RU2758255C1 - Новое соединение, способ его получения и применение - Google Patents
Новое соединение, способ его получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2758255C1 RU2758255C1 RU2021107647A RU2021107647A RU2758255C1 RU 2758255 C1 RU2758255 C1 RU 2758255C1 RU 2021107647 A RU2021107647 A RU 2021107647A RU 2021107647 A RU2021107647 A RU 2021107647A RU 2758255 C1 RU2758255 C1 RU 2758255C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solvent
- compound according
- limax
- precipitate
- extraction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 241001523405 Limax Species 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 11
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 50
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 12
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 claims description 5
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 claims description 4
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 claims description 4
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 11
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 11
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000878949 Deroceras agreste Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 241001260900 Laevicaulis alte Species 0.000 description 1
- 241001523586 Limacidae Species 0.000 description 1
- 241001505912 Limax flavus Species 0.000 description 1
- 241001316298 Limax maximus Species 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034829 Pharyngeal oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- -1 octan-2-yl Chemical group 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940111630 tea tree oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/618—Molluscs, e.g. fresh-water molluscs, oysters, clams, squids, octopus, cuttlefish, snails or slugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Addiction (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области биомедицинской химии, в том числе, к новому соединению, способу его получения и его применению. Предшествующий уровень техники
Наркотики относятся к лекарственным средствам, которые используются многократно и постоянно в немедицинских целях и могут вызвать зависимость (например, привыкание). Количество наркоманов растет, и их возраст становится моложе. Только в Китае насчитывается более 14 миллионов наркоманов, а во всем мире их число составляет более 200-400 миллионов. Наркотики становятся все более и более вредными для мира, а их виды становятся все более разнообразными: от опиума и марихуаны до героина, кетамина, метамфетамина и т.д. Распространение наркотиков ставит под угрозу физическое и психическое здоровье людей, и несет огромную угрозу экономическому развитию и социальному прогрессу.
Детоксикация означает отказ наркоманов от приема и употребления инъекционных наркотиков и наркотической зависимости. Детоксикационное лечение наркоманов обычно должно включать 3 этапа: детоксикация, реабилитация и консультирование по возвращению в общество. В настоящее время существует 3 широко используемых способа детоксикации: естественная отмена, отмена с помощью лекарственных препаратов и немедикаментозная отмена. Способ естественной отмены является принудительным способом детоксикации и лишен человечности. Способ отмены помощью лекарственных препаратов, также известный как медикаментозная детоксикационная терапия, относится к способу детоксикации, в котором наркоманам предоставляется лекарство отмены для облегчения и уменьшения симптомов отмены путем замены и уменьшения дозировки и постепенного достижения детоксикации, которая является наиболее важным способом детоксикации. Общепринятые препараты для детоксикации также можно разделить на 3 категории: опиоидные химические вещества, неопиоидные химические вещества и лекарства традиционной китайской медицины. Однако ни один из этих способов детоксикации не может помочь наркоманам избавиться от наркотиков физически и психологически, и они склонны к ошибкам и рецидивам. На сегодняшний день решения данной проблемы отсутствуют. Таким образом, детоксикация и контроль наркотиков стали всемирной проблемой. По этой причине люди пытались найти безопасный препарат для детоксикации, не вызывающий зависимости.
Лекарства традиционной китайской медицины имеют долгую историю в детоксикации. По сравнению с наиболее часто используемыми в заместительной терапии веществами, такими как метадон и налтрексон (оба являются опиоидными химическими веществами), они имеют преимущества: хорошее соблюдение режима лечения, отсутствие зависимости, заметная эффективность при затяжных симптомах и высокий уровень этики (доля наркоманов, у которых после детоксикации не наблюдается рецидивов). В настоящее время лекарства традиционной китайской медицины, используемые при детоксикации, в основном представляют собой сложные препараты, разработанные на основе традиционных рецептов детоксикации. Они включают комплекс эффективных активных ингредиентов, и их механизм детоксикации невозможно точно определить. Кроме того, существует мало исследований по фармакологии и токсикологии, что ограничивает научность, стандартизацию и интернационализацию препаратов традиционной китайской медицины для детоксикации. Таким образом, исследование активных ингредиентов и механизма детоксикации одного китайского лекарства полезно для использования и разработки детоксикационных препаратов традиционной китайской медицины.
Limax - легочный моллюск, относящийся к брюхоногим моллюскам Gastropoda, Limacidae. Поскольку поверхность его тела покрыта слизью, он широко известен как «липкий червь, слизняк, улитка без панциря, улитка и сидячая улитка». С точки зрения традиционной китайской медицины, Limax «соленый и холодный; действует в меридиане легких, меридиане печени и меридиане толстой кишки». Он обладает эффектом вытеснения воздуха для облегчения судорог, а также отвода тепла и удаления токсичных веществ. Он в основном используется для лечения искривления глаза и рта из-за апоплексии, контрактуры сухожилий и сосудов, детских конвульсий, хрипов, отека глотки, боли в горле, карбункула, подкожного узелка, а также отека и боли из-за геморроя. Традиционная китайская медицина использует Limax для лечения таких заболеваний, как опухоли, астма и бронхит. Существующие исследования показали, что в Limax содержатся различные ингредиенты, такие как белки и полисахариды. Кроме того, фармакологические исследования показали, что Limax играет важную роль в борьбе с опухолями, астмой и т.п. В последние годы исследования эффективности экстракта Limax в основном были сосредоточены на борьбе с опухолями и его влиянии на респираторные заболевания. Среди прочего, исследования его противоопухолевого действия стали объектом притяжения в отечественных и зарубежных исследованиях. Исследуя народные рецепты и секретные рецепты китайской фитотерапии авторы изобретения обнаружили, что экстракт Limax обладает эффективностью при детоксикации, и подвергли его исследованию. Соответствующие активные ингредиенты были извлечены и отделены от экстракта Limax.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящей заявки является представление нового соединения и способа его получения, которые лежат в основе исследования и разработки детоксикационных продуктов традиционной китайской медицины.
