CN101687877B - 杂环环杷明类似物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗hedgehog途径相关疾病、特别是癌症的甾体生物碱样化合物。

Description

杂环环杷明类似物及其使用方法
技术领域
本发明一般涉及环杷明类似物、其药物组合物和使用这种类似物和组合物的方法。这些化合物和组合物可用于治疗hedgehog介导的疾病，如癌症和牛皮癣。
背景技术
Hedgehog多肽是用作hedgehog途径的信号传导配体的分泌蛋白。在人体中发现三种不同形式的hedgehog蛋白：Sonic hedgehog(Shh)、Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh)。Sonic hedgehog是哺乳动物中最普遍的hedgehog成员、也是最充分鉴定的hedgehog家族配体。分泌之前，Shh发生分子内断裂和脂质修饰反应。这种脂质修饰的肽负责信号传导活动。
在某些癌症中，抑制hedgehog途径能抑制肿瘤生长。例如，已证明抗hedgehog抗体能拮抗hedgehog途径的功能并抑制肿瘤生长。也已证明，在许多癌症类型中用小分子抑制hedgehog途径活性能导致细胞死亡。
该领域的研究主要集中于阐明hedgehog途径的生物学机理和发现新的hedgehog途径抑制剂。虽然已经鉴定到hedgehog途径的抑制剂，但仍然需要鉴定更有效的hedgehog途径的抑制剂。
发明内容
本发明涉及环杷明的类似物、药物组合物及其使用方法。本发明包括式(1a)和(1b)的化合物、及其互变异构体、饱和衍生物和药学上可接受的盐：
式中；
R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-SR20、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-[(W)-C(O)]pR20、-[(W)-C(O)O]pR20、-[(W)-OC(O)]pR20、-[(W)-SO2]pR20、-[(W)-N(R20)SO2]pR20、-[(W)-C(O)N(R20)]pR20、-[(W)-O]pR20、-[(W)-N(R20)]pR20或-[(W)-S]PR20；
R2、R6和R9各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、腈、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、烷硒基、芳烷硒基、芳硒基、烷硫基、芳烷硫基或芳硫基；
R3是H；或者R2和R3一起形成键；
R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R4和R5一起形成＝O、＝S、＝N(R20)、＝N-OR20或＝N(N(R20)2)；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R10和R11各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基；或者R9和R10一起形成键；或者R10和R11一起形成键；
每次出现时，R20独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R)2]q-R21；或者任何两个R20可一起形成含有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环、所述杂原子选自N、O、S或P；
每次出现时，R21独立地是H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、酰基氨基(acylamino)、酰氨基(amido)或含羰基基团；
每次出现时，R22独立地是H、卤素、酯、酰胺或腈；
每次出现时，R23独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
每次出现时，R24独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
p是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2、3、4、5或6；
每次出现时，R独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
-T1-T2-T3-是Y-B-A、B-Y-A或A-B-Y；
A和B各自独立地是N、S或C(R23)；
W是双基；
X是键或-C(R22)2-；
Y是-O-、-S-或-N(R24)-；和
无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
本发明还包括含有上述化合物的药物组合物、使用这些化合物和组合物在治疗某些疾病和体外或离体抑制hedgehog途径的方法、这类化合物的治疗应用、以及这类化合物在药物生产中的应用。
发明详述
定义
本文所用术语的定义应结合各术语在化学和药学领域公认的该领域目前状态的定义。除非局限于具体实例，这些定义适用于整个说明书中所用的术语，无论是单独使用还是作为较大基团的一部分。
本文所用各种表述如烷基、m、n等在任何结构中出现一次以上时，其定义应与相同结构中其它地方的定义相互独立。
本文所用术语“酰基”指通式为R-C(＝O)-的基团，其中R可以是H、烷基、芳基或芳烷基。在常见的酰基中，R是H或任选取代的C1-C6烷基，或者R可以是芳烷基，其中芳烷基的芳基部分是5-7元芳环或杂芳环，烷基部分是C1-C4亚烷基；烷基和芳基部分均是如本文所述任选取代的这类基团。苄基、对甲氧基苄基和苯乙基是常见的芳烷基的例子。
术语″酰基氨基″指可由以下通式代表的部分：
其中R50的定义如下所述，R54表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61的定义如下所述。
术语“烯基”和“炔基”指不饱和脂族基团，其长度和可能的取代与上述烷基相似、但分别含有至少一个双键或三键。烯基和炔基可被适合作为烷基取代基的相同基团取代至可用化合价允许的程度。常见的烯基和炔基的主链结构中含有2-10个碳。
术语″烷氧基″指连接有氧基团的下述烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的烷基部分的大小类似烷基，可被适合作为烷基取代基的相同基团取代至可用化合价允许的程度。
术语“烷基”指饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基与环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有30个或更少的碳原子(例如，C1-C30的直链、C3-C30的支链)，或者具有20个或更少的碳原子。烷基的主链通常含有1-10个碳原子，并且可以是取代或未取代的。类似地，某些环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，或者在环结构中具有5、6或7个碳。除非另有说明，无论单独出现或作为另一基团如芳烷基的一部分，烷基和环烷基可以被合适的取代基取代，例如但不限于：卤素、叠氮、氧代、酰基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、肟基、酰氨基、酰基氨基、膦酸酯基(phosphonate)、亚膦酸酯基(phosphinate)、羰基、羧酸或其酯或酰胺、甲硅烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
当烷基、烯基或炔基是另一基团的一部分，例如在烷氧基、烷硫基等中，或者它是另一基团上的取代基时，其常常是任选取代的具有至多6个碳原子的低级烷基、低级烯基或炔基。出于这些目的，常见的取代基包括卤素、-OR′、-SR′、-SO2R′、-SO2NR′2、COOR′、CONR′2、氧代、-NR′2、NR′C(O)R′、NR′C(O)O R′、NR′SO2R′、OC(O)R′、其中R′各自独立地是H或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
术语“烷硫基”指连接有硫基团的上述烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分表示为-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61之一，其中m和R61如下定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
术语“酰氨基”和“酰胺”是本领域公认的氨基取代的羰基，包括以下通式所表示的部分：
其中R50和R51如下定义。本发明中，酰胺的某些实施方式不包括二酰亚胺，它可能不稳定。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，指未取代和取代的胺，例如以下通式所表示的部分：
其中R50、R51、R52和R53各自独立表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61；其中R50和R51(或者季铵/带电形式中的R50和R52)与它们连接的N原子一起构成环结构中具有4-8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1-8的整数。在其它实施方式中，R50和R51(任选R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语“烷基胺”包括连接有取代或未取代的烷基的上述胺基团，即R50和R51中至少一个是烷基。
无论单独出现或作为某一基团名称如芳烷氧基的一部分，本文所用术语″芳烷基″指如本文所述、用本文所述芳基(如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。通常，每个芳烷基的烷基和芳基部分是任选取代的。常见的芳烷基包括例如通式Ar-(CH2)t的基团，其中Ar代表芳环，t是1-6的整数。
无论单独出现或作为另一基团名称如“芳氧基”的一部分，本文所用术语“芳基”包括可包含0-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-、6-和7元单环芳基、以及由这类环构成的稠合的双环和三环系统，例如苯、蒽、萘、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也称为“芳基杂环”或“杂芳族”。芳环可在一个或多个环位置用上述取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、含羰基基团、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”也包括具有两个或多个环的多环系统，其中两毗邻环共用两个或多个碳(所述环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。在一些实施方式中，各芳基选自苯基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑或异噻唑。有时优选苯基。
