MX2012008257A - Una composicion farmaceutica que comprende 3-beta-hidroxi-5-alfa-p regnan-20-ona con propiedades mejoradas de almacenamiento y solubilidad. - Google Patents

Una composicion farmaceutica que comprende 3-beta-hidroxi-5-alfa-p regnan-20-ona con propiedades mejoradas de almacenamiento y solubilidad.

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Umecrine Mood Ab
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Abstract

Se provee una composición farmacéutica que comprende 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, al menos un esterol o su éster y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa sólida de menos de 25% a 25°C y 0% a 37°C; además se proporciona un método para preparar la composición farmacéutica.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE 3-BETA- HIDROXI-5-ALFA-PREGNAN-20-ONA CON PROPIEDADES MEJORADAS DE ALMACENAMIENTO Y SOLUBILIDAD CAMPO TÉCNICO La presente invención generalmente se refiere a una formulación mejorada de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es un esteroide en la familia de pregnano y un modulador de la actividad del receptor GABAA que se indica para el tratamiento de condiciones de trastornos inducidas por esferoides de sexo/estrés (W099/45931). 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es escasamente soluble en muchos solventes farmacéuticamente aceptables, lo que complica administración del compuesto a un paciente.
En estudios con animales, 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se ha administrado de manera intravenosa a ratas en una formulación que contiene ciclodextrina (W099/45931).
Grant et al (JPET 326:354-362, 2008) ha administrado 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona a monos usando una formulación con hidroxipropil ß-ciclodextrina.
Formulaciones con ciclodextrinas no son adecuadas para la administración a pacientes humanos. Una razón para esto es que, ya que 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es escasamente soluble, la formulación resulta eN un gran volumen terapéutico que solo se puede administrar de manera intravenosa.
Ya que 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es escasamente soluble en agua no hay aún una formulación farmacéuticamente aceptable para este compuesto.
Definiciones Como se usa en la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados especificados a menos que se especifique lo contrario.
Por "acilglicerol" se entienden todos los tipos y combinaciones de ácidos grasos esterificados a glicerol.
Por "acilglicerol de cadena media" se refiere a una mezcla de acilgliceroles donde el porcentaje combinado total de ácido octanoico (caprílico) y ácido decanoico (cáprico) es al menos 95%.
Por "contenido de grasa sólida" se refiere al porcentaje de sólido como se determina por RMN de pulso (resonancia magnética nuclear).
"Temperatura ambiente" denota una temperatura de entre 18°C y 25°C.
"UC1010" denota 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
"Esteral o su éster" denota esferoides con al menos un grupo idroxilo y ésteres de dichos esteroides donde al menos un grupo hidroxilo se ha usado para la síntesis de un éster.
Esteroides, tales como esteróles, se describen normalmente por el número de átomos de carbono en el compuesto. De esta manera, por ejemplo, colesterol es un esterol C27, que indica que el compuesto consiste de 27 átomos de carbono.
A menos que se indique lo contrario, las concentraciones se establecen como mg/g, es decir, mg por gramo de composición farmacéutica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra concentraciones medias de plasma de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona (ng/ml) en conejos siguiendo la administración subcutánea de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en aceite de sésamo con colesterol (1 :1) en dos dosis: 1 mg/kg (cuadrados) y 5 mg/kg (círculos).
La figura 2 muestra la concentración de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en filtrado (0.2 pm) de una suspensión de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en relación a la relación a colesterol:3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Las figuras 3A, 3B, 4A y 4B muestran fotografías de suspensiones de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proveer una formulación mejorada de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con propiedades de almacenamiento mejoradas.
Todavía otro objetivo es proporcionar una formulación de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con parámetros farmacocinéticos mejorados.
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con solubilidad mejorada en un portador farmacológicamente aceptable.
Estos y otros objetivos se cumplen con un primer aspecto de la presente invención que provee una formulación farmacéutica que comprende 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, al menos un esterol o su éster y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa sólida de menos de aproximadamente 25% a 25°C y aproximadamente 0% a 37°C.
