SU818489A3 - Способ получени кортикоид -21- СульфОпРОпиОНАТОВ или иХ СОлЕй - Google Patents

Способ получени кортикоид -21- СульфОпРОпиОНАТОВ или иХ СОлЕй Download PDF

Info

Publication number
SU818489A3
SU818489A3 SU792822051A SU2822051A SU818489A3 SU 818489 A3 SU818489 A3 SU 818489A3 SU 792822051 A SU792822051 A SU 792822051A SU 2822051 A SU2822051 A SU 2822051A SU 818489 A3 SU818489 A3 SU 818489A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dione
methyl
methanol
sulfopropionyloxy
pregnadien
Prior art date
Application number
SU792822051A
Other languages
English (en)
Inventor
Лаурент Хенри
Эсперлинг Петер
Капп Йоахим-Фридрих
Вихерт Рудольф
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782843690 external-priority patent/DE2843690A1/de
Priority claimed from DE19792932166 external-priority patent/DE2932166A1/de
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU818489A3 publication Critical patent/SU818489A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/06—Hydroxylating
    • C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИД-21-СУЛЬФОПРОПИОНАТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ кислоты с соединени ми, содержащими оксигруппу 2 . Цель изобретени  - расширение ассортимента средств воздействи  на жи вой организм,  вл ющихс  гормональными препаратами. Указанна  цель достигаетс  тем, что соединени  общей формулы где ...., А, В,и, V, X, Z имеют вышеуказанные значени , ввод т во взаимодействие с ангидридом 3-сульфопропионовой кислоты формулы /« оА. и полученные кортикоид-21-сульфопро пионаты перевод т в их соли. Процесс обычно провод т в. среде органического растворител . Подход  щими дл  проведени  процесса раство рител ми  вл ютс , например, такие углеводороды, как бензол или толуол такие галогенированные углеводороды как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, этиленхлорид или тетрахлорэтан, такие эфиры, как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран , диоксан или диметоксиэтан или такие кетоны, как ацетон или метилизобутилкетон . . npiouecc провод т преимущественно при температуре от О до . На 1 моль кЬртикоида использую преиму щественно 1,1-10 моль ангидрида 3-сульфопропионовой кислоты. Полученные кортикоид-21-сульфопропионаты могут быть переведены в соли, например соли щелочных металл ( преимущественно литиевые, натриевы или калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (преимущественно м ниевые или кальциевые соли) или сол аминов. Подход щими аминами  вл ютс например, алифатические, циклоешифа тические или аралифатические.амины с 1-8 aTOMciMH углерода и гетероцикл ческие амины, например моно-, ди- и триэтиламин, моно-, ди- и триметиламин , юнo-, ди- и триизопропиламин этилдиметиламин, бензилдиэтиламин, циклогексиламин, дибензиламин, N.N -дибензилзтилендиамин , бис-(о-метоксифенил )изопропиламин, метоксифенилизопропиламин , пиперидин, морфолин, пирролидин , пиперазин и низшие их производные , такие как 1-метилпиперидин, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 1,4-диметилпиперазин, 1-н-бутилпиперидин , 2-метилпиперидин, 1-метил-2-метилпиперидин , далее такие, амины с водорастворимыми или гидрофильными группами, как моно-, ди- и триэтаноламин , этилдиэтаноламин, N-бутилмоноэтаноламин , 