DE60111534T2 - Alpha-acyl- und alpha-heteroatom-substituierte benzenacetamide verwendbar als glucokinase-aktivatoren - Google Patents

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Description

  • Glukokinase (GK) ist eine der vier Hexokinasen, die bei Säugern gefunden werden [Colowick, S. P., in The Enzymes, Band 9 (P. Boyer, Hrsg.) Academic Press, New York, NY, Seiten 1–48, 1973]. Die Hexokinasen katalysieren den ersten Schritt in dem Glukosemetabolismus, d.h. die Umwandlung von Glukose zu Glukose-6-phosphat. Glukokinase hat eine begrenzte zelluläre Verteilung, welche man hauptsächlich in Pankreas-β-Zellen und Leberparenchymzellen findet. Außerdem ist GK ein geschwindigkeitssteuerndes Enzym für den Glukosemetabolismus in diesen zwei Zellarten, von denen bekannt ist, dass sie eine kritische Rolle in der Ganzkörperglukosehomeostase spielen [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. und Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C. R. Khan und G. C. Wier, Hrsg.), Lea und Febiger, Philadelphia, PA, Seiten 97–115, 1994]. Die Konzentration von Glukose, bei der GK halbmaximale Aktivität zeigt, ist ungefähr 8 mM. Die anderen drei Hexokinasen sind mit Glukose bei viel niedrigeren Konzentrationen (< 1 mM) gesättigt. Deshalb erhöht sich der Glukosestrom über den GK-Pathway, wenn sich die Konzentration an Glukose im Blut vom Fasten- (5 mM) bis zum postprandialen Spiegel (≈ 10–15 mM) nach einer Kohlenhydrat enthaltenden Mahlzeit erhöht [Printz, R.G., Magnuson, M.A. und Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition, Band 13 (R.E. Olson, D.M. Bier und D.B. McCormick, Hrsg.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, Seiten 463–496, 1993]. Diese Ergebnisse trugen seit über einem Jahrzehnt zu der Hypothese bei, dass GK als ein Glukosesensor in β-Zellen und Hepatozyten wirkt (Meglasson, M.D. und Matschinsky, F.M., Amer. J. Physio. 246, E1–E13, 1984). In den letzten Jahren haben Studien an trans genen Tieren bestätigt, dass GK tatsächlich eine kritische Rolle in der Ganzkörperglukosehomeostase spielt. Tiere, die GK nicht exprimieren, sterben innerhalb von Tagen nach der Geburt an schwerer Diabetes, während Tiere, die GK überexprimieren, verbesserte Glukosetoleranz aufweisen (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69–78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213–1218, 1996). Eine Erhöhung an Glukoseexposition ist über GK in β-Zellen mit erhöhter Insulinsekretion und in Hepatozyten mit erhöhter Glukogenabscheidung und möglicherweise verminderter Glukoseproduktion gekuppelt.
  • Das Auffinden, dass altersbedingter Diabetes Typ II bei jungen Menschen (MODY-2) durch den Verlust von Funktionsmutationen in dem GK-Gen verursacht wird, lässt vermuten, dass GK auch als ein Glukosesensor bei Menschen wirkt (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J 309, 167–173, 1995). Ein zusätzlicher Beweis, der eine wichtige Rolle von GK bei der Regulierung des Glukosemetabolismus bei Menschen stützt, lieferte die Identifizierung von Patienten, die eine mutante Form von GK mit erhöhter enzymatischer Aktivität exprimieren. Diese Patienten zeigten eine schnellere Hypoglykämie, verbunden mit einem ungünstig erhöhten Spiegel an Plasmainsulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J Med. 338, 226–230, 1998). Während Mutationen des GK-Gens bei der Mehrzahl der Patienten mit Diabetes Typ II nicht gefunden werden, werden Verbindungen, die GK aktivieren und dabei die Empfindlichkeit des GK-Sensorsystems erhöhen, bei der Behandlung von hyperglykämischen Merkmalen aller Diabetes Typ II verwendbar sein. Glukokinaseaktivatoren werden den Fluss von Glukosemetabolismus in β-Zellen und Hepatozyten erhöhen, was mit erhöhter Insulinsekretion gekuppelt sein wird. Solche Mittel würden zum Behandeln von Diabetes Typ II verwendbar sein.
  • CA-Abstract-Zugangs-Nr. 1981: 30782 (japanische Patentanmeldung JP 55064592 A ) offenbart Thiazolo[3,2a]pyrimidinderivate mit antientzündlicher, analgetischer, antipyreti scher und immunomodulatorischer Wirksamkeit. CA-Abstract-Zugangs-Nr. 1971: 110153 (Indian J. Chem. 1970, Band 8(12), 1086–1095) beschreibt α-Phenoxy- und Thiophenoxyphenylessigsäurederivate, die blutzuckersenkende Wirkungen bei Ratten zeigen. US 3776917 betrifft 2-Amino-6-phenylalkylaminopyridine und deren Verwendung als hypoglykämische Mittel.
  • Diese Erfindung stellt ein Amid bereit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel:
    Figure 00030001
    worin
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl darstellen; R3 Niederalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, darstellt; R4 -C(O)NHR5 darstellt oder R6 darstellt, das einen unsubstituierten oder einfach substituierten fünf- oder sechs-gliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, darstellt, wobei der fünf- oder sechs-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, welches benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom ist; wobei der einfach substituierte heteroaromatische Ring an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, das anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, -(CH2)n-OR9, -(CH2)n-C(O)-OR10, -(CH2)n-C(O)-NH-R11, -C(O)-C(O)-OR12, -(CH2)n-NHR13, einfach substituiert ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig Wasser stoff oder Niederalkyl darstellen; R5 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, -(CH2)n-C(O)-OR7, -C(O)-(CH2)n-C(O)-OR8 darstellt; X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl darstellt; der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ausweist; und seine pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, dass eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff darstellen, X Carbonyl darstellt, R3 Ethyl darstellt und R4 Thiazolyl darstellt, ausgeschlossen ist.
  • Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel I in der „R"-Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoff, gezeigt in dem Fall, wenn in dem X Carbonyl (C=O) darstellt, wenn das bevorzugte Enantiomer „S" ist.
  • Von den Verbindungen der Formel I wurde gefunden, dass sie Glukokinase aktivieren. Glukokinaseaktivatoren sind bei der Behandlung von Diabetes Typ II verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsmittel. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
  • In einer Ausführungsform stellt diese Erfindung Amide der Formel I bereit, umfassend Verbindungen der Formeln II und III, wie nachstehend:
    Figure 00040001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Nieder alkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl (vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl) darstellen, R3 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, darstellt, R5 Niederalkyl darstellt, X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl darstellt, der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt, und
    Figure 00050001
    worin
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl (vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl) darstellen, R3 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, darstellt, darstellt, R6 einen unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, darstellt, wobei der 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, wobei ein Heteroatom Stickstoff darstellt, das benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom ist, X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl darstellt und der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt.
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formeln II und III in der „R"-Konfiguration an dem gezeigten asymmetrischen Kohlenstoff mit Ausnahme im Fall, wenn X Carbonyl (C=O) darstellt, wenn das bevorzugte Enantiomer „S" darstellt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze von jedem Amid dieser Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen.
  • In bevorzugten Amiden der Formel II sind R1 und R2 unabhängig Halogen oder Niederalkylsulfonyl, R3 ist ein 5- bis 7-gliedriger Ring, der Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel (vorzugsweise Sauerstoff) (Verbindung A), darstellt.
  • In bestimmten Amiden der Verbindung A ist R5 Methyl und X ist Sauerstoff. Bevorzugter sind R1 und R2 unabhängig Chlor oder Methylsulfonyl (wobei R1 und R2 jeweils Chlor oder Methylsulfonyl bedeuten oder einer Chlor darstellt, während der andere Methylsulfonyl darstellt) (Verbindung A-1). Beispiele für solche Verbindungen, worin R1 und R2 Chlor darstellen, sind:
    1-[Cyclopentyloxy-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff,
    1-[Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff,
    1-[(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff und
    [1-[(3,4-Dichlorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yloxy)acetyl]-3-methylharnstoff.
  • Beispiele für Amide der Verbindung A-1, worin R1 Chlor darstellt und R2 Methylsulfonyl darstellt, sind:
    1-[(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)cyclopentyloxyacetyl]-3-methylharnstoff und
    1-[(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)(cyclohex-2-enyloxy)acetyl]-3-methylharnstoff.
  • In bevorzugten Amiden der Formel III sind R1 und R2 unabhängig Halogen oder Niederalkylsulfonyl, R3 ist ein 5- bis 7-gliedriger Ring, der Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel (vorzugsweise Sauerstoff) (Verbindung B), darstellt. Vorzugsweise ist R6 Thiazolyl oder Py ridinyl und R1 und R2 sind unabhängig Chlor oder Methylsulfonyl (Verbindung B-1).
  • In bestimmten Amiden der Verbindung B-1 ist es bevorzugt, dass X Sauerstoff darstellt, insbesondere wenn R1 und R2 Chlor darstellen und R6 Thiazolyl oder Pyridinyl darstellt. Beispiele für solche Verbindungen, worin R6 Thiazolyl darstellt, sind:
    2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-N-thiazol-2-ylacetamid,
    2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid,
    2-Cyclohexyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid und
    2-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid.
  • Ein Beispiel für solche Verbindungen, worin R6 Pyridinyl darstellt, ist 2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-yl-acetamid.
  • In einem weiteren Amid der Verbindung B-1, worin X Sauerstoff darstellt, ist R1 Chlor und R2 ist Methylsulfonyl. Beispiele für solche Verbindungen sind:
    2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-2-cyclopentyloxy-N-thiazol-2-yl-acetamid und
    2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-2-(cyclohex-2-enyloxy-N-(4,5-dihydrothiazol-2-ylacetamid.
  • In einem noch weiteren Amid der Formel B-1 ist X Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl. R1 und R2 sind Chlor und R3 ist Cyclopentyl. Beispiele für solche Verbindungen sind:
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxo-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-Cyclopentansulfonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid und
    2-Cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid.
  • Für jede vorstehend beschriebene Verbindung kann jede Variable, die speziell ausgewiesen ist, mit einer beliebigen anderen Variablen der Formel I kombiniert werden oder kann mit jeder oder mehreren speziell ausgewiesenen Variablen kombiniert werden.
  • In der Verbindung der Formel I weist der * das asymmetrische Kohlenstoffatom aus. Die Verbindung der Formel I kann entweder als ein Racemat oder in der „R"-Konfiguration vorliegen mit der Ausnahme im Fall, wenn X Carbonyl (C=O) darstellt, wenn das bevorzugte Enantiomer „S" in dem gezeigten asymmetrischen Kohlenstoffatom ist. Die „R"-Enantiomere sind bevorzugt. Wenn R3 asymmetrisch ist, wird zusätzlich ein chirales Zentrum an dem mit X verbundenen Ringkohlenstoff erzeugt. An diesem Zentrum können die Verbindungen der Formel I als ein Racemat oder in der „R"- oder „S"-Konfiguration vorliegen.
