DE60014610T2 - Glukokinase aktivatoren - Google Patents

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Lea Wendy CORBETT
Antonino Focella
Francis Joseph GRIPPO
Nancy-Ellen Haynes
William George HOLLAND
Francis Robert KESTER
E. Paige MAHANEY
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Description

  • Glukokinase (GK) ist eine von vier Hexokinasen, die in Säugetieren gefunden werden [Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, Hersg.) Academic Press, New York, NY, Seiten 1–48, 1973]. Die Hexokinasen katalysieren den ersten Schritt des Glukosemetabolismus, d.h., die Überführung von Glukose in Glukose-6-phosphat. Glukokinase weist eine eingeschränkte zelluläre Verteilung auf, sie wird hauptsächlich in pankreatischen β-Zellen und parenchymatösen Leberzellen gefunden. Zusätzlich ist GK ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym des Glukosemetabolismus in diesen beiden Zelltypen, von denen bekannt ist, daß sie kritische Rollen bei der Gesamt-Körper Glukosehomöostasie spielen [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., und Ruderman, N.B., in Joslin's Diabetes (C.R. Khan und G.C. Wier, Hersg.), Lea und Febiger, Philadelphia, PA, Seiten 97–115, 1994]. Die Glukosekonzentration bei der GK halb-maximale Wirksamkeit zeigt, beträgt etwa 8 mM. Die anderen drei Hexokinasen sind bei viel niedrigeren Konzentrationen (<1 mM) mit Glukose gesättigt. Aus diesem Grund erhöht sich der Glukosefluß durch den GK-Stoffwechselweg, während sich die Glukosekonzentration im Blut nach einer Kohlenhydrat-enthaltenden Mahlzeit von Fasten (5 mM) bis zu postprandialen (≈10–15 mM) Niveaus erhöht [Printz, R.G., Magnuson, M.A., und Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier und D.B. McCormick, Hersg.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, Seiten 463–496, 1993]. Diese Entdeckungen trugen über eine Dekade zuvor zu der Hypothese bei, daß GK als ein Glucose-Sensor in β-Zellen und Hepatozyten wirkt (Meglasson, M.D. und Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1–E13, 1984). In den letzten Jahren bestätigten Untersuchungen an transgenen Tieren, daß GK tatsächlich eine kritische Rolle bei der Gesamt-Körper Glucosehomöostase spielt. Tiere, die GK nicht exprimieren, sterben innerhalb von Tagen nach der Geburt mit schwerer Diabetis, während Tiere, die GK überexprimieren erhöhte Glucosetoleranz aufweisen (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69–78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J. 10, 1213–1218, 1996). Eine Zunahme an Glucoseexposition ist durch GK in β-Zellen an eine erhöhte Insulinsekretion gekoppelt und in Hepatozyten an eine erhöhte Glykogenablagerung und vielleicht verminderte Glucoseprodukton.
  • Die Entdeckung, daß Typ II Erwachsenendiabetis von Jüngeren (MODY-2) durch den Verlust von Funktionsmutationen in dem GK-Gen hervorgerufen wird, legt nahe, daß GK ebenfalls als ein Glukosesensor beim Menschen wirkt (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167–173, 1995). Zusätzliche Beweise, die eine wichtige Rolle von GK bei der Regulierung des Glucosemetabolismus beim Menschen unterstützen, wurde durch die Identifikation von Patienten geliefert, die eine mutierte Form von GK mit erhöhter enzymatischer Wirkung exprimieren. Diese Patienten weisen eine Fasten-Hypoglykämie auf, die mit einer unangemessenen erhöhten Plasmainsulinkonzentration verbunden ist (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226–230, 1998). Während bei der Mehrzahl von Patienten mit Typ II Diabetis Mutationen des GK-Gens nicht gefunden wurden, sind Verbindungen, die GK aktivieren und dadurch die Empfindlichkeit des GK-Sensorsystems erhöhen dennoch bei der Behandlung der Hyperglykämie von Nutzen, die für alle Typ II Diabetis charakteristisch ist. Glucokinaseaktivatoren erhöhen den Fluß des Glukosemetabolismus in β-Zellen und Hepatozyten, was mit erhöhter Insulinsekretion verbunden ist. Solche Mittel wären für die Behandlung von Typ II Diabetis von Nutzen.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung zur Verfügung, umfassend ein Amid der Formel I:
    Figure 00020001
    wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Sulfonamido, Niederalkyl, -OR5, -C(O)OR5, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfinyl sind;
    R3 ist Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    R4 ist -C(O)NHR40; oder ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; und wobei der mono-substituierte heteroaromatische Ring in einer Position an einem Ringkohlenstoffatom mono-substituiert ist, das nicht dasjenige ist, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halo, Nitro, Cyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8, -(CH2)n-NHR6;
    R40 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Haloniederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR5 oder -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6;
    R5 ist Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl;
    R6, R7 und R8 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl; und
    n ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bei der Verbindung der Formel I zeigt der * das asymmetrische Kohlenstoffatom in dieser Verbindung an. Die Verbindung der Formel I kann entweder als ein Racemat oder an dem gezeigten asymmetrischen Kohlenstoffatom in der „R"-Konfiguration vorliegen. Die „R"-Enantiomere sind bevorzugt.
