CS215030B2 - Method of making the corticoid-2l-sulphorpropionates - Google Patents

Method of making the corticoid-2l-sulphorpropionates Download PDF

Info

Publication number
CS215030B2
CS215030B2 CS796767A CS676779A CS215030B2 CS 215030 B2 CS215030 B2 CS 215030B2 CS 796767 A CS796767 A CS 796767A CS 676779 A CS676779 A CS 676779A CS 215030 B2 CS215030 B2 CS 215030B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
corticoid
dione
pregnadien
methyl
under
Prior art date
Application number
CS796767A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Laurent
Peter Esperling
Joachim-Friedrich Kapp
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782843690 external-priority patent/DE2843690A1/de
Priority claimed from DE19792932166 external-priority patent/DE2932166A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS215030B2 publication Critical patent/CS215030B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/06—Hydroxylating
    • C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby kortikoidobecného vzorce II —CHž— CHz— , —CH=CH—
nebo
СН^ОСССС^СН^Н
C-0
,4.
-OH-OHznamená skupiny —A—
B
I kde
..... znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
X znamená atom vodíku, chloru, fluoru nebo methylovou skupinu,
Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,
Z znamená oxoskupinu nebo atom vodíku v poloze ar a hydroxylovou skupinu v poloze β, —U—V— znamená skupiny
I
C---R.
\ i HCX iX l
C---0 \ l\ x c' 3
HC— o'
I /Cc -/?4 c=c4
I ,C--Ri nebo / X 7 kde
Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
Rž znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a každý ze symbolů R3 a Rá znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí výše uvedených sloučenin s fysiologicky nezávadnými zásadami.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou ty korti.koid-21-sulfopropionáty, u nichž.....znamená dvojnou vazbu, Z znamená atom fluoru, Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, Z znamená atom vodíku v poloze a a hydroxylovou skupinu v poloze
znamená skupinu
Λ.....
CH—О'* 'Си, jakož i jejich soli s fysiologicky nezávadnými zásadami.
Ještě dalšími výhodnými kortikoid-21-sulfopropionáty obecného vzorce II jsou ty, u nichž.....znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, Y znamená atom vodíku, Z znamená atom vodíku v poloze a a hydroxylovou skupinu v poloze β a —A—
B znamená skupinu —C--H, \
CH—СНз znamená skupinu —C--OH, \ CHž jakož í jejich soli s fysiologicky nezávadnými zásadami.
Jinými výhodnými kortikoid-21-sulfopropionáty obecného vzorce II jsou ty, u nichž
.....znamená dvojnou vazbu, X znamená atom vodíku, Y znamená atom fluoru nebo chloru, Z znamená atom vodíku v poloze <x a hydroxylovou skupinu v poloze β a —A—
В znamená skupinu —C--OH, \
CH—СНз jakož i jejich soli s fysiologicky nezávadnými zásadami.
Dalšími výhodnými kortikoid-21-sulfopropionáty obecného vzorce II jsou ty, u nichž
..... znamená dvojnou vazbu, X znamená atom vodíku nebo fluoru, Y znamená atom vodíku nebo fluoru, Z znamená atom vodíku v poloze « a hydroxyskupinu v poloze β a a jejich soli s fysiologicky nezávadnými zásadami.
Rovněž kortlkoid-21-sulfopropionáty obecného vzorce II, u nichž...... X, Y a Z mají výše uvedený význam a —ΑΕΙ znamená skupinu —C—Ri, \ (CH2)2 jakož i jejich soli s fysiologicky nezávadnými kyselinami jsou výhodnými představiteli sloučenin, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby kortikoid-21-sulfopropionátů obecného vzorce I
CH2OCOCH2CH2SO3H
I c=o
I st (I), —A—
В kde
St znamená výše uvedené steroidní jádro protizánětlivě účinného kortikoidu, jakož i jejich solí s fysiologicky nezávadnými zásadami, který se provádí tak, že se kortikoid obecného vzorce III
CH2OH
I
C=O
I
St (III), kde
St má výše uvedený význam, nechá reagovat s anhydridem kyseliny 3-sulfopropionové vzorce IV
Z (IV) a vzniklé kortikoid-21-sulfopropionáty se popřípadě převedou fysiologicky nezávadnými zásadami ve své soli.
Jakožto acyloxyskupiny ve významu symbolu Ri v obecném vzorci II přicházejí s výhodou takové skupiny v úvahu, které se odvozují od nasycených, přímých nebo rozvětvených, alifatických karboxylových kyselin, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina isomáselná, kyselina pivalová, kyselina valerová nebo kyselina kapronová, nebo . od kyseliny benzoové.
Jak již býlo uvedeno, je možno nové kortikoid-21-sulfopropionáty jednoduše připravit tím, že se příslušný 21-hydroxysteroid obecného vzorce III nechá reagovat v aprotickém rozpouštědle s nadbytkem anhydridu kyseliny 3-sulfopropionové vzorce IV. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky, jako je benzen nebo· toluen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ethylenchlorid nebo tetrachlorethan, ethery, jako je diisopropylether, tetrahydrofuran, 'dioxan nebo· dimethoxyethan, nebo ketony, jako je aceton nebo methylisobutylketon.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 30 °C. Při reakci se výhodně použije na 1 mol kortikoidu 1,1 až 10 molů anhydridu kyseliny 3-sulfopropionové.