2-амино-1-бутанол, 2-амино-2-зтил-1 , 3-пропандиол, 2-амино-« -2-метил-1-пропандиол, фенилмоноэтаноламин , п-трет-амилфенилдиэтаноламин , галактсц 1ин, N-метилглюкозамин, эфедрин, фенилэфедрин, эпинефрин, прокаин, 2- (4 -трет-бутил-2, 6-диметилфенил-метил )-имидазолин. -Новые кортикоид-21-сульфопропионаты и, в особенности, их соли отличаютс  от незамещенных 21-оксикортикоидов тем, что они  вл ютс  хорошо растворимыми в воде соединени ми. Их водные раствО1 л настолько стабильны, что их можно подвергать гор чей стерилизации и, вместе с тем, данные соединени  очень быстро расщепл ютс  до активнодействующих кортикоидов после внутривенного введени . Пример 1. А. К раствору 4,5 г ангидрида 3-сульфопропионовой кислоты в 150 мл метиленхлорида добавл ют 4,5 г 6о6-фтор-11|Ь, 21-диокси-16о6-метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-дион.а и 2 ч перемешивают в лед ной бане. Образовавшийс  осадок после декантации метиленхлоридной фазы раствор ют в 100 мл воды. Водный раствор последовательно экстрагируют встр хиванием соответственно со 100 мл смеси из метиленхлорида и изопропилового спирта в соотношении (9:1), (8:2), (7:3) и (6:4). Из экстракта, который получают со смесью (7:3), после упарки в вакууме получают 4,2 г бО фтор-11 -oкcи-lбol -метил-21-(3 -сульфопропионилокси )-i,4-прегнадиен-З,20-диона. В. 513 МГ| бОб-фтор-11р -окси-1бс -метил-21- (3 -сульфопропионилокси)-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона раствор ют в 10 МП дистиллированной воды и титруют с контролем значени  рН при помощи стекл нного электрода 0,1 н,. раствором едкого натра до значени  рН 7,0. Раствор соли три раза экстрагируют встр хиванием с 50 мл диэтшювого эфира каждый раз и затем сушат вымораживанием в вакууме при 0,1 мбар. Получают 496 мг натриевой соли ()О-фтор-11(Ь-оксй-1бА-метш1-21- (З -сульфопропионилокси) -1,, 4 -прегнади€ Н-3 ,20-диона в виде рыхлого белого порошка. Т.пл. 190-200 с. +94° (метанол), УФ: б. 7об (метанол) . Пример 2. 802 мг 6о -фтор . -11| -окси-16о -метил-21-(3 -сульфо пропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20 диона водным оД н. раствором едкого кали в услови х примера 1-В п ревод т в калиевую соль. Выход 698 Т.пл. 190-200 с. pf-J +94°(вода) УФ: Ей4а 14200 (метанол) . Пример 3, 461 мг бс6-фтор--у .|Ь-окси-1бо метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-,4-прегнадиен-З,20диона водным 0,1 н. раствором.гидро окиси лити  при указанных в примере 1-В услови х перевод т в литиевую соль. Выход 370 мг. Т.пл. 200-210°С EctJJ +99(вода). УФ: 13500 (метанол). Пример 4. 513 мг бЛ-фтор-11 -окси-16вй-метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен З,20диона водным 0,1 н. раствс ром гидро окиси гммони  при указанных в приме ре 1-В услови х перевод т в аммониевую соль. Выход 440 мг. Т.пл. 169176С . +100(вода). УФ: 14900 (метанол). Пример 5. А. 4,5 г 6aJ, 9-д фтор-Ир), 21-диокси-16о метил-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанны в примере 1-А услови х перевод т в ба, 9-дифтор ll Ь-oкcи-16Q -мeтил-21 .-(У -сульфопропионилокси)-1,4-п9егнадиен-3 20-дион . Выход 3,32 г (растертый с диэтиловым эфиром). Т.пл. 222-227с (с разложением). В. При описанных в примере 1-В услови х 1,06 г бо;, 9-дифтор-11/Ь-окси-1б0 метил-21- (з -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3,20-диона перевод т в натриевую соль. Выход 870 мг. Т.