DE69417957T2 - Chinolin-3-essigsäure-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung - Google Patents
Chinolin-3-essigsäure-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Chinolin-3-essigsäurederivat mit einer ausgezeichneten Hemmwirkung auf Aldosereduktase, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein Arzneimittel, das die Verbindung enthält.
- Die vorstehend erwähnten Verbindungen der vorliegenden Erfindung (die das vorstehend erwähnte Derivat und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen, nachstehend von der gleichen Bezeichnung umfaßt) sind als Inhibitoren von Aldosereduktase und zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Komplikationen von Diabetes, wie schlechte Heilung einer Hornhautverletzung, Zuckerstar, Retinopathie, Nephropathie und Neurose, verwendbar.
- Zur Behandlung von Diabetes wurden üblicherweise häufig Blutzuckerregulatoren, wie Insulin und synthetische, blutzuckersenkende Mittel, verwendet. Diabetes ist eine Krankheit, die von verschiedenen Komplikationen begleitet wird, deren Entwicklung durch die alleinige Kontrolle des Blutzuckers kaum verhindert wird, und es bestand ein Bedarf für ein neues Heilmittel für die Komplikationen von Diabetes. Die Aufmerksamkeit wurde kürzlich auf die Ansammlung und Zunahme von Sorbit und Galaktit in Geweben, die durch chronische Hyperglykämie verursacht werden, als der Mechanismus des Beginns der Komplikationen von Diabetes gelenkt.
- In einigen Literaturstellen wird vorgeschlagen, dass eine Verbindung mit einer Hemmwirkung auf die Aktivität von Aldosereduktase, die ein Enzym ist, das eine Aldose, wie Glucose oder Galactose, in Sorbit oder Galactit umwandeln kann, zur Behandlung der Komplikationen von Diabetes, wie schlechte Heilung einer Hornhautverletzung, grauer Star, Neurose, Nephropathie und Retinopathie verwendbar ist [siehe J. H. Kinoshita et al., Biochem. Biophys. Acta, 158, 472 (1968), Richard Poulson et al., Biochem. Pharmacol., 32, 1495 (1983) und D. Dvornik et al., Science, 182, 1145 (1973)].
- Auf der Grundlage des Vorstehenden werden Untersuchungen auf die Vorbeugung und Behandlung der Komplikationen von Diabetes durch die Hemmung der Aldosereduktaseaktivität gerichtet, um schließlich die Anhäufung von Polyolen, wie Sorbit und Galaktit, zu hemmen.
- Von den diesbezüglich hergestellten Verbindungen weisen verschiedene 1,4-Benzothiazin-4-essigsäurederivate eine Hemmwirkung auf Aldosereduktase auf, wie in den ungeprüften japanischen Patentveröffentlichungen Nrn. 40264/1986 und 107970/1988 berichtet wurde. Noch immer besteht ein Bedarf an der Entwicklung eines Heilmittels für die Komplikationen von Diabetes, das eine noch ausgeprägtere Hemmwirkung auf Aldosereduktase aufweist.
- In Hinsicht auf das Vorstehende führten die Erfinder intensive Untersuchungen mit dem Ziel durch, ein Heilmittel für die Komplikationen von Diabetes, das eine Hemmwirkung auf Aldosereduktase aufweist, zu entwickeln, und fanden, dass ein bestimmtes Chinolinderivat die Aufgabe erfüllen kann, welche zur Vervollständigung der Erfindung führte.
- Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Chinolin-3-essigsäurederivat der Formel (I)
- in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen, R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen substituierten oder nicht-substituierten Niederalkylrest bedeutet, R&sup5; eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe darstellt, und die gestrichelte Linie das mögliche Vorhandensein einer Doppelbindung bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend erwähnten Chinolin-3-essigsäurederivats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
- in der R&sup4;, R&sup5; und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (III)
- in der R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, oder einem Säureadditionssalz davon und, wenn erforderlich, die Hydrolyse; und eine Zusammensetzung bereit, welche die Verbindung als Wirkstoff enthält.
- Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung weist eine neue Struktur auf, umfassend im wesentlichen eine Chinolin-3-essigsäureeinheit als die Grundstruktur.
