JP2019523304A - 麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト及びその調製方法 - Google Patents

麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト及びその調製方法 Download PDF

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Abstract

【課題】急性毒性において安全であり、鎮静催眠の作用を有し、身体・精神的依存性を持たなく、モルヒネ及びベンゼドリンによるマウス興奮性に対する抑制作用を有し、モルヒネ依存ラットの禁断症状に対する解毒治療効果を有し、麻薬依存を治療するための薬剤及び麻薬依存を治療するための食品の開発に用いることができるエキストラクトを提供する。【解決手段】有効部位の化学構造的特徴が、３位がヒドロキシル基（ＯＨ）であり、５位と６位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物、又は３位がヒドロキシル基（ＯＨ）であり、５位と６位との間に二重結合を、２２位と２３位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物である、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト及びその調製方法を開示する。前記エキストラクトは漢方薬ナメクジ（ＡｇｒｉｏＩｉｍａ ａｇｒｅｓｔｉｓ）から抽出することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、バイオ医薬の分野に属し、具体的には、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト及びその調製方法に関する。
麻薬は、人間に嗜癖を生じさせることができる麻醉薬剤及び向精神薬剤であり、人体メカニズム、身体・精神的健康及び社会環境のいずれに対しても深刻な損害を与える。現在、麻薬常習者がますます増えてきており、年齢も低年齢化する傾向があり、中国だけで、麻薬常習者の人数は１４００万余りであり、全世界の麻薬常習者の人数は２億〜４億に上った。しかも、麻薬の種類も、アヘン、大麻からヘロイン、ケタミン、メタンフェタミン等まで多様化してきた。
麻薬依存治療、麻薬禁止は、常に世界的な問題であり、今までよい解決方法が見つけられず、全世界における麻薬依存治療方法は、全て強制的な麻薬依存治療、又は毒を持って毒を制するという代替医療方法で、麻薬依存を治療するものである。強制的な麻薬依存治療は、苦しみながら辛く長い時間が必要である一方、メサドン、ナルトレキソン等による代替医療方法は、麻薬を別の麻薬で代え、又は、一時的にアヘン受容体を遮断するものであるが、麻薬依存治療を受ける者を、生理上及び心理上で麻薬から徹底的に離脱させることができず、再発及び再使用しやすく、高度数の酒の代わりに低度数の白酒でアルコール依存症を治療するように、常習性の比較的に小い麻薬で常習性の高い麻薬を代えるものに過ぎない。
数百年前から、人々は、ずっと安全な依存性のない麻薬依存治療のための薬を求めていたが成果がなかった。このため、麻薬依存を治療する薬効のある麻薬常習者を再発及び再使用させ難くなる薬物を検討することは、重要な意義を持っている。
本発明の目的は、従来の麻薬依存治療方法による麻薬依存治療効果が弱く、且つ再発及び再使用しやすい問題を解決するために、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト及びその調製方法を提出することにある。
本発明の技術方案は、下記のとおりである。
主成分は、３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物、又は３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を、２２位と２３位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
Figure 2019523304
である麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
前記エキストラクトは、麻薬依存を治療するための薬剤及び麻薬依存を治療するための食品の開発に用いられることができ、飲料、シート剤又はカプセル剤に調製されてもよい。
前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるブラシカステロール、又は構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるスチグマステロール、又は構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるβシトステロール、又は構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるコレステロールを含むことが好ましい。
前記エキストラクトは、マダラコウナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、キイロナメクジ（Ｌ． ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、野蛞蝓（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちのいずれか一種を含む、漢方薬ナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ）から抽出して得られることが好ましい。
本発明は、
不純物を除去し２０目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップＳ１と、
