CN111269241A - 一种新型化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种新型化合物及其制备方法与应用，本发明所述的新型化合物从蛞蝓中提取分离制得，该化合物对生理性、精神性依赖脱毒或戒毒的效果显著，经药理试验证明，该化合物在灌胃给药1小时后对吗啡依赖动物戒断跳跃症状具有明显抑制作用，3小时后仍有抑制趋势。可将该化合物用于制备脱毒、戒毒或类似的药物依赖治疗的药品、保健食品、食品，具有潜在的应用价值。

Description

一种新型化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药化学领域，具体涉及一种新型化合物及其制备方法与应用。
背景技术
毒品是指出于非医疗目的而反复连续使用能够产生依赖性(即成瘾性)的药品。吸毒人员越来越多，年龄越趋低龄化，仅我国吸毒人数就1400多万，全球达2～4亿人吸毒。毒品对世界的危害越来越严重，而且毒品的类型亦越来越多样化，从鸦片、大麻发展到海洛因、K粉、冰毒等。毒品的泛滥会直接危害人们的身心健康，并给经济发展和社会进步带来巨大的威胁。
戒毒是指吸毒人员戒除吸食、注射毒品的恶习及毒瘾。对吸毒者进行戒毒治疗，一般应包括3个阶段：脱毒、康复和重新步入社会的辅导。目前常用的戒毒方法有3种：自然戒断法、药物及非药物戒断法。自然戒断法为强制性戒毒，缺乏人性；药物戒断法，又称药物脱毒治疗，是指给吸毒者服用戒断药物，以替代、递减的方法，减缓、减轻吸毒者戒断症状的痛苦，逐渐达到脱毒的戒毒方法，为最为重要戒毒方法。常用戒毒药物又可分为3类：阿片类化学药、非阿片类化学药、中药。不管哪一种戒毒方法，均难以让戒毒者从生理和心理上摆脱毒品，容易出现反弹和复吸，对此，至今未能有很好的解决办法，因此，戒毒、禁毒成了世界性难题，人们为此一直在努力寻找一种安全无依赖性的戒毒药物。
中药戒毒历史悠久，其相较于目前最为常用的美沙酮、纳曲酮(阿片类化学药)等替代疗法具有顺应性好、无成瘾性、对稽延性症状疗效确切、操守率(吸毒者戒毒后不再复吸的比例)高等特点。目前用于戒毒治疗的中药多为在传统戒毒古方的基础上演变而来复方制剂，其中有效活性成分多而复杂，其戒毒机制比较模糊，药理和毒理方面的研究也相对较少，限制了中药戒毒复方的科学化、标准化和国际化。因此，对单味中药的活性成分及其戒毒机制进行研究有利于中药戒毒药的应用和开发。
蛞蝓(Limax)为有肺的软体动物，属腹足类腹足纲蛞蝓科，因其体表布满黏液，俗称“黏虫、鼻涕虫、蜒蚰、土蜗、附蜗”。中医认为蛞蝓“味咸寒，入肺、肝、大肠经”，有祛风定惊、清热解毒的功用，主治中风
Figure BDA0001893738840000022
僻、筋脉拘挛、惊痫、喘息、喉痹、咽肿、痈肿、痰核、痔疮肿痛等症。传统中医学将蛞蝓应用于治疗肿瘤、哮喘、支气管炎等病症，现代研究表明蛞蝓含蛋白、多糖类等多种成分，药理研究发现其具有抗肿瘤、平喘等多方面的作用。近年来，对蛞蝓提取物的功效研究多集中于抗肿瘤及对呼吸系统病症的影响方面，其抗肿瘤作用的研究已成为国内外研究的热点。本发明人在对民间中草药偏方、秘方进行研究中发现蛞蝓提取物具有戒毒治疗的功效，并一直致力于此研究，已从蛞蝓提取物中提取分离出相关有效成分。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型化合物及其制备方法，为研究开发中药戒毒产品提供新思路。
本发明采用以下技术方案：
一种新型化合物，其结构为：
Figure BDA0001893738840000021
进一步的，以上所述新型化合物手性C构型为：C3，R；C6，S；C7，S；C10，S；C11，R；C12，R；C13，R；C14，R；C15，S；C18，S；C19，S；C22，R。
进一步的，以上所述新型化合物的分子式为：C36H58O10；分子量为650；熔点：228～229℃；溶解性：白色针状结晶，不溶于水，不常溶于酸、碱，易溶于乙酸乙酯、乙酸，溶于甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷。
进一步的，以上所述新型化合物，从蛞蝓中提取分离制得；所述蛞蝓，包括覆套足襞蛞蝓(Vaginulus alte(Ferussac))、大蛞蝓(Limax maximus L.)、黄蛞蝓(L.flavusL.)、野蛞蝓(Agriolimax agrestis L.)和双线粘液蛞蝓(Phiolomycus bilineatus)中的一种或多种。