En un segundo aspecto de la presente se proveen métodos para preparar una composición farmacéutica.
En un tercer aspecto de la presente invención se provee una composición farmacéutica obtenible de acuerdo a un método de acuerdo con la invención.
En un cuarto aspecto de la presente invención se provee uso de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones del sistema nervioso central.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado que la adición de un esterol incrementa de manera sorprendente la solubilidad y mejora los parámetros farmacocinéticos de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en acilgliceroles.
Generalmente, la composición farmacéutica comprende 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, al menos un esterol o su éster y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa sólida de menos de aproximadamente 25% a 25°C y aproximadamente 0% a 37°C.
En particular un esterol con un grupo hidroxilo unido al tercer átomo de carbono de la estructura de esterol es útil en la invención. El esterol puede ser colesterol o beta-sitoesterol, pero también otros esteróles tales como estigmaesterol, brasicaesterol o avenaesterol se pueden usar. En particular, colesterol se puede usar.
Además, se pueden usar ésteres de colesterilo. Ejemplos de dichos ésteres son sulfato colesterilo de sodio, benzoato de colesterilo, acetato de colesterilo, caprilato de colesterilo, decanoato de colesterilo, palmitato de colesterilo, oleato de colesterilo y estearato de colesterilo.
El esterol o su éster pueden ser un esterol de C18-C30 o su éster, un esterol de C21-C27 o su éster, o un esterol de C27-C29 o su éster.
La composición farmacéutica puede, en una primera modalidad, ser tal que 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona esencialmente se disuelve en la composición. De esta manera 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se puede disolver o esencialmente disolver de acuerdo a esta modalidad de la invención.
La relación en peso de esterol (o su éster) a 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede, en esta modalidad, estar en el intervalo de aproximadamente 1 :10 a 10:1. El esterol o su éster se pueden añadir en una cantidad que es similar a la cantidad de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en peso. Ya que 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y un esterol tienen pesos moleculares similares esto resulta en cantidades casi equimolares de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona a esterol.
De este modo, la relación en peso de esterol a 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede estar en el intervalo de 1 :5 a 5:1. En particular, la relación en peso de esterol a 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede ser de 1 :3 a 3:1.
Concentraciones adecuadas de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona están entre 0.1 mg/g y 75 mg/g. La concentración de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona también puede estar entre 1 mg/g y 50 mg/g, entre 5 mg/g y 30 mg/g o entre 10 mg/g y 25 mg/g.
Alternativamente, en una segunda modalidad, la composición farmacéutica comprende una suspensión de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20- ona. En este caso la composición farmacéutica comprenderá 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en partículas así como 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona disuelta en la composición. El esterol incrementa la fracción soluble de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en dicha suspensión en comparación a una suspensión sin un esterol. Una ventaja con una suspensión es que la formulación puede contener una concentración alta de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. Una ventaja adicional con una composición que comprende una suspensión es que resulta en liberación lenta de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Cuando la composición farmacéutica comprende una suspensión, las partículas preferiblemente están en un intervalo de tamaños que no es rodeado por los macrófagos. Los macrófagos primariamente rodean las partículas de un tamaño de 2-3 micrómetros (Champion et al, Pharm Res 2008; 25(8):1815-1821).
En esta segunda modalidad, la relación en peso de esterol (o su éster) a 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 :10 a 10:1. La relación en peso de esterol de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede estar en el intervalo de 1 :5 a 5:1. En particular, la relación en peso de esterol a 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede ser de 1 :4 a 3:1 o de 1 :3 a 3:1.
Concentraciones adecuadas de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona están, en esta segunda modalidad, entre 0.1 mg/g y 750 mg/g. La concentración de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona también puede estar entre 1 mg/g y 100 mg/g, entre 1 mg/g y 50 mg/g, entre 5 mg/g y 30 mg/g o entre 10 mg/g y 25 mg/g.