  • Es wurde gefunden, das die Verbindungen der Formel I Glukokinase in vitro aktivieren. Glukokinaseaktivatoren sind zum Erhöhen der Insulinsekretion bei der Behandlung von Typ II Diabetis von Nutzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Typ II Diabetis. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung eine Methode zur therapeutischen Behandlung von Typ II Diabetis, wobei die Methode die Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen Menschen oder an ein Tier umfaßt.
  • Wie durchgehend in der Anmeldung verwendet, bedeutet der Ausdruck „Halogen" und der Ausdruck „Halo", sofern es nicht anderweitig angegeben ist, alle vier Halogenatome, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Iod. Ein bevorzugtes Halogenatom ist Chlor.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck „Niederalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, bevorzugt Methyl und Ethyl. In Bezug auf R3 sind Isopropyl und n-Propyl bevorzugt. „Haloniederalkyl" bedeutet, so wie es hierin verwendet wird, eine Niederalkylgruppe, wobei eines der Wasserstoffatome durch ein Halogenatom, wie vorstehend definiert, ersetzt wird, wobei der Ersatz an einer beliebigen Stelle des Niederalkyls erfolgen kann, einschließlich am Ende. Eine bevorzugte Haloniederalkylgruppe ist Chlorethyl. Ähnlich bedeutet „Hydroxyniederalkyl" eine Niederalkylgruppe, wobei eines der Wasserstoffatome durch ein Hydroxy an einer beliebigen Stelle, einschließlich am Ende, ersetzt ist. Bevorzugte Hydroxyniederalkylgruppen schließen Ethanol, Isopropanol und n-Propanol ein. Wie hierin verwendet, bedeutet „Perfluorniederalkyl" eine beliebige Niederalkylgruppe, bei der alle Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch Fluor substituiert oder ersetzt sind. Zu den bevorzugten Perfluorniederalkylgruppen gehören Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, etc.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Niederalkylthio" eine Niederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, wobei eine Thiogruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Ähnlich bedeutet „Perfluorniederalkylthio" eine Perfluorniederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, wobei eine Thiogruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Niederalkylsulfonyl" eine Niederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, wobei eine Sulfonylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Ähnlich bedeutet „Perfluorniederalkylsulfonyl" eine Perfluorniederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, wobei eine Sulfonylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Niederalkylsulfinyl" eine Niederalkylgruppe, wie vorstehend definiert, wobei die Sulfinylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Hydroxyamino" eine Aminogruppe, wobei eines der Wasserstoffatome durch ein Hydroxy ersetzt ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Cycloalkyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, etc. Ein bevorzugtes Cycloalkyl ist Cyclopentyl.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Niederalkenyl" eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung, die zwischen zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen der Gruppe lokalisiert ist. Bevorzugte Niederalkenylgruppen sind Allyl und Crotyl.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck „Niederalkoxy" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ein, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Aryl" mononukleare aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Phenyl, Tolyl, etc., die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Positionen mit Halogen-, Nitro-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy-Substituenten substituiert sein können und polynukleare Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl und Phenanthryl, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der vorstehend erwähnten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte mononukleare Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck „Arylalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, bevorzugt Niederalkyl, in der eines der Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt ist. Beispiele von Arylalkylgruppen sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methoxybenzyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Niederalkansäure" Niederalkansäuren, die 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propionsäure, Essigsäure und dergleichen. Der Ausdruck „Niederalkanoyl" bedeutet monovalente Alkanoylgruppen, die 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Propionyl, Acetyl und dergleichen. Der Ausdruck „Arsäuren" bedeutet Arylalkansäuren, wobei Aryl, wie vorstehend definiert ist und der Alkanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck „Aroyl" bezeichnet Arsäuren, wobei Aryl, wie hierin vorstehend definiert ist, und die Wasserstoffgruppe der COOH-Einheit entfernt ist. Innerhalb der bevorzugten Aroylgruppen befindet sich Benzoyl.