пл. 200-225°С. Со« +9 р ( метанол). УФ: .239 16000 (метано Пример 6. 796 мг 6oi, 9-дифтор-11 окси- 160й-метил-21-(3 -суль фопропионилокси)-,4-прегнадиен-З,2 -диона при указанных в примере 1-В услови х перевод т водным 0,1 н. раствором едкого кали в калиевую соль. Выход 300 мг. Т.пл. 207-215с + (вода). УФ: йазв 15900 (метанол). Пример 7. 530мг 6о, 9-дифтор-11|Ь-окси-16о метил-21- (з -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен -3,20-диона при указанных в примере 1-В услови х водным 0,ljj., раствором гидроокиси лити  перевод т в литиеву соль- Выход 498 мг. Т.пл. 210-220с. tPb.lt) +98 (вода). УФ: 15400 -(метанол). Пример 3. 638 мг 6Ы, 9-дифтор-11| )покси-16о -метил-21-(3 -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиеи-3,20 -диона при указанных в примере 1-В услови х водным 1 н. раствором гидрокиси акмони  перевод т в аммониевую соль. Т.пл. 168-184c.rcii3i + 104°(вода). УФ: Cisg 16000 (метанол ). Пример 9. 531мг 6сй,9-дифтор-11| -окси-16о -метил-21- (з -сульфопропионилокси ) -1,4-прегнг1диен-3,20-диона при указанных в примере 1-В услови х водным 0,04 н. раствором гидроокиси кгшьци  перевод в кальциевую соль. Выход 456 мг. + 93 (вода). УФ:52Ь0 29200 (метанол ) . Пример 10. А. 4,5 г 11,17, 21-триокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона при указанных в примере 1-А услови х перевод т в 11,17-диокси-21-(з-сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион. Вькод 2,28 г. В. 680 мг ,17-диокси-21-(У-сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при описанных в Примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль. Выход 500 мг. Т.пл. 180-2 ( с разложением). Loi + 79 (метанол ) . УФ: 6243 - 10600 (метанол). Пример 11. А. 1,0 г 11/i, 17,21-триокси-6а -метил-1,4-прегнадиен-З , 20-диона при описанных в примере 1-А услови х перевод т в Ilj2i 17-диокси-6С1 -метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3,2 0-дион. Выход 600 мг. Ё. 580 мг 11р,17-диокси-6о -метил-21- (з -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при описанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль. Выход 470 мг. Т. пл. 206-224 С. + вода ). УФ: 243 13100 (метанол). П р им е р 12. А. 3,0 г 9-фтор-11|Ь ,21-диокси-16о,17-изопропилидендиокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при . описанных в примере 1-А услови х перевод т в 9-фтор-11 -окси-16о,17-изо пропилидендиокси-21-(3 -сульфопропионилокси )- ,4-прегнадиен-3,20-дион . Выход 2 1 г. В. 742 мг 9-фтор-11 окси-16СЗ,17г -изопропилидендиокси-21-(З -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль. Выход 704 мг. Т.пл. 238-243°С. + 93 (вода) . УФ: анол). Пример 13. А. 2,5 г 9-фтор11 )), 17,21-триокси-16С1 -метил-1,4прёгнадиен-3 ,20-диона при описанных примере 1-А услови х перевод т в -фтор-11/Ь,17-диокси-1бО -метил-21 (3 -сульфопропионилокси)-1,4-пренадиен-3 ,20-дион. Выход 992 мг. В. 350 мг 9-фтор-11р),17-диокси16СЙ-метил-21- (3 -сульфопропионилоки )-1,4-прегнадиен-З,20-диона при казанных в примере 1-В услови х пеевод т в натриевую соль. Выход 90 мг. +81 (вода). УФ: 215 14200 (метанол). Пример 14. А. 2,5г 9-хлор -боС-ф.