JPH04124132A - 胃粘膜保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、消化管運動機能賦活作用を有することで知ら
れている一般式［１］ 「式中、Ｒｃ５よびＲ２は、同一または異なつて、炭素
数１から５の低級アルキル基を、Ｘは、スルホン酸残塁
を、口は、スルホン酸残基のスルホニルオキシ基と同数
であり、１から４の整数を示ず。」 て′表わされるアシルオキシアルカノイルコリンスルホ
ネート誘導体の新しい利用分野に関するものでおる。

［従米の技術］ 一般式［！１で表わされる化合物は、消化管運動機能賦
活作用を有するとされているが（特公昭５２−２１４９
０号、同５３−３７３３４号および同５５−１２５１号
）、胃粘膜保護作用については全く知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 飲酒による各臓器の弊害は多く知られており、とりわけ
、飲酒後に胃の不調を訴える人が多い。

この飲酒による胃の不調の原因は、アルコールによる直
接作用である。

高濃度のアルコールや大量のアルコール力（急激に入っ
てくると胃の粘膜が直接刺激をうけ、胃壁に充血やびら
ん、ざらにひどくなると胃壁からの出血が起こる。ずな
わら、これは急性胃粘膜病変と呼ばれる症状で、ざらに
、悪化して胃潰瘍になる場合もめる。

上記したアルコールの胃粘膜に対する各症状を抑えるた
め、アルコールから胃粘膜を保護する効果のある医薬品
の開発が望まれている。

１課題を解決するための手段］ 本発明省らは、アルコールから胃粘膜を保護する作用を
有する化合物について、鋭意研究を行った結果、−数式
［Ｉ］で表わされる化合物が飲酒に伴う胃粘膜損傷に対
して予防および予防治療効果があることを見出し、本発
明を完成した。

つぎに、本発明の詳細な説明する。

−数式［Ｉ］で表わされる化合物中、Ｒ１およびＲ２の
炭素数１〜５の低級アルキル基としては、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルなどが
挙げられる。

Ｘのスルホン酸残基としては、モノスルホン酸、ジスル
ホン酸、トリスルホン酸およびテトラスルホン酸の各酸
からプロトンが脱離して形成される陰イオンが挙げられ
、モノスルホン酸としては、たとえば、メタンスルホン
Ｍおよびエタンスルホン酸すどのアルカンスルボン ン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４スルホ
ン酸、ナフタレン−１−スルホンＭおよびナフタレン−
２−スルホン酸などのアレーンスルホン酸；フェニルメ
タンスルホン酸などのアルアルカンスルホン酸ニジクロ
へキシルスルファミン醒；樟脳ー３ースルホン酸；樟脳
−８−スルホン酸；並びに樟脳−１０−スルホン酸など
のモノスルホン酸が、また、ジスルホン酸としては、た
とえば、ベンゼン−１，３−ジスルホン酸、トルエン−
３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．５−ジスルホ
ン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびナフタ
レン−２，７−ジスルホン酸などのアレーンジスルホン
酸が、ざらにトリスルホン酸としては、たとえば、ベン
ゼン−１．３．５−トリスルホン酸およびナフタレン−
１，３．５−トリスルホン酸などのアレーントリスルホ
ン酸が、テトラスルホン酸としては、たとえば、ナフタ
レン−１．３．５．７−テトラスルホン酸などノ のアレーンテトラスルホン酸が挙げられる。また、これ
らのスルホン酸のアルキル基およびアリール基は種々の
置換基で置換されていてもよい。

−数式［１］で表わされる化合物中、好ましいものの一
例としては、たとえば、Ｒ　およびＲ２がメチル基で、
Ｘが１，５−ナフタレンジスルホネート基で、ざらに口
が２である、つぎの構造式で表わされる化合物（以下、
ナパジシル酸アクラドニウムと称する．）が挙げられる
。

−数式［１］で表わされる化合物は、具体的には、特公
昭５２−２１４９０号、同５３−３７３３４号、同５５
−１２５１号および特開昭５８−１８０４６３号に記載
されている製造ルートにしたがって製造することができ
る。

本発明の一数式Ｉｆ］で表わされる化合物は、必要に応
じて過言、Ｌ−アスコルビン酸、塩酸チアミン、フルス
ルチアミン、ビスベンチアミン、’Ａｒ１１ピリドキシ
ン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、リボ
フラビンおよび酢酸トコフェロールなどのビタミン類；
Ｌ−システィンおよびし一アラニンなどのアミノ酸；シ
ョウキョウ、ウィキョウ、ソウジュラ、オウバク、ホッ
プ、ハツカ、チンピ、チョウジ、ニンジン、センブリ、
カンゾウ、ケイヒ、ニガキおよびゲンチアナなどの健胃
生薬；ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸
化マグネシウムおよび炭酸水系ナトリウムなどの制酸剤
：ウルソデスオキシコール酸、コール酸、胆汁末および
ユウタンなどの利胆剤；並びにでんぷん消化酵素、たん
自消化酵素、脂肪消化酵素、繊維消化酵素またはそれら
の複合酵素（たとえば、ビオジアスターゼなど）などの
消化酵素剤などを配合することができる。