  • Der heteroaromatische Ring in R4 kann ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und er ist durch ein Ringkohlenstoffatom an das Amin der gezeigten Amidgruppe gebunden. Der heteroaromatische Ring enthät ein erstes Stickstofflieferatom, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist und falls vorhanden können die anderen Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff sein. Solche heteroaromatischen Ringe schließen zum Beispiel Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Pyrazolyl ein. Innerhalb der bevorzugten heteroaromatischen Ringe eingeschlossen sind Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl. Diese heteroaromatischen Ringe, die R4 darstellen, sind über ein Ringkohlenstoffatom mit der Amidgruppe gebunden, wodurch die Amide der Formel I gebildet werden. Das Ringkohlenstoffatom des heteroaromatischen Rings, das über die Amidbindung gebunden ist, wodurch die Verbindung der Formel I gebildet wird, kann keinen Substituenten enthalten. Wenn R4 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünfgliedriger heteroaromatischer Ring ist, sind bevorzugte Ringe solche, die ein Stickstoffheteroatom enthalten, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist und ein zweites Heteroatom enthalten, das zu dem verbindenen Ringkohlenstoffatom oder zu dem erwähnten ersten Heteroatom benachbart ist. Die bevorzugten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringe enthalten 2 oder 3 Heteroatome, wobei Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl und Thiadiazolyl beonders bevorzugt sind. Wenn der heteroaromatische Ring ein sechsgliedriger Heteroaromat ist, ist der Ring durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe verbunden, wobei ein Stickstoffheteroatom zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist. Die bevorzugten sechsgliedrigen heteroaromatischen Ringe schließen zum Beispiel Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl ein.
  • Während des Reaktionsverlaufs werden die verschiedenen funktionellen Gruppen, wie die freie Carbonsäure oder Hydroxygruppen durch übliche hydrolisierbare Ester- oder Etherschutzgruppen geschützt. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „hydrolisierbare Ester- oder Etherschutzgruppen" jeden beliebigen Ester oder Ether, der überlicherweise zum Schutz von Carbonsäuren oder Alkoholen verwendet wird, der hydrolisiert werden kann, wodurch die jeweilige Hydroxyl- oder Carboxylgruppe erhalten wird. Beispielhafte Estergruppen, die für solche Zwecke geeignet sind, sind solche, in denen die Acyleinheiten von einer Niederalkansäure, Arylniederalkansäure oder Niederalkandicarbonsäure abstammen. Zu den aktivierten Säuren, die verwendet werden können um solche Gruppen zu bilden, zählen Säureanhydride, Säurehalide, bevorzugt Säurechloride oder Säurebromide, die von Aryl- oder Niederalkansäuren abstammen. Beispiele für Anhydride sind Anhydride, die von Monocarbonsäuren abstammen, wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und Niederalkandicarbonsäureanhydride, wie z.B. Bernsteinsäureanhydrid wie auch Chlorameisensäureester, wie z.B. bevorzugt Trichlorameisensäurechlorethylester. Geeignete Etherschutzgruppen für Alkohole sind zum Beispiel die Tetrahydropyranylether, wie 4-Methoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranylether. Weitere sind Aroylmethylether, wie Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylether oder α-Niederalkoxyniederalkylether, wie zum Beispiel Methoxymethyl- oder Allylether oder Alkylsilylether, wie Trimethylsilylether. Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe" bedeutet jede übliche Aminoschutzgruppe, die abgespalten werden kann, wodurch die freie Aminosäure erhalten wird. Die bevorzugten Schutzgruppen sind übliche Aminoschutzgruppen, die in der Peptidsynthese verwendet werden. Insbeonders bevorzugt sind solche Aminoschutzgruppen, die unter leicht sauren Bedingungen von etwa pH 2,0 bis 3 abspaltbar sind. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind t-Butoxycarbonyl (BOC), Carbobenzyloxy (CBZ) und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC).
