CN113908122A - 双靶向银杏内酯b纳米前药注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，该方法采用一锅法合成技术、液‑液离心分离技术、大孔树脂纯化技术、重结晶技术、超临界CO2流体干燥技术、乳化分散技术、高压均质技术和针剂联动生产线技术和过程全自动控制技术相结合，在多者的协同作用下进行合成与纯化和制剂联动生产，解决了药物进入人体的靶向问题和颅内出现“血脑屏障”的问题，其药效比普通银杏内酯B注射液有大幅度提高。利用该组合技术生产产品，具有工艺线路短、生产成本低、产品质量好、环境污染小的特点，适宜工业化生产。

Description

双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成与纯化及药物制剂技术领域，具体涉及一种双靶向银 杏内酯B纳米前药注射液的制备方法。
背景技术
银杏树是目前发现的当今世界上最奇特、对人类贡献最大的植物，特别是 银杏叶具有五大成分五大功效，银杏叶将是世界上最有发展前景的中药材，能 够治疗世界上很多的疑难杂症：
(1)银杏内酯A、B、C类：是血小板活化因子(PAF)拮抗剂，是银杏叶中 最重要的活性成分，银杏内酯中银杏内酯B的活性生理活性最强，是迄今发现 的最强的血小板活化因子拮抗剂，在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血 管疾病，还可用于转移性癌症的治疗，对损伤神经元也有保护作用，同时具有 抗氧化，延缓衰老的作用。银杏内酯B成分单一明确，结构清晰、疗效显著， 安全性好，市场接受度高，为不可多得的新型中药静脉注射剂型原料药。生产 的银杏内酯B注射液功能主治化痰祛瘀，通脉舒络。用于治疗缺血性脑中风的 痰瘀阻络证。
自20世纪60年代开始，许多国家采用现代分离技术对银杏叶的化学成分 进行研究，经药理实验和临床验证，发现银杏叶的多方面生物活性与其所含特 定化学成分有关。德国Willamar Schwabe首次注册了银杏叶的一种简单提取物， 并于1972年申请了专利(WSchwabe DE 176708和DE 2117429)，定名为EGb761， 将其用于治疗心脑血管疾病和神经系统疾病，具有显著疗效，且无毒副作用； 银杏内酯类化合物(ginkgolides)具有显著疗效，且无毒副作用；银杏内酯类 化合物具有增强血小板活化因子(PAF)拮抗的作用。将银杏制剂列为治疗药物 的国家有德国、法国和中国，其他国家均只将其用为保健食品或非处方用药。 美国开发出的银杏保健食品已经获得FDA的批准，使人们对银杏叶的保健药用 价值更加重视，对银杏叶化学成分研究也越来越深入。最近不断从银杏叶中发 现一些新的生物活性成分。迄今为止，从银杏叶中已经发现了100多种化学成 分。这些化学成分主要有黄酮苷类(flavonoidglycosides)、萜内酯类 (terpenoids)、聚戊烯醇类(polyprenols)、6-羟基犬尿喹啉酸 (6-hydroxykynurenic acid,6HKA)、有机酸、银杏酚酸类(phenolic acids)及烷基酚、烷基酚酸(又称银杏酸，ginkgolicacids)、4ˊ-甲氧基吡哆醇(4ˊ -O-methypyridoxine)等。
中国专利201310172831.2《银杏内酯注射液及含量测定方法》，该方法经回 流提取或煎煮提取、烃类溶剂萃取、用水饱和仲丁醇(正丁醇)-乙酸乙酯混 合溶剂萃取、活性炭、硅胶或树脂柱吸附层析、聚酰胺树脂柱吸附、冷藏析晶、 活性炭吸附、结晶等提取纯化工艺，制得含白果内酯(C15H18O8)25.0％～ 50.0％、银杏内酯A(C20H24O9)20.0％～45.0％、银杏内酯 B(C20H24O10)10.0％～30.0％、银杏内C(C20H24O11)5.0％～15.0％，且白果 内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C总量大于95％。
该方法提取的组分及结构清晰，但银杏酸含量较高。该工艺采用水饱和仲 丁醇(正丁醇)-乙酸乙酯混合溶剂萃取，溶剂沸点高回收困难、主要有效成分 较低(总银杏内酯含量仅≥95％、银杏内酯B仅10.0％～30.0％)、工艺路线较 长、生产成本较高。
中国专利201410156069.3《一种银杏内酯B注射液及其制备方法》，采用Kolliphor HS15和乙醇作助溶剂，极大的改善了银杏内酯B的溶解性，但并未 延长药物在脑部的半衰期、实现脑靶向和药物穿透血脑屏障的问题。
众所周知，治疗脑部疾病的关键在于增加药物在脑部的治疗浓度，延长药物在 脑部的半衰期，实现脑靶向。然而，大脑中的独特生理屏障，血脑屏障(blood brain barrier,BBB)造成很多潜在药物无法进入大脑，发挥最大功效，成为中 枢神经系统(centralnervous system，CNS)药物研发的瓶颈。目前市场上银杏 内酯类药物正是由于缺乏脑部的靶向性，造成药物在脑部的浓度低，药物用量 较大，达不到很好的疗效。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种双靶向银杏内酯B纳米 前药注射液的制备方法，该双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法可以 很好地解决上述问题。
为达到上述要求，本发明采取的技术方案是：提供一种双靶向银杏内酯B 纳米前药注射液的制备方法，该双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法 包括如下步骤：
S1：将乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
S2：按配方分别称取银杏内酯B和烟酸，送入2000L反应釜内，加入干燥 脱水后的乙腈，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟，再加入4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸盐，在温度0℃下搅拌1小时 后，再在室温下搅拌24h；
S3：反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、 回收溶剂，制得干滤饼A；
S4：将碳酸氢钠装入2000L碳酸氢钠水溶液配制罐内，泵入纯净水配制5％ 碳酸氢钠水溶液备用；
S5：将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入亲脂溶剂搅拌萃取； 待溶质溶解后，加入5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，收集合并萃取液和洗涤液；
S6：将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和有机相， 收集有机相；
S7：将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收 溶剂，制得干滤饼B；
S8：将制得的上柱液用大孔树脂吸附，用去离子水、有机溶剂分别洗脱， 分别收集吸附流出液和洗脱液；
S9：将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用有机溶剂重结晶、 过滤晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。
S10：将制得的母液干滤饼，送入步骤S7中与干滤饼B合并后制作上柱液；
S11：将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制 得纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末；
S12：打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏 机内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用；