  • Wenn hierin verwendet, bedeuten der Begriff „Halogen" und der Begriff „Halo", sofern nicht anders ausgewiesen, alle vier Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugte Halogene sind Chlor und Brom, besonders bevorzugt ist Chlor.
  • Wenn durch diese gesamte Anmeldung verwendet, schließt der Begriff „Niederalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, vorzugsweise Methyl, ein. Wenn hierin verwendet, bedeutet „Niederalkylsulfonyl" eine wie vorstehend definierte Niederalkylgruppe, die an den Rest des Moleküls durch das Schwefelatom in der Sulfonylgruppe gebunden ist. In ähnlicher Weise bedeutet „Perfluorniederalkylsulfonyl" eine wie vorstehend definierte Perfluorniederalkylgruppe, die an den Rest des Moleküls durch das Schwefelatom in der Sulfonylgruppe gebunden ist.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet „Niederalkylthio" eine wie vorstehend definierte Niederalkylgruppe, wobei eine Thiogruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. In ähnlicher Weise bedeutet „Perfluorniederalkylthio" eine wie vorstehend definierte Perfluorniederalkylgruppe, wobei eine Thiogruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet „Cycloalkyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Cycloalkyle sind Cyclopentyl und Cyclohexyl. Wenn hierin verwendet, bedeutet „Cycloalkenyl" einen Cycloalkylring mit 3 bis 10 und vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei eine der Bindungen zwischen den Ringkohlenstoffatomen ungesättigt ist. Wenn hierin verwendet, bedeutet „Heterocycloalkyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, und mit einem Heteroatom, das Sauerstoff oder Schwefel sein kann. Es ist bevorzugt, dass ein einziges Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, vorliegt.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkenyl" eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer dazwischen an beliebigen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der Gruppe angeordneten Doppelbindung. Bevorzugte Niederalkenylgruppen sind Allyl und Crotyl.
  • Die Variable X kann ein Sauerstoff oder Schwefel (d.h. -O- oder -S-) oder Sulfonyl oder Carbonyl (d.h. SO2 oder C=O) sein.
  • Der heteroaromatische Ring kann ein unsubstituierter oder monosubstituierter 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und verbunden durch einen Ringkohlenstoff an die gezeigte Amidgruppe sein. Der heteroaromatische Ring hat mindestens ein Stickstoffatom, benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom, und, falls vorliegend, können die anderen Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sein. Bevorzugte Ringe enthalten ein Stickstoffatom, benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoff, und ein zweites Heteroatom, benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoff oder benachbart zu dem ersten Heteroatom. Die heteroaromatischen Ringe sind über ein Ringkohlenstoffatom an die Amidgruppe gebunden. Das Ringkohlenstoffatom des heteroaromatischen Rings, das über die Amidbindung verbunden ist, kann keinen beliebigen Substituenten enthalten. Heteroaromatische Ringe schließen beispielsweise Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl (vorzugsweise 1,3,4-, 1,2,3-, 1,2,4-), Triazinyl (vorzugsweise 1,3,5-, 1,2,4-), Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl ein. Bevorzugte Ringe sind Thiazolyl, beispielsweise 4- oder 5-Halogenthiazolyl, 4- oder 5-Niederalkylthiazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, beispielsweise 2-Niederalkylpyrimidinyl. Besonders bevorzugt sind Thiazolyl oder Pyridinyl.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R5 Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, darstellt. In einer Ausführungsform ist vorzugsweise der heteroaromatische Ring R6 Thiazolyl; in einer weiteren Ausführungsform ist vorzugsweise der heteroaromatische Ring R6 Pyridinyl. In einer Ausführungsform sind vorzugsweise R1 und R2 unabhängig Halogen (vorzugsweise Chlor) oder Niederalkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl); in einer weiteren Ausführungsform sind R1 und R2 Chlor; in einer noch weiteren Ausführungsform ist R1 Chlor und R2 ist Methylsulfonyl. Vorzugsweise ist der Rest R3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, wobei Cyclopentyl bevorzugt ist, oder ein 6-gliedriges Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, wobei Sauerstoff bevorzugt ist. In einer Ausführungsform ist X Sauerstoff; in einer weiteren Ausführungsform ist X Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:
    1-[Cyclopentyloxy-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[Cyclohexyloxy-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl]-3-methyl-harnstoff,
    [1-[(3,4-Dichlor-phenyl)-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-acetyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-cyclopentyloxyacetyl]-3-methyl-harnstoff,
    1-[(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)-acetyl)-3-methyl-harnstoff,
    2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-N-thiazol-2-yl-acetamid,
    2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid,
    2-Cyclohexyloxy-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid,
    2-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid,
    2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-pyridin-2-yl-acetamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-2-cyclopentyloxy-N-thiazol-2-yl-acetamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-2-(cyclohex-2-enyloxy-N-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl-acetamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-oxo-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-Cyclopentansulfonyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid und
    2-Cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid.
  • Der wenn hierin verwendete Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt ein beliebiges Salz mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt auch jedes pharmazeutisch verträgliche Basensalz, wie Aminsalze, Trialkylaminsalze und dergleichen, ein. Solche Salze können sehr leicht durch den Fachmann unter Verwendung von Standardtechniken gebildet werden. Diese Erfindung schließt das pharmazeutisch verträgliche Salz von jeder Verbindung der Formel I ein.
  • Die Verbindung der Formel I kann durch die nachstehenden Reaktionsschemata, welche folgen, hergestellt werden.
  • Während des Verlaufs der Reaktionen werden verschiedene funktionelle Gruppen, wie die freien Carbonsäure- oder Hydroxygruppen, über herkömmliche hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen geschützt. Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „hydrolysierbare Ester- oder Etherschutzgruppen" einen beliebigen Ester oder Ether, die herkömmlicherweise zum Schützen von Carbonsäuren oder Alkoholen verwendet werden, welche hydrolysiert werden können, um die entsprechende Hydroxyl- oder Carboxylgruppe zu ergeben. Beispielhafte für den Schutz einer Hydroxylgruppe verwendbare Estergruppen sind jene, worin die Acyleinheiten von einer Niederalkan-, Arylniederalkan- oder Niederalkandicarbonsäure abgeleitet sind. Unter den aktivierten Säuren, die zur Bildung solcher Gruppen angewendet werden können, sind Säureanhydride, Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride oder Säurebromide, die von Aryl- oder Niederalkansäuren abgeleitet sind. Beispiele für Anhydride sind Anhydride, die von Monocarbonsäure abgeleitet sind, wie Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid und Niederalkandicarbonsäureanhydride, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid. Geeignete Etherschutzgruppen für Alkohole sind beispielsweise die Tetrahydropyranylether, wie 4-Methoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranylether. Andere sind Aroyl-substituierte Methylether, wie Benzyl- oder Tritylether, oder α-Niederalkoxyniederalkylether, beispielsweise Methoxymethyl oder Allylether, oder Alkylsilylether, wie Trimethylsilylether.
  • Beispielhafte für den Schutz von Carbonsäuregruppen verwendbare Estergruppen sind jene, die von Niederalkanolen oder substituierten oder unsubstituierten Benzylalkoholen abgeleitet sind. Die Auswahl der angewendeten Esterfunktionen ist dem Durchschnittsfachmann der organischen Chemie gut be kannt. Beispielsweise sind die Esterfunktionen, die unter basischer Hydrolyse am leichtesten abgespalten werden, jene, die von niederen primären Alkoholen, wie Methyl, Ethyl und dergleichen, abgeleitet sind. Von den sekundären oder tertiären Alkoholen abgeleitete Esterfunktionen werden leichter unter sauren Bedingungen gespalten, beispielsweise tertiär-Butyl- oder Diphenylmethylester. Benzylester sind für den Schutz von Carbonsäurefunktionen in Verbindungen, die gegen hydrierbare Bedingungen stabil sind, welche angewendet werden können, um die Schutzgruppe zu entfernen, besonders nützlich.
  • Der Begriff „Aminoschutzgruppe" bedeutet jede herkömmliche Aminoschutzgruppe, die abgespalten werden kann, um die freie Aminogruppe zu ergeben. Die bevorzugten Schutzgruppen sind die herkömmlichen Aminoschutzgruppen, wie jene, die bei der Peptidsynthese verwendet werden, insbesondere die Carbamate. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen in dieser Klasse sind t-Butoxycarbonyl (BOC)-, Carbobenzyloxy (CBZ)- und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC)-Einheiten. Jede von diesen Schutzgruppen wird leicht unter Reaktionsbedingungen, die die anderen nicht beeinträchtigen, entfernt. Beispielsweise sind Schutzgruppen FMOC und CBZ gegen saure Bedingungen stabil, die verwendet werden, um BOC-Gruppen und andere säurelabile Einheiten zu entfernen. CBZ-Gruppen können durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Schutzgruppen FMOC und BOC entfernt werden, während die FMOC-Einheit in Gegenwart von sekundären cyclischen Aminen besonders labil ist, Bedingungen, unter denen die Gruppen BOC und CBZ unbeeinflusst bleiben.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00140001
  • Reaktionsschema II Verfahren zur Herstellung von Phenylpyruvaten der Struktur 6
    Figure 00150001
  • Reaktionsschema II weist die Herstellung des Phenylbrenztraubensäureesters der Formel 6 aus, aus dem Verbindungen der Formel I, worin X = O, S oder SO2, hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel 6 sind aus den entsprechenden Phenylessigsäuren der Struktur 3 oder substituierten Benzolen der Struktur 1, wie in Reaktionsschema II ausgewiesen (siehe beispielsweise Anderson, J.C. und Smith, S.C. Syn. Lett., 1990, 107; Davis, F.A., Haque, M.S. et al., J. Org. Chem, 1986, 51, 2402; Tanaka, M.; Kobayashi, T. und Sakakura, T.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1984, 23, 518; Murahashi, S. und Naota, T., Synthesis, 1993, 433), zugänglich. Das Herstellungsverfahren der Pyruvate von Struktur 6 über die α-Hydroxyphenylessigsäure von Struktur 7 kann als ein allgemeines Verfahren betrachtet werden, ungeachtet der Beschaffenheit der Substituenten R1 und R2 mit der Maßgabe, dass diese Substituenten während des Verfahrens mit geeigneten Schutzgruppen, falls erforderlich, geschützt sind. Das alternative Verfahren, die Herstellung der Pyruvate von Struktur 6 durch eine elektrophile Substitutionsreaktion an den substituierten Benzolen von Struktur 10 unter Friedel-Krafts ist für bestimmte ausgewählte R1 und R2 anwendbar, die durch den Fachchemiker identifiziert werden können.