ステップＳ１で処理済みの漢方薬ナメクジを超臨界ＣＯ２抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を２５ＫＰａ、温度を６５℃、流量を４００ＰＶ〜５００ＰＶ、抽出時間を４ｈとし、抽出物を調製するステップＳ２と、
ステップＳ２で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、抽出物：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を８５℃〜１００℃、反応時間を２ｈとし、反応液Ａを調製して放冷するステップＳ３と、
ステップＳ３で調製された反応液Ａに酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチルを反応液Ａの分量の３倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で６回〜７回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストＡに濃縮するステップＳ４と、
ステップＳ４で得た濃いペーストＡに濃いペーストＡの分量の５倍の分量のメタノールを加え、加熱溶解、濾過して、４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Ａを得て、前記結晶物Ａを減圧乾燥し、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトを調製するステップＳ５と、を含む麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法をさらに提供する。
本発明は、
不純物を除去し２０目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップ１と、
ステップ１で処理済の漢方薬ナメクジを多機能抽出缶に投入し、溶媒をナメクジの重量の１０倍の量仕込み、１．５ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ａを得る１回目と、溶媒をナメクジの重量の８倍の量仕込み、１．０ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ｂを得る２回目との２回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Ａと抽出液Ｂとを合わせて、溶媒を減圧回収し、濃いペーストＢを調製するステップ２と、
ステップ２で調製された濃いペーストＢに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストＢ：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を８５℃〜１００℃、反応時間を２ｈ〜４ｈとし、反応液Ｂを調製して放冷するステップ３と、
ステップ３で調製された反応液Ｂに酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチルを反応液Ｂの分量の３倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で６回〜７回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧、回収し、濃いペーストＣに濃縮するステップ４と、
ステップ４で調製された濃いペーストＣに濃いペーストＣの分量の５倍の分量のメタノ
ールを加え、加熱溶解、濾過して、４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Ｂを得て、前記結晶物Ｂを減圧乾燥し、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトを調製するステップ５と、を含む別の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法をさらに提供する。
前記ステップ２における溶媒は、ｎ−ヘキサン、エタノール、メタノール、アセトン、トリクロロメタン、オイル、ガソリン、石油エーテル、エチルエーテル、酢酸エチルのうちの一種又は二種を含むことが好ましい。
上述した調製方法で得たエキストラクト結晶体は、分取液体クロマトグラフィーによってさらに分離し、逆相Ｃ１８カラム（ＨＴ３５０１）、溶媒系のメタノール：アセトニトリル：イソプロパノール：水の割合が７０：２０：６：４、流速が５０ｍｌ／ｍｉｎの分離条件下で、分取用中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で分離し、４つの主なモノマー成分を得て、核磁気共鳴（ＮＭＲ）のＣスペクトル、Ｈスペクトルによってコレステロール、β−シトステロール、ブラシカステロール、スチグマステロールに同定する。
本発明による有益な効果は、
本発明で調製された麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトは、鎮静催眠の作用を有し、身体・精神的依存性を持たなく、モルヒネ及びベンゼドリンによる興奮性に対する抑制作用を有し、禁断症状に対する解毒治療効果を有し、７日〜１５日間の投薬だけで生理的解毒という目標を達成することができるとともに、再発を引き起こすことがないことである。
以下、具体的な実施形態によって、本発明をさらに詳細に説明する。強調すべきなのは、下記の説明は、本発明の範囲及びその応用を制限することなく、例示的なものに過ぎないことである。
実施例１
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
Figure 2019523304
 である。ただし、前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるβ−シトステロール、又は構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるコレステロールを含む。