一种如上所述新型化合物的制备方法，包括超临界CO2萃取法和溶剂提取法。
进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，所述超临界CO2萃取法包括以下步骤：
R1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎，得蛞蝓粉；
R2.将蛞蝓粉投入至超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取完成后放出提取物；
R3.取提取物，加入植物油，加热并搅拌均匀，放冷，静置，过滤，得沉淀物，加入洗涤溶剂洗涤沉淀物，干燥，得干沉淀物；
R4.取干沉淀物，加入结晶溶剂，加热使溶解，放冷，静置析出白色针状结晶，过滤，得结晶，再重结晶，干燥，得到所述新型化合物。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤R1所述粉碎为粉碎至10～30目。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤R2所述CO2萃取条件为：压力20～30KPa、温度60～70℃、流量400～500PV，萃取时间3～5h。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤R3所述植物油为茶籽油、山茶籽油、大豆油或橄榄油；
所述植物油的用量为按照重量比“提取物:植物油＝2～6:1～3”的比例加入；
所述加热温度为60～80℃；
所述静置的时间为7～10天；
所述洗涤溶剂为加正己烷、石油醚或120#汽油，洗涤3～5次，每次用量200～500ml。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤R4所述结晶溶剂为甲醇、丙酮、乙酸乙酯或三氯甲烷，加入量为3～10倍干沉淀物重量；所述静置时间为7～10天。
进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，所述溶剂提取法包括以下步骤：
S1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎，得蛞蝓粉；
S2.取蛞蝓粉，加入溶剂，加热回流提取，过滤，滤液减压回收溶剂至回收完全，得稠膏；
S3.取稠膏，加于硅胶层析柱中，加洗脱溶剂洗脱，收集洗脱液，减压回收洗脱溶剂，得稠状物；
S4.取稠状物，加入溶解溶剂，加热至完全溶解，放冷，冷藏，析出白色结晶，过滤，滤液减压回收溶解溶剂，再放置析出白色针状结晶，过滤，干燥，得结晶体，再重结晶，干燥，得所述新化合物。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤S1所述粉碎为粉碎至10～30目。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤S2所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、三氯甲烷、120#汽油、正己烷、石油醚、乙醚、乙酸乙酯中的一种或一种及以上组合；
所述加热回流提取方法为：加热回流提取1～3次，每次加入5～15倍量溶剂，回流提取1～3h。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤S3所述加于硅胶层析柱中具体操作为：稠膏中加入4～6倍重量硅胶，拌匀，加于预先已装填了2～4倍稠膏重量硅胶的层析柱中；
所述洗脱溶剂为甲醇、丙酮或乙酸乙酯，洗脱溶剂的用量为：洗脱溶剂体积:层析柱内硅胶总重量＝1.5～3:1～2。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤S4所述溶解溶剂为甲醇或乙醇，加入量为4～8倍稠状物体积；所述冷藏温度为2～10℃，时间为24小时；所述滤液减压回收溶剂为至原体积的50％～60％；所述再放置时间为7～10天。
更进一步的，以上所述新型化合物的制备方法，步骤S3所述加洗脱溶剂洗脱前，还有预洗脱步骤，所述预洗脱溶剂为石油醚、正己烷或120#汽油，预洗脱溶剂的用量为：预洗脱溶剂体积:层析柱内硅胶总重量＝1～3:0.5～1.5。
