CZ9904214A3 - Nové neuroaktivní steroidy, způsoby jejich přípravy a použití - Google Patents
Nové neuroaktivní steroidy, způsoby jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9904214A3 CZ9904214A3 CZ19994214A CZ421499A CZ9904214A3 CZ 9904214 A3 CZ9904214 A3 CZ 9904214A3 CZ 19994214 A CZ19994214 A CZ 19994214A CZ 421499 A CZ421499 A CZ 421499A CZ 9904214 A3 CZ9904214 A3 CZ 9904214A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- group
- defined above
- fluoride
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- -1 methylene carboxylic acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical group CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- LNDHQUDDOUZKQV-UHFFFAOYSA-J molybdenum tetrafluoride Chemical compound F[Mo](F)(F)F LNDHQUDDOUZKQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 3
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 claims description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 13
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WICAPTSEBAARFQ-GZWHXZQOSA-N 1-[(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3,3-difluoro-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanol Chemical compound FC1(C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H](C(C)O)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C)F WICAPTSEBAARFQ-GZWHXZQOSA-N 0.000 description 1
- ZSGDYQPKCGXWOI-UZEMSBSCSA-N 1-[(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,3-difluoro-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound FC1(C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H](C(C)=O)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C)F ZSGDYQPKCGXWOI-UZEMSBSCSA-N 0.000 description 1
- OEQXXUMYRHGJOF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)C(F)(F)Cl OEQXXUMYRHGJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical class C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 1
- XWKCZVRBWPRXOR-QYUAIPNZSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C XWKCZVRBWPRXOR-QYUAIPNZSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KCIKQZAXGUUGHV-ZHHJOTBYSA-N [(1R)-1-[(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,3-difluoro-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H]([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)(F)F)C KCIKQZAXGUUGHV-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940051068 counteract pain Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N tetrafluoro(phenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound FP(F)(F)(F)C1=CC=CC=C1 XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových neuroaktivních steroidů a způsobu jejich přípravy. Předložený vynález se týká také použití těchto nových neuroaktivních steroidů v therapii stavů řízených působením nervového přenašeče - kyseliny γ-aminomáselné (GABA) - tedy jako látek působících proti bolesti, úzkosti, křečím a nespavosti. Tyto sloučeniny jsou rovněž použitelné jako anestetika.
Dosavadní stav techniky
Potenciace účinku kyseliny γ-aminomáselné (GABA) positivní allosterickou modulací jejího receptoru lze dosáhnout použitím barbiturátů, benzodiazepinů a epalonů, tedy analog epiallopregnanolonu. Tyto sloučeniny působí proti bolesti, úzkosti, křečím a nespavosti a jsou použitelné rovněž jako anestetika. Epalony účinkují v dávkách o řád nižších než benzodiazepiny, o dva řády nižších než barbituráty, ale ve větších koncentracích mají na neurony kvalitativně stejný vliv i bez přítomnosti GABA. Kombinují oba mechanismy účinku barbiturátů a benzodiazepinů, tj. frekvenci a délku otevření iontového kanálu (Cl-) spojeného s GABAA-receptorem (Lambert J.E., Belelli D., Hill-Wenning C., Peters J.A.,: Trends Pharmacol. Sci. 1995, 292.).
Ze steroidních látek byl do roku 1985 v některých zemích jako anestetikum používán alfaxolon. Od jeho použití bylo upuštěno, jednak pro výskyt případů alergii, jednak proto, že jeho působení bylo velice krátkodobé: bylo zjištěno, že alfaxolon vzorce I se v těle rychle metabolisuje na neúčinný 3jS-isomer vzorce II • ···
Uvedený nedostatek alfaxolonu a jeho derivátů řeší tento vynález.