Získané kortikoid-21-sulfopropionáty je . možno popřípadě převést působením fysiologicky nezávadných zásad v jejich soli. Vhodnými solemi jsou například soli alkalických kovů [s výhodou lithia, sodíku nebo draslíku), soli kovů alkalických zemin (s výhodou hořčíku, nebo vápníku) · nebo soli aminů. Vhodnými aminy jsou například alifatické, cykloalifatické nebo aralifatické aminy s 1 až 8 atomy uhlíku a heterocyklické aminy, například mono-, di- a ' triethylamin, mono-, di- a trimethylamin, mono-, di- a triisopropylamin, ethyldimethylamln, benzyldiethylamin, cyklohexylamin, dibenzylamin, N,N-dibenzylethyldiamin, bis-o-methoxyfenylisopropylamin, methoxyfenylisopropylamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin a jejich nižší alkylderiváty, jako je 1-methylpiperidin, 4-ethylmorfolin, 1-isopropylpyrrolidin, 1,4-dimethylpiperazin, 1-n-butylpiperidin, 2-methylpiperidin, 1,2-dimethylpiperidin, dále aminy s vodorozpustnými nebo hydrofilními skupinami, jako je mono-, di- a triethanolamin, ethyldiethanolamin, N-butylmonoethanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-ethyl-l,3-propandiol, 2-amino-2-methyl-l-propanol, fenylmonoethanolamin, p-terc.amylfenyldiethanolamin, galaktamin, N-methylglukamin, N-methylglukosamin, efedrin, fenylefrin, epinefrin, prokain, 2-[4‘-terc.butyl-2‘,6‘-dimethylfenylmethyl) imidazolin.
Nové kortikoid-21-sulfopropionáty vyrobené způsobem podle vynálezu a zejména jejich soli s fysiologicky nezávadnými zásadami se vyznačují oproti volným 21-hydroxykortikoidům tím, že jsou sloučeninami, dobře rozpustnými ve · vodě.
Vodorozpustné deriváty kortikoidů jsou známy a používají se již dlouho jako léky. Takovými deriváty jsou například sodné soli kortikoid-21-hemisulfátů, kortikoid-21-fosfátů, kortikóid-21-sulfobenzoátů, kortikoid-21-hemisukcinátů a kortikoid-21-aminoacylátů.
Sodné ' soli ' kortikoid-21-hemisulfátů, kortikoid-21-fosfátů a kortikoid-21-sulfobenzoátů tvoří zpravidla stálé, sterilovatelné a skladovatelné roztoky. Jejich nevýhodou však je, že se po intravenosní aplikaci jen poměrně pomalu a většinou dokonce jen neúplně štěpí ve volné kortikoidy [tj. vlastní účinné látky). Tato nevýhoda je obzvláště závadná při léčení životu nebezpečných šokových stavů prostředky, které tyto látky obsahují.
Naproti ' tomu se kortikoid-21-hemisukcináty a kortikoid-21-aminoacyláty po intravenosní aplikaci štěpí velmi rychle, takže se může plný účinek vlastních ko-rtikoidně účinných látek ihned uplatnit. Roztoky těchto látek jsou však tak · nestálé, že nemohou být ani za horka sterilovány ani skladovány při teplotě místnosti. Proto jsou prostředky, které tyto účinné látky obsahují, vždy suchými prášky, které je nutno rozpustit krátce před aplikací. Toto představuje nevýhodu, kterou nelze podceňovat, poněvadž je velké nebezpečí, že takto· připravené injekční roztoky budou nesterilní, a že část účinné látky zůstane nerozpuštěna.
Naproti tomu jsou soli kortikoid-21-sulfopropionátů vyrobených způsobem podle vynálezu výhodné tím, že jejich · vodné roztoky jsou stálé, že je možno · je · sterilovat za horka a skladovat a kromě toho se po intravenosní aplikaci velmi rychle štěpí, jak je zřejmé z dále uvedených výsledků endotoxinového šokového· testu.
Pro endotoxinový šokový test se vždy 10 krysám o hmotnosti v rozmezí od 100 do 120 g operativně vyjmou nadledviny a následujícího dne se jim v lehké etherové narkóze intravenosně vstříkne 5 μ% endotoxinu na 100 g tělesné hmotnosti. Bezprostředně po této injekci se stejnou kanylou aplikuje roztok kortikoidu. Zjišťuje se počet zvířat, které jsou po 24 hodinách po tomto zákroku ještě na živu.
Výsledky endotoxinového šokového testu dávka v mg/kg počet neuhynulých zvířete zvířat
č.
Látka
A. Deriváty dexamethasonu (= 9a-fluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16a- -methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
1. dexamethason-21-hemisulfát sodný 0,03 0
0,3 1
2. dexamethason-21-o-sulfobenzoát sodný 0,03 2
0,3 8
3. dexamethason-21-( 3-sulf opropionát] sodný 0,03 10
0,3 10
B. Deriváty methylprednisolonu (= ll/3,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4- -pregnadien-3,20-dion)
4. methylprednisolon-21-hemisukcinát sodný 0,1 3
1,0 9
5. methylprednisolon-21-m-sulfobenzoát sodný 0,1 0
1,0 4
6. methylprednisolon-21- (3-sulf opr opionát) 0,1 5
sodný 1,0 9
C. Deriváty diflukortolonu (= 6a,9a-dif luor-ll/3,21-dihydroxy-16a- -methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion)
7. difluorkortolon-21-hemlsulfát sodný 0,003 0
0,03 0
8. diflukortolon-21- (3-sulfopropionát) sodný 0,03 0
0,3 10
9. diflukortolon-21- (3-sulfopropionát) draselný 0,03 0
0,3 10
D. Deriváty triamcinolonacetonidu (= 9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion)
10. triamcinolonacetonid-21-fosfát sodný 0,03 0
0,3 7
11. triamcinolonacetonid-21-hemisukcinát sodný 0,03 6
0,3 9
12. triamcinolonacetonid-21- (3-sulf opropionát) 0,03 6
sodný 0,3 10
Je třeba poznamenat, že vodorozpustnost, zejména solí nových kortikoid-21-sulfopropionátů s alkalickými kovy je často překvapivě vysoká. Tak například se v 1 mol vody při teplotě 25 °C rozpustí přibližně 350 mg prednisolon-21-(3-sulfopropionátu] sodného, přibližně 350 mg 6a-methylprednisolon-21- (3-sulf opropionátu) sodného, přibližně 500 mg (3-methason-2-(3-sulfopropionátu] sodného nebo přibližně 350 mg diflukortolon-21-(3-sulfopropionátu) sodného.
