MX2009002300A

MX2009002300A - Polimorfo de bromuro de (r)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(i soxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano.

Info

Publication number: MX2009002300A
Application number: MX2009002300A
Authority: MX
Inventors: Gerhard Muhrer; Stephanie Monnier
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-29
Publication date: 2009-03-20
Also published as: US20090264461A1; KR20090051110A; MA31412B1; RU2009111390A; WO2008025541A1; JP2010501611A; CN101506205A; EP2064210A1; AR062582A1; PE20080985A1; NO20091231L; ZA200900449B; IL196808A0; CL2007002524A1; AU2007291515A1; TN2009000069A1; EP1900737A1; GT200900044A; CA2660983A1; BRPI0716205A2

Abstract

Una forma de cristal polimórfico novedosa de bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil- metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, designada como la forma del cristal Talfa. También se describen métodos para la preparación de la misma, y el uso de la forma del cristal como el ingrediente activo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. (ver fórmula (I)).

Description

POLIMORFO DE BROMURO DE ( R ) -3 -( 2 -H I D RO X I -2 , 2 - D I F E N I L - ACETOXn-1 -(ISOXAZOL-3-IL-CARBAMOIL-METILM -AZONIA- BICICLO-f2.2.2T -OCTANO Esta invención se refiere a una nueva forma de cristal polimórfico del bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2 2]-octano. designada como la forma del cristal Taifa, y métodos para su preparación. El compuesto de bromuro de (R)-3-(2-hidroxi~2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano tiene la estructura química de la Fórmula I: El bromuro de ( R ) -3-(2- h id rox i-2 , 2-d ifen i l-acetoxi)- 1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, en la presente el "compuesto de la Fórmula I", es un potente antagonista muscarinico, más específicamente un antagonista del receptor muscarinico M3. Inhibe la contracción del músculo liso inducida por acetil-colina, por ejemplo, en el tracto respiratorio, en el tracto digestivo, y en el sistema urinario. El compuesto de la Fórmula I se prepara mediante el proceso descrito en la Solicitud de Publicación Internacional Número WO 2004/96800, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia. Este compuesto se ha investigado para utilizarse como un producto farmacéutico. Se ha explorado la existencia de diferentes formas polimórficas de cristalización del compuesto con el objeto de determinar la forma más apropiada del compuesto para el uso propuesto. Ahora se ha aislado una nueva forma de cristal del compuesto de la Fórmula I, y se ha designado como la forma de cristal Taifa. Esta forma de cristal tiene muy buena estabilidad, por ejemplo, durante el almacenamiento, facilitando su uso en la preparación de formas de dosificación farmacéutica. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, el bromuro de ( R ) - 3 -( 2 -h i d rox i -2 , 2 -difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-b ici clo-[2.2.2 ]-octa n o cristalino designado como la forma del cristal Taifa. Esta forma de cristal es sustancialmente anhidra.

En un segundo aspecto, la invención proporciona el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano cristalino designado como la forma del cristal Taifa, caracterizada por un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 208°C con descomposición simultánea. En un tercer aspecto, la invención proporciona el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azon¡a-bic¡clo-[2.2.2]-octano cristalino en la forma del cristal Taifa, que tiene las siguientes líneas de difracción características (2T en grados angulares ¿ 0.2°) en el patrón de difracción de rayos-X de la misma: 5.7°, 15.7°, 18.5°, 19.8°, 21.1°, 22.2°, y 24.0°. En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad efectiva del bromuro de (R)-3-(2-hidrox¡-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-b ici c I o-[2.2.2 ] -o cta n o cristalino, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición está en una forma inhalable. En un quinto aspecto, la invención se refiere al uso del bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-dífenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamo¡l-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano cristalino para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