S13：按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送 入高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶 解，待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高 剪切乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅 拌，抽真空适量回收醇类溶剂；
S14：按处方量将固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处方量注入甘 油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶液吸入高剪 切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪 切搅拌电源，进行高速剪切搅拌。
S15：将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、 脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双 靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
S16：将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容， 检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶 向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、 灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药 注射液合格产品。
该双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法具有的优点如下：
1)采用一锅法合成技术、液-液离心分离技术、大孔树脂纯化技术、重结晶 技术、超临界CO2流体干燥技术、乳化分散技术、高压均质技术和针剂联动生 产线技术和过程全自动控制技术相结合，在多者的协同作用下进行合成与纯化 和制剂联动生产，解决了药物进入人体的靶向问题和颅内出现“血脑屏障”的 问题，其药效比普通银杏内酯B注射液有大幅度提高。利用该组合技术生产产 品，具有工艺线路短、生产成本低、产品质量好、环境污染小的特点，适宜工 业化生产。
2)采用自动控制系统精确控制反应釜溶剂充装数量、反应釜加热降温及反 应时间，减少了副产物生成，节约了能耗，降低了环境污染；保障了产品收率。
3)采用MVR蒸发器或全电蒸发器真空浓缩或膜浓缩、自动刮刀离心机脱溶、 回收溶剂，提高了溶剂回收率，溶剂回收率达到90％以上，且大大地降低了能耗 及环境污染。
4)采用自动控制系统精确控制结晶釜溶剂充装数量、结晶釜加热降温及结 晶时间，节约了能耗，降低了溶剂耗用，保障了产品收率和产品质量。
5)采用自动控制系统精确控制大孔树脂上柱液混合溶剂混合比、上柱液溶 质浓度、混合溶剂洗脱混合比、混合溶剂洗脱量及上柱溶剂及洗脱溶剂PH值等， 降低了溶剂的消耗量及生产成本。
6)采用自动控制系统精确控制超临界干燥装置干燥压力、CO2流量、干燥 釜加热温度及干燥时间，节约了能耗，大大地降低了产品中的溶残，保障了产 品质量。
7)本发明利用柱色谱技术、重结晶技术、超临界CO2干燥技术，分离纯化 银杏内酯B纯度≥98％，注射液中化学组分清晰、结构明确。
8)本发明利用固体分散技术、高速度剪切乳化技术、多级超高压均质技术 相结合，制备的银杏内酯B注射液水溶性好、粒径小、体内半衰期长、生物利 用度高、副作用小。
9)由于在溶剂充装、温度控制、压力控制、反应时间控制等采用自动控制 系统精确控制，节省了大量劳动力，产品收率稳定，产品质量稳定、产品生产 成本得到大幅降低。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例，对 本申请作进一步地详细说明。
在以下描述中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”、“示例”等等 的引用表明如此描述的实施例或示例可以包括特定特征、结构、特性、性质、 元素或限度，但并非每个实施例或示例都必然包括特定特征、结构、特性、性 质、元素或限度。另外，重复使用短语“根据本申请的一个实施例”虽然有可 能是指代相同实施例，但并非必然指代相同的实施例。
为简单起见，以下描述中省略了本领域技术人员公知的某些技术特征。
该方法包括如下步骤：
S1：将乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
S2：按配方分别称取银杏内酯B和烟酸，送入2000L反应釜内，加入干燥 脱水后的乙腈，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟。再加入4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸盐(EDC·HCI)。在温度0℃下 搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h。
S3：反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、 回收溶剂，制得干滤饼A；
S4：将碳酸氢钠(NaHCO3)装入2000L碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液配制罐内， 泵入纯净水配制5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液备用；
S5：将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入亲脂溶剂搅拌萃取；待 溶质溶解后，加入5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤两次，收集合并萃取液和洗 涤液；
S6：将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和有机相， 收集有机相；
S7：将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收 溶剂，制得干滤饼B；
S8：将制得干滤饼B和S12步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制 罐内，泵入有机溶剂搅拌溶解制作上柱液；
S9：将制得的上柱液用大孔树脂吸附，用去离子水、有机溶剂分别洗脱， 分别收集吸附流出液和洗脱液；
S10：将吸附流出液和洗脱液分别泵入1号、2号浓缩器浓缩、离心脱溶、 回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；
S11：将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用有机溶剂重结晶、 过滤晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。
S12：将制得的母液干滤饼，送入步骤S8中与干滤饼B合并后制作上柱液；
S13：将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制 得纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末。
S14：打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏 机内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用。