В настоящей заявке представлены следующие технические решения:
Предлагается новое соединение, имеющее следующую структуру:
Кроме того, новое соединение раскрывает конфигурации хиральных атомов С: С3, R; С6, S; С7, S; С10, S; С11, R; С12, R; С13, R; С14, R; С15, S; С18, S; С19, S; и С22, R.
Кроме того, новое соединение характеризуется молекулярной формулой: C36H58O10; молекулярной массой: 650; температурой плавления: 228-229°С; и следующими характеристиками растворимости: белые игольчатые кристаллы, нерастворимые в воде, трудно растворимые в кислоте и щелочи, легко растворимые в этилацетате и уксусной кислоте и растворимые в метаноле, этаноле, ацетоне и хлороформе.
Кроме того, новое соединение получают путем экстракции и отделения от Limax, при этом Limax включает один или несколько из Vaginulus alte (Ferussac), Limax maximus L., L. flavus L., Agriolimax agrestis L. и Phiolomycus bilineatus.
Предложен способ получения нового соединения, как описано выше, включающий сверхкритическую экстракцию СО2 и экстракцию растворителем.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, сверхкритическая экстракция СО2 включает следующие стадии:
R1. сортировка Limax, удаление примесей и измельчение для получения порошка Limax;
R2. помещение порошка Limax в экстрактор для сверхкритической экстракции СО2 для получения экстракта;
R3. добавление растительного масла к экстракту, равномерное нагревание и перемешивание, охлаждение, выдерживание и фильтрование с получением осадка, промывание осадка промывающим растворителем и сушка для получения высушенного осадка; и
R4. добавление растворителя для кристаллизации к высушенному осадку, нагревание для растворения, охлаждение, выдерживание для выпадения осадка в виде белых игольчатых кристаллов и фильтрация с получением кристаллов, перекристаллизация и сушка для получения нового соединения.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, измельчение на этапе R1 включает измельчение в 10-30 меш.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, условия сверхкритической экстракции СО2 на стадии R2 включают: давление: 20-30 кПа, температуру: 60-70°С, поток: 400-500 PV и время экстракции: 3-5 ч.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, растительное масло на стадии R3 представляет собой масло из семян чайного дерева, масло из семян камелии, соевое масло или оливковое масло;
растительное масло добавляют в массовом соотношении «экстракт: растительное масло=2-6:1-3»;
нагревание осуществляется при температуре 60-80°С;
время выдерживания - 7-10 дней; и
промывание включает промывание н-гексаном, петролейным эфиром или бензином 120# от 3 до 5 раз, каждый раз в количестве 200-500 мл.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, растворитель для кристаллизации на стадии R4 представляет собой метанол, ацетон, этилацетат или хлороформ, добавленные в количестве, в 3-10 раз превышающем массу высушенного осадка; а время выдерживания - 7-10 дней.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, экстракция растворителем включает следующие стадии:
S1. сортировка Limax, удаление примесей и измельчение для получения порошка Limax;
S2. нагревание с обратным холодильником порошка Limax с растворителем, фильтрование, выдерживание фильтрата и удаление растворителя из фильтрата при пониженном давлении до полного удаления с получением густой пасты;
S3. добавление густой пасты в колонку для хроматографии на силикагеле, элюирование элюентом, сбор элюата и удаление элюента из элюата при пониженном давлении с получением густого вещества; и
S4. добавление растворителя для растворения густого вещества, нагревание до полного растворения, охлаждение и замораживание для осаждения белых кристаллов, фильтрация, выдерживание фильтрата, удаление растворителя из фильтрата при пониженном давлении и повторное выдерживание для выпадения осадка в виде белых игольчатых кристаллов, фильтрование и сушка для получения кристаллов, перекристаллизация и сушка для получения нового соединения.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, измельчение на стадии S1 включает измельчение в 10-30 меш.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, растворитель на стадии S2 представляет собой один или несколько, выбранных из этанола, метанола, ацетона, хлороформа, 120# бензина, н-гексана, петролейного эфира, диэтилового эфира и этилацетата; и
экстракция при нагревании с обратным холодильником включает экстракцию при нагревании с обратным холодильником от 1 до 3 раз с растворителем в количестве, в 5-15 раз превышающем вес порошка Limax для каждого раза, в течение 1-3 часов.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, добавление в колонку для хроматографии на силикагеле на стадии S3, в частности, включает добавление силикагеля к густой пасте в количестве, в 4-6 раз превышающем вес густой пасты, при равномерном перемешивании, и добавление в хроматографическую колонку, предварительно заполненную силикагелем, в количестве, в 2-4 раза превышающем вес густой пасты; и
элюент представляет собой метанол, ацетон или этилацетат, и количество используемого элюента составляет: объем элюирующего растворителя: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=1,5-3: 1-2.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанном выше, растворитель для растворения на стадии S4 представляет собой метанол или этанол, добавленный в количестве, в 4-8 раз превышающем объем густого вещества; замораживание осуществляется при температуре 2-10°С в течение 24 часов; удаление растворителя из фильтрата при пониженном давлении включает концентрирование до 50-60% от первоначального объема; а время повторного выдерживания составляет 7-10 дней.
Кроме того, в способе получения нового соединения, описанного выше, перед элюированием элюентом на стадии S3 выполняется стадия предварительного элюирования элюентом, причем растворителем для предварительного элюирования является петролейный эфир, н-гексан или 120# бензин, и количество используемого растворителя для предварительного элюирования составляет: объем растворителя для предварительного элюирования: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=1-3: 0,5-1,5.
Предлагается применение вышеупомянутого нового соединения при приготовлении лекарственных средств, здоровой пищи и пищевых продуктов для профилактики или лечения синдрома отмены или симптомов, подобных отмене.
Предлагается применение вышеупомянутого нового соединения при приготовлении лекарств, здоровой пищи и пищи для подавления симптомов синдрома отмены у морфинзависимых животных.