En un sexto aspecto, la invención proporciona un método para la preparación del bromuro de ( R )-3-(2-h id roxi-2.2-dife n i I - acetox¡)-1 - (isoxazol-3-il-carbamoil-meti!)-1 - azonia-biciclo-[2.2.2]-octa n o cristalino, el cual comprende cristalizar el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-ca rba m o 11 -m e ti I ) - 1 -a z o n ia -b i ci c I o-[2.2 2 ]-o cta n o a partir de una solución del mismo en acetona En un séptimo aspecto, la invención proporciona un método para la preparación del bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1 -azonia-b ici clo-[2.2.2 ]-octa n o cristalino, el cual comprende cristalizar el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-ca rba m o i I -m eti I ) - 1 -azo n i a -b i ci el o - [2.2.2 ] -o ct a n o a partir de una solución del mismo, en una mezcla de metano! y etanol. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Polimorfismo", como se utiliza en la presente, es la capacidad de un compuesto para cristalizarse en más de una especie de cristal distinta. Los polimorfos (o las modificaciones cristalinas) tiene una estructura química idéntica, pero con frecuencia propiedades fisicoquímicas muy diferentes. Los polimorfos incluyen los polimorfos enantiotrópicos y los polimorfos m o n o t ró p i c o s . "Amorfo", como se utiliza en la presente, describe un estado sólido no ordenado, el cual puede aparecer durante la fabricación de la sustancia de fármaco (paso de cristalización, secado, molienda), o del producto de fármaco (granulación, compresión). El patrón de difracción en polvo de rayos-X de un sólido amorfo no exhibe picos agudos. "Pseudo-polimorfo" es un solvato o hidrato de un compuesto que, como los polimorfos. tiene diferentes propiedades físicas; sin embargo, a diferencia de los polimorfos, tiene una composición química diferente. En otras palabras, es una forma de cristal que incorpora ya sea cantidades estequiométrícas o no estequiométrícas de agua (en el caso de un hidrato) o de otro solvente (en el caso de un solvato). "Cristalográficamente pura", como se utiliza en la presente en relación con una forma de cristal, significa que la forma de cristal contiene cuando mucho aproximadamente el 1 por ciento (peso/peso) de otra forma. Por consiguiente, por ejemplo, la "forma de cristal Taifa cristalográficamente pura" contiene aproximadamente <_1 por ciento (peso/peso) de otra forma. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá para implicar la inclusión de un entero o grupo de enteros mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o grupo de enteros mencionados. La nueva forma de cristal polimórfica de la presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos acompañantes. En los dibujos: La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos-X para la forma del cristal Taifa. La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos-X para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-b¡ciclo-[2.2.2]-octano amorfo. La Figura 3 es un espectro de Raman para la forma del cristal Taifa. La Figura 4 es un espectro de Raman para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetox¡)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano amorfo. La Figura 5 es un espectro IR para la forma del cristal Taifa. La Figura 6 es un espectro IR para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano amorfo. La presente invención proporciona el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano cristalino designado como la forma del cristal Taifa. El compuesto de la Fórmula I en su forma amorfa se puede preparar de acuerdo con el método dado en el Ejemplo 21 de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/96800. Este compuesto es útil como un ingrediente activo en