JPH0339506B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0339506B2 JPH0339506B2 JP60261630A JP26163085A JPH0339506B2 JP H0339506 B2 JPH0339506 B2 JP H0339506B2 JP 60261630 A JP60261630 A JP 60261630A JP 26163085 A JP26163085 A JP 26163085A JP H0339506 B2 JPH0339506 B2 JP H0339506B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- parts
- ethyl acetate
- silibinin
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 79
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 61
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 claims description 7
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 claims description 3
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 16
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 16
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 description 10
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 10
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 10
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 7
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 5
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 5
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LUZCIQGVIMIORG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 LUZCIQGVIMIORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野:
本発明は、イソシリビン不含のシリビニンの製
造法に関する。
造法に関する。
従来技術:
オオヒレアザミ〔シリブム・マリアヌム(エ
ル)ガエルトウン(Silybum marianum (L)
Gaertn.)〕〔カルズアス・マリアヌス・エル
(Garduus marianus L.)〕は、久しく薬草と
して公知であつた。この植物の果実中に生じるフ
ラボリグナンから、ムンスター(R.Munster)
は、シリビンと呼ばれる成分を単離した〔ムンス
ター(R.Munster)の学位論文、ミユンヘン、
1966年参照〕。この化合物の化学構造は、ペルタ
ー(A.Pelter)及びハンセル(R.Hansel)によ
つて示された〔“テトラヘドロン・レターズ
(Tetrahedron Letters)”、ロンドン、第25巻、
第2911頁〜第2916頁/1968年参照〕。
ル)ガエルトウン(Silybum marianum (L)
Gaertn.)〕〔カルズアス・マリアヌス・エル
(Garduus marianus L.)〕は、久しく薬草と
して公知であつた。この植物の果実中に生じるフ
ラボリグナンから、ムンスター(R.Munster)
は、シリビンと呼ばれる成分を単離した〔ムンス
ター(R.Munster)の学位論文、ミユンヘン、
1966年参照〕。この化合物の化学構造は、ペルタ
ー(A.Pelter)及びハンセル(R.Hansel)によ
つて示された〔“テトラヘドロン・レターズ
(Tetrahedron Letters)”、ロンドン、第25巻、
第2911頁〜第2916頁/1968年参照〕。
シリビン(これは以前シリマリンとも呼ばれ
た。)が有効な肝臓治療剤であることは、公知で
ある(西ドイツ国特許明細書第1767666号参照)。
シリビン(シリマリン)を製造するための工業
的方法は、例えば西ドイツ国特許明細書第
1923082号に記載されている。
た。)が有効な肝臓治療剤であることは、公知で
ある(西ドイツ国特許明細書第1767666号参照)。
シリビン(シリマリン)を製造するための工業
的方法は、例えば西ドイツ国特許明細書第
1923082号に記載されている。
1974年にワーグナー(H.Wagner)、デイーゼ
ル(P.Diesel)及びザイツ(M.Seitz)〔“アルツ
ナイミツテルフオルシユング
(Arzneimittelforschung)”第24巻(4)、第466頁〜
第471頁〕は、シリビンに関連して2つの位置を