Předložený vynález se týká nových neuroaktivních steroidů, které v poloze 3a obsahují atom fluoru, tj. sloučenin obecného vzorce III
v němž R1 může znamenat atom vodíku, skupinu OH nebo NR2R3, kde R2 a R3 mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo mohou spolu dohromady tvořit heterocyklus, R4 může znamenat atom vodíku nebo atom fluoru, R5 může znamenat atom vodíku, atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxyskupinu, R6 může znamenat atom vodíku nebo karboxymethylovou skupinu nebo sůl této karboxymethylskupiny s alkalickým kovem, s výhodou se sodíkem, nebo s primárním, sekundárním nebo terciárním aminem, s výhodou terciárním aminem, výhodněji s triethylaminem, a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu.
Dále se předložený vynález týká přípravy nového typu neu3 roaktivních steroidů, jejichž struktura zaručuje řádově vyšší stabilitu v těle. Této stability je dosaženo tím, že snadno oxidovatelná 3a-hydroxylová skupina epalonu je nahražena atomem fluoru v poloze 3<z.
Příprava steroidních sloučenin s atomem fluoru v poloze 3 je v oblasti techniky obšírně popsána. Jako příklady lze uvést adici fluoru přímou (Merritt R. F., Johnson F. A.: J. Org. Chem. 1966, 31, 1859) či nepřímou - působením fluorovodíku a octanu olovičitého (Bowers A., Holton P. G., Denot E., Loza M. C., Urquiza R. : J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1050) nebo adici fluorovodíku na dvojnou vazbu alkenů (Jacquesy J. C., Levisalles J., Wagnon J.: Bull. Soc. Chim. France 1970, 670) nebo na epoxid (Levisalles J., Rudler-Chauvin M.: Bull. Soc. Chim. France 1969, 3947).
Další běžnou methodou je použití činidel, které nahradí v příslušné sloučenině reaktivní skupinu RSO3“, v níž R znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, atomem fluoru za současné inverse konfigurace v poloze 3. Např. při solvolyse shora uvedené reaktivní skupiny se sulfonátová skupina v poloze 3β nahradí atomem fluoru působením nukleofilních činidel, jako je tetrabutylamoniumfluorid (Henbest Η. B., Jackson W. R. : J. Chem. Soc. 1962, 954) nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6 (Spitznagle L. A., Marino C. A.: Steroids 1977, 30, 435). Formálně podobná je reakce tetrafluorfenylfosforanu (Boutin N. E., Robert D. U., Cambon A. R: Bull. Soc. Chim. France 1974, 2861) s trialkylsilylderivátem.
V oblasti techniky je popsáno také použití přímých substitučních činidel, kterými jsou hydroxyderiváty převáděny na fluorsloučeniny působením takových činidel, jako je DAST (Bird T. G. C., Fredericks P. M., Jones E. R. H., Meakins G. D.: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 65), fluorid siřičitý (Moore R. E., Driscoll G. L.: J. Org. Chem. 1978, 43, 4978) nebo N,N-diethyl-2-chloro-l,1,2-trifluoroethylamin (Knox L. H., Velarde E., Berger S., Cuadriello D., Cross A.D.: J. Org. Chem. 1964, 29, 2187).
Atom fluoru lze do molekuly zavést současně na místo oxoskupiny na příslušném atomu uhlíku, tj. u sekundárního atomu
uhlíku lze tímto způsobem zavést do molekuly dva atomy fluoru na tentýž atom uhlíku. Pro tuto syntézu lze použít fluoračních činidel, jako je DAST (Wenckens M. , Groenvald F., Hansen J. B. : Acta Chem. Scand. 1998, 52, 503), fluorid siřičitý (Strobach D. R., Boswell G. A.: J. Org. Chem. 1971, 36, 818) nebo fluorid molybdenový v přítomnosti etherátu fluoridu boritého (Mathey F., Bensoam J.: Tetrahedron 1971, 27, 3965).