medicamentos para ei tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. La forma del cristal Taifa es sustancialmente anhidra. Esto es importante cuando se formulan medicamentos que contienen bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-ca rba m o i l-m e ti I ) - 1 -a z o n ia -b i c i c lo- [2.2.2 ] -o ct a n o como un ingrediente activo, debido a que la presencia de inclusive pequeña cantidades de agua, puede hacer que el ingrediente activo se convierte hasta la forma de monohidrato menos te rm o d i n á m i c a m e n te estable. Aunque la primera recuperación del compuesto de la Fórmula I en la forma cristalina ocurrió varios años después de la primera síntesis del compuesto. inicialmente obtenido solamente en una forma amorfa, ahora se ha encontrado, desde su primera cristalización, que se puede inducir al compuesto a cristalizarse a partir de la forma amorfa muy fácilmente. Por lo tanto, el material cristalino ha llegado a ser ahora fácilmente accesible, empleando una variedad de condiciones experimentales que se extienden más allá de las condiciones de recristalización inicialmente empleadas, que involucraran cristalizar el compuesto a partir de acetonitrilo. La forma del cristal Taifa se puede preparar mediante la cristalización del compuesto de la Fórmula I a partir de una solución del mismo en acetona, por ejemplo equilibrando el compuesto en ese solvente durante 90 minutos a 35°C ;+ 0.1 , o de una manera análoga, tal como se describe posteriormente en la presente, en el Ejemplo 1. De preferencia, la solución tiene una concentración de entre el 5 por ciento y el 30 por ciento en peso, preferiblemente de entre aproximadamente el 15 por ciento y el 25 por ciento en peso, y muy preferiblemente de aproximadamente el 20 por ciento en peso. Se puede agregar agua para lograr la disolución del compuesto. De preferencia, la solución se enfria a 0°C desde aproximadamente 50°C a 70°C, y preferiblemente desde aproximadamente 60°C a 65°C, en aproximadamente 0.5 a 24 horas, más específicamente en 2 a 4 horas, y de preferencia en 3 horas. De una manera alternativa, la forma del cristal Taifa se puede preparar mediante la cristalización del compuesto de la Fórmula I a partir de una solución del mismo en una mezcla de metanol y etanol. De preferencia, la mezcla de solvente contiene metanol y etanol en partes iguales por masa, y la cristalización se lleva a cabo a partir de una solución del compuesto en la mezcla con una concentración de entre el 5 por ciento y el 25 por ciento en peso, más preferiblemente de entre el 10 y el 20 por ciento en peso, y de una manera muy preferible de alrededor del 15 por ciento en peso. De preferencia, la solución se enfria a 0°C desde aproximadamente 60°C a 75°C, y preferiblemente desde aproximadamente 60°C a 65°C, en aproximadamente 4 a 24 horas, más específicamente en 8 a 16 horas, y de preferencia en 12 horas. Para las siguientes cristalizaciones, se prefiere agregar "semillas" del material cristalino a la solución, con el objeto de inducir la cristalización, tal como se describe posteriormente en la presente, en el Ejemplo 1. El compuesto de la Fórmula I en forma cristalina se puede aislar fácilmente, por ejemplo, se puede filtrar o centrifugar a partir del medio de cristalización. Para la preparación de la forma del cristal Taifa, el procesamiento se puede llevar a cabo en general empleando procedimientos conocidos para la separación del cristalizado a partir del licor madre, por ejemplo mediante filtración, con o sin la asistencia de presión y/o vacío, o mediante centrifugación, y el secado subsiguiente del cristalizado. Las partes amorfas se pueden convertir en la forma cristalina mediante métodos conocidos en la técnica adecuados.