もつ異性体、すなわちシリビン及びイソシリビン
を仮定した。この推測は研究され、アーノン
(A.Arnone)、マーライニ(L.Merlini)及びザナ
ロツテイ(A.Zanarotti)によつて実験により確
立された〔“ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイ、ケミカル・コミユニケーシヨンズ
(J.Chem.Soc.、Chem.Comm.)”、第16巻、第696
頁〜第697頁/1979年〕。これによれば、公知のシ
リビンは、2つの異なる化合物、すなわち次の構
造式A及びBの化合物から構成されている: 前記構造式から、これらの化合物は位置異性体
であることを認めることができる。構造式(A)の化
合物は、最近INN(recommended I
nternational Nonproprietary Name)表記
による一般的名称シリビニン(silibinin)が与え
られた。この表記は、本明細書中において構造式
(A)の化合物に対しても使用される。
ル(P.Diesel)及びザイツ(M.Seitz)〔“アルツ
ナイミツテルフオルシユング
(Arzneimittelforschung)”第24巻(4)、第466頁〜
第471頁〕は、シリビンに関連して2つの位置を
もつ異性体、すなわちシリビン及びイソシリビン
を仮定した。この推測は研究され、アーノン
(A.Arnone)、マーライニ(L.Merlini)及びザナ
ロツテイ(A.Zanarotti)によつて実験により確
立された〔“ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイ、ケミカル・コミユニケーシヨンズ
(J.Chem.Soc.、Chem.Comm.)”、第16巻、第696
頁〜第697頁/1979年〕。これによれば、公知のシ
リビンは、2つの異なる化合物、すなわち次の構
造式A及びBの化合物から構成されている: 前記構造式から、これらの化合物は位置異性体
であることを認めることができる。構造式(A)の化
合物は、最近INN(recommended I
nternational Nonproprietary Name)表記
による一般的名称シリビニン(silibinin)が与え
られた。この表記は、本明細書中において構造式
(A)の化合物に対しても使用される。
2つの前記化合物A及びBは、これまで分析量
でのみ分離して得られ、個々の異性体の薬理作用
については何も知られていない。
でのみ分離して得られ、個々の異性体の薬理作用
については何も知られていない。
発明を達成するための手段:
本発明の目的は、イソシリビン不含のシリビニ
ンの製造法を得ることである。
ンの製造法を得ることである。
従つて、本発明によれば、前記構造式(A)のイソ
シリビン不含のシリビニンを、シリブム・マリア
ヌム・エル・ガエルトウン(Silybum
marianum L.Gaertn.)の乾燥した果実から
この果実の中に存在する油脂の塊を高い機械的圧
力による果実の裂開によつて遊離し、なお5〜10
%の残留油含量を含有する圧力残分を酢酸エチル
で徹底的に抽出し、酢酸エチルを蒸発させ、得ら
れた乾燥残分をメタノール及び水からなる下部相
中の2重量%の量の、メタノール95重量部、水5
重量部及び石油エーテル100重量部(沸点40〜60
℃)の三元溶剤混合物に溶解し、この溶液を柔毛
状固体粒子の除去のために澄明になるまで遠心分
離し、乾燥残分を前記溶剤系中で向流で倍増する
均一分配に施こし、それによつて上部相/下部相
の全流量比を1:1に等しく留め、かつその後に
下部相から流出させ、真空中で蒸発させて乾燥す
ることによつて70〜80%のポリヒドロキシフエニ
ルクロマノン混合物(シリマリン〜群)を褐
色の粉末として単離することにより製造する方法
が得られ、この方法は、この褐色の粉末をその量
の3〜5倍の重量のメタノール中に懸濁させ、得
られた懸濁液を撹拌しながら沸騰するまで加熱
し、その後にメタノールの約1/3〜2/3を減圧下に
除去し、この濃縮物を環境温度で放置し、それに
よつて析出した生成物を1〜3回できるだけ最小
量の冷たいメタノールで洗浄し、乾燥し、加熱し
ながら40〜60倍量の重量の酢酸エチルに溶解し、
この溶液を還流条件下に活性炭で処理し、活性炭
を濾別し、濾液を減圧下でその元来の容量の約1/
10に蒸発させ、濃縮物を強力に撹拌しながら濃縮
物の容量の約1/10のメタノールと混合し、環境温
度で数時間放置し、沈殿した生成物を吸引濾過に
より分離する前に強力型混合機で撹拌し、吸引濾
過した生成物を1〜3回少量の酢酸エチルで洗浄
し、真空中で乾燥することを特徴とする。また、
イソシリビン不含のシリビニンは、(a)褐色の粉末
1重量部を水−飽和酢酸エチル0.7〜1.5重量部中
に懸濁させ、得られた懸濁液を1〜2日間放置
し、沈殿物を吸引濾過により分離し、(b)得られた
沈殿物を冷たい水−飽和酢酸エチル0.07〜0.15重
量部で洗浄し、真空中で30〜50℃で乾燥し、(c)こ
の生成物を無水酢酸エチル30〜50重量部にその沸
騰温度で溶解し、この溶液を還流下に活性炭0.2
〜0.4重量部で2時間処理し、濾過し、濾液を真
空中で30〜50℃で約3.330の全容量に濃縮し、
(d)水−飽和酢酸エチル0.5〜0.8重量部を濃縮物に
添加し、5〜10時間後、沈殿したシリビニンを濾
別し、(e)このシリビニンを工業用酢酸エチル0.9