- Beispiele des Halogenatoms umfassen ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom. Der substituierte oder nicht-substituierte Niederalkylrest ist bevorzugt ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, sek.-Pentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, sek.-Hexyl- und tert.-Hexylgruppe. Diese Niederalkylreste können mit einem Arylrest, einer Aminogruppe, einem Halogenatom (das durch die vorstehend erwähnten Halogenatome veranschaulicht ist), einer Cyano-, Hydroxylgruppe oder dergleichen substituiert sein.
- Beispiele der gegebenenfalls veresterten Carboxylgruppe umfassen eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylreste, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl- und Cyclopentyloxycarbonylgruppe, einen Aryloxycarbonylrest, der gegebenenfalls Substituenten an dem Benzolring, wie ein Halogenatom (das durch die vorstehend erwähnten Halogenatome veranschaulicht ist), einen Alkyl-, Alkoxylrest und eine Nitrogruppe, aufweist, und eine Benzyloxycarbonylgruppe.
- Die Reste R¹, R² und R³ können an einer beliebigen der Stellungen 4-7 der Benzothiazolgruppe gebunden sein. Zwei dieser Reste sind bevorzugt an der 4- und 5-Stellung, 5- und 7-Stellung oder 6- und 7-Stellung gebunden, und die Reste R¹, R² und R³ sind bevorzugt an der 4-, 5- und 7-Stellung gebunden. Es ist auch bevorzugt, dass die Reste R¹, R² und R³ gleichzeitig Halogenatome bedeuten, und es ist insbesondere bevorzugt, dass alle von ihnen Fluoratome, Bromatome oder Chloratome darstellen.
- Während der Rest R&sup4; eine beliebige Stellung der Stellungen 5 bis 8 einnehmen kann, ist er bevorzugt an der 6-Stellung gebunden. R&sup4; bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom und insbesondere bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Butylgruppe, ein Chloratom, Bromatom oder Fluoratom. R&sup5; stellt bevorzugt eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe dar.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen jene, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen und als Stereoisomere vorkommen. Diese Verbindungen können durch herkömmliche Verfahren in reinere Isomere getrennt werden.
- Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze des Chinolin-3-essigsäurederivats der Formel (I) umfassen Salze von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium, Salze von Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und Beryllium, ein Aluminiumsalz und organische Salze, wie Triethylamin und Pyridin.
- Repräsentative Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind folgende.
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6-Butyl-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 7-Butyl-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäureethylester 5-Brom-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 6-Brom-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 7-Brom-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäureethylester 6-Chlor-1-(4,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Chlor-1-(4,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 5-Chlor-1-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Chlor-1-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 7-Chlor-1-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Fluor-1-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Fluor-1-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 1-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 6-Chlor-1-(6,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Chlor-1-(6,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 6-Fluor-1-(6,7-difluorbenzothiazo l-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 1-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäureethylester 6-Chlor-1-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Fluor-1-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 6-Chlor-1-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Chlor-1-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Fluor-1-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3 -ylessigsäure 1-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 6-Methyl-1-(4,5,7-trichlorbenzothiazo l-2-yl)methyl-7-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H- chinolin-3-ylessigsäure 6-Chlor-1-(4,5-dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 7-Chlor-1-(4,5-dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäuremethylester 7-Fluor-1-(4,5-dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäure 1-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3- ylessigsäureethylester 7-Chlor-1-(4-chlorbenzothiazol-2-y 1)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Fluor-1-(4-chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Fluor-1-(5-chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(5-Chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Chlor-1-(4-brombenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Fluor-1-(4-brombenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Chlor-1-(5 -brombenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(5-Brombenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(6,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3 -ylessigsäureethylester 1-(5-Fluorbenzothiazo 1-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(7-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4-Chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(5-Chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(7-Chlorbenzothiazo 1-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4-Brombenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(5-Brombenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Chlor-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Chlor-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 6-Fluor-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 7-Fluor-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 5-Fluor-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure 1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester 5-Chlor-1-(4,5-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure
- 6-Chlor-1-(4,5-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure
- 7-Chlor-1-(4,5-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure
- 8-Chlor-1-(4,5-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester
- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung ist nachstehend ausführlich beschrieben.
- Das heißt, eine Verbindung der Formel (1I)
- in der R&sup4;, R&sup5; und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon [bevorzugt ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Chinolin-3-essigsäurederivats der Formel (I)] wird mit einer Verbindung der Formel (III)
- in der R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, oder einem Säureadditionssalz davon in ei nem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Die Umsetzung läuft in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ab. Die vorliegende Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt.