Lo siguiente aplica a la invención en general.
Generalmente, la mezcla de acilgliceroles se caracteriza porque tiene un contenido de grasa sólida de menos de aproximadamente 25% a 25°C y aproximadamente 0% a 37°C. De esta manera, el contenido de grasa sólida es, para fines prácticos, 0% a 37°C. El contenido de grasa sólida es a lo más 0.01% a 37°C.
La mezcla de acilgliceroles puede ser un aceite vegetal. Así, puede ser un aceite vegetal seleccionado del grupo que consta de aceite de sésamo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, y aceite de ricino, o sus mezclas.
En particular la mezcla de acilgliceroles puede ser un acilglicerol de cadena media, es decir, una mezcla de acilgliceroles en donde el porcentaje combinado total de ácidos grasos con 8 átomos de carbono (ácido octanoico) y 10 átomos de carbono (ácido decanoico) es al menos 95%. El acilglicerol de cadena media puede ser de varias mezclas de monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles.
El acilglicerol de cadena media puede consistir de aproximadamente 50% a aproximadamente 65% de monoacilgliceroles, aproximadamente 25% a aproximadamente 35% de diacilgliceroles, menos de aproximadamente 5% de triacilgliceroles y menos de aproximadamente 2.5% de glicerol. Un ejemplo de dicho acilglicerol de cadena media es Akoline MCM.
El acilglicerol de cadena media puede ser tal que comprende al menos aproximadamente 95% de triacilgliceroles. Akomed R MCT es un ejemplo de dicho acilglicerol de cadena media.
La mezcla de acilgliceroles puede comprender una mezcla de un aceite vegetal y un acilglicerol de cadena media. La mezcla de acilgliceroles puede comprender una mezcla de aceite de ricino y un acilglicerol de cadena media donde el aceite de ricino está presente en una cantidad de entre 40% y 60% en peso. La mezcla de acilgliceroles puede consistir de aproximadamente 48% en peso de aceite de ricino y aproximadamente 52% en peso de un acilglicerol de cadena media. En particular la mezcla de acilgliceroles puede consistir de aproximadamente 48% en peso de aceite de ricino y aproximadamente 52% en peso de un acilglicerol de cadena media.
La composición farmacéutica puede comprender excipientes adicionales conocidos por una persona con experiencia en la técnica tales como antioxidantes, conservadores, agentes tensoactivos, agentes colorantes, saborizante o espesantes.
La composición farmacéutica se puede administrar al paciente por diferentes medios. De esta manera, se puede administrar por vía oral, parenteral o tópica. De esta manera, la composición farmacológica puede ser administrada subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, nasalmente, transdérmicamente o vaginalmente.
En un segundo aspecto general de la presente invención se proveen métodos para la preparación de una composición farmacéutica de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Un método, en donde 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se disuelve o se disuelve esencialmente en la composición, comprende las etapas de a) disolver 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en etanol, b) añadir una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa sólida de menos de aproximadamente 25% a 25°C y aproximadamente 0% a 37°C y un esterol o su éster, c) mezclar hasta que se obtenga un líquido homogéneo y d) evaporar el etanol.
Cuando la mezcla de acilglicerol es un sólido o un semisólido a temperatura ambiente, tal como un acilglicerol de cadena media, el método puede comprender una etapa adicional, que es el fundido del acilglicerol de cadena media antes de su mezclado con la preparación de etanol-fármaco. La etapa de fusión permite el mezclado homogéneo de este tipo de acilglicerol con otros componentes. Una vez fundido y mezclado con los otros componentes, la preparación permanece en un estado líquido durante al menos los periodos de tiempo indicados en el cuadro 1.
Cuando la formulación comprende una suspensión, la formulación se prepara de manera conveniente de acuerdo a un método que comprende las siguientes etapas: 1) disolver o suspender el esterol o su éster en la mezcla de acilgliceroles, 2) suspender 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en la mezcla de acilglicerol-esterol, 3) mezclar suavemente. Sorprendentemente, este procedimiento lleva a partículas suspendidas que comprenden 3-beta-h¡droxi-5-alfa-pregnan-20-ona de tamaño más pequeño.