S15：按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送 入高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶 解，待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高 剪切乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅 拌，抽真空适量回收醇类溶剂。
S16：按处方量将固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处方量注入甘 油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶液吸入高剪 切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪 切搅拌电源，进行高速剪切搅拌。
S17：将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、 脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双 靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
S18：将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容， 检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶 向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、 灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药 注射液合格产品。
根据本申请的一个实施例，提供一种双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的 制备方法，将乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；分别称取银杏内酯B 和烟酸，送入2000L反应釜内，加入干燥脱水后的，在温度0℃下搅拌溶解10～ 20分钟。再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺 盐酸盐(EDC·HCI)。在温度0℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h；反应结 束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制 得干滤饼A；将碳酸氢钠(NaHCO3)装入2000L碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液配制罐内， 泵入纯净水配制5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液备用；将制得的干滤饼A，装入 3000L萃取釜内，加入亲脂溶剂搅拌萃取；待溶质全部溶解后，加入5％碳酸氢 钠(NaHCO3)水溶液洗涤两次，收集合并萃取液和洗涤液；将制得的萃取液和洗 涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和有机相，收集有机相；将制得的有机相 泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼B；将制 得干滤饼B和S12步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制罐内，泵入有 机溶剂搅拌溶解制作上柱液；将制得的上柱液用大孔树脂吸附，用去离子水、 有机溶剂分别洗脱，分别收集吸附流出液和混合溶剂洗脱液；将吸附流出液和 混合溶剂洗脱液分别泵入1号、2号浓缩器浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用有机 溶剂重结晶、过滤晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体 和母液干滤饼。将制得的母液干滤饼，送入步骤S8中与干滤饼B合并后制作上 柱液；将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得 纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末。
打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机内 蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用。按处方量将纯度 ≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入高剪切乳化机油相锅内， 抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解，待银杏内酯B衍生物白 色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内，开启 高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌，抽真空适量回收醇类溶 剂。按处方量将固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处方量注入甘油、 注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶液吸入高剪切乳 化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅 拌电源，进行高速剪切搅拌。将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初 乳罐，经三级过滤、脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设 备均质处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；将制得的双靶向银 杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容，检测双靶向银杏内酯B纳 米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注 射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液合格产品。
在本发明的一种双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法中，纯度≥ 98％的银杏内酯B衍生物的制备步骤具体如下：
a、将乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
b、按配方分别称取银杏内酯B和烟酸，送入2000L反应釜内，加入干燥脱 水后的乙腈，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟。再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP) 和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸盐(EDC·HCI)。在温度0℃下搅拌1 小时后，再在室温下搅拌24h。
c、反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、 回收溶剂，制得干滤饼A；
d、将碳酸氢钠(NaHCO3)装入2000L碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液配制罐内，泵 入纯净水配制5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液备用；