Dále se předložený vynález týká použití nových neuroaktivních sloučenin jako látek působících proti bolesti, úzkosti a nespavosti. Tyto sloučeniny jsou rovněž použitelné jako anestetika.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových neuroaktivních steroidů
v němž R1 může znamenat atom vodíku, skupinu OH nebo NR2R3, kde R2 a R3 mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo mohou spolu dohromady tvořit heterocyklus, R4 může znamenat atom vodíku nebo atom fluoru, R5 může znamenat atom vodíku, atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxyskupinu, R6 může znamenat atom vodíku nebo karboxymethylovou skupinu nebo sůl této karboxymethylskupiny s alkalickým kovem, s výhodou se sodíkem, nebo s primárním, sekundárním nebo terciárním aminem, s výhodou terciárním aminem, výhodněji s triethylaminem, a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu.
Způsob přípravy nových neurosteroidů obecného vzorce III se vyznačuje tím, že se do polohy 3a steroidního skeletu zavede
atom fluoru. Zavedení atomu fluoru do této polohy je možno realizovat běžně používanými způsoby známými z oblasti techniky. Patří sem:
a) adice fluoru - přímá či nepřímá - působením fluorovodíku a octanu olovičitého nebo adice fluorovodíku na dvojnou vazbu alkenů obecného vzorce IV nebo na epoxid obecného vzorce V
v nichž R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno,
b) použití činidel, které nahradí reaktivní skupinu ve sloučenině obecného vzorce VI
(VI), v němž R znamená methylovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu a R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, za současné inverse konfigurace v poloze 3. Při této reakci se sulfonátová skupina v poloze 3β nahradí atomem fluoru působením nukleofilních činidel, jako je např. tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6. Získá se
I ·· « ··· tak. sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno,
c) současným zavedením atomů fluoru do polohy 3a i 3B reakcí ketonu obecného vzorce VII
(VII), v němž R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, s fluoračním činidlem, jako je DAST, fluorid siřičitý nebo fluorid molybdenový v přítomnosti etherátu fluoridu boritého, kterým se získají žádoucí 3,3-difluorderiváty shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R4 znamená atom fluoru a R1, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno,
d) přímou substitucí, při které se deriváty steroidů obecného vzorce VIII
3jS-hydroxy-
(VIII), v němž R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, působením fluoračních činidel, jako je DAST, fluorid siřičitý nebo N,N-diethyl-2-chloro-l,1,2-trifluoroethylamin, převedou na 3a-fluorsloučeniny obecného vzorce III, v němž R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno.
• · « ··
Ί • a r·*·
Stanovení biologické aktivity
Biologická aktivita nových sloučenin podle vynálezu byla stanovována in vitro a in vivo testy.
a) In vitro testy
Vazba látek na GABAa receptor byla zjišťována na synaptických membránách isolovaných z mozku 3-měsíční samice potkana kmene Wistar. Byly stanovovány rozdíly v míře vazby [3H]-muscimolu (18,9 M) v nepřítomnosti a v přítomnosti zkoumaných látek. Zkoumané látky byly rozpouštěny v dimethylsulfoxidu v základní koncentraci 500 μΜ, která byla postupně ředěna. Měření byla prováděna v triplikátech a významnost výsledků byla hodnocena t-testem. Látky podle vynálezu měly 1,2 až l,6x větší účinnost než běžně užívaný standard (3a-hydroxy-5<x-pregnan-20-on, J. E. Hawkinson a spol.: J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 287, 198.) ).
b) In vivo testy
Vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány behaviorálním testem in vivo (Kršiak M: Timid singly-housed mice: their value in prediction of psychotropic activity of drugs. Br. J. Pharmacol. 1975, 55, 141.). Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu potlačují agresivitu agresivních myší, aniž by vedly k celkovému útlumu a potlačení připravenosti bojovat či utéci. Za podobných okolností diazepam způsobuje nejen potlačení agresivity ale i celkové aktivity pokusných zvířat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3a-Fluor-5a-pregnan-20-on
K 3B-tosyloxy-5ú:-pregnan-20-onu (100 mg, 0,21 mmol) byl přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M, 1,3 ml) a reakční směs byla ponechána v termostatu při 50 °C po dobu 4 dnů. Pak byla reakční směs nalita do vody, produkt byl extrahován etherem, organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl chromatografován na 4 preparativních deskách silikagelu (petrolether:ether, 9:1) a bylo získáno 28 mg (41 %) 1 3a-fluor-5a-pregnan-20-onu. Teplota tání 143,5-145,5 °C (aceton-heptan), [<z]D +110 ° (c 0.88). IČ spektrum (CC14): 1 706 (C=0), 1 155 (C-F) cm1. 1H NMR spektrum (CDC13, ó, ppm): 0,60 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 4,81 dm, 1H, J = 48 Hz (H-3).