En un tercer aspecto general de la presente invención se proveen composiciones farmacéuticas que se pueden obtener por los métodos de acuerdo con un segundo aspecto de la invención.
En un cuarto aspecto general de la presente invención se provee el uso de la composición farmacéutica de acuerdo a la invención para el tratamiento o prevención de condiciones del sistema nervioso central.
La composición farmacéutica se puede utilizar para tratar o prevenir las condiciones del sistema nervioso central. Ejemplos de dichas condiciones que se pueden tratar son epilepsia, epilepsia dependiente del ciclo de menstruación, depresión, depresión relacionada con el estrés, migraña, cansancio, y en particular cansancio relacionado con el estrés, síndrome pre-menstrual, trastorno disfórico pre-menstrual, cambios del humor relacionados con el ciclo menstrual, cambios de memoria relacionados con el estrés, cambios de memoria relacionados al ciclo menstrual, demencia de Alzheimer, ciclo menstrual relacionado con dificultades en la concentración, trastornos del sueño y cansancio asociados con el ciclo menstrual, abuso de sustancias, alcoholismo asociado con el ciclo menstrual, o sus combinaciones.
En particular la composición farmacéutica se puede usar para tratar trastornos del estado de ánimo inducidos por esteroides, en particular trastorno disfórico pre-menstrual particular.
La composición farmacéutica también se puede usar para tratar o prevenir efectos secundarios de anticonceptivos orales y terapia post- menopáusica.
La composición farmacéutica también se puede usar para el control o terminación de anestesia inducida por esferoides.
EJEMPLOS La invención ahora se describirá con ejemplos no limitativos. Con el fin de encontrar una composición farmacéutica que comprende 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, varios vehículos diferentes y combinaciones de vehículos se evaluaron. 3-Beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se disuelve en varios vehículos y se evalúa con los ojos para estabilidad física a temperatura ambiente con el tiempo. Una formulación que no experimenta algún cambio visible en apariencia y permanece clara durante el almacenamiento a temperatura ambiente sin signos de nebulosidad, precipitación, sedimentación, separación de fases en dos o más fases líquidas o cambio de color, dentro de 30 días se considera como "estable".
Además, el tamaño de partícula y solubilidad de 3-beta-hidrox¡-5-alfa-pregnan-20-ona en formulaciones que comprenden una suspensión de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se evalúan.
Procedimiento general para los ejemplos 1-49 El siguiente procedimiento se adopta para la preparación de formuaciones que contienen 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
La cantidad deseada de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y esterol (por ejemplo colesterol) se pesa en un matraz de fondo redondo de 100 mi ó 250 mi. A cada gramo de la mezcla de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y esterol un volumen de aproximadamente 30 mi de etanol absoluto se añade. La mezcla se trata en un baño de ultrasonicación (no excediendo 50°C) hasta que un líquido claro se obtenga. Esto normalmente se realiza dentro de 10 minutos. Los ingredientes lipidíeos adicionales indicados en la columna de "vehículo" en el cuadro 1 entonces se añade hasta 20 g. La mezcla resultante se agita suavemente con la mano hasta que se obtenga un líquido claro y homogéneo. Cuando el lípido es un sólido a temperatura ambiente se funde en el baño de ultrasonicación caliente a una forma líquida antes de la adición.
Los compuestos de los siguientes suministradores se usan (números de producto dentro de los paréntesis): Colesterol de Sigma (C8503), aceite de oliva y aceite de cacahuate de Apoteket, Suecia (26 36 16 y 26 66 01 , respectivamente), aceite de sésamo de Fluka (85067), y aceite de ricino de Sigma (259853). triacilglicerol de cadena media Akomed R (MCT) y monoacílglicerol de cadena media Akoline (MCM) son de AarhusKarlshamns Sweden AB, Karlshamn, Suecia.