术语“布朗斯台德酸”指可用作氢离子(质子)供体的任何物质。
术语“含羰基基团”包括由以下通式代表的部分：
其中X50是键或表示氧或硫；R55和R56各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或代表药学上可接受的盐的阳离子，其中m和R61如上定义。在一些实施方式中，出现含羰基基团时，它是羧酸或酯、或酰氧基；在这些实施方式中X50是O，R55或R56出现时，可以是H或任选取代的烷基。
术语“双基”指烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基与杂芳烷基的一系列二价基团中的任一种，各自可以被任选取代。例如，是烷基双基；也是烷基双基；是芳烷基双基；是(烷基)杂芳烷基双基。典型的例子包括通式结构(CH2)x所示的亚烷基(其中x是1-6)、具有2-6个碳原子和一个或多个双键或三键的相应亚烯基(alkenylene)与亚炔基(alkynylene)连接基团；具有3-8个环成员的亚环烷基；诸如(CH2)aC(＝O)(CH2)b这样的基团，其中a和b各自是0-4的整数；其中一个开放的化合价位于芳环上、一个位于烷基部分上的芳烷基如及其异构体。双基的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基部分是任选取代的，如上所述。
本文所用术语″卤代烷基″指任何位置上1至所有氢原子被卤素取代的烷基。″全卤代烷基″是所有氢均被卤素取代的情况。
术语“杂烷基”和“杂环烷基”指其中烷基或环烷基部分的至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子所代替的本文所述的烷基和环烷基。典型的例子包括甲氧基甲基、烯丙基硫乙基、二甲基氨基乙基和四氢呋喃基。
本文所用术语″杂原子″指除碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的例子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。在某些实施方式中，杂原子各自选自N、O或S。
术语“杂环基”或“杂环基团”指3至10元环结构，在一些情况下是3至7元环，它们的环结构中包括至少一个碳原子和1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括例如：噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃(isobenzofuran)、色烯、呫吨、氧硫杂蒽(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、三唑、噻唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱(furazan)、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(如β-丙内酰胺)、吡咯烷酮(pyrrolidinone)、磺内酰胺(sultam)、磺内酯(sultone)等。杂环可在一个或多个位置用上述取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、含羰基基团、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语″路易斯酸″指可用作电子对受体的任何物质。
除非碳原子数目另有说明，本文所用“低级烷基”指如上定义但在其主链结构中具有1-10个碳原子，在一些实施方式中具有1-6个碳原子的烷基。类似地，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。某些烷基是低级烷基。在一些实施方式中，本文中称为烷基的取代基是低级烷基。
本文所用术语″硝基″指-NO2；术语″卤素″指-F、-Cl、-Br或-I；术语″巯基″指-SH；术语″羟基″指-OH；术语″磺酰基″指-SO2-。
本文所用术语“任选取代”指所指明的基团可以是未取代的、或者是用一个或多个取代基取代至与所指明基团上可用化合价数目相一致的程度。在一些实施方式中，各个任选取代的基团是用至多4个取代基或0-3个取代基取代的。
术语″氧代″指羰基氧(＝O)。
术语“多环基”或“多环基团”指两个或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两毗邻环共用两个或多个碳，例如所述环是“稠合环”。经非毗邻原子连接的环称为“桥”环。多环的各环可用上述取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、含羰基基团、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
本文所用术语″保护基″指表示保护可能的反应性官能团不发生不希望的化学转化的临时取代基。这种保护基的实例分别包括羧酸的酯、醇类的甲硅烷醚、以及醛和酮的缩醛和缩酮。有人总结了保护基化学的领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M、《有机合成的保护基团》(Protective in Organic Synthesis)，第二版；Wiley：纽约，1991)。
本文所用的术语“糖”指天然或非天然的含有一个或多个吡喃糖和/或呋喃糖环的单糖、二糖或寡糖。所述糖可通过醚键或烷基键与本发明的甾族生物碱共价结合。在某些实施方案中，糖部分可以在糖环的端基异构中心(anomericcenter)共价连接于本发明的甾族生物碱。糖可能包括但不限于：核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、葡萄糖和海藻糖。
术语“三氟甲磺酰基(triflyl)”、“甲苯磺酰基(tosyl)”、“甲磺酰基(mesyl)”和“九氟丁磺酰基(nonaflyl)”分别指三氟甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语“三氟甲磺酸酯(triflate)”、“甲苯磺酸酯(tosylate)”、“甲磺酸酯(mesylate)”与“九氟丁基磺酸酯(nonaflate)”分别指三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯与九氟丁基磺酸酯官能团和含有所述基团的分子。
术语″硫代″指羰基硫(＝S)。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对-甲苯磺酰基和甲磺酰基。具有本领域普通技术的有机化学工作者所用缩写的更详尽的列表可参见有机化学杂志(Journal ofOrganic Chemistry)每卷第一期；该列表一般以标题为标准缩写列表的表格形式出现。
应该知道“取代”或“用...取代”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，例如不会通过重排、环化、消除或其它反应而发生自动转化。
如果两个基团连接于不相互直接结合的原子，这两个基团“一起形成键”时，代表在与它们连接的原子之间形成键。如果基团在相互直接结合的原子上，则代表在这两个原子之间形成额外的键。因此，例如当R2和R3一起形成键时，结构-C(A)R2-C(B)R3-代表-C(A)＝C(B)-。
本发明包括式(1a)和(1b)的化合物、及其互变异构体、饱和衍生物和药学上可接受的盐：
式中；
R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-SR20、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-[(W)-C(O)]pR20、-[(W)-C(O)O]pR20、-[(W)-OC(O)]pR20、-[(W)-SO2]pR20、-[(W)-N(R20)SO2]pR20、-[(W)-C(O)N(R20)]pR20、-[(W)-O]pR20、-[(W)-N(R20)]pR20或-[(W)-S]PR20；
R2、R6和R9各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、腈、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、烷硒基、芳烷硒基、芳硒基、烷硫基、芳烷硫基或芳硫基；
R3是H；或者R2和R3一起形成键；
R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R4和R5一起形成＝O、＝S、＝N(R20)、＝N-OR20或＝N(N(R20)2)；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基；或者R6和R7一起形成键；或者R8和R9一起形成键；
R10和R11各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或芳烷基；或者R9和R10一起形成键；或者R10和R11一起形成键；
每次出现时，R20独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R)2]q-R21；或者任何两个R20可一起形成含有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、O、S或P；
每次出现时，R21独立地是H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、酰基氨基、酰氨基或含羰基基团；
每次出现时，R22独立地是H、卤素、酯、酰胺或腈；
每次出现时，R23独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
每次出现时，R24独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
p是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2、3、4、5或6；
每次出现时，R独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
-T1-T2-T3-是Y-B-A、B-Y-A或A-B-Y；
A和B各自独立地是N、S或C(R23)；
W是双基；
X是键或-C(R22)2-；
Y是-O-、-S-或-N(R24)-；和
无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
本发明化合物可以具体的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有这种化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物以及其它混合物，所有这些都落在本发明的范围内。取代基如烷基中可存在其它不对称碳原子。所有这种异构体及其混合物属于本发明。本发明化合物有可能出现互变异构体时，本发明包括各互变异构体形式。未明确描述或记载手性中心的立体化学性质时，该结构包括该中心上的每种异构体。在结构图中描述某化合物的绝对立体化学性质时，描述的异构体是优选的实施方案；每种具体描述的化合物的外消旋混合物也是本发明的实施方案。