Příklad 2
3<x-Fluor-5a-pregnan-20-on
Diethylaminosulfur-trifluorid (0,366 g, 2,27 mmolu) byl přidán k roztoku 3B-hydroxy-5a-pregnan-20-onu (0,5 g, 1,57 mmolu) v dichlormethanu (10 ml) při 20 °C. Po půl hodině byla reakční směs nalita do 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, produkt byl extrahován dichlormethanem a sušen bezvodým síranem sodným. Zbytek po odpaření rozpouštědla byl chromatografován na silpearlu (50 g) za použití zvýšeného tlaku, eluce petrolether-ether (93:7). Výtěžek: 153 mg (30,4 %) 3a-fluor-5a-pregnan-20-onu. Teplota tání 143,5-145,5 °C (aceton-heptan), [a]D +110 ° (c 0,88). IČ spektrum (CC14): 1 706 (C=0), 1 155 (C-F) cm-1. 1H NMR spektrum (CDC13, <5, ppm): 0,60 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 4,81 dm, 1H, J = 48 Hz (H-3).
Příklad 3
Triethylamoniová sůl 3a-fluoro-20-keto-5a-pregnan-16<z-karboxymethylové kyseliny
Roztok 3a-f luoro-20-keto-5<z-pregnan-16ú:-karboxymetylové kyseliny (200 mg, 0,53 mmol) v triethylaminu (16 ml, 114,8 mmolu) byl refluxován po dobu 20 min. Po ochlazení bylo rozpou-
štědlo odpařeno, produkt byl krystalován z etheru. Výtěžek: 132 mg (52 %). Teplota tání > 300 °C (ether), 1H NMR spektrum (CDC13, <5, ppm): 0,64 s, 3H (3 x H-18); 0,77 s, 3H (3 x H-19); 1,24 t, 9H, J = 7,2 Hz (3 x CH3-CH2); 2,12 s, 3H (3 x H-21); 2,22 d, 2H, J = 7,7 Hz (2 x H-16a); 2,40 d, 1H, J = 8,4 Hz (H-17); 2,96 m, 1H, W1/2 = 24 Hz (H-16); 3,00 q, 6H, J = 7,7 a J' = 15,4 Hz (3 x CH2-N); 4,81 dm, 1H, J = 47,9 Hz (H-3).
Příklad 4
2B-Hydroxy-3a-f luor-5<z-pregnan-20-on
K roztoku 2B,3B-epoxy-5a-pregnan-20-onu (70 mg, 0,22 mmol) v toluenu (3,5 ml) a v etheru (3,5 ml) byl přidán etherát fluoridu boritého (0,1 ml). Po 1,5 h byla reakční směs nalita do 5% roztoku uhličitanu draselného, promyta vodou a sušena bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek chromatograf ován na třech preparativních deskách silikagelu, eluce petrolether-ethyl ester kyseliny octové (8:2). Výtěžek: 26 mg (35 %). Teplota tání 194-197 °C (aceton-heptan). IČ spektrum (CC14): 1 697 (C=0), 1 030 (C-OH), 994 (C-F). TH NMR spektrum (CDC13, ó, ppm): 0,61 s, 3H (H-18); 0,99 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 2,53 t, 1H, J - 9 Hz (H-17); 4,10 m, 1H, W1/2 = 15 Hz (H-2); 4,61 dm, 1H, J = 46 Hz (H-3).