El alcohol se evapora del líquido en un evaporador giratorio a una presión de aproximadamente 25 mbar y una temperatura de aproximadamente 40°C hasta que el peso de matraz sea esencialmente constante. El contenido de etanol restante es esencialmente menor de 1%. El objetivo es obtener un líquido con la apariencia de aceite claro a temperatura ambiente. El líquido aceitoso se transfiere entonces a viales de vidrio claro y se almacena a temperatura ambiente hasta su evaluación.
Las muestras se evalúan al observar las muestras en los viales de vidrio y se registran los signos de nebulosidad, precipitación, sedimentación, separación de fase en dos o más fases líquidas, o cambio de color después de 1 o 2 días después de la preparación y después 30 días después de la prevención. En algunos casos, otros intervalos de tiempo se usan (como se indica en el cuadro 1). Cuando se indica, la muestra completa se coloca en un refrigerador (2-8°C) para provocar la precipitación.
EJEMPLO 1 3-Beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona (UC1010) (5 mg/g) y aceite de cacahuate se mezcla en una emulsión con etanol como se describió antes en las concentraciones mezcladas en el cuadro 1 , y el etanol se evapora. El peso final de la precipitación es de 20g. La mezcla entonces tiene la forma de un líquido aceitoso. Después de un día cuando la muestra se evalúa hay signos de precipitación. A 30 días el precipitado forma un sedimento en el fondo. De esta manera, la formulación no es estable.
EJEMPLO 2 El ejemplo 2 se realiza esencialmente como el ejemplo 1 con la diferencia que el colesterol (5.5 mg/g) se añade. Cuando la muestra se evalúa después de un día la apariencia de la muestra no ha cambiado. Permanece sin cambio después de 30 días y después de cuatro meses. Después de cinco meses hay una ligera precipitación. El ejemplo 2 comparado con el ejemplo 1 muestra cómo la adición de 5.5 mg/g de colesterol a una solución de 5 mg/g 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en aceite de cacahuate sustancialmente incrementa la solubilidad de modo que, en lugar de precipitar, no ocurre precipitación y la muestra es estable por cuatro meses. Sin embargo, ocurre una ligera sedimentación después de 5 meses.
EJEMPLOS 3 A 49 Los ejemplos 3 a 49 se llevan a cabo esencialmente como se describe antes con las variaciones con respecto a la concentración de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, mezcla de acilglicerol usada, esterol usado y concentración de esterol que se muestran en el cuadro 1.
Los datos de los ejemplos 1 a 49 se presentan en el cuadro 1. El efecto de la adición de colesterol es, por ejemplo, evidente en los ejemplos 8 y 12, donde la adición de colesterol (10 mg/g) substancialmente incrementa la solubilidad de modo que la muestra no precipita pero en cambio es estable durante 12 meses.
En el cuadro 1 , "Cantidad pesada de UC1010 (mg/g)" es la cantidad de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona por gramo de composición total final incluyendo esterol (cuando un esterol está presente). "Vehículo" denota el portador que será analizado. La cantidad de esterol se establece como "mg/g", es decir, el peso de esterol por peso de la composición total final, incluyendo 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. "Apariencia en la preparación" describe el cambio de apariencia de la mezcla durante la precipitación; normalmente la preparación es inicialmente una emulsión o una solución mientras tiene una apariencia aceitosa después de la evaporación del etanol; "sin cambio" denota una muestra que es estable y de esta manera 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona permanece en la solución, sin signos visibles de nebulosidad, precipitación, sedimentación, separación de fase en dos o más fases líquidas o cambio de color. Esto también se indica por un asterisco (*) en el cuadro.
CUADRO 1 EJEMPLOS 50-75 Los ejemplos 50 a 75 se realizan esencialmente como los ejemplos 1-49. Monoglicérido de cadena media Akoline (MCM) (lote 8192270 y 8218940) y triglicérido de cadena media Akomed R (MCT) (lote 4765) se obtienen de AarhusKarlshamns Sweden AB, Karlshamn, Suecia. Etanol absoluto (>99%) se obtiene de VWR International.