前記エキストラクトは、マダラコウナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、キイロナメクジ（Ｌ． ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、野蛞蝓（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちのいずれか一種を含む、漢方薬ナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ）から抽出して得られる。
また、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法は、
不純物を除去し２０目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップＳ１と、
ステップＳ１で処理済の漢方薬ナメクジを６０ｋｇ量り取り、超臨界ＣＯ２抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を２５ＫＰａ、温度を６５℃、流量を４００ＰＶ、抽出時間を４ｈとし、油状抽出物３．５ｋｇを調製するステップＳ２と、
ステップＳ２で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、抽出物：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、即ち、抽出物３．５ｋｇ、水酸化カリウム３．５ｋｇ、脱イオン水５．２５ｋｇをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を８５℃、反応時間を２ｈとし、反応液を調製して放冷するステップＳ３と、
ステップＳ３で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチルを３６．７５ｋｇ加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で６回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペースト０．６ｋｇに濃縮するステップＳ４と、
ステップＳ４で得た濃いペーストにメタノール３．０ｋｇを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト２６７ｇを調製するステップＳ５と、を含む。
前記エキストラクトは、麻薬依存を治療するための薬剤及び麻薬依存を治療するための食品の開発に用いることができ、飲料、シート剤又はカプセル剤に調製してもよい。
実施例２
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を、２２位と２３位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
Figure 2019523304
 である。ただし、前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるブラシカステロール、又は構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるスチグマステロールを含む。
前記エキストラクトは、マダラコウナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、キイロナメクジ（Ｌ． ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、野蛞蝓（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちのいずれか一種を含む、漢方薬ナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ）から抽出して得られる。
また、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法は、
不純物を除去し２０目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップＳ１と、
ステップＳ１で処理済の漢方薬ナメクジを６０ｋｇ量り取り、超臨界ＣＯ２抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を２５ＫＰａ、温度を６５℃、流量を５００ＰＶ、抽出時間を４ｈとし、油状抽出物３．５ｋｇを調製するステップＳ２と、
ステップＳ２で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、抽出物：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、即ち、抽出物３．５ｋｇ、水酸化カリウム３．５ｋｇ、脱イオン水５．２５ｋｇをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を１００℃、反応時間を２ｈとし、反応液を調製して放冷するステップＳ３と、
ステップＳ３で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチルを３６．７５ｋｇ加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で７回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペースト０．６ｋｇに濃縮するステップＳ４と、
ステップＳ４で得た濃いペーストにメタノール３．０ｋｇを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト２６７ｇを調製するステップＳ５と、を含む。
前記エキストラクトは、麻薬依存を治療するための薬剤及び麻薬依存を治療するための食品の開発に用いることができ、飲料、シート剤又はカプセル剤に調製してもよい。
実施例３
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
Figure 2019523304