Vzhledem к tomu jsou tyto sloučeniny velmi vhodné к přípravě vodných injekčních roztoků s vysokým obsahem účinné látky, kterých je třeba pro léčení životu nebezpečných šokových stavů.
Naproti tomu je rozpustnost sodných solí kortlkoid-21-sulfobenzoátů ve vodě podstatně nižší. Tak například se v 1 ml vody rozpustí při teplotě 25 °C přibližně 10 mg prednisolon-21-(m-sulfobenzoátu) sodného nebo přibližně 3,5 mg dexamethason-21-(m-sulfobenzoátu) sodného.
Snášenlivost nových sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu závisí v podstatě od snášenlivosti 21-hydroxykortikoidu, který se z nich systémově uvolní. Kyselina 3-sulfopropionová, která se při štěpení uvolní, nevyvolává v rozsahu použitých dávek žádné vedlejší účinky.
Nové kortikoid-21-sulfopropionáty a jejich soli se mohou obvyklým způsobem zpracovat na léčiva tím, že se popřípadě převedou přidáním vhodných přísad, nosičů a stabilizátorů v požadované aplikační formě, jako jsou injekční roztoky, oční kapky, nosní kapky, klysmata, pastilky, tablety nebo inhalační roztoky.
Takto získané léčebné prostředky mohou sloužit к léčení takových nemocí, u nichž je obvyklá léčba kortikoidy. Jsou to například: těžké alergické reakce, alergický šok, akutní životunebezpečné stavy, šok a kolaps, status asthmaticus, cerebrální edém, transfúzní případy, akutní otravy, rozsáhlé spáleniny, Quinckého edém, těžké poruchy látkové výměny, akutní těžké dermatózy, akutní infekční nemoci [doplňková terapie), pseudokrup (u dětí), čerstvý srdeční infarkt, plicní edém způsobený inhalováním toxických látek, akutní suficience nadledvinek, hyperthyreoidní krize, Waterhouse-Fridrichsenův syndrom, apoplexie. (Intraartikulárně): polyarthritis rheumatica, akutní a chronická onemocnění vaziva, arhtosis deformans, alergická, revmatologická a dermatologická onemocnění, jež reagují na orální léčení kortikoidy, záněty sliznice ústní, reagující na kortikoidy, alergické reakce, lišej, pemfigoidy, zánětlivá a alergická onemocnění oka, zánět duhovky oční, zánět duhovky a řasnatého tělíska, zánět spojivky oční, zánět víčka očního, onemocnění přední vrstvy oční koule, alergické a chronické záněty sliznice nosní, rinitida vasomotorická, nehnisavé záněty vedlejších dutin nosních, senná rýma a vředovitá kolitida.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.
Příklad 1
A. К roztoku 4,5 g anhydridu kyseliny 3-sulfopropionové ve 150 ml methylenchloridu se přidá 4,5 g 6^-fluor-ll/S,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu a směs se míchá 2 hodiny na ledové lázni. Během této doby vzniká sraženina, která se po odlití methylenchloridové fáze rozpustí ve 100 mililitrech vody. Vzniklý vodný roztok se postupně protřepe vždy 100 ml směsi methylenchloridu s isopropylalkoholem v poměru (9:1), (8:2), (7:3) a (6:4). Extrakt, který se získá použitím směsi (7:3), skýtá po odpaření za sníženého tlaku 4,2 g 6x-f luor-ll/S-hydr oxy-16a-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -l,4-pregnadien-3,20-dionu.
B. 513 mg 6x-fluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu se rozpustí v 10 ml destilo- vané vody a za sledování hodnoty pH skloněnou elektrodou titruje vodným 0,1 N roztokem hydroxidu sodného až na pH 7,0. Roztok soli se pak třikrát protřepe vždy 50 ml diethyletheru, načež se vymrazením vysuší za sníženého tlaku 10 Pa. Získá se 496 mg sodné soli 62-fluor-ll£-hydroxy-16a-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu v podobě volně sypného bílého prášku. Teplota tání je v rozmezí od 190 do 200 CC, [a]D 25 = +94° (methanol), UV: = = 15 700 (methanol).
Příklad 2
802 mg 6a-fluor-11.6-hydroxy-16íz-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu se působením vodného 0,1 N roztoku hydroxidu draselného převede za podmínek popsaných v příkladu 1 B) v draselnou sůl. Výtěžek je 698 mg, teplota tání je v rozmezí od 190 do 200 °C, [a]D 25 = 4-94° (voda), UV: £242 = 14 200 (methanol).