以上所述的新型化合物在制备预防或治疗戒毒或类似的戒毒症状的药品、保健食品、食品中的应用。
以上所述的新型化合物在制备抑制吗啡依赖动物戒断症状的药品、保健食品、食品中的应用。
本发明的新型化合物来源于中药蛞蝓(学名：AgrioIima agrestis)的提取物，经采用简便的方法从中药蛞蝓提取物中分离制备而得，经鉴定后命名为3,12,13-三乙酰基蛞蝓素，化学名为
(3R,5aS,7aS,8R,9R,10R,10aR,10bS)-dodecahydro-8-((S)-2-hydroxy-4-((1S,2S,5R)-1,4,4-trimethyl-3,8-dioxa-bicyclo[3.2.1]octan-2-yl)butan-2-yl)-4,4,7a,10b-tetramethyl-1H-indeno[5,4-b]oxepine-3,9,10-triol triacetate；英文名为：3,12,13-three
acetyl limaxol A。经药理试验证明，该化合物在灌胃给药1小时后对吗啡依赖动物戒断跳跃症状明显抑制作用，3小时后仍有抑制趋势，说明该化合物对生理性、精神性依赖脱毒或戒毒的效果显著，用于制备脱毒、戒毒或类似的药物依赖治疗的药品、保健食品、食品，具有潜在的应用价值。
附图说明
1、图1为本发明新型化合物的X射线晶体结构。
2、图2-图5为本发明新型化合物的NMR碳(C)谱数据、NMR氢(H)谱数据。
3、图6为本发明新型化合物的MS(质谱)数据。
4、图7为本发明新型化合物的红外(IR)光谱数据。
5、图8为美沙酮、蛞蝓提取物和不同剂量3,12,13-三乙酰基蛞蝓素对吗啡戒断跳跃症状的抑制率，
图中：1：美沙酮20mg/kg(1h)；
2：粗提物10g/kg(1h)；
3：3,12,13-三乙酰基蛞蝓素0.5g/kg(1h)；
4：3,12,13-三乙酰基蛞蝓素0.25g/kg(1h)；
5：3,12,13-三乙酰基蛞蝓素0.125g/kg(1h)；
6：3,12,13-三乙酰基蛞蝓素0.5g/kg(3h)。
具体实施方式
一、一种新型化合物
实施例1
本发明提供了一种新型化合物，其具体结构为：
Figure BDA0001893738840000061
所述化合物的具体信息如下：
(1)该化合物命名为“3，12，13-三乙酰基蛞蝓素”，其英文名为：3,12,13一threeacetyl limaxol A。
(2)化合物中的手性C构型：C3,R；C6,S；C7,S；C10,S；C11,R；C12,R；C13,R；C14,R；C15,S；C18,S；C19,S；C22,R.，其晶体结构图如图1。
(3)其物理化学性质及光谱数据：
①分子式：C36H58O10；分子量650。
②状态：白色针状结晶。
③熔点：228～229℃。
④溶解性：不溶于水，不常溶于酸、碱，易溶于乙酸乙酯、乙酸，溶于甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷。
⑤NMR碳(C)谱数据、NMR氢(H)谱数据，见表1和图2-图5。
表1核磁共振NMR数据表
MR2
13C and 1H-NMR data(500MHz,in CD3OD)
NO δ<sub>C</sub> δ<sub>H</sub>(J in Hz) NO δ<sub>C</sub> δ<sub>H</sub>(J in Hz)
1 20 37.7 1.66,2.06(m,2H)
2 76.5 21 25.9 1.83,2.14(m,2H)
3 81.0 4.82(d,J＝9.8Hz,1H) 22 84.0 3.85(d,J＝7.0Hz,1H)
4 27.5 2.01,2.05(m,2H) 23 74.2
5 42.1 1.36(m,2H) 24
6 41.8 25 23.4 1.12(s,3H)
7 77.5 3.37(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H) 26 24.8 1.17(s,3H)
8 28.7 1.51,1.72(m,2H) 27 15.1 0.97(s,3H)
9 39.9 1.51,1.98(m,2H) 28 18.2 1.36(s,3H)
10 46.3 29 26.7 1.28(s,3H)
11 60.6 1.50(d,J＝11.5Hz,1H) 30 22.6 1.26(s,3H)