- Nach der Umsetzung kann die erhaltene Verbindung, falls erforderlich, in Gegenwart einer Base oder einer Säure hydrolysiert werden.
- Wie vorstehend erwähnt, wird die vorstehende Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des für diese Umsetzung zu verwendenden Lösungsmittels umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol. In diesem Fall läuft die Umsetzung bei 20-200ºC, bevorzugt von 60ºC bis zur Rückflusstemperatur, ab.
- Wenn das Lösungsmittel nicht verwendet wird, kann die Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon (Kaliumsalz etc.) mit einem Säureadditionssalz (Hydrochlorid etc.) der Formel (III) umgesetzt werden, indem sie bei 90-250ºC, bevorzugt 130-180ºC, geschmolzen werden.
- Beispiele der für die Hydrolyse zu verwendenden bevorzugten Base umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sind als die Säure bevorzugt.
- Die Hydrolyse wird im allgemeinen in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, durchgeführt. Die für diese Umsetzung zu verwendende Base oder Säure ist flüssig und kann als Lösungsmittel verwendet werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, und die Umsetzung läuft unter Kühlen bis unter Erhitzen ab.
- Die Ausgangsverbindung der vorstehenden Formel (II) wird durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
- in der R&sup4;, R&sup5; und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon [bevorzugt ein Salz, das dem pharmazeutisch verträglichen Salz des Chinolin-3-essigsäurederivats der Formel (I) ähnlich ist] mit einer Verbindung der Formel (V)
- Z-CH&sub2;CN (V)
- in der Z ein Halogenatom (das durch die vorstehend erwähnten Halogenatome veranschaulicht ist) bedeutet, erhalten. Die Umsetzung wird, falls erforderlich, bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten Base unter der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt.
- Beispiele der vorstehend erwähnten Base umfassen anorganische Basen, wie Alkalimetallhydride (z. B. Natriumhydrid), Erdalkalimetallhydride (z. B. Calciumhydrid), Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Alkalimetallalkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid) und Alkalimetallsalze einer Alkansäure (z. B. Natriumacetat).
- Das hier verwendete Halogenatom ist besonders bevorzugt ein Chloratom oder Bromatom. Das inerte Gas wird durch Argon und Stickstoff veranschaulicht.
- Die vorstehend erwähnte Umsetzung wird im allgemeinen in verschiedenen herkömmlichen Lösungsmitteln, die auf die Umsetzung keinen nachteiligen Einfluss ausüben, wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch aus diesen, durchgeführt. Besonders bevorzugt sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid. Während die Reaktionstemperatur nicht besonders eingeschränkt ist, beträgt sie 0-150ºC, bevorzugt von Raumtemperatur bis 100ºC.
- Die Ausgangsverbindung der Formel (III) ist bekannt oder kann durch ein bekanntes Verfahren leicht hergestellt werden [Journal of Medicinal Chemistry, 34, 108-122 (1991)].
- Die Ausgangsverbindung der Formel (IV) ist bekannt oder kann durch ein bekanntes Verfahren leicht hergestellt werden [Journal of American Chemical Society, 77, 5932- 5933 (1955), Z. Naturforsch., Teil B, 28, 551-553 (1973)].
- Die so hergestellte Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie Extraktion, Fällung, fraktionierte Chromatographie, Verteilung, Kristallisation und Umkristallisation, abgetrennt und gereinigt werden.
- Die so hergestellte Verbindung der vorliegenden Erfindung kann, wie erwünscht, durch ein herkömmliches Verfahren in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden.
- Die pharmakologische Untersuchung zum Nachweis der Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und die Ergebnisse sind nachstehend angegeben. Ähnliche Ergebnisse wurden auch hinsichtlich der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten, die hier nicht veranschaulicht sind.
- Ein Aldosereduktase-Enzymstandardprodukt wurde aus Augenlinsen von Schweinen gemäß dem Verfahren von S. Hayman et al. hergestellt [Journal of Biological Chemistry, 240, 877-882 (1965)]. Das heißt, Augenlinsen von Schweinen, die bei -80ºC gefroren gelagert wurden, wurden mit destilliertem Wasser homogenisiert und 15 Minuten bei 10000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde mit einer 40%igen Ammoniumsulfatlösung versetzt und 10 Minuten bei 10000 g zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde gegen eine 0,05 M Natriumchloridlösung über Nacht dialysiert, wobei sich eine dialysierte Lösung ergab, die als Enzymstandardprodukt verwendet wurde.
