DE2843690A1 - Kortikoid-2l-sulfopropionate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Kortikoid-2l-sulfopropionate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten

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DE2843690A1 DE19782843690 DE2843690A DE2843690A1 DE 2843690 A1 DE2843690 A1 DE 2843690A1 DE 19782843690 DE19782843690 DE 19782843690 DE 2843690 A DE2843690 A DE 2843690A DE 2843690 A1 DE2843690 A1 DE 2843690A1
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methyl
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    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Description

  • Kortikoid-21-sulfopropionate und deren
  • Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
  • Als Acyloxygruppen R1 der Eortikoid-2-sulfopropionate der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2 kommen vorzugsweise solche in Betracht, die sich von einer gesättigten, geradkettigen oder verzweigten, aliphatischen Carbonsäuren (wie zum Beispiel der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure oder Capronsäure/oder der Benzoesäure ableiten.
  • Die neuen Eortikoid-21-sulfopropionate können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man die entsprechenden 21-Hydroxysterolde in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Überschuß an 3-sulfopropionsäurennhydrid umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohl enstoff, Äthyl enchlorid oder Tetrachloräthan, Äther wie Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan oder Ketone,wie Aceton oder Methylisobutylketon.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 30° C durchgeführt. Bei der Reaktion werden vorzugsweise pro Mol Kortikoid 1,1 bis 10 Mol 3-Sulfopropionsäureanhydrid eingesetzt.
  • Die erhaltenen Kortikoid-21-sulfopropionate lassen sich gegebenenfalls mittels physiologisch unbedenklichen Basen in ihre Salze überführen. Geeignete Salze sind beispielsweise Alkalimetallsalze (vorzugsweise Lithium, Natrium oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (vorzugsweise Magnesium- oder Calziumsalze), oder Salze von Aminen.Geèignete Amine sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Amine mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und heterocyclische Amine, z. B. Mono-, Di- und Triäthylamin, Mono-, Di-und Trimethylamin, Mono-, Di-und Triisopropylamin, Äthyldimethylamin, Benzyldiäthylamin, Cyclohexylamin, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthyldiamin, Bis-omethoxy -phenylisopropylamin, Nethoxyphenylisopropylamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkylderivate davon, wie l-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, l-Isopropylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, l-n-Butylpiperidin, 2-Methylpiperidin, l-Nethyl-2-methylpiperidin, ferner Amine mit wasserlöslichen oder hydrophilen Gruppen, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldläthanolamin, N-Butylmonoäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l, 3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Phenylmonoäthanolamin, p-tert.-Amylphenyldiäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephtin, wpìnephrin, Procain, 2-(4'-tert.-Butyl-2',6'-dimethyl-phenyl-methyl)-imidazolin.
  • Die neuen Eortikoid-21-sulfopropionate und insbesondere deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen zeichnen sich gegenüber den freien 21-Hydroxykortikoiden dadurch aus, daß sie in Wasser gut lösliche Verbindungen sind.
  • Wasserlösliche Derivate von Kortikoiden sind bekannt und werden in der Therapie seit langem angewendet. Derartige Derivate sind beispielsweise Natriumsalze von Eortikoid-21-hemisulfaten, Kortikoid-21-phosphaten, Kortikoid-21-sulfobenzoaten, Eortikoid-21-hemisuccinaten und Kortikoid-21-aminoacylaten.
  • Die Natriumsalze von Kortikoid-21-hemisulfaten, Kortikoid-21-phosphaten und Kortikoid-21-sulfobenzoaten bilden in der Regel stabile, sterilisierbare und lagerbare Lösungen. Sie haben aber den Nachteil, daß sie nach i.v.-Applikation nur relativ langsam und meist sogar nur unvollständig in die freien Kortikoide (d.h. die eigentlichen Wirkstoffe) gespalten werden. Dieser Nachteil wirkt sich besonders gravierend bei der Behandlung lebensgefährlicher Schockzustände mit derartigen Präparaten aus.
  • Die Natriumsalze von Kortikoid-21-hemisuccinaten und Kortikoid-21-aminoacylaten andererseits werden nach i.v.-AppliZation sehr rasch gespalten, so daß die eigentlichen Kortikoidwirkstoffe sofort ihre volle Wirksamkeit entfalten können Die Lösungen dieser Stoffe sind aber so instabil, daß sie weder heißsterilisiert noch bei Raumtemperatur gelagert werden können. Deshalb sind die diese Wirkstoffe enthaltenden Präparate stets Trockenpulver, die kurz vor der Applikation gelöst werden müssen. Dies ist ein nicht zu unterschätzender Nachteil, da die Gefahr recht groß ist, daß die so hergestellten Injektionslösungen unsteril sind und daß ein Teil des Wirkstoffes ungelöst bleibt.