〜1.5重量部中に懸濁させ、この懸濁液を真空中
で30〜50℃で予備乾燥し、予備乾燥した生成物を
粉砕し、真空中で30〜50℃で再び乾燥することを
特徴とする方法によつて得ることもできる。
シリビン不含のシリビニンを、シリブム・マリア
ヌム・エル・ガエルトウン(Silybum
marianum L.Gaertn.)の乾燥した果実から
この果実の中に存在する油脂の塊を高い機械的圧
力による果実の裂開によつて遊離し、なお5〜10
%の残留油含量を含有する圧力残分を酢酸エチル
で徹底的に抽出し、酢酸エチルを蒸発させ、得ら
れた乾燥残分をメタノール及び水からなる下部相
中の2重量%の量の、メタノール95重量部、水5
重量部及び石油エーテル100重量部(沸点40〜60
℃)の三元溶剤混合物に溶解し、この溶液を柔毛
状固体粒子の除去のために澄明になるまで遠心分
離し、乾燥残分を前記溶剤系中で向流で倍増する
均一分配に施こし、それによつて上部相/下部相
の全流量比を1:1に等しく留め、かつその後に
下部相から流出させ、真空中で蒸発させて乾燥す
ることによつて70〜80%のポリヒドロキシフエニ
ルクロマノン混合物(シリマリン〜群)を褐
色の粉末として単離することにより製造する方法
が得られ、この方法は、この褐色の粉末をその量
の3〜5倍の重量のメタノール中に懸濁させ、得
られた懸濁液を撹拌しながら沸騰するまで加熱
し、その後にメタノールの約1/3〜2/3を減圧下に
除去し、この濃縮物を環境温度で放置し、それに
よつて析出した生成物を1〜3回できるだけ最小
量の冷たいメタノールで洗浄し、乾燥し、加熱し
ながら40〜60倍量の重量の酢酸エチルに溶解し、
この溶液を還流条件下に活性炭で処理し、活性炭
を濾別し、濾液を減圧下でその元来の容量の約1/
10に蒸発させ、濃縮物を強力に撹拌しながら濃縮
物の容量の約1/10のメタノールと混合し、環境温
度で数時間放置し、沈殿した生成物を吸引濾過に
より分離する前に強力型混合機で撹拌し、吸引濾
過した生成物を1〜3回少量の酢酸エチルで洗浄
し、真空中で乾燥することを特徴とする。また、
イソシリビン不含のシリビニンは、(a)褐色の粉末
1重量部を水−飽和酢酸エチル0.7〜1.5重量部中
に懸濁させ、得られた懸濁液を1〜2日間放置
し、沈殿物を吸引濾過により分離し、(b)得られた
沈殿物を冷たい水−飽和酢酸エチル0.07〜0.15重
量部で洗浄し、真空中で30〜50℃で乾燥し、(c)こ
の生成物を無水酢酸エチル30〜50重量部にその沸
騰温度で溶解し、この溶液を還流下に活性炭0.2
〜0.4重量部で2時間処理し、濾過し、濾液を真
空中で30〜50℃で約3.330の全容量に濃縮し、
(d)水−飽和酢酸エチル0.5〜0.8重量部を濃縮物に
添加し、5〜10時間後、沈殿したシリビニンを濾
別し、(e)このシリビニンを工業用酢酸エチル0.9
〜1.5重量部中に懸濁させ、この懸濁液を真空中
で30〜50℃で予備乾燥し、予備乾燥した生成物を
粉砕し、真空中で30〜50℃で再び乾燥することを
特徴とする方法によつて得ることもできる。
工程(a)で出発物質として使用される粗製シリマ
リンの褐色の粉末は、シリマリン〜の混合物
である。粗製シリマリンを水−飽和酢酸エチルで
処理することによつて、本質的にシリマリン〜
の主要部分(シリビニンはシリマリンであ
る。)と、粗製シリマリン中の付随物質20〜30%
と、ならびにイソシリビンの一部との分離が起こ
る。こうして、工程(b)で使用した粗製シリマリン
の品質に応じ粗製シリマリン中のシリビニン含量
に対して80〜85%の収率及び80〜84%の含量で粗
製シリビニンが得られる。
リンの褐色の粉末は、シリマリン〜の混合物
である。粗製シリマリンを水−飽和酢酸エチルで
処理することによつて、本質的にシリマリン〜
の主要部分(シリビニンはシリマリンであ
る。)と、粗製シリマリン中の付随物質20〜30%
と、ならびにイソシリビンの一部との分離が起こ
る。こうして、工程(b)で使用した粗製シリマリン
の品質に応じ粗製シリマリン中のシリビニン含量
に対して80〜85%の収率及び80〜84%の含量で粗
製シリビニンが得られる。
刊行物に記載されているように、粗製シリビニ
ンは、約1:4の比のイソシリビンとシリビニン
との混合物である。
ンは、約1:4の比のイソシリビンとシリビニン
との混合物である。
工程(c)〜(e)において、イソシリビンの主要部分
と、シリビニンと、ならびに他の前記成分の残分
との分離が起こる。
と、シリビニンと、ならびに他の前記成分の残分
との分離が起こる。
この分離法の1つの特殊な利点は、1つの溶
剤、すなわち酢酸エチルのみを使用することであ
るが、この場合には異なる含水量を有する。従つ
て、無水酢酸エチルを工程(c)で使用し、かつ水−
飽和酢酸エチルを工程(d)で使用することは、重要
なことである。本発明方法によれば、シリビニン
は、粗製シリビニン中のシリビニン含量に対して
79〜85%の収率及びシリビニン96〜98%の含量で
得られる。
剤、すなわち酢酸エチルのみを使用することであ
るが、この場合には異なる含水量を有する。従つ
て、無水酢酸エチルを工程(c)で使用し、かつ水−
飽和酢酸エチルを工程(d)で使用することは、重要
なことである。本発明方法によれば、シリビニン
は、粗製シリビニン中のシリビニン含量に対して
79〜85%の収率及びシリビニン96〜98%の含量で
得られる。
本発明方法の1つの好ましい実施態様によれ