  • In Verbindungen der Formel 3, worin einer von R1 und R2 Nitro, Chlor, Brom oder Jod darstellt und der andere Wasserstoff darstellt, sind entweder die Carbonsäuren 3 oder deren Niederalkylester 4 (Ra = Niederalkyl) kommerziell erhältlich. In jenen Fällen, wo die verfügbaren Ausgangssäuren der Formel 3 oder die kommerziell erhältlichen potenziellen Progenitoren 1, 3 oder 5 nicht die gewünschten Substituenten tragen, d.h. R1 und R2 fallen nicht in den Umfang von allen hierin für R1 und R2 angeführten Definitionen, können die Substituenten der verfügbaren Ausgangsmaterialien durch ein beliebiges der kommerziell bekannten Verfahren zur gegenseitigen Umwandlung von aromatischen Substituenten verändert werden, was letztendlich zu den gewünschten Substitutionsmustern in den Phenylpyruvaten von Struktur 6 führt, d.h. für alle Definitionen von R1 und R2. In Fällen, wo nur die Carbonsäuren der Struktur 3 zugänglich sind, können sie zu den entsprechenden Estern 4 von Niederalkylalkoholen unter Verwendung von beliebigen herkömmlichen Veresterungsverfahren umgewandelt werden. Alle hierin vorher erörterten Reaktionen, die Substituenten ineinander umwandeln, werden an Niederalkylestern der Verbindungen der Formel 4 ausgeführt.
  • Die aminosubstituierten Verbindungen der Formel 4 können wiederum aus der entsprechenden NO2-Verbindung, die diazotiert werden kann, erhalten werden, um die entsprechende Diazoniumverbindung zu ergeben, welche in situ mit dem ge- wünschten Niederalkylthiol, Perfluorniederalkylthiol (siehe beispielsweise Baleja, J. D., Synth., Comm. 1984, 14, 215; Giam, C.S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J.H.; Robertson, D.W., J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y.H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B.R.; et al, J. Org. Chem. 1952, 17,164) oder Erdalkalimetallcyanid umgesetzt werden können, um die entsprechenden Verbindungen der Formel 4 zu ergeben, wo einer der Substituenten Niederalkyl, Perfluorniederalkylthio oder Cyano darstellt und der andere Wasserstoff darstellt. Falls erwünscht, können die Niederalkylthio- oder Perfluorniederalkylthioverbindungen dann zu den entsprechenden Niederalkylsulfonyl- oder Perfluorniederalkylsulfonyl-substituierten Verbindungen der Formel 4 umgewandelt werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann zum Bewirken dieser Umwandlung angewendet werden.
  • In den Verbindungen der Formel 3, worin sowohl R1 als auch R2 Chlor oder Fluor darstellen, sind die Carbonsäuren 4 oder die entsprechenden Niederalkylester von Struktur 4 kommerziell erhältlich. In Fällen, wo nur die Carbonsäuren erhältlich sind, können sie zu den entsprechenden Estern von Niederalkylalkoholen unter Anwendung von jedem herkömmlichen Veresterungsverfahren umgewandelt werden. Wie in Reaktionsschema II zum Herstellen der Verbindung der Formel 3 gezeigt, wo sowohl R1 als auch R2 Nitro darstellen, kann 3,4-Dinitrotoluol (R1 = R2 = NO2) als Ausgangsmaterial verwendet werden. Dieses kann zu der entsprechenden 3,4-Dinitrobenzoesäure 2 umgewandelt werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Umwandeln einer Arylmethylgruppe zu der entsprechenden Benzoesäure kann angewendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken (siehe beispielsweise Clark, R.D.; Muchowski, J.M.; Fisher, L.E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; Souchet, M., Synthesis, 1991, 871). Die Benzoesäuren von Struktur 2 können zu den entsprechenden Phenylessigsäuren der Struktur 3 durch das gut bekannte Arndt-Eistert-Verfahren homolog gemacht werden.
  • Die Verbindungen der Formel 4b, worin sowohl Substituenten R1 als auch R2 Amino darstellen, können aus der entsprechenden Dinitroverbindung der vorstehend beschriebenen Formel 4a erhalten werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Reduzieren einer Nitrogruppe zu einem Amin kann verwendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Die Verbindung der Formel 4b, wo sowohl R1 als auch R2 Aminogruppen darstellen, kann verwendet werden, um die entsprechende Verbindung der Formel 4d herzustellen, worin sowohl R1 als auch R2 Jod, Brom, Chlor oder Fluor darstellen, über die Diazotierungsreaktion des vorstehend beschriebenen Zwischenprodukts 4c. Jedes herkömmliche Verfahren zum Umwandeln von Aminogruppe in eine Jod- oder Bromgruppe (siehe beispielsweise Lucas, H.J.; Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll. Band II 1943, 351) kann zum Bewirken dieser Umwandlung angewendet werden.
  • Figure 00180001
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4e, f, worin sowohl R1 als auch R2 Niederalkylthio- oder Perfluorniederalkylthiogruppen darstellen, herzustellen, kann die Verbindung der Formel 4b, worin R1 und R2 Amino darstellen, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes Herstellungsverfahren des Umwandelns von einer Arylgruppe zu einer Arylthio alkylgruppe kann angewendet werden, um diese Umwandlung zu bewirken. Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4g, h, worin R1 und R2 Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl darstellen, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen der Formel 4e, f, worin R1 und R2 Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio darstellen, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Oxidieren von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Figure 00190001
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4i, worin sowohl R1 als auch R2 Cyanogruppen darstellen, herzustellen, kann die Verbindung der Formel 4b als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes zum Umwandeln einer Aminogruppe zur Cyanogruppe angewendete herkömmliche Verfahren kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Die Carbonsäuren der Formel 3, worin einer von R1 und R2 Nitro darstellt und der andere Halogen (beispielsweise Chlor) darstellt, sind aus der Literatur bekannt (siehe für 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäure Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S., japanisches Patent JP 7199504 , Chemical Abstracts 80:59716; siehe für 4-Nitro-3-chlorphenylessigsäure Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Roussi, G., J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Diese Carbonsäuren können zu den entsprechenden Niederalkylestern 4m, n unter Verwendung von beliebigen herkömmlichen Veresterungsverfahren umgewandelt werden. Wenn es somit erwünscht ist, die Verbindung der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Nitro darstellt und der andere Niederalkylthio (4o, p) oder Perfluorniederalkylthio (4q, r) darstellt, herzustellen, kann die entsprechende Verbindung, worin einer von R1 und R2 Nitro darstellt und der andere Chlor darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Bei dieser Reaktion kann jedes herkömmliche Verfahren vom nukleophilen Austausch von aromatischer Chlorgruppe mit einem Niederalkylthiol verwendet werden (siehe beispielsweise Singh, P.; Batra, M.S.; Singh, H., J Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I., Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A., Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W., US-Patent-Nr. US 5169951 ). Sind die Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Nitro darstellt und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio darstellt, einmal erhältlich, können sie zu den entsprechenden Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Nitro darstellt und der andere Niederalkylsulfonyl (4s, t) oder Perfluorniederalkylsulfonyl (4u, v) darstellt, unter Verwendung von herkömmlichen Oxidationsverfahren umgewandelt werden.
  • Figure 00200001
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4aa–ad, worin einer von R1 und R2 Niederalkyl darstellt und der andere Perfluorniederalkylthio darstellt, herzustellen, kann die entsprechende Verbindung, worin einer von R1 und R2 Amino darstellt und der andere Niederalkylthio (4w, x) oder Perfluorniederalkylthio (4y, z) darstellt, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Diazotieren einer aromatischen Aminogruppe und Umsetzen derselben in situ mit dem gewünschten Niederalkylthiol oder Perfluoralkylthiol kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Figure 00210001
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Niederalkylsulfonyl darstellt und der andere Perfluorniederalkylsulfonyl darstellt (4ae–4ah), herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen (4aa–ad), worin einer von R1 und R2 Niederalkylthio darstellt und der andere Perfluorniederalkylthio darstellt, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Oxidieren einer aromatischen Thioethergruppe zu der entsprechenden Sulfongruppe kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Figure 00220001
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Halogen darstellt und der andere Niederalkylthio (4ai, aj) oder Perfluorniederalkylthio (4ak, al) darstellt, können die entsprechenden Verbindungen, worin einer von R1 und R2 Amino darstellt und der andere Niederalkylthio (4w, x) oder Perfluorniederalkylthio (4y, z) darstellt, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Diazotieren einer aromatischen Aminogruppe und Umwandlung derselben in situ zu einem aromatischen Halogenid kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Cyano darstellt und der andere Halogen darstellt (4aq, 4ar), herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen der Formel (4as, 4at), worin einer von R1 und R2 Nitro darstellt und der andere Amino darstellt, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Diese Überführung kann über Umwandlung einer Aminogruppe der Verbindungen der Formel (4as, 4at) zu entsprechenden Halogenverbindungen (4au, 4av), welche wiederum weiter zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (4aq, 4ar) überführt werden können, erreicht werden.
  • Figure 00220002
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Cyano darstellt und der andere Niederalkylthio oder Niederperfluorniederalkylthio (4ba–4be) darstellt, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen der Formel 4as, 4at als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes herkömmliche Mittel zum Umwandeln einer Aminogruppe zu einer Thioalkylgruppe kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Cyano darstellt und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl (4bf–4bi) darstellt, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen der Formel (4ba–4be) als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jedes herkömmliche Mittel zum Umwandeln eines Thioethers zu dem entsprechenden Sulfon kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Falls es erwünscht ist, Verbindungen der Formel 4, worin einer von R1 und R2 Halogen darstellt und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluoralkylsulfonyl (4am–4ap) darstellt, herzustellen, können die entsprechenden Verbindungen, worin einer von R1 und R2 Halogen darstellt und der andere Niederalkylthio (4ai, aj) oder Perfluorniederalkylthio (4ak, al) darstellt, als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jedes herkömmliche Verfahren zum Oxidieren eines aromatischen Thioethers zu dem entsprechenden Sulfon kann zum Bewirken dieser Umwandlung verwendet werden.
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • In Fällen, worin einer oder beide von R1 oder R2 eine Aminogruppe in Verbindungen der Struktur 6 darstellt, werden die Aminogruppen mit einer herkömmlichen Aminoschutzgruppe geschützt, bevor weitere Transformationen ausgeführt werden.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X O oder S darstellt, ist in Reaktionsschema I ausgewiesen. Die Pyruvatester der Formel 6 werden zu den entsprechenden Arylsulfonylhydrazonen der Formel 9 durch Umsetzen der Pyruvatester mit dem geeigneten Sulfonylhydrazidderivat überführt. Diese Reaktion wird geeigneterweise durch herkömmliche Arylsulfonylhydrazidkondensationsreaktionen, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluss einer Lösung des Pyruvatesters 6 und p-Toluolsulfonylhydrazid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, vorzugsweise Toluol, ausgeführt. Die Reaktion kann in einer Apparatur ausgeführt werden, die so aufgebaut ist, dass das unter Rückfluss befindliche Lösungsmittel, welches das azeotrope Reaktionsnebenprodukt Wasser enthält, über ein wasserentfernendes Mittel, wie Molekularsiebe, vor dem Zurückführen zu dem Reaktionskolben geleitet wird. In dieser Weise kann die Hydrazonbildungsreaktion beschleunigt und zur Vollständigkeit getrieben werden. Die p-Toluolsulfonylhydrazone der Formel 9 können dann mit einer tertiärem Aminbase in einem polyhalogenierten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, zur Gewinnung der entsprechenden Diazoester der Formel 11 behandelt werden. Diese Umwandlung wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei der Umgebungstemperatur, ausgeführt.