Новое соединение по настоящей заявке получают путем выделения из экстракта традиционной китайской медицины Limax (научное название: Agriolima agrestis) простым способом и после идентификации называют 3,12,13-триацетил лимаксол А с химическим названием (3R, 5aS, 7aS, 8R, 9R, 10R, 10aR, 10bS)-додекагидро-8-((S)-2-гидрокси-4-((1S, 2S, 5R)-1,4,4-триметил-3,8-диокса-бицикло[3.2.1]октан-2-ил)бутан-2-ил)-4,4,7а,10b-тетраметил-1Н-индено[5,4-b]оксепин-3,9,10-триолтриацетат.Фармакологические тесты доказали, что соединение оказывает значительное ингибирующее действие на симптомы синдрома отмены у морфинзависимых животных через 1 час после внутрижелудочного введения и демонстрирует ингибирующую тенденцию даже через 3 часа, что в свою очередь указывает на то, что соединение оказывает значительное влияние на физиологическую или психологическую детоксикацию, и имеет потенциальное прикладное значение при приготовлении лекарств, здоровой пищи и продуктов питания для детоксикации или аналогичного лечения наркотической зависимости.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1 показывает рентгеновскую кристаллическую структуру нового соединения в соответствие с настоящей заявкой.
ФИГ. 2 - ФИГ. 5 показывают данные ЯМР - спектров углерода (С) и данные ЯМР -спектров водорода (Н) нового соединения в соответствие с настоящей заявкой.
ФИГ. 6 показывает данные масс-спектрометрии (МС) нового соединения в соответствии с настоящей заявкой.
ФИГ. 7 показывает данные инфракрасной (ИК) спектроскопии нового соединения согласно настоящей заявке.
ФИГ. 8 показывает уровни ингибирования метадоном, экстрактом Limax и различными дозами 3,12,13-триацетил лимаксола А при скачкообразных симптомах синдрома отмены морфина.
где: 1: метадон 20 мг/кг (1 ч);
2: неочищенный экстракт Limax 10 г/кг (1 ч);
3: 3,12,13-триацетил лимаксол А 0,5 г/кг (1 ч);
4: 3,12,13-триацетил лимаксол А 0,25 г/кг (1 ч);
5: 3,12,13-триацетил лимаксол А 0,125 г/кг (1 ч); и
6: 3,12,13-триацетил лимаксол А 0,5 г/кг (3 ч).
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ
I. Новое соединение
Пример 1
Настоящая заявка раскрывает новое соединение, имеющее следующую структуру:
Конкретная информация о соединении заключается в следующем:
(1) Название соединения "3,12,13-триацетил лимаксол А";
(2) Конфигурации соединения с хиральными атомами С включают: С3, R; С6, S; С7, S; С10, S; С11, R; С12, R; С13, R; С14, R; С15, S; С18, S; С19, S; и С22, R с кристаллической структурой, показанной на фиг. 1;
(3) Физико-химические свойства и спектральные данные включают:
II. Способ получения нового соединения
Пример 2
Способ получения нового соединения (сверхкритическая экстракция СО2) включает следующие стадии:
R1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 30 меш для дальнейшего использования;
R2. 50 кг порошка Limax помещали в сверхкритический экстрактор СО2 для экстракции в следующих условиях: давление 20 кПа, температура 60°С, поток 400-500 PV, время экстракции 3 часа, и получали 2,9 кг мазе-подобного экстракта для последующего использования;
R3. масло из семян чайного дерева добавляли к экстракту в массовом соотношении «экстракт: масло из семян чайного дерева=2:1», то есть 2,9 кг экстракта и 1,45 кг масла из семян чайного дерева помещали в емкость для смешивания; смесь нагревали до 60°С, равномерно перемешивали, охлаждали и выдерживали 7 дней до выпадения осадка, а затем фильтровали с получением 198 г осадка; осадок промывали петролейным эфиром (200 мл × 3) при нагревании, а затем сушили, получая 123 г осадка; и
R4. осадок добавляли к 800 мл метанола и растворяли при нагревании, охлаждали и выдерживали в течение 7 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали с получением кристаллов; соответствующее количество этилацетата добавляли для растворения кристаллов, фильтровали и фильтрат выдерживали в течение 7 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 95,4 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А.
Пример 3
Способ получения нового соединения (сверхкритическая экстракция СО2) включает следующие стадии:
R1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 20 меш для дальнейшего использования;
R2. 50 кг порошка Limax помещали в сверхкритический экстрактор СО2 для экстракции в следующих условиях: давление 25 кПа, температура 65°С, поток 400-500 PV, время экстракции 4 часа, и получали 3,5 кг мазе-подобного экстракта для последующего использования;
R3. соевое масло добавляли к экстракту в массовом соотношении «экстракт: соевое масло=4:2», то есть 3,5 кг экстракта и 1,75 кг соевого масла помещали в емкость для смешивания; смесь нагревали до 65°С, равномерно перемешивали, охлаждали и выдерживали 8 дней, а затем фильтровали с получением 235 г осадка; осадок промывали н-гексаном (300 мл × 3), а затем сушили, получая 151 г осадка; и
R4. осадок добавляли к 500 мл этилацетата и растворяли при нагревании, охлаждали и выдерживали в течение 8 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали с получением кристаллов; соответствующее количество этилацетата добавляли для растворения кристаллов, фильтровали и фильтрат выдерживали в течение 8 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 116,0 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А.
Пример 4
Способ получения нового соединения (сверхкритическая экстракция СО2) включает следующие стадии:
R1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 20 меш для дальнейшего использования;
R2. 100 кг порошка Limax помещали в сверхкритический экстрактор СО2 для экстракции в следующих условиях: давление 28 кПа, температура 68°С, поток 400-500 PV, время экстракции 4,5 часа, и получали 5,9 кг мазе-подобного экстракта для последующего использования;
R3. оливковое масло добавляли к экстракту в массовом соотношении «экстракт: оливковое масло=5:2,5», то есть 5,9 кг экстракта и 2,95 кг оливкового масла помещали в емкость для смешивания; смесь нагревали до 70°С, равномерно перемешивали, охлаждали и выдерживали 9 дней, а затем фильтровали с получением 393 г осадка; осадок промывали 120# бензином (400 мл × 4), а затем сушили, получая 255 г осадка; и
R4. осадок добавляли к 2200 мл ацетона и растворяли при нагревании, охлаждали и выдерживали в течение 9 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали с получением кристаллов; соответствующее количество этилацетата добавляли для растворения кристаллов, фильтровали и фильтрат выдерживали в течение 9 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 196,1 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А.