在某些实施方式中，式(1a)或(1b)化合物中出现的各个R6、R8、R9、R10、R11是H或烷基。在一些实施方式中，所述烷基优选为任选取代的C1-C6烷基；有时优选甲基、甲氧基甲基、三氟甲基或乙基。在某些实施方式中，R6、R8、R9、R10和R11各自是H，在一些实施方式中，R9与R8一起形成键，或R10与R11一起形成键。
在式(1a)或(1b)化合物的某些上述实施方式中，R2和R3一起形成键，因此它们在式中出现的碳通过双键连接。
在上述某些实施方式中，R4和R5各自是H；或者R4和R5一起形成＝O或＝S。
在上述某些实施方式中，Y是-O-或-N(R24)-。
在上述某些实施方式中，X是键，在其它实施方式中X是CH2。
在上述实施方式中，W是双基，可以是亚烷基、亚环烷基、亚芳基、芳烷基双基或(烷基)芳基烷基双基或(烷基)杂芳基烷基双基。在一些实施方式中，W是式(CH2)t的亚烷基，式中t是1-6，常常是1-4。W或其任何部分可被通常适合取代烷基或芳基的取代基所取代。
在一些实施方式中，R1根据W和p定义，其中p是0-6的整数；在一些优选实施方式中，p是1。
在上述某些实施方式中，R1是H或烷基，包括任选取代的C1-C6烷基。在其它实施方式中，R1是酰基，包括C(＝O)R20或COOR20，其中R20如上定义。在这些实施方式中，R20的具体例子包括甲基、乙基、叔丁基、苯基和苄基。在其它实施方式中，R1是OH。在其它实施方式中、R1是SO2R′，其中R′是C1-C6烷基。
在上述某些实施方式中，R6和R7都是H。在其它实施方式中，R6和R7一起形成键，因此连接R6和R7所连碳的键是双键。
每次出现时，R20独立地选择，如上所述。在上述某些实施方式中，每次出现的R20独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。当两个R20出现在同一个原子或相邻原子上时，它们可环化形成具有4-8个如上所述的环成员的任选取代环，在上述某些实施方式中，同一个原子上的两个R20环化形成具有至多两个杂原子作为环成员的5或6元环，所述杂原子选自N、O、S或P。在一些实施方式中，至少一个R20是-[C(R)2]q-R21，和/或R各自是H，和/或q是0-2。
在式(1a)、(1b)、(6a)和(11b)中，-T1-T2-T3-与环己烷环稠合形成稠合的杂芳基，如上所述。在上述实施方式中，-T1-T2-T3-有时代表CR23-NR24-N或CR23-N-NR24或CR23-O-N或CR23-N-O。在其它这类实施方式中，-T1-T2-T3-代表N-O-CR23或N-NR24-CR23或NR24-N-CR23。在这类实施方式中，R24可以是H或任选取代的C1-C6烷基、或C(O)R20、CO2R20、CON(R20)2或SO2R20；在这些实施方式中，R20可以是H或C1-C6烷基或芳烷基如苄基。在式(1a)、(1b)、(6a)和(11b)的其它实施方式中，-T1-T2-T3-是-S-CR23-N-或-O-CR23-N-。在所有上述实施方式中，R23可以是H、卤素或任选取代的C1-C6烷基，包括CF3。通常，在这些实施方式中，R24是H或C1-C6烷基或-SO2-[C1-C6烷基]。
在一些实施方式中，式(1a)化合物是式(6a)或其互变异构体、饱和衍生物和药学上可接受的盐；
式中；
R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-SR20、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-[(W)-C(O)]pR20、-[(W)-C(O)O]pR20、-[(W)-OC(O)]pR20、-[(W)-SO2]pR20、-[(W)-N(R20)SO2]pR20、-[(W)-C(O)N(R20)]pR20、-[(W)-O]pR20、-[(W)-N(R20)]pR20或-[(W)-S]PR20；
R4和R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R4和R5一起形成＝O或＝S；
每次出现时，R20独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R)2]q-R21；或者任何两个R20可一起形成含有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、O、S或P；
每次出现时，R21独立地是H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、酰基氨基、酰氨基或含羰基基团；
每次出现时，R22独立地是H、卤素、酯、酰胺或腈；
每次出现时，R23独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
每次出现时，R24独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
p是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2、3、4、5或6；
每次出现时，R独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
-T1-T2-T3-是Y-B-A、B-Y-A或A-B-Y；
A和B各自独立地是N、S或C(R23)；
W是双基；
X是键或-C(R22)2-；
Y是-O-、-S-或-N(R24)-；和
无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
在式(6a)化合物的一些实施方式中，X是键，在其它实施方式中X是CH2。
在式(6a)化合物的上述某些实施方式中，Y是-O-，在其它这些实施方式中Y是-N(R24)-。在这类实施方式中，R24的定义如上所述，在一些实施方式中，R24是H、C1-C6烷基或COOR20或SO2R20，其中R20是C1-C6烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中各烷基或芳基是任选取代的。
在式(6a)化合物的这类实施方式中，R1的定义如上所述。在上述某些实施方式中，R1是H、C1-C6烷基、COOR20或SO2R20，其中R20是C1-C6烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中各烷基或芳基是任选取代的。在一些实施方式中，p是1。
在其它实施方式中，式(1b)化合物是式(11b)化合物或其互变异构体、饱和衍生物或药学上可接受的盐：
式中；
R1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-SR20、-OR20、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-[(W)-C(O)]pR20、-[(W)-C(O)O]pR20、-[(W)-OC(O)]pR20、-[(W)-SO2]pR20、-[(W)-N(R20)SO2]pR20、-[(W)-C(O)N(R20)]pR20、-[(W)-O]pR20、-[(W)-N(R20)]pR20或-[(W)-S]PR20；
R4和R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；或者R4和R5一起形成＝O或＝S；
每次出现时，R20独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R)2]q-R21；或者任何两个R20可一起形成含有0-3个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、O、S或P；
每次出现时，R21独立地是H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、酰基氨基、酰氨基或含羰基基团；
每次出现时，R22独立地是H、卤素、酯、酰胺或腈；
每次出现时，R23独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
每次出现时，R24独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤代烷基、卤素、硝基、腈、＝O、-SR20、-OR20、-N(R20)(R20)、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)R20、-C(O)N(R20)(R20)、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)(R20)、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)(R20)、-N(R20)S(O)2R20或-[C(R)2]q-R21；
p是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2、3、4、5或6；
每次出现时，R独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
-T1-T2-T3-是Y-B-A、B-Y-A或A-B-Y；
A和B各自独立地是N、S或C(R23)；
W是双基；
X是键或-C(R22)2-；
Y是-O-、-S-或-N(R24)-；和
无论单独或作为另一基团的一部分，烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基各自是任选取代的。
在式(11b)化合物的一些实施方式中，X是键，在其它实施方式中X是CH2。
在式(11b)化合物的上述某些实施方式中，Y是-O-，在其它这些实施方式中Y是-N(R24)-。在这类实施方式中，R24的定义如上所述，在一些实施方式中，R24是H、C1-C6烷基、或COOR20或SO2R20，其中R20是C1-C6烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中各烷基或芳基是任选取代的。
在式(11b)化合物的这类实施方式中，R1的定义如上所述。在上述某些实施方式中，R1是H、C1-C6烷基、COOR20或SO2R20，其中R20是C1-C6烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中各烷基或芳基是任选取代的。在一些实施方式中，p是1。
在某些实施方式中，式(1a)或(1b)化合物选自下组化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐：
本发明化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如从无毒的有机或无机酸(制备)。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic)、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸(salicyclic)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等制备的盐。