  • Verbindungen von Struktur 12, worin X O darstellt, können durch Umsetzen des Diazoesters der Formel 11 mit dem geeigneten Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder nicht aromatischen heterocyclischen Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge Rhodium(II)acetat hergestellt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt.
  • In einer ähnlichen Weise können Verbindungen von Struktur 12, worin X S darstellt, durch Umsetzen des Diazoesters der Formel 11 mit dem geeigneten Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder nicht aromatischen heterocyclischen Mercaptan in Gegenwart einer katalytischen Menge Rhodium(II)acetat hergestellt werden. Die Reaktion wird herkömmlicherweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Gemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, ausgeführt.
  • Reaktionsschema III
  • Figure 00260001
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X C(O) darstellt, ist in Reaktionsschema I ausgewiesen. Spezieller werden zwei verwandte Verfahren angewendet, um Verbindungen von Struktur III, wie in Reaktionsschema III gezeigt, worin X C(O) darstellt, herzustellen. In dem ersten Verfahren werden die Phenylessigsäuren von Struktur 3 zu dem entsprechenden Ester 4 gemäß dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannten Verfahren umgewandelt. Als ein Beispiel kann eine Säure von Struktur 3 in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Diethylether oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon, mit einem Überschuss einer etherischen Lösung von Diazomethan behandelt werden oder Behandlung von Säure 3 mit Methanol in Gegenwart einer katalytischen Menge von Schwefelsäure.
  • Der so gebildete Ester von Struktur 4 kann mit einer nicht nukleophilen starken Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, deprotoniert werden. Die Deprotonierungsreaktion kann geeigneterweise in einer Inertatmosphäre unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von –50°C bis –100°C, vorzugsweise bei –78°C, ausgeführt werden. Die auf diese Weise gebildete lithiierte Spezies kann in situ mit einem Cycloalkyl- oder Cycloalkenylsäurechlorid von Struktur 19 umgesetzt werden, obwohl die Reaktionstemperatur bei einer Temperatur von –50°C bis –100°C, vorzugsweise bei –78°C, gehalten werden kann, um die Verbindung von Struktur 12, worin X = C(O), zu ergeben.
  • Die Abspaltung der Alkali-labilen Estereinheit in Verbindungen von Struktur 12 (Ra = unverzweigtes Niederalkyl) kann gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden. Beispielsweise werden die Ester von Struktur 12 mit einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Ethanol und Wasser, behandelt. Die Verseifungsreaktion kann im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0° zu der Rückflusstemperatur des Gemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur, zum Liefern der Säuren von Struktur 14, ausgeführt werden.
  • Das Kuppeln von Carbonsäuren von Struktur 14 mit den Aminen R6-NH2 (13) zu den Amiden von Struktur III kann unter Verwendung von dem Durchsnittsfachmann bekannten Verfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion geeigneterweise durch Behandeln der Carbonsäure von Struktur 14 mit dem Amin 13 in Gegenwart einer tertiären Aminbase, beispielsweise Triethylamin oder Diethylisopropylamin, und einem Kupplungsmittel, wie O-(1H-Benzotriazo-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder Benzotriazol-1-yl- oxy(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), ausgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan) oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0° und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart einer Substanz, die die Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigt, beispielsweise 1-Hy-droxybenzotriazol, ausgeführt werden.
  • Alternativ können, um die Amide von Struktur III, wie in Schema III gezeigt, herzustellen, die Carbonsäuren von Struktur 3 durch Umwandlung zu einem gemischten Anhydrid aktiviert werden, welches wiederum mit dem Amin 13 in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden kann, um die Amide von Struktur 18 zu liefern, oder durch Anwenden von Standardpeptidkupplungsreagenzien, wie HBTU. Anschließend kann das Amid von Struktur 18 mit einer nicht nukleophilen starken Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, deprotoniert werden. Die Deprotonierungsreaktion kann geeigneterweise in einer Inertatmosphäre unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von –50°C bis –100°C, vorzugsweise bei –78°C, ausgeführt werden. Das so gebildete lithiierte Zwischenprodukt kann in situ mit einem Cycloalkyl- oder Cycloalkenylsäurechlorid der Struktur 19 umgesetzt werden, während die Reaktionstemperatur bei einer Temperatur von –50°C bis –100°C, vorzugsweise bei –78°C, gehalten werden kann, um die Verbindung von Struktur III, worin X = C(O), zu ergeben.
  • Um die primären Amide von Struktur 15 herzustellen, werden die Carbonsäuren von Struktur 14 zu einer aktivierten Spezies, vorzugsweise einem Säurechlorid, umgewandelt, welches wiederum mit einer geschützten Form von Ammoniak, Hexamethyldisilazan umgesetzt werden kann, um nach hydrolytischer Entfernung der Trimethylsilylgruppen in situ primäre Amide zu ergeben. Die Carbonsäuren von Struktur 14 werden bei Behand lung mit Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlormethan) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in die entsprechenden Säurechloride überführt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0° und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, ausgeführt werden. Die anschließende Reaktion des Zwischenproduktsäurechlorids mit einem Überschuss an 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan kann in situ bei einer Temperatur zwischen 0°C und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, ausgeführt werden. Behandlung des gebildeten Bis(trimethylsilyl)amids mit einem großen Überschuss an 5 % Schwefelsäure enthaltendem Methanol bei Raumtemperatur liefert das desilylierte Amid von Struktur 15.
  • Die Harnstoffe von Struktur II werden durch drei Verfahren hergestellt:
    • (a) Reaktion der wie vorstehend beschrieben abgeleiteten Säurechloride von den Carbonsäuren der Struktur 14 mit einem monosubstituierten Harnstoff 16
    • (b) durch Reaktion des primären Amids von Struktur 15 mit einem Isocyanat von Struktur 17
    • (c) durch Reaktion von Estern der Formel 12 (Ra = Niederalkyl) mit einem monosubstituierten Harnstoff (16) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids.
  • In dem zuerst erwähnten Verfahren kann das Säurechlorid, abgeleitet von der Carbonsäure von Struktur 14, nach Behandlung mit Oxalylchlorid wie vorstehend beschrieben, mit der Ausnahme, dass die Reaktion in Fluorbenzol verlaufen kann, in situ mit Harnstoff oder einem monosubstituierten Harnstoff (16) umgesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 50°C und etwa der Rückflusstemperatur des Gemisches, vorzugsweise bei etwa 70°C, ausgeführt werden, um die Harnstoffe von Struktur II zu ergeben. In dem alternativen Schema kann das primäre Amid von Struktur 15 mit einem Isocyanat von Struktur 17 in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, umgesetzt werden. Die Reaktion kann normalerweise bei einer Temperatur zwischen 50°C und etwa der Rückflusstemperatur des Gemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, ausgeführt werden, um die Harnstoffe von Struktur II zu ergeben.
  • Für Verbindungen der Formel I, worin X S darstellt, können die Thioether von Struktur II und III (X = S) zu den Sulfonen von Struktur I (X =SO2) unter Verwendung von dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie gut bekannten Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Überführung unter Anwenden eines Zweischrittverfahrens erreicht werden. In dem ersten Schritt lieferte Behandlung der Thioether von Strukturen II und III (X = S) mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise Natriumperjodat, in wässrigem Methanol die Zwischenproduktsulfoxide von Struktur II und III (X = SO). Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, ausgeführt werden. In dem zweiten Schritt lieferte Behandlung der Zwischenproduktsulfoxide II und III (X = SO) mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise Kaliumpermanganat, in wässrigem Methanol die Sulfone von Struktur I (X =SO2). Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, ausgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel I hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, durch das die Gruppe XR3 und die Säureamidsubstituenten verbunden sind. Gemäß dieser Erfindung ist die bevorzugte Stereokonfiguration dieser Gruppe R, ausgenommen in Fällen, worin X Carbonyl darstellt, wo das bevorzugte Enantiomer „S" ist. In Fällen, worin R3 asymmetrisch ist (beispielsweise Cycloalken), wird ein zusätzliches chirales Zentrum an dem Kohlenstoff, das mit dem Atom „X" verbindet, erzeugt. An diesem Zentrum sind racemische Verbindungen und Verbindungen, die sowohl R- als auch S-Konfiguration entsprechen, Teil dieser Erfindung.
  • Wenn es erwünscht ist, das R- oder das S-Isomer der Verbindung der Formel I herzustellen, kann diese Verbindung durch beliebige herkömmliche chemische Mittel in diese zwei Isomeren getrennt werden. Unter den bevorzugten chemischen Mitteln ist es, die Verbindung der Formel 14 (die gleiche wie vorstehend 14) mit einer optisch aktiven Base umzusetzen. Beliebige herkömmliche optisch aktive Base kann verwendet werden, um diese Auftrennung auszuführen. Unter den bevorzugten optisch aktiven Basen sind die optisch aktiven Aminbasen, wie α-Methylbenzylamin, Chinin, Dehydroabietylamin und α-Methylnaphthylamin. Jede von den herkömmlichen Techniken, die zum Auftrennen von organischen Säuren mit optisch aktiven organischen Aminbasen verwendet wird, kann beim Ausführen dieser Reaktion angewendet werden.
  • In dem Auftrennungsschritt wird die Verbindung der Formel 14 mit der optisch aktiven Base in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium umgesetzt, um Salze des optisch aktiven Amins mit sowohl den R- als auch S-Isomeren der Verbindung der Formel 14 umzusetzen. Bei der Bildung dieser Salze sind Temperaturen und Drücke nicht kritisch und die Salzbildung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck stattfinden. Die R- und S-Salze können durch jedes herkömmliche Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Nach Kristallisation kann jedes der Salze zu den entsprechenden Verbindungen der Formel 14 in der R- und S-Konfiguration durch Hydrolyse mit einer Säure umgewandelt werden. Unter den bevorzugten Säuren sind verdünnte wässrige Säuren, d.h. etwa 0,001 N bis 2 N wässrige Säuren, wie wässrige Schwefel- oder wässrige Salzsäure. Die Konfiguration von Formel 14, die durch dieses Verfahren der Auftrennung erzeugt wird, wird innerhalb des gesamten Reaktionsschemas ausgeführt, um das gewünschte R- oder S-Isomer der Formel I herzustellen.
