CN102631371A - 一种抗肺癌新药及其提取分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为“一种抗肺癌新药及其提取分离方法”。涉及将软体动物足襞蛞蝓全虫经匀浆，70％醇提，三氯乙酸脱蛋白，真空冷冻干燥后，反复多次凝胶柱层析分离，再对各组分进行分子量、分子组成及一级分子结构检测，经体内外抗癌药效学实验得蛞蝓抗肺癌有效成份JK。动物实验证实JK对人源性肺腺癌A549细胞瘤重抑制率为54.37％；对人源性小细胞肺癌CNI-H446细胞瘤重抑制率59.73％；对鼠源性Lewis肺癌瘤重抑制率为49.49％，而且，JK与华蟾素合用有增效作用：实验还论证了JK具有多种中药共有的抗癌机制，是多靶点复合性的，涉及到：A、抑制肺癌细胞核酸合成；B、诱导肺癌细胞凋亡；C、抑制肺癌组织的血管生成，及其癌细胞入侵血液循环后对血管壁的粘附。
Description
技术领域：生物技术
背景技术：
目前肺癌是恶性肿瘤的首位，全世界每年新增肺癌120万；杀伤力最强的也是肺癌，占癌症死亡人数的17.8％；肺癌占我国民众癌症的15.19％；我国每年新增肿瘤患者160至170万人，总数450万人左右；肺癌约有90万人；肺癌的5年生存期未超过15％；平均生存期未突破两年。肺癌严重威胁着人民的生命和健康。当前治疗肺癌的主要方法：首选手术，但新发现的肺癌病人已有70-80％是中晚期，失去了手术机会。放疗只对5CM以下的孤立性肿块有效；化疗，剧烈的细胞毒性，对肝肾骨髓功能的严重损害，剂量的限制性，使其不能达到理想疗效。当前国内外最推崇治疗非小细胞肺癌的化疗药是紫杉醇和诺维本，但它甚至不能提高一年生存率；相反增加了毒副作用。健择做维持治疗带来的一点点获益与药物带来的不良反应和治疗费用难以使人承受。最新推出的吉非替尼和特罗凯，不仅价格昂贵，而且只对EGFR阳性的、不吸烟的、女性、腺癌患者才有效。近年掀起了中药新药抗肿瘤的研究的热潮，主要分四大类：第一类是抗肿瘤药，主要依据是：肿瘤缩小为主，症状改善、生存质量和免疫功能提高等作为辅助指标。第二类是肿瘤的辅助用药，对放射治疗和化学治疗的增效(提高放化疗疗效)和/或减毒(减少放化疗毒性)的药物、晚期肿瘤用药(改善症状，提高生存质量，延长生存时间)及免疫治疗药等。第三类是针对肿瘤患者出现症状的药物，如疼痛、脱发、自细胞下降等。第四类是针对肿瘤患者并发症的药物。但抗癌中药的抗癌强度都不够，无论是复方还是单体，都没有成为一线用药、首选用药。只能在抗癌的辅助治疗上，如缓解症状、减少毒性、调节免疫功能等方面发挥作用。早在1997年就申报了专利《复方蛞蝓及其制作方法》，(申请号97107941.2)后因缺经费实施而放弃；2004年申报了《治疗肺癌、慢性支气管炎和支气哮管喘》专利，(申请号200410026842.0)后因适应症针对性不强，临床观察效果的指标繁杂而自动放弃；2005年在体外和初步动物实验后申报了第三个专利《蛞蝓PE4糖蛋白及其生产工艺》，(申请号200510101458.7)，因在后续的实验中发现异性蛋白过敏反应，不得不撤回该专利；2006年对PE4糖蛋白进行脱蛋白研究，申请了《蛞蝓多糖及生产工艺》专利，(申请号200610036736.X)，该项专利发明内容对肺癌确有较好的疗效，但因其多糖组成未予阐明，有效成份不清，在申报新药中难以成药。为节省专利费用而撤回；2008年，对蛞蝓多糖进行了更深入的研究，申报了第五个专利《一种葡聚糖》(申请号200810028974.5)，该项专利已进入实审阶段，但经反复提取分离实验研究，这种葡聚糖纯度太低，只占抗肺癌有效样品中成份的18.9-19.8％，无法论证这种葡聚糖是抗肺癌的主要成份，因而缺乏实用价值。