ば、(a)褐色の粉末1重量部を水−飽和酢酸エチル
0.9重量部中に懸濁させ、この懸濁液を環境温度
で48時間放置し、得られた沈殿物を吸引濾過によ
り分離し、(b)この沈殿物を冷たい水−飽和酢酸エ
チル0.09重量部で洗浄し、真空中で40℃で48時間
乾燥し、(c)得られた生成物を無水酢酸エチル36重
量部にその沸騰温度で溶解し、この溶液を還流下
に活性炭0.36重量部で2時間処理し、濾過し、真
空中で50℃で3.33の全容量に濃縮し、(d)水−飽
和酢酸エチル0.6重量部を環境温度で濃縮物に添
加し、環境温度で12時間放置し、沈殿した生成物
を濾別し、(e)この生成物を2回工業用酢酸エチル
それぞれ1.8重量部中に懸濁させ、濾過し、真空
中で40℃で24時間予備乾燥し、粉砕し、真空中で
40℃で48時間さらに乾燥する。
ば、(a)褐色の粉末1重量部を水−飽和酢酸エチル
0.9重量部中に懸濁させ、この懸濁液を環境温度
で48時間放置し、得られた沈殿物を吸引濾過によ
り分離し、(b)この沈殿物を冷たい水−飽和酢酸エ
チル0.09重量部で洗浄し、真空中で40℃で48時間
乾燥し、(c)得られた生成物を無水酢酸エチル36重
量部にその沸騰温度で溶解し、この溶液を還流下
に活性炭0.36重量部で2時間処理し、濾過し、真
空中で50℃で3.33の全容量に濃縮し、(d)水−飽
和酢酸エチル0.6重量部を環境温度で濃縮物に添
加し、環境温度で12時間放置し、沈殿した生成物
を濾別し、(e)この生成物を2回工業用酢酸エチル
それぞれ1.8重量部中に懸濁させ、濾過し、真空
中で40℃で24時間予備乾燥し、粉砕し、真空中で
40℃で48時間さらに乾燥する。
イソシリビン−遊離シリビニンは、製薬学的目
的のために極めて適当であることが判明した。こ
のイソシリビン不含のシリビニンがシリブム・マ
リアヌム(Silybum marianum)抽出物の他の
公知の成分と比較して著しい利点を有すること
は、驚異的なことである。それは、殊に肝硬変症
及び毒物代謝肝臓障害の治療に好適である。この
イソシリビン不含のシリビニンは、予防的に使用
することもできるので、前記障害は全く起こらな
い。
的のために極めて適当であることが判明した。こ
のイソシリビン不含のシリビニンがシリブム・マ
リアヌム(Silybum marianum)抽出物の他の
公知の成分と比較して著しい利点を有すること
は、驚異的なことである。それは、殊に肝硬変症
及び毒物代謝肝臓障害の治療に好適である。この
イソシリビン不含のシリビニンは、予防的に使用
することもできるので、前記障害は全く起こらな
い。
実施例:
次に、イソシリビン不含のシリビニンを製造す
るための本発明方法を実施例につき詳説する: 例 1 西ドイツ国特許明細書第1923082号(第8欄、
第14行〜第19行参照)により得られたポリヒドロ
キシ−フエニルクロマノン混合物500g(シリマ
リン〜群;含量約70%)をメタノール2Kg
(約2.53)中に懸濁させ、この懸濁液を撹拌し
ながら沸騰するまで15分間加熱する。この時間の
後、幾らかのシリビニンは、こうして得られた溶
液から既に析出しうる。その後に、メタノール
0.75〜1.25Kg(約0.96〜1.58)を真空中で除去
し、残分を環境温度で10〜28日間放置する。沈殿
したシリビニンを濾別し、次に2回冷たいメタノ
ール50ml宛で洗浄する。真空中で40℃での乾燥
後、単離した粗製シリビニンを次のようにして後
精製する: 粗製シリビニン60gを加熱しながら工業用酢酸
エチル3に溶解し、この溶液をその後に活性炭
20gと混合し、かつ還流条件下に2時間さらに撹
拌する。その後に、この溶液を濾過によつて透明
にし、かつ減圧下に50℃で蒸発させて約250mlに
する。この濃縮物をウルトラ−ターラツクス
(Ultra−Turrax)装置を使用することにより15
分間撹拌し、かつ撹拌しながらメタノール25mlと
混合する。その後に、この混合物を環境温度で1
晩中放置する。沈殿したシリビンを吸引濾過によ
り分離する前に、この溶液をウルトラ−ターラツ
クス(Ultra−Turrax)装置で5分間再び撹拌す
る。次に、吸引濾過した沈澱物を2回酢酸エチル
50ml宛で洗浄し、かつ真空乾燥箱中で40℃で1晩
中乾燥する。この生成物をその後に粉砕し、同じ
条件下で48時間さらに乾燥する。
るための本発明方法を実施例につき詳説する: 例 1 西ドイツ国特許明細書第1923082号(第8欄、
第14行〜第19行参照)により得られたポリヒドロ
キシ−フエニルクロマノン混合物500g(シリマ
リン〜群;含量約70%)をメタノール2Kg
(約2.53)中に懸濁させ、この懸濁液を撹拌し
ながら沸騰するまで15分間加熱する。この時間の
後、幾らかのシリビニンは、こうして得られた溶
液から既に析出しうる。その後に、メタノール
0.75〜1.25Kg(約0.96〜1.58)を真空中で除去
し、残分を環境温度で10〜28日間放置する。沈殿
したシリビニンを濾別し、次に2回冷たいメタノ
ール50ml宛で洗浄する。真空中で40℃での乾燥
後、単離した粗製シリビニンを次のようにして後
精製する: 粗製シリビニン60gを加熱しながら工業用酢酸
エチル3に溶解し、この溶液をその後に活性炭
20gと混合し、かつ還流条件下に2時間さらに撹
拌する。その後に、この溶液を濾過によつて透明
にし、かつ減圧下に50℃で蒸発させて約250mlに
する。この濃縮物をウルトラ−ターラツクス