El procedimiento para elaborar y evaluar las formulaciones basadas en lípidos es como sigue: Los tamaños de lotes son de 20 g o 100 g de formulación final. Las cantidades deseadas de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y colesterol se pesan en un matraz de fondo redondo, 250 o 1000 mi dependiendo del tamaño de lote.
A cada gramo de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y mezcla de colesterol un volumen de aproximadamente 15 a 30 mi de etanol absoluto se añade. El volumen más pequeño de alcohol por gramo de soluto se usa cuando se prepara el tamaño de lote más grande de 100 g de la formulación final. La mezcla se trata en un baño de ultrasonicación (no excediendo los 55°C) hasta que una solución clara se obtenga. Esto normalmente se realiza dentro de unos minutos. Los glicéridos entonces se añaden y la mezcla resultante se trata en el baño de ultrasonicación durante algunos segundos hasta que se obtenga un líquido claro y homogéneo. El alcohol se evapora del líquido en un evaporador giratorio a una presión de aproximadamente 20 mbar y una temperatura de aproximadamente 40°C hasta que el peso del matraz sea más o menos constante. Normalmente, el contenido de etanol restante es de 0.5% (p/p) o menor. El tiempo de evaporación es de 0.5-1.5 horas, dependiendo del tamaño del lote. El objetivo es obtener un líquido prácticamente incoloro con la apariencia de un aceite claro a temperatura ambiente. El líquido se transfiere a viales de vidrio claro, que se almacenan a temperatura ambiente hasta la evaluación. Algunas formulaciones seleccionadas se dividen y almacenan a 2-8°C durante un periodo de tiempo limitado.
La evaluación comprende la observación de la estabilidad física a temperatura ambiente con el tiempo. Las muestras se observan para nebulosidad, precipitación de partículas, agregados o cristales, y posterior sedimentación y/o separación de fases en dos o más fases líquidas, y/o cambio de color.
Es posible disolver hasta 25 mg de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona por gramo de formulación final basada en MCT 50% y MCM 50% (ejemplos 68 y 69) sin algún cambio perceptible cuando se almacena a temperatura ambiente por más de 1 mes. Uno de las muestras (ejemplo 69) también resiste el almacenamiento a 2-8°C y ciclización de temperatura repetida.
Con el fin de verificar la robustez y capacidad de reproducción de las formulaciones y el procedimiento para su preparación, una escala ascendente del tamaño del lote de 20 g a 100 g de formulación final se realiza. Las composiciones que corresponden a los ejemplos 60 y 69 se seleccionan para este procedimiento. Del comportamiento durante la preparación y las observaciones iniciales de las formulaciones resultantes (ejemplos 74 y 75) se puede concluir que el procedimiento adoptado es robusto y reproducible para componer 100 g de formulación.
CUADRO 2 EJEMPLO 76 El objetivo del estudio es investigar los parámetros farmacocinéticos en plasma de una formulación 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan- 20-ona que comprende aceite de sésamo y colesterol después de la administración subcutánea a conejos blancos de Nueva Zelanda. Dos grupos de tres conejos hembra cada uno recibe dosis sencillas de 1 mg/kg (formulación como en el ejemplo 7) o 5 mg/kg (formulación como en el ejemplo 10). Después de la inyección subcutánea en la región del cuello dorsal de los animales, se toman muestras de sangre en 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. Concentraciones de 3-beta-hidroxi-5- alfa-pregnan-20-ona en plasma se miden por medio de un método LC-EM/EM validado. Los datos se presentan en la figura 1 , y muestran una concentración de plasma media (ng/ml) de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20- ona para las dos dosis: 1 mg/kg (cuadrados) y 5 mg/kg (círculos).