发明内容：
本发明涉及到一种抗肺癌新药，特别是抗人源性肺腺癌的新药。是在积累“蛞蝓抗肺癌”研究20余年的经验教训，进一步改进工艺，从天然软体动物蛞蝓身上提取和分离的一种新的抗癌物质JK。用JK完成的3个细胞株药效学实验结果，都达到了“抗肿瘤药物药效学指导原则，肿瘤生长抑制率≥40％，并经统 计学处理P＜0.05为有效”的标准。JK对人源性肺腺癌A549细胞瘤重抑制率为54.37％；对人源性小细胞肺癌CNI-H446细胞瘤重抑制率59.73％；对鼠源性Lewis肺癌瘤重抑制率为49.49％；而且，JK与华蟾素合用有增效作用：JK加华蟾素对Lewis肺癌瘤重抑制率由单用华蟾素的40.63％提高到66.93％；JK加华蟾素对人源性腺癌A549细胞瘤重抑制率由单用华蟾素的30.40％提高到58.07％；JK加华蟾素对对人源性小细胞肺癌CNI-H446瘤重抑制率由单用华蟾素的48.12％提高到59.15％。JK抗肺癌有效已成定论。近期对JK抗肺癌机制的研究，获得了实破性进展：(1)、免疫组化DAB染色法观察蛞蝓(JK)对PCNA作用、显示其能显著抑制A549细胞的集落形成能力及其核酸合成；同时具有抑制裸鼠移植瘤细胞PCNA和VEGF蛋白表达和移植瘤CD31蛋白表达作用。(2)、免疫组化DAB染色法观察溴化尿嘧啶核苷(Bedurd)掺入法观察到JK对癌细胞核酸有抑制增殖作用：(3)、0.6％的蛞蝓干粉浸液明显影响A549细胞的生长率，在光学显微镜下观察到：癌细胞明显瘦小，胞浆不丰满，核缩小，多数细胞呈梭形。说明KY对癌细胞有直接抑制作用。一谢金魁北京中医学院学报1989.12.(5).43.(4)、吖啶橙/溴化乙啶(AO/EB)染色荧光显微镜观察到JK诱发凋亡细胞的形态，计数凋亡细胞；PI染色流式细胞术(FCM)分析了细胞周期凋亡率。(5)、DNA琼脂糖凝胶电泳法，观察到凋亡细胞“梯形”DNA条带。上述结果提示：JK具有多种中药共有的抗癌机制，是多靶点复合性的，涉及到：A、抑制肺癌细胞核酸合成；B、诱导肺癌细胞凋亡；C、抑制肺癌组织的血管生成，及其癌细胞入侵血液循环后对血管壁的粘附。上述抗癌机制的确见，为JK成药提供了科学依据。
本发明的意义在于：JK既具有抗癌作用，且本身无毒，可为中、晚期生存质量差、不能上化疗、放疗的病人提供治疗的机会；必将给70％左右的待毙癌症患者带来希望之光；由于JK可口服给药，不仅能大大减少注射剂的研究经费，有利于加快审批和成药时间，更有利于方便病人，扩大适应范围，创造更好的社会效益和经济效益；蛞蝓是吃食农作物害虫、用它来做药，是变害为利，转废为宝的创举，利国利民。
具体实施方式：
【组分】单一足襞蛞蝓全虫提取分离成份；
【制备方法】将鲜蛞蝓或解冻蛞蝓匀浆-配成70％醇浓度浸出提取-离心去滤渣-回收乙醇-加入三氯乙酸调节PH＝6.3脱蛋白-搅拌60mim--离心弃渣-管式离心脱水脱酸-凝胶柱层析分离-真空冷冻干燥--取不同分子量组份作分子量、分子组成、一级结构测定。工艺流程请见附图。“附图说明：附图是JKD提取分离工艺流程。”
Claims (4)
1.该发明JK是从足襞蛞蝓全虫提取分离出来的抗肺癌有效组份。
2.JK提取分离的主要工艺流程是：蛞蝓匀浆、70％乙醇浸提，三氯乙酸脱蛋白，凝胶柱层析分离出JK并制定出质量标准。
3.JK作为原料药加入相应、适量的辅料可做成胶囊剂，片剂，丸剂，冻干粉针剂和水针剂，供临床使用。
4.JK的主要适应症是肺癌，特别是小细胞肺癌和肺腺癌；对中晚期不能放疗和化疗的肺癌患者更为适用。对慢性阻塞性肺病(COPD)亦有明显疗效。
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