(Ultra−Turrax)装置を使用することにより15
分間撹拌し、かつ撹拌しながらメタノール25mlと
混合する。その後に、この混合物を環境温度で1
晩中放置する。沈殿したシリビンを吸引濾過によ
り分離する前に、この溶液をウルトラ−ターラツ
クス(Ultra−Turrax)装置で5分間再び撹拌す
る。次に、吸引濾過した沈澱物を2回酢酸エチル
50ml宛で洗浄し、かつ真空乾燥箱中で40℃で1晩
中乾燥する。この生成物をその後に粉砕し、同じ
条件下で48時間さらに乾燥する。
例 2
例1で出発物質として使用したポリヒドロキシ
フエニルクロマノン混合物1Kgをターラツクス
(Turrax)撹拌機を使用して水−飽和酢酸エチル
1中に懸濁させる。環境温度で48時間の放置
後、沈殿物を吸引濾過により分離し、冷たい水−
飽和酢酸エチル100mlで洗浄し、かつ真空中で40
℃で48時間乾燥する。この中間体生成物、すなわ
ち粗製シリビニンの収率は、使用した粗製シリマ
リンの品質に応じ粗製シリマリン中のシリビニン
含量に対して80〜85%であり、その含量は80〜84
%である。
フエニルクロマノン混合物1Kgをターラツクス
(Turrax)撹拌機を使用して水−飽和酢酸エチル
1中に懸濁させる。環境温度で48時間の放置
後、沈殿物を吸引濾過により分離し、冷たい水−
飽和酢酸エチル100mlで洗浄し、かつ真空中で40
℃で48時間乾燥する。この中間体生成物、すなわ
ち粗製シリビニンの収率は、使用した粗製シリマ
リンの品質に応じ粗製シリマリン中のシリビニン
含量に対して80〜85%であり、その含量は80〜84
%である。
こうして得られた粗製シリビニンを無水酢酸エ
チル40にその沸騰温度で溶解し、この溶液を還
流下に活性炭360gと一緒に2時間沸騰させ、濾
過し、かつ真空中で50℃で濃縮して3330mlの全容
量にする。水−飽和酢酸エチル667mlをこの溶液
に環境温度で強力に撹拌しながら添加する。その
1〜3時間後、シリビニンの結晶は開始する。1
晩の放置後、沈殿したシリビニンを濾過によつて
分離し、2回工業用酢酸エチルそれぞれ1200ml中
に5〜10分間懸濁させ、この懸濁液を再び濾過
し、かつ真空中で40℃で24時間予備乾燥する。粉
砕後、この生成物を真空中で40℃で48時間さらに
乾燥する。粗製シリビニンのシリビニン含量に対
するシリビニンの収率は、粗製シリビニンの品質
に応じてシリビニン96〜98.5%の含量で79〜85%
である。
チル40にその沸騰温度で溶解し、この溶液を還
流下に活性炭360gと一緒に2時間沸騰させ、濾
過し、かつ真空中で50℃で濃縮して3330mlの全容
量にする。水−飽和酢酸エチル667mlをこの溶液
に環境温度で強力に撹拌しながら添加する。その
1〜3時間後、シリビニンの結晶は開始する。1
晩の放置後、沈殿したシリビニンを濾過によつて
分離し、2回工業用酢酸エチルそれぞれ1200ml中
に5〜10分間懸濁させ、この懸濁液を再び濾過
し、かつ真空中で40℃で24時間予備乾燥する。粉
砕後、この生成物を真空中で40℃で48時間さらに
乾燥する。粗製シリビニンのシリビニン含量に対
するシリビニンの収率は、粗製シリビニンの品質
に応じてシリビニン96〜98.5%の含量で79〜85%
である。
シリビニンによる臨床実験
此処10年の間、毒物肝臓障害は極めて顕著に増
大した。障害の最も普通の原因は、相変らずアル
コールである。
大した。障害の最も普通の原因は、相変らずアル
コールである。
対照実験により、気休め投薬又は他の比較治療
と比較してシリビニンの卓越性を証明することが
できた。2回の盲実験において、アルコール−毒
性肝臓障害をもつ66人の患者を気休め投薬(n=
35)に対してシリビニン(n=31)を使用するこ
とにより無作為実験に使用した。
と比較してシリビニンの卓越性を証明することが
できた。2回の盲実験において、アルコール−毒
性肝臓障害をもつ66人の患者を気休め投薬(n=
35)に対してシリビニン(n=31)を使用するこ
とにより無作為実験に使用した。
統計的に評価される結果によれば、シリビニン
は気休め投薬よりも著しく優れていることが示さ
れ、それによつて気休め投薬と比較して実質的に
短い治療時間は注目することができる。76人の患
者を用いての第2の盲実験において、その中の39
人にシリビニンを投与し、残りの37人に対照治療
を施こし、この場合シリビニンを投与した場合の
差は、歴然と現われた。
は気休め投薬よりも著しく優れていることが示さ
れ、それによつて気休め投薬と比較して実質的に
短い治療時間は注目することができる。76人の患
者を用いての第2の盲実験において、その中の39
人にシリビニンを投与し、残りの37人に対照治療
を施こし、この場合シリビニンを投与した場合の
差は、歴然と現われた。
腹部臓器の手術と結び付いた麻酔法の肝臓−毒
性効果の場合には、シリビニンを手術前に投与す
ることにより、血中の肝臓酵素の手術後の増加量
が著しく減少することを証明することができた。
一定の薬物によつて今日屡々惹き起こされる肝臓
障害もシリビニンによつて効果的に阻止される。
これは、例えばフエニルヒダントインにより誘発
された肝臓症の場合、本質的に痙攣を阻止する薬
物の後処方にも拘らずシリビニンを何時に投与す
ると、全ての実験値は極めて短時間に標準化する
ことを示すことができた。
性効果の場合には、シリビニンを手術前に投与す