  • Demgegenüber haben die Salze der erfindungsgemäßen Eortikoid-21-sulfopropionate den Vorzug, daß ihre wässrige Lösungen so stabil sind, daß sie hitzesterilisiert und gelagert werden können und zudem nach der i.v.-Applikation sehr rasch gespalten werden, wie aus den nachfolgenden Ergebnissen des Endotoxin-Schock-Destes ersichtlich ist.
  • Zum Endotoxin-Schock-Dest wurden jeweils 10 Ratten im Gewicht von 100-120 g adrenalektomiert und erhielten am kommenden Tage Endotoxin unter leichter Äthernarkose 5 µg pro 100 g Körpergewicht intravenös appliziert. Unmittelbar nach dieser Injektion wurde die Kortikoidlösung durch die gleiche Kanüle appliziert. Es wurde die Anzahl an Tieren bestimmt die diese Behandlung 24 Stunden lang überlebten.
  • Ergebnisse des Endotoxin-Schock-Testes
    Nr. S u b s t a n z Dosis in mg/ Zahl der über-
    kg Tier lebenden Tiere
    A) Derivate des Dexa-
    methasons (=9α-Fluor-
    11ß,17α,21-trihydroxy-
    16α-methyl-1,4-preg-
    nadien-3,20-dion)
    1) Dexamethason-21-hemi- 0,03 0
    sulfat-Hatrium 0,3 1
    2) Dexamethason-21-o- 0,03 2
    sulfobenzoat-Natrium 0,3 8
    3) Dexamethason-21-(3- 0,03 10
    sulfopropionat)- 0,3 10
    Natrium
    B) Derivate des Methyl-
    prednisolons (=11ß,17α,
    21 -Trihydroxy-6a-methyl -
    1,4-pregnadien-3,20-dion)
    4) Methylprednisolon-21- 0,1 3
    hemisuccinat-Natrium 1,0 9
    5) Methylprednisolon-21-m- 0,1 0
    sulfobenzoat-Natrium 1,0 4
    6) Methylprednisolon-21- 0,1 5
    (3-sulfopropionat)- 1,0 9
    natrium
    Nr. S u b s t a n z Dosis in mg/ Zahl der über-
    kg Tier lebenden Tiere
    C) Derivate des Di-
    flucortolons ' (=6a,
    9α-Difluor-11ß,21-
    dihydroxy-16a-methyl-
    1 ,4-pregnadien-3, 20-
    dion)
    7) Diflucortolon-21- 0,003 O
    hemisulfat-Natrium 0,03 O
    8) Diflucortolon-21-(3- 0,03 0
    sulfopropionat )-Na- 0,3 10
    trium
    9) Diflucortolon-21-(3- 0,03 O
    sulfopropionat)-Ealium 0,3 10
    D) Derivate des Tri-
    amcinolonacetonids
    (=9α-Fluor-11ß,21-
    dihydroxy-16α,17α-
    isopropylidendioxy-
    1,4-pregnadien-3,20-
    dion)
    10) Triamcinolonacetonid- 0,03 0
    21-phosphat-Natrium 0,3 7
    11) Uriamcinolonacetonid- 0,03 6
    21-hemisuccinat-Na- 0,3 9
    trjum
    12) Triamcinolonacetonid- 0,03 6
    21-(3-sulfopropionat)- 0,3 10
    Natrium
    Es sei angemerkt, daß die Wasserlöslichkeit insbesondere der Alkalimetallsalze der neuen Eortikoid-21-sulfopropionate oft erstaunlich groß ist. So lösen sich beispielsweise in einem ml Wasser bei 250 C: ca. 350 mg Prednisolon-2l-(3-sulfopropionat )-Natrium ca. 350 mg 6a-Methylprednisolon-21-(5-sulfopropionat)-Natrium ca. 500 mg Betamethason-2-(3-sulfopropionat)-Natrium oder ca. 350 mg Diflucortolon-21-(3-sulfopropionat)-Natrium.
  • Demzufolge eignen sich diese Verbindungen sehr gut zur Herstellung hochdosierter wässriger Injektionslösungen, welche man für die Behandlung lebensbedrohlicher Schockzustände benötigt.