在其它情况中，本发明化合物可含有一个或多个酸性官能团，因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这种情况下，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机碱加成盐。类似地，这些盐可以在给药载体或剂型制造过程中原位制备，或者通过使游离酸形式的纯化化合物单独与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁与铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如，Berge等，同上)
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种如上述任何实施方式所述的式(1a)或(1b)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，该药物组合物中的化合物是如上述任何实施方式所述的式(6a)或(11b)化合物。
另一方面，本发明提供治疗hedgehog途径介导的病症的方法，所述方法包括给予对象有效量的本文所述的化合物。本发明也提供在对象中拮抗hedgehog途径的方法，所述方法包括给予对象有效量的本文所述的化合物。本发明也提供在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给予对象治疗有效量的本文所述的化合物。这种癌症包括中枢神经系统的癌症和胃肠道的癌症。本发明还提供在诊断患有过度增殖性疾病的患者中抑制hedgehog途径活化的方法，所述方法包括给予该患者本文所述的化合物，其用量足以降低该患者细胞中hedgehog途径的活化。
本发明还提供用于治疗应用的式(1a)、(1b)、(6a)和/或(11b)的化合物及其药物组合物。本发明还提供用于制备药物的式(1a)、(1b)、(6a)和/或(11b)的化合物。本发明还提供用于制备治疗hedgehog介导疾病，包括本文所述癌症的药物的式(1a)、(1b)、(6a)和/或(11b)的化合物。
在另一方面，本发明提供治疗hedgehog途径活性过高的对象的方法，所述方法包括给予该对象至少一种上述任一实施方式所述的式(1a)或(1b)化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方式中，该药物组合物中的化合物是如上述任何实施方式所述的式(6a)或(11b)化合物。在一些实施方式中，该对象是诊断患有过度增殖性疾病的对象，在一些实施方式中，所述过度增殖性疾病是癌症。
甾族生物碱化合物的合成
上述甾族生物碱衍生物可由天然产生的甾族生物碱或其合成类似物直接制备。在某些情况下，甾族生物碱原料可以是环杷明或蒜藜芦碱。这些甾族生物碱可购得或由臭菘(Veratrum Californicum)提取。为方便起见，类似于环杷明的本发明化合物的环有时比照环杷明的环进行描述，因此将该环标为环A-F：
可组合利用本领域熟知方法，通过多种方式合成上述化合物。在某些情况下，通过将衍生自甾体化合物如环杷明的1-酮-3-缩酮(1-keto-3-als)与各种双官能亲核试剂，如取代和未取代的肼、N-羟胺或N-巯基胺缩合来合成这些化合物。可将1-酮-3-(N-氯)-亚胺与未取代的肼、N-羟胺或N-巯基胺缩合，以得到各种5元杂环。可利用在A环中具有双键的化合物上进行[3+2]环加成得到吡咯烷、异噁唑烷、1，2，3-三嗪及其不饱和衍生物。可将α卤代酮与伯硫代酰胺缩合，以得到噻唑。
在某些情况下，本发明化合物可含有6或7元D环。简要说，如方案A的例子所述，可通过以下方法得到该七元D环类似物：使合适的甾体生物碱的D环环丙烷化，然后用路易斯酸或布朗斯台德酸处理得到的环丙烷化产物，以催化扩环重排，得到七元D环类似物。
方案A.形成7元D环的实例。
可以在对结构进行本文所述的其它修饰，如修饰环A和B或加入其它稠合环之前或之后，对D环进行此种扩环。可利用本领域已知的各种官能化反应官能化这些扩环类似物。代表性例子包括：与烯基卤或芳基卤的钯偶联反应、氧化、还原、与亲核试剂的反应、与亲电子试剂的反应、周环反应、设置保护基、去除保护基等。
药物组合物
可利用一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂将本文所述化合物或其盐配制成适合给药的组合物。本发明药物组合物可特别配制成以固体或液体形式给药的形式，包括适合以下给药途径的形式：(1)口服给药，例如灌服剂(drench)(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(如靶向口颊、舌下与全身吸收)、胶囊、大丸剂(bolus)、粉末剂、粒剂、敷用于舌的糊剂；(2)胃肠外给药，例如以诸如无菌溶液或混悬液或缓释制剂通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射给药；(3)局部应用，例如以乳膏、软膏、或控释贴剂或喷雾剂应用于皮肤；(4)阴道内或直肠内给药，例如作为阴道栓、乳膏剂或泡沫剂；(5)舌下给药；(6)眼部给药；(7)透皮给药；(8)肺部给药；或(9)鼻部给药。
用于该药物组合物的水性和非水性载体的例子包括：水、水性缓冲液如PBS、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的合适混合物，植物油如橄榄油，以及可注射有机酯，如油酸乙酯。可通过使用包衣材料如卵磷脂、如果是分散体则保持所需粒度、以及使用表面活性剂，来维持合适的流动性。
这些组合物也可含有辅助试剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧化剂。也可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来保证本文所述化合物免受微生物的作用。组合物中也可能需要包含等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可通过加入能延缓吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶以实现可注射的药物形式的长期吸收。
制备这些制剂或组合物的方法包括使化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般通过使化合物与液体载体，或精细磨碎的固体载体或二者均匀且紧密地结合，然后(如果需要)使产品成形，来制备制剂。
当将本文所述化合物作为药物给予人和动物时，可以其本身，或者作为含有(例如)0.1-99％，或约10-50％、或约10-40％、或约10-30、或约10-20％、或约10-15％活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物给予。
可改变该药物组合物中活性成分的实际剂量水平，从而获得在特定患者、组成与给药方式条件下有效实现所需治疗应答且对患者无毒性的活性成分含量。
选择的剂量水平取决于各种因素，包括所用的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所用具体化合物的排泄或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗的持续时间，与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或物质，所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康情况与以前的病史等医学领域熟知的因素。
通常，本文所述化合物合适的日剂量是能有效产生疗效的最低剂量的化合物用量。这种有效剂量通常取决于上述因素。对于患者，当用于指定作用时，该化合物的口服、静脉内和皮下剂量一般为每公斤体重每天约0.0001-200mg、或约0.001-100mg、或约0.01-100mg、或约0.1-100mg、或约1-50mg。
该化合物的给药频率可以是每天、每隔一天、每周三次、每周两次、每周一次或每两周一次。该给药方案可包括“药物假期”，即可以给药两周、停药一周，或者给药三周、停药一周，或者给药四周、停药一周等，或者没有药物假期连续给药。该化合物可通过口服、静脉内、腹膜内、局部、透皮、肌内、皮下、鼻内、舌下或任何其它途径给药。
接受该治疗的对象一般是需要治疗的任何动物，包括灵长类，特别是人，以及其它哺乳动物，例如马、牛、猪和绵羊；以及家禽和宠物。
治疗方法
Hedgehog信号传导在许多发育阶段，尤其是左右对称性形成中至关重要。hedgehog信号转导丧失或降低导致多种发育缺陷和畸形，最明显的一种情况是独眼。
已证明许多肿瘤和增殖性病症依赖于hedgehog途径。这些细胞的生长和存活可能受本文所述化合物处理的影响。近年来，有报道称散发性基底细胞癌(Xie等，(1998)，Nature，391：90-2)和中枢神经系统中的原发性神经外胚层瘤(Reifenberger等，(1998)，Cancer Res，58：1798-803)中出现活化hedgehog途径突变。许多类型的癌症也显示hedgehog途径的不受控激活，例如胃肠道癌症，包括胰腺癌、食道癌、胃癌(Berman等，(2003)，Nature，425：846-51；Thayer等，(2003)，Nature，425：851-56)；肺癌(Watkins等，(2003)，Nature，422：313-317)；前列腺癌(Karhadkar等，(2004)，Nature，431：70712；Sheng等，(2004)，Molecular Cancer，3：29-42；Fan等，(2004)，Endocrinology，145：3961-70)；乳腺癌(Kubo等，(2004)，Cancer Research，64：6071-74；Lewis等，(2004)，Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia，2：165-181)与肝细胞癌(Sicklick等，(2005)，“ASCO大会”(ASCO conference)；Mohini等，(2005)，“AACR大会”(AACR conference))。
例如，已证明hedgehog途径的小分子抑制能抑制基底细胞癌(Williams等，2003 PNAS 100：4616-21)、髓母细胞瘤(Berman等，2002 Science 297：1559-61)、胰腺癌(Berman等，2003 Nature 425：846-51)、胃肠道癌症(Berman等，2003Nature 425：846-51，公开的PCT申请WO 05/013800)、食道癌(Berman等，2003Nature 425：846-51)、肺癌(Watkins等，2003.Nature 422：313-7)和前列腺癌(Karhadkar等，2004.Nature 431：707-12)的生长。因此，本文所述化合物和组合物可用于治疗髓母细胞瘤和胰腺癌、胃肠道癌症、肺癌和前列腺癌。