e、将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入亲脂溶剂搅拌萃取；待 溶质溶解后，加入5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤两次，收集合并萃取液和洗 涤液；
f、将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和油相，收集 有机相；
g、将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶 剂，制得干滤饼B；
h、将制得干滤饼B和k步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制罐内， 泵入有机溶剂搅拌溶解制作上柱液；
i、将制得的上柱液用大孔树脂吸附，用去离子水、有机溶剂分别洗脱，分 别收集吸附流出液和洗脱液；
j、将吸附流出液和洗脱液分别泵入1号、2号浓缩器浓缩、离心脱溶、回 收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；
k、将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用有机溶剂重结晶、过 滤晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。
将制得的母液干滤饼，送入步骤h中与干滤饼B合并后制作上柱液；
m、将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得 纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末。
步骤a中，所述溶剂脱水机为渗透汽化分子筛膜；所述乙腈溶剂脱水后的 含水率≤0.3％；
步骤b中，所述配方比例(重量比)为：银杏内酯B：烟酸：乙腈：DMAP： EDC·HCI(1：0.3773：37：0.0591：0.6327)；所述反应温度为-15～0℃；所 述室温为20～25℃；
步骤e中，所述亲脂溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；萃取温度为40～60℃； 萃取次数为1～2次；
步骤f中,所述液-液离心萃取机为WL-M250～350；
步骤h中,所述上柱液配制溶剂为体积分数80～95％乙醇或甲醇或石油醚： 丙酮(体积比l：1)混合溶剂；所述上柱液配制浓度为5～10g/L；
步骤i中,所述大孔树脂采用HPD-100或HPD-450或HPD-700或HP-20；所 述洗脱溶剂分别用蒸馏水、体积分数80～95％碱性乙醇或碱性甲醇或石油醚：丙 酮(体积比l：1)混合溶剂洗脱；所述蒸馏水洗脱流速为2～3BV/h；所述碱性醇 类溶剂洗脱流速为3～5BV/h；
步骤c、g、j、k中,所述浓缩器为1000～4000L/h全自动MVR蒸发器或全自 动全电蒸发器或膜浓缩器；
步骤c、g、j、k中，所述离心脱溶装置为PZG-800全自动刮刀离心机；
步骤k中，所述结晶釜为8000L全自动结晶釜；所述结晶溶剂为体积分数 80～95％乙醇或甲醇或石油醚：丙酮(体积比0.6：1.4)；所述溶解液溶质含量为 5～10g/L；所述结晶温度为40～60℃→0℃；所述结晶时间为12～24h；
步骤m中，所述超临界干燥并脱残溶，压力在20～30Mpa、温度为40～60℃、 CO2流量为1500～3000L/h、干燥时间为300～420min。
在本发明的一种双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法中，制备双 靶向银杏内酯B纳米前药注射液的步骤具体如下：
i、打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机 内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用。
ii、按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入 高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解， 待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切 乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌， 抽真空适量回收醇类溶剂。
iii、按处方量将固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处方量注入甘 油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶液吸入高剪 切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪 切搅拌电源，进行高速剪切搅拌。
iv、将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、 脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双 靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
v、将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容， 检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶 向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、 灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药 注射液(规格：10mg/2ml)合格产品。
步骤i中，所述蒸馏水保温温度控制在60～80℃。
步骤ii中，所述真空度为0.05～0.085Mpa；所述溶解温度为40～60℃； 所述搅拌时间为10～20min。
步骤iii中，所述真空度为0.05～0.085Mpa；所述溶解温度为35～50℃； 所述搅拌时间为5～10min。
步骤iii中，所述乳化锅高剪切搅拌温度为50～60℃，搅拌时间为30～ 50min，转速为3000～6000r/min。
步骤iii中，所述固体分散剂为聚维酮K30或泊洛沙姆188或聚乙二醇660 羟基硬脂酸酯。
步骤iv中，所述三级过滤指注射液浓配过滤方案；所述脱色材料选用针剂 活性炭；所述多级超高压均质设备均质处理中，第一级超高压均质处理压力为 50～70Mpa，第二级超高压均质处理压力为70～100Mpa，第三级超高压均质处理 压力为100～150Mpa，经第三级超高压均质处理后溶质粒径≤200nm。
步骤v中，所述合格产品为1000ml注射液中含≥98％双靶向银杏内酯B纳 米前药5000mg、含固体分散剂10000～30000mg、含95％乙醇5000～50000ml、 含甘油10000～30000ml，余下为注射用蒸馏水；所述安瓿中注射液容量为2ml， 含≥98％双靶向银杏内酯B纳米前药10mg。
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细地描述：
实施例1：
纯度≥98％的银杏内酯B衍生物的制备步骤具体如下：
a、将179.66L乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
b、分别称取3.809kg银杏内酯B和7.19kg烟酸，送入2000L反应釜内， 加入干燥脱水后的乙腈179.66L，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟。再加入 0.225kg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2.41kg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺 盐酸盐(EDC·HCI)。在温度0℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h。