P ř í к 1 a d 3
461 ing 6«-fluor-ll/3-hydroxy-16x-methyl-21- [ 3-sulfopropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede působením vodného 0,1 N roztoku hydroxidu lithného v lithnou sůl. Výtěžek činí 370 mg, teplota tání je v rozmezí od 200 do 210 °C, [a]D 25 = 4-99° (voda), UV: £243 = 13 500 (methanol).
Příklad 4
513 mg 6a-fluor-ll^~hydroxy-16x-methyl-21- (3-sulfopropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede působením vodného 0,1 N roztoku hydroxidu amonného v amonnou sůl. Výtěžek činí 440 mg, teplota tání je v rozmezí od 169 do 176 °C, [a]D 25 = 4-100° (voda), UV: £242 14 900 (methanol).
P ř í к 1 a d 5
A. 4,5 g 6^,9-difluor-ll^,21-dihydroxy-.16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 A) převede v 6^,9-difiuor-ll/3-hydroxy-16^-methyl-21- [ 3~ -sulf opropionyloxy ] -l,4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 3,32 g (rozetřeno s diethyletherem). Teplota tání je v rozmezí od 222 do 227 °C (za rozkladu).
B. Za podmínek popsaných v příkladu 1 B) se 1,06 g e^^-difluor-ll^-hydroxy-iea-methyl-21- (3-sulfopropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 870 mg, teplota tání je v rozmezí od 200 do 225 °C, [a]D 25 = 4-94° (methanol), UV: £238 = 16 000 (methanol).
Příklad 6
796 mg ea^-difluor-ll^-hydroxy-iea-me21503U thyl-21- (3-sulf opropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede působením vodného 0,1 N roztoku hydroxidu draselného v draselnou sůl. Výtěžek činí 800 mg, teplota tání je v rozmezí od 207 do 215 °C, [ajn25 = = +98° (voda), UV: £238 = 15 900 (methanol).
Příklad 7
530 mg 6a,9-difluor-113-hydroxy-16x-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy )-1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede působením vodného 0,1 N roztoku hydroxidu lithného v lithnou sůl. Výtěžek činí 498 mg, teplota tání je v rozmezí od 210 do 220°C, [a]D 25 = +98° (voda), UV: e238 = 15 400 (methanol).
P říklad 8
638 mg 6a,9-difluor-llS-hydroxy-16a-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede působením vodného 1 N roztoku hydroxidu amonného v amonnou sůl. Výtěžek činí 578 mg, teplota tání je v rozmezí od 168 do 184 °C, [a]D 25 = = +104° (voda), UV: £238 = 16 000 (methanol ).
Příklad 9
531 mg 6ra,9-clifluoi’-113-hydroxy-16aa-methyl-21- (3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede působením vodného· 0,04 N roztoku hydroxidu vápenatého ve vápenatou sůl. Výtěžek činí 456 mg [a]D 25 = = +93° (voda), UV: £238 - = 28 200 (methanol).
P říklad 10
A. 4,5 g 1^13,17,,2l-tríhyclroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 A) převede v 113,11-dihydroxy-21- (3-sulfopropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 2,28 g.
B. 680 mg 113,17-dihydroxy-21-( 3-sulfopropionyloxy )-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 500 mg, teplota tání je v rozmezí od 180 do 200 °C, (za rozkladu), [a]D25 = +79° (methanol), UV: £243 = 10 600 (methanol).
Příklad 11
A. 1,0 g ll12,17,21--rihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 A) převede v 11/3,17-dihydroxy-6a-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy )-l,4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí
600 mg.
B. 580 mg l13,17-dihydroxy-6a-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -l,4-pregnadíen-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 470 mg, teplota tání je v rozmezí od 206 do· 224°C, [a)D 25 = +87° - (voda), UV: £243 = = 13 100 (methanol).
Příklad 12
A. 3,0 g 9-llurr-113,21-dihydIΌXy-16Ύ,17-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 A) převede v 9-fluor-113-hydroxy-16x,17-isopropylidendioxy-21- (3-sulf opropionyloxy )-l,4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 2,1 g.
B. 742 mg 9·lluo-'-ll+hydroxy-16:<,,17-isopropylidendioxy-21- (3-sulf opropionyloxy) -l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou · sůl. Výtěžek činí 704 mg, teplota tání je v rozmezí od 238 do 243 °C, [a)D 25 = = +93° · (voda.), UV: £238 = · 14 100 (methanol).
P řík1adl 3
A. 2,5 g 9-fluor-l1^з^,17,21-tril·ι-^d^ю^x-^-^1^6x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 A) převede v 9-fluor-113,17-dihydroxy-16a-methyl-21-
-(3-sulf opropionyloxy )-l, 4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 992 mg.
B. 950 mg 9-flurr-113,17-dihydroxy-16α-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 630 mg, teplota tání je v rozmezí od 215 do 230 °C, [a]D 25 = +81° (voda), UV: £235 = 14 200 (-methanol).
P ř í k 1 a d 1 4
A. 2,5 g 9-chlrr-6a-fluor-113,21-dihydrrxy-16κ-methy-ll,4-pregllad.ien-3,20-dirnu se za podmínek uvedených v příkladu 1 A] převede v 9-chlor-6a-lluor-113-hydro·xy-16a-methyl-21-( 3-sulf opropionyloxy )-l,4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 1,96 g (po rozetření s diethyletherem).
B. 547 mg 9-chlor-6a-fluor-H3-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulfopropionyloxy)-1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 508 mg, teplota tání je v rozmezí od 201 do 230 °C (za rozkladu), [ajo25 = +122c (voda), UV: £237 = 15 000 (methanol).