此外，已证明许多癌症类型中hedgehog途径不受控地激活，例如，乳腺癌(Kubo等，2004.Cancer Research 64：6071-4)、肝细胞癌(Patil等，2005.第96届AACR年会，摘要#2942 Sicklick等，2005.ASCO年会，摘要#9610)、血液恶性肿瘤(Watkins和Matsui，未发表的结果)、基底细胞癌(Bale和Yu，2001.Human Molec.Genet.10：757-762Xie等，1998 Nature 391：90-92)、髓母细胞瘤(Pietsch等，1997.Cancer Res.57：2085-88)和胃癌(Ma等，2005 Carcinogenesis，2005年5月19日(电子公开))。此外，研究人员发现用小分子抑制hedgehog途径能缓解银屑病的症状(Tas等，2004，Dermatology 209：126-131)。如实施例所示，本文所述化合物能调节hedgehog途径，所选化合物能抑制肿瘤生长。因此，相信这些化合物可用于治疗各种过度增殖性疾病，例如各种癌症。
可用本文所述方法治疗的增殖性疾病包括：肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、其他肺系癌症、髓母细胞瘤和其他脑癌、胰腺癌、基底细胞癌、乳腺癌、前列腺癌和其他泌尿生殖系统癌症、胃肠道间质瘤(GIST)和其他胃肠道癌症、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、造血系统癌症(包括多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及骨髓发育异常综合征)、真性红细胞增多、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、软组织肉瘤、如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色素瘤和其他皮肤癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌(stadenocarcinoma)、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆道癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌和其他泌尿生殖系统癌症、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、成少突神经胶质细胞瘤、脑脊膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、滤泡性淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、头颈癌、小细胞癌、特发性血小板增多症、特发性骨髓外化生、嗜酸性细胞增多综合征、系统性肥大细胞增多症、家族性嗜酸性细胞增多症、慢性嗜酸细胞性白血病、甲状腺癌、神经内分泌癌和类癌瘤。其他疾病包括格林综合征和银屑病。
接受该治疗的对象一般是需要治疗的任何动物，包括灵长类，特别是人，以及其它哺乳动物，例如马、牛、猪和绵羊；以及家禽和宠物。
本文所述的hedgehog抑制剂可与其他癌症治疗联用。例如，它们可与手术治疗、放疗、生物治疗(例如，干扰素、细胞因子-如干扰素α、干扰素γ、以及肿瘤坏死因子、造血生长因子、单克隆血清治疗、疫苗和免疫刺激剂)；抗体(如阿瓦斯丁(Avastin)、艾比特斯(Erbitux)、利妥昔(Rituxan)和贝克萨(Bexxar))；内分泌治疗(包括肽激素、皮质激素类、雌激素、雄激素和芳香酶抑制药)；抗雌激素药物(如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)；LHRH激动剂(如高斯科林(goscrclin)和醋酸亮丙瑞林)；抗雄激素药物(如氟他胺和比卡鲁胺)；基因治疗；骨髓移植；光动力学治疗(如维替泊芬(vertoporfin)(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌甲素A(2BA-2-DMHA))；以及化疗联用。
化疗剂的例子包括：吉西他滨、甲氨蝶呤、紫杉醇、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊甙、泼尼松龙、地塞米松、阿糖胞苷(cytarbine)、喜树碱(campathecin)、博来霉素、多柔比星、去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、放线菌素d、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱和长春瑞滨。其他药物包括氮芥(如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸酯(如白消安和曲奥舒凡)、三氮烯(如达卡巴嗪和替莫唑胺)、含铂化合物(如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、长春花生物碱(如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(如紫杉醇和多西他赛)、表鬼臼毒素类(如依托泊甙、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、伊立替康(Camptoirinotecan)、克立那托、丝裂霉素C和丝裂霉素C)、抗代谢药、DHFR抑制剂(如甲氨蝶呤和三甲曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(如霉酚酸、噻唑呋林、利巴韦林和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(如羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(如氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(Ratitrexed)和卡培他滨)、胞嘧啶类似物(如阿糖胞苷(araC)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(如EB1089、CB1093和KH1060)、异戊二烯化抑制剂(如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)、细胞周期抑制剂(如星孢素)、放线菌素(如放线菌素D和更生霉素)、博来霉素(如博来霉素A2、博来霉素B2和培洛霉素)、蒽环类抗生素(如道诺霉素、多柔比星(阿霉素)、去甲氧基柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌)、MDR抑制剂(如维拉帕米)、Ca2+ ATP酶抑制剂(如毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺(lenalidomide)、埃罗替尼、吉非替尼、索拉非尼和舒尼替尼(sunitinib)和蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米(bortezomib)。
当本文所述的hedgehog抑制剂与其他治疗，如其他治疗剂或放疗或手术联用时，在大部分情况下每种药物或治疗的剂量低于单用这种药物治疗时的相应剂量。另外，本文所述hedgehog抑制剂和第二种治疗剂通常不必在同一药物组合物中给药，鉴于不同的物理和化学性质，可通过不同途径给药。例如，可以将一种化合物口服给药，而第二种治疗剂静脉内给药。有经验的临床医师能够确定给药方式和可能时建议在同一药物组合物中给药。可按照本领域已经建立的方案进行初始给药，然后，有经验的临床医师根据观察到的效果可改变给药剂量、给药方式和给药时间。
hedgehog抑制剂和第二种治疗剂和/或放疗可同时给予(例如，同时、基本同时或在同一治疗方案中)或者依次给予(即一个接一个，中间任选有一定时间间隔)，这取决于增殖性疾病的特性、患者状况和所给的第二种治疗剂和/或放疗的实际选择。
如果hedgehog抑制剂和第二种治疗剂和/或放疗不同时或不基本同时给予，那么最优的给予顺序可能因不同情况而不同。因此，在某些情况下，可首先给予hedgehog抑制剂，然后给予第二种治疗剂和/或放疗，在其它情况下，可以首先给予第二种治疗剂和/或放疗，然后给予hedgehog抑制剂。在一个治疗方案中，可重复进行这种交替给药。有经验的医师在评估所治疗疾病和患者状况后，能够确定治疗方案中给予的顺序和重复给予每种治疗剂的次数。例如，可首先给予第二种治疗剂和/或放疗，特别是如果它是细胞毒剂时，然后通过给予hedgehog抑制剂继续治疗，然后(确定是有利的话)给予第二种治疗剂和/或放疗，如此重复，直到完成该治疗方案。
实施例
现已总体描述了本发明，参考以下实施例更易于理解本发明，这些实施例只是为说明本发明的某些方面与实施方案，而非限制本发明。
实施例1
步骤A
将环杷明2(5.02g，12.2mmol，1.0当量)溶解于无水吡啶(25mL)中。加入DMAP(300mg，2.44mmol，0.2当量)和三乙胺(5.5mL，39.1mmol，3.2当量)，然后加入BtO-Cbz(10.5g，39.1mmol，3.2当量)，在40℃加热该混合物2小时。将该混合物冷却至室温，用30mL水处理，加热得到均一溶液，冷却至室温。过滤收集形成的白色沉淀，用水洗涤滤饼(3X 50mL)，空气中干燥，得到9.53g粗产物，由甲苯/庚烷(1∶9，70mL)结晶该粗产物得到6.75g所需产物。
步骤B：
在-20℃下，向二乙基锌(572mg，482μL，4.63mmol，3当量)的DCM(5.0mL)溶液中加入双(2，6-二甲基苯基)磷酸(1.42g，4.63mmol，3当量)的DCM(15mL)溶液，同时保持反应温度低于-8℃。使该溶液在0℃老化15分钟，加入纯二碘代甲烷(1.24g，374μL，3当量)，使该混合物在0℃老化15分钟，然后加入(Bis-CBz-环杷明，1.05g，1.54mmol，1.0当量)的DCM(10mL)溶液。用室温水浴替代该冷却浴，维持室温4.5小时。用干冰-丙酮浴将该混合物冷却至-76℃，逐滴加入甲磺酸DCM溶液(0.6mL 50％v/v溶液，4.63mmol，3.0当量)进行处理，处理的同时保持反应温度低于-74℃。使该混合物老化15-20分钟，在保持反应温度低于-65℃的情况下逐滴加入吗啉(2.69g，2.70mL，20当量)淬灭该反应。撤去冷却浴，搅拌该反应混合物16-18小时，过滤掉白色沉淀，滤出液用2.0M HCl(2x20mL)、碳酸氢钠饱和溶液(2x20mL)、水(2x20mL)和盐水(20mL)依次洗涤。用硫酸镁干燥，真空浓缩至干，粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 17∶3→4∶1)纯化，得到924mg(1.33mmol，86％)所需产物。
步骤C：
向EtOAc∶甲苯(2∶1，60mL)溶液配制的化合物4(4.05g，5.83mmol，1当量)的溶液中加入20％碳载氢氧化钯(823mg，0.583mmol，0.1当量)。使该烧瓶排空气体并充满氢气三次。在氢气气氛下搅拌该混合物1小时。加入纯乙二胺(0.38mL)，搅拌该混合物1小时，然后滤除催化剂。用EtOAc∶甲苯(2∶1，12mL)洗涤滤饼两次。用2％乙二胺水溶液(3X20mL)洗涤合并的滤出液、用硫酸钠干燥、真空浓缩得到2.46g白色结晶固体状的化合物5。
步骤D