- Die Aktivität von Aldosereduktase wurde durch das vorstehend erwähnte Verfahren von S. Hayman et al. bestimmt. Das heißt, 25 ul der vorstehend erwähnten Enzymlösung und 25 ul einer Arzneistoffiösung in 1% DMSO in verschiedenen Konzentrationen wurden zu 200 ul eines 40 mM Phosphatpuffers (pH 6,2) gegeben, der Endkonzentrationen von 0,4 M Lithiumsulfat, 0,1 mM NADPH (reduzierte Form von Nicotinamidadenindinucleotidphosphat) und 3 mM dl-Glyceraldehyd als Substrat enthielt. Man ließ das Gemisch 2 Minuten bei 25ºC reagieren, und die Änderungen der Extinktion bei 340 nm wurden mit COBAS FARA II (von Roche hergestellt) bestimmt.
- Die Änderungen der Extinktion, wenn 1% DMSO anstelle der Arzneistofflösung zugegeben wurde, wurden als 100% angenommen, wobei darauf basierend die Konzentration bei 50 %iger Hemmung (IC&sub5;&sub0;) berechnet und in Tabelle 1 gezeigt wurde.
- In der Tabelle zeigt der IC&sub5;&sub0; (M) Wert die Konzentration der Verbindung der vorliegenden Erfindung, welche die Aldosereduktaseaktivität um 50% hemmt. Die Testarzneistoffnummer gibt die Nummer des später zu erwähnenden Beispiels an. Verbindung A ist 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure, die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 107970/1988 offenbart ist.
- Testarzneistoff IC&sub5;&sub0; (M)
- Beispiel 11 9,0 · 10&supmin;&sup9;
- Beispiel 12 1,3 · 10&supmin;&sup8;
- Beispiel 17 1,1 · 10&supmin;&sup8;
- Beispiel 19 1,2 · 10&supmin;&sup8;
- Beispiel 20 9,4 · 10&supmin;&sup9;
- Verbindung A 2,1 · 10&supmin;&sup8;
- Man ließ Sprague-Dawley-Ratten (männlich, 6 Wochen alt, 5-6 pro Gruppe) 18 Stunden fasten und injizierte ihnen unter Etherisierung über die Schwanzvene Streptozotocin (SIGMA, 60 mg/kg), um Ratten mit Diabetes bereitzustellen.
- Die Verbindung wurde 4, 8 und 24 Stunden nach der Injektion von Streptozotocin mit 10 mg/kg als 0,5%ige Carboxymethylcellulosesuspension oral verabreicht. Während den Verabreichungen wurden die Ratten unter freiem Zugang zu Nahrung und Wasser gehalten, und der Sorbitgehalt in den Geweben (Erythrozyten, Ischiasnerv, Augenlinsen) wurde 3 Stunden nach der letzten Verabreichung nach dem Enzymverfahren von H. U. Bergmeyer et al. [Methods of Enzymatic Analysis, Bd. 3, 1323-1330 (1974)] unter Verwendung von SDH (Sorbitdehydrogenase) und NAD (β-Nicotinamidadenindinucleotid) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Prozent (%) bezogen auf den als 100% angenommenen Wert einer Kontrollgruppe ausgedrückt, der 0,5%ige Carboxymethylcelluloselösung (Lösungsmittel) anstelle der Verbindung verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
- Anmerkung: 1) Die Kontrolle wurde als 100% angenommen.
- * Mehrfachbereichstest nach Tukey, p < 0,05
- ** Mehrfachbereichstest nach Tukey, p < 0,01
- Die akute Toxizität (Sicherheit) der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde durch das folgende Verfahren bestätigt.
- Man ließ normale ICR-Mäuse (männlich, 7 Wochen alt, 5 pro Gruppe) 18 Stunden fasten, und die Verbindungen (300 mg/kg) von Beispiel 11 und Beispiel 20 wurden als 0,5 %ige Carboxymethylcellulosesuspension oral verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde eine 0,5 %ige Carboxymethylcelluloselösung allein oral verabreicht, und die Beobachtung wurde danach 14 Tage fortgesetzt, wobei man während dieser Zeitdauer die Mäuse frei Nahrung und Wasser aufnehmen ließ.