Příklad 15
A. 1,1 g 9-fluo-’-113,21-dihydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmí22503 О nek popsaných v příkladu 1 A) převede v 9-f luor-113-hydroxy-16a-methyl-21- ( 3-sulfopwpionyloxyJ-l^-p^gnadien-S^O-dion. Výtěžek .činí 460 mg.
B. 460 mg 9-fluor-113'-hydroxy-16a-methyl-21-(3-sulf opropionyloxy )-1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 427 mg, teplota tání je v rozmezí od 189 do 200 °C, [α]η 25 - +103° (voda), UV: j-.9 =· 14 300 (methanol).
Příklad 16
A. 2,0 g 9-nuor-ll./á?,r7/21-trihydn^x^j/-K)e-mothyl-l/l-pregnadien--3,20-diomi se za podmínek popsaných v příkladu 1 A) převede v 9-nLmiM13J7-didydroxy-t63-methyl-21-(3-sulf opropionyloxy )-l,4-pregnadien-3,201 -dion. Výtěžek činí 970 mg.
. B. 970 mg O-fluor-ll^d-dihydroxy-W-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 742 mg, teplota tání je v rozmezí od .205 do 220°C, [a]D 25 - +82° (voda), UV: £233 = 13 200 (methanol).
Příklad 17
A. 2,0 g 115,17,21--riliydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 A) převedou v ll3,17-dihydroxy-21- (3-sulf opropionyloxy) -4-pregnen-3,20-dion. Výtěžek činí 520 mg.
B. 520 mg 113,r7-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-4-pregnen-3?20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 382 mg, [«]d25 = +123° (voda), UV: £243 = 14 400 (methanol), teplota tání je v ' rozmezí od 192 do 210 °C.
Příklad 18
A. 1,0 g 9-fluor-113,17,21-trihydroxy-4]pregnen-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 A) převede v 9-fluor-113,17-dihy droxy-21-( 3-sulf opropionyloxy) -4-pregnen-3,20-dion. Výtěžek činí 900 mg.
B. 900 mg 9-fluor-113,17-dihydroxy-21-(3-sulf opropionyloxy)-4-pregnen-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 610 mg, teplota tání je v rozmezí od 205 do 225 °C, [a]D25 = +io9c' (voda), UV: £239 = 14 300 (methanol).
P říklad 19
A. 2,5 g 9-fluor-H3,21-dihydooxy-163-methyl-Γ7-valeryloxy-l,4-pre9nadien3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu
A) převeds v 9-fluor-ll-l·hydcoxy-163-methyl-21-( 3-sulf opropionyloxy )-17-valerylΌxy-l,4-pre9nadien-32D]dion. Výtěžek činí 2,37 g. ......
i'1
B. 890 mg 9-fluor-ll-^hydcχyy-166-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -17-valeryloxy-l^,4-preg^n^a^c^Í^G^i^'^3^,2D-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 550 mg, teplota tání je v rozmezí od 190 do 198 °C, [ a ] d25 = +81° (voda), UV: 2259 = 14 600 (methanol).
Příklad 20
1,4 g 9-fluor-llβ-hydcoxy-163-methyl-21-
- (3-sulf opropionyloxy) -17-valeryloxy-l,4-pre9nadien-3,2D-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede působením vodného 0,1 N roztoku hydroxidu draselného v draselnou sůl. Výtěžek činí 960 mg, teplota tání je v rozmezí od 196 do· 200 °C, [a]o25 = +78° (voda), UV: £240 = 14 9 00 (methanol).
Příklad 21
A. 1,9 g 17-bu-tyryloxy-lJ^3,2^1-d^^^l^y^dlroxy-4-pre9nen-3,2D-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 A) převede v 17-butyryloxy]l13-hydroxy-21-( 3-sulf opropionyloxy )-4-pre9nen-3,2D-dion. Výtěžek činí 600 mg.
B. 500 mg 17-butyryloxy-ll3-hydroxy-21-
- (3-sulf opropionyloxy) -4-pre9nen-3,2D1dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 300 mg, teplota tání je v rozmezí od 230 do 253 °C (za rozkladu), [a^5 = +68° (voda), UV: £239 = 15 800 (methanol).
Příklad 22
A. 1,0 g 6α-fluor-lL^3^,17,21'^]^rihydroxy-l.,4-pregnadien-32D-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 1 A) převede v 6a-fluor-l1S,17-dihydroxy-21- (3-sulf opropionyloxy) -l,4-pregnadien-3,20-díon. Výtěžek činí 590 miligramů.
B. 500 mg 6a-fluor-ll3,17-dihydroxy-21-(3 -sulf opropionyloxy )-l, 4-pгe9nadien-3,2D1 -dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 450 mg, teplota tání je v rozmezí od 230 do 278 °C (za rozkladu), [a]fr5 = +9d (voda), UV: £240 = 13 800 (methanol)
Příklad 2 3
A, 490 m.g 113,17a,21-trihydroxy-D-homo-l,4-pre.gnadien-32D-(lionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 A] převede v 11/3,17a-dihydroxy-21-( 3-sulf opropionyloxy )-D-homo-l,4-pde9nadien-3,2D-dion. Výtěžek činí 290 mg.
B. 290 mg l13,r7a-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy) -D-horno- 1,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 250 mg, teplota tání je v rozmezí od 220 do 274 °C (za rozkladu), [«)d25 = +92° (methanrl), UV: £244 = 10 700 (methanol).
Příklad 24
A. 495 mg 9-fluor-1133,17a,21-trihydroxy-D-
-homo-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 A) převede v 9-fluor-llS,17a-dihydroxy-21-(3-sulfopropionyloxy)-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 440 mg.