c、反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经全自动全电蒸发器 浓缩、全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼A；
d、将2kg碳酸氢钠(NaHCO3)装入2000L碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液配制罐内， 泵入纯净水配制5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液备用；
e、将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入360L乙酸乙酯搅拌萃取； 待溶质全部溶解后，加入5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤两次，收集合并萃取 液和洗涤液；
f、将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和油相，收集 有机相；
g、将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经全自动全电蒸发器浓缩、 全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼B；
h、将制得干滤饼B和k步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制罐内， 泵入体积分数80～95％甲醇溶剂搅拌溶解制作上柱液；
i、将制得的上柱液用HPD-100大孔树脂吸附，用去离子水、体积分数95％ 甲醇溶剂分别洗脱，分别收集吸附流出液和洗脱液；
j、将吸附流出液和混合溶剂洗脱液分别泵入1号、2号全自动全电蒸发器 浓缩、全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；
k、将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用体积分数80～95％甲 醇重结晶、过滤晶体、全自动全电蒸发器浓缩母液、全自动刮刀离心机离心脱 溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。
l、将制得的母液干滤饼，送入步骤h中与干滤饼B合并后制作上柱液；
m、将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得 纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末。
双靶向银杏内酯B纳米前药注射液制备步骤具体如下：
i、打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机 内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用。
ii、按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入 高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解， 待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切 乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌， 抽真空适量回收醇类溶剂。
iii、按处方量将聚维酮K30固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处 方量注入甘油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶 液吸入高剪切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的 乳化锅高剪切搅拌电源，进行高速剪切搅拌。
iv、将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、 脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双 靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
v、将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容， 检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶 向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、 灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药 注射液(规格：10mg/2ml)合格产品20万支。
实施例2：
纯度≥98％的银杏内酯B衍生物的制备步骤具体如下：
a、将455L乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
b、分别称取9.53kg银杏内酯B和3.59kg烟酸，送入2000L反应釜内，加 入干燥脱水后的乙腈450L，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟。再加入0.565kg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和6.05kg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸盐(EDC·HCI)。在温度0℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h。
c、反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经全自动MVR蒸发器 浓缩、全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼A；
d、将5kg碳酸氢钠(NaHCO3)装入2000L碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液配制罐内， 泵入纯净水配制5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液备用；
e、将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入900L二氯甲烷搅拌萃取； 待溶质全部溶解后，加入5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤两次，收集合并萃取 液和洗涤液；
f、将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和油相，收集 有机相；
g、将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经全自动MVR蒸发器浓缩、 全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼B；
h、将制得干滤饼B和k步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制罐内， 泵入体积分数80～95％乙醇搅拌溶解制作上柱液；
i、将制得的上柱液用HPD-450大孔树脂吸附，用去离子水、体积分数80～ 95％乙醇分别洗脱，分别收集吸附流出液和混合溶剂洗脱液；
j、将吸附流出液和混合溶剂洗脱液分别泵入1号、2号全自动MVR蒸发器 浓缩、全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；