向圆底烧瓶中依次加入高烯丙醇8(7.50g，17.6mmol，1当量)、三-叔丁醇铝(6.10g，24.8mmol，1.4当量)、无水甲苯(115mL)和2-丁酮(90g，1.24mol，7当量)。在氮气气氛下将该悬浮液加热到75℃保持16小时。然后，使反应温度冷却至49℃。将20％(w/w)酒石酸钾钠水溶液(226g)加入搅拌的悬液中。在室温下搅拌该悬浮液3.5小时。分层。用20％罗谢尔盐水溶液(2x250mL)和水(225mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并过滤。残留物用甲苯(30mL)冲洗并弃去。将合并的有机相浓缩至干。由2-丙醇(250mL逐份加入)浓缩至最终溶液质量为44g，以便去除物质中残留的反应溶剂。溶剂由2-丙醇更换为正庚烷(275mL逐份加入)，至最终溶液质量为41g完全沉淀的所需产物。用额外的正庚烷(40mL)稀释该悬浮液，室温搅拌1小时，过滤。用正庚烷(17mL)洗涤该产物，干燥得到5.4g所需产物。
步骤E：
向圆底烧瓶中加入原料6(110mg，0.26mmol，1当量)和10％碳载钯(106mg)。将该固体悬浮于吡啶(4mL)。将该悬浮液置于氢气气氛(1个大气压)下，室温搅拌该混合物过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，真空浓缩滤出液。用硅胶快速色谱纯化粗产物(MeOH/DCM 5∶95)，得到93mg所需化合物。
步骤F：
向圆底烧瓶中加入化合物7(4.23g，9.94mmol，1当量)和THF(60mL)。加入三乙胺(6.92mL，49.7mmol，5.0当量)和氯甲酸苄酯(1.54mL，10.93mmol，1.1当量)，室温下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物在碳酸氢盐饱和水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。相分离，将有机层干燥(Na2SO4)和浓缩至干。用硅胶快速色谱(EtOAc/己烷2∶98→14∶86)纯化粗产物，得到3.75g物质。
步骤G
向干燥的圆底烧瓶中加入KOtBu(0.57g，5.1mmol，7当量)和tBuOH(6mL)，在室温下搅拌该溶液10分钟。加入化合物8(0.3g，0.73mmol，1当量)并搅拌5分钟。白色悬浮液变为黄色澄清溶液。逐滴加入甲酸乙酯(0.35mL，4.4mmol，6当量)，溶液变得略微不透明并产生气泡。在室温下搅拌该浆液48小时。然后将该混合物在MTBE/1％NaOH(2x20mL)中分配。水层用2N HCl酸化，直到pH达到5，然后用氯仿萃取(2X)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干，得到200mg浅黄色泡沫。这种物质无须进一步纯化即可用于下一个步骤。
步骤H
用盐酸羟胺(71mg，1.0mmol，3当量)的水溶液(1.2mL)处理加热到110℃的化合物9(200mg，0.33mmol，1.0当量)的吡啶溶液(4mL)。搅拌4分钟后，将混合物在水和DCM(各30mL)之间分配。用1M盐酸水溶液(30mL)、然后是盐水(30mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速硅胶色谱(10→40％醚/己烷)纯化粗残留物，得到白色固态的[3，2-c]-异噁唑(87.0mg)。
在装有搅拌棒和橡胶隔片的烧瓶中，将产物氨基甲酸酯异噁唑溶解于EtOAc(7ml)。用氮气对该溶液进行鼓泡，加入10％Pd/C(湿，德固赛(Degussa)E101型，奥德里奇公司(Aldrich)，25mg)。用氮气、然后是氢气对该混合物进行鼓泡，室温下搅拌2小时。然后，用氮气对该混合物进行鼓泡，通过0.45μm聚乙烯膜过滤，浓缩至澄清油状物。通过快速硅胶色谱(0.5％氢氧化铵/2→10％MeOH/DCM)纯化该油状物，浓缩纯组分得到油状物，由7％水/叔丁醇中冻干，得到白色粉末状的所需产物(37mg：[M+H]＝451.7m/z)。
实施例2
用肼(16mg，0.34mmol，2.0当量)处理化合物9(100.0mg，0.17mmol，1.0当量)的乙醇溶液(4mL)，70℃加热0.5小时。真空浓缩该混合物，通过快速硅胶色谱(20→60％醚/己烷)纯化得到白色固态的保护的吡唑(72.0mg)。
在装有搅拌棒和橡胶隔片的烧瓶中，将产物氨基甲酸酯异噁唑溶解于EtOAc(7ml)。用氮气对该溶液进行鼓泡，加入10％Pd/C(湿，德固赛(Degussa)E101型，奥德里奇公司(Aldrich)，25mg)。用氮气，然后是氢气对该混合物进行鼓泡，室温下搅拌2小时。然后，用氮气对该混合物进行鼓泡，通过0.45μm聚乙烯膜过滤，浓缩至澄清油状物。通过快速硅胶色谱(0.5％氢氧化铵/2→10％MeOH/DCM)纯化该油状物，浓缩纯组分得到油状物，由7％水/叔丁醇中冻干，得到白色粉末状的所需产物(37mg：[M+H]＝450.6m/z)。
实施例3
按照实施例2所述的方法，用甲肼代替肼合成化合物11。([M+H]＝464.7m/z)。
实施例4
用肼(16mg，0.34mmol，2.0当量)处理化合物9(100.0mg，0.17mmol，1.0当量)的乙醇溶液(4mL)，70℃加热0.5小时。真空浓缩该混合物，通过快速硅胶色谱(20→60％醚/己烷)纯化得到白色固态的保护的吡唑(72.0mg)。
将Cbz-保护的吡唑(200mg，0.34mmol，1.0当量)溶解于吡啶(4mL)中，在室温下用甲磺酰氯(117mg，1.03mmol，3当量)处理，不断搅拌。30分钟后，使该混合物在EtOAc(40mL)和水(20mL)之间分配。用盐水(20ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(10→20％EtOAc/己烷)纯化得到的油状物，产生澄清的油状物(150mg)。
在装有搅拌棒和橡胶隔片的烧瓶中，将甲磺酰基吡唑溶解于EtOAc(15ml)中。用氮气对该溶液进行鼓泡，加入10％Pd/C(湿，德固赛(Degussa)E101型，奥德里奇公司(Aldrich)，50mg)。用氮气，然后是氢气对该混合物进行鼓泡，室温下搅拌2小时。然后，用氮气对该混合物进行鼓泡，通过0.45μm聚乙烯膜过滤，浓缩至澄清油状物。通过快速硅胶色谱(0.5％氢氧化铵/2→10％MeOH/DCM)纯化该油状物，浓缩纯组分得到油状物，由7％水/叔丁醇中冻干，得到白色粉末状的所需产物(78mg：[M+H]＝528.8m/z)。
实施例5
将化合物10(60mg，0.13mmol，1.0当量)溶解于含有MeI(38mg，0.27mmol，2当量)的DCM(1mL)中，在室温下与碳酸钾(74mg，0.53mmol，4.0当量)一起剧烈搅拌。搅拌1小时后，使该混合物在DCM(20mL)和水之间分配，用第二份DCM(20mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶快速色谱(0.5％氢氧化铵/1→6％MeOH/DCM)纯化得到的油状物，浓缩纯组分得到油状物，由7％水/叔丁醇中冻干，得到白色粉末状的所需产物(18mg：[M+H]＝464.6m/z)。
实施例6
将化合物10(80.0mg，0.19mmol，1.0当量)溶解于含有二异丙基乙胺(115mg，0.9mmol，5当量)的无水DCM(2mL)中，用乙酰氯(42mg，0.54mmol，3当量)处理。室温下搅拌30分钟后，真空浓缩该混合物。将得到的残留物回收到1∶1 THF/MeOH(5mL)中，用氢氧化铵(0.5mL)搅拌处理1.5小时。真空浓缩该混合物，通过硅胶快速色谱(0.5％氢氧化铵/1→8％MeOH/DCM)纯化得到澄清油状物，由7％水/叔丁醇中冻干该油状物，得到白色粉末状的所需产物(14mg：[M+H]＝492.5m/z)。
实施例7
步骤A
向干燥的圆底烧瓶中加入KOtBu(0.70g，6.3mmol，7当量)和tBuOH(10mL)，在室温下搅拌该溶液10分钟。加入化合物8(0.5g，0.89mmol，1当量)并搅拌5分钟。逐滴加入三氟乙酸乙酯(0.64mL，5.4ml，6当量)，溶液变得略微不透明并产生气泡。在室温下搅拌该浆液48小时。用DCM(40mL)稀释该混合物，用水洗涤(2x30mL)。用盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干得到550mg浅橙色泡沫。该物质进一步无须纯化即可用于下一步骤。
步骤B：
用肼(32mg，0.64mmol，2.0当量)处理化合物16(210mg，0.32mmol，1.0当量)的乙醇溶液(4mL)，80℃加热1.5小时。真空浓缩该溶液，通过硅胶快速色谱(20→55％EtOAc/己烷)纯化得到白色固态的3-三氟甲基吡唑(95.0mg)。
在装有搅拌棒和橡胶隔片的烧瓶中，将产物氨基甲酸酯吡唑溶解于EtOAc(7ml)。用氮气对该溶液进行鼓泡，加入10％Pd/C(湿，德固赛(Degussa)E101型，奥德里奇公司(Aldrich)，25mg)。用氮气，然后是氢气对该混合物进行鼓泡，室温下搅拌2小时。然后，用氮气对该混合物进行鼓泡，通过0.45μm聚乙烯膜过滤，浓缩至澄清油状物。通过硅胶快速色谱(0.5％氢氧化铵/2→14％MeOH/DCM)纯化该油状物，浓缩纯组分得到油状物，由7％水/叔丁醇中冻干，得到白色粉末状的所需产物(42mg：[M+H]＝518.8m/z)。
实施例8
步骤A
向干燥的圆底烧瓶中加入KOtBu(0.57g，5.1mmol，7当量)和tBuOH(10mL)，在室温下搅拌该溶液10分钟。加入化合物7(0.3g，0.73mmol，1当量)并搅拌5分钟。逐滴加入甲酸乙酯(0.35mL，4.4mmol，6当量)，溶液变得略微不透明并产生气泡。在室温下搅拌该浆液48小时。将该混合物在MTBE/1％NaOH(2x20mL)中分配。水层用2N HCl酸化，直到pH达到5，然后用氯仿萃取(2X)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干，得到200mg浅黄色泡沫。该物质无需进一步纯化即可使用。
步骤B：
向圆底烧瓶中加入化合物18(195mg，0.44mmol，1当量)。将该物质溶解于EtOH(3mL)中，加入肼(43μL，0.89mmol，2当量)。将得到的混合物加热至回流。1小时后将该溶液冷却至室温。从溶液中沉淀(crash)出固体，过滤该固体，用庚烷洗涤，干燥得到19mg所需物质([M+H]＝436.4m/z)。
实施例9
步骤A
向圆底烧瓶中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(580mg，1.04mmol，1当量)，将其溶解于无水THF(12mL)中。将反应混合物冷却至-74℃。向该反应中加入化合物8(310mg，1.55mmol，1.5当量)。搅拌该混合物0.5小时，加入用无水THF(2mL)配制的氯代三乙基硅烷(234mg，1.55mmol，1.5当量)。搅拌该反应混合物0.5小时，加水(10mL)。使该反应混合物升温至室温，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥和浓缩至干。用硅胶快速色谱(EtOAc/己烷2→6％)纯化残留物，得到所需物质。
步骤B