La forma del cristal Taifa se puede caracterizar en una variedad de maneras. La forma del cristal Taifa tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 208°C, con descomposición simultánea, por ejemplo, a una velocidad de calentamiento de 10°K/minuto. La forma del cristal Taifa tiene las líneas de difracción características (2T en grados angulares + 0.2°) en el patrón de difracción de rayos-X de la misma, mostrados en la Figura 1. Esto se describe con mayor detalle en el Ejemplo 2. El patrón de difracción en polvo de rayos-X muestra las líneas de difracción características (2T en grados angulares = 0.2°) a 5.7o, 9.0°, 11.5°, 13.9°, 15.1o, 15.7°, 17.2°. 18.5°. 18.7°, 19.8°, 20.6°, 21.1°, 22.2°, 23.2°, 24.0°, 24.6°. 26.3°, 27.2°, 27.4°, 28.7°, 29.1°, 31.6°, y 31.8°. Los picos a 5.7°, 15.7°, 18.5°, 19.8°, 21.1o, 22.2° y 24.0° son los picos predominantes. Los picos a 9.0°, 11.5°, 13.9°, 23.2°, 24.2°, y 26.3° también son fuertes, aunque menos predominantes. El pico de difracción más fuerte está a 15.7°. El patrón de difracción de rayos-X para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-d¡fenil-acetox¡)-1 -(isoxazol-3-il -ca rba m o i I - m e ti I )- 1 -azo n i a-b i c i c I o -[2.2.2 ] -o cta n o amorfo no presenta picos de difracción, como se muestra en la Figura 2, y como tal, es claramente distinguible del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma del cristal Taifa. La forma del cristal Taifa se puede caracterizar por su espectro de FT-Raman. El espectro de FT-Raman de la forma del cristal Taifa se muestra en la Figura 3. Esto se describe con mayor detalle en el Ejemplo 3. El espectro de FT-Raman para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-¡l-ca rba m o i l-m e ti I ) - 1 -azo n ia -b i c i el o- [2.2.2 ] -o cta n o amorfo se muestra en la Figura 4, y es claramente distinguible del espectro de FT-Raman de la forma del cristal Taifa. La forma del cristal Taifa se puede caracterizar por su espectro de FT-IR. El espectro de FT-IR de la forma del cristal Taifa se muestra en la Figura 5. Esto se describe con mayor detalle en el Ejemplo 4. El espectro de FT-IR para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-ca rba m o i l-m et¡ I ) - 1 -a z o n i a -bicicl o -[2.2.2 ]-o cta n o amorfo se muestra en la Figura 6, y es claramente distinguible del espectro de FT-IR de la forma del cristal Taifa. Las muestras de la forma del cristal Taifa observadas mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM) revelan una población de cristales en forma de aguja blancos y grandes. Se ha obtenido una segunda forma de cristal del compuesto de la Fórmula I, designada como tbeta, mediante la cristalización del compuesto a partir de una solución del mismo en acetona y agua (94/6) a 80°C +_ 0.1 , pero parece que es un hemi-hidrato. es decir, un pseudo-polimorfo. Se ha obtenido un monohidrato, designado como tgamma mediante la cristalización del compuesto de la Fórmula I a 25°C y a 50°C en la presencia de agua. También se ha obtenido una forma de solvato a partir de dimetil-formamida (DMF), Teniendo consideración de su inhibición del enlace de acetil-colina con los receptores muscarínicos M3. el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa es útil en el tratamiento de las condiciones mediadas por el receptor muscarinico M3, en particular aquéllas asociadas con una mayor conducción del tono pa rasim pático , por ejemplo, excesiva secreción glandular o contracción del músculo liso. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico . La afinidad (Ki) del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa en el receptor muscarinico humano de acetil-colina M3 se puede determinar en un ensayo de enlace de filtración competitivo con el antagonista radio-marcado de cloruro de [3H] n-metil escopolamina metilo (NMS): se preparan membranas a partir de células CHO establemente transfectadas con el receptor M3 humano a 10 microgramos de proteína/pozo, y se incuban con diluciones en serie del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa, [3H]NMS (0.25 nM), y regulador de ensayo (HEPES 20 mM, MgCI2 1 mM a un pH de 7.4) durante 17 horas a temperatura ambiente. El ensayo se lleva a cabo en un volumen final de 250 microlitros, en la presencia de una concentración final de sulfóxido de dimetilo del 1 por ciento. El enlace total de [3H] NMS se determina con un volumen de regulador de ensayo sustituido correspondiente. Se determina el enlace no específico de [3H] NMS en la presencia de bromuro de ipratropio 300 nM. En seguida del período de incubación, las membranas se cosechan sobre una placa de filtro Unifilter R GF/B que contiene polietilenimina al 0.05 por ciento, utilizando un cosechador de filtración Brandel R 9600. Las placas de filtro se secan durante 12 horas a 35°C antes de la adición del cóctel 'O' MicroscintMR, y se leen en un cintilador Packard TopcountM utilizando un protocolo de 3H-cintilación. Todas las IC50s se calculan con la ayudan del paquete gráfico XL-Fit, y se derivan ios valores K utilizando la corrección de C e n g- P ru soff (Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3109). Teniendo consideración de su actividad a nti-m usca ri n ica , el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa es útil en la relajación del músculo liso bronquial, y en el alivio de la broncoconstricción . El alivio de la broncoconstricción se puede medir en modelos tales como los modelos de pletismografía in vivo de Chong y colaboradores, J. Pharmacol. Toxico!. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann y colaboradores, Am. J. Respir.