 である。ただし、前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるβ−シトステロール、又は構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるコレステロールを含む。
前記エキストラクトは、マダラコウナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、キイロナメクジ（Ｌ． ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、野蛞蝓（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの一種を含む、漢方薬ナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ）から抽出して得られる。
また、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法は、
不純物を除去し２０目に粉粋た漢方薬ナメクジを用意するステップ１と、
ステップ１で処理済の漢方薬ナメクジを１００ｋｇ量り取り、多機能抽出缶に投入し、
溶媒を１０００ｋｇ分仕込み、１．５ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ａを得る１回目と、溶媒を８００ｋｇ分仕込み、１．０ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ｂを得る２回目との２回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Ａと抽出液Ｂとを合わせて、溶媒を減圧回収し、油状の濃いペーストＡ８．１ｋｇを調製するステップ２と、
ステップ２で調製された濃いペーストＡに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストＢ：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、即ち、濃いペーストＡ８．ｌｋｇ、水酸化カリウム８．１ｋｇ、脱イオン水１２．２ｋｇをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を発生させ、加熱温度を８５℃、反応時間を２ｈとし、反応液を調製して放冷するステップ３と、
ステップ３で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチルを８５．２ｋｇ加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で６回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストＢ１．５６ｋｇに濃縮するステップ４と、
ステップ４で調製した濃いペーストＢにメタノール７．８ｋｇを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト４４５ｇを調製するステップ５と、を含む。
また、前記ステップ２における溶媒は、ｎ−ヘキサン、エタノール、メタノール、オイル、ガソリン、石油エーテル、エチルエーテル、酢酸エチルのうちの一種を含む。
前記エキストラクトは、麻薬依存を治療するための薬剤及び麻薬依存を治療するための食品の開発に用いることができ、飲料、シート剤又はカプセル剤に調製してもよい。
実施例４
麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトでは、前記エキストラクトの主成分は、３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
Figure 2019523304
 である。ただし、前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるβ−シトステロール、又は構造的特徴が
Figure 2019523304
 であるコレステロールを含む。
前記エキストラクトは、マダラコウナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、キイロナメクジ（Ｌ． ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、野蛞蝓（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの一種を含む、漢方薬ナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ）から抽出して得られる。
また、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法は、
不純物を除去し２０目に粉粋た漢方薬ナメクジを用意するステップ１と、
ステップ１で処理済の漢方薬ナメクジを１５０ｋｇ量り取り、多機能抽出缶に投入し、クロロホルム／アセトン混合溶媒（トリクロロメタン：アセトンが１：１である）を１５００ｋｇ分仕込み、１．５ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ａを得る１回目と、前記クロロホルム／アセトン混合溶媒を１２００ｋｇ分仕込み、１．０ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ｂを得る２回目との２回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Ａと抽出液Ｂとを合わせて、クロロホルムアセトンを減圧回収し、油状の濃いペーストＡ１８．６ｋｇを調製するステップ２と、
ステップ２で調製された濃いペーストＡに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストＢ：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、即ち、濃いペースト１８．６ｋｇ、水酸化カリウム１８．６ｋｇ、脱イオン水２７．９ｋｇをともに反応釜に入れて、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を１００℃、反応時間を４ｈとし、反応液を調製して放冷するステップ３と、