本発明の一般式［Ｉ］で表わされる化合物は、通常知ら
れた剤形、たとえば、錠剤、散剤、顆粒またはカプセル
などにすることができる。また、錠剤、散剤および顆粒
などは、ざらに常法にしたかって、造粒またはフィルム
コーティングなどの方法で製剤化することが出光る。製
剤化の際には、製剤の分野で通常知られた添加物、たと
えば、１〜ウモロコシデンプン、乳糖、白糖、結晶セル
ロース、マンニトール、フルクトースもしくはソルビト
ールなどの賦形剤；タルクもしくはステアリン醇マグネ
シウムなどの滑沢剤；でん粉、ポリビニルピロリドン、
メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロー
スなどの結合剤；またはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースもしくは硬化ヒマシ油などの皮膜剤を用いて、製
剤化することができる。

また、−数式［Ｉ］で表わされる化合物の投与方法、投
与量および投与回数は、患者の症状によって、適宜選択
されるが、通常、経口投与で７５〜５００　ｍｙ１日を
１〜数回に分けて投与すればよい。

つぎに、−数式［Ｉ］で衣ねされる化合物の効果をエタ
ノール潰瘍に対する予防および予防治療効果により説明
する。

試験法 ■予防効果 ウィスター系の雄性ラット（１群６匹、体重、１６０〜
２３６び）を用い、４８時間絶食および２４時間絶水し
、蒸留水に溶解させたナパジシル酸アクラドニウム３０
０ｍ！ｌ／Ｋｌを経口投与した。投与１時間後にエタノ
ール（９９，５％）　１．５　ｍｌを経口投与し、その
３時間後に、ラットを致死せしめ、胃を摘出、ホルマリ
ン処理し、胃粘膜を観察した。胃粘膜損傷の程度を潰瘍
係数（Ｕｉｃｅｒｎｄｅｘ）で表わし、ざらに抑制率を
求めた。対照は、蒸留水のみを投与した。

その結果を表−１に示した。

表−１ ■予防治療効果 ウィスター系の雄性ラット（１群６〜７匹、体重：１７
２〜２０８び）を用い、４８時間絶食および２４時間絶
水し、蒸留水に溶解させたナバジシル酸アクラドニウム
３００ｍ３／Ｋｆｆを経口投与した。

投与１時間後にエタノール（９９，５％＞１．５ｍｆ！
を経口投与し、ざらに投与５時間後にナバジシル酸アク
ラドニウム３００ｍ３／に’Ｊを経口投与した。

最終投与１８時間後にラットを致死せしめ、胃を摘出、
ホルマリン処理し、胃粘膜を観察した。

胃粘膜損傷の程度を潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ　１ｎｄｅｘ
）で表わし、ざらに抑制率を求めた。対照は、蒸留水の
みを投与した。

その結果を表−２に示した。

表−２ 以上の結果より明らかなように、ナパジシル酸アクラド
ニウムには、エタノール潰瘍に対する予防および予防治
療効果がおる。

［発明の効果１ よって、−数式［ＩＪで表わされる化合物は、飲酒によ
る胃粘膜損傷に対して予防または予防治療する効果が必
り、胃粘膜保護剤として有用である。

［実施例］ つぎに、実施例により本発明を説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

実施例１ ナバジシル酸アクラドニウムとして５０ｍ！ｊ／カプセ
ルを含有する下記組成のカプセル剤は、公知の手段によ
って製造することができる。

ナバジシル醒アクラドニウム　　　　　５０ｍ９トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　２４０１ｒＦＪヒドロキ
シプロピルセルロース　　　　８ｍｃＪステアリン醇マ
グネシウム　　　　　　２ｑ１カプセル当り　　　　　
　　３００η冥施例２ ナパジシル醒アクラドニウムとして１ｏｏｍｖｇを含有
する下記組成の顆粒剤は、公知の手段によって製造する
ことができる。

ナパジシル酸アクラドニウム　　　　１００／ｉＪマン
ニトール　　　　　　　　　　　８８０ｍｙヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　２０ｍ３１００（Ｍ２ｇ 実施例３ ナバジシル酸アクラドニウムとして５０ｍｇ／錠を含有
する下記組成の錠剤は、公知の手段によって製造するこ
とができる。

ナパジシル酸アクラドニウム トウモロコシデンプン 乳糖 結晶セルロース ヒドロキシプロピルセルロース ステアリン酸マグネシウム １錠当り ０ｍ３ １００ｍ’ｊ １１３／Ｆｌｆｆ １００η ｏｍ３ ２η ７５ｍ９ 実施例４ ナパジシル義アクラドニウムとして５０ｍｇ／８を含有
する下記組成の細粒剤は、公知の手段によって製造する
ことができる。