Пример 5
Способ получения нового соединения (сверхкритическая экстракция СО2) включает следующие стадии:
R1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 10 меш для дальнейшего использования;
R2. 150 кг порошка Limax помещали в сверхкритический экстрактор СО2 для экстракции в следующих условиях: давление 30 кПа, температура 70°С, поток 400-500 PV, время экстракции 5 часов, и получали 8,7 кг мазе-подобного экстракта для последующего использования;
R3. масло из семян камелии добавляли к экстракту в массовом соотношении «экстракт: масло из семян камелии=6:3», то есть 8,7 кг экстракта и 4,36 кг масла из семян камелии помещали в емкость для смешивания; смесь нагревали до 80°С, равномерно перемешивали, охлаждали и выдерживали 10 дней, а затем фильтровали с получением 581 г осадка; осадок промывали н-гексаном (500 мл × 5), а затем сушили, получая 372 г осадка; и
R4. осадок добавляли к 5000 мл хлороформа и растворяли при нагревании, охлаждали и выдерживали в течение 10 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали с получением кристаллов; соответствующее количество этилацетата добавляли для растворения кристаллов, фильтровали и фильтрат выдерживали в течение 10 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 287,3 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А.
Пример 6
Способ получения нового соединения (экстракция растворителем) включает следующие стадии:
S1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 20 меш для дальнейшего использования;
S2. 100 кг порошка Limax помещали в многофункциональную емкость для экстракции и экстрагировали при кипячении с обратным холодильником с н-гексаном 2 раза, сначала в количестве, в 10 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 1,5 ч, а затем в количестве, в 8 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 1,0 ч; каждый из экстрактов фильтровали, и фильтраты объединяли, и н-гексан удаляли при пониженном давлении до полного удаления с получением 8,10 кг маслянистой густой пасты;
S3. к густой пасте добавляли 40,5 кг силикагеля и равномерно перемешивали; смесь добавляли в хроматографическую колонку, предварительно заполненную 24,3 кг силикагеля и предварительно элюированную петролейным эфиром в соотношении «объем петролейного эфира: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=2:1» (то есть 129,6 л петролейного эфира), а затем элюировали этилацетатом в соотношении «объем этилацетата: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=2,25:1,5» (то есть 97,2 л этилацетата), этилацетатный элюат собирали и концентрировали при пониженном давлении для удаления этилацетата, получив в результате 4,3 кг густого вещества; и
S4. к густому веществу добавляли 27,0 л метанола, нагревали до полного растворения и замораживали при 6°С в течение 24 часов для осаждения белых кристаллов, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления около 14,9 л метанола, и затем выдерживали в течение 9 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 359 г кристаллов, к кристаллам добавляли 1,0 л этилацетата, нагревали до растворения, охлаждали и выдерживали в течение 9 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 210,4 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А.
Пример 7
Способ получения нового соединения (экстракция растворителем) включает следующие стадии:
S1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 30 меш для дальнейшего использования;
S2. 50 кг порошка Limax помещали в многофункциональную емкость для экстракции и экстрагировали при кипячении с обратным холодильником смесью растворителей (метанол: диэтиловый эфир: этилацетат=1:1:1) в количестве, в 15 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 3 часов, фильтровали, и смесь растворителей удаляли из фильтрата при пониженном давлении до полного удаления с получением 3,98 кг маслянистой густой пасты;
S3. к густой пасте добавляли 23,8 кг силикагеля и равномерно перемешивали; смесь добавляли в хроматографическую колонку, предварительно заполненную 15,9 кг силикагеля и предварительно элюированную 120# бензином в соотношении «объем 120# бензина: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=1: 0,5» (то есть 79,4 л 120# бензина), а затем элюировали метанолом в соотношении «объем метанола: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=1,5: 1» (то есть 59,5 л этилацетата), метанольный элюат собирали и концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола, получив в результате 2,07 кг густого вещества; и
S4. к густому веществу добавляли 13,0 л этанола, нагревали до полного растворения и замораживали при 10°С в течение 24 часов для осаждения белых кристаллов, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления около 6,5 л этанола, и затем выдерживали в течение 7 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 178,1 г кристаллов, к кристаллам добавляли 500 мл этилацетата, нагревали до растворения, охлаждали и выдерживали в течение 7 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 103,8 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А. Пример 8
Способ получения нового соединения (экстракция растворителем) включает следующие стадии:
S1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 10 меш для дальнейшего использования;
S2. 48,4 кг порошка Limax помещали в многофункциональную емкость для экстракции и экстрагировали при кипячении с обратным холодильником смесью растворителей (этанол: ацетон=1:1) 3 раза, сначала в количестве, в 12 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 2,5 ч, затем в количестве, в 8 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 1,5 ч, а затем в количестве, в 5 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 1 ч; каждый из экстрактов фильтровали, и фильтраты объединяли, и смесь растворителей удаляли при пониженном давлении до полного удаления с получением 11,98 кг маслянистой густой пасты;
S3. к густой пасте добавляли 23,8 кг силикагеля и равномерно перемешивали; смесь добавляли в хроматографическую колонку, предварительно заполненную 24,3 кг силикагеля и предварительно элюированную н-гексаном в соотношении «объем н-гексана: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=3:1,5» (то есть 146,3 л н-гексана), а затем элюировали ацетоном в соотношении «объем ацетона: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=3:2» (то есть 110,8 л ацетона), элюат ацетона собирали и концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетона, получив в результате 6,3 кг густого вещества; и
S4. к густому веществу добавляли 40,0 л метанола, нагревали до полного растворения и замораживали при 2°С в течение 24 часов для осаждения белых кристаллов, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления около 24 л метанола, и затем выдерживали в течение 10 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 534 г кристаллов, к кристаллам добавляли 1,5 л этилацетата, нагревали до растворения, охлаждали и выдерживали в течение 10 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 311,2 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А.