k、将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用体积分数80～95％乙 醇重结晶、过滤晶体、全自动MVR蒸发器浓缩母液、全自动刮刀离心机离心脱 溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。
l、将制得的母液干滤饼，送入步骤h中与干滤饼B合并后制作上柱液；
m、将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得 纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末。
双靶向银杏内酯B纳米前药注射液制备步骤具体如下：
i、打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机 内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用。
ii、按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入 高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解， 待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切 乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌， 抽真空适量回收醇类溶剂。
iii、按处方量将泊洛沙姆188固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按 处方量注入甘油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水 溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机 的乳化锅高剪切搅拌电源，进行高速剪切搅拌。
iv、将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、 脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双 靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
v、将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容， 检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶 向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、 灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药 注射液(规格：10mg/2ml)合格产品50万支。
实施例3：
纯度≥98％的银杏内酯B衍生物的制备步骤具体如下：
a、将910L乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
b、分别称取19.05kg银杏内酯B和7.19kg烟酸，送入2000L反应釜内， 加入干燥脱水后的乙腈900L，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟。再加入1.13 kg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和12.10kg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸 盐(EDC·HCI)。在温度0℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h。
c、反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经全自动膜浓缩器浓 缩、全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼A；
d、将10kg碳酸氢钠(NaHCO3)装入2000L碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液配制罐 内，泵入纯净水配制5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液备用；
e、将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入1800L乙酸乙酯搅拌萃 取；待溶质全部溶解后，加入5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤两次，收集合并 萃取液和洗涤液；
f、将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和油相，收集 有机相；
g、将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经全自动膜浓缩器浓缩、全 自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼B；
h、将制得干滤饼B和k步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制罐内， 泵入石油醚：丙酮(体积比l：1)混合溶剂搅拌溶解制作上柱液；
i、将制得的上柱液用HP-20大孔树脂吸附，用去离子水、石油醚：丙酮(体 积比1：1)分别洗脱，分别收集吸附流出液和混合溶剂洗脱液；
j、将吸附流出液和混合溶剂洗脱液分别泵入1号、2号全自动膜浓缩器浓 缩、全自动刮刀离心机离心脱溶、回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；
k、将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用石油醚：丙酮(体积 比0.6：1.4)重结晶、过滤晶体、全自动膜浓缩器浓缩母液、全自动刮刀离心机 离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。
l、将制得的母液干滤饼，送入步骤h中与干滤饼B合并后制作上柱液；
m、将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得 纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末。
双靶向银杏内酯B纳米前药注射液制备步骤具体如下：
i、打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机 内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用。
ii、按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入 高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解， 待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切 乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌， 抽真空适量回收醇类溶剂。
iii、按处方量将聚乙二醇660羟基硬脂酸酯固体分散剂送入高剪切乳化机 水相锅内，按处方量注入甘油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后， 开启真空将水溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启 高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，进行高速剪切搅拌。