тор-И, 21-диокси-16а -метил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при описанных в примере 1-А услови х перевод т в 9-хлор-6с -фтор-11(-окси-1б 11 -метил-21-(з -сульфопропионилокси)-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион. Выход 1,96 г (после перетирани  с диэтиловым эфиром). В 54 мг 9-хлор-б(/-фтор-11 окси-160i-метил-21- (З -сульфопропионилокси}-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при описанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль. Выход 508 мг. Т.пл. 201-230 С (с разложением ) . М +122« (вода) . УФ: В,, 15000 (метанол). Пример 15. А. 1,1 г 9-фтор-11р , 21-ДИОКСИ-16о6-метил-1,4 -прегнадиен-3 ,20-диона при описанных а примере 1-А услови х перевод т в 9-фтор-11Э-окси-16о -метил-21- (З-сульф пропионилокси)- 1,4-прегнадиен-3,20-дион . Выход 460 мг. В. 460 мг 9-фтор-11 -окси-16а -метил-21- (з -сульфопропионилокси)-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В услови х перево д т в натриевую соль, выход 427 мг. Т.пл. 189-200°С. Мр +103. (вода ). )9 14300 (метанол). Пример 16. А. 2,0 г 9-фтор-11 (, 17,21-триркси-1-6| г-метил-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при описанных в примере) 1-А услови х перевод т в 9-ФТОР-1115,17-диокси-16 Р -метил-21- (Э -сульфопропионилокси)-1,4-прегна диен-3,20-дион. Выход 970 мг. В. 970 мг 9-фтор-11р, 17-диокси-1бр -метил-21- (з -сульфопропионилокси ) -1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при указанных в примере 1-В услови х перевод т в натриейую соль. Выход .742 мг. Т.пл. 205-220Сс. ВДв +8 ( вода). УФ: 6-235 13200 (метанол). При м е р 17. А. 2,0 г 11)Ь,17 21-триокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере 1-А услови х перевод т в 1ф,17-диокси-21-(з -сульф пропионилокси)-4-прегнен-З,20-дион. Выход 520 мг. В. 520 мг 11р),17-диокси-21-(з -сульфопропионилокси )-4-прегнен-З,2 -диона при описанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль Выход 382 мг. +123° (вода). УФ: 6o;j7, 14400 (метанол) .Т.пл. 192210 с . Пример 18. А. 1,0г 9-фтор -Ир), 17,21-триокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере 1-А услови х перевод т в 9-фтор-11р, 17-диокси-21- (з -сульфопропионилокси) -4-прегнен-З,20-дион. выход 900 мг. В. 900 мг 9-фтор-11р, 17-диокси-21- (3 -сульфопропионилокси)-4-прег нен-З, 20-диона при описанных в примере 1-В услови х перевод т в натри евую сол. Выход 610 мг. Т.пл. 205250с .. +109((вода). 14300 (метанол). Пример 19. А. 2,5 г 9-фторИЭ ,21-диокси-16 -метил-17-вгшерилкси-1 ,4-прегнс1Диен-3,20-диона при писанных в примере 1-А услови х пеевод т в 9-фтор-11 окси-16 метил21 (3 -сульфопропионилокси)-17-вале-(, рилокси-1,4-прегнадиен-3,2 0-дион. Выход 2,37 г. В. 390 мг 9-фтор-11 -океи-16 -метил-21- (з -сульфопропионилокси)-17-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20диона при описанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль. Выход 550 мг. Т.пл. 190-193С С. ВД25 +81 (вода). УФ: 339 14600(метанол ) , Пример 20. 1.4 г 9-фтор-11 %-окси-16 -метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-17-валерилокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-В услови х перевод т водным 0,1 н, раствором едкого кали в кгшиевую соль. Выход 960 мг. Т.