Crit. Care Meó., 1997, 156, 766, y modelos análogos. El compuesto de ia Fórmula I en la forma del cristal Taifa, por consiguiente, es útil en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias. En vista de su larga duración de acción, es posible administrar el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa una vez al día en el tratamiento de estas enfermedades. En otro aspecto, el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa comúnmente exhibe características que indican una baja incidencia de efectos secundarios comúnmente encontrados con los agonistas p2 tales como taquicardia, temblores, y ansiedad, siendo por consiguiente este compuesto adecuado para utilizarse en el tratamiento sobre demanda (de rescate), así como en el tratamiento profiláctico de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.

Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías res iratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional. y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticares como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como de asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante' ). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciado por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticoesteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distancia sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda ( A L I ) , síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD. ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis. calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad a nti -i nf I a m a to ria , en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos. el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa también es útil en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o de una manera concomitante con, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofília tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosínofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa, también es útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis h e rpeti fo rm i s , escleroderma, vitíligo, angiitis por h i pe rs e n s i b i I id a d , urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa también se puede utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal; enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades de las articulaciones tales como artritis reumatoide, y enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Además, el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa también se puede utilizar para el tratamiento de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, y fibrosis pulmonar. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa también es útil como un agente co-terapéutico para utilizarse en conjunto con otras sustancias de fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras , anti-h i sta m í n i ca s/a n ti -a lé rg i ca s . o anti-tusivas , particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de esos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de esos fármacos. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa se puede mezclar con el otro fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, de manera simultánea con, o después del otro fárm acó . Estos fármacos ant i - inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticoesteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, furoato de mometasona, y tri a m cin o I o n a , pero también los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/00679, WO 02/88167, WO 02/12265, WO 02/12266, y WO 02/100879, (incluyendo las sales o derivados de los mismos, tales como las sales de sodio, sulfobenzoatos , fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos diácidos, palmitatos, pivalatos, o furoatos, y, cuando sea posible, hidratos); agonistas de dopamina, tales como bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidro-ergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida, y viozán (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido m e t a n -s u I f ó n i c o . ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido maleico), pero también los agonistas de esferoides no esferoidales, tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531. WO 02/10143, WO 03/82280. WO 03/82787. WO 03/104195, WO 04/05229; los antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC 11870, LTB4 etanolamida LY 293111. LY 255283. CGS025019C. CP- 95543, ONO-4057. SB 209247. SC-53228, y aquéllos descritos en las Patentes Números US 5451700 y WO 04/108720; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast. pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571 , LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051 ; los agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Vioza n©-Astra Zeneca): los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo* GlaxoSmithKIÍne), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofillina ( A i m i ra 11 Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Og e m i I a st . G enmark), y aqué líos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796. WO 99/16766. WO 01 /13953. WO 03/39544, WO 03/104204 , WO 03/104205, WO 04/000814 WO 04/000839, WO 04/005258 , WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465 , WO 04/0 8431 WO 04/018449 , WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465 WO 04/019944, WO 04/019945 , WO 04/045607, WO 04/037805 WO 04/063197, WO 04/103998 , WO 04/111044, WO 05/012252 WO 05/0 2253, WO 05/013995 , WO 05/030212, WO 05/030725 WO 05/087744, WO 05/087745 , WO 05/087749 . y WO 05/090345 (incluyendo las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos, tales como las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico. ácido fosfórico ácido metan-sulfónico, ácido acético, ácido :umárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido maleico); los agonistas de A2a. tales como los descritos en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267. WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 , WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, y WO 04/046083; y los antagonistas de A2b, tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/42298 y WO 03/042214. Estos fármacos b ro n c o d i I a t a d o re s incluyen a los agonistas del adrenoceptor beta-2. Los agonistas del adrenoceptor beta-2 adecuados incluyen albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, GSK159797, GSK642444. y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente invención como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la Fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601 , y también los compuestos de las Patentes Números EP 147719, EP 1440966, EP1460064, EP 1477167, EP 1574501 , JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651 , US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448 US 2005/171147, US 2005/182091 , US 2005/182092, US 2005/209227. US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991 , US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422. WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204. WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921 , WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964. WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676 , WO 05/33121 , WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361 , WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471 , WO 06/74897 ó WO 06/8173. Estos fármacos broncodilatadores también incluyen otros agentes anti-colinérgicos o a n t i -m u sea r i n i eos , tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, CHF 4226 (Chiesi), SVT-40776, y glicopirrolato, y otras sales de glicopirronio, pero también los descritos en las Patentes Números EP 424021 , US 3714357, US 5171744, US , WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840. WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 , y WO 06/48225 Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarinicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892, y WO 06/23475, Las sustancias de fármaco a n ti -h ista m í n i c as/a n t i -a I é rg i ca s adecuadas incluyen acetaminofeno, activastina. astemizol. azelastina, bamipina, clorhidrato de cetirizina, cexclorofeniramina , clorofenoxamina , fumarato de clemastina, desloratidina . dimenhidrinato, dimetindeno. d if e n h i d ra m ? n a , doxilamina, ebastina, emedastina, epinastina. clorhidrato de fexofenadina , quetotifeno, levocabastina. loratidina, meclizina, mizolastina, feniramina, prometazina. y tefenadina, así como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841 (incluyendo cualesquiera sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos que puedan existir). Las combinaciones del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa y los agonistas del adrenoceptor beta-2, esteroides, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, son particularmente adecuadas para utilizarse en el tratamiento de asma. Las combinaciones del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa y los agonistas del adrenoceptor beta-2, inhibidores de PDE4. antagonistas de LTB4. son particularmente adecuadas para utilizarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa se puede administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica, tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa, opcionalmente junto con un diluyen te o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco broncodilatador o anti-inflamatorío, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando díluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral incluyen tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables. o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como H F A 134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co- solventes conocidos en este campo, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos. tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa, que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio, típicamente del 0.05 al 2.0 por ciento de estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa, ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicot, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (A) el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa en una forma ¡nhalable, por ejemplo en una composición en aerosol u otra composición atomízable, o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa, en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa en una forma inhalable. Un dispositivo adecuado para el suministro del polvo seco en una forma encapsulada se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991 ,761 (incluyendo el dispositivo A E R O L I Z E R MR) , o en la Publicación Internacional Número WO 05/113042, mientras que los dispositivos DDPI adecuados incluyen aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/20589 (incluyendo el dispositivo CERTI HALER R), WO 97/30743 (incluyendo el dispositivo TWISTHALERMR), WO 05/14089 (incluyendo el dispositivo GEMINIMR), y WO 05/37353 (incluyendo el dispositivo GYROHALER R) Las dosificaciones del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Taifa empleadas en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos.

