JP6767583B2 - 麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト及びその調製方法 - Google Patents
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Description
である麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
不純物を除去し20目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップS1と、
ステップS1で処理済みの漢方薬ナメクジを超臨界CO2抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を25KPa、温度を65℃、流量を400PV〜500PV、抽出時間を4hとし、抽出物を調製するステップS2と、
ステップS2で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、抽出物:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を85℃〜100℃、反応時間を2hとし、反応液Aを調製して放冷するステップS3と、
ステップS3で調製された反応液Aに酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを反応液Aの分量の3倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で6回〜7回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストAに濃縮するステップS4と、
ステップS4で得た濃いペーストAに濃いペーストAの分量の5倍の分量のメタノールを加え、加熱溶解、濾過して、48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Aを得て、前記結晶物Aを減圧乾燥し、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトを調製するステップS5と、を含む麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法をさらに提供する。
不純物を除去し20目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップ1と、
ステップ1で処理済の漢方薬ナメクジを多機能抽出缶に投入し、溶媒をナメクジの重量の10倍の量仕込み、1.5h還流抽出して、濾過し抽出液Aを得る1回目と、溶媒をナメクジの重量の8倍の量仕込み、1.0h還流抽出して、濾過し抽出液Bを得る2回目との2回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Aと抽出液Bとを合わせて、溶媒を減圧回収し、濃いペーストBを調製するステップ2と、
ステップ2で調製された濃いペーストBに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストB:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を85℃〜100℃、反応時間を2h〜4hとし、反応液Bを調製して放冷するステップ3と、
ステップ3で調製された反応液Bに酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを反応液Bの分量の3倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で6回〜7回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧、回収し、濃いペーストCに濃縮するステップ4と、
ステップ4で調製された濃いペーストCに濃いペーストCの分量の5倍の分量のメタノ
ールを加え、加熱溶解、濾過して、48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Bを得て、前記結晶物Bを減圧乾燥し、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトを調製するステップ5と、を含む別の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法をさらに提供する。
本発明で調製された麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトは、鎮静催眠の作用を有し、身体・精神的依存性を持たなく、モルヒネ及びベンゼドリンによる興奮性に対する抑制作用を有し、禁断症状に対する解毒治療効果を有し、7日〜15日間の投薬だけで生理的解毒という目標を達成することができるとともに、再発を引き起こすことがないことである。
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、3位がヒドロキシル基であり、5位と6位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
不純物を除去し20目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップS1と、
ステップS1で処理済の漢方薬ナメクジを60kg量り取り、超臨界CO2抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を25KPa、温度を65℃、流量を400PV、抽出時間を4hとし、油状抽出物3.5kgを調製するステップS2と、
ステップS2で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、抽出物:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、即ち、抽出物3.5kg、水酸化カリウム3.5kg、脱イオン水5.25kgをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を85℃、反応時間を2hとし、反応液を調製して放冷するステップS3と、