пл. 1962000с„ +78 (вода). УФ: 240 14900 (метанол). Пример 21. А. 1,9 г 17-бутирилокси-11 Ь ,21-диокси-4-прегнен-3 ,20-диона при описанных в примере 1-А услови х перевод т в 17-бутирилокс;и-11 -окси-21- (3 -сульфопропионилокси )-4-прегнен-З, 20-дион. Выход 600 мг. В. 500 мг 17-буТирилокси-11 -окси-21- (з -сульфопропионилокси)-4-прегнен-3 ,20-диона при описанных в примерю 1-В услови х перевод т в натриевутч соль. Выход 300 мг. Т..ПЛ. 2302530с (с разложением).o;J|5 +68° (вода). УФ: 239 15800 (метанол). Пример 22. А. 1,0 г бог-фтор--11 , 17,21-триокси-1,4-прегнсЩиен-3 ,20-диона в указанных в примере 1-А услови х перевод т в бО Ьтор-llf i , 17-ДИОКСИ-21-(з -сульфопропионилокси )- ,4-прегнадиен-З,20-дион. , Выход 590 мг. В. 500 мг 60 -фтор-11р),17-диокси-21- ( -сульфопропионилокси)-,4прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль. Выход 450 мг. Т.пл. 230-273°С (с разложением). (вода). 13300 (метанол). Пример 23. А. 490 мг /, 17а,2 -триокси,О-гомо-,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-А услови х перевод т в ,17адиокси-2 - (з -сульфопропионилокси)-О-гомо- ,4-прегнс1диен-3,20-дион. Выход 290 мг. В. 290 мг 1,17а-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси ) - D-rov o-l, 4 -прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере -В услови х перевод т в натриевую соль . Выход 250 мг. Т,Щ1,,..220-274 0 (с разложением) . , (метанол). УФ: &444 -40700 (метанол). Пример 24. А. 495 мг 9-фто -11|,17а,21-триокси-0-гомо-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-А услови х перевод т в 9-фтор-11|2,17а-диокси-21- (з -cyльфo пpoпиoнилoкcи)-D-гoмo-l,4-пpeгнaдиe -3,20-диoн. Выход 440 мг. ,.В. 440 мг 9-фтор-11, 17а-диокси-21- (з-сульфопропионилокси) -0-гомо -1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль. Выход 370 м Т.пл. 235-283°С (с разложением). MF (метанол). УФ: 6240 13400 (метанол). Пример 25. А. 500 мг 6-хло -11 Д 7,21-ТРИОКСИ-1,4 ,6-пре1гнатрие -3,20-диона при описанных в примере 1-А услови х перевод т в 6-хлор-11Л 17-диокси-21-(зГ -сульфопропионилокс -1,4,6-прегнатриен-З,20-дион. Выход 380 мг. В. 380 мг 6-хлор-11,17-диокси-21- (3 -сульфопропионилокси)-1,4,6-прегнатриен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-В услови х перевод  в натриевую соль. Выход 350.мг. Т.пл. 190-240- С (с разложением). tXlp +48 (метанол). .asS 8100, 8000 (метанол). П р-И м е р 26. А. К раствору 10 г 6-хлор-17-окси-1(Х, 2с0-метилен-4 ,6-прегнадиен-3,20-диона в 75 мл метанола и 75 мл тетрагидрофурана добавл етс  15 г окиси кальци  и 500 мг азоизобутиронитрила. По капл м добавл ют несколько мл раствора 10 г йода в 50 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола. Оставшийс  раствор йода приливают по капл м в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавл ют 500 мл дихлорметана, отфильтровывают окись кальци  и фильтрат промывают раствором тиосульфата натри  и водой сушат над сульфатом натри  и упаривают в BjiKyyMe при . Получают 13 г 6-хлор-17-оксй-21-йод-1а,2а(-метилен-4 ,6-прегнадйен-З,20-диона. Его раствор ют в 130 мл ацетона и 45 мл уксусной кислоты, добавл ют 69. МП триэтиламина и 90 мин нагревают с возвратом флегмы. Раствор при размешивании выливают в лед ную воду полученный оссщок отдел ют и хромато графируют на силикагеле. Получают 6,1 г 21-ацетокси-6-хлор-17-окси-1а , 2с1 метилен-4 ,6-прегнещиен-3,20-диона с Т.пл. 224с..