B. 440 mg 9-fluor-lll3,17a-dihydr^oxy-21-(3-sulfapropionyloxy) -D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 370 mg, teplota tání je v rozmezí od 235 do 283 °C (za rozkladu), [a]D 25 = = 91° (methanol], UV: £240 = 13 4 00 (methanol ).
P ř í k 1 a d 2 5
A. 500 mg 6-chlor-1l3,17,21-trihydroxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-diQnu se za podmínek popsaných v . příkladu 1 A) převede v 6-chlorrll3,17-dihydroxy-21- (3-sulfopropionyloxy) -l,4,6-pregnatrien-3,20-dion. Výtěžek činí 380 mg.
B. 380 mg 6-chlor-1l3,17-dihydroxy-21-(3-sulf opropionyloxy) -l,4,6-pregnatrien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 350 mg, teplota tání je v rozmezí od 190 do 240 °C (za rozkladu), [ajD25 = +43° (,methanol), UV: £227 = 9 100, £255 ' = 8 100, £298 = = 8 000 (methanol).
Příklad 26
A. K roztoku 10 g 6-chlor-17-hydro.xy-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-320-dionu v 75 mililitrech methanolu a 75 ml tetrahydrofuranu se přidá 15 g kysličníku vápenatého a 500 mg azoisobutyronitrilu. Ke. vzniklé směsi se přikape několik ml roztoku 10 g jodu v 50 ml tetrahydrofuranu a 30 ml methanolu. Po uplynutí indukční doby 60 minut se vzniklý roztok odbarví a zbývající roztok jodu se přikape během 8 hodin. Reakční směs se zředí 500 ml dichlormethanu, kysličník vápenatý se odfiltruje a filtrát se promyje roztokem thiosíranu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Získá se 13 g c-coror7-7-t^drorc^}-2-1^-LoO-l’l-2a-mnaeyl^y^len-4,6-pregnadien-3,20-dionu. Tato sloučenina se rozpustí ve 130 ml acetonu a 45 ml kyseliny octové, k roztoku se přidá 69 ml triethylaminu a reakční směs se zahřívá 90 minut pod zpětným chladičem. Pak se roztok vmíchá do ledové vody, vzniklá sraženina se isoluje a chromatografuje na silikagelu. S 16 až 20 % směsi acetonu s pentanem se získá 6,1 g 21-acetoxy-6-chlor-17-hydroxy-la2a-methylen-4,6-pregnad^j^e^r^-^320-dionu o teplotě tání 224 °C.
B. Do Erlenmeyerovy baňky o objemu 2 litrů, která obsahuje 500 ml živného roztoku, který byl sterilován 30 minut v autrklávu při teplotě 120 °C, obsahuje 1 % kukuřičného výluhu, 1 % sójové moučky a 0,005 proč, sójového· oleje a jehož pH bylo upraveno na hodnotu . 6,2, se naočkuje lyofilní kultura Curvularia lunata (NRRL 2380) a baňka s naočkovaným roztokem se nechá třepat 72 hodiny v rotační třepačce při teplotě 30 CC. Touto předběžnou kulturou se pak naočkuje fermentační nádrž o objemu 20 1, která obsahuje 15 litrů živného prostředí, sestávajícího z 1 % kukuřičného výluhu, 0,5 přec, škrobového cukru a 0,005 Q/Q sójového oleje a sterilovaného při teplotě 121 °C za přetlaku 0,11 MPa, jehož pH bylo upraveno na hodnotu 6,2. Kultivace probíhá 24 hodin při teplotě 29 °C, přetlaku 0,07 MPa, za míchání (220 ot/min) a přívodu vzduchu (10 Umiň), přičemž se jako prostředek proti pěnění přidá Silicon SH; 1 litr této· břečky s kulturou se za sterilních podmínek převede dr· 14 litrů prostředí, sterilovaného jak výše uvedeno a obsahujícího 1 % kukuřičného výluhu, 1,25 % sójové moučky a 0,005 % sójového oleje, v kterémžto prostředí se kultivuje za stejných podmínek. Po 12 · hodinách se přidá roztok 15 g 21-acetoxy-6-c7lor-17-hydrQxy-la2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dirnu ve 150 ml dimethylformamidu a směs se dále míchá za přivádění vzduchu. Pq 26 hodinách doby styku se obsah fermentační nádoby dvakrát promíchá vždy s 10 litry methylisobutylketonu a spojené extrakty se odpaří za sníženého tlaku při teplotě lázně 50 °C. 2bytek se rozpustí v methanolu, nerozpuštěný silikonový olej se oddělí, roztok se zpracuje aktivním uhlím a pr zkrncentrování se nechá vykrystalovat. Vyloučený krystalický produkt se za účelem . přečištění chromatografuje na sloupci silikagelu za použití methylenchlorid-acetonového gradientu, načež se překrystaluje ze směsi acetonu s methanrlem. Čistý 6-c7lar·-1l3,/7,2/-trihydroxy-la,2α-met7ylen-4,6-pregnadien-320-dion (8,1 g) má teplotu tání v rozmezí od 271 dr 272 °C, [a]d25 = 4-273° (methanol), UV: £283 = 17 300 (methanrl).
C. 1,09 g 6-chlorr0121121/-trhydrQxy-lα,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uvedených v příkladu 1 A) převede v 6-chI(rгΊ13,/7-dihydroxy-la2α-methylen-21- (3-sulfQprrpirnyloxy) -4,6-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 620 mg.