  • Demgegenüber ist die Wasserlöslichkeit der Natriumsalze von Kortikoid-21-sulfobenzoaten wesentlich geringer. So lösen sich beispielsweise in einem ml Wasser bei 250 C: ca. 10 mg Prednisolon-2l-(m-sulfobenzoat)-Natrium oder ca. 3,5 mg Dexamethason-21-(m-sulfobenzoat)-Natrium.
  • Die Verträglichkeit der neuen Verbindungen hängt im wesentlichen von der Verträglichkeit des daraus systemisch freigesetzten 21-Hydroxykortikoids ab. Die bei der Spaltung freigesetzte 3-Sulfopropionsäure verursacht im angewendeten Dosisbereich keine Nebenwirkungen.
  • Die neuen Kortikoid-21-sulfopropionate und ihre Salze können in üblicher Weise zu Arzneimittelspezialitäten verarbeitet werden, indem man sie gegebenenfalls mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Stabilisatoren in die gewünschte Applikationsform: wie Injektionslösungen, Augentropfen, Nasentropfen, Klysmen, Pastillen, Tabletten oder Inhalationslösungen überführt.
  • Die so erhaltenen Arzneimittel spezialitäten können zur Behandlung solcher Erkrankungen dienen, bei denen üblicherweise eine Therapie mit Kortikoiden zweckmäßig ist. Dies sind beispielsweise: Schwere allergische Reaktionen, allergischer Schock, akut lebensbedrohliche Zustände, Schock und Kollaps, Status asthmaticus, zerebrales Ödem, Transfusionszwischenfälle, akute Vergiftungen, ausgedehnte Verbrennungen, Ouincke Ödem, schwere Stoffwechselstörungen, akute schwere Dermatosen, akute Infektionskrankheiten (Zusatztherapie), Pseudokrupp (bei Kindern), frischer Herzinfarkt, Lungenödem durch Inhalation toxischer Substanzen, akute ebennierensuffizienz, hyperthyreote Krise, Waterhouse-Fridrichsen-Syndrom, Apoplexie.
  • (Intraartikulär): Polyarthritis rheumatica, akute und chronische Bindegewebeerkrankungen, Arthrosis deformans, allergische, rheumatologische und dermatologische Erkrankungen, die auf eine orale Kortikoidtherapie ansprechen, Eortikoidempfindliche Entzündungen der Mundschleimhaut, allergische Reaktionen, Lichen, Pemphigoide, entzündliche und allergische Erkrankungen des Auges, Iritis, Iridocyclitis, Konåuktivitis, Blepharitis, Erkrankungen der vorderen Uvea, allergische und chronische Rhinitiden, Rhinitis vasomotorica, nicht eitrige Sinusitis, Heuschnupfen und Colitis ulcerosa.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 A. Die Lösung von 4,5 g 3-Sulfopropionsäureanhydrid in 150 ml Methylenchlorid wird mit 4,5 g 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion versetzt und 2 Stunden im Eisbad gerührt. Während dieser Zeit bildet sich ein-Niederschlag, der nach dem Abdekantieren der Methylenchloridphase in 100 ml Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird nacheinander mit jeweils 100 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid und Isopropylalkohol im Verhältnis (9:1), (8:2), (7:3) und (6:4) ausgeschüttelt. Der Extrakt, der mit dem Gemisch (7:3) erhalten wird, liefert nach dem Eindampfen im Vakuum 4,2 g 6cx-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-i,4-pregnadien 3,20-dion.
  • B. 513 mg 6«-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und unter Kontrolle des pH-Wertes mittels Glaselektrode mit wässriger 0,1 N Natriumhydroxidlösung bis zum pH-Wert von 7,0 titriert. Die Salzlösung wird 3mal mit je 50 ml Diethylether ausgeschüttelt und anschließend im Vakuum bei 0,1 mbar gefriergetrocknet. Man erhält 496 mg Natriumsalz des 6«-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dions in Form eines lockeren weißen Pulvers.
  • Schmelzpunkt 190-200° C. [a]25 = + 940 (Methanol).
  • UV: E242 = 15700 (Methanol).
  • Beispiel 2 802 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a- methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregndien3,20-dion werden mit wässriger 0,1 N Kaliumhydroxidlösung, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in das Kaliumsalz überführt. Ausbeute 698 mg. Schmelzpunkt 190-200° C. [a]25 = + 94° (Wasser). W : s242 = 14200 D 940 242 (Methanol).