12 80.0 5.31(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H) 31 27.0 1.04(s,3H)
13 83.4 5.42(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H) 32 27.2 1.38(s,3H)
14 59.9 1.84(d,J＝7.6Hz,1H) 33 171.6
15 76.5 34 21.6 2.10(s,3H)
16 41.8 1.76-1.79(m,2H) 35 172.3
17 27.2 1.57,1.91(m,2H) 36 21.4 2.02(s,3H)
18 82.8 3.22(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H) 37 172.3
19 81.8 38 21.2 2.00(s,3H)
⑥MS(质谱)数据图，如图6。
⑦红外(IR)光谱数据，如图7。
二、一种新型化合物的制备方法
实施例2
一种新型化合物的制备方法(超临界CO2萃取法)，包括以下步骤：
R1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至30目，备用；
R2.称取蛞蝓粉50kg，投入至超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取条件为压力20KPa，温度60℃、流量400～500PV，萃取时间3h，萃取完成后放出提取物，得到油膏状提取物2.9kg，备用；
R3.取上述萃取物，按照重量比“提取物:茶籽油＝2:1”的比例加入茶籽油，即提取物2.9kg,茶籽油1.45kg，一起放入混合罐中，60℃加热并搅拌均匀，放冷静置7天，析出沉淀物，过滤，得沉淀物198g，沉淀物加石油醚加热洗涤3次，每次用量200ml，干燥，得沉淀物123g；
R4.取沉淀物，加入800ml甲醇，加热使溶解，放冷，静置7天，析出白色针状结晶，过滤，得结晶，再加入适量乙酸乙酯使结晶溶解，过滤，滤液静置7天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素95.4g。
实施例3
一种新型化合物的制备方法(超临界CO2萃取法)，包括以下步骤：
R1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至20目，备用；
R2.称取蛞蝓粉60kg，投入至超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取条件为压力25KPa，温度65℃、流量400～500PV，萃取时间4h，萃取完成后放出提取物，得油膏状提取物3.5kg，备用；
R3.取提取物，按照重量比“提取物:大豆油＝4:2”的比例加入大豆油，即提取物3.5kg,大豆油1.75kg，一起放入混合罐中，65℃加热并搅拌均匀，放冷，静置8天，过滤，得沉淀物235g，沉淀物加正己烷洗涤3次，每次用量300ml，干燥，得沉淀物151g；
R4.取沉淀物，加入500ml乙酸乙酯，加热使溶解，放冷，静置8天，析出白色针状结晶，过滤，得结晶，再加入适量乙酸乙酯使结晶溶解，过滤，滤液静置8天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素116.0g。
实施例4
一种新型化合物的制备方法(超临界CO2萃取法)，包括以下步骤：
R1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至20目，备用；
R2.称取蛞蝓粉100kg，投入至超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取条件为压力28KPa，温度68℃、流量400～500PV，萃取时间4.5h，萃取完成后放出提取物，得油膏状提取物5.9kg，备用；
R3.取提取物，按照重量比“提取物:橄榄油＝5:2.5”的比例加入橄榄油，即提取物5.9kg,橄榄油2.95kg，一起放入混合罐中，70℃加热并搅拌均匀，放冷，静置9天，过滤，得沉淀物393g，沉淀物加120#汽油洗涤4次，每次用量400ml，干燥，得沉淀物255g；