ステップS3で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを36.75kg加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で6回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペースト0.6kgに濃縮するステップS4と、
ステップS4で得た濃いペーストにメタノール3.0kgを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト267gを調製するステップS5と、を含む。
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、3位がヒドロキシル基であり、5位と6位との間に二重結合を、22位と23位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
不純物を除去し20目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップS1と、
ステップS1で処理済の漢方薬ナメクジを60kg量り取り、超臨界CO2抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を25KPa、温度を65℃、流量を500PV、抽出時間を4hとし、油状抽出物3.5kgを調製するステップS2と、
ステップS2で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、抽出物:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、即ち、抽出物3.5kg、水酸化カリウム3.5kg、脱イオン水5.25kgをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を100℃、反応時間を2hとし、反応液を調製して放冷するステップS3と、
ステップS3で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを36.75kg加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で7回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペースト0.6kgに濃縮するステップS4と、
ステップS4で得た濃いペーストにメタノール3.0kgを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト267gを調製するステップS5と、を含む。
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、3位がヒドロキシル基であり、5位と6位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
不純物を除去し20目に粉粋た漢方薬ナメクジを用意するステップ1と、
ステップ1で処理済の漢方薬ナメクジを100kg量り取り、多機能抽出缶に投入し、
溶媒を1000kg分仕込み、1.5h還流抽出して、濾過し抽出液Aを得る1回目と、溶媒を800kg分仕込み、1.0h還流抽出して、濾過し抽出液Bを得る2回目との2回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Aと抽出液Bとを合わせて、溶媒を減圧回収し、油状の濃いペーストA8.1kgを調製するステップ2と、
ステップ2で調製された濃いペーストAに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストB:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、即ち、濃いペーストA8.lkg、水酸化カリウム8.1kg、脱イオン水12.2kgをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を発生させ、加熱温度を85℃、反応時間を2hとし、反応液を調製して放冷するステップ3と、
ステップ3で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを85.2kg加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で6回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストB1.56kgに濃縮するステップ4と、
ステップ4で調製した濃いペーストBにメタノール7.8kgを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト445gを調製するステップ5と、を含む。
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、3位がヒドロキシル基であり、5位と6位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
不純物を除去し20目に粉粋た漢方薬ナメクジを用意するステップ1と、
ステップ1で処理済の漢方薬ナメクジを150kg量り取り、多機能抽出缶に投入し、クロロホルム/アセトン混合溶媒(トリクロロメタン:アセトンが1:1である)を1500kg分仕込み、1.5h還流抽出して、濾過し抽出液Aを得る1回目と、前記クロロホルム/アセトン混合溶媒を1200kg分仕込み、1.0h還流抽出して、濾過し抽出液Bを得る2回目との2回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Aと抽出液Bとを合わせて、クロロホルムアセトンを減圧回収し、油状の濃いペーストA18.6kgを調製するステップ2と、
ステップ2で調製された濃いペーストAに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストB:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、即ち、濃いペースト18.6kg、水酸化カリウム18.6kg、脱イオン水27.9kgをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を100℃、反応時間を4hとし、反応液を調製して放冷するステップ3と、