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze", wie er hierin verwendet wird, schließt jedes Salz mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt ebenfalls jedes pharmazeutisch verträgliche Basensalz ein, wie Aminsalze, Trialkylaminsalze und dergleichen. Solche Salze können relativ einfach durch den Durchschnittsfachmann unter Verwendung von Standardtechniken hergestellt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, umfassend ein Amid der vorstehenden Formel I, wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo, Amino, Hydroxyamino, Cyano, Nitro, Niederalkyl, -OR5, -C(O)OR5, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl oder Sulfonamido sind;
    R3 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist;
    R4 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei dieser fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; und wobei der mono-substituierte heteroaromatische Ring an einem Ringkohlenstoffatom mono-substituiert ist, das nicht dasjenige ist, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halo, Nitro, Cyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 und -(CH2)n-NHR6;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist; und
    R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, umfassend ein Amid der vorstehenden Formel 1, wobei
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo, Amino, Nitro, Cyano, Sulfonamido, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl sind;
    R3 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R4 -C(O)NHR40 ist;
    R40 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Haloniederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR5 oder -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6 ist,
    R5 und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl sind; und
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    oder ein pharmazeutisches verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte heteroaromatische Reste R4 sind unsubstituierte oder mono-substituierte fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ringe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Thiadiazolyl. Besonders bevorzugt sind unsubstituiertes Thiazolyl, unsubstituiertes Pyridinyl oder Pyridinyl substituiert mit Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder -C(O)OR5, wobei R5 Niederalkyl ist.
  • Bevorzugte Reste R40 in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind Niederalkyl oder Niederalkenyl.
  • Bevorzugte Reste R1 in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind Wasserstoff, Halo, Nitro und Cyano, stärker bevorzugt sind Wasserstoff oder Halo.
  • Bevorzugte Reste R2 in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl, Perfluorniederalkylsulfonyl, Halo oder -OR5, wobei R5 Perfluorniederalkyl ist; stärker bevorzugt sind Halo oder Niederalkylsulfonyl.
  • Bevorzugte Reste R3 in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, stärker bevorzugt ist Cyclopentyl.
  • Bei den nachstehend beschriebenen Verbindungen, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, ist R4 eine Gruppe -C(O)NHR40, wobei R40, wie vorstehend definiert ist.
  • Bei bestimmten solcher Verbindungen ist R40 des Amids Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl. Solche Amide sind bevorzugt, wenn R3 Cyclopentyl ist, insbesondere wenn das Amid an dem gezeigten asymmetrischen Kohlenstoffatom in der „R"-Konfiguration ist.
  • Bei bestimmten Amiden der vorstehenden Verbindung sind R1 und R2 des Amids Wasserstoff. Solch ein Amid ist 1-(3-Cyclopentyl-2-phenylpropionyl)-3-methylharnstoff. In weiteren der vorstehenden Verbindungen ist entweder R1 oder R2 Wasserstoff und der andere ist Cyano oder Halo.
  • Beispiele solcher Amide sind:
    1-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung sind R1 und R2 des Amids jeweils unabhängig voneinander Halo (bevorzugt Chlor). Beispiele solcher Amide sind:
    [3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff;
    1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl}propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-isopropylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-propylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei noch weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung ist entweder R1 oder R2 des Amids Wasserstoff oder Halo und der andere ist Nitro. Beispiele solcher Amide sind:
    1-[2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung ist einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff, Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio und der andere ist Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio. Beispiele solcher Amide sind:
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei noch weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung ist einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Perfluorniederalkylsulfonyl und der andere ist Perfluorniederalkylsulfonyl. Beispiele solcher Amide sind:
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei bestimmten Amiden der vorstehenden Verbindung ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl. Bevorzugt ist einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Niederalkylsulfonyl und der andere ist Niederalkylsulfonyl und stärker bevorzugt ist R2 Niederalkylsulfonyl. Beispiele solcher Amide sind:
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-{2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionyl}-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung ist wenigstens einer Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl, einer der Reste R1 und R2 ist Cyano oder Halo und der andere, bevorzugt R2 ist Niederalkylsulfonyl. Beispiele solcher Amide sind:
    1-[2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-ethylharnstoff;
    1-[2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl, einer der Reste R1 und R2 ist Perfluorniederalkyl und der andere, bevorzugt R2 ist Niederalkylsulfonyl. Ein Beispiel eines solchen Amids ist 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung ist wenigstens einer Reste R1 und R2 Perfluorniederalkyl und der andere ist Halo. Beispiele solcher Amide sind:
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei noch weiteren Amiden der vorstehenden Verbindung ist wenigstens einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl, einer der Reste R1 und R2 ist Nitro und der andere ist Niederalkylsulfonyl. Ein Beispiel ein solchen Amids ist 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen ist R40 des Amids Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl und R3 ist Cyclopentyl. In den nachstehend beschriebenen Verbindungen ist R40 dasselbe, jedoch ist R3 nicht Cyclopentyl.