R4.取沉淀物，加入2200ml丙酮，加热使溶解，放冷，静置9天，析出白色针状结晶，过滤，得结晶，再加入适量乙酸乙酯使结晶溶解，过滤，滤液静置9天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素196.1g。
实施例5
一种新型化合物的制备方法(超临界CO2萃取法)，包括以下步骤：
R1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至10目，备用；
R2.称取蛞蝓粉150kg，投入至超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取条件为压力30KPa，温度70℃、流量400～500PV，萃取时间5h，萃取完成后放出提取物，得油膏状提取物8.7kg，备用；
R3.取提取物，按照重量比“提取物:山茶籽油＝6:3”的比例加入山茶籽油，即提取物8.7kg,山茶籽油4.36kg，一起放入混合罐中，80℃加热并搅拌均匀，放冷，静置10天，过滤，得沉淀物581g，沉淀物加正己烷洗涤5次，每次用量500ml，干燥，得沉淀物372g；
R4.取沉淀物，加入5000ml三氯甲烷，加热使溶解，放冷，静置10天，析出白色针状结晶，过滤，得结晶，再加入适量乙酸乙酯使结晶溶解，过滤，滤液静置10天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素287.3g。
实施例6
一种新型化合物的制备方法(溶剂提取法)，包括以下步骤：
S1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至20目，备用；
S2.称取蛞蝓粉100kg，投入至多功能提取罐中，加正己烷回流提取2次，第一次加入10倍量正己烷，回流提取1.5h，第二次加入8倍量正己烷，回流提取1.0h，过滤，合并滤液，减压回收正己烷至回收完全，得油状稠膏8.10kg；
S3.取稠膏，加入40.5kg硅胶，拌匀，加于预先已装填了24.3kg硅胶的层析柱中，先用“石油醚体积:层析柱内硅胶总重量＝2:1”的石油醚，即129.6L石油醚预洗脱，再用“乙酸乙酯体积:层析柱内硅胶总重量＝2.25:1.5”的乙酸乙酯，即97.2L乙酸乙酯洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，减压回收乙酸乙酯，得稠膏状物4.3kg；
S4.取稠膏状物，加入甲醇27.0L，加热至完全溶解，6℃冷藏24小时，析出白色结晶，过滤，滤液减压回收甲醇至约14.9L，再放置9天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得结晶体359g，取结晶体，加入1.0L乙酸乙酯，加热使溶解，放冷，静置9天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素210.4g。
实施例7
一种新型化合物的制备方法(溶剂提取法)，包括以下步骤：
S1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至30目，备用；
S2.称取蛞蝓粉50kg，投入至多功能提取罐中，加15倍量(甲醇:乙醚:乙酸乙酯＝1:1:1)混合溶剂回流提取3h，过滤，滤液减压回收混合溶剂至回收完全，得油状稠膏3.98kg；
S3.取稠膏，加入23.8kg硅胶，拌匀，加于预先已装填了15.9kg硅胶的层析柱中，先用“120#汽油体积:层析柱内硅胶总重量＝1:0.5”的120#汽油，即79.4L 120#汽油预洗脱，再用“甲醇体积:层析柱内硅胶总重量＝1.5:1”的甲醇，即59.5L甲醇洗脱，收集甲醇洗脱液，减压回收甲醇，得稠状物2.07kg；
S4.取稠状物，加入乙醇13.0L，加热至完全溶解，10℃冷藏24小时，析出白色结晶，过滤，滤液减压回收乙醇至约6.5L，再放置7天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得结晶体178.1g，取结晶体，加入500ml乙酸乙酯，加热使溶解，放冷，静置7天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素103.8g。
实施例8
一种新型化合物的制备方法(溶剂提取法)，包括以下步骤：
S1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至10目，备用；