Пример 9
Способ получения нового соединения (экстракция растворителем) включает следующие этапы:
S1. Limax, после сортировки и удаления примесей, измельчали в порошок размером 20 меш для дальнейшего использования;
S2. 70 кг порошка Limax помещали в многофункциональную емкость для экстракции и экстрагировали при кипячении с обратным холодильником смесью растворителей (хлороформ: петролейный эфир: 120# бензин: н-гексан=1:2:1:6) 2 раза, сначала в количестве, в 13 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 2 ч, а затем в количестве, в 6 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 1 ч; каждый из экстрактов фильтровали, и фильтраты объединяли, и смесь растворителей удаляли при пониженном давлении до полного удаления с получением 5,52 кг маслянистой густой пасты;
S3. к густой пасте добавляли 24,8 кг силикагеля и равномерно перемешивали; смесь добавляли в хроматографическую колонку, предварительно заполненную 13,8 кг силикагеля и предварительно элюированную петролейным эфиром в соотношении «объем петролейного эфира: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=2,4:1,2» (то есть 77,2 л петролейного эфира), а затем элюировали этилацетатом в соотношении «объем этилацетата: общая масса силикагеля в хроматографической колонке=1,8:1,2» (то есть 57,9 л этилацетата), этилацетатный элюат собирали и концентрировали при пониженном давлении для удаления этилацетата, получив в результате 2,90 кг густого вещества; и
S4. к густому веществу добавляли 18,3 л этанола, нагревали до полного растворения и замораживали при 8°С в течение 24 часов для осаждения белых кристаллов, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления около 9,6 л этанола, и затем выдерживали в течение 8 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 252,0 г кристаллов, к кристаллам добавляли 0,7 л этилацетата, нагревали до растворения, охлаждали и выдерживали в течение 8 дней для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтровали и сушили с получением 148,2 г нового соединения, 3,12,13-триацетил лимаксола А.
III. Фармакологические тесты
Пример 10
Эксперимент по влиянию экстракта Limax на физическую зависимость, вызванную морфином
1. Объект эксперимента
Этот эксперимент направлен на изучение влияния экстракта Limax на симптомы физической зависимости, вызванные морфином.
2. Материалы и Методы
2.1 Материалы
2.1.1 Испытываемые образцы
Экстракт Limax был предоставлен Guangxi Jiufu Biotechnology Co., Ltd., неочищенный экстракт Limax представлял собой мазеподобный экстракт, полученный сверхкритической экстракцией СО2 в R2 в примере 3 настоящей заявки, а 3,12,13-триацетил лимаксол А был образцом, приготовленным по Примеру 3 настоящей заявки; инъекция гидрохлорида морфина была коммерчески доступна на фармацевтическом заводе №1 в Шэньяне компании NORTHEAST PHARM; и метадон был коммерчески доступен от Tianjin Central Pharmaceutical Industry Co., Ltd.
2.1.2 Животные для эксперимента
Мыши Kunming, самцы, массой 18-22 г, были коммерчески доступны от Shanghai SiJie Laboratory Animal Co., Ltd.
2.2 Методы
2.2.1 Влияние на физические симптомы, вызванные морфином Животные были рандомно распределены в группу с физиологическим раствором, модельную группу, группу положительного контроля (метадон) и группы тестируемого лекарства в различных дозах. В каждой группе по меньшей мере 8 мышей. Группе, получавшей физиологический раствор, ежедневно давали физиологический раствор. Животным в модельной группе морфина, группе положительного контроля и группах испытуемого лекарства вводили морфин в возрастающих дозах 10, 20, 40, 80, 100 мг/кг подкожно дважды в день с 6-часовым интервалом между каждым введением. С 3 дня вводили 100 мг/кг морфина в течение 7 дней подряд. На 8-й день 4 мг/кг налоксона вводили внутрибрюшинно через 4 часа после введения морфина и регистрировали количество скачков в течение 30 минут. В разные моменты времени (1 час или 3 часа) до введения налоксона внутрижелудочно вводили контрольный носитель, положительный контроль и тестируемое лекарство.
2.2.2 Статистический анализ
Результаты эксперимента были представлены как Среднее±SEM, а различия между группами исследованы с помощью t-критерия. Р<0,05 показал значительную разницу.
3. Результаты
Влияние экстракта Limax на симптомы физической зависимости, вызванные морфином
Результаты эксперимента показаны в таблицах 2-4. После хронического лечения морфином для индукции реакции отмены вводили налоксон, и у животных проявлялись выраженные скачкообразные симптомы отмены. Скачкообразные симптомы отмены у животных значительно уменьшились через 1 час после введения метадона (20 мг/кг), через 3 часа после введения сырого экстракта Limax (10 г/кг) и через 1 час после введения 3,12,13-триацетила лимаксола А (0,5 г/кг). Таблица 5 показывает, что скачкообразные симптомы отмены у животных имели тенденцию к уменьшению через 3 часа после введения 3,12,13-триацетил лимаксола А (0,5 г/кг), но не было значительных отличий от модельной группы. Фиг. 8 показывает уровни ингибирования скачкообразных симптомов отмены морфина тремя лекарственными средствами в следующем порядке: сырой экстракт Limax (10 г/кг, -3 ч)>3,12,13-триацетил лимаксол А (0,5 г / кг, -1 ч.) ≈ метадон (20 мг/кг, -1 ч).