В. В 2-литровую колбу Эрленмейера помещают 500 мл стерилизованного при 120с в течение 30 мин в автоклаве 60 питательного раствора из 1% ликера Корнстеепа, 1% соевой пудры и 0,005% соевого масла, доведенного до рН 6,2 затем внос т лиоЛильнуюкультуру Curvur laria lunata (NRRL 2380) и 72 ч при 65
Изучение фармакологического действи  полученных кортикоид-21-сульфопропионатов проводитс  следующим образом ..I
Дл  испытани  эндотоксиновым шоком 10 крыс с весом 100-120 г подвер .гают удалению надпочечников и на будущие сутки получают под легким эфирЗО С встр хивают на ротационной встр хивающей установке. Эту форкультуру затем внос т в 20 л ферментер, содержащий 15 л стерилизованной при и 1,1 ати ереды из 1% ликера корнстеепа, 0,4% крахмального сахара и 0,005% соевого масла, доведенного до рН 6,2, добавл ют в качестве антивспенивател  Силикона SH и выдерживают при 29с с продувкой воздухом (10 л/мин), дав лении 0,7 ати и перемешивании (220 об/мин) в течение 24 ч. 1 л культуральной жидкости перенос т при стерильных услови х в 14 л стерилизованной , юак указано выше,.среды из 1% ликера Корнстеепа, 1,25% соевой пудры и 0,005% соевого масла и культивируютс  при таких же услови х. Спуст  12 ч добавл ют раствор 15 г 21-ацетокси-6-хлор-17-окси-1л,, 2а г-метилен-4 ,6-прегнадиен-З,20-диона в 150 мл диметилформамида и дгшьше размешивают и продувают воздухом. Спуст  26 ч содержимое ферментатора вымывают двум  порци ми по 10 л метилизобутилкетона и объединенные экстракты упаривают в вакууме при температуре вод ной 50с. Остаток обрабатывают метанолом, нерастворившеес  силиконовое масло отдел ют, раствор обрабатывают активированным углем и упаривают до начала кристаллизации . Выделившийс  кристаллический продукт дл  дашьнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием градиента метиленхлорид-ацетон и после этого перекристаллизовывают из смеси ацетона с метанолом. Чистый 6-хлор-11, 17,21-триокси-1о,2а;-метилен-4 ,6-прегнадиен-3 ,20-дион (8,1 г) плавитс  при 271-2720с. +273 (метанол). УФ: 203 17300(метанол) С. 1,09 г 6-хлор-11,17,21-триокси-1С1 , 2cк -мeтилeн-4,6-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-А услови х перевод т в 6-хлор-11 , 17-диокси-1а,2а -метилен-21- ( -сульфопропионилокси )-4 ,6-прегн 1диен-3 ,20-дион. Выход 620 мг. 0. 620 мг 6-хлор-11/,17-диокси-1а ,2с1 -метилен-21-(3 -сульфопропионилокси )-4 ,6-прегнадиен-З,20-диона при указанных в примере 1-В услови х перевод т в натриевую соль.Выход 260 мг. ;«пл, 238-281°С (с разложением). , МтГ -И94«(метанол). УФ: 14000 (метанол).
ным наркозом 5 мг эндотоксина на 100 г живого веса внутривенно. Непосредственно после этой инъекции ввод т раствор кортикоида. Определ етВещество
A.Производные дексаметазона (-9а -фтор-11,17а, 21-ТРИОКСИ-16-метил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона)
Дексаметазон-21-гемисульфат натри 
Дексаметазон-21-(о-сульфобензоат)
натри 
Дексаметазон-21-(3 -сульфопропионат)
натри 
B.Производные метилпредниэолона (-11, 17о, 21-тpиoкcи-6o -мeтил-l,4пpeгнaдиeн-3 , 20-диона)
Метклпреднизолон-21-гемисульфат
натри 
Метилпреднизолон-21-(м-сульфобензоат
натри 
Метилпреднизолон-21-(3 -сульфопропионат ) натри 
C.Производные дифлукортолона (-6rt, 9с«;-дифтор-11, 21-ДИОКСИ-16-метил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона)
Дифлукортолон-21-гемисульфат натри 
Дифлукортолон-21-(3 -сульфопропионат
натри 
Дифлукортолон-21-(jf -сульфопропионат кали 
0. Производные триамцинолонацетонда (-9a:-фтop-llj),21-диoкcи-lбo, 17а;-изопропилидендиокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона)
Триамцинолонацетонид-21-фосфат натри Триамцинолонацетонид-21-гемисукцинат Триамцинолонацетонид-21-(3 -сульфопропионат ) натри 
с  количество животных, проживших после этого лечени  в течение 24 ч. Результаты испытани  эндоксиновым июком приведены в таблице.