  • Die Auftrennung der R- und S-Isomeren kann unter Anwendung einer enzymatischen Esterhydrolyse von beliebigen Niederalkylestern, die der Verbindung der Formel 14 entspre chen (siehe beispielsweise Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053), welche die Bildung von entsprechender chiraler Säure und chiralem Ester ergibt, erreicht werden. Der Ester und die Säure können durch jedes herkömmliche Trennverfahren einer Säure von einem Ester getrennt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Auftrennung von Racematen der Verbindungen der Formel 14 erfolgt über die Bildung der entsprechenden diastereomeren Ester oder Amide. Die diastereomeren Ester oder Amide können durch Kuppeln der Carbonsäuren der Formel 14 mit einem chiralen Alkohol oder einem chiralen Amin hergestellt werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung von jedem herkömmlichen Verfahren des Kuppelns einer Carbonsäure mit einem Alkohol oder einem Amin ausgeführt werden. Die entsprechenden Diastereomeren von Verbindungen der Formel 14 können dann unter Anwendung von beliebigem herkömmlichem Trennungsverfahren getrennt werden. Die erhaltenen reinen diastereomeren Ester oder Amide können dann hydrolysiert werden, um die entsprechenden reinen R- oder S-Isomeren zu ergeben. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung von jedem herkömmlichen Verfahren zum Hydrolysieren eines Esters oder eines Amids ohne Racemisierung ausgeführt werden.
  • Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit zum Aktivieren von Glukokinase können die Verbindungen der vorstehenden Formel I als Arzneimittel für die Behandlung von Diabetes Typ II verwendet werden. Deshalb sind, wie vorstehend erwähnt, Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten, auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, wobei das Verfahren bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und, falls erwünscht, einer oder mehreren weiteren therapeutisch wertvollen Substanzen, beispielsweise durch Kombinieren einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsmittel, in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch rektal, beispielsweise unter Verwendung von Suppositorien, lokal oder perkutan, beispielsweise unter Anwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen, oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intratekal oder transdermal unter Verwendung von beispielsweise injizierbaren Lösungen ausgeführt werden. Weiterhin kann Verabreichung sublingual oder als ein Aerosol, beispielsweise in Form eines Sprays, ausgeführt werden. Für die Herstellung von Tabletten können beschichtete Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln der erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Exzipienten angemischt werden. Beispiele für geeignete Exzipienten für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln schließen Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum oder Stearinsäure oder Salze davon ein. Geeignete Exzipienten zur Verwendung mit Weichgelatinekapseln schließen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw. ein, gemäß der Beschaffenheit der Wirkbestandteile kann es jedoch der Fall sein, dass überhaupt kein Exzipient für Weichgelatinekapseln benötigt wird. Für die Herstellung von Lösungen und Sirupen schließen Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose ein. Für injizierbare Lösungen schließen Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin und Pflanzenöle ein. Für Suppositorien und lokale oder perkutane Verabreichung schließen Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch konservierende Mittel, solubilisierende Mittel, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Odoranzien, Salze zur Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien einschließen. Wie früher erwähnt, können sie auch andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Es ist eine Voraussetzung, dass alle bei der Herstellung von den Zubereitungen verwendeten Hilfsstoffe nicht toxisch sind.
  • Bevorzugte Formen zur Verwendung sind eine intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung, wobei eine orale Verabreichung besonders bevorzugt ist. Die Dosierungen, worin die Verbindungen der Formel I in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkbestandteils, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und der Verabreichungsart ab. Im Allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht.
  • Alle von den in den nachstehenden Synthesen beschriebenen Verbindungen aktivierten Glukokinase in vitro gemäß dem Assay, das in dem biologischen Aktivitätsbeispiel beschrieben wird.
  • Die Erfindung wird aus den nachstehenden Beispielen besser verständlich, die für Erläuterungszwecke sind und nicht beabsichtigt sind, die in den Ansprüchen, die anschließend folgen, definierte Erfindung zu begrenzen.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von rac-2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von Aluminiumchlorid (19,96 g, 149,6 mMol) in Dichlormethan (85 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann wurde langsam Methyloxalylchlorid (6,6 ml, 71,43 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde bei 0 bis 5°C ge rührt. 1,2-Dichlorbenzol (7,7 ml, 68,03 mMol) wurde zugegeben, während die Reaktionstemperatur durch die Zugabe unter 5°C während der Zugabe gehalten wurde. Nachdem das Gemisch für eine weitere Stunde bei 0 bis 5°C gerührt wurde, wurde es auf 25°C erwärmen lassen und 16 h bei der Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann langsam in eine Eis/Wasser-Aufschlämmung gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines gelben Feststoffs. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von (3,4-Dichlorphenyl)oxoessigsäuremethylester (1,59 g, 10 % Ausbeute) als einen gelben Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C9H6O3Cl2 (M+) 231,9694, gefunden 231,9698.
  • Zu einem getrockneten Rundkolben, ausgestattet mit einer Dean-Stark-Falle, gefüllt mit 3Å Molekularsieben und einem Rückflusskühler, wurde unter Argon (3,4-Dichlorphenyl)oxoessigsäuremethylester (1,00 g, 4,29 mMol) und p-Toluol-sulfonylhydrazid (1,03 g, 4,29 mMol) in Toluol (20 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 16 h auf 110°C erhitzt, dann wurde sie auf 25°C gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Gewinnung eines hellgelben Feststoffs. Das Produkt wurde aus heißem Methanol kristallisiert unter Bereitstellung von (3,4-Dichlorphenyl)-(4-toluolsulfonylhydrazono)essigsäuremethylester (1,45 g, 84 % Ausbeute) als einen weißlichen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C16H14Cl2N2O4S (M+) 400,0051, gefunden 400,0057.
  • In einen trockenen Kolben unter Argon wurde eine Lösung von (3,4-Dichlorphenyl)-(4-toluolsulfonylhydrazono)essigsäuremethylester (1,45 g, 3,61 mMol) in Dichlormethan (20 ml), enthaltend Triethylamin (0,55 ml, 3,97 mMol), bei 25°C gegeben. Die hellgelbe Lösung wurde dann 1 h bei 25°C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Gewinnung eines hellgelben Feststoffs. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 7/1/0,5 Hexane/Dichlormethan/Methanol) gereinigt unter Bereitstellung von Diazo-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (814 mg, 92 % Ausbeute) als einen hellgelblichenorangen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C9H6Cl2N2O2 (M+) 243,9806, gefunden 243,9800.
  • In einen trockenen Kolben wurde unter Argon Diazo-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (350 mg, 1,4 mMol) gegeben, zu dem Dichlormethan (10 ml) und Cyclopentanol (0,25 ml, 2,8 mMol) gegeben wurden. Die Lösung wurde bei 25°C gerührt und wenn Rhodium(II)acetatdimer (13 mg, 0,028 mMol) zugegeben wurde, wurde sofortige Gasentwicklung bemerkt und die Farbe änderte sich von hellgelb zu einer wassergrünen Farbe. Nachdem die Lösung eine Stunde bei 25°C gerührt wurde, wurde sie in Wasser gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 15 ml) gewaschen und die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Das zurückbleibende Material wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von rac-Cyclopentyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (273 mg, 64 % Ausbeute) als ein klares farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2O3 (M+) 302,0477, gefunden 302,0484.
  • Eine Lösung von rac-Cyclopentyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (266 mg, 0,877 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (123 mg, 2,19 mMol) in Wasser (1 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach 3 h wurde die Reaktion mit Wasser (5 ml) verdünnt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Chloroform/Methanol plus 1 % Essigsäure) gereinigt unter Bereitstellung von rac-Cyclopentyloxy-(3,4- dichlorphenyl)essigsäure (223 mg, 88 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff, Fp. 87,5–89,9°C; EI-HRMS m/e berechnet für C13H14Cl2O3 (M+) 288,0320, gefunden 288,0332.
  • Eine Lösung von rac-Cyclopentyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (52 mg, 0,17 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit O-(1H-Benzotriazolo-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) (72 mg, 0,19 mMol), Diisopropylethylamin (0,09 ml, 0,52 mMol) und 2-Aminothiazol (26 mg, 0,25 mMol) behandelt. Die erhaltene bräunlich-orange Lösung wurde dann 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid (45 mg, 70 % Ausbeute) als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C16H16Cl2O2N2S (M+) 370,0309, gefunden 370,0309.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von rac-2-Cyclohexyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid
    Figure 00370001
  • In einen trockenen 25-ml-Rundkolben unter Argon wurde Diazo-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (von Beispiel 1, 550 mg, 2,24 mMol) und Cyclohexanol (0,47 ml, 4,49 mMol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 25°C gerührt und wenn Rhodium(II)acetatdimer (20 mg, 0,045 mMol) zugegeben wurde, wurde sofortige Gasentwicklung beobachtet und die Farbe änderte sich von hellgelb zu einer wassergrünen Farbe. Nachdem die Lösung für 1 h bei 25°C gerührt wurde, wurde sie in Wasser gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 15 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (527 mg, 74 % Ausbeute) als ein klares farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18Cl2O3 (M+) 316, 0633, gefunden 316,0646.
  • Eine Lösung von rac-Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (527 mg, 1,66 mMol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (233 mg, 4,15 mMol) in Wasser (2 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach 3 h wurde die Reaktion mit Wasser (5 ml) verdünnt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Chloroform/Methanol plus 1 % Essigsäure) gereinigt unter Gewinnung von rac-Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (487 mg, 97 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2O3 (M+) 302,0477, gefunden 302,0486.
  • Eine Lösung von rac-Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (102 mg, 0,34 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP)-Reagenz (223 mg, 0,51 mMol), Triethylamin (0,14 ml, 0,52 mMol) und 2-Aminothiazol (51 mg, 0,51 mMol) bei 25°C behandelt. Nachdem die erhaltene bräunlichorange Lösung 16 h bei 25°C gerührt wurde, wurde sie mit Was ser (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-Cyclohexyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid (115 mg, 88 % Ausbeute) als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C17H18Cl2O2N2S (M+) 384,0466, gefunden 384,0469.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von rac-2-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid
    Figure 00390001
  • In einen trockenen 25-ml-Rundkolben unter Argon wurden Diazo-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (von Beispiel 1, 552 mg, 2,25 mMol), Dichlormethan (10 ml) und rac-2-Cyclohexen-1-ol (0,45 ml, 4,51 mMol) gegeben. Die Lösung wurde bei 25°C gerührt und dann wurde das Rhodium(II)acetatdimer (20 mg, 0,045 mMol) zugegeben. Gasentwicklung begann sofort und die Farbe änderte sich von hellgelb zu einer wassergrünen Farbe. Nachdem die Lösung für einen Zeitraum von einer Stunde bei 25°C gerührt wurde, wurde sie in Wasser gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 15 ml) gewaschen, dann wurden die vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Hexane/Essigsäureethylester gereinigt unter Bereitstellung von rac-(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphe nyl)essigsäuremethylester (552 mg, 78 % Ausbeute) als ein hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C15H16Cl2O3 (M+) 314,0468, gefunden 314,0476.
  • Eine Lösung von rac-(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (552 mg, 0,877 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (246 mg, 4,37 mMol) und Wasser (2 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) verdünnt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Chloroform/Methanol plus 1 % Essigsäure) gereinigt unter Gewinnung von rac-(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (520 mg, 99 % Ausbeute) als ein gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C14H14Cl2O3 (M+) 300,0320, gefunden 300,0324.