Результаты в Таблице 2 показывают, что существует значительная разница между группой морфина и контрольной группой (***Р<0,001), что указывает на то, что введение налоксона после длительного лечения морфином может вызвать значительные скачкообразные симптомы отмены. Наблюдалась значительная разница между группой морфин + метадон и группой морфина (*Р<0,05), что указывает на то, что скачкообразные симптомы отмены, вызванные введением налоксона, могут быть значительно уменьшены через 1 час после введения метадона (20 мг/кг).
Результаты в Таблице 3 показывают, что существует значительная разница между группой морфина и контрольной группой (**Р<0,01), что указывает на то, что введение налоксона после длительного лечения морфином может вызвать значительные скачкообразные симптомы отмены. Наблюдалась значительная разница между группой морфин + сырой экстракт Limax и группой морфина (*Р<0,05), что указывает на то, что скачкообразные симптомы отмены, вызванные введением налоксона, могут быть значительно уменьшены через 3 часа после введения сырого экстракта Limax (10 г/кг).
Результаты в Таблице 4 показывают, что существует значительная разница между группой морфина и контрольной группой (***р<0,001), что указывает на то, что введение налоксона после длительного лечения морфином может вызвать значительные скачкообразные симптомы отмены. Наблюдалась значительная разница между группой морфин + высокие дозы 3,12,13-триацетиллимаксола А и группой морфина (*Р<0,05), что указывает на то, что скачкообразные симптомы отмены, вызванные введением налоксона, могут быть значительно уменьшены через 1 час после введения морфина + 3,12,13-триацетил лимаксола А (0,5 г/кг).
Результаты в Таблице 5 показали, что существует значительная разница между группой морфина и контрольной группой (*** Р<0,01), что указывает на то, что введение налоксона после длительного лечения морфином может вызвать значительные скачкообразные симптомы отмены. Не было существенной разницы между группой морфин + высокие дозы 3,12,13-триацетил лимаксола А и группой морфина (Р>0,05), что указывает на то, что скачкообразные симптомы отмены, вызванные введением налоксона, имели тенденцию уменьшаться через 3 часа после введения морфин + 3,12,13-триацетил лимаксол А (0,5 г/кг), но существенной разницы не было.
4. Заключение
Неочищенный экстракт Limax (10 г/кг) оказывает значительное ингибирующее действие на скачкообразные симптомы отмены у морфинзависимых животных через 3 часа после внутрижелудочного введения, в то время как 3,12,13-триацетил лимаксол А (0,5 г/кг) оказывает значительный ингибирующий эффект на скачкообразные симптомы отмены у морфинзависимых животных через 1 час после внутрижелудочного введения и проявляет ингибирующую тенденцию через 3 часа.
Claims (29)
1. Соединение, имеющее структуру:
2. Соединение по п. 1, где хиральные С-конфигурации соединения включают: С3, R; С6, S; С7, S; С10, S; С11, R; С12, R; С13, R; С14, R; С15, S; С18, S; С19, S; и С22, R.
3. Способ получения соединения по п. 1, включающий способ сверхкритической экстракции СО2 или способ экстракции растворителем;
где способ сверхкритической экстракции СО2 включает следующие стадии:
R1. сортировка Limax, удаление примесей и измельчение для получения порошка Limax;
R2. помещение порошка Limax в экстрактор для сверхкритической экстракции СО2 для получения экстракта;
R3. добавление растительного масла к экстракту, равномерное нагревание и перемешивание, охлаждение, выдерживание и фильтрование с получением осадка, промывание осадка промывным растворителем и сушка для получения высушенного осадка; и
R4. добавление кристаллизующего растворителя к высушенному осадку, нагревание до растворения, охлаждение, выдерживание для осаждения белых игольчатых кристаллов и фильтрация с получением кристаллов, перекристаллизация и сушка для получения соединения;
где способ экстракции растворителем включает следующие стадии:
S1. сортировка Limax, удаление примесей и измельчение для получения порошка Limax;
S2. нагревание с обратным холодильником порошка Limax с растворителем, фильтрование, выдерживание фильтрата и удаление растворителя из фильтрата при пониженном давлении до полного удаления с получением густой пасты;
S3. добавление густой пасты в колонку для хроматографии на силикагеле, элюирование элюентом, сбор элюата и удаление элюента из элюата при пониженном давлении с получением густого вещества; и
S4. добавление растворителя для растворения густого вещества, нагревание до полного растворения, охлаждение и замораживание для осаждения белых кристаллов, фильтрация, выдерживание фильтрата, удаление растворителя из фильтрата при пониженном давлении и повторное выдерживание для осаждения белых игольчатых кристаллов, фильтрование и сушка для получения кристаллов, перекристаллизация и сушка для получения соединения.
4. Способ получения соединения по п. 3, где измельчение в R1 включает измельчение до 10-30 меш.
5. Способ получения соединения по п. 3, где условия сверхкритической экстракции CO2 на стадии R2 включают: давление 20-30 кПа, температуру 60-70°С, поток 400-500 PV и время экстракции 3-5 ч.
6. Способ получения соединения по п. 3, где растительное масло в R3 представляет собой масло из семян чайного дерева, масло из семян камелии, соевое масло или оливковое масло;
растительное масло добавляют в массовом соотношении «экстракт:растительное масло = 2-6:1-3»;
нагрев осуществляется до температуры 60-80°С; время выдерживания составляет от 7 до 10 дней; и
промывка включает промывку н-гексаном, петролейным эфиром или 120# бензином 3-5 раз по 200-500 мл каждый раз.
7. Способ получения соединения по п. 3, где кристаллизующим растворителем на стадии R4 является метанол, ацетон, этилацетат или хлороформ, добавленные в количестве, в 3-10 раз превышающем массу высушенного осадка; а время выдерживания 7-10 дней.
8. Способ получения соединения по п. 3, где измельчение в S1 включает измельчение в 10-30 меш.
9. Способ получения соединения по п. 3, где растворитель в S2 представляет собой один или несколько из следующих: этанол, метанол, ацетон, хлороформ, 120# бензин, н-гексан, петролейный эфир, диэтиловый эфир и этилацетат.