- Das Ergebnis zeigte keinen Todesfall bei den Mäusen, denen die Verbindungen von Beispiel 11 oder Beispiel 20 verabreicht wurden, und ihre Gewichte zeigten ein Übergangsstadium auf dieselbe Art und Weise wie in der Kontrollgruppe.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf Aldosereduktase bei Säugern, einschließlich Menschen, Kühen, Pferden, Hunden, Mäusen, Ratten und so weiter, auf und zeigt eine ausgezeichnete Sicherheit. Folglich wird es zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Komplikationen von Diabetes, wie schlechte Heilung einer Hornhautverletzung, diabetische Neurose, Nephropathie, Retinopathie und grauer Star, wirksam verwendet. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Vorbeugung und/oder Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen verabreicht wird, kann eine orale oder parenterale Verabreichung angewendet werden.
- Das Arzneimittel, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, wird in Form einer festen Zubereitung, halbfesten Zubereitung oder flüssigen Zubereitung zusammen mit einem organischen oder anorganischen Träger und/oder Exzipienten, die zur äußerlichen, oralen oder lokalen Verabreichung geeignet sind, bereitgestellt. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird in einer Dosierungsform, wie einer Tablette, einem Pellet, einer Kapsel, einem Suppositorium, einer Flüssigkeit, Emulsion oder Suspension, zusammen mit nichttoxischen und pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen hergestellt. Die Hilfsstoffe umfassen die, welche für die Herstellung einer festen, halbfesten oder flüssigen Zubereitung wirksam verwendet werden, wie Wasser, Glucose, Lactose, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxid, Kartoffelstärke und Harnstoff. Ferner umfassen die Hilfsstoffe einen Stabilisator, ein Streckmittel, Farbstoff und einen Aromastoff. Zur Beibehaltung der Wirksamkeit der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch ein Konservierungsmittel enthalten sein. Die Arzneimittelzubereitung sollte die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Menge enthalten, die zur Erzeugung der erwünschten therapeutischen Wirkung gegen das Fortschreiten oder die Symptome der Zielkrankheiten ausreicht.
- Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung Menschen verabreicht wird, wird sie zum Beispiel parenteral (z. B. bevorzugt durch Injektion oder Augentropfen) oder oral in einer Menge, die zur Hemmung von Aldosereduktase ausreicht, oder einer Menge verabreicht, die zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Komplikationen von Diabetes ausreicht. Während die wirksame Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung abhängig von dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Verabreichungsdauer etc. variiert, wird sie im allgemeinen oral mit 1-2000 mg/Tag, bevorzugt mit 10-600 mg/Tag, in einer Einzeldosis bis zu einer dreigeteilten Dosis pro Tag verabreicht.
- Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung enthält die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ist daher als Inhibitor der Aldosereduktase und zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Komplikationen von Diabetes, wie schlechte Heilung einer Hornhautverletzung, diabetische Neurose, Nephropathie, Retinopathie und grauer Star, wie vorstehend erwähnt, wirksam.
- Eine Verabreichung der Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer wirksamen Menge an Säuger, wie Menschen, führt zur Hemmung der Aldosereduktaseaktivität, die schließlich zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Komplikationen von Diabetes, wie schlechte Heilung einer Hornhautverletzung, diabetische Neurose, Nephropathie, Retinopathie und grauer Star, führt.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele und Vergleichsbeispiele, auf welche die vorliegende Erfindung nicht beschränkt ist, ausführlicher erklärt.
- 240 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu 4 ml Dimethylformamid gegeben, und 1,17 g 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester in 5 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, während unter Kühlen mit Eis gerührt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und 5 ml Dimethylformamid, das 720 mg Bromacetonitril enthielt, wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde unter Eluieren mit Methylenchlorid einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, wobei sich 1,15 g der Titelverbindung ergaben. Die Strukturformel und die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 3 gezeigt.
- Die Umsetzung wurde weitgehend auf dieselbe Art und Weise durchgeführt, wobei sich die Verbindungen von Tabelle 3 ergaben.