S2.称取蛞蝓粉150kg，投入至多功能提取罐中，加(乙醇:丙酮＝1:1)混合溶剂回流提取3次，第一次加12倍量混合溶剂回流提取2.5h，第二次加8倍量混合溶剂回流提取1.5h，第三次加5倍量混合溶剂回流提取1h，过滤，合并滤液，减压回收混合溶剂至回收完全，得油状稠膏11.98kg；
S3.取稠膏，加入48.4kg硅胶，拌匀，加于预先已装填了24.3kg硅胶的层析柱中，先用“正己烷体积:层析柱内硅胶总重量＝3:1.5”的正己烷，即146.3L正己烷预洗脱，再用“丙酮体积:层析柱内硅胶总重量＝3:2”的丙酮，即110.8L丙酮洗脱，收集丙酮洗脱液，减压回收丙酮，得稠膏状物6.3kg；
S4.取稠状物，加入甲醇40.0L，加热至完全溶解，2℃冷藏24小时，析出白色结晶，过滤，滤液减压回收甲醇至约24L，再放置10天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得结晶体534g，取结晶体，加入1.5L乙酸乙酯，加热使溶解，放冷，静置10天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素311.2g。
实施例9
一种新型化合物的制备方法(溶剂提取法)，包括以下步骤：
S1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎至20目，备用；
S2.称取蛞蝓粉70kg，投入至多功能提取罐中，加(三氯甲烷:石油醚:120#汽油:正己烷＝1:2:1:6)混合溶剂回流提取2次，第一次加入13倍量混合溶剂，回流提取2h，第二次加入6倍量混合溶剂，回流提取1.0h，过滤，合并滤液，减压回收混合溶剂至回收完全，得油状稠膏5.52kg；
S3.取稠膏，加入24.8kg硅胶，拌匀，加于预先已装填了13.8kg硅胶的层析柱中，先用“石油醚体积:层析柱内硅胶总重量＝2.4:1.2”的石油醚，即77.2L石油醚预洗脱，再用“乙酸乙酯体积:层析柱内硅胶总重量＝1.8:1.2”的乙酸乙酯，即57.9L乙酸乙酯洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，减压回收乙酸乙酯，得稠膏状物2.90kg；
S4.取稠膏状物，加入乙醇18.3L，加热至完全溶解，8℃冷藏24小时，析出白色结晶，过滤，滤液减压回收乙醇至约9.6L，再放置8天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得结晶体252.0g，取结晶体，加入0.7L乙酸乙酯，加热使溶解，放冷，静置8天，析出白色针状结晶，过滤，干燥，得到结晶体为新型化合物——3,12,13-三乙酰基蛞蝓素148.2g。
三、药理试验
实施例10
蛞蝓提取物对吗啡躯体依赖的影响试验
1.实验目的
研究蛞蝓提取物对吗啡躯体依赖表达的影响
2.实验材料和方法
2.1实验材料
2.1.1受试样品
蛞蝓提取物来自广西久福生物科技有限公司，其中蛞蝓粗提物为本发明实施例3步骤R2中超临界CO2萃取完成后所得的油膏状提取物，3,12,13-三乙酰基蛞蝓素为本发明实施例3制备所得样品；吗啡针剂，购自东北制药沈阳第一制药有限公司；美沙酮，购自天津市中央药业有限公司。
2.1.2实验动物
昆明种小鼠，雄，18-22g，购自上海思捷实验动物有限公司。
2.2实验方法
2.2.1对吗啡躯体表达的影响
动物随机分组，实验设生理盐水组、模型组、阳性对照组(美沙酮)、受试药不同剂量组。每组小鼠至少8只，生理盐水组每天给予生理盐水，吗啡模型组、阳性对照组和受试药物组动物以10、20、40、80、100mg/kg递增给予吗啡，每天给药(皮下)两次，中间间隔6小时，第三天起维持100mg/kg，连续给药7天，第8天在给完吗啡4小时后腹腔给予4mg/kg纳洛酮，记录30分钟内的跳跃次数。在纳洛酮前不同时间点(1小时或3小时)灌胃给予溶媒对照、阳性药或者受试药物。
2.2.2统计分析
实验结果以平均值±标准误表示，组间差异利用t-test检难，P＜0.05具有显著性差异。
3.实验结果
蛞蝓提取物对吗啡躯体依赖表达的影响