向圆底烧瓶中加入37％甲醛水溶液(329mg，4.05mmol，5当量)，并用THF(10mL)稀释。使该反应冷却至-20℃，加入原料(546mg，0.810mmol，1当量)的THF(2mL)溶液和1M四丁基氟化铵的THF溶液(1.06g，4.05mmol，5当量)。在-20℃搅拌该混合物0.5小时，在盐水和EtOAc之间分配。分离有机层，干燥和真空浓缩。用硅胶快速色谱(EtOAc/己烷10→20％)纯化残留物，得到所需物质。
步骤C
向圆底烧瓶中加入化合物21(100mg，0.169mmol，1当量)，将其溶解于DCM(5mL)中。将该反应冷却至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(144mg，0.339mmol，2当量)。0℃下搅拌该混合物0.5小时。使该反应混合物在碳酸氢钠饱和水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，干燥和真空浓缩。用硅胶快速色谱(EtOAc/己烷5→10％)纯化残留物，得到所需物质。
步骤D
向圆底烧瓶中加入化合物22(50mg，0.085mmol，1当量)，将其溶解于EtOH(3mL)中。向该反应中加入肼(27mg，0.851mmol，10当量)。将该混合物加热至80℃并搅拌。0.5小时后，真空浓缩该反应混合物。用硅胶快速色谱(EtOAc/己烷50％)纯化残留物，得到所需物质。
步骤E：
向圆底烧瓶中加入化合物23(43mg，0.074mmol，1当量)和10％碳载钯(8mg)。将该固体悬浮于EtOAc(3mL)。将该悬浮液置于氢气气氛下，室温搅拌该混合物20小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤出液。用硅胶快速色谱(MeOH/DCM 0→5％)纯化残留物，得到所需物质。([M+H]＝450.5m/z)。
实施例10
步骤A
在室温下，向化合物10(72mg，0.16mmol，1当量)的氯仿(1.4ml)溶液中加入吡啶(215mg，2.72mmol，17当量)。使得到的混合物冷却至0℃，用过氧化苯甲酰(388mg，1.60mmol，10当量)处理。搅拌该混合物1.5小时，使其升温至室温。用水(10ml)稀释该反应混合物，用碳酸氢钠饱和溶液将pH调节至7～8，然后用氯仿萃取(2x15ml)，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并进行真空干燥。通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇 97∶3)纯化残留物。获得目标化合物30(26mg，0.046mmol，产率～30％)。
步骤B：
在室温下，用2N氢氧化钾(19mg，0.342mmol，7.5当量)处理化合物30(26mg，0.046mmol，1当量)的甲醇(0.8ml)溶液。搅拌得到的溶液2小时。用水(10ml)稀释该反应混合物，用1N HCl将pH调节至6～7，然后用氯仿萃取(3x10ml)，用Na2SO4真空干燥合并的有机层。通过制备级TLC(氯仿/甲醇90∶10)纯化残留物。将所需组分冷冻和冻干得到白色粉末状化合物31(11mg，0.024mmol，产率～52％)。
实施例11
步骤A
向圆底烧瓶中加入化合物33(2.0g，3.40mmol，1当量)，将其溶解于甲苯(25mL)中。向该反应中加入DDQ(0.849g，3.74mmol，1.1当量)。室温下搅拌该混合物0.5小时。然后将该反应混合物真空浓缩至10％初始体积。用硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 10→20％)纯化残留物，得到所需物质34。
步骤B
向圆底烧瓶中加入化合物34(123mg，0.21mmol，1当量)、DMF(3mL)和MeOH(8.5uL，2.1mmol，10当量)。向该溶液中加入重铬酸吡啶鎓(424mg，1.2mmol，6当量)。在25℃搅拌该浆液4天。用EtOAc和水稀释该混合物。通过硅藻土垫过滤该混合物，用EtOAc冲洗，然后分层。用一份EtOAc萃取水层。用1N HCl洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。用CH2Cl2溶解粗物质(232mg)，加到SiO2柱(6g)上，用己烷/EtOAc(20％)洗脱得到所需酯35(36mg)。
步骤C：
向圆底烧瓶中加入化合物35(35mg，0.057mmol，1当量)和3mg10％Pd/C(湿，奥德里奇德高洒E101型)。将该物质悬浮于EtOH(3mL)中。密封该烧瓶，用氢气吹扫三次，放置在1个大气压的氢气下过夜。通过0.2微米Acrodisc过滤该浆液，用EtOH洗涤。在真空下，将溶剂浓缩至～3mL。向脱保护中间体的乙醇溶液中加入水合肼(10uL，0.22mmol，4当量)，并将该混合物加热到70℃保持4小时。加入2-丙醇，然后是庚烷，使产物从反应中沉淀出来。通过SiO2柱(1g)，用CH2Cl2/MeOH(10％)洗脱，以纯化残留物。由t-BuOH/7％H2O冻干主要产物，得到15mg吡唑啉酮32([M+H]＝466.5m/z)。
利用类似于上述方法的技术制备化合物40-45。
实施例12
使原料(50.0mg)悬浮于DCM(1.5ml)中，与碳酸氢钠(28mg，0.33mmol，3当量)的水(0.50ml)溶液一起剧烈搅拌。用甲磺酸酐(28mg，0.11mmol，1当量)处理该混合物，室温搅拌15分钟。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后获得的残留物通过快速硅胶色谱(50→100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体化合物40(10mg：[M+H]＝528.1m/z)。
实施例13
将原料(100.0mg，0.22mmol，1当量)悬浮于DCM(3.0ml)中，与吡啶(88mg，1.1mmol，5当量)一起搅拌。用甲磺酸酐(97mg，0.55mmol，2.5当量)处理该混合物，室温搅拌15分钟。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后获得的残留物通过快速硅胶色谱(20→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体化合物41(50mg：[M+H]＝606.1m/z)。
实施例14
步骤A
用N-溴琥珀酰亚胺(95mg，5.4mmol，1.05当量)处理悬浮于10∶1 二噁烷/水(25ml)中的原料(300mg，0.51mmol，1当量)、乙酸钠(42mg，0.51mmol，1当量)和乙酸(30mg，0.51mmol，1当量)的混合物，室温搅拌14小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后获得的残留物通过快速硅胶色谱(5→30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到澄清油状的溴酮异构体的混合物(62mg)。
步骤B：
将此种溴酮混合物溶解于乙醇(1ml)中，与硫代乙酰胺(33mg，0.44mmol，4.6当量)一起加热回流3小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后获得的残留物通过快速硅胶色谱(5→35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体(35mg)。将此种物质溶解于乙醇(4ml)，在氢气气氛，室温下与20mg 10％Pd/C(湿，德固赛型)一起搅拌1.5小时。过滤该混合物，通过硅胶色谱(0.5％NH4OH/1→10％甲醇/二氯甲烷)纯化其浓缩残留物，得到澄清油状化合物42(16mg：[M+H]＝481.1m/z)。
实施例15
将原料(140.0mg，0.24mmol，1当量)悬浮于DCM(3.0ml)中，与吡啶(95mg，1.2mmol，5当量)一起搅拌。用甲苯磺酰氯(54mg，0.288mmol，1.2当量)处理该混合物，室温搅拌2小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后获得的残留物通过快速硅胶色谱(5→30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体。将此种物质溶解于1∶1乙醇/乙酸乙酯(4ml)中，在氢气气氛、室温下与30mg 10％Pd/C(湿，德固赛型)一起搅拌1.5小时。过滤该混合物，通过硅胶色谱(0.5％NH4OH/1→14％甲醇/二氯甲烷)纯化其浓缩残留物，得到澄清油状化合物43(64mg：[M+H]＝604.1m/z)。
实施例16
在0℃下，在无水二氯甲烷(7ml)中，搅拌氯代磺酰基异氰酸酯(1.0g，7.06mmol，1当量)和苯甲醇(764mg，7.06mmol，1当量)30分钟以形成1M Cbz-氨磺酰氯的溶液。在另一烧瓶中，将原料(100.0mg，0.22mmol，1当量)溶解于含有吡啶(88mg，1.1mmol，5当量)的DCM(3.0ml)中，用Cbz-氨磺酰氯(0.55ml，mmol，2.5当量)处理，室温搅拌5分钟。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。浓缩后获得的残留物通过快速硅胶色谱(0.25％乙酸/80→100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体。将此种物质溶解于含有0.25％乙酸的1∶1 乙醇/乙酸乙酯(4ml)中，在氢气气氛，室温下与25mg 10％Pd/C(湿，德固赛型)一起搅拌1小时。过滤该混合物，通过硅胶色谱(0.25％乙酸/80→100％乙酸乙酯/己烷)纯化其浓缩残留物，得到澄清白色固体化合物44(32mg：529.1[M+H]＝m/z)。
实施例17
向干燥的圆底烧瓶中加入KOtBu(0.49g，4.4mmol，7当量)和tBuOH(5mL)，在室温下搅拌该溶液10分钟。加入原料(0.349g，0.623mmol，1当量)并搅拌5分钟。这种白色悬浮液变为黄色澄清溶液。逐滴加入甲酸乙酯(0.30mL，3.75mmol，6当量)，溶液变得略微不透明并产生气泡。在室温下搅拌该浆液48小时。然后将该混合物在MTBE/1％氢氧化钠水溶液(2x20mL)之间分配。水层用2N HCl酸化，直到pH达到5，然后用氯仿萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至干，得到200mg浅黄色泡沫。这种物质无须进一步纯化即可用于下一个步骤。
用水合肼(50mg，0.90mmol，2.0当量)处理2-甲酰酮(262mg，0.45mmol，1.0当量)的乙醇溶液(4mL)，80℃加热0.5小时。真空浓缩该混合物，通过快速硅胶色谱(20→60％乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固态的保护的吡唑(151mg)。在装有搅拌棒和橡胶隔片的烧瓶中，将中间体氨基甲酸酯溶解于1∶1乙醇/乙酸乙酯(4ml)中。用氮气对该溶液进行鼓泡，加入10％Pd/C(湿，德固赛(Degussa)E101型，奥德里奇公司(Aldrich)，30mg)。用氮气，然后是氢气对该混合物进行鼓泡，室温下搅拌2小时。过滤和浓缩该混合物得到澄清油状物，通过快速硅胶色谱(0.5％氢氧化铵/1→10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到油状物，由7％水/tBuOH中冻干得到白色粉末状的所需产物，即化合物45(108.8mg：450.1[M+H]＝m/z)。