ナパジシル酸アクラドニウム　　　　　５０ｍ３ケイヒ
末　　　　　　　　　　　　　　　１１０ｍ３ニガキ末
　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇショウキョウ末
　　　　　　　　　　　３０ｍｇウィキョウ末　　　　
　　　　　　　　３０ｍｇトウモロコシデンプン　　　
　　　　２５０ｍ９乳糖　　　　　　　　　　　　　　
　２５０η結晶セルロース　　　　　　　　　　　２０
０ｍｇポリビニルピロリドンに３０　　　　　　５０ｑ
）１０００Ｒ１ｊ 実施例５ （１）ナパジシル酸アクラドニウム 乳糖 精製白糖 ヒドロキシプロピルセルロース ０１ｎ９ １９０り ２５０ｍ（ｊ ０ｍ３ ００ｉｙ を遠心流動造粒法によって細粒とする。

（２）し−アスコルビンＭ　　　　　　　　　５００ｍ
ｙマンニトール　　　　　　　　　　４８５Ｉｎｇビト
ロキシプロビルセルロース　　　１５Ｉｒ１ｇ１０００
Ｉｎｇ を湿式練合し、押し出し造粒法によって細粒とする。

（３）上記（１）のナパジシル酸アクラドニウム細粒５
００！ｒＩ７および（２）のし−アスコルビン酸の細粒
３３０　ｍｇを混合し、２細粒からなる細粒剤を製造す
る。

実施例６ （１）ナバジシル酸アクラドニウム　　　　５Ｑｍｙ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　１９０η精製白糖　
　　　　　　　　　　　２５０１ｎ９ヒドロキシプロピ
ルセルロース　　　１０＃Ｉｙ５００ｆｆｉｇ を遠心流動造粒法によって細粒とする。

（２）　Ｌ−７スコルヒンｍ　　　　　　　　５００ａ
ｙマンニトール　　　　　　　　　　４８５１１！ｊヒ
ドロキシプロピルセルロース　　　１５ｍ３１０００ｍ
ｙ を湿式練合し、破砕造粒法によって細粒とする。

（３）ホップエキス　　　　　　　　　　２８５ｍ９カ
ンゾウエキス　　　　　　　　　１０６ｍ、９マンニト
ール　　　　　　　　　　１４３０ｍｇポリビニルピロ
リドンに２５　　　　　　２９ｍ’ｊ１８３０７１１ｇ を湿式練合し、破砕造粒法によって細粒とする。

（４）上記（１）のナバジシル酸アクラドニウム細粒５
００ｆｆ１７、（２）のし−アスコルビン酸細粒３３０
　ｍｇおよび（３）のホップ配合細粒６１０Ｉｎｇを混
合し、３細粒からなる細粒剤を製造する。

寅施例７ （１）ナパジシル酸アクラドニウム　　　１５０７１２
ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　５１９ｍｇ精製白
糖　　　　　　　　　　　　　６９４．５７１２ｙヒド
ロキシプロピルセルロース　　　２５．５／ＩＩｇ硬化
ヒマシ油　　　　　　　　　　１００ｆｆｌｆｆヒドロ
キシプロピルメチルセルロース　１１１ｎｔｊ５００ｍ
ｙ を遠心流動造粒法によって細粒とする。

（２）ビオジアスターゼ（大野製薬＞　　　　１５０ｍ
３ケイヒ末　　　　　　　　　　　　　　　６０クニガ
キ末　　　　　　　　　　　　３０ｍ５シヨウキヨウ末
　　　　　　　　　　３０ｍ３ウイキヨウ末　　　　　
　　　　　　３０ｍ９１オウバク末　　　　　　　　　
　　　２８．５１Ｉｔ！カンゾウ　　　　　　　　　　
　　　３０１Ｊｍ９ハツカ油　　　　　　　　　　　　
　　１．５１！１ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　
７８５ｍ１ポリビニルピロリドンに３０　　　　　　Ｂ
５１１１１５００ｍ（Ｊ を湿式練合し、押し出し造粒法によって細粒とする。

（３）上記（１）のナバジシル酸アクラドニウム細粒５
００　ｍｇおよび（２）の酵素−生薬細粒５００〜を混
合し、２細粒からなる細粒剤を製造する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なつて、
   炭素数１から５の低級アルキル基を、Ｘは、スルホン酸
   残基を、ｎは、スルホン酸残基のスルホニルオキシ基と
   同数であり、１から４の整数を示す。」 で表わされるアシルオキシアルカノイルコリンスルホネ
   ート誘導体を有効成分として含有することを特徴とする
   胃粘膜保護剤。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が、メチル基である請求項１
   記載の胃粘膜保護剤。
3. （３）Ｘが、モノスルホン酸残基またはジスルホン酸残
   基である請求項１または２記載の胃粘膜保護剤。
4. （４）アシルオキシアルカノイルコリンスルホネート誘
   導体が、ビス（２−トリメチルアンモニオエチル＝α−
   アセトキシプロピオネート）−ナフタレン−１，５−ジ
   スルホネートである請求項１記載の胃粘膜保護剤。