ることにより、血中の肝臓酵素の手術後の増加量
が著しく減少することを証明することができた。
一定の薬物によつて今日屡々惹き起こされる肝臓
障害もシリビニンによつて効果的に阻止される。
これは、例えばフエニルヒダントインにより誘発
された肝臓症の場合、本質的に痙攣を阻止する薬
物の後処方にも拘らずシリビニンを何時に投与す
ると、全ての実験値は極めて短時間に標準化する
ことを示すことができた。
更に、精神分裂症及びクロールプロマジンの処
方による重症の肝臓障害をもつ患者の場合におけ
る研究によつてもシリビニンのプラスの作用は証
明された。他の実験は、例えばクロルキン及びア
スパラギナーゼの肝臓障害効果の阻止と関連し
た。職業的要因によつて惹き起こされた全ての肝
臓障害の場合には、全ての処置した患者において
病変により増大した実験所見は、他の合併症とは
無関係に実質的に改善することができる。
方による重症の肝臓障害をもつ患者の場合におけ
る研究によつてもシリビニンのプラスの作用は証
明された。他の実験は、例えばクロルキン及びア
スパラギナーゼの肝臓障害効果の阻止と関連し
た。職業的要因によつて惹き起こされた全ての肝
臓障害の場合には、全ての処置した患者において
病変により増大した実験所見は、他の合併症とは
無関係に実質的に改善することができる。
更に、シリビニンは、慢性−炎症性肝臓病の場
合にも実質的な改善をもたらすという十分な証拠
がある。例えば、肝硬変症の患者を気休め投薬に
対してシリビニンの作用を試験するような無作為
の2回の盲実験の試みで延長実験に加えた。治療
的推移の評価に対する判断基準は、殊に生存時間
である。この場合には、気休め投薬による処置と
比較してシリビニンの明らかな卓越性が示され
た。
合にも実質的な改善をもたらすという十分な証拠
がある。例えば、肝硬変症の患者を気休め投薬に
対してシリビニンの作用を試験するような無作為
の2回の盲実験の試みで延長実験に加えた。治療
的推移の評価に対する判断基準は、殊に生存時間
である。この場合には、気休め投薬による処置と
比較してシリビニンの明らかな卓越性が示され
た。
シリビニンと、イソシリビンと、シリビン(シ
リビニン/イソシリビン混合物)との間の作用の
比較を静脈内投与後の複数のマウスのフアロイジ
ン及びプラセオジミウム中毒の標準型を使用する
ことにより実施した。
リビニン/イソシリビン混合物)との間の作用の
比較を静脈内投与後の複数のマウスのフアロイジ
ン及びプラセオジミウム中毒の標準型を使用する
ことにより実施した。
N−メチルグルカミン塩の形のシリビニン、イ
ソシリビン及びシリビンの抗肝臓毒素作用をシリ
ビニンに対して50mg/Kg-1及び100mg/Kg-1の用
量で静脈内投与後のフアロイジン及びプラセオジ
ミウム中毒の複数のマウスを標準型として使用す
ることにより試験した。試験物質の投与は、フア
ロイジン中毒の1時間前、ならびにプラセオジミ
ウム中毒の1時間前ならびに6時間後、24時間後
及び48時間後に行なつた。フアロイジン中毒の場
合には、中毒の72時間後に生存率を評価し、プラ
セオジミウム中毒の場合には、種々の血清及び肝
臓パラメータを中毒の72時間後に評価した。
ソシリビン及びシリビンの抗肝臓毒素作用をシリ
ビニンに対して50mg/Kg-1及び100mg/Kg-1の用
量で静脈内投与後のフアロイジン及びプラセオジ
ミウム中毒の複数のマウスを標準型として使用す
ることにより試験した。試験物質の投与は、フア
ロイジン中毒の1時間前、ならびにプラセオジミ
ウム中毒の1時間前ならびに6時間後、24時間後
及び48時間後に行なつた。フアロイジン中毒の場
合には、中毒の72時間後に生存率を評価し、プラ
セオジミウム中毒の場合には、種々の血清及び肝
臓パラメータを中毒の72時間後に評価した。
フアロイジン中毒の場合には、2つの用量濃度
でシリビニンの投与後の生存率は、100%であり、
これとは異なり他の本発明以外の対照試験物質を
用いると、生存率は、薬剤で処置してない障害の
ある対照の場合の40%を越えなかつた。
でシリビニンの投与後の生存率は、100%であり、
これとは異なり他の本発明以外の対照試験物質を
用いると、生存率は、薬剤で処置してない障害の
ある対照の場合の40%を越えなかつた。
イソシリビンは、プラセオジミウム中毒に対し
て禁忌であることが証明されたので、100mg/Kg
-1の用量は、2回の部分的投与に分割しなければ
ならなかつた。
て禁忌であることが証明されたので、100mg/Kg
-1の用量は、2回の部分的投与に分割しなければ
ならなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: で示されるイソシリビン不含のシリビニンを、シ
リブム・マリアヌム・エル・ガエルトウン
(Silybum marianum L.Gaertn.)の乾燥した果
実からこの果実の中に存在する油脂の塊を高い機
械的圧力による果実の裂開によつて遊離し、なお
5〜10%の残留油含量を含有する圧力残分を酢酸
エチルで徹底的に抽出し、酢酸エチルを蒸発さ
せ、得られた乾燥残分をメタノール及び水からな
る下部相中の2重量%の量の、メタノール95重量
部、水5重量部及び石油エーテル100重量部(沸
点40〜60℃)の三元溶剤混合物に溶解し、この溶
液を柔毛状固体粒子の除去のために澄明になるま
で遠心分離し、乾燥残分を前記溶剤系中で向流で
倍増する均一分配に施こし、それによつて上部