Доза, мг/кг
Число выживживотного ших животных
0-1 2-8 10
3-9 0-4 5-9
0-10 0-10
0-7 6-9
6-10

Claims (2)

  1. Формула изобретени  Способ получени  кортикоид фопропионатов общей формулы CHjOCOCHjJOjH ... - проста  или двойна  св зь, X - атом водорода, атом хлора, атом фтора или метильна  группа; у - атом водорода, атом фтора или атом хлора, Z оксогруппа, или атом водорода вot-положении и оксигруппа в fi-положении, -У-группировки-СНдгСН -, ,jj gH-А-Ъ-ч 1/йт оЛ (и I II -C--Rt -CII , гдеR - атом водорода, оксигру na или содержаща  от 1 до В атомов углерода ацилоксигруппа, R - атом водорода или мети на  группа ,RjH Rjj - содержаща  от d до 4 а мов углерода алкильнс1Я группа, или их солей, отличающий с   тем, что, кортикоид общей форCHtOH мулы .., A,B,U,V,x,y,z имеют вишеуказг1нные значени , ввод т во взаимодействие с ангидриH C CH 0 xR3 fti -C или I C HC дом 3-сульфопропионовой кислоты формулыg ,g-cHt 00 с последующим вццелением целевого продукта в свободном виде или в виде с5оли. Приоритет по признакам: 04,10.78 - в положении 6-7 проста  св зь, в положении 1-«-2 .проста  и двойна  св зь 06.08.79. - в положении 6-7 двойна  св зь, в положении 1-2 метиленова  группа. Источники информации, рин тые во внимание при экспертизе 1.Машковский И.О. Лекарственные редства, т. П. М. , МедициН(а, 972, с. 97-108, 119-124.
  2. 2.Цатент ФРГ 2.440.209, л. С 07 О, опублик. 1976.
SU792822051A 1978-10-04 1979-09-27 Способ получени кортикоид -21- СульфОпРОпиОНАТОВ или иХ СОлЕй SU818489A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782843690 DE2843690A1 (de) 1978-10-04 1978-10-04 Kortikoid-2l-sulfopropionate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE19792932166 DE2932166A1 (de) 1979-08-06 1979-08-06 Kortikoid-21-sulfopropionate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU818489A3 true SU818489A3 (ru) 1981-03-30

Family

ID=25775997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792822051A SU818489A3 (ru) 1978-10-04 1979-09-27 Способ получени кортикоид -21- СульфОпРОпиОНАТОВ или иХ СОлЕй

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4296109A (ru)
EP (1) EP0010056B1 (ru)
CA (1) CA1127630A (ru)
CS (1) CS215030B2 (ru)
DD (1) DD146296A5 (ru)
DE (1) DE2966092D1 (ru)
DK (1) DK404879A (ru)
ES (1) ES484706A1 (ru)
GB (1) GB2034715A (ru)
GR (1) GR74136B (ru)
HU (1) HU183000B (ru)
IE (1) IE48954B1 (ru)
SU (1) SU818489A3 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472392A (en) * 1983-01-21 1984-09-18 The Upjohn Company Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
US4469689A (en) * 1983-03-30 1984-09-04 The Upjohn Company Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
US4588718A (en) * 1984-03-28 1986-05-13 The Upjohn Company Carboxy containing ester prodrugs of corticosteroids
CA1310009C (en) * 1984-03-28 1992-11-10 John Mark Braughler Ester prodrugs of steroids
US4948533A (en) * 1984-03-28 1990-08-14 The Upjohn Company 11a-hydroxy steroid diester
CA1296322C (en) * 1986-08-21 1992-02-25 Takuo Kosuge Active principle isolated from shark tissue
AU597723B2 (en) * 1986-08-21 1990-06-07 J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. Sodium scymnol sulphate isolated form shark tissues
US5250711A (en) * 1987-07-16 1993-10-05 The Upjohn Company Amine salts of alkane-1,n-dicarboxylic acid mono-(2-sulfato-ethyl) amides
WO1989000558A1 (en) * 1987-07-16 1989-01-26 The Upjohn Company AMINE SALTS OF ALKANE-1,n-DICARBOXYLIC ACID MONO-(2-SULFATO-ETHYL)AMIDES