La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de la forma del cristal Taifa Se disuelven 24 gramos de bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano, preparado mediante el proceso descrito en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/96800, en 120 mililitros de acetona, a una temperatura de entre 50°C y 60°C, y de preferencia de alrededor de 50°C a 55°C. Se agrega 1 mililitro de agua para lograr la disolución del compuesto. La solución se enfría a 45°C, y se inocula con 20 miligramos del compuesto en forma cristalina. Luego la suspensión se enfria a 0°C en 3 horas, y la suspensión se mantiene en agitación durante 2 horas a 0°C. Subsiguientemente, el producto se aisla mediante filtración, se lava dos veces con 15 gramos de acetona, y se seca a 40°C y al vacío de la planta durante 12 horas. El compuesto de la Fórmula I se obtiene en la forma de cristales blancos.

Ejemplo 2 Preparación de la forma del cristal Taifa Se disuelven 236 gramos de bromuro de (R)-3-(2-hídroxi 2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia- 24 b i cic I o-[2.2.2 ] -octa n o . preparado mediante el proceso descrito en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/96800, en una mezcla que comprende 708 gramos de metanol y 708 gramos de etanol a una temperatura de aproximadamente 60°C. La solución se filtra a una temperatura de, o ligeramente arriba de, 60°C, y luego se enfría a 55°C en aproximadamente 1 a 2 horas. A 55°C, la solución se inocula con 200 miligramos del compuesto en forma cristalina. Luego la suspensión se mantiene con agitación a 55°C durante 1 hora, y entonces se enfría a 0°C en 12 horas. Entonces la suspensión se mantiene con agitación durante otras 6 horas a 0°C. Subsiguientemente, el producto se aisla mediante filtración, se lava seis veces con 150 gramos de etanol previamente enfriado a 0°C, y se seca a 60°C y a un vacio total de la planta durante 8 horas. El compuesto de la Fórmula I se obtiene en la forma de cristales blancos de una alta proporción de aspecto y de una forma tipo aguja.

Ejemplo 3 Caracterización de la forma del cristal Taifa mediante difracción en polvo de rayos-X El patrón de difracción de rayos-X de la forma del cristal Taifa preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 , se mide utilizando un d ifractómetro de rayos-X SCINTAGMR con una fuente de radiación alfa CuK. El patrón de difracción de rayos-X así determinado e muestra en la Figura 1. y e representado en el siguiente Cuadro 1 por las líneas reflexión y las intensidades e las líneas más importantes.