  • Beispiel 3 461 mg 6a-Fluor-l 1ß-hydroxy-16a-methyl-21- (5-sulfopropionyloxy ) -1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit wässriger 0,1 N Lithiumhydroxidlösung, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in das Lithiumsalz überführt. Ausbeute 570 mg.
  • Schmelzpunkt 200-210° C. [a]25 = + 990 (Wasser).
  • UV: E243 = 13500 (Methanol).
  • Beispiel 4 513 mg 6«-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-21s(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit wässriger 0,1 N Ammoniumhydroxyidlösung, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in das Ammoniumsalz überführt. Ausbeute 440 mg. Schmelzpunkt 169-176° C. [α]D25 = + 100° (Wasser). UV: #242 = 14900 (Methanol).
  • Beispiel 5 A. 4,5 g 6a,9-Difluor-llß,21-dShydroxy-l6a-methyl-1,4-pregnadien-5,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A angegebenen Bedingungen, in 6α,g-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute 3,32 g (mit Diethylether verrieben). Schmelzpunkt 222-227° (unter Zersetzung).
  • B. Unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen werden 1,06 g 6α,9-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 870 mg. Schmelzpunkt 200-2250 C.
  • [a]25 = + 940 (Methanol). UV: #238 = 16000 (Methanol).
  • Beispiel 6 796 mg Ga,g-Dirluor-llß-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulSopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, mit wässriger 0,1 N Kaliumhydroxidlösung in das Kaliumsalz überführt. Ausbeute 800 mg. Schmelzpunkt 207-215° C. [a]25 = + 980 (Wasser). W: #238 = 15900 (Methanol).
  • Beispiel 7 530 mg 6α,9-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyl oxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit wässriger 0,1 N Lithiumhydroxidlösung, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in das Lithiumsalz überführt. Ausbeute 498 mg. Schmelzpunkt 210-220 C. [α]D25 = + 980 (Wasser). W: #238 = 15400 (Methanol).
  • Beispiel 8 638 mg 6α,9-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion-werden mit wässriger 1 N Ammoniumhydroxidlösung, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in das Ammoniumsalz überführt. Ausbeute 578 mg. Schmelzpunkt 168-184° C. [a]25 = + (Methanol).
  • Beispiel 9 531 mg 6α,9-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit wässriger 0,04 N Calciumhydroxidlösung, unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen, in das Calciumsalz überführt. Ausbeute 456 mg. [α]D25 = + 93° (Wasser). W: £238 = 28200 (Methanol).
  • Beispiel 10 A. 4,5 g 11ß,17,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A angegebenen Bedingungen,,in llß,17-Dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-5,20-dion überführt. Ausbeute 2,28 g.
  • B. 680 mg llß,17-Dihydroxy-;21-(X-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 500 mg.
  • Schmelzpunkt 180-200° C (unter Zersetzung). [a]25 = + 790 (Methanol). W: #243 = 10600 (Methanol).
  • Beispiel 11 A. 1.0 g 11ß,17,21-Trihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in llß,l7-Dihydroxy-6a-methyl-21-(3-sulfopropionylOxy)-1,4-pregnadien-5,20-dion überführt. Ausbeute 600 mg.
  • B. 580 mg 11ß,17-Dihydroxy-6α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt.
  • Ausbeute 470 mg. Schmelzpunkt 206-224° C. [a]25 = + 870 D (Wasser). W: £243 = 13100 (Methanol).
  • Beispiel 12 A. 3,0 g 9-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a,17-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel l.-A beschriebenen Bedingungen, in 9-Fluor-llß-hydroxy-16a,17-isopropylidendloxy-21-(5-sulfopropionyloxy)-l 4-pregnadien-5,20-dion überführt. Ausbeute 2,1 g.
  • B. 742 mg 9-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17-isopropylidendioxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 704 mg. Schmelzpunkt 238-243° C.
  • Fa]25 = + 93° (Wasser). UV: #238 = 14100 (Methanol).
  • Beispiel 13 A. 2,5 g 9-Fluor-llß,17,21-trthydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in 9-Fluor-11ß,17-dihydroxy-16-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion überführt.
  • Ausbeute 992 mg.
  • B. 950 mg 9-Fluor-11ß,17-dihydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in in Natriumsalz überführt. Ausbeute 690 mg. Schmelzpunkt 215-230° C.