ステップ3で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを195.3kg加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で7回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストB2.7kgに濃縮するステップ4と、
ステップ4で調製された濃いペーストBにメタノール13.5kgを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト692gを調製するステップ5と、を含む。
Sprague−Dawley系ラットを雌雄半分ずつに50匹準備し、ランダムに5群に分けた。そのうちの第1群をコントロール群として、ラットに生理食塩水を皮下注射し、残りの第2群〜第5群に対して、用量漸増法に応じてモルヒネ依存ラットモデルを再現し、塩酸モルヒネを12時間ごとに1回皮下注射し、用量は、1回5mg/kgから1回80mg/kgまで逐次的に増加させ、7日目まで連続注射し、注射量が0.2ml/
100gで、各群の投薬体積を同じとした。実験の8日目に、モルヒネの注射を停止させ、ナロキソン誘発禁断試験を行った。各群に対してそれぞれ異なる処理を施し、第1群は、コントロール群とされ、同じ容量の生理食塩水が投与され、第2群は、モルヒネモデル群とされ、同じ容量の生理食塩水が投与され、第3群は、陽性薬対照群とされ、メサドン20mg/kgが投与され、第4群、第5群は、それぞれ本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群、高用量群とされ、それぞれ0.3g/kg、0.6g/kgの用量のナメクジエキストラクトが投与された。各群に対して、3日間連続投薬した。ラットには、水と飼料とを自由に摂取させた。治療の1日目及び3日目に、それぞれ投薬の45min後に、ナロキソン(5mg/kg)を投与し耽溺を誘発し、30min内のラットの禁断反応及び誘発前後(1h)の体重変化状況を観察し、得た結果を下記の表に示す。
KMマウスを雌雄半分ずつに50匹取り、ランダムに5群に分けた。そのうちの第1群をコントロール群として、ラットに生理食塩水を皮下注射し、残りの第2群〜第5群に対して、用量漸増法に応じてモルヒネ依存ラットモデルを再現し、モルヒネを皮下注射し、1日2回、12時間ごとに1回投薬して、用量は、1回25mg/kgから、逐日的に漸増させて6日目に1回160mg/kgまで増加させ、注射量が0.2ml/100gで、各群の投薬体積を同じとした。実験の7日目に、モルヒネの注射を停止させ、ナロキソン誘発禁断試験を行った。各群に対してそれぞれ異なる処理を施し、第1群は、コントロ
ール群とされ、同じ容量の植物油が投与され、第2群は、モルヒネモデル群とされ、同じ容量の植物油が投与され、第3群は、陽性薬対照群とされ、メサドン20mg/kgが投与され、第4群、第5群は、それぞれ本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群、高用量群とされ、それぞれ0.4g/kg、0.8g/kgの用量のナメクジエキストラクトが投与された。各群に対して、3日間連続投薬した。ラットには、水と飼料を自由に摂取させた。治療の1日目及び3日目には、それぞれ投薬の1h後に、ナロキソン(8mg/kg)を与え耽溺を誘発し、30min内の各群のマウスの跳び反応及び誘発禁断前後の体重変化を観察し、得た結果を下記の表3に示す。
KMマウスを雌雄半分ずつに40匹準備し、12h絶食させたが、水は自由に摂らせた。マウスを、ランダムに4群、即ち、コントロール群、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群(0.4g/kg)、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群(0.8g/kg)、陽性薬対照群(エスタゾラム2mg/kg)に分けた。各群のマウスを、多機能付き動物自発的活動記録機YLS−1Aに入れて、5min慣らした後、マウスの投薬前の自発的活動の回数を計測し、記録時間を10minとした。上述した用量に応じて各群のマウスに薬物を投与し、コントロール群に対して同じ体積の生理食塩水を胃内に強制経口投与した。投薬してから30minの後、各マウスにモルヒネ(10mg/
kg)を腹腔内注射した。15minの後、記録機内に入れてマウスの10min内の活動回数を観察して記録し、得た結果を下記の表5に示す。
KMマウスを雌雄半分ずつに40匹準備し、12h絶食させたが、水は自由に摂らせた。マウスを、ランダムに4群、即ち、コントロール群、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群(0.4g/kg)、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群(0.8g/kg)、陽性薬対照群(エスタゾラム2mg/kg)に分けた。各群のマウスを、多機能付き動物自発的活動記録機YLS−1Aに入れて、5min慣らした後、マウスの投薬前の自発的活動の回数を計測し、記録時間を10minとした。上述した用量に応じて各群のマウスの胃内に薬物を強制経口投与し、コントロール群に対して同じ体積の生理食塩水を胃内に強制経口投与した。投薬してから30minの後、各マウスにベンゼドリン(8mg/kg)を腹腔内注射した。15minの後、記録機内に入れてマウスの10min内の活動回数を観察して記録し、得た結果を下記の表に示す。
KMマウスを雌雄半分ずつに40匹準備し、12h絶食させたが、水は自由に摂らせた
。マウスを、ランダムに4群、即ち、コントロール群、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群(0.4g/kg)、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群(0.8g/kg)、陽性薬対照群(エスタゾラム2mg/kg)に分けた。上述した各群の用量に応じて薬物を投与し、コントロール群に同じ体積の生理食塩水を投与した。45minの後、各マウスにペントバルビタールナトリウム50mg/kgを投与した後、各群のマウスの睡眠時間(投薬後にマウスの立ち直り反射消失の時点を寝入る時点とし、立ち直り反射消失から立ち直り反射回復までの時間を睡眠時間とする)を記録し、得た結果を下記の表7に示す。