相/下部相の全流量比を1:1に等しく留め、か
つその後に下部相から流出させ、真空中で蒸発さ
せて乾燥することによつて70〜80%のポリヒドロ
キシフエニルクロマノン混合物(シリマリン〜
群)を褐色の粉末として単離することにより製
造する方法において、この褐色の粉末をその量の
3〜5倍の重量のメタノール中に懸濁させ、得ら
れた懸濁液を撹拌しながら沸騰するまで加熱し、
その後にメタノールの約1/3〜2/3を減圧下に除去
し、この濃縮物を環境温度で放置し、それによつ
て析出した生成物を1〜3回できるだけ最小量の
冷たいメタノールで洗浄し、乾燥し、加熱しなが
ら40〜60倍量の重量の酢酸エチルに溶解し、この
溶液を還流条件下に活性炭で処理し、活性炭を濾
別し、濾液を減圧下でその元来の容量の約1/10に
蒸発させ、濃縮物を強力に撹拌しながら濃縮物の
容量の約1/10のメタノールと混合し、環境温度で
数時間放置し、沈殿した生成物を吸引濾過により
分離する前に強力型混合機で撹拌し、吸引濾過し
た生成物を1〜3回少量の酢酸エチルで洗浄し、
真空中で乾燥することを特徴とする、イソシリビ
ン不含のシリビニンの製造法。 2 式: で示されるイソシリビン不含のシリビニンを、シ
リブム・マリアヌム・エル・ガエルトウン
(Silybum marianum L.Gaertn.)の乾燥した果
実からこの果実の中に存在する油脂の塊を高い機
械的圧力による果実の裂開によつて遊離し、なお
5〜10%の残留油含量を含有する圧力残分を酢酸
エチルで徹底的に抽出し、酢酸エチルを蒸発さ
せ、得られた乾燥残分をメタノール及び水からな
る下部相中の2重量%の量の、メタノール95重量
部、水5重量部及び石油エーテル100重量部(沸
点40〜60℃)の三元溶剤混合物に溶解し、この溶
液を柔毛状固体粒子の除去のために澄明になるま
で遠心分離し、乾燥残分を前記溶剤系中で向流で
倍増する均一分配に施こし、それによつて上部
相/下部相の全流量比を1:1に等しく留め、か
つその後に下部相から流出させ、真空中で蒸発さ
せて乾燥することによつて70〜80%のポリヒドロ
キシフエニルクロマノン混合物(シリマリン〜
群)を褐色の粉末として単離することにより製
造する方法において、(a)この褐色の粉末1重量部
を水−飽和酢酸エチル0.7〜1.5重量部中に懸濁さ
せ、得られた懸濁液を1〜2日間放置し、沈殿物
を吸引濾過により分離し、(b)得られた沈殿物を冷
たい水−飽和酢酸エチル0.07〜0.15重量部で洗浄
し、真空中で30〜50℃で乾燥し、(c)この生成物を
無水酢酸エチル30〜50重量部にその沸騰温度で溶
解し、この溶液を還流下に活性炭0.2〜0.4重量部
で2時間処理し、濾過し、濾液を真空中で30〜50
℃で約3.330の全容量に濃縮し、(d)水−飽和酢
酸エチル0.5〜0.8重量部を濃縮物に添加し、5〜
10時間後、沈殿したシリビニンを濾別し、(e)この
シリビニンを工業用酢酸エチル0.9〜1.5重量部中
に懸濁させ、この懸濁液を真空中で30〜50℃で予
備乾燥し、予備乾燥した生成物を粉砕し、真空中
で30〜50℃で再び乾燥することを特徴とする、イ
ソシリビン不含のシリビニンの製造法。 3 (a)褐色の粉末1重量部を水−飽和酢酸エチル
0.9重量部中に懸濁させ、この懸濁液を環境温度
で48時間放置し、得られた沈殿物を吸引濾過によ
り分離し、(b)この沈殿物を冷たい水−飽和酢酸エ
チル0.09重量部で洗浄し、真空中で40℃で48時間
乾燥し、(c)得られた生成物を無水酢酸エチル36重
量部にその沸騰温度で溶解し、この溶液を還流下
に活性炭0.36重量部で2時間処理し、濾過し、真
空中で50℃で3.33の全容量に濃縮し、(d)水−飽
和酢酸エチル0.6重量部を環境温度で濃縮物に添
加し、環境温度で12時間放置し、沈殿した生成物
を濾別し、(e)この生成物を2回工業用酢酸エチル
それぞれ1.8重量部中に懸濁させ、濾過し、真空
中で40℃で24時間予備乾燥し、粉砕し、真空中で
40℃で48時間さらに乾燥する、特許請求の範囲第
2項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3442641 | 1984-11-22 | ||
DE3442641.8 | 1985-10-23 | ||
DE3537656.2 | 1985-10-23 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3009169A Division JPH0678228B2 (ja) | 1984-11-22 | 1991-01-29 | イソシリビン不含のシリビニンを含有する医薬調剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61197579A JPS61197579A (ja) | 1986-09-01 |
JPH0339506B2 true JPH0339506B2 (ja) | 1991-06-14 |
Family
ID=6250904
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60261630A Granted JPS61197579A (ja) | 1984-11-22 | 1985-11-22 | イソシリビン不含のシリビニンの製造法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61197579A (ja) |