DE4334823C2 (de) * 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
US7074570B2 (en) * 2001-05-23 2006-07-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Peptide fragmentation
WO2002095419A2 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Amersham Biosciences Ab Peptide analysis using a solid support
US20040171070A1 (en) * 2002-05-20 2004-09-02 Ramagauri Bhikhabhai Peptide analysis using a solid support

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3089881A (en) * 1957-10-29 1963-05-14 Schering Corp Sulfocarboxylic acid esters of hydroxylated steroids
DE1090207B (de) * 1958-04-21 1960-10-06 Chimiotherapie Lab Franc Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Corticosteroidderivate
FR1392048A (fr) * 1964-02-21 1965-03-12 Ile D Etudes Et De Brevets Nov Procédé de fabrication de composés stéroïdes de la série de l'androstane et de l'oestrane
DE2703543C2 (de) * 1977-01-26 1985-06-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11β,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0010056A1 (de) 1980-04-16
GR74136B (ru) 1984-06-06
IE48954B1 (en) 1985-06-26
CS215030B2 (en) 1982-06-25
ES484706A1 (es) 1980-06-16
DD146296A5 (de) 1981-02-04
DE2966092D1 (en) 1983-09-29
GB2034715A (en) 1980-06-11
CA1127630A (en) 1982-07-13
DK404879A (da) 1980-04-05
IE791879L (en) 1980-04-04
HU183000B (en) 1984-03-28
EP0010056B1 (de) 1983-08-24
US4296109A (en) 1981-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU818489A3 (ru) Способ получени кортикоид -21- СульфОпРОпиОНАТОВ или иХ СОлЕй
Reichstein et al. The hormones of the adrenal cortex
DE2632677A1 (de) Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
US3636010A (en) Esters of steroid-17-carboxylic acids
US3862194A (en) Alkylated 3,20-diketo-d{hu 4{b -steroids of the pregnane series
US3534139A (en) 17alpha - ethynyl - 8alpha - h - delta**5(10) - estrene - 17beta - ol-3-one,process of preparation,therapeutic administration and intermediates
US3185682A (en) Steroid glucuronides and processes for preparing the same
PL86797B1 (ru)
US3045033A (en) Water soluble cyclophosphate esters of steroids and process for preparing same
US3250792A (en) 19-nor-steroids and process for their manufacture
CS231188B2 (en) Processing method of derivative of 6 alpha-methyl hydrocortisene
US3268562A (en) Method of phosphorylating hydroxy steroids and products resulting therefrom
SE417973B (sv) Sett att framstella i 15-stellning hydroxylerade 1alfa,2alfa-metylensteroider tillhorande pregnanserien
US3426128A (en) Delta**1,4-16alpha-methyl steroids
US3073816A (en) Process of producing 21-orthophosphates of steroids and the 21-diamide orthophosphate intermediates therefor
US3651049A (en) 17alpha 21 alkenylidene dioxy derivatives of pregnane and process for preparation thereof
JPS645880B2 (ru)
US3585191A (en) Androstane derivatives
US3033874A (en) 17beta-propenoyl steroids and process for preparing same
US3351639A (en) 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same
US3832345A (en) 17-desoxy steroidal pyrazoles and processes of preparing them
US3781276A (en) 6-azido-6-dehydro steroids of the progesterone series,methods for their manufacture and intermediates produced therby
US2419220A (en) Derivatives of 3-hydroxy cholanic acid and methods of making them
US3009929A (en) 9, 11-halogenated progestins
US3591611A (en) 3-oxygenated-17-ureido-androstanes and process