实验结果如下表2～4所示，慢性吗啡处理后，给予纳洛酮催瘾，动物表现明显的跳跃戒断症状，美沙酮(20mg/kg)给药1小时，蛞蝓粗提物(10g/kg)给药3小时和3,12,13-三乙酰基蛞蝓素(0.5g/kg)给药1小时后，动物的戒断跳跃症状明显减轻。表5显示3,12,13-三乙酰基蛞蝓素(0.5g/kg)给药3小时后，动物的戒断跳跃症状有减轻的趋势，但与模型组相比没有显著性差异。图8显示三种药物对吗啡戒断跳跃症状的抑制率，程度依次是蛞蝓粗提物(10g/kg，-3h)＞3,12,13-三乙酰基蛞蝓素(0.5g/kg，-1h)≈美沙酮(20mg/kg，-1h)。
表2美沙酮对吗啡戒断跳跃症状的影响
Figure BDA0001893738840000131
表2的结果证实：吗啡组和对照组比较有显著性差异(***P＜0.001)，说明吗啡慢性处理后纳洛酮催瘾诱发明显的戒断跳跃症状。吗啡+美沙酮组和吗啡组比较有显著性差异(*P＜0.05)，说明美沙酮20mg/kg给药1小时后可明显减轻纳洛酮催瘾诱发的戒断跳跃症状。
表3蛞蝓粗提物对吗啡戒断跳跃症状的影响
Figure BDA0001893738840000132
表3的结果证实：吗啡组和对照组比较有显著性差异(**P＜0.01)，说明吗啡慢性处理后纳洛酮催瘾诱发明显的戒断跳跃症状。吗啡+蛞蝓粗提物和吗啡组比较有显著性差异(*P＜0.05)，说明蛞蝓粗提物10g/kg给药3小时后可明显减轻纳洛酮催瘾诱发的戒断跳跃症状。
表4 3,12,13-三乙酰基蛞蝓素给药1小时后对吗啡戒断跳跃症状的影响
Figure BDA0001893738840000141
表4的结果证实：吗啡组和对照组比较有显著性差异(***P＜0.001)，说明吗啡慢性处理后纳洛酮催瘾诱发明显的戒断跳跃症状。吗啡+3,12,13-三乙酰基蛞蝓素高剂量组和吗啡组比较有显著性差异(*P＜0.05)，说明吗啡+3,12,13-三乙酰基蛞蝓素0.5g/kg给药1小时后可明显减轻纳洛酮催瘾诱发的戒断跳跃症状。
表5 3,12,13-三乙酰基蛞蝓素给药3小时后对吗啡戒断跳跃症状的影响
Figure BDA0001893738840000142
表5的结果证实：吗啡组和对照组比较有显著性差异(***P＜0.01)，说明吗啡慢性处理后纳洛酮催瘾诱发明显的戒断跳跃症状。吗啡+3,12,13-三乙酰基蛞蝓素高剂量组和吗啡组比较没有显著性差异(P＞0.05)，说明吗啡+3,12,13-三乙酰基蛞蝓素0.5g/kg给药3小时后对纳洛酮催瘾诱发的戒断跳跃症状有减少的趋势，但没有达到显著性差异。
4.结论
蛞蝓粗提物(10g/kg)在灌胃给药3小时后对吗啡依赖动物戒断跳跃症状有明显抑制作用，3,12,13-三乙酰基蛞蝓素(0.5g/kg)在灌胃给药1小时后对吗啡依赖动物戒断跳跃症状有明显抑制作用，3小时后仍有抑制趋势。

Claims (21)

1.一种新型化合物，其特征在于，其结构为：
Figure FDA0001893738830000011
2.根据权利要求1所述新型化合物，其特征在于，所述新型化合物手性C构型为：C3，R；C6，S；C7，S；C10，S；C11，R；C12，R；C13，R；C14，R；C15，S；C18，S；C19，S；C22，R。
3.根据权利要求1所述新型化合物，其特征在于，所述新型化合物的分子式为：C36H58O10；分子量为650；熔点：228～229℃；溶解性：白色针状结晶，不溶于水，不常溶于酸、碱，易溶于乙酸乙酯、乙酸，溶于甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述新型化合物，其特征在于，所述新型化合物从蛞蝓中提取分离制得。
5.根据权利要求4所述新型化合物，其特征在于，所述蛞蝓，包括覆套足襞蛞蝓(Vaginulus alte(Ferussac))、大蛞蝓(Limax maximus L.)、黄蛞蝓(L.flavus L.)、野蛞蝓(Agriolimax agrestis L.)和双线粘液蛞蝓(Phiolomycus bilineatus)中的一种或多种。
6.一种如权利要求1所述新型化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括超临界CO2萃取法和溶剂提取法。
7.根据权利要求6所述新型化合物的制备方法，其特征在于，所述超临界CO2萃取法包括以下步骤：
R1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎，得蛞蝓粉；
R2.将蛞蝓粉投入至超临界CO2萃取器中进行萃取，萃取完成后放出提取物；
R3.取提取物，加入植物油，加热并搅拌均匀，放冷，静置，过滤，得沉淀物，加入洗涤溶剂洗涤沉淀物，干燥，得干沉淀物；