ステップ３で調製された反応液を抽出缶に入れて、酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチルを１９５．３ｋｇ加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で７回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストＢ２．７ｋｇに濃縮するステップ４と、
ステップ４で調製された濃いペーストＢにメタノール１３．５ｋｇを加え、加熱溶解した状態で濾過し、濾液を４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物を得て、前記結晶物を減圧、真空乾燥して、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト６９２ｇを調製するステップ５と、を含む。
前記エキストラクトは、麻薬依存を治療するための薬剤及び麻薬依存を治療するための食品の開発に用いることができ、飲料、シート剤又はカプセル剤に調製してもよい。
ナメクジエキストラクトの麻薬依存を治療する薬効を検証するために、本発明では、下記の実験を行った。
実験１
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを雌雄半分ずつに５０匹準備し、ランダムに５群に分けた。そのうちの第１群をコントロール群として、ラットに生理食塩水を皮下注射し、残りの第２群〜第５群に対して、用量漸増法に応じてモルヒネ依存ラットモデルを再現し、塩酸モルヒネを１２時間ごとに１回皮下注射し、用量は、１回５ｍｇ／ｋｇから１回８０ｍｇ／ｋｇまで逐次的に増加させ、７日目まで連続注射し、注射量が０．２ｍｌ／
１００ｇで、各群の投薬体積を同じとした。実験の８日目に、モルヒネの注射を停止させ、ナロキソン誘発禁断試験を行った。各群に対してそれぞれ異なる処理を施し、第１群は、コントロール群とされ、同じ容量の生理食塩水が投与され、第２群は、モルヒネモデル群とされ、同じ容量の生理食塩水が投与され、第３群は、陽性薬対照群とされ、メサドン２０ｍｇ／ｋｇが投与され、第４群、第５群は、それぞれ本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群、高用量群とされ、それぞれ０．３ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇの用量のナメクジエキストラクトが投与された。各群に対して、３日間連続投薬した。ラットには、水と飼料とを自由に摂取させた。治療の１日目及び３日目に、それぞれ投薬の４５ｍｉｎ後に、ナロキソン（５ｍｇ／ｋｇ）を投与し耽溺を誘発し、３０ｍｉｎ内のラットの禁断反応及び誘発前後（１ｈ）の体重変化状況を観察し、得た結果を下記の表に示す。
Figure 2019523304
表２におけるデータから分かるように、ナメクジエキストラクトは、モルヒネ依存ラットの誘発禁断症状を抑制でき、そのうちの高用量群の禁断症状積分値は、明らかにモデル群よりも低い。
Figure 2019523304
表におけるデータから分かるように、２つのナメクジエキストラクトの用量は、依存性を有するラットの体重低下に明らかな影響がない。
実験２
ＫＭマウスを雌雄半分ずつに５０匹取り、ランダムに５群に分けた。そのうちの第１群をコントロール群として、ラットに生理食塩水を皮下注射し、残りの第２群〜第５群に対して、用量漸増法に応じてモルヒネ依存ラットモデルを再現し、モルヒネを皮下注射し、１日２回、１２時間ごとに１回投薬して、用量は、１回２５ｍｇ／ｋｇから、逐日的に漸増させて６日目に１回１６０ｍｇ／ｋｇまで増加させ、注射量が０．２ｍｌ／１００ｇで、各群の投薬体積を同じとした。実験の７日目に、モルヒネの注射を停止させ、ナロキソン誘発禁断試験を行った。各群に対してそれぞれ異なる処理を施し、第１群は、コントロ
ール群とされ、同じ容量の植物油が投与され、第２群は、モルヒネモデル群とされ、同じ容量の植物油が投与され、第３群は、陽性薬対照群とされ、メサドン２０ｍｇ／ｋｇが投与され、第４群、第５群は、それぞれ本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群、高用量群とされ、それぞれ０．４ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇの用量のナメクジエキストラクトが投与された。各群に対して、３日間連続投薬した。ラットには、水と飼料を自由に摂取させた。治療の１日目及び３日目には、それぞれ投薬の１ｈ後に、ナロキソン（８ｍｇ／ｋｇ）を与え耽溺を誘発し、３０ｍｉｎ内の各群のマウスの跳び反応及び誘発禁断前後の体重変化を観察し、得た結果を下記の表３に示す。
Figure 2019523304
表３におけるデータから分かるように、ナメクジエキストラクトは、モルヒネ依存マウスの誘発禁断症状に対して治療作用があり、モルヒネ依存マウスの誘発禁断の跳び反応を抑制することができる。
Figure 2019523304
表４におけるデータから分かるように、ナメクジエキストラクトは、モルヒネ依存マウスの体重低下に対して回復促進作用がある。
実験３
ＫＭマウスを雌雄半分ずつに４０匹準備し、１２ｈ絶食させたが、水は自由に摂らせた。マウスを、ランダムに４群、即ち、コントロール群、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群（０．４ｇ／ｋｇ）、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群（０．８ｇ／ｋｇ）、陽性薬対照群（エスタゾラム２ｍｇ／ｋｇ）に分けた。各群のマウスを、多機能付き動物自発的活動記録機ＹＬＳ−１Ａに入れて、５ｍｉｎ慣らした後、マウスの投薬前の自発的活動の回数を計測し、記録時間を１０ｍｉｎとした。上述した用量に応じて各群のマウスに薬物を投与し、コントロール群に対して同じ体積の生理食塩水を胃内に強制経口投与した。投薬してから３０ｍｉｎの後、各マウスにモルヒネ（１０ｍｇ／