CUADRO 1 Líneas de difracción de rayos-X e intensidades para la forma del cristal Taifa relativa ¡ El patrón de difracción en polvo de rayos-X muestra un fuerte pico de difracción a 5.7°. El patrón de difracción de rayos-X para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-m et i I )- 1 -az o n i a -b icic I o-[2.2 2 ] -octa n o amorfo, obtenido utilizando el mismo difractómetro con la fuente de radiación alfa, se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 4 Caracterización de la forma del cristal Taifa mediante el espectroscopia de Raman El espectro de FT-Raman de la forma del cristal Taifa preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 , se mide utilizando un espectrómetro BRUKER OPTICS RFS 100MR. El espectro de FT-Raman así determinado se muestra en la Figura 3, y está representado por las lineas de reflexión y las intensidades de las líneas más importantes: 3131 , 3064, 2987, 2970, 2957, 1735, 1707, 1601 , 1517, 1473, 1413, 1288, 1185, 1047, 1030, 1003, 963, 862, 674, 621 , 378, 353, y 250 cm"1. El espectro de FT-Raman para el bromuro de (R)-3-(2-hídroxi-2,2-dífenil-acetoxi)-1-(ísoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano amorfo obtenido utilizando el mismo espectrómetro, se muestra en la Figura 4, y está representado por las líneas de reflexión y las intensidades de las líneas más importantes: 3064, 2978, 2955, 1709, 1601 , 1469, 1186, 1159, 1033, 674, 620, y 224 cm Ejemplo 5 Caracterización de la forma del cristal Taifa mediante espectroscopia IR El espectro FT-IR de la forma del cristal Taifa preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 , se mide utilizando la técnica de transmisión de KBr, y un espectrómetro Infrarrojo de Transformación Fourier (FTIR) BRUKER OPTICS IFS-55MR. El espectro FT-IR así determinado se muestra en la Figura 5. Las bandas IR mayores se registran a 3330 (amplia), 3174, 2923, 1734, 1706, 1600, 1516, 1493, 1467, 1413, 1377, 1287, 1243, 1208, 1187, 1122, 1095, 1058, 1024, 992, 930, 906, 894, 787, 769, 757, 740, 697, 631 , 586, y 561 cm"1. El espectro de FT-Raman para el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano amorfo obtenido utilizando el mismo espectrómetro, se muestra en la Figura 6. Las bandas IR mayores se registran a 3330 (amplia), 3175, 2923, 1738, 1708, 1602, 1519, 1466, 1378, 1290, 1234, 893, 760, y 673 cm V Ejemplo 6 Caracterización de la forma del cristal Taifa mediante el microscopio de electrones de exploración Las muestras de la forma del cristal Taifa preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 , observadas mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM), revelan una población de cristales en forma de agujas grandes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Bromuro de (R)-3-(2-hidroxi~2,2-difenil-acetox¡)-1 -(¡soxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2 2]-octano cristalino, designado como la forma del cristal Taifa.

2. Bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difen¡l-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano cristalino, designado como la forma del cristal Taifa, caracterizado por un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 208°C, con descomposición simultánea.

3. Bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano cristalino, designado como la forma del cristal Taifa, que tiene las siguientes líneas de difracción características (2T en grados angulares +_ 0.2°) en el patrón de difracción de rayos-X del mismo: 5.7°, 15.7o, 18.5°, 19.8o, 21.1°, 22.2°, y 24.0°.

4. Bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difen¡l-acetoxi)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano cristalino de acuerdo con la reivindicación 3, que también tiene las siguientes líneas de difracción características (2T en grados angulares +. 02°) en el patrón de difracción de rayos-X del mismo: 9.0°, 11.5°, 13.9°, 23.2°, 24.2°, y 26.3°.

5. Bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difeníl-acetoxi)-1 -(¡soxazol-3-il-carbamoíl-met¡l)-1-azonia-bic¡clo-[2.2.2]-octano cristalino, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizarse como un producto farmacéutico.

6. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, una cantidad efectiva de bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-bic¡clo-[2.2 2]-octano cristalino, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, la cual comprende además una, dos, tres, o más sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, a n t i -h i s ta m í n i ca s/a n t i-a I é rg i c a s , o antitusivas.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, la cual está en una forma inhalable.

9. El uso de bromuro de ( R ) -3 - (2 -h id ro x i-2 , 2-d if e n i I -acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano cristalino, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

10. Un método para la preparación de bromuro de (R)-3-(2-hídroxi-2,2-difeníl-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)- 1 -azo n i a -bici el o - [2.2.2]-o cta n o cristalino, el cual comprende cristalizar el bromuro de ( R )-3 - (2 -h id ro x i -2 , 2 -d ife n i l-a ce tox i )- 1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano a partir de una solución del mismo en acetona.

11. Un método para la preparación de bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difen¡l-acetoxi)-1-(isoxazol-3-¡l-carbamoil-metil)-1 -azon ia-bicicl o-[2.2.2]-octa n o cristalino, el cual comprende cristalizar el bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2 2-difenil-acetox¡)-1 -(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]-octano a partir de una solución del mismo en una mezcla de metanol y etanol.