  • [α]D25 = + 81° (Wasser). UV: E2)5 = 14200 (Methanol).
  • Beispiel 14 A. 2,5 g 9-Chlor-6a-fluor-llß,21-dShydroxy-16-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in 9-Chlor-6a-fluor-llß-hydroxy 16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute 1,96 g (nach dem Verreiben mit Diethylether).
  • B. 547 mg 9-Chlor-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel l-B beschriebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 508 mg. Schmelzpunkt 201-230° C (unter Zersetzung). {cXjD2S = + 1220 (Wasser). UV: E237 = 15000 (Methanol).
  • Beispiel 15 A. l,lg 1 g 9-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-5,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in 9-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute 460 mg.
  • B. 460 mg 9-Fluor-llB-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt.
  • Ausbeute 427 mg. Schmelzpunkt 189-200° C. [α]D25 = + 103° (Wasser). W: £239 = 14300 (Methanol).
  • Beispiel 16 A. 2,0 g 9-Fluor-llß,17,21-trihydroxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in 9-Fluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute 970 mg.
  • B. 970 mg 9-Fluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 742 mg. Schmelzpunkt 205-220° C. [α]D25 = + 82° (Wasser). W: #238 = 13200 (Methanol).
  • Beispiel 17 A. 2,0 g 11ß,17,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in llß,17-Dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnen-3,20-dion überführt. Ausbeute 520 mg.
  • B. 520 mg 11ß,17-Dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnen-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 382 mg.
  • [a]25 = + 1250 (Wasser). UV: £243 = 14400 (Methanol).
  • Schmelzpunkt 192 - 2100 C.
  • Beispiel 18 A. 1,0 g 9-Fluor-11ß,17,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in 9-Fluor-1 113, 17-dihydroxy-21-(5-sulfopropionyloxy)-4-pregnen-5,20-dion überführt. Ausbeute 900 mg.
  • B. 900 mg 9-Fluor-11ß,17-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnen-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 610 mg Schmelzpunkt 205 - 2250 C. [a]D5 = + 1090 (Wasser).
  • UV: #239 = 14300 (Methanol).
  • Beispiel 19 A. 2,5 g 9-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16ß-methyl-17-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-A beschriebenen Bedingungen, in 9-Fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-17-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute 2,37 g.
  • B. 890 mg 9-Fluor-llß-hydroxy-16ß-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-17-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1-B beschriebenen Bedingungen, in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 550 mg. Schmelzpunkt 190 - 1980 C.
  • 25 [α]D = + 810 (Wasser). UV: s2>9 = 14600 (Methanol).
  • Beispiel 20 1,4 g 9-Fluor-llB-hydroxy-16ß-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)~ 17-valeryloxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit wässriger 0,1 N Kaliuhydroxidlösung, unter den im Beispiel 1-B angegebenen Bedingungen, in das Kaliumsalz überführt. Ausbeute 960 mg.
  • Schmelzpunkt 196 - 2000 C. [a25 = + 780 (wasser).
  • UV: #240 = 14900 (Methanol).
  • Galenische Zubereitungen Beispiel 1 Zusammensetzung von Augentropfen: 100 mg 9Fluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-(3-sulfopro pionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion-Natrium, 2 mg Benzalkoniumchlorid und 700 mg Natriumchlorid werden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen abgefüllt Beispiel 2 Zusammensetzung von Ohrentropfen: 0,2 g 6a,9-Difluor-11ß-hydroxy-16å-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion-Natrium, 1,5 g Chloramphenicol, 98,3 g Propan-1,2-diol.
  • Beispiel 3 Zusammensetzung von Nasentropfen: 25 mg 9-Fluor-11ß,17-dihydroxy-16a-methyl-21-(3-sulfopro piony1oy)-1 ,4-pregnadien-3,20-dion-Natrium und 50 mg Oxymetazolin-Hydrochlorid werden in 100 ml Aqua bidestillata gelöst. Die Lösung wird sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.
  • Beispiel 4 Lösungen zur intravenösen Injektion: A. 10,0 g 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-(3-sulfopropiollyloxy)-1 , 4-pregnadien-3, 20-dion-Natrium werden in i 100 ml Wasser für Injektionszecke gelöst. Die Lösung wird klar filtriert und in Ampullen abgefüllt. Die verschlossenen Ampullen werden 30 Minuten in gespanntem Wasserdampf auf 1150C erhitzt.