EJEMPLO 77 Suspensiones de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se preparan para la investigación de solubilidad como sigue: colesterol primero se disuelve a temperatura ambiente en aceite de sésamo en 10 y 20 mg/ml, respectivamente. Suspensiones de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en aceite de sésamo con diferentes cantidades de colesterol se preparan en un agitador magnético en aproximadamente 500 rpm usando una barra de agitación recubierta de Teflón convencional, a temperatura ambiente durante varios días, con ciclado ocasional a 2-8°C. En este momento, las partículas llegan a ser sustancialmente más pequeñas. En adelante, las muestras de las respectivas suspensiones se filtran a través de un filtro de 0.2 pm y se analizan con respecto a la concentración de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. Los resultados se presentan en el cuadro 3 y la figura 2 muestran que al incrementar las cantidades de colesterol se incrementa la fracción soluble de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. La figura 2 muestra datos para una concentración de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona de 10 mg/g. Las figuras 3A y 3B muestran fotografías de microscopio tomadas con un agrandamiento de 5x de suspensiones con una concentración de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona de 10 mg/g y una relación de colesterol :3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona de 1 :1 inmediatamente en el mezclado (figura 3A) y después de varios días de agitación (figura 3B).
CUADRO 3 EJEMPLO 78 3-Beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona (10 mg/g) con un tamaño de partícula medio de 6 micrómetros se suspende en aceite de sésamo con colesterol (20 mg/g) y se agita como en el ejemplo 77. Se toman fotos inmediatamente en la suspensión (figura 4A) y después de 19 horas de agitación (figura 4B).
Conclusión Se ha mostrado que la presencia de un esterol tal como colesterol mejora las posibilidades para formular 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en una composición farmacéutica que comprende acilgliceroles, ya sea como una suspensión aceitosa o una suspensión aceitosa.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Una composición farmacéutica que comprende 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, al menos un esterol o su éster y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa sólida de menos de aproximadamente 25% a 25°C y aproximadamente 0% a 37°C.
2 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el esterol se selecciona del grupo que consta de colesterol, beta-sitoesterol, estigmaesterol, brasicaesterol y avenaesterol.
3 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el esterol es colesterol.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la mezcla de acilgliceroles es un aceite vegetal.
5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el aceite vegetal se selecciona del grupo que consiste de aceite de sésamo, aceite de cacahuate, aceite de oliva y aceite de ricino.
6 - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la mezcla de acilgliceroles es un acilglicerol de cadena media.
7.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se disuelve esencialmente.
8.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque comprende una suspensión de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
9. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque es adecuada para administración parenteral.
10. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque es para administración oral. 1 1. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque es para administración vaginal. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque es para administración nasal. 13.- Un método para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 7 que comprende las etapas de a) disolver 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en etanol, b) añadir una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa sólida de menos de aproximadamente 25% a 25°C y aproximadamente 0% a 37°C y un esterol o su éster, c) mezclar hasta que se obtenga un líquido homogéneo y d) evaporar el etanol. 14. - Una composición farmacéutica que se puede obtener por el método de conformidad con la reivindicación 13. 15. - El uso de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 12 o reivindicación 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de condiciones del sistema nervioso central. 16.- El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde la condición del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste de epilepsia, epilepsia dependiente del ciclo de menstruación, depresión, depresión relacionada con el estrés, migraña, cansancio, y en particular cansancio relacionado con el estrés, síndrome pre-menstrual, trastorno disfórico pre-menstrual, cambios del humor relacionados con el ciclo menstrual, cambios de memoria relacionados con el estrés, cambios de memoria relacionados al ciclo menstrual, demencia de Alzheimer, ciclo menstrual relacionado con dificultades en la concentración, trastornos del sueño y cansancio asociados con el ciclo menstrual, abuso de sustancias, alcoholismo asociado con el ciclo menstrual, efectos secundarios de los anticonceptivos orales y terapia post-menopáusica o sus combinaciones. 17.- El uso de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o reivindicación 14 para la fabricación de un medicamento para la terminación de anestesia inducida esferoides.
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