- Die Strukturformeln und die physikalischen Eigenschaften der in den Vergleichsbeispielen erhaltenen Verbindungen und der Verbindung von Vergleichsbeispiel 1 sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
- 560 mg Kalium-tert.-butoxid wurden in 2 ml Dimethylformamid suspendiert, und die Suspension wurde unter Kühlen mit Eis gerührt. Eine Lösung von 868 mg 2-Oxo-1,2- dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäuremethylester in 8 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu der Verbindung gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 530 mg Bromacetonitril in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extra hiert.
- Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 185 mg 1-Cyanomethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäuremethylester ergaben. Die Strukturformel und die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 4 gezeigt. In den folgenden Tabellen bedeutet der Substituent ein Wasserstoffatom, wenn es nicht besonders angegeben ist. Tabelle 4
- 544 mg des in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen 1-Cyanomethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylesters und 474 mg 2-Amino-3,4,6-trifluorthiophenolhydrochlorid wurden zu 4 ml wasserfreiem Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen und Argonatmosphäre refluxiert. 24 Stunden später wurde das Lösungsmittel abdestilliert, Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und anschließend wurde mit Essigsäureethylester extrahiert.
- Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde unter Eluieren mit Methylenchlorid-Methanol einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, wobei sich 625 mg der Titelverbindung ergaben. Die Strukturformel und die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
- Die Verbindungen von Tabelle 5 und Tabelle 6 wurden weitgehend auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
- Die Strukturformeln und die physikalischen Eigenschaften der in den Vergleichsbeispielen erhaltenen Verbindungen und der Verbindung von Beispiel 1 sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6
- 710 mg der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden zu 16,5 ml eines Gemisches aus 2 N Natriumhydroxid-Ethanol (1 : 10) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Salzsäure wurde zum Ansäuern des Gemisches zugegeben. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester-Isopropylether umkristallisiert, wobei sich 580 mg der Titelverbindung ergaben.
- Die Strukturformel und die physikalischen Eigenschaften der Verbindung sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7
- Die Verbindungen von Tabelle 7 und Tabelle 8 wurden weitgehend auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
- Die Strukturformeln und die physikalischen Eigenschaften der in diesen Beispielen erhaltenen Verbindungen und der Verbindung von Beispiel 11 sind in Tabelle 7 und Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8
- Die Formulierungsbeispiele des Arzneimittels zur Behandlung der Komplikationen von Diabetes, welches das Chinolin-3-essigsäurederivat der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff enthält, sind nachstehend angegeben.
- Verbindung von Beispiel 11 20 g
- Lactose 315 g
- Maisstärke 125 g
- kistalline Cellulose 25 g
- Die vorstehenden Bestandteile wurden homogen gemischt und zu 200 ml einer wässrigen 7,5%igen Hydroxypropylcelluloselösung gegeben. Das Gemisch wurde durch einen Extrusionsgranulator unter Verwendung eines Siebes mit 0,5 mm Durchmesser als Granulat zubereitet. Das Granulat wurde sofort abgerundet und getrocknet. Das trockene Granulat wurde mit einem Fließbettgranulator mit 1,9 kg einer Befilmungslösung der folgenden Zusammensetzung dragiert, wobei sich ein Granulat mit einem darmlöslichen Überzug ergab.
- Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 5,0 Gew.-%
- Stearinsäure 0,25 Gew.-%
- Methylenchlorid 50,0 Gew.-%
- Ethanol 44,75 Gew.-%
- Verbindung von Beispiel 20 20 g
- Lactose 100 g
- Maisstärke 36 g
- kristalline Cellulose 30 g
- Calciumcarboxymethylcellulose 10 g
- Magnesiumstearat 4 g
- Die vorstehenden Bestandteile wurden homogen gemischt und mit einer Tablettiermaschine mit Einzelstempel unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 7,5 mm als Tabletten mit jeweils einem Gewicht von 200 mg zubereitet. Anschließend wurde die Befilmungslösung der folgenden Zusammensetzung mit 10 mg pro Tablette durch Sprühen aufgetragen, wobei sich Tabletten mit einem darmlöslichen Überzug ergaben.
- Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 8,0 Gew.-%
- Glycerinfettsäureester 0,4 Gew.-%
- Methylenchlorid 50,0 Gew.-%
- weißes Bienenwachs 0,1 Gew.-%
- Isopropanol 41,5 Gew.-%
- Verbindung von Beispiel 1 200 g
- Polysorbat 80 20 g
- PANASETO® 810 1780 g
- Die vorstehenden Bestandteile wurden bis zur vollständigen Auflösung gemischt. Unter Verwendung einer Befilmungslösung für Weichkapseln, die aus 100 Teilen Gelatine, 30 Teilen konz. Glycerin, 0,4 Teilen p-Hydroxybenzoesäureethylester und 0,2 Teilen p-Hydroxybenzoesäurepropylester bestand, wurden durch ein Rotationsverfahren Weichkapseln hergestellt, die 200 mg einer Arzneistofflösung pro Kapsel enthielten.
- Verbindung von Beispiel 20 100 mg
- Natriumacetat 2 mg
- Essigsäure (zur Einstellung des pH-Werts auf 5,8) geeignete Menge
- destilliertes Wasser Restmenge
- insgesamt: 10 ml/Phiole
- Eine Injektion mit der vorstehenden Formulierung wurde durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
- Verbindung von Beispiel 20 0,05 g
- Polysorbat 80 0,2 g
- Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat 0,2 g
- Dinatriumhydrogenphosphat-12-hydrat 0,5 g
- Natriumchlorid 0,75 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,026 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,014 g
- steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
- insgesamt 100 ml
- Augentropfen mit der vorstehenden Formulierung wurden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
- Die neue Verbindung, das Chinolin-3-essigsäurederivat der Formel (I), und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der vorliegenden Erfindung weisen in Säugern, einschließlich Menschen, eine Hemmwirkung auf Aldosereduktase und eine ausgezeichnete Sicherheit auf. Folglich sind sie als Arzneimittel zur Behandlung der Komplikationen von Diabetes, wie schlechte Heilung einer Hornhautverletzung, grauer Star, Neurose, Retinopathie und Nephropathie, im besonderen grauer Star und Neurose, verwendbar.
Claims (13)
1. Chinolin-3-essigsäurederivat der Formel (I)
in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein
Halogenatom darstellen, R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest,
der mit einem Arylrest, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe oder
einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, R&sup5; eine gegebenenfalls veresterte
Carboxylgruppe darstellt, und die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Chinolin-3-essigsäurederivat nach Anspruch 1, wobei wenigstens einer der Reste R¹,
R² und R³ ein Halogenatom darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Chinolin-3-essigsäurederivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das
Halogenatom ein Fluoratom, ein Bromatom oder ein Chloratom bedeutet, oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
4. Chinolin-3-essigsäurederivat nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei zwei der
Reste R¹, R² und R³ an der 4- und 5-Stellung, der 5- und 7-Stellung oder der 6- und 7-Stellung
gebunden sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Chinolin-3-essigsäurederivat nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei R¹, R² und
R³ an der 4-, 5- und 7-Stellung gebunden sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
6. Chinolin-3-essigsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ an der 6-
Stellung gebunden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Chinolin-3-essigsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R&sup4; einen C&sub1;&submin;
C&sub6;-Alkylrest darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Chinolin-3-essigsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R&sup5; eine
Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyigruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
9. Chinolin-3-essigsäurederivat nach Anspruch 1, das ausgewählt ist aus:
1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
1-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
1-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
1-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
1-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
1-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
6-Methyl-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-
ylessigsäureethylester,
6-Methyl-1-(4,5-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
6-Fluor-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäureethylester,
1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure,
1-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure,
1-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yi)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure,
1-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure,
1-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure,
1-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure,
6-Methyl-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-
ylessigsäure,
6-Methyl-1-(4,5-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure,
6-Fluor-1-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure und
1-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1H-chinolin-3-ylessigsäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. Verfahren zur Herstellung des Chinolin-3-essigsäurederivats nach einem der
Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend die
Umsetzung einer Verbindung der Formel (1I)
in der R&sup4;, R&sup5; und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon
mit einer Verbindung der Formel (III)
in der R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, oder eines Säureadditionssalzes davon und,
falls erforderlich, die Hydrolyse.
11. Arzneimittel, umfassend das Chinolin-3-essigsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, das ein Inhibitor von Aldosereduktase ist.
13. Verwendung des Chinolin-3-essigsäurederivats nach einem der Ansprüche 1 bis 9
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer
Arzneimittelzubereitung zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Komplikationen von Diabetes.
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