Sprague−Dawley系ラットを雌雄半分ずつに30匹準備し、ランダムに3群、即ち、モルヒネ対照群、ナメクジエキストラクト群、陰性対照群に分け、各群を10匹とした。モルヒネ対照群及びナメクジエキストラクト群に対して、いずれも漸増投薬法を採用し、モルヒネ対照群に塩酸モルヒネを皮下注射し、1日2回投薬した。用量漸増原則に応じて、モルヒネの投薬用量は、いずれも1回5mg/kg〜1回60mg/kgまで順次に増加させ、7日目まで連続投薬した。ナメクジエキストラクト群に対して、用量漸増原則に応じて、1日2回胃内に強制経口投薬し、用量は、0.5g/kgから3.0g/kgまで逐日的に漸増させ、7日目まで連続投薬した。陰性対照群に対して、毎日同じ容量の植物油を投与し、投薬時間及び回数をナメクジエキストラクト群と同じとした。8日目に、各群のラットにナロキソン(5mg/kg)誘発を与え、誘発禁断してから30min内のラットの禁断状態及び誘発禁断1h前後の体重変化状況を観察し、得た結果を下記の表8に示す。
びベンゼドリンによるマウス興奮性に対する抑制作用を有するとともに、鎮静催眠の作用を有することが証明された。前記エキストラクトは、急性毒性において安全であり、身体・精神的依存性を持たなく、将来、食品薬剤の開発に用いられ、飲料、シート剤、カプセル剤等の製品に作製される見込みがある。
Claims (3)
- 麻薬依存症治療用のエキストラクトの調製方法であって、
前記エキストラクトは、主成分が、3位がヒドロキシル基であり、5位と6位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
不純物を除去し20目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップS1と、
ステップS1で処理済みの漢方薬ナメクジを超臨界CO2抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を25KPa、温度を65℃、流量を400PV〜500PV、抽出時間を4hとし、抽出物を調製するステップS2と、
ステップS2で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水を加え、抽出物:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を85℃〜100℃、反応時間を2hとし、反応液Aを調製し、放冷するステップS3と、
ステップS3で調製された反応液Aに酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを反応液Aの分量の3倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で6回〜7回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストAに濃縮するステップS4と、
ステップS4で得た濃いペーストAに濃いペーストAの分量の5倍の分量のメタノールを加え、加熱溶解、濾過して、48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Aを得て、前記結晶物Aを減圧乾燥し、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存症治療用のエキストラクトを調製するステップS5と、を含むことを特徴とする、麻薬依存症治療用のエキストラクトの調製方法。 - 麻薬依存症治療用のエキストラクトの調製方法であって、
前記エキストラクトは、主成分が、3位がヒドロキシル基であり、5位と6位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
不純物を除去し20目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップ1と、
ステップ1で処理済の漢方薬ナメクジを多機能抽出缶に投入し、溶媒をナメクジの重量の10倍の量仕込み、1.5h還流抽出して、濾過し抽出液Aを得る1回目と、溶媒をナメクジの重量の8倍の量仕込み、1.0h還流抽出して、濾過し抽出液Bを得る2回目との2回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Aと抽出液Bとを合わせて、溶媒を減圧回収し、濃いペーストBを調製するステップ2と、
ステップ2で調製された濃いペーストBに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストB:水酸化カリウム:脱イオン水を重量比が1:1:1.5の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を85℃〜100℃、反応時間を2h〜4hとし、反応液Bを調製して放冷するステップ3と、
ステップ3で調製された反応液Bに酢酸エチルを加えて抽出を4回行い、毎回酢酸エチルを反応液Bの分量の3倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性(pH=7)になるまで脱イオン水で6回〜7回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストCに濃縮するステップ4と、
ステップ4で調製された濃いペーストCに濃いペーストCの分量の5倍の分量のメタノールを加え、加熱溶解、濾過して、48h静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Bを得て、前記結晶物Bを減圧乾燥し、乾燥温度を60℃以下とし、麻薬依存症治療用のエキストラクトを調製するステップ5と、を含むことを特徴とする、麻薬依存症治療用のエキストラクトの調製方法。 - 前記ステップ2における溶媒は、n−ヘキサン、エタノール、メタノール、アセトン、トリクロロメタン、オイル、ガソリン、石油エーテル、エチルエーテル、酢酸エチルのうちの一種又は二種を含むことを特徴とする請求項2に記載の麻薬依存症治療用のエキストラクトの調製方法。
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