ｋｇ）を腹腔内注射した。１５ｍｉｎの後、記録機内に入れてマウスの１０ｍｉｎ内の活動回数を観察して記録し、得た結果を下記の表５に示す。
Figure 2019523304
表５におけるデータから分かるように、ナメクジエキストラクトは、モルヒネによるマウス興奮性の低下に対して一定の抑制作用を有する。
実験４
ＫＭマウスを雌雄半分ずつに４０匹準備し、１２ｈ絶食させたが、水は自由に摂らせた。マウスを、ランダムに４群、即ち、コントロール群、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群（０．４ｇ／ｋｇ）、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群（０．８ｇ／ｋｇ）、陽性薬対照群（エスタゾラム２ｍｇ／ｋｇ）に分けた。各群のマウスを、多機能付き動物自発的活動記録機ＹＬＳ−１Ａに入れて、５ｍｉｎ慣らした後、マウスの投薬前の自発的活動の回数を計測し、記録時間を１０ｍｉｎとした。上述した用量に応じて各群のマウスの胃内に薬物を強制経口投与し、コントロール群に対して同じ体積の生理食塩水を胃内に強制経口投与した。投薬してから３０ｍｉｎの後、各マウスにベンゼドリン（８ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。１５ｍｉｎの後、記録機内に入れてマウスの１０ｍｉｎ内の活動回数を観察して記録し、得た結果を下記の表に示す。
Figure 2019523304
表６におけるデータから分かるように、ナメクジエキストラクトは、ベンゼドリンによるマウス興奮性の向上に対して一定の抑制作用がある。
実験５
ＫＭマウスを雌雄半分ずつに４０匹準備し、１２ｈ絶食させたが、水は自由に摂らせた
。マウスを、ランダムに４群、即ち、コントロール群、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群（０．４ｇ／ｋｇ）、本発明によるナメクジエキストラクトの低用量群（０．８ｇ／ｋｇ）、陽性薬対照群（エスタゾラム２ｍｇ／ｋｇ）に分けた。上述した各群の用量に応じて薬物を投与し、コントロール群に同じ体積の生理食塩水を投与した。４５ｍｉｎの後、各マウスにペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇを投与した後、各群のマウスの睡眠時間（投薬後にマウスの立ち直り反射消失の時点を寝入る時点とし、立ち直り反射消失から立ち直り反射回復までの時間を睡眠時間とする）を記録し、得た結果を下記の表７に示す。
Figure 2019523304
表７におけるデータから分かるように、ナメクジエキストラクトは、ペントバルビタールナトリウムの閾用量によるマウスの睡眠時間を延ばすことができる。
実験６
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを雌雄半分ずつに３０匹準備し、ランダムに３群、即ち、モルヒネ対照群、ナメクジエキストラクト群、陰性対照群に分け、各群を１０匹とした。モルヒネ対照群及びナメクジエキストラクト群に対して、いずれも漸増投薬法を採用し、モルヒネ対照群に塩酸モルヒネを皮下注射し、１日２回投薬した。用量漸増原則に応じて、モルヒネの投薬用量は、いずれも１回５ｍｇ／ｋｇ〜１回６０ｍｇ／ｋｇまで順次に増加させ、７日目まで連続投薬した。ナメクジエキストラクト群に対して、用量漸増原則に応じて、１日２回胃内に強制経口投薬し、用量は、０．５ｇ／ｋｇから３．０ｇ／ｋｇまで逐日的に漸増させ、７日目まで連続投薬した。陰性対照群に対して、毎日同じ容量の植物油を投与し、投薬時間及び回数をナメクジエキストラクト群と同じとした。８日目に、各群のラットにナロキソン（５ｍｇ／ｋｇ）誘発を与え、誘発禁断してから３０ｍｉｎ内のラットの禁断状態及び誘発禁断１ｈ前後の体重変化状況を観察し、得た結果を下記の表８に示す。
Figure 2019523304
体重低下は、アヘン類薬物依存及び禁断の重要な体徴の一つである。表８におけるデータから分かるように、モルヒネ依存ラットは、誘発禁断過程において明らかな体重低下があるが、ナメクジエキストラクト群の動物は、明らかな体重低下の現象が現れなかったので、ナメクジエキストラクトは身体依存の特性がないことを示している。
複数の動物実験によって、本発明による麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトは、モルヒネ依存ラット又はマウスの禁断症状に対する解毒治療効果があり、モルヒネ及
びベンゼドリンによるマウス興奮性に対する抑制作用を有するとともに、鎮静催眠の作用を有することが証明された。前記エキストラクトは、急性毒性において安全であり、身体・精神的依存性を持たなく、将来、食品薬剤の開発に用いられ、飲料、シート剤、カプセル剤等の製品に作製される見込みがある。
以上の内容は、具体的な／好ましい実施形態によって本発明をさらに詳細に説明したものであり、本発明の具体的な実施をこれらの説明のみに限定されると認められるものではない。当業者にとって、本発明の精神から逸脱することなく、これらの説明された実施例にいくつかの置換又は変形を加えてもよく、これらの置換又は変形方法は、いずれも本発明の保護範囲に属するものとみなされるべきである。

Claims (7)

  1. 主成分は、３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物、又は３位がヒドロキシル基であり、５位と６位との間に二重結合を、２２位と２３位との間に二重結合を有するコレステノール類化合物を含み、構造的特徴が
    Figure 2019523304
     であるエキストラクトであって、麻薬依存を治療するための薬剤又は麻薬依存を治療するための食品における応用を特徴とする麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