  • Eine Lösung von rac-(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (89 mg, 0,28 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit BOP-Reagenz (187 mg, 0, 42 mMol), Triethylamin (0,12 ml, 0,85 mMol) und 2-Aminothiazol (42 mg, 0,42 mMol) bei 25°C behandelt. Die erhaltene bräunlich-orange Lösung wurde dann 16 h bei 25°C gerührt, dann wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid (99 mg, 92 % Ausbeute) als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C17H16Cl2O2N2S (M+) 382,0309, gefunden 382,0308.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von rac-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-N-thiazol-2-yl-acetamid
    Figure 00410001
  • In einen trockenen 25-ml-Rundkolben unter Argon wurde Diazo-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (von Beispiel 1, 614 mg, 2,51 mMol), Dichlormethan (10 ml) und Tetrahydro-4H-pyran-4-ol (0,50 ml, 5,01 mMol) gegeben. Die Lösung wurde bei 25°C gerührt und dann wurde Rhodium(II)acetatdimer (22 mg, 0,05 mMol) zugegeben. Gasentwicklung begann sofort und die Farbe änderte sich von hellgelb zu einer wassergrünen Farbe. Nachdem die Lösung eine Stunde bei 25°C gerührt wurde, wurde sie in Wasser (10 ml) gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 15 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Das restliche Material wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 98/2 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-(3,4-Dichlorphenyl)-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]essigsäuremethylester (598 mg, 75 % Ausbeute) als ein klares farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2O4 (M+) 318,0426, gefunden 318,0412.
  • Eine Lösung von rac-(3,4-Dichlorphenyl)-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]essigsäuremethylester (598 mg, 1,87 mMol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (262 mg, 4,68 mMol) und Wasser (2 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei 25°C rühren lassen. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) verdünnt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Reaktionsprodukt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Chloroform/Methanol plus 1 % Essigsäure) gereinigt unter Bereitstellung von rac-(3,4-Dichlorphenyl)-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]essigsäure (544 mg, 95 % Ausbeute) als ein klares farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C13H14Cl2O4 (M+) 304,0269, gefunden 304,0259.
  • Eine Lösung von rac-(3,4-Dichlorphenyl)-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]essigsäure (90 mg, 0,30 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit BOP-Reagenz (195 mg, 0,44 mMol), Triethylamin (0,12 ml, 0,88 mMol) und 2-Aminothiazol (44 mg, 0,44 mMol) bei 25°C behandelt. Nachdem die erhaltene bräunlichorange Lösung bei 25°C 16 h gerührt wurde, wurde sie mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von rac-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-N-thiazol-2-ylacetamid (98 mg, 86 % Ausbeute) als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C16H16Cl2O3N2S (M+) 386,0258, gefunden 386,0261.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von rac-2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylacetamid
    Figure 00430001
  • Eine Lösung von rac-Cyclopentyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (von Beispiel 1, 50 mg, 0,17 mMol) und Triethylamin (0,07 ml, 0,52 mMol) in Toluol (5 ml), vorher auf 0°C gekühlt, wurde mit 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (0,03 ml, 0,19 mMol) behandelt und das Gemisch wurde bei 0°C gerührt. Nach 1 h wurden 2-Aminopyridin (20 mg, 0,21 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,035 mMol) zugegeben und das Rühren wurde für 1 h bei 0°C fortgesetzt. Die Reaktion wurde auf Vollständigkeit überprüft, dann wurde sie mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 12M-Säule, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von rac-2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylacetamid (48 mg, 76 % Ausbeute) als einen weißen Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C18H18N2O2Cl2 (M+) 364,0745, gefunden 364,0746.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von rac-2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-2-cyclopentyloxy-N-thiazol-2-ylacetamid
    Figure 00430002
  • Eine Lösung von Aluminiumchlorid (105,3 g, 789,4 mMol) in Chloroform (300 ml), gekühlt auf 0°C, wurde mit Methyloxalylchlorid (46,52 ml, 505,8 mMol) in Chloroform (300 ml) behandelt und die Reaktion wurde bei 0°C gerührt. Nach 30 min wurde die Reaktion mit einer Lösung von 2-Chlorthioanisol (75,00 g, 472,7 mMol) in Chloroform (300 ml) behandelt und die gerührte Reaktion wurde sich auf 25°C ins Gleichgewicht bringen lassen. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch langsam in Eis (2 l) gegossen und 15 min absetzen lassen. Sie wurde dann durch Celite filtriert, um die Aluminiumsalze zu entfernen, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt, (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäuremethylester (39,22 g, 34 % Ausbeute), welches keine weitere Reinigung benötigte, wurde als ein hellgelber Feststoff isoliert, Fp. 67,9–70,2°C; EI-HRMS m/e berechnet für C10H9ClSO3 (M+) 243,9961, gefunden 243,9958.
  • Zu einer klaren Lösung von (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäuremethylester (5,00 g, 20,43 mMol) in Methanol (100 ml) und Wasser (10 ml) bei 25°C wurde Oxon (37,68 g, 61,29 mMol) in einer Portion und pH-4-Phosphatpuffer (5 ml) gegeben. Nachdem die Reaktion für 5 h gerührt wurde, wurde sie im Vakuum auf konzentriert, um Methanol zu entfernen, dann wurde sie mit Wasser (50 ml) verdünnt und wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt, unter Bereitstellung von (3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)oxoessigsäuremethyl (3,67 g, 65 % Ausbeute) als einen hellgelben Feststoff, Fp. 101,7–121,2°C; EI-HRMS m/e berechnet für C10H9ClSO5 (M+) 275,9859, gefunden 275,9857.
  • Eine Lösung von (3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)oxoessigsäuremethylester (3,67 g, 13,26 mMol) und p-Toluolsulfonylhydrazid (3,21 g, 17,24 mMol) in Toluol (50 ml) wurde in einem mit einer Dean-Stark-Falle, gefüllt mit 3 Å Molekularsieben, ausgestatteten Kolben 16 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf 25°C abgekühlt und im Vakuum auf konzentriert. Das zurückbleibende Material wurde flashchromatographiert (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Essigsäureethylester) unter Bereitstellung von (3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(4-toluolsulfonylhydrazono)essigsäuremethylester (3,82 g, 65 % Ausbeute) als einen weißlichen Feststoff. Die Verbindung an sich wurde in der anschließenden Umsetzung verwendet.
  • Eine Lösung von (3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(4-toluolsulfonylhydrazono)essigsäuremethylester (3,82 g, 8,5 mMol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,35 mMol) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 25°C gerührt. Nach 1 h wurde die Reaktion unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von (3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)diazoessigsäuremethylester (978 mg, 40 % Ausbeute) als einen hellgelblichen-orangen Feststoff, Fp. 102,7–106,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C10H9N2ClSO4 (M+) 287,9972, gefunden 287,9979.
  • Eine Lösung von (3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)diazoessigsäuremethylester (489 mg, 1,69 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 25°C mit Cyclopentanol (0,38 ml, 4,23 mMol) behandelt, gefolgt von Rhodium(II)acetatdimer (15 mg, 0,034 mMol). Nachdem die erhaltene Lösung 1 h bei 25°C gerührt wurde, wurde sie mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, in Wasser (15 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 40S-Säule, 75/25 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphe nyl)cyclopentyloxyessigsäuremethylester (395 mg, 67 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19ClSO5 (M+) 346,0642, gefunden 346,0643.
  • Eine Lösung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)cyclopentyloxyessigsäuremethylester (395 mg, 1,14 mMol) in Ethanol (15 ml) bei 25°C wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (320 mg, 5,69 mMol) in Wasser (3 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach 3 h wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit einer wässrigen Lösung von 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) gereinigt unter Bereitstellung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)cyclopentyloxyessigsäure (364 mg, 96 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C14H17ClSO5 (M+) 332,0485, gefunden 332,0486.
  • Zu einer gerührten Lösung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)cyclopentyloxyessigsäure (50 mg, 0,15 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurden bei 25°C 2-Aminothiazol (23 mg, 0,23 mMol), BOP-Reagenz (100 mg, 0,23 mMol) und Triethylamin (0,06 ml, 0,45 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt, dann wurde es mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxid (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 40S-Säule, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von rac-2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-2-cyclopentyloxy-N-thiazol-2-ylacetamid (44 mg, 71 % Ausbeute) als einen wei ßen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C17H19N2O4S2Cl (M+) 414,0475, gefunden 414,0481.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von rac-1-[(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)cyclopentyloxyacetyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00470001
  • Eine gekühlte (0°C) Lösung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)cyclopentyloxyessigsäure (Beispiel 6; 100 mg, 0,30 mMol) in Fluorbenzol (2,5 ml) und N,N-Dimethylformamid (1,8 μl) wurde mit einer 2,0M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (0,18 ml, 0,36 mMol) behandelt. Sofort wurde eine heftige Gasentwicklung beobachtet und das Gemisch wurde 1 h bei 25°C gerührt und wurde hellgelb in der Farbe. Methylharnstoff (97 mg, 0,90 mMol) wurde dann zugegeben und nachdem die Reaktion 10 Minuten auf 70°C erhitzt wurde, wurde Pyridin (0,048 ml, 0,60 mMol) zugegeben und die Reaktion wurde 1 h bei 70°C gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde dann mit Essigsäureethylester (5 ml) verdünnt, wurde dann durch Celite filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen, und das Filtrat im Vakuum auf konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 3N Salzsäure (1 × 20 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (1 × 15 ml) und Salzlösung (1 × 15 ml) gewaschen, dann wurde es über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 40S-Säule, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-1-[(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)cyclopentyloxyacetyl]-3-methylharnstoff (78 mg, 67 % Ausbeute) als einen weißen Schaum: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21N2O5SCl (M + H)+ 389,0938, gefunden 389,0943.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von rac-2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-2-(cyclohex-2-enyloxy)-N-thiazol-2-ylacetamid
    Figure 00480001
  • Eine Lösung von (3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)diazoessigsäuremethylester (Beispiel 6; 489 mg, 1,69 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 25°C mit 2-Cyclohexen-1-ol (0,42 ml, 4,23 mMol), gefolgt von Rhodium(II)acetatdimer (15 mg, 0,034 mMol) behandelt, und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, wurde dann in Wasser (15 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 40S-Säule, 75/25 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt, unter Bereitstellung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)essigsäuremethylester (350 mg, 58 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19ClSO5 (M+) 358,0642, gefunden 358,0640.
  • Eine Lösung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)essigsäuremethylester (350 mg, 0,98 mMol) in Ethanol (15 ml) wurde bei 25°C mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (273 mg, 4,88 mMol) in Wasser (2,5 ml) behandelt und die Lösung wurde bei 25°C gerührt. Nach 3 h wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit einer wässrigen Lösung von 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Material wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) gereinigt unter Gewinnung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)essigsäure (265 mg, 79 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C15H17ClSO5 (M+) 344,0485, gefunden 344,0494.