Příklad 5 (20R)-Benzoyloxy-3,3-difluor-5a-pregnan
20(R)-Benzoyloxy-5a-pregnan-3-on (118 mg, 0,28 mmol) byl zahříván s diethylaminosulfur-trifluoridem (1,22 g, 7,57 mmol) v zatavené zkumavce při teplotě 80 °C po dobu 8 h. Po ochlazení na 0 °C byla zkumavka otevřena a byl přidán dichlormethan. Směs byla nalita do 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, promyta vodou a vysušena bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek chromatografován na koloně silikagelu (10 ml), eluce petrolether-ether (96:4). Získaný produkt byl
krystalován z methanolu, výtěžek: 55 mg (44 %). Teplota tání 153-154 °C. IČ spektrum (CC14): 1 705 (C=0), 1 282 (C-0), 3 031, 1 603, 1 452, 1 002 (arom.), 1 093 (C-F) cm-1. 1H NMR spektrum (CDC13, <5, ppm): 0,66 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 1,26 d, 3H, J = 6 Hz (H-21); 5,31 m, 1H, W1/2 = 17 Hz (H-20); 7,48 m, 3H a 8,05 m, 2H (benzoát).
Příklad 6
3,3-Difluor-5a-pregnan-20-on
K roztoku 20 (R)-3,3-difluor-5a-pregnan-20-olu (50 mg, 0,15 mmolu) v acetonu (3 ml) bylo přidáno Jonesovo činidlo (1 ml). Po 5 min byl k reakční směsi přidán 2-propanol (2 ml), směs byla nalita do vody, produkt byl extrahován etherem, promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5%), vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a sušen bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek krystalován ze směsi aceton-heptan, výtěžek: 25 mg (50 %). Teplota tání 138-140 °C. IČ spektrum (CC14): 1 698 (C=O), 1 092 (C-F). XH NMR spektrum (CDC13, <5, ppm): 0,61 s, 3H (H-18); 0,83 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 2,52 t, 1H, J = 9 Hz (H-17).
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové neuroaktivní steroidy, které v poloze 3<x obsahují atom fluoru, tj. sloučeniny obecného vzorce III v němž R1 může znamenat atom vodíku, skupinu OH nebo NR2R3, kde R2 a R3 mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo spolu dohromady mohou tvořit heterocyklus, R4 může znamenat atom vodíku nebo atom fluoru, R5 může znamenat atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxyskupinu, R6 může znamenat atom vodíku/karboxymethylovou skupinu nebo sůl této karboxymethylskupiny a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu.
- 2. Nové neuroaktivní steroidy podle nároku 1, v nichž R6 může znamenat sůl karboxymethylskupiny s alkalickým kovem nebo primárním, sekundárním nebo terciárním aminem.
- 3. Nové neuroaktivní steroidy podle nároku 2, v nichž R6 může znamenat sodnou sůl sloučeniny karboxymethylskupinou.
- 4. Nové neuroaktivní steroidy podle nároku 2, v nichž R6 může znamenat sůl sloučeniny s karboxymethylskupinou s terciárním aminem.
- 5. Nové neuroaktivní steroidy podle nároku 4, v nichž R6 může znamenat sůl sloučeniny s karboxymethylskupinou s triethylaminem.• · ·
- 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, vyznačující se t í m, že se působením fluorovodíku na dvojnou vazbu alkenů obecného vzorce IV v němž R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, získá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno.
- 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se působením fluorovodíku na epoxid obecného vzorce V v němž R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, získá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno.
- 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI • · (VI) , v němž R znamená alkylovou nebo arylovou skupinu a R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, uvede do reakce s nukleofilními činidly.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se t í m, že se jako nukleofilní činidlo použije tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6.
- 10. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se t í m, že se R ve sloučenině obecného vzorce VI znamená methylovou nebo 4-methylfenylovou skupinu.
- 11. Způsob přípravy podle nároku 10, vyznačující se t í m, že se jako nukleofilní činidlo použije tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6.