D. 620 mg 6-chlQr-H3,17-dihydroxy-la,2a-methylen-21- (3-sulf opropiontloxt) -4,6-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek uve215030 děných v příkladu 1 B) převede v sodnou sůl. Výtěžek činí 260 mg, teplota tání je v rozmezí od 238 do 281 °C (za rozkladu), [a]D25 = +194° (methanol), UV: ε283 = 14 000 (.methanol).
Léčivé prostředky
Příklad 1
Složení očních kapek:
100 mg sodné soli 9-fluor-113,17-dihydroxy-16(3-methyl-21- (3-sulf opr opionyloxy) -l,4-pregnadien-3,20-dionu, mg benzalkoniumchloridu a
700 mg chloridu sodného se rozpustí ve 100 ml vody pro injekční účely. Roztok se steriluje a plní do lahviček za aseptických podmínek.
Příklad 2
Složení ušních kapek:
0,2 g sodné soli 6a,9-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-21- ( 3-sulf opropionyloxy) -l,4-prtgnadien-3,20-dionu,
1,5 g chlora.mfenikol.u,
98,3 g propan-l,2-diolu.
Příklad 3
Složení nosních kapek:
mg sodné soli 9-fluor-llj,17-dihydroxy-16a-methyl-21- (3-sulf opr opionyloxy) -l,4-pregnaditn-3,20-dionu a mg hydrochloridu oxymetazolinu se rozpustí ve 100 ml dvakrát destilované vody.
Roztok se steriluje a lahvičky se jím plní za aseptických podmínek.
Přikládá
Roztoky pro intravenosní injekce:
A. 10,0 g ll3,17-dihydroxy-6a-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -l,4-pregnadien-3,20-dionu (v podobě sodné soli) se rozpustí ve 100 ml vody pro injekční účely. Roztok se přefiltruje a získaný čirý roztok se plní do ampulek. Uzavřené ampulky se 30 minut zahřívají v tlakové· vodní páře pří teplotě 115° Celsia.
B. 5,0 g draselné soli 6a-fluor-113-hydroxy-16x-methyl-21- (3-sulf opropionyloxy) -l,4-pi’egnadien-320-dionu se rozpustí ve 100 mililitrech vody pro injekční účely. Roztokem se pak naplní ampulky, které se sterilují, jak výše uvedeno.
ÍPb#**··· · · Příklad 5
Složení tablety pro orální aplikaci:
5,00 mg sodné soli llS,17-dihydroxy-21-(3-sulf opr opionyloxy) -1,4-pregnadien-3,20-dionu,
71,47 mg kukuřičného škrobu (Německý lékopis 7),
36,00 mg laktózy (Německý lékopis 7),
6,00 mg mastku (Německý lékopis 7),
1,50 mg bílé želatiny (Německý lékopis 7),
0,02 mg methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové (Německý lékopis 7),
0,01 mg propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové (Německý lékopis 7).

Claims (3)

1. Způsob výroby kortikoid-21-sulfopropionátů obecného vzorce II
сн^ососн^сн^о^н C--0 1 И'В . yj/ky 1 (C YýY O X (//)
Z znamená oxoskupinu nebo atom vodíku v poloze a· a hydroxyskupinu v poloze β, —U—V— znamená skupinu —CH2CH2—, —CH = CH— nebo
ΌΗ / 2.\ a
I —A—
B i
znamená skupiny —znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
X znamená atom vodíku, chloru, fluoru nebo methylovou skupinu,
Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, ve kterých
Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
Rz znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu a každý ze symbolů R3 a Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s fysiologicky nezávadnými zásadami, vyznačující se tím, · že se kortikoid obecného vzorce III kde —A—
В znamená skupinu vzorce —C--Ri \
(CH2)2 a
....., X, Y, Z, —U—V—, Ri, R2, R3 a R<i mají význam uvedený v bodě 1, a jejich solí s fysiologicky nezávadnými zásadami, vyznačující se tím, že se kortikoid obecného vzorce III kde
X, Y, Z a vazby....., —U—V— a —A—
B
11 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s anhydridem kyseliny 3-sulfoproplonové vzorce IV = C—CH, i ' o4 CH, (IV) ti r
a získaný kortikoid 21-sulfopropionát se popřípadě převede působením fysiologicky nezávadných zásad ve svou sůl. I
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu kortikoid-21-sulfopropionátů obecného vzorce II &
kde
I' —A—
B
I · ' má význam uvedený v tomto bodě a
....., X, Y, Z, —U—V—, Ri, Rz, Rs a Ri mají význam uvedený v bodě 1, nechá reagovat s anhydridem kyseliny 3-sulfopropionové vzorce IV
2 1 S ϋ 3 О (IV) a získaný kortikoid 21-sulfopropionát se popřípadě převede působením fysiologicky nezávadných zásad na svou sůl.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu kortikoid-21-sulfopropionátů obecného vzorce II —A—
В znamená skupinu vzorce a
....., X, Y, Z, —U—V—, Ri, Rz, Rs a Rd mají význam uvedený v bodě 1, a jejich solí s fysiologicky nezávadnými zásadami, vyznačující se tím, že se kortikoid obecného vzorce III kde —A—
В má význam uvedený v tomto bodě a
....., X, Y, Z, — U—V—, R1, R2, Rs a R4 mají význam uvedený v bodě 1, nechá reagovat s anhydridem kyseliny 3-sulfopropionové vzorce IV (IV) a získaný kortikoid 21-sulfopropionát se popřípadě převede působením fysiologicky nezávadných zásad ve svou sůl.