R4.取干沉淀物，加入结晶溶剂，加热使溶解，放冷，静置析出白色针状结晶，过滤，得结晶，再重结晶，干燥，得到所述新型化合物。
8.根据权利要求7所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤R1所述粉碎为粉碎至10～30目。
9.根据权利要求7所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤R2所述CO2萃取条件为：压力20～30KPa、温度60～70℃、流量400～500PV，萃取时间3～5h。
10.根据权利要求7所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤R3所述植物油为茶籽油、山茶籽油、大豆油或橄榄油；
所述植物油的用量为按照重量比“提取物:植物油＝2～6:1～3”的比例加入；
所述加热温度为60～80℃；
所述静置的时间为7～10天；
所述洗涤溶剂为加正己烷、石油醚或120#汽油，洗涤3～5次，每次用量200～500ml。
11.根据权利要求7所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤R4所述结晶溶剂为甲醇、丙酮、乙酸乙酯或三氯甲烷，加入量为3～10倍干沉淀物重量；所述静置时间为7～10天。
12.根据权利要求6所述新型化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂提取法包括以下步骤：
S1.取蛞蝓，净选，除杂，粉碎，得蛞蝓粉；
S2.取蛞蝓粉，加入溶剂，加热回流提取，过滤，滤液减压回收溶剂至回收完全，得稠膏；
S3.取稠膏，加于硅胶层析柱中，加洗脱溶剂洗脱，收集洗脱液，减压回收洗脱溶剂，得稠状物；
S4.取稠状物，加入溶解溶剂，加热至完全溶解，放冷，冷藏，析出白色结晶，过滤，滤液减压回收溶解溶剂，再放置析出白色针状结晶，过滤，干燥，得结晶体，再重结晶，干燥，得所述新化合物。
13.根据权利要求12所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1所述粉碎为粉碎至10～30目。
14.根据权利要求12所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、三氯甲烷、120#汽油、正己烷、石油醚、乙醚、乙酸乙酯中的一种或一种及以上组合。
15.根据权利要求12所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2所述加热回流提取方法为：加热回流提取1～3次，每次加入5～15倍量溶剂，回流提取1～3h。
16.根据权利要求12所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3所述加于硅胶层析柱中具体操作为：稠膏中加入4～6倍重量硅胶，拌匀，加于预先已装填了2～4倍稠膏重量硅胶的层析柱中。
17.根据权利要求12所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3所述洗脱溶剂为甲醇、丙酮或乙酸乙酯，洗脱溶剂的用量为：洗脱溶剂体积:层析柱内硅胶总重量＝1.5～3:1～2。
18.根据权利要求12所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤S4所述溶解溶剂为甲醇或乙醇，加入量为4～8倍稠状物体积；所述冷藏温度为2～10℃，时间为24小时；所述滤液减压回收溶剂为至原体积的50％～60％；所述再放置时间为7～10天。
19.根据权利要求12所述新型化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3所述加洗脱溶剂洗脱前，还有预洗脱步骤，所述预洗脱溶剂为石油醚、正己烷或120#汽油，预洗脱溶剂的用量为：预洗脱溶剂体积:层析柱内硅胶总重量＝1～3:0.5～1.5。
20.权利要求1所述的新型化合物在制备预防或治疗戒毒或类似的戒毒症状的药品、保健食品、食品中的应用。
21.权利要求1所述的新型化合物在制备抑制吗啡依赖动物戒断症状的药品、保健食品、食品中的应用。
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