iv、将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、 脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双 靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
v、将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容， 检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶 向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、 灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药 注射液(规格：10mg/2ml)合格产品100万支。
以上所述实施例仅表示本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能理解为对本发明范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些 都属于本发明保护范围。因此本发明的保护范围应该以所述权利要求为准。

Claims (7)

1.一种双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
S2：按配方分别称取银杏内酯B和烟酸，送入2000L反应釜内，加入干燥脱水后的乙腈，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟，再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸盐，在温度0℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h；
S3：反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼A；
S4：将碳酸氢钠装入2000L碳酸氢钠水溶液配制罐内，泵入纯净水配制5％碳酸氢钠水溶液备用；
S5：将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入亲脂溶剂搅拌萃取；待溶质溶解后，加入5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，收集合并萃取液和洗涤液；
S6：将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和有机相，收集有机相；
S7：将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼B；
S8：将制得的上柱液用大孔树脂吸附，用去离子水、有机溶剂分别洗脱，分别收集吸附流出液和洗脱液；
S9：将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用有机溶剂重结晶、过滤晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。
S10：将制得的母液干滤饼，送入步骤S7中与干滤饼B合并后制作上柱液；
S11：将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末；
S12：打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用；
S13：按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解，待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌，抽真空适量回收醇类溶剂；
S14：按处方量将固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处方量注入甘油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，进行高速剪切搅拌。
S15：将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
S16：将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容，检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液合格产品。
2.根据权利要求1所述的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，其特征在于，在步骤S8之后还包括如下步骤：
将吸附流出液和洗脱液分别泵入1号、2号浓缩器浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品。
3.根据权利要求1所述的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，其特征在于，纯度≥98％的银杏内酯B衍生物的制备方法如下：
将乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；分别称取银杏内酯B和烟酸，送入2000L反应釜内，加入干燥脱水后的，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟；再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸盐(EDC·HCI)；在温度0℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h；反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼A；将碳酸氢钠装入2000L碳酸氢钠水溶液配制罐内，泵入纯净水配制5％碳酸氢钠水溶液备用；将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入亲脂溶剂搅拌萃取；待溶质全部溶解后，加入5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，收集合并萃取液和洗涤液；将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和有机相，收集有机相；将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼B；将制得干滤饼B和S10步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制罐内，泵入有机溶剂搅拌溶解制作上柱液；将制得的上柱液用大孔树脂吸附，用去离子水、有机溶剂分别洗脱，分别收集吸附流出液和混合溶剂洗脱液；将吸附流出液和混合溶剂洗脱液分别泵入1号、2号浓缩器浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用有机溶剂重结晶、过滤晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼。将制得的母液干滤饼，送入步骤S8中与干滤饼B合并后制作上柱液；将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末；
双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法如下：
打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用,按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解，待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌，抽真空适量回收醇类溶剂。按处方量将固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处方量注入甘油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，进行高速剪切搅拌；将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容，检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液合格产品。