CS796767A 1978-10-04 1979-10-04 Method of making the corticoid-2l-sulphorpropionates CS215030B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782843690 DE2843690A1 (de) 1978-10-04 1978-10-04 Kortikoid-2l-sulfopropionate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE19792932166 DE2932166A1 (de) 1979-08-06 1979-08-06 Kortikoid-21-sulfopropionate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215030B2 true CS215030B2 (en) 1982-06-25

Family

ID=25775997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS796767A CS215030B2 (en) 1978-10-04 1979-10-04 Method of making the corticoid-2l-sulphorpropionates

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4296109A (cs)
EP (1) EP0010056B1 (cs)
CA (1) CA1127630A (cs)
CS (1) CS215030B2 (cs)
DD (1) DD146296A5 (cs)
DE (1) DE2966092D1 (cs)
DK (1) DK404879A (cs)
ES (1) ES484706A1 (cs)
GB (1) GB2034715A (cs)
GR (1) GR74136B (cs)
HU (1) HU183000B (cs)
IE (1) IE48954B1 (cs)
SU (1) SU818489A3 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472392A (en) * 1983-01-21 1984-09-18 The Upjohn Company Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
US4469689A (en) * 1983-03-30 1984-09-04 The Upjohn Company Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
US4948533A (en) * 1984-03-28 1990-08-14 The Upjohn Company 11a-hydroxy steroid diester
US4588718A (en) * 1984-03-28 1986-05-13 The Upjohn Company Carboxy containing ester prodrugs of corticosteroids
CA1310009C (en) * 1984-03-28 1992-11-10 John Mark Braughler Ester prodrugs of steroids
AU597723B2 (en) * 1986-08-21 1990-06-07 J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. Sodium scymnol sulphate isolated form shark tissues
ZA876171B (en) * 1986-08-21 1988-10-26 Broadbent James Meredyth Active principle isolated from shark tissue
US5250711A (en) * 1987-07-16 1993-10-05 The Upjohn Company Amine salts of alkane-1,n-dicarboxylic acid mono-(2-sulfato-ethyl) amides
DE3877361T2 (de) * 1987-07-16 1993-05-13 Upjohn Co Aminosalze von alkan-1,n-dicarbonsaeure-mono-(2-sulfato-aethyl)amiden.
DE4334823C2 (de) * 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
US7074570B2 (en) * 2001-05-23 2006-07-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Peptide fragmentation
CA2448534A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Harold L. Vaughn Peptide analysis using a solid support
US20040171070A1 (en) * 2002-05-20 2004-09-02 Ramagauri Bhikhabhai Peptide analysis using a solid support

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3089881A (en) * 1957-10-29 1963-05-14 Schering Corp Sulfocarboxylic acid esters of hydroxylated steroids
DE1090207B (de) * 1958-04-21 1960-10-06 Chimiotherapie Lab Franc Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Corticosteroidderivate
FR1392048A (fr) * 1964-02-21 1965-03-12 Ile D Etudes Et De Brevets Nov Procédé de fabrication de composés stéroïdes de la série de l'androstane et de l'oestrane
DE2703543C2 (de) * 1977-01-26 1985-06-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11&beta;,17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
DD146296A5 (de) 1981-02-04
DE2966092D1 (en) 1983-09-29
US4296109A (en) 1981-10-20
GR74136B (cs) 1984-06-06
CA1127630A (en) 1982-07-13
IE48954B1 (en) 1985-06-26
HU183000B (en) 1984-03-28
EP0010056A1 (de) 1980-04-16
ES484706A1 (es) 1980-06-16
IE791879L (en) 1980-04-04
EP0010056B1 (de) 1983-08-24
DK404879A (da) 1980-04-05
GB2034715A (en) 1980-06-11
SU818489A3 (ru) 1981-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS215030B2 (en) Method of making the corticoid-2l-sulphorpropionates
US5461042A (en) Regulation of the immune system
EP0637203B1 (en) Regulation of the immune system
US4265823A (en) Aurothiosteroids
KR920004095B1 (ko) 골관절염 치료제
CA2200436A1 (en) Combination therapy for hypercholesterolemia
UA44230C2 (uk) Похідні гідроксамової кислоти з трьома циклічними замісниками, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, лікарський препарат та спосіб його одержання
EP0503582A1 (en) Glycyrrhetic acid derivatives
KR20060032596A (ko) 국부 또는 다른 국소 투여를 위한 연성 항염증스테로이드의 활성 및/또는 작용기간의 증진
US5641768A (en) 5-androstene 3β, 17β diol for treatment
EG19114A (fr) Nouveaux esters d&#39;acide androstane 17- carboxylique, procédé pour leur préparation et médicament les contenant
CS226008B2 (en) Method of preparing piperidinopropyl derivatives
SU1574177A3 (ru) Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов
GB2039217A (en) Anti-inflammatory medicaments comprising glycosides of sterols or spiroketal steroids or esters thereof
US4076829A (en) Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
US5506220A (en) Anti-glaucomatous pharmaceutical composition and the process for obtaining them
US5102912A (en) Hydroxyoctadecadienic acid for the treatment of estrogen-dependent disease
CS231188B2 (en) Processing method of derivative of 6 alpha-methyl hydrocortisene
FR2510582A1 (fr) Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US5776922A (en) Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions
CZ695188A3 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
US20060009432A1 (en) Use of neurosteroids to treat neuropathic pain
JPS6234040B2 (cs)
CS212741B2 (en) Method of preparing water-soluble salts of effective substances of silymarine group
US4423053A (en) Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof