DE69424295T2 - Bernsteinsäuremonoamidverbindung, verfahren zur deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Bernsteinsäuremonoamidverbindung, verfahren zur deren herstellung und deren verwendung

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DE69424295T2 DE69424295T DE69424295T DE69424295T2 DE 69424295 T2 DE69424295 T2 DE 69424295T2 DE 69424295 T DE69424295 T DE 69424295T DE 69424295 T DE69424295 T DE 69424295T DE 69424295 T2 DE69424295 T2 DE 69424295T2
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Description

    Bernsteinsäuremonoamidverbindung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung Technisches Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bernsteinsäuremonoamidverbindungen mit ausgezeichneter Inhibitorwirkung der Aldosereduktaseaktivität, pharmazeutisch verträgliche Salze davon (nachstehend auch allgemein als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet), die Herstellung davon und die erfindungsgemäße Verbindung enthaltende Arzneimittel.
  • Die vorstehend erwähnte erfindungsgemäße Verbindung ist als Aldosereduktaseinhibitor und als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Komplikationen der Diabetes, wie fehlerhafte Verbindung von Hornhautverletzung, diabetischer Star, Netzhauterkrankung, Nierenerkrankung und Neurose, geeignet.
    • Hintergrundwissen
  • Es sind herkömmlich viele Verbindungen mit Inhibitorwirkung der Aldosereduktaseaktivität bekannt, und von einigen wurde festgestellt, dass sie als Arzneimittel geeignet sind. Jedoch war die erfindungsgemäße Bernsteinsäuremonoamidverbindung der Formel (1) nicht bekannt. Die vorliegende Erfindung hat den Versuch unternommen, ein ausgezeichneteres Arzneimittelprodukt zu entwickeln.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Angesichts der vorstehenden Situation haben die Erfinder umfassende Untersuchungen zur Entwicklung eines therapeutischen Mittels gegen die Komplikationen der Diabetes durchgeführt, das Inhibitorwirkung der Aldosereduktaseaktivtät aufweist, und festgestellt, dass eine bestimmte Bernsteinsäuremonoamidverbindung die Aufgabe lösen kann, was zur Vollendung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Bernsteinsäuremonoamidverbindungen der folgenden Formel (1)
  • in der R¹ ein Alkyl- oder Niederalkenylrest ist und R² eine gegebenenfalls veresterte Carbonsäuregruppe ist, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Komplikationen der Diabetes, die die Bernsteinsäuremonoamidverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthalten, und Aldosereduktaseinhibitoren, die als Wirkstoff die Bernsteinsäuremonoamidverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten, Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
  • in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R2A eine veresterte Carbonsäuregruppe oder ein Säureadditionssalz davon ist, mit 2-Amino-3,4,6-trifluorthiophenol oder einem Säureadditionssalz davon, gefolgt von, nach Bedarf, Hydrolyse der Verbindung, und Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (3)
  • in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (4)
  • in der R2A die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, oder einem Säureadditionssalz davon, gefolgt von, nach Bedarf, Hydrolyse der Verbindung.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, die durch die vorstehende Formel (1) wiedergegeben wird, weist eine neue Struktur auf, die im wesentlichen eine Bernsteinsäuremonoamideinheit als Grundstruktur einschließt.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten jeweiligen Begriffe sind im Folgenden definiert.
  • In der vorstehend erwähnten Formel (1) stellt eine veresterte Carbonsäuregruppe eine Gruppe, ausgewählt aus einer Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppe, dar, wobei eine Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt ist.
  • Alkylrest bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclobutyl-, Amyl-, Isoamyl-, sec-Amyl-, tert-Amyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl- und Hexadecylgruppen, wobei Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Butyl-, Cyclobutyl-, Amyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Octyl- und Hexadecylgruppen bevorzugt sind.
  • Niederalkenylrest bedeutet lineare oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Butenyl- und 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl-, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenylgruppen, wobei Allylgruppen bevorzugt sind.
  • Beispiele eines Halogenatoms sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom. Das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der Formel (1) schließt zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium, Magnesium und Beryllium, Aluminiumsalz, und organische Salze, wie Triethylamin und Pyridin, ein.
    • Typische Verbindungen der Formel (1) sind zum Beispiel die folgenden Verbindungen
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-methylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-methylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-ethylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-ethylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-propylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-propylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isopropylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isopropylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-butylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-butylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isobutylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-sec-butylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-tert-butylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-amylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-amylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-heptylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-octylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-octylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-nonylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-decylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-undecylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-dodecylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-tridecylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-tetradecylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-pentadecylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexadecylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexadecylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclobutylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclobutylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopentylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopentylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclohexylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclohexylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cycloheptylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclooctylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-vinylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-allylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-allylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isopropenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-1-butenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-2-butenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-3-butenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-1-pentenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-2-pentenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-3-pentenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-4-pentenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-1-hexenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-2-hexenylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-3-hexenylbernsteinsäuremonoamid
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-4-hexenylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-5-hexenylbernsteinsäuremonoamid
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) kann mit verschiedenen Verfahren hergestellt werden, und typische Verfahren zur Herstellung der Verbindung werden im Folgenden im einzelnen erklärt. Herstellung 1 Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
  • in der R¹ ein Alkyl- oder Niederalkenylrest und R2A eine veresterte Carbonsäuregruppe ist, oder eines Säureadditionssalzes davon mit 2-Amino-3,4,6-trifluorthiophenol oder einem Säureadditionssalz davon unter einer Inertgasatmosphäre, gefolgt von, bei Bedarf, Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder Säure hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindung der Formel (2) und 2-Amino-3,4,6-trifluorthiophenol nicht Säureadditionssalze sind, muss die Umsetzung, wenn sie zueinander gegeben werden, in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt werden.
  • Besonders bevorzugte Lösungsmittel, die für die vorstehend erwähnten Umsetzungen zu verwenden sind, schließen zum Beispiel Methanol, Ethanol und Propanol ein. In diesem Fall beträgt die Umsetzungstemperatur vorzugsweise 60ºC bis Rückflußtemperatur.
  • Wenn das Lösungsmittel nicht verwendet wird, kann die Verbindung der Formel (2) und ein Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid) von 2-Amino-3,4,6-trifluorthiophenol einer eutektischen Umsetzung bei 130-180ºC unterzogen werden. Als Inertgas sind zum Beispiel Stickstoff und Argon verwendbar.
  • Beispiele der für die Hydrolyse zu verwendenden geeigneten Base schließen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, ein. Beispiele der geeigneten Säure schließen organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, ein.
  • Diese Umsetzung wird allgemein in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluß hinsichtlich der Umsetzung ausübt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin und N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, durchgeführt. Wenn die in dieser Umsetzung zu verwendende Base oder Säure flüssig ist, kann sie als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders beschränkt und die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von Kühlen bis Erwärmen durchgeführt. Herstellung 2 Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (3)
  • in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (4)
  • in der R2A die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, oder einem Säureadditionssalz davon unter basischen Bedingungen und/oder unter einer Inertgasatmosphäre, falls erforderlich, gefolgt von, nach Bedarf, Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder Säure hergestellt werden.
  • Die zum Bereitstellen der vorstehend erwähnten basischen Bedingungen zu verwendende Base schließt zum Beispiel anorganische Basen und organische Basen, wie Alkalimetallhydride (z. B. Natriumhydrid), Erdalkalimetallhydride (z. B. Calciumhydrid), Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (z. B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat), Alkalimetallalkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid), Alkalimetallsalze von Alkansäuren (z. B. Natriumacetat), Trialkylamine (z. B. Triethylamin), Pyridinverbindungen (z. B. Pyridin, Lutidin, Picolin und 4-Dimethylaminopyridin) und Chinolin ein. Beispiele des Inertgases schließen Stickstoff, Argon und Helium ein.
  • Die vorstehend erwähnte Umsetzung wird allgemein in verschiedenen Lösungsmitteln, wie herkömmlichen Lösungsmitteln, die keinen nachteiligen Einfluss hinsichtlich der Umsetzung ausüben (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol) oder einem Gemisch davon durchgeführt. Insbesondere bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform und Tetrahydrofuran.
  • Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders beschränkt, und die Umsetzung wird in einem weiten Temperaturbereich von Kühlen bis Erwärmen durchgeführt. Die so hergestellte erfindungsgemäße Verbindung wird isoliert und falls erforderlich mit herkömmlichen Verfahren, wie Extraktion, Ausfällen, fraktionierte Chromatographie, Fraktionierung, Kristallisation und Umkristallisation, gereinigt. Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach Bedarf mit einem üblichen Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt werden.
  • Die in der vorstehend erwähnten Herstellung 1 gezeigte Ausgangsverbindung der Formel (2) ist eine neue Verbindung und kann zum Beispiel mit folgendem Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der vorstehend erwähnten Formel (4) und eine Verbindung der Formel (5)
  • in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon werden unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie in Herstellung 2 umgesetzt.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel (5) ist eine bekannte Substanz oder kann leicht mit einem bekannten Verfahren hergestellt werden [O. Kirino et al., Agric. Biol. Chem., 44, 25-30 (1980)].
  • Die in der vorstehend erwähnten Herstellung 1 gezeigte Ausgangsverbindung der Formel (3) ist auch eine neue Verbindung und kann zum Beispiel mit folgendem Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (5) oder ein Säureadditionssalz davon und 2-Amino- 3,4,6-trifluorthiophenol oder ein Säureadditionssalz davon werden unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie in Herstellung 1 umgesetzt.
  • Von den Bernsteinsäuremonoamidverbindungen der Formel (1) wurden typische Verbindungen einem pharmakologischen Test unterzogen, um ihre Wirksamkeit zu untersuchen, und die Ergebnisse sind im Folgenden gezeigt. Es bleibt anzumerken, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die hier nicht beispielhaft gezeigt sind, auch ähnliche Wirkungen zeigten.
    • 1) Hemmungswirkung der Aldosereduktaseaktivität Herstellung des Enzyms
  • Ein Aldosereduktase-Enzym-Standardprodukt wurde aus Schweinelinsen gemäß dem Verfahren von S. Hayman et al. [Journal of Biological Chemistry, 240, 877-882 (1965)] hergestellt. Das heißt, bei -80ºC gefriergelagerte Schweinelinsen wurden mit destilliertem Wasser homogenisiert und 15 Minuten bei 10000 G zentrifugiert. Der Überstand wurde in eine 40%ige Ammoniumsulfatlösung präpariert und 10 Minuten bei 10000 G zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde über Nacht gegen eine 0,05 mol/l Natriumchloridlösung dialysiert, wobei eine dialysierte Lösung erhalten wurde, die als Enzymstandardprodukt verwendet wurde.
    • Aktivitätsbestimmung
  • Die Aktivität von Aldosereduktase wurde mit dem vorstehend erwähnten Verfahren von S. Hayman et al. bestinimt. Genauer wurden die vorstehend erwähnte Enzymlösung (25 ul) und eine Arzneistofflösung (25 ul), gelöst in 1% DMSO in verschiedenen Konzentrationen, zu einer 40 mmol/l Phosphatpufferlösung (200 ul, pH-Wert 6,2) gegeben, die in Endkonzentrationen 0,4 mol/l Lithiumsulfat, 0,1 mmol/l NADPH (reduzierter Typ von Nicotinamid-Adenindinucleotid-Phosphat) und 3 mmol/l dl-Glyceraldehyd als Substrat enthielt. Das Gemisch ließ man 2 Minuten bei 25ºC reagieren, und die Änderungen in der Extinktion bei 340 nm wurden mit COBAS FARA II (hergestellt von Roche) bestimmt.
  • Die Änderungen in der Extinktion, wenn 1% DMSO statt der Arzneistofflösung zugegeben wurde, wurde als 100% genommen, wobei auf dieser basierend die 50%ige Hemmungskonzentration (IC&sub5;&sub0;) berechnet wurde und in Tabelle 1 gezeigt ist.
  • Die IC&sub5;&sub0; (mol/l) in der Tabelle zeigt die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung, bei der die Aldosereduktaseaktivität um 50% gehemmt wurde. Die Testarzneistoffnummer gibt die später erwähnte Beispielnummer an. EPALRESTAT ist in der nicht geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 40478/1982 beschrieben.
    • Tabelle 1 Testverbindung IC&sub5;&sub0; (M)
  • Beispiel 23 1,3 · 10&supmin;&sup8;
  • Beispiel 26 1,8 · 10&supmin;&sup8;
  • Beispiel 29 1,7 · 10&supmin;&sup8;
  • EPALRESTAT 2,1 · 10&supmin;&sup8;
    • 2) Inhibitorwirkung auf Sorbitansammlung in Geweben von Ratten mit experimenteller Diabetes
  • Testverbindungen: Verbindungen von Beispiel 23 und 29 und EPALRESTAT (beschrieben in der nicht geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 40478/1982)
  • Sprague-Dawley-Ratten (männlich, 6 Wochen alt, 5-6 pro Gruppe) ließ man 18 Stunden fasten, und ihnen wurde Streptozotocin (SIGMA, 60 mg/kg) über die Schwanzvene unter Etheranästhesie injiziert, um Ratten mit Diabetes zu erhalten.
  • Die Testverbindungen wurden 4, 8 und 24 Stunden nach der Injektion von Streptozotocin oral verabreicht. EPALRESTAT wurde oral in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht bzw. die Verbindungen der Beispiele 23 und 29 oral in einer Dosis von 10 mg/kg als 0,5%ige Carboxymethylcellulosesuspension verabreicht. Während der Verabreichungen wurden die Ratten unter freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten und der Sorbitgehalt in den Geweben (Erythrocyten, Ischiasnerv, Linse) 3 Stunden nach der letzten Verabreichung gemäß dem Enzymverfahren von H. Y. Bergmeyer et al. [Methods of Enzymatic Analysis, Band 3, 1323-1330 (1974)] unter Verwendung von SDH (Sorbitdehydrogenase) und NAD (β-Nicotinamidadenindinucleotid) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Prozent (%) relativ zum Wert einer Kontrollgruppe ausgedrückt, der eine 0,5%ige Carboxymethylcelluloselösung (Lösungsmittel) statt der Verbindung verabreicht wurde, die als 100% genommen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
  • Mehrbereichstest von Tukey: * p < 0,01
  • Die akute Toxizität (Sicherheit) einer Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung wurde mit folgendem Test bestätigt.
  • Normale ICR-Mäuse (männlich, 7 Wochen alt, 5 pro Gruppe) ließ man 18 Stunden fasten und die Verbindung (300 mg/kg) von Beispiel 29 wurde oral als 0,5%ige Carboxymethylcellulosesuspension verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde eine 0,5 %ige Carboxymethylcelluloselösung allein oral verabreicht und eine Beobachtung 14 Tage danach fortgesetzt, wobei man während des Zeitraums die Mäuse frei Nahrung und Wasser aufnehmen ließ.
  • Als Ergebnis trat kein Todesfall unter den Mäusen auf, denen die Verbindung von Beispiel 29 verabreicht wurde, und ihr Gewicht zeigte den gleichen Übergang wie die Kontrollgruppe.
  • Wie vorstehend erwähnt, weist die erfindungsgemäße Verbindung ausgezeichnete Inhibitorwirkung der Aldosereduktaseaktivität bei Säugern, einschließlich Mensch, Kuh, Pferd, Hund, Maus, Ratte usw., auf und zeigt ausgezeichnete Sicherheit. Demgemäß wird sie effektiv zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Komplikationen der Diabetes, wie fehlerhafte Verbindung von Hornhautverletzung, diabetische Neurose, Nierenerkrankung, Netzhauterkrankung und Star, verwendet. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung zur Vorbeugung und/oder Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen verabreicht wird, kann eine orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
  • Ein die erfindungsgemäße Verbindung enthaltendes Arzneimittel wird in Form eines festen Präparats, halbfesten. Präparats oder flüssigen Präparats zusammen mit einem organischen oder anorganischen Träger und/oder Exzipienten, die für externe, orale oder lokale Verabreichung geeignet sind, bereitgestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung wird zum Bereitstellen einer geeigneten Dosierungsform, wie Tablette, Granulat, Kapsel, Suppositorium, Flüssigkeit, Emulsion oder Suspension, zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfsbestandteilen verwendet.
  • Die Hilfsbestandteile schließen zum Beispiel die effektiv zur Herstellung von festen, halbfesten oder flüssigen Präparaten verwendeten ein, wie Wasser, Glucose, Lactose, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxid, Kartoffelstärke und Harnstoff. Zusätzlich schließen die Hilfsbestandteile Stabilisatoren, Streckmittel, Farbmittel und Aromamittel ein. Damit sie die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung beibehalten, kann auch ein Konservierungsmittel enthalten sein. Das Arzneimittel sollte die erfindungsgemäße Verbindung in einer ausreichenden Menge enthalten, um die gewünschte therapeutische Wirkung gegen den Fortschritt oder das Symptom der Zieldiabetes zu bewirken.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung an einen Menschen verabreicht wird, wird sie vorzugsweise zum Beispiel parenteral als Injektion oder Augentropfen oder oral in einer ausreichenden Menge zum Hemmen der Aldosereduktaseaktivität oder einer ausreichenden Menge verabreicht, um die Komplikationen der Diabetes zu verhindern und/ oder zu behandeln. Während die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung abhängig von Alter, Körpergewicht, Syptom, therapeutischer Wirkung, Verabreichungsweg, Verabreichungszeitraum usw. variiert, wird die Verbindung im allgemeinen oral in der Dosis von 1-2000 mg/Tag, vorzugsweise 10-600 mg/Tag in einer einzelnen bis drei Dosen pro Tag verabreicht.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält die erfindungsgemäße Verbindung. Daher ist es als Aldosereduktaseinhibitor oder zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Komplikationen der Diabetes, wie fehlerhafte Verbindung von Hornhautverletzung, diabetische Neurose, Nierenerkrankung, Netzhauterkrankung und Star, wie vorstehend erwähnt geeignet.
  • Eine Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung an Säuger, wie Menschen, führt zur Hemmung der Aldosereduktaseaktivität und ermöglicht die Prophylaxe und/oder Behandlung von Komplikationen der Diabetes, wie fehlerhafte Verbindung von Hornhautverletzung, diabetische Neurose, Nierenerkrankung, Netzhauterkrankung und Star.
  • Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen durch Beispiele erklärt, auf die die vorliegende Erfindung nicht beschränkt ist.
    • Beispiel 1 Herstellung von N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-propylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • N-Cyanomethyl-N-propylbernsteinsäuremonoamid-ethylester (249 mg) und 2- Amino-3,4,6-trifluorthiophenol-Hydrochlorid (250 mg) wurde zu wasserfreiem Ethanol (3 ml) gegeben und das Gemisch unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.
  • Siebzehn Stunden später wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Wasser zum Rückstand gegeben, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester.
  • Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltene ölige Substanz einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen und mit Hexan-Essigsäureethylester eluiert, wobei 168 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung sind nachstehend gezeigt.
  • MS (EI, m/z): 388 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,94 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,53-1,73 (2H, m), 2,70-2,77 (4H, m), 3,42 (2H, t), 4,17 (2H, q), 4,94 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
  • In den folgenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen (Beispiele 2- 15) im wesentlichen wie in Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiel 2 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-amylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (EI, m/z): 416 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,88 (3H, t), 1,26-1,32 (4H, m), 1,27 (3H, t), 1,63-1,68 (2H, m), 2,69-2,74 (4H, m), 3,44 (2H, t), 4,17 (2H, q), 4,94 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 3 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • NE (EI, m/z): 430 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,87 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,29 (6H, m), 1,65 (2H, m), 2,69-2,74 (4H, m), 3,44 (2H, t), 4,17 (2H, q), 4,94 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 4 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexadecylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (EI, m/z): 570 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,88 (3H, t), 1,25 (26H, m), 1,27 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,69-2,74 (4H, m), 3,44 (2H, t), 4,17 (2H, q), 4,94 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 5 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylmethylbernsteinsäuremonoamid- ethylester
  • MS (EI, m/z): 400 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,26-0,32 (2H, m), 0,43-0,61 (2H, m), 0,97-1,07 (1H, m), 1,27 (3H, t), 2,76 (2H, s), 3,38 (2H, d), 4,17 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 6 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclobutylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (EI, m/z): 400 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,27 (3H, t), 1,57-1,77 (2H, m), 2,21-2,31 (4H, m), 2,74 (4H, s), 4,17 (2H, q), 4,47 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,97-7,06 (1H, m)
    • Beispiel 7 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopentylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (EI, m/z): 414 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,28 (3H, t), 1,60-1,91 (8H, m), 2,73-2,82 (4H, m), 4,17 (2H, q), 4,33 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,96-7,05 (1H, m)
    • Beispiel 8 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-methylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (CI, m/z): 361 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,28 (3H, t), 2,73 (4H, s), 3,20 (3H, s), 4,17 (2H, q), 4,98 (2H, s), 6,99-7,09 (1H, m)
    • Beispiel 9 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-ethylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (CI, m/z): 375 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,15-1,35 (6H, m), 2,63-2,80 (4H, m), 3,55 (2H, q), 4,17 (2H, q), 4,94 (2H, s), 6,98-7,09 (1H, m)
    • Beispiel 10 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isopropylbernsteinsäuremonoamidethylester
  • MS (CI, m/z): 389 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,23-1,33 (9H, m), 2,74-2,83 (4H, m), 4,17 (2H, q), 4,29 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,95-7,09 (1H, m)
    • Beispiel 11 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-butylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (CI, m/z): 403 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,94 (3H, t), 1,22-1,43 (5H, m), 1,56-1,72 (2H, m), 2,67-2,80 (4H, m), 3,45 (2H, t), 4,17 (2H, q), 4,94 (2H, s), 6,97-7,08 (1H, m)
    • Beispiel 12 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-octylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (CI, m/z): 459 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,87 (3H, t), 1,17-1,35 (13H, m), 1,54-1,73 (2H, m), 2,67-2,80 (4H, m), 3,39-3,49 (2H, dd), 4,17 (2H, q), 495 (2H, s), 6,98-7,08 (1H, m)
    • Beispiel 13 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-allylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (CI, m/z): 387 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,27 (3H, t), 2,72 (4H, s), 4,08-4,22 (4H, m), 4,95 (2H, s), 5,20-5,33 (2H, m), 5,83 (1H, m), 6,96-7,06 (1H, m)
    • Beispiel 14 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (CI, m/z): 387 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,91-1,02 (4H, m), 1,27 (3H, t), 2,74 (2H, dd), 2,87-2,99 (3H, m), 4,17 (2H, q), 5,00 (2H, s), 6,97-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 15 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclohexylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
  • MS (CI, m/z): 429 (MH&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,09-1,91 (13H, m), 2,77 (4H, s), 3,77 (1H, m), 4,17 (2H, q), 4,92 (2H, s), 6,96-7,06 (1H, m)
    • Beispiel 16 Herstellung von N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-propylbernsteinsäuremonoamid
  • Die Verbindung (162 mg) von Beispiel 1 wurde in einer Lösung von Methanol- Dioxan (1 : 2, V/V, 3 ml) gelöst und 0,5 n Natriumhydroxidlösung (1,00 ml) unter Rühren unter Eiskühlen zugetropft, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Isopropylether und Hexan wurden zum Rückstand gegeben, um ihn zu kristallisieren, wobei 119 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung sind nachstehend gezeigt.
  • MS (EI, m/z): 360 (M&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹) 2900-3200, 1740, 1720, 1620
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,94 (3H, t), 1,65-1,75 (2H, m), 2,74-2,83 (4H, m), 3,42 (2H, t), 4,96 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
  • In den folgenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen (Beispiele 17- 30) im wesentlichen wie in Beispiel 16 erhalten.
    • Beispiel 17 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-amylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (EI, m/z): 388 (M&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2620-3080, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,88 (3H, t), 1,26-1,31 (4H, m), 1,62-1,68 (2H, m), 2,73-2,83 (4H, m), 3,44 (2H, t), 4,95 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 18 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (EI, m/z): 402 (M&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2630-3090, 1710, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,86 (3H, t), 1,28 (6H, m), 1,64 (2H, m), 2,69-2,74 (4H, m), 3,44 (2H, t), 4,94 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 19 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexadecylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (EI, m/z): 542 (M&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2610-3090, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,88 (3H, t), 1,25 (26H, m), 1,63 (2H, m), 2,73-2,80 (4H, m), 34,3 (2H, t), 4,94 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 20 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylmethylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (EI, m/z): 372 (M&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2960-3170, 1740, 1720, 1620
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,26-0,31 (2H, m), 0,54-0,61 (2H, m), 0,96-1,05 (1H, m), 2,80 (2H, s), 3,38 (2H, d), 5,08 (2H, s), 6,98-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 21 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclobutylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (EI, m/z): 372 (M&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2980-3170, 170, 120, 1610
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,62-1,78 (2H, m), 2,21-2,32 (4H, m), 2,77 (4H, s), 4,44 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,97-7,06 (1H, m)
    • Beispiel 22 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopentylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (EI, m/z): 386 (M&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2600-3170, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,63-1,90 (8H, m), 2,82 (4H, s), 4,31 (1H, m), 4,89 (2H, s), 6,96-7,05 (1H, m)
    • Beispiel 23 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-methylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (CI, m/z): 333 (MH&spplus;)
  • TH (KBr, cm&supmin;¹): 2900-3200, 1740, 1720, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 2,75 (4H, s), 3,21 (3H, s), 4,98 (2H, s), 6,97-7,12 (1H, m)
    • Beispiel 24 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-ethylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (CI, m/z): 347 (MH&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2920-3220, 1740, 120, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,26 (3H, t), 2,70-2,85 (4H, m), 3,54 (2H, q), 4,95 (2H, s), 6,98-7,09 (1H, m)
    • Beispiel 25 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isopropylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (CI, m/z): 361 (MH&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2620-3510, 1720, 1610
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,27 (3H, t), 1,29 (3H, t), 2,80 (4H, s), 4,27 (1H, m), 4,92 (2H, s), 6,95-7,07 (1H, m)
    • Beispiel 26 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-butylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (CI, m/z): 375 (MH&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2620-3070, 1710, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,93 (3H, t), 1,24-1,43 (2H, m), 1,54-1,70 (2H, m), 2,68-2,85 (4H, m), 3,44 (2H, t), 4,95 (2H, s), 6,95-7,08 (1H, m)
    • Beispiel 27 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-octylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (CI, m/z): 431 (MH&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2600-3100, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,87 (3H, t), 1,15-1,35 (10H, m), 1,52-1,72 (2H, m), 2,68-2,83 (4H, m), 3,38-3,48 (2H, dd), 4,95 (2H, s), 6,98-7,08 (1H, m)
    • Beispiel 28 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-allylbernsteinsäuremonoamid
  • NMR (CI, m/z): 359 (MH&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2950-3200, 1740, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 2,68-2,83 (4H, m), 4,08-4,15 (4H, m), 4,95 (2H, s), 5,19-5,33 (2H, m), 5,83 (1H, m), 7,02-7,12 (1H, m)
    • Beispiel 29 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (CI, m/z): 359 (NM&spplus;)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2980-3230, 1740, 1730, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 0,89-1,07 (4H, m), 2,79 (2H, dd), 2,85-3,00 (3H, m), 5,00 (2H, s), 6,98-7,08 (1H, m)
    • Beispiel 30 N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclohexylbernsteinsäuremonoamid
  • MS (CI, m/z): 401 (MH&spplus;)
  • IR (Kßr, cm-¹): 2600-3080, 1710, 1640
  • NMR (CDCl³, &delta;): 1,10-1,91 (10H, m), 2,80 (4H, s), 3,74 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,96-7,06 (1H, m)
  • Beispiele der Präparate der vorliegenden Erfindung, die die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthalten, sind im folgenden gezeigt.
    • Formulierungsbeispiel 1
  • Verbindung von Beispiel 9 20 g
  • Lactose 315 g
  • Maisstärke 125 g
  • Kristalline Cellulose 25 g
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden homogen gemischt und eine wässrige Lösung (200 ml) von 7,5%iger Hydroxypropylcellulose zugegeben. Das Gemisch wurde mit einem Extrusionsgranulator unter Verwendung eines Siebs mit 0,5 mm Durchmesser zu einem Granulat präpariert. Das Granulat wurde unmittelbar gerundet und gesiebt. Das trockene Granulat wurde mit einer Filmbeschichtungslösung (1,9 kg) der folgenden Zusammensetzung mit einem Granulator des Flüssigkeitstyps beschichtet, wobei ein enterisches Granulat erhalten wurde.
    • Beschichtungslösung:
  • Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat 5,0% (G/G)
  • Stearinsäure 0,25% (G/G)
  • Dichlormethan 50,0% (G/G)
  • Ethanol 44,75% (G/G)
    • Formulierungsbeispiel 2
  • Verbindung von Beispiel 6 20 g
  • Lactose 100 g
  • Maisstärke 36 g
  • Kristalline Cellulose 30 g
  • Calciumcarboxymethylcellulose 10 g
  • Magnesiumstearat 4 g
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden homogen gemischt und mit einer Einzelstanz-Tablettiervorrichtung zu Tabletten mit jeweils einem Gewicht von 200 mg unter Verwendung einer Stanze mit 7,5 mm Durchmesser präpariert. Dann wurde die Filmbeschichtungslösung mit folgender Zusammensetzung mit 10 mg pro Tablette sprühbeschichtet, um enterisch beschichtete Tabletten zu erhalten.
    • Beschichtungslösung:
  • Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat 8,0% (G/G)
  • Glycerinfettsäureester 0,4% (G/G)
  • Dichlormethan 50,0% (G/G)
  • Weißes Bienenwachs 0,1% (G/G)
  • Isopropanol 41,5% (G/G)
    • Formulierungsbeispiel 3
  • Verbindung von Beispiel 23 200 g
  • Polysorbat 80 20 g
  • PANASETO® 810 1780 g
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden gemischt und vollständig gelöst. Unter Verwendung einer Filmlösung für Weichkapseln, bestehend aus Gelatine (100 Teile), konz. Glycerin (30 Teile), p-Hydroxybenzoesäureethylester (0,4 Teile) und p-Hydroxybenzoesäurepropylester (0,2 Teile) wurden weiche Kapseln, die 200 mg einer Arzneistofflösung pro Kapsel enthalten, mit einem Rotationsverfahren hergestellt.
    • Formulierungsbeispiel 4
  • Verbindung von Beispiel 26 100 mg
  • Natriumacetat 2 mg
  • Essigsäure (zum Einstellen auf pH-Wert 5,8) geeignete Menge
  • Destilliertes Wasser restliche Menge
  • gesamt 10 ml/Ampulle
  • Eine Injektion mit der vorstehenden Formulierung wurde mit einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
    • Formulierungsbeispiel 5
  • Verbindung von Beispiel 29 0,05 g
  • Polysorbat 80 0,2 g
  • Natriumhydrogenphosphat-2 Hydrat 0,2 g
  • Dinatriumhydrogenphosphat-12 Hydrat 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,75 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,026 g
  • p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,014 g
  • Steriles gereinigtes Wasser geeignete Menge gesamt 100 ml
  • Augentropfen mit der vorstehenden Formulierung wurden mit einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die neuen Bernsteinsäuremonoamidverbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon weisen Inhibitorwirkung der Aldosereduktaseaktivität bei Säugern, wie Menschen, auf und zeigen ausgezeichnete Sicherheit. Daher sind sie als Arzneimittel zur Behandlung von Komplikationen von Diabetes, wie fehlerhafte Verbindung von Hornhautverletzung, Star, Neurose, Netzhauterkrankung und Nierenerkrankung, insbesondere Star und Neurose, geeignet.
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann eine effiziente Herstellung solcher geeigneter erfindungsgemäßer Verbindungen bereitgestellt werden.

Claims (10)

1. Bernsteinsäuremonoamidverbindung der folgenden Formel (1)
in der R¹ ein linearer, verzweigter oder cyclischer C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylrest oder ein linearer oder verzweigter C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest ist und R² ausgewählt ist aus einer Carbonsäure-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Bernsteinsäuremonoamidverbindung nach Anspruch 1, in der R² in der Formel (1) eine Ethoxycarbonylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Bernsteinsäuremonoamidverbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R¹ in der Formel (1) eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Butylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Bernsteinsäuremonoamidverbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-propylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-amylbernsteinsäuremonoamid-ethylester
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexadecylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N- cyclopropylmethylbernsteinsäuremonoamid-ethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclobutylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopentylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-methylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-ethylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isopropylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-butylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-octylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-allylbernsteinsäuremonoamid-ethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclohexylbernsteinsäuremonoamidethylester,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-propylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-amylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-hexadecylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylmethylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclobutylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopentylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-methylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-ethylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-isopropylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-butylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-octylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-allylbernsteinsäuremonoamid,
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclopropylbernsteinsäuremonoamid und
N-(4,5,7-Trifluorbenzthiazol-2-yl)methyl-N-cyclohexylbernsteinsäuremonoamid, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Verfahren zur Herstellung der Bernsteinsäuremonoamidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R2A eine veresterte Carbonsäuregruppe oder ein Säureadditionssalz davon ist, mit 2-Amino-3,4,6-trifluorthiophenol oder einem Säureadditionssalz davon, gefolgt von, nach Bedarf, Hydrolyse der Verbindung oder Umsetzung einer Verbindung der Formel (3)
in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (4)
in der R2A die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, oder einem Säureadditionssalz davon, gefolgt von, nach Bedarf, Hydrolyse der Verbindung.
6. Arzneimittel, umfassend die Bernsteinsäuremonoamidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Komplikationen von Diabetes.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Verwendung als Aldose-Reduktase-Inhibitor.
9. Verwendung der Bernsteinsäuremonoamidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aldose-Reduktase- Aktivität.
10. Verwendung der Bernsteinsäuremonoamidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Komplikationen der Diabetes.
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