4.根据权利要求1所述的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，其特征在于：
纯度≥98％的银杏内酯B衍生物的制备步骤具体如下：
a、将乙腈溶剂泵入溶剂脱水机脱除残留水份备用；
b、按配方分别称取银杏内酯B和烟酸，送入2000L反应釜内，加入干燥脱水后的乙腈，在温度0℃下搅拌溶解10～20分钟，再加入4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二胺盐酸盐，在温度0℃下搅拌1小时后，再在室温下搅拌24h；
c、反应结束后，将反应液泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼A；
d、将碳酸氢钠装入2000L碳酸氢钠水溶液配制罐内，泵入纯净水配制5％碳酸氢钠水溶液备用；
e、将制得的干滤饼A，装入3000L萃取釜内，加入亲脂溶剂搅拌萃取；待溶质溶解后，加入5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，收集合并萃取液和洗涤液；
f、将制得的萃取液和洗涤液，泵入液-液离心萃取机分离水相和油相，收集有机相；
g、将制得的有机相泵入袋式过滤机过滤，滤液经浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得干滤饼B；
h、将制得干滤饼B和k步骤制得的母液干滤饼合并后装入上柱液配制罐内，泵入有机溶剂搅拌溶解制作上柱液；
i、将制得的上柱液用大孔树脂吸附，用去离子水、有机溶剂分别洗脱，分别收集吸附流出液和洗脱液；
j、将吸附流出液和洗脱液分别泵入1号、2号浓缩器浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得银杏内酯B衍生物粗品；
k、将制得的银杏内酯B衍生物粗品送入结晶釜内，用有机溶剂重结晶、过滤晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得白色湿态晶体和母液干滤饼；
l、将制得的母液干滤饼，送入步骤h中与干滤饼B合并后制作上柱液；
m、将制得的白色湿态晶体，送入超临界CO2干燥装置内干燥、脱溶，制得纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末。
5.根据权利要求4所述的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，其特征在于：
步骤a中，所述溶剂脱水机为渗透汽化分子筛膜；所述乙腈溶剂脱水后的含水率≤0.3％；
步骤b中，所述配方重量比的比例如下：银杏内酯B：烟酸：乙腈：DMAP：EDC·HCI为1：0.3773：37：0.0591：0.6327；所述反应温度为-15～0℃；所述室温为20～25℃；
步骤e中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；萃取温度为40～60℃；萃取次数为1～2次；
步骤f中,所述液-液离心萃取机为WL-M250～350；
步骤h中,所述上柱液配制溶剂为体积分数80～95％碱性醇乙醇或碱性醇甲醇或石油醚：丙酮体积比l：1的混合溶剂；所述上柱液配制浓度为5～10g/L；
步骤i中,所述大孔树脂采用HPD-100或HPD-450或HPD-700或HP-20；所述洗脱溶剂分别用蒸馏水、体积分数80～95％乙醇或甲醇或石油醚：丙酮体积比l：1的混合溶剂洗脱；所述蒸馏水洗脱流速为2～3BV/h；所述碱性醇类溶剂洗脱流速为3～5BV/h；
步骤c、g、j、k中,所述浓缩器为1000～2000L/h全自动MVR蒸发器或全自动全电蒸发器或膜浓缩器；
步骤c、g、j、k中，所述离心脱溶装置为PZG-800全自动刮刀离心机；
步骤k中，所述结晶釜为8000L全自动结晶釜；所述结晶溶剂为体积分数80～95％乙醇或甲醇或石油醚：丙酮体积比为0.6：1.4的混合物；所述溶解液溶质含量为10～20g/L；所述结晶温度为40～60℃→0℃；所述结晶时间为12～24h；
步骤m中，所述超临界干燥并脱残溶，压力在20～30Mpa、温度为40～60℃、CO2流量为1500～3000L/h、干燥时间为300～420min。
6.根据权利要求1所述的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，其特征在于：制备双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的步骤具体如下：
i、打开纯净水开关，打开蒸馏水机电源开关，将纯净水送入注射水蒸馏机内蒸馏，并将蒸馏水经过滤后送入注射水储罐内保温存储备用；
ii、按处方量将纯度≥98％的银杏内酯B衍生物白色晶体粉末称量，并送入高剪切乳化机油相锅内，抽真空排除空气、按处方量注入乙醇溶剂，搅拌溶解，待银杏内酯B衍生物白色晶体粉末全部溶解后，开启真空将醇溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，高剪切搅拌，抽真空适量回收醇类溶剂；
iii、按处方量将固体分散剂送入高剪切乳化机水相锅内，按处方量注入甘油、注射水搅拌溶解，待固体分散剂全部溶解后，开启真空将水溶液吸入高剪切乳化机乳化锅内与银杏内酯B醇溶液混合，开启高剪切乳化机的乳化锅高剪切搅拌电源，进行高速剪切搅拌；
iv、将高剪切乳化锅内银杏内酯B混合溶液，泵入初乳罐，经三级过滤、脱色后，再送入超高压均质设备内，经多级超高压均质设备均质处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液；
v、将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液，送入稀配罐内定容，检测双靶向银杏内酯B纳米前药注射液浓液液体质量，合格后再将制得的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液液体，经安瓿洗、烘、灭菌、冷却、灌封、灭菌、灯检、印字、内外盒包装联动设备进行处理，制得双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的合格产品，其规格为10mg/2ml。
7.根据权利要求6所述的双靶向银杏内酯B纳米前药注射液的制备方法，其特征在于：步骤i中，所述蒸馏水保温温度控制在60～80℃；
步骤ii中，所述真空度为0.05～0.085Mpa；所述溶解温度为40～60℃；所述搅拌时间为10～20min；
步骤iii中，所述真空度为0.05～0.085Mpa；所述溶解温度为35～50℃；所述搅拌时间为5～10min；
步骤iii中，所述乳化锅高剪切搅拌温度为50～60℃，搅拌时间为30～50min，转速为3000～6000r/min；
步骤iii中，所述固体分散剂为聚维酮K30或泊洛沙姆188或聚乙二醇660羟基硬脂酸酯；
步骤iv中，所述三级过滤指注射液浓配过滤方案；所述脱色材料选用针剂活性炭；所述两级超高压均质设备均质处理中，第一级超高压均质处理压力为50～70Mpa，第二级超高压均质处理压力为70～100Mpa，第三级超高压均质处理压力为100～150Mpa，经第三级超高压均质处理后溶质粒径≤200nm；
步骤v中，所述合格产品为1000ml注射液中含≥98％双靶向银杏内酯B纳米前药5000mg、含固体分散剂10000～30000mg、含95％乙醇5000～50000ml、含甘油10000～30000ml，余下为注射用蒸馏水；所述安瓿中注射液容量为2ml，含≥98％双靶向银杏内酯B纳米前药10mg。
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