  • Zu einer Lösung von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)essigsäure (50 mg, 0,15 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 25°C 2-Aminothiazol (22 mg, 0,22 mMol), BOP-Reagenz (96,2 mg, 0,22 mMol) und Triethylamin (0,06 ml, 0,44 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt, wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxid (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 40S-Säule, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-2-(cyclohex-2-enyloxy)-N-thiazol-2-ylacetamid (39 mg, 63 % Ausbeute) als einen glasartigen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H19N2O4S2Cl (M+) 426,0475, gefunden 426,0479.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von rac-1-[(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)acetyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00490001
  • Ein gekühltes (0°C) Gemisch von rac-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)essigsäure (von Beispiel 8, 100 mg, 0,29 mMol), Fluorbenzol (2,5 ml) und N,N-Dimethylformamid (1,8 μl) wurde mit einer 2,0M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (0,18 ml, 0,36 mMol) behandelt, was eine heftige Gasentwicklung verursachte. Die Reaktion wurde dann eine Stunde bei 25°C gerührt und wurde hellgelb in der Farbe. Nachdem Methylharnstoff (64 mg, 0,87 mMol) zugegeben wurde, wurde die Reaktion 10 min auf 70°C erhitzt, dann wurde Pyridin (0,048 ml, 0,60 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde für 1 h bei 70°C gehalten. Die gekühlte Reaktion wurde mit Essigsäureethylester (5 ml) verdünnt, wurde dann durch Celite filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen und das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 3N Salzsäure (1 × 20 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (1 × 15 ml) und Salzlösung (1 × 15 ml) gewaschen, wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 40S-Säule, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von 1-[(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)acetyl]-3-methylharnstoff (63 mg, 54 % Ausbeute) als einen weißen Schaum: FAB-HRMS m/e berechnet für C17H21N2O5SCl (M + H)+ 401,0938, gefunden 401,0921.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von rac-2-Cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von Diazo-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (Beispiel 1; 193 mg, 0,79 mMol) in Dichlormethan (10 ml) bei 25°C wurde mit Cyclopentylmercaptan (0,21 ml, 1,97 mMol), gefolgt von Rhodium(II)acetatdimer (9 mg, 0,020 mMol) behandelt, und die Lösung wurde 1 h bei 25°C gerührt. Während dieser Zeit wurde keine Gasentwicklung nachgewiesen und die Prüfung der schwarzen Lösung durch Dünnschichtchromatographie wies aus, dass nur Ausgangsmaterial vorlag. Die Reaktion wurde unter Rückfluss erhitzt und ein zweiter Teil Rhodium(II)acetatdimer (10 mg, 0,024 mMol) wurde zugegeben und als das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt war, wurde eine heftige Gasentwicklung beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, dann in Wasser (15 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 95/5 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-Cyclopentylsulfanyl-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (148 mg, 59 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2SO2 (M+) 318,0248, gefunden 318,0244.
  • Eine Lösung von rac-Cyclopentylsulfanyl-(3,4-dichlorphenyl)essigsäuremethylester (50 mg, 0,16 mMol) in Ethanol (3 ml) wurde bei 25°C mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (44 mg, 0,79 mMol) in Wasser (1 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach 3 h wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit einer wässrigen Lösung von 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das zurückbleibende Material wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester plus 1 % Essigsäure) gereinigt unter Bereitstellung von rac-Cyclopentylsulfanyl-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (43 mg, 90 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C13H14Cl2SO2 (M+) 304,0091, gefunden 304,0101.
  • Cyclopentylsulfanyl-(3,4-dichlorphenyl)essig (43 mg, 0,14 mMol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden bei 25°C 2-Aminothiazol (21 mg, 0,21 mMol), BOP-Reagenz (92 mg, 0,21 mMol) und Triethylamin (0,06 ml, 0,42 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt, wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxid (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 12M-Säule, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-2-Cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid (40 mg, 74 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H16N2OS2Cl2 (M+) 386,0081, gefunden 386,0080.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von rac-2-Cyclopentansulfonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von rac-2-Cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid (Beispiel 10; 34 mg, 0,088 mMol) in Methanol (2 ml) wurde eine Lösung von Natriumperjodat (34 mg, 0,16 mMol) in Wasser (1 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach 6 h wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Dichlormethan (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde beiseitegestellt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie des Rückstands (Biotage Flash 12M-Säule, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) lieferte rac-Cyclopentansulfinyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid (23 mg, 66 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H16N2O2S2Cl2 (M+) 402,0030, gefunden 402,0035.
  • Eine Lösung von rac-2-Cyclopentansulfinyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid (20 mg, 0,05 mMol) in Methanol (2 ml) wurde bei 25°C gerührt, als eine Lösung von Kaliumpermanganat (9 mg, 0,06 mMol) in Wasser (0,5 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 30 min bei 25°C gerührt und wurde dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden mit Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie (Biotage Flash 12M-Säule, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-2-Cyclopentansulfonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid (10 mg, 48 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H16N2O3S2Cl2 (M+) 417,9979, gefunden 417,9977.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von rac-1-[Cyclopentyloxy-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00530001
  • Eine gekühlte (0°C) Lösung von rac-Cyclopentyloxy(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (Beispiel 1; 164 mg, 0,57 mMol) in Dichlormethan (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (ein Tropfen) wurde mit Oxalylchlorid (2,0M Lösung in Dichlormethan, 0,43 ml, 0,86 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 1 h bei 0°C gerührt, dann wurde 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,42 ml, 2,0 mMol) zugegeben und das erhaltene trübe Gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (10 ml) gestoppt, mit einer wässrigen Lösung von 5%iger Schwefelsäure (2 × 15 ml) gewaschen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von rac-2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid (116 mg, 71 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff, Fp. 88,3–91,4°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C13H15NCl2O2 (M+) 288,0558, gefunden 288,0572.
  • Eine Lösung von rac-2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid (116 mg, 0,40 mMol) in Toluol (5 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,04 ml, 0,60 mMol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt, wurde dann gekühlt und wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 60/40 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von 1-[Cyclopentyloxy-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff (30 mg, 41 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18N2Cl2O3 (M+) 288,0558, gefunden 288,0572.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von rac-1-[(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00550001
  • Eine Lösung von rac-(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (Beispiel 3; 409 mg, 1,36 mMol) in Dichlormethan (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (ein Tropfen), gekühlt auf 0°C, wurde mit Oxalylchlorid (2,0 M Lösung in Dichlormethan, 0,95 ml, 1,90 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C gerührt, dann wurde 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (1,0 ml, 4,75 mMol) zugegeben und das erhaltene trübe Gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (10 ml) gestoppt, mit einer wässrigen Lösung von 5%iger Schwefelsäure (2 × 15 ml) gewaschen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von rac-2-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid (311 mg, 76 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff: 103,6–108,9°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H15NCl2O2 (M+) 299,0479, gefunden 299,0492.
  • Eine Lösung von rac-2-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid (311 mg, 1,04 mMol) in Toluol (10 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,09 ml, 1,55 mMol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt und wurde dann im Vakuum auf konzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von 1-[(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]h-3-methylharnstoff (238 mg, 64 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H18N2Cl2O3 (M+) 356,0694, gefunden 356,0694.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von rac-1-[Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00560001
  • Eine Lösung von rac-Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)essigsäure (Beispiel 2; 364 mg, 1,20 mMol) in Dichlormethan (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (ein Tropfen), gekühlt auf 0°C, wurde mit Oxalylchlorid (2,0M Lösung in Dichlormethan, 0,84 ml, 1,68 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 1 h bei 0°C gerührt, dann wurde 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,90 ml, 4,20 mMol) zugegeben und das trübe Gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt. Zu dieser Zeit wurde die Reaktion mit Methanol (10 ml) gestoppt, mit einer wässrigen Lösung von 5%iger Schwefelsäure (2 × 15 ml) gewaschen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-2-Cyclohexyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid (311 mg, 76 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: FAB-HRMS m/e berechnet für C14H17NCl2O2 (M + H)+ 302,0714, gefunden 302,0728.
  • Eine Lösung von rac-2-Cyclohexyloxy-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid (291 mg, 0,96 mMol) in Toluol (10 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,09 ml, 1,44 mMol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt und dann wurde die gekühlte Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 90/10 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von 1-[Cyclohexyloxy-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-3-methylharnstoff (301 mg, 87 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C16H20N2Cl2O3 (M + H)+ 359,0929, gefunden 359,0922.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von rac-[1-[(3,4-Dichlorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yloxy)acetyl]-3-methylharnstoff
    Figure 00570001
  • Eine gekühlte (0°C) Lösung von rac-(3,4-Dichlorphenyl)-[(tetrahydropyran-4-yloxy)]essigsäure (Beispiel 4; 441 mg, 1,45 mMol) in Dichlormethan (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (ein Tropfen) wurde mit Oxalylchlorid (2,0 M Lösung in Dichlormethan, 1,01 ml, 2,02 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C gerührt, dann wurde 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (1,10 ml, 5,06 mMol) zugegeben und das erhaltene trübe Gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (10 ml) gestoppt, mit einer wässrigen Lösung von 5%iger Schwefelsäure (2 × 15 ml) gewaschen und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rück stand wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 70/30 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)acetamid (278 mg, 63 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff, Fp. 81,9–83,6°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C13H15NCl2O3 (M + H)+ 303, 0428, gefunden 303, 0426.
  • Eine Lösung von rac-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)acetamid (278 mg, 0,91 mMol) in Toluol (10 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,08 ml, 1,37 mMol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt und dann wurde die gekühlte Reaktion im Vakuum auf konzentriert. Das erhaltene Öl wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/80 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von [1-[(3,4-Dichlorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yloxy)acetyl]-3-methylharnstoff (70 mg, 21 % Ausbeute) als ein farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18N2Cl2O4 (M+) 360,0643, gefunden 360,0865.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von rac-3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxo-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung von (3,4-Dichlorphenyl)essigsäure (500 mg, 2,4 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden bei 25°C HBTU (1,02 g, 2,7 mMol), 2-Aminothiazol (360 mg, 3,6 mMol) und Diisopropylethylamin (1,25 ml, 7,2 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt, wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden wie derum mit Wasser (1 × 10 ml), 1N Natriumhydroxid (1 × 10 ml), 1N Salzsäure (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Material wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 50/50 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von rac-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid (480 mg, 70 % Ausbeute) als einen hellgelben Feststoff, Fp. 169,8–172,3°C. EI-HRMS m/e berechnet für C11H8N2OSCl2 (M+) 285,9734, gefunden 285,9734.
  • Zu einer Lösung von rac-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamid (185 mg, 0,64 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml), vorher gekühlt auf –78°C, wurde langsam eine 1M Lösung. von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,3 ml, 1,3 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 15 min bei –78°C gerührt, dann wurde tropfenweise Cyclopentancarbonylchlorid (0,08 ml, 0,64 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 60 min bei –78°C gerührt, bevor es durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (10 ml) gestoppt wurde. Das Gemisch wurde dann mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 80/20 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt unter Bereitstellung von 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxo-N-thiazol-2-ylpropionamid (98 mg, 40 % Ausbeute) als einen gelb-orangen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C17H16N2O2SCl2 (M+) 382,0309, gefunden 382,0309.