实施例18
用甾体生物碱的类似物抑制细胞培养物中的Hedgehog途径
可利用以下实验确认对Hedgehog途径特异性癌细胞的杀伤作用。C3H10T1/2细胞与sonic hedgehog肽(Shh-N)接触时分化成成骨细胞。分化后，这些成骨细胞产生高水平的碱性磷酸酶(AP)，可用酶学实验进行测定(Nakamura等，BBRC(1997)237：465)。因此，可通过AP产量的降低鉴定阻断C3H10T1/2分化成成骨细胞(Shh依赖事件)的化合物(van der Horst等，Bone(2003)33：899)。该实验详述如下。分化实验的结果近似值(抑制的EC50)参见下表1。
细胞培养
在37℃，5％CO2的空气气氛下，在补加了10％热灭活FBS(海克隆公司(Hyclone))、50单位/毫升青霉素和50ug/ml链霉素(吉布科/英杰公司(Gibco/Invitrogen))的基本MEM培养基(吉布科/英杰公司)中培养小鼠胚胎中胚层成纤维细胞C3H10T1/2(获自ATCC)。
碱性磷酸酶实验
将C3H10T1/2细胞以8×103个细胞/孔的密度接种于96孔板。细胞生长至铺满(72小时)。sonic Hedgehog(250ng/ml)和/或化合物处理后，用110μl裂解缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，0.1％曲通X100)裂解细胞，超声处理各板，裂解物经0.2μm PVDF板(康宁公司(Corning))离心。在含有1mg/ml对硝基苯基磷酸酯的碱性缓冲溶液(西格玛公司(Sigma))中测定40μl裂解物的AP活性。在37℃培育30分钟后，利用英飞信(Envision)读板器在405nm读取各板的读数。利用皮尔斯公司(Pierce)的BCA蛋白质测定试剂盒，按照生产商的使用说明定量测定总蛋白。根据总蛋白标准化AP活性。“A”表明IC50小于20nM、“B”表明IC50为20-100nM、“C”表明IC50＞100nM。
    表1-抑制的EC50近似值
化合物            分化实验EC50
1                 B
10                A
11                B
12                C
13                B
14                B
15                C
17                B
19                C
31                B
32                C
40                B
41                C
42                C
43                C
44                B
45                C
实施例19：胰腺癌模型
还在人胰腺癌模型中监测化合物10的活性：将BxPC-3细胞皮下植入小鼠右肢的侧面。肿瘤植入后第42天，将小鼠随机分成两组，分别接受运载体(30％HPBCD)或化合物10。口服给予化合物10，剂量为40毫克/千克/天。接受25个日剂量后，与运载体对照相比，化合物10使肿瘤体积的增长统计学显著性地降低了37％(p＝0.0437)。在研究结束时，在最后一次给药后4小时收获肿瘤，通过对HH途径基因进行q-RT-PCR分析评估靶点反应。对人Gli-1的分析显示无调节。对鼠Gli-1 mRNA水平的分析显示，与运载体治疗组相比，化合物治疗组强烈下调。
还在将PANC-I胰腺癌细胞植入原位，即直接植入胰脏的另一胰腺癌模型中检测了化合物10的活性。以40毫克/千克/天给药5周(共给药35次)结束时，通过称量从动物取出的肿瘤的重量监测肿瘤生长。化合物10和运载体治疗动物之间出现统计学显著性差异(p＝0.00014)，即化合物10治疗动物的瘤重降低47％。此外，在最后一次给予化合物10后24小时，收获肿瘤组织并分离RNA。在PANC-I细胞中观察到的结果与BxPC-3相似。对人Gli-1 mRNA的分析表明无调节，而对鼠Gli-1的分析揭示出有调节。这些数据揭示出，在小鼠细胞，而非人肿瘤细胞中抑制hedgehog途径，这表明hedgehog途径抑制剂的作用之一是影响肿瘤-基质相互作用。
实施例20：髓母细胞瘤模型
在髓母细胞瘤的转基因小鼠模型中评估化合物10的活性。肿瘤抑制基因Patched1(Ptch1)和癌症过度甲基化基因(Hypermethylated in Cancer，Hic1)中出现失能突变的杂合体小鼠自发性发生髓母细胞瘤。与人髓母细胞瘤相似，这些肿瘤中剩余的Hic1等位基因显示出完全启动子过度甲基化，而且野生型Hic1等位基因不表达。作为皮下同种异体移植物传代时，这些肿瘤生长迅速，并且是Hedgehog途径依赖性的。利用该模型评价口服给予的化合物的功效，并将活性与血浆和肿瘤的药物接触相关联。通过测定给药8小时后Gli-1 mRNA表达降低，确定口服给予(PO)一个剂量的化合物10导致皮下植入的肿瘤中HH途径剂量依赖性下调。
每天(QD)给予化合物PO导致剂量依赖性抑制肿瘤生长，在较高剂量下观察到肿瘤明显消退。50％抑制肿瘤生长的日有效口服剂量的近似值(ED50)是8mg/kg。按照QD方案治疗21天时，在停止治疗后(＞19天)观察到长期存活，肿瘤很少或没有再次生长。这表明，hedgehog抑制剂化合物10能抑制hedgehog途径，并且能抑制由于基因突变依赖hedgehog途径的肿瘤的肿瘤生长。
参考文献的引用
本文引用的所有美国专利与公布的美国专利申请纳入本文作为参考。
等同方案
本领域技术人员应了解或能够确定，只使用常规实验即可获得本文所述的本发明具体实施方式的许多等同形式。这类等同形式应包含在所附权利要求书的范围内。

Claims (27)

1.式1a或1b的化合物，或其药学上可接受的盐：
式中；
R1是H、烷基、羟基、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)(苯基)、-S(O)2R20或-S(O)2N(R20)(R20)；
R2和R3一起形成键；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是H；
R20独立地是H、烷基或被苯基取代的烷基；
-T1-T2-T3-是
C(R23)-N(R24)-N,
C(R23)-N-N(R24),
N-N(R24)-C(R23),
N(R24)-N-C(R23),
C(R23)-O-N,
C(R23)-N-O,或
N-O-C(R23),
每次出现时，R23独立地是H、烷基、全卤代烷基或＝O；
每次出现时，R24独立地是H、烷基、-S(O)2(烷基)或-S(O)2(苯基)；和
X是键或-CH2-;
其中烷基指的是主链含有1-10个碳原子的直链烷基。
2.如权利要求1所所的化合物，其特征在于，-T1-T2-T3-是CR23-NR24-N-或-CR23-N-NR24-。
3.如权利要求1所所的化合物，其特征在于，X是-CH2-。
4.如权利要求1所所的化合物，其特征在于，R1是H、烷基、羟基、-C(O)R20、-CO2R20或-S(O)2R20，其中烷基指的是主链含有1-10个碳原子的直链烷基。
5.如权利要求4所所的化合物，其特征在于，R1是H。
6.式11b的化合物，或其药学上可接受的盐：
式中；
R1是H、烷基、羟基、-C(O)R20、-CO2R20、-OC(O)(苯基)、-S(O)2R20或-S(O)2N(R20)(R20)；
R4和R5各自是H；
R20独立地是H、烷基或被苯基取代的烷基；
-T1-T2-T3-是
C(R23)-N(R24)-N,
C(R23)-N-N(R24),
N-N(R24)-C(R23),
N(R24)-N-C(R23),
C(R23)-O-N,
C(R23)-N-O,或
N-O-C(R23);
每次出现时，R23独立地是H、烷基、全卤代烷基或＝O；
每次出现时，R24独立地是H、烷基、-S(O)2(烷基)或-S(O)2(苯基)；和
X是键或-CH2-;
其中烷基指的是主链含有1-10个碳原子的直链烷基。
7.如权利要求6所所的化合物，其特征在于，-T1-T2-T3-是CR23-NR24-N-或-CR23-N-NR24-。
8.如权利要求7所所的化合物，其特征在于，R24是H、烷基或-S(O)2(烷基)，其中烷基指的是主链含有1-10个碳原子的直链烷基。
9.如权利要求8所所的化合物，其特征在于，R24是H。
10.如权利要求7所所的化合物，其特征在于，R23是H。
11.如权利要求6所所的化合物，其特征在于，X是-CH2-。
12.如权利要求6所所的化合物，其特征在于，R1是H、烷基、-CO2R20或-S(O)2R20;其中烷基指的是主链含有1-10个碳原子的直链烷基。
13.如权利要求12所所的化合物，其特征在于，R1是H。
14.一种选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所所的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求1-14中任一项所所化合物在制备用于治疗hedgehog途径介导的疾病的药物中的应用。
17.如权利要求16所所的应用，其特征在于，所所疾病是过度增殖性疾病。
18.如权利要求17所所的应用，其特征在于，所所过度增殖性疾病是癌症。
19.如权利要求18所所的应用，其特征在于，所所癌症选自胰腺癌、髓母细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胶质瘤,肝细胞瘤、肺癌、黑色素瘤、成骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌和睾丸癌。
20.如权利要求16所所的应用，其特征在于，所所化合物口服给予、局部给予或静脉内给予。
21.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
22.一种药物组合物，其包含权利要求21所所的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.权利要求21所所的化合物在制备用于治疗hedgehog途径介导的疾病的药物中的应用。
24.如权利要求23所所的应用，其特征在于，所所疾病是过度增殖性疾病。
25.如权利要求24所所的应用，其特征在于，所所过度增殖性疾病是癌症。
26.如权利要求25所所的应用，其特征在于，所所癌症选自胰腺癌、髓母细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胶质瘤,肝细胞瘤、肺癌、黑色素瘤、成骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌和睾丸癌。
27.如权利要求23所所的应用，其特征在于，所所化合物口服给予、局部给予或静脉内给予。
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