  • B 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion-Kalium werden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird, wie vorstehend beschrieben, abgefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel 5 Zusammensetzung einer Tablette zur oralen Applikation: 5,00 mg 11ß,17-Dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion-Natrium, 71,47 mg Maisstärke, DAB 7 36,00 mg Lactose, DAB 7 6,00 mg Talkum, DAB 7 1,50 mg Gelatine, weiß, DAB 7 0,02 mg p-liydroxybenzoesäuremethylester, DAB 7 0,01 mg p-Hydroxybenzoesäurepropylester, DAB 7.

Claims (21)

  1. Patentansprüche 1. Kortikoid-21-sulfopropionate der allgemeinen Formel I worin St der Steroidkern eines antiinflammatorisch wirksamen Eortikoides bedeutet.
    und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.
  2. 2. Eortikoid-21-sulSopropionate der allgemeinen Formel II worin ...... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine Oxogruppe oder ein α-ständiges Wasserstoffatom und eine ß-standige Hydroxygruppe und die Gruppierungen mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe oder einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Acyloxygruppe, R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Methylgruppe und R3 und R4 in der Bedeutung einer 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppe darstellen und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.
  3. 3. Sortikoid-21-sulfopropionate der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß . eine Doppelbindung, X ein'Fluoratom, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z ein «-standiges Wasserstoffatom und eine ß-ständige Eydroxygruppe und die Gruppierung darstellen und und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.
  4. 4. Kortikoid-21-sulfopropionate der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ..... ine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom, Y ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z ein «-ständiges Wasserstoffatom und eine ß-ständige Hydroxygruppe und die Gruppierung darstellen und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.
  5. 5. Kortikoid-21-sulfopropionate der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ..... eine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, Z eine «-ständiges Wasserstoffatom und eine ß-ständige Hydroxygruppe und die Gruppierung darstellen und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.
  6. 6. Kortikoid-21-sulfopropionate der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ..... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, Z ein aständiges Wasserstoffatom und eine ß-ständige Hydroxygruppe und die Gruppierung darstellen und deren Salze mit unbedenklichen Basen.
  7. 7. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calzium- und Ammoniumsalze von Kortikoid-21-sulfopropionaten der allgemeinen Formeln I und II gemäß Anspruch 1 bis 6.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Kortikoid-21-sulfopropionaten der allgemeinen Formel I worin St der Steroidkern eines antiinflammatorisch wirksamen Kortikoides bedeutet und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Kortikoid der allgemeinen Formel III worin St die obengenannte Bedeutung besitzt1 mit 3-Sulfopropionsäureanhydrid der Formel IV umsetzt und die erhaltenen Kortikoid-21-sulfopropionate gegebenenfalls mit physiologisch unbedenklichen Basen in ihre Salze überführt.
  9. 9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Salz eines Kortikoid-21-sulfopropionates gemäß Anspruch 1 bis 7.
  10. 10. 6«-Bluor-llß-hydroxy-16«-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1, 4-pregnadien-3,20-dion und dessen Natrium-, Kalium-, Lithium- und Ammoniumsalze.
  11. 11. 6a,9a-Difluor-llS-hydroxy-16«-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-l ,4-pregnadien-3, 20-dion und dessen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calzium- und Ammoniumsalze.
  12. 12. llB,17a-Dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion und dessen Watriumsalz.
  13. 13. llß,17a-Dihydroxy-6«-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3, 20-dion und dessen Natriumsalz.
  14. 14. 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a , 17a-isopropylidendioxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion und dessen Natriumsalz.
  15. 15. 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methy1-21-(3-sulfOpropionyloxy)-l ,4-pregnadien-3, 20-dion und dessen Natriumsalz.
  16. 16. 9a-Chlor-6a-Cluor-llß-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-l , 4-pregnadien-3 20-dion und dessen Natriumsalz.
  17. 17. 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-21-( 3-sulfopropionyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion und dessen Natriumsalz.
  18. 18. 9a-Bluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion und dessen Natriumsalz.
  19. 19. llß,17a-Dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnen-3,20-dion und dessen Natriumsalz.
  20. 20. 9a-Fluor-llß-hydroxy-l6ß-methyl-l7a valeryloxy-21- (3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion, dessen Natrium-und Kaliumsalz.
  21. 21. 9a-Fluor-llß, l7a-dihydroxy-2l-( 3-sulfopropionyloxy)-4-preg -nen-3,20-dion und dessen Natriumsalz.
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