- 12.Způsob přípravy sloučenin znač.u.jící se t atomů fluoru do polohy 3a vzorce VII obecného vzorce III, v y í m, že se současným zavedením i 3B reakcí ketonu obecného v němž R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, fluoračním činidlem získají žádoucí 3,3-difluorderiváty shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R4 znamená atom fluoru a R1, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se t í m, že se jako fluorační činidlo používá DAST, fluorid siřičitý nebo fluorid molybdenový v přítomnosti etherátu fluoridu boritého.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se přímou substitucí 3/?-hydroxysteroidů obecného vzorce VIIIR7 (VIII), v němž R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno, působením fluoračních činidel, získají 3a-fluorsloučeniny obecného vzorce III, v němž R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno.
- 15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se t í m, že se jako fluorační činidlo používá DAST, fluorid siřičitý neboN,N-diethyl-2-chloro-l, 1,2-trifluorethylamin.
- 16. Použití sloučenin obecného vzorce III podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro therapii stavů řízených působením nervového přenašeče - kyseliny γ-aminomáselné ^GABAf, tedy jako látky působící proti bolesti, úzkosti a nespavosti a dále jako anestetika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9904214A3 true CZ9904214A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ294278B6 CZ294278B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=5467826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ294278B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR122013033954B8 (pt) | 2006-11-21 | 2021-05-25 | Umecrine Ab | novos esteróides apresentando solubilidade em água e resistência contra metabolismo aumentadas, e métodos para sua produção |
-
1999
- 1999-11-25 CZ CZ19994214A patent/CZ294278B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ294278B6 (cs) | 2004-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6820253B2 (ja) | Ｆｘｂ及びｔｇｒ５／ｇｐｂａｒ１介在性疾患の治療及び／又は予防に使用するためのコラン誘導体 | |
| DK175522B1 (da) | Steroid 5-alfa-reduktase inhibitorer | |
| AU2018288883A1 (en) | Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives | |
| JP5097724B2 (ja) | アミノステロール、ビタミンｄ類似体および他の化合物の製造に有用な２４−ヒドロキシル化された化合物の立体選択的合成 | |
| KR890000678B1 (ko) | 소염 작용을 가진 17,17-비스(치환티오)안드로스텐 및 그의 제조방법 | |
| US9745338B2 (en) | Pro-drug forming compounds | |
| EP1689767A1 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| EA037584B1 (ru) | Промежуточные соединения для синтеза производных желчных кислот, в частности обетихолевой кислоты | |
| NO751939L (cs) | ||
| Joselevich et al. | 6, 19-Carbon-bridged steroids. Synthesis of 6, 19-methanoprogesterone | |
| CZ9904214A3 (cs) | Nové neuroaktivní steroidy, způsoby jejich přípravy a použití | |
| US20080015173A1 (en) | Estrogen Receptor Modulators | |
| FR2489335A1 (cs) | ||
| Wang et al. | First synthesis of 22-oxa-chenodeoxycholic acid analogue | |
| Varela et al. | Synthesis of Tetracyclic Analogues of Calcitriol (1α, 25‐Dihydroxyvitamin D3) with Side‐Chain‐Locked Spatial Orientations at C (20) | |
| Del Fueyo et al. | C (16)-C (22) oxygen-bridged analogues of ceDAF-12 and LXR ligands | |
| CN101508717A (zh) | 抗结核化合物帕格甾醇的合成方法 | |
| Arunachalam et al. | Syntheses of selenoestrogens | |
| FR2479233A1 (fr) | Androstenes 17-sulfonyl substitue-16,16-disubstitues a action anti-inflammatoire | |
| Dansey et al. | Synthesis of new C-25 and C-26 steroidal acids as potential ligands of the nuclear receptors DAF-12, LXR and GR | |
| JPS59144800A (ja) | アンドロステン−１７−ジチオケタ−ル類 | |
| CZ20001888A3 (cs) | Nové neuroaktivní steroidy, jejich způsob výroby a pouľití | |
| US6790843B1 (en) | C-19-halogen-substituted steroids of the androst-9(11)-ene-series, methods for the production and use thereof | |
| JP2750170B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| JPH0667898B2 (ja) | ２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101125 |