  • Biologische Aktivitätsbeispiele
  • Beispiel A: In-vitro-Glukokinaseaktivität
  • Glukokinaseassay: Glukokinase (GK) wurde durch Kuppeln der Erzeugung von Glukose-6-phosphat an die Erzeugung von NADH mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH, 0,75-1 k-Einheiten/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) aus Leuconostoc-Mesenteroides als dem Kupplungsenzym bestimmt (Schema 2).
  • Figure 00600001
    Schema 2
  • Rekombinante Humanleber-GK1 wurde in E. coli als ein Glutathion-S-Transferasefusionsprotein (GST-GK) [Liang et al., 1995] exprimiert und wurde durch Chromatographie über eine Glutathionsepharose-4B-Affinitätssäule unter Verwendung des durch die Hersteller (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) bereitgestellten Verfahrens gereinigt. Vorangehende Studien haben gezeigt, dass die enzymatischen Eigenschaften von nativen GK und GST-KG im Wesentlichen identisch sind (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).
  • Das Assay wurde bei 25°C in einer Flachboden-96-Gewebskulturplatte von Costar (Cambridge, MA) mit einem Endinkubationsvolumen von 120 μl durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt: 25 mM Hepes-Puffer (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-Glukose, 1mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM Sorbit-6-phosphat, 1 mM Dithiothreitol, Testarzneistoff oder 10 % DMSO, 1,8 Einheiten/ml G6PDH und GK (siehe nachstehend). Alle organischen Reagenzien waren > 98 % rein und waren von Boehringer Mannheim mit den Ausnahmen von D-Glukose und Hepes, die von Sigma Chemical Co., St Louis, MO waren. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und wurden zu dem Inkubationsgemisch minus GST-GK in einem Volumen von 12 μl gegeben unter Gewinnung einer End-DMSO-Konzentration von 10 %. Dieses Gemisch wurde in der temperaturgesteuerten Kammer von SPECTRAmax-250-Mikroplat-ten-Spektrofotometer (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) für 10 Minuten vorinkubiert, um Temperaturgleichgewicht zu erlauben, und dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 20 μl GST-GK gestartet.
  • Nach Zugabe des Enzyms wurde die Erhöhung der optischen Dichte (OD) bei 340 nm über einen zehnminütigen Inkubationszeitraum als Maß der GK-Aktivität verfolgt. Ausreichend GST-GK wurde zum Erzeugen einer Erhöhung in OD340 von 0,08 bis 0,1 Einheiten über den zehnminütigen Inkubationszeitraum in Vertiefungen, die 10 % DMSO, jedoch keine Testverbindung enthalten, zugegeben. Vorangehende Versuche haben gezeigt, dass die GK-Reaktion über diesen Zeitraum linear war, auch in Gegenwart von Aktivatoren, die eine fünffache Erhöhung der GK-Aktivität erzeugten. Die GK-Aktivität in Kontrollvertiefungen wurde mit der Aktivität in Vertiefungen, die Test-GK-Aktivatoren enthielten, verglichen und die Konzentration an Aktivator, die eine 50%ige Erhöhung in der Aktivität von GK erzeugt, d.h. die SC1,5, wurde berechnet. Alle Verbindungen der Formel I, die in den Synthesebeispielen beschrieben wurden, hatten einen SC1,5-Wert von weniger als oder gleich 30 μM.
  • Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M. und Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167–173, 1995.
  • Neet, K., Keenan, R.P. und Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29; 770–777, 1990.
  • b) In-vivo-Aktivität
  • Glukokinase-Aktivator in vivo Screen-Protokoll
  • C57BL/6J-Mäuse wird oral über Sonde mit Glukokinase (GK)-Aktivator bei 50 mg/kg Körpergewicht nach einem zweistündigen Fastenzeitraum dosiert. Blutglukosebestimmungen wurden fünfmal während des 6-Stunden-Nachdosisstudienzeitraums ausgeführt.
  • Mäuse (n = 6) werden gewogen und für einen Zeitraum von 2 Stunden bis zur oralen Behandlung fasten lassen. GK-Aktivatoren werden mit 6,76 mg/ml in Gelucire-Träger (Ethanol:Gelucire 44/14:PEG 400 q.s. 4:66:30 Volumen/Gewicht/Volumen) formuliert. Den Mäusen wird oral 7,5 μl Formulierung pro Gramm Körpergewicht, äquivalent einer 50-mg/kg-Dosis, dosiert. Unmittelbar vor dem Dosieren wird eine Vordosis (Zeit 0) Blutglukoseablesung durch Abschneiden eines kleinen Teils des Tierschwanzes (~ 1 mm) und Sammeln von 15 μl Blut in einem heparinisierte n Kapillarröhrchen zur Analyse gewonnen. Nach GK-Aktivatorverabreichung werden weitere Blutglukoseablesungen bei 1, 2, 4 und 6 Stunden nach Dosis von der gleichen Schwanzwunde genommen. Die Ergebnisse werden durch Vergleichen der mittleren Blutglukosewerte von 6 Trägerbehandelten Mäusen mit 6 GK-Aktivator-behandelten Mäusen über die 6 Stunden Studiendauer interpretiert. Die Verbindungen werden als wirksam betrachtet, wenn sie eine statistisch signifikante (p ≤ 0,05) Senkung im Blutglukosespiegel, verglichen mit Träger, für zwei aufeinander folgende Assayzeitpunkte zeigen.
  • Beispiel A
  • Tabletten, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile mg pro Tablette
    Verbindung der Formel (I) 10,0–100,0
    Laktose 125,0
    Maisstärke 75,0
    Talkum 4,0
    Magnesiumstearat 1,0
  • Beispiel B
  • Kapseln, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile mg pro Tablette
    Verbindung der Formel (I) 25,0
    Laktose 150,0
    Maisstärke 20,0
    Talkum 5,0

Claims (23)

  1. Amid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel:
    Figure 00630001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C1–7-Alkylthio, Perfluor-C1–7-alkylthio, C1–7-Alkylsulfonyl oder Perfluor-C1–7-alkylsulfonyl darstellen; R3 Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, darstellt; R4 -C(O)NHR5 darstellt oder R6 darstellt; R5 Wasserstoff, C1–7-Alkyl, C2–6-Alkenyl, Hydroxy-C1–7-alkyl, Halogen-C1–7-alkyl, -(CH2)n-C(O)-OR7, -C(O)-(CH2)n-C(O)-OR8 darstellt; R6 einen unsubstituierten oder einfach substituierten fünf- oder sechs-gliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, darstellt, wobei der fünf- oder sechs-gliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, welches benachbart zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom ist; wobei der einfach substituierte heteroaromatische Ring an einer Position an einem Ringkohlenstoffatom, das anders als benachbart zu dem verbindenden Kohlenstoffatom ist, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1–7- Alkyl, Halogen Nitro, Cyano -(CH2)n-OR9, -(CH2)n-C(O)-OR10, -(CH2)n-C(O)-NH-R11, -C(O)-C(O)-OR12, -(CH2)n-NHR13, einfach substituiert ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig Wasserstoff oder C1–7-Alkyl darstellen; X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl darstellt; der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ausweist; und seine pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, dass eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff darstellen, X Carbonyl darstellt, R3 Ethyl darstellt und R4 Thiazolyl darstellt, ausgeschlossen ist.
  2. Amid nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
    Figure 00640001
    darstellt, worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1–7-Alkylsulfonyl oder Perfluor-C1–7-alkylsulfonyl darstellen; R3 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, darstellt; R5 C1–7-Alkyl darstellt; und X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl darstellt.
  3. Amid nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
    Figure 00640002
    darstellt, worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1–7-Alkylsulfonyl oder Perfluor-C1–7-alkylsulfonyl darstellen; R3 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, der Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocycloalkyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, darstellt; R6 einen unsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, verbunden durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe, darstellt, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, enthält, wobei ein Heteroatom Stickstoff darstellt, welches zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; und X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl darstellt.
  4. Amid nach Anspruch 1, worin R5 C1–7-Alkyl darstellt.
  5. Amid nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R5 Methyl darstellt.
  6. Amid nach einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R6 Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl, vorzugsweise Thiazolyl oder Pyridinyl, darstellt.
  7. Amid nach einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R6 Thiazolyl darstellt.
  8. Amid nach einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R6 Pyridinyl darstellt.
  9. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 und R2 unabhängig Halogen oder C1–7-Alkylsulfonyl darstellen.
  10. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 und R2 unabhängig Chlor oder Methylsulfonyl darstellen.
  11. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 und R2 Chlor darstellen.
  12. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 Chlor darstellt und R2 Methylsulfonyl darstellt.
  13. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, oder einen sechsgliedrigen Heterocycloalkylring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, darstellt.
  14. Amid nach Anspruch 13, worin das Heteroatom Sauerstoff ist.
  15. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R3 Cyclopentyl darstellt.
  16. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin X Sauerstoff darstellt.
  17. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin X Schwefel, Sulfonyl oder Carbonyl darstellt.
  18. Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 17, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-[Cyclopentyloxy-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[Cyclohexyloxy-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl]-3-methylharnstoff, 1-[(Cyclohex-2-enyloxy)-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl]-3-methyl-harnstoff, [1-[(3,4-Dichlor-phenyl)-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-acetyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-cyclopentyloxyacetyl]-3-methyl-harnstoff, 1-[(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-(cyclohex-2-enyloxy)-acetyl]-3-methyl-harnstoff, 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-N-thiazol-2-yl-acetamid, 2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid, 2-Cyclohexyloxy-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid, 2-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid, 2-Cyclopentyloxy-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-pyridin-2-yl-acetamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-2-cyclopentyloxy-N-thiazol-2-yl-acetamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonyl-phenyl)-2-(cyclohex-2-enyl oxy-N-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl-acetamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-oxo-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-Cyclopentansulfonyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid und 2-Cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlor-phenyl)-N-thiazol-2-yl-acetamid.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und ein pharmazeutisch verträgliches Träger- und/oder Hilfsmittel.
  20. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 19, umfassend Kombinieren einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 18 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsmittel.
  21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes Typ II.
  23. Verfahren zur Herstellung eines Amids nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Verfahren umfasst: (a) Kuppeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00680001
    worin X O, S oder CO darstellt und R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel R6-NH2 (13),worin R6 wie in Anspruch 1 definiert ist; (b) Deprotonierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00680002
    worin R1, R2 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, gefolgt von Reaktion mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00680003
    worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist; (c) Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00680004
    worin X O, S oder CO darstellt und R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem monosubstituierten Harnstoff der Formel
    Figure 00690001
    worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist; (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00690002
    worin X O, S oder CO darstellt und R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel R5-N=C=O (17),worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist; (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00690003
    worin X O, S oder CO darstellt, Ra Niederalkyl darstellt und R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem monosubstituierten Harnstoff der Formel
    Figure 00690004
    worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids; (f) Umwandeln eines Thioethers der Formel
    Figure 00690005
    worin X S darstellt und R1, R2, R3 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, in ein Sulfon der Formel
    Figure 00700001
    worin R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (g) Umwandeln eines Thioethers der Formel
    Figure 00700002
    worin X S darstellt und R1, R2, R3 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, in ein Sulfon der Formel
    Figure 00700003
    worin R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
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