DD (2) | DD258231A1 (ja) |
ZA (1) | ZA858935B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010247716B2 (en) * | 2009-05-14 | 2015-11-05 | Madaus Gmbh | Amorphous silibinin for the treatment of viral hepatitis |
-
1985
- 1985-11-20 DD DD28304385A patent/DD258231A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 DD DD30516385A patent/DD262429A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ZA ZA858935A patent/ZA858935B/xx unknown
- 1985-11-22 JP JP60261630A patent/JPS61197579A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61197579A (ja) | 1986-09-01 |
DD262429A1 (de) | 1988-11-30 |
DD258231A1 (de) | 1988-07-13 |
ZA858935B (en) | 1986-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4871763A (en) | Method of treating liver diseases using pure silibinin | |
PT879058E (pt) | Misturas isolaveis a partir de graos de eugenia jambolana lamarck, sua preparacao e a utilizacao destas misturas e de certos dos seus constituintes como medicamento | |
JPS62148488A (ja) | 新規な4H―トリアゾロ〔4,3―a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
JPH0339506B2 (ja) | ||
JPS6259685B2 (ja) | ||
WO2005037841A1 (fr) | Concentricolide et ses derives, preparation associee et compositions pharmaceutiques contenant celui-ci et utilisations correspondantes | |
KR930003073B1 (ko) | 이소실리빈이 없는 실리비닌의 제조방법 | |
CS223879B2 (en) | Method of gaining natural terpenes with antipsoriatic effect | |
FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
CN110272407B (zh) | 一种用于降血压的天然异色满酮类化合物 | |
JPH0569085B2 (ja) | ||
US3873699A (en) | Pharmacologically active substances isolated from {8 cadia ellisiana {b | |
JPS60193996A (ja) | 側柏葉から止血活性物質を抽出する方法、及びそれを含有する止血剤 | |
JPS6227074B2 (ja) | ||
JPH04159225A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 | |
EP0089229B1 (en) | Physiologically active pterocarpan compounds, methods for the isolation thereof and therapeutically active compositions containing them | |
US2727891A (en) | Vegetable | |
JPH04208222A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
JPH0366685A (ja) | イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 | |
JPS5874613A (ja) | 植物成分を含有する抗てんかん剤 | |
NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. | |
JPS6129326B2 (ja) | ||
SI8511812A8 (sl) | Postopek za pripravo silibinina brez izosilibina | |
CS266809B1 (cs) | Způsob výroby krystalického silybinu |