10. Способ получения соединения по п. 3, отличающийся тем, что экстракция нагреванием с обратным холодильником в S2 включает экстракцию нагреванием с обратным холодильником 1-3 раза с растворителем, каждый раз в количестве, в 5-15 раз превышающем массу порошка Limax, в течение 1-3 ч.
11. Способ получения соединения по п. 3, отличающийся тем, что добавление к хроматографической колонке на силикагеле на стадии S3 включает добавление силикагеля к густой пасте в количестве, в 4-6 раз превышающем массу густой пасты, при равномерном перемешивании и добавление в хроматографическую колонку, предварительно заполненную силикагелем, в количестве, в 2-4 раза превышающем массу густой пасты.
12. Способ получения соединения по п. 3, причем растворитель для элюирования на стадии S3 представляет собой метанол, ацетон или этилацетат, и количество используемого растворителя для элюирования составляет: объем растворителя для элюирования:общая масса силикагеля в хроматографической колонке = 1,5-3:1-2.
13. Способ получения соединения по п. 3, где растворитель для растворения на стадии S4 представляет собой метанол или этанол, добавленные в количестве, в 4-8 раз превышающем объем густого вещества; замораживание осуществляется при температуре 2-10°С в течение 24 ч; удаление растворителя из фильтрата при пониженном давлении включает концентрирование до 50-60% от первоначального объема; а время повторного выдерживания от 7 до 10 дней.
14. Способ получения соединения по п. 3, включающий стадию предварительного элюирования растворителем для предварительного элюирования перед элюированием элюентом на стадии S3, где растворителем для предварительного элюирования является петролейный эфир, н-гексан или 120# бензин, а количество используемого растворителя для предварительного элюирования составляет: объем растворителя для предварительного элюирования:общая масса силикагеля в хроматографической колонке = 1-3:0,5-1,5.
15. Применение соединения по п. 1 для приготовления лекарственных средств для подавления симптомов синдрома отмены у морфинозависимых животных.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811482596.8 | 2018-12-05 | ||
| CN201811482596.8A CN111269241A (zh) | 2018-12-05 | 2018-12-05 | 一种新型化合物及其制备方法与应用 |
| PCT/CN2019/111538 WO2020114096A1 (zh) | 2018-12-05 | 2019-10-16 | 一种新型化合物及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2758255C1 true RU2758255C1 (ru) | 2021-10-27 |
Family
ID=70974896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021107647A RU2758255C1 (ru) | 2018-12-05 | 2019-10-16 | Новое соединение, способ его получения и применение |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11912716B2 (ru) |
| EP (1) | EP3835303B1 (ru) |
| JP (1) | JP7129121B2 (ru) |
| KR (1) | KR102570122B1 (ru) |
| CN (1) | CN111269241A (ru) |
| AU (1) | AU2019391065B2 (ru) |
| CA (1) | CA3109337A1 (ru) |
| CO (1) | CO2021006214A2 (ru) |
| CU (2) | CU20210031A7 (ru) |
| IL (1) | IL282817B2 (ru) |
| MX (1) | MX2021004608A (ru) |
| MY (1) | MY196196A (ru) |
| PH (1) | PH12021550766A1 (ru) |
| RU (1) | RU2758255C1 (ru) |
| SA (1) | SA521422176B1 (ru) |
| SG (1) | SG11202103266QA (ru) |
| UA (1) | UA127196C2 (ru) |
| WO (1) | WO2020114096A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA202100827B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6767583B2 (ja) * | 2016-09-27 | 2020-10-14 | グアンシー ジュフー バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | 麻薬依存を治療する薬効のあるエキストラクト及びその調製方法 |
| CN113501854B (zh) * | 2021-06-02 | 2022-05-17 | 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 | 一种从蛞蝓中制备胆甾醇基十七酸酯的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2499786C1 (ru) * | 2012-10-05 | 2013-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наук (ИМГ РАН) | РАВНОМЕРНОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ (3aS,5S,6R,7aR,7bS,9aS,10R,12aS,12bS)-10-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-ДИГИДРОКСИ-5,6-ДИМЕТИЛ-2-ГЕПТАНИЛ]-5,6-ДИГИДРОКСИ-7а,9а-ДИМЕТИЛГЕКСАДЕКАНГИДРО-3Н-БЕНЗО[c]ИНДЕНО[5,4-е]ОКСЕПИН-3-ОН |
| EA021983B1 (ru) * | 2009-11-02 | 2015-10-30 | Пфайзер Инк. | Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола |
| CN107865889A (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-03 | 广西久福生物科技有限公司 | 蛞蝓的新用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2319873A4 (en) | 2008-06-23 | 2011-06-22 | Guangzhou Konzern Pharmaceutical Co Ltd | DEXTRAN TO TREAT LUNG CANCER |
| CN102631371A (zh) | 2011-02-15 | 2012-08-15 | 广州汉方现代中药研究开发有限公司 | 一种抗肺癌新药及其提取分离方法 |
| CN103610699B (zh) | 2013-12-06 | 2015-07-22 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种蛞蝓的提取方法及其抗肺癌应用 |
-
2018