  2. 飲料、シート剤又はカプセル剤に調製されることを特徴とする請求項１に記載の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
  3. 前記コレステノール類化合物は、構造的特徴が
    Figure 2019523304
     であるブラシカステロール、又は構造的特徴が
    Figure 2019523304
     であるスチグマステロール、又は構造的特徴が
    Figure 2019523304
     であるβシトステロール、又は構造的特徴が
    Figure 2019523304
     であるコレステロール、を含むことを特徴とする請求項１に記載の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
  4. マダラコウナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、キイロナメクジ（Ｌ． ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、野蛞蝓（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちのいずれか一種を含む、漢方薬ナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ）から抽出して得られることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
  5. 調製方法は、
    不純物を除去し２０目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップＳ１と、
    ステップＳ１で処理済みの漢方薬ナメクジを超臨界ＣＯ２抽出機に投入して抽出し、抽出圧力を２５ＫＰａ、温度を６５℃、流量を４００ＰＶ〜５００ＰＶ、抽出時間を４ｈとし、抽出物を調製するステップＳ２と、
    ステップＳ２で調製された抽出物に水酸化カリウムと脱イオン水を加え、抽出物：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を８５℃〜１００℃、反応時間を２ｈとし、反応液Ａを調製し、放冷するステップＳ３と、
    ステップＳ３で調製された反応液Ａに酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチルを反応液Ａの分量の３倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で６回〜７回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストＡに濃縮するステップＳ４と、
    ステップＳ４で得た濃いペーストＡに濃いペーストＡの分量の５倍の分量のメタノールを加え、加熱溶解、濾過して、４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Ａを得て、前記結晶物Ａを減圧乾燥し、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトを調製するステップＳ５と、を含むことを特徴とする、請求項４に記載の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
  6. 調製方法は、
    不純物を除去し２０目に粉粋した漢方薬ナメクジを用意するステップ１と、
    ステップ１で処理済の漢方薬ナメクジを多機能抽出缶に投入し、溶媒をナメクジの重量の１０倍の量仕込み、１．５ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ａを得る１回目と、溶媒をナメクジの重量の８倍の量仕込み、１．０ｈ還流抽出して、濾過し抽出液Ｂを得る２回目との２回の溶媒の仕込み、還流抽出を行い、抽出液Ａと抽出液Ｂとを合わせて、溶媒を減圧回収し、濃いペーストＢを調製するステップ２と、
    ステップ２で調製された濃いペーストＢに水酸化カリウムと脱イオン水とを加え、濃いペーストＢ：水酸化カリウム：脱イオン水を重量比が１：１：１．５の割合で均一に混合し、加熱攪拌しケン化反応を生じさせ、加熱温度を８５℃〜１００℃、反応時間を２ｈ〜４ｈとし、反応液Ｂを調製して放冷するステップ３と、
    ステップ３で調製された反応液Ｂに酢酸エチルを加えて抽出を４回行い、毎回酢酸エチ
    ルを反応液Ｂの分量の３倍の分量加え、形成された酢酸エチル溶液層を、水洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで脱イオン水で６回〜７回洗浄した後、酢酸エチル溶液を分離して、酢酸エチルを減圧回収し、濃いペーストＣに濃縮するステップ４と、
    ステップ４で調製された濃いペーストＣに濃いペーストＣの分量の５倍の分量のメタノールを加え、加熱溶解、濾過して、４８ｈ静置して放冷し、結晶を析出し、濾過して結晶物Ｂを得て、前記結晶物Ｂを減圧乾燥し、乾燥温度を６０℃以下とし、麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトを調製するステップ５と、を含むことを特徴とする、請求項４に記載の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト。
  7. 前記ステップ２における溶媒は、ｎ−ヘキサン、エタノール、メタノール、アセトン、トリクロロメタン、オイル、ガソリン、石油エーテル、エチルエーテル、酢酸エチルのうちの一種又は二種を含むことを特徴とする請求項６に記載の麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクトの調製方法。
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