- 2018-12-05 CN CN201811482596.8A patent/CN111269241A/zh active Pending
-
2019
- 2019-10-16 CA CA3109337A patent/CA3109337A1/en active Pending
- 2019-10-16 JP JP2021515102A patent/JP7129121B2/ja active Active
- 2019-10-16 RU RU2021107647A patent/RU2758255C1/ru active
- 2019-10-16 WO PCT/CN2019/111538 patent/WO2020114096A1/zh active Application Filing
- 2019-10-16 CU CU2021000031A patent/CU20210031A7/es unknown
- 2019-10-16 UA UAA202101192A patent/UA127196C2/uk unknown
- 2019-10-16 CU CU2021000056A patent/CU20210056A7/es unknown
- 2019-10-16 KR KR1020217007058A patent/KR102570122B1/ko active IP Right Grant
- 2019-10-16 IL IL282817A patent/IL282817B2/en unknown
- 2019-10-16 SG SG11202103266QA patent/SG11202103266QA/en unknown
- 2019-10-16 MX MX2021004608A patent/MX2021004608A/es unknown
- 2019-10-16 MY MYPI2021002016A patent/MY196196A/en unknown
- 2019-10-16 AU AU2019391065A patent/AU2019391065B2/en active Active
- 2019-10-16 EP EP19892909.3A patent/EP3835303B1/en active Active
-
2021
- 2021-02-05 ZA ZA2021/00827A patent/ZA202100827B/en unknown
- 2021-03-08 US US17/195,624 patent/US11912716B2/en active Active
- 2021-04-06 PH PH12021550766A patent/PH12021550766A1/en unknown
- 2021-05-12 CO CONC2021/0006214A patent/CO2021006214A2/es unknown
- 2021-06-03 SA SA521422176A patent/SA521422176B1/ar unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021983B1 (ru) * | 2009-11-02 | 2015-10-30 | Пфайзер Инк. | Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола |
| RU2499786C1 (ru) * | 2012-10-05 | 2013-11-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наук (ИМГ РАН) | РАВНОМЕРНОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ (3aS,5S,6R,7aR,7bS,9aS,10R,12aS,12bS)-10-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-ДИГИДРОКСИ-5,6-ДИМЕТИЛ-2-ГЕПТАНИЛ]-5,6-ДИГИДРОКСИ-7а,9а-ДИМЕТИЛГЕКСАДЕКАНГИДРО-3Н-БЕНЗО[c]ИНДЕНО[5,4-е]ОКСЕПИН-3-ОН |
| CN107865889A (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-03 | 广西久福生物科技有限公司 | 蛞蝓的新用途 |
| CN107865890A (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-03 | 广西久福生物科技有限公司 | 蛞蝓提取物、提取物中有效成分提取分离方法及用途 |
| CN107868092A (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-03 | 广西久福生物科技有限公司 | 一种新型化合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022501349A (ja) | 2022-01-06 |
| NZ772717A (en) | 2024-02-23 |
| UA127196C2 (uk) | 2023-05-31 |
| CU20210031A7 (es) | 2021-11-04 |
| US20210188865A1 (en) | 2021-06-24 |
| SG11202103266QA (en) | 2021-06-29 |
| EP3835303A4 (en) | 2022-05-18 |
| JP7129121B2 (ja) | 2022-09-01 |
| CA3109337A1 (en) | 2020-06-11 |
| AU2019391065B2 (en) | 2021-11-18 |
| IL282817A (en) | 2021-06-30 |
| IL282817B1 (en) | 2023-12-01 |
| IL282817B2 (en) | 2024-04-01 |
| EP3835303A1 (en) | 2021-06-16 |
| AU2019391065A1 (en) | 2021-03-04 |
| MY196196A (en) | 2023-03-22 |
| KR20210076896A (ko) | 2021-06-24 |
| MX2021004608A (es) | 2021-06-15 |
| BR112021004972A2 (pt) | 2021-06-08 |
| EP3835303B1 (en) | 2024-03-13 |
| WO2020114096A1 (zh) | 2020-06-11 |
| EP3835303C0 (en) | 2024-03-13 |
| US11912716B2 (en) | 2024-02-27 |
| CU20210056A7 (es) | 2022-02-04 |
| SA521422176B1 (ar) | 2023-10-10 |
| CN111269241A (zh) | 2020-06-12 |
| PH12021550766A1 (en) | 2021-10-11 |
| CO2021006214A2 (es) | 2021-11-30 |
| KR102570122B1 (ko) | 2023-08-23 |
| ZA202100827B (en) | 2022-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2758255C1 (ru) | Новое соединение, способ его получения и применение | |
| CN1754541A (zh) | 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和用途 | |
| KR102185474B1 (ko) | 마약중독 치료효과가 있는 추출물 및 그 제조방법 | |
| JP2002068994A5 (ru) | ||
| CN102526315B (zh) | 一种荔枝核有效部位群提取物的制备方法 | |
| JPH06507601A (ja) | セスキテルペンラクトンの抽出方法 | |
| CN101012230A (zh) | 斑蝥酸钠的制备工艺 | |
| CN113209165A (zh) | 一种大叶蒟提取物及其制备方法与应用 | |
| CN111349134B (zh) | 核桃青皮中一种达玛烷型三萜化合物的制备方法 | |
| CN105037313B (zh) | 一种分离杨梅树皮中杨梅苷和儿茶素类化合物的方法 | |
| CN100376578C (zh) | 扇形狗牙花吲哚类生物碱及其在制备戒毒药物中的用途 | |
| CN110903270B (zh) | 一种2,6-环氧二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用 | |
| CN113429418B (zh) | 一种柠檬酚c-3位乙酰化化合物的制备方法及应用 | |
| CN101633661B (zh) | 制备斑蝥酸钠的工艺 | |
| CN110680819A (zh) | 一种三萜皂苷类化合物的应用 | |
| KR100242546B1 (ko) | 항치매 활성 조성물 | |
| CN114605247B (zh) | 一种二萜类衍生物及其制备方法与镇痛药物、小脆柄菇发酵得物及其乙酸乙酯萃取液 | |
| CN114394931B (zh) | 具有血管舒张活性的单萜生物碱及其提取方法和应用 | |
| CN1726952A (zh) | 胡芦巴种子提取物，其提取方法，及治疗糖尿病及其并发症用途 | |
| CN108191945B (zh) | 日本毛连菜提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN109568347B (zh) | 一种蝼蛄提取物及其提取方法 | |
| CN104387437B (zh) | 吲哚乙酸环戊烷并多氢菲酯a及其提取方法和药物用途 | |
| CN113429419A (zh) | 一种木麻黄鞣宁的制备方法及其降糖用途 | |
| CN111675618A (zh) | 一种有柄石韦中的化合物及其分离纯化方法和应用 | |
| CN113577120A (zh) | 艾纳香提取物组合物及其在制备抗炎镇痛的药物中的应用 |