  • Bei bestimmten solcher Verbindungen ist einer der Reste R1 und R2 Halo oder Wasserstoff und der andere ist Wasserstoff. Ein Beispiel für ein solches Amid ist [2-(4-Chlorphenyl)-4-methylpentanoyl]harnstoff. Insbesondere können sowohl R1 als auch R2 jeweils Chlor sein. Beispiele solcher Amide sind:
    [3-Cyclopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    [3-Cyclobutyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    R-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentanoyl]harnstoff;
    1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)hexanoyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei anderen solcher Verbindungen ist R40 wie vorstehend beschrieben und R3 ist Cyclohexyl. Bei einigen solcher Amide ist einer der Reste R1 und R2 Halo oder Wasserstoff und der andere ist Halo.
  • Beispiele solcher Amide sind:
    3-[Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    [3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff.
  • Bei anderen solcher Verbindungen ist R40 wie vorstehend beschrieben und R3 ist Cycloheptyl. Bei einigen solcher Amide ist einer der Reste R1 und R2 Halo oder Wasserstoff und der andere ist Halo. Ein Beispiel eines solchen Amids ist [3-Cycloheptyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff.
  • Bei bestimmten Verbindungen dieser Erfindung ist R40-(CH2)n-C(O)OR5 oder -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6. Bei einigen solcher Verbindungen ist R3 des Amids Cyclopentyl. Bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig voneinander Halo. Beispiele der vorstehenden Amide sind:
    3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäureethylester;
    {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester;
    {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäuremethylester;
    3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäuremethylester;
    {3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester;
    3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionsäureethylester.
  • Bei bestimmten Verbindungen dieser Erfindung ist R40 Hydroxyniederalkyl oder Haloniederalkyl. Bei einigen solcher Verbindungen ist R3 des Amids Cyclopentyl. Bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig voneinander Halo und zusätzlich ist das Amid am gezeigten asymmetrischen Kohlenstoffatom in der „R"-Konfiguration. Beispiele der vorstehenden Amide sind:
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff;
    1-(2-Chlorethyl)-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff.
  • Bei den nachstehend beschriebenen Verbindungen ist R4, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, der durch ein Ringkohlenstoffatom mit der gezeigten Amingruppe verbunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; dieser monosubstituierte heteroaromatische Ring ist an einem Ringkohlenstoffatom monosubstituiert das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom nicht benachbart ist, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halo, Nitro, Cyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8, -(CH2)n-NHR6.
  • Bei bestimmten solcher Verbindungen ist R3 Cyclopentyl (die Verbindung 1-D). Die Ausführungsformen der Verbindung I-D sind solche Verbindungen, in denen R4 ein unsubstituiertes Thiazol ist (Verbindung 1-D1). Innerhalb der verschiedenen Ausführungsformen der Verbindung von I-D1 sind solche Verbindungen enthalten, bei denen:
    • a) einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Perfluorniederalkyl ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Halo oder Perfluorniederalkyl;
    • b) einer der Reste R1 und R2 Amino, Nitro, Halo, oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Amino, Cyano oder Nitro;
    • c) einer der Reste R1 und R2 Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Halo oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylthio;
    • d) einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl, Wasserstoff, Nitro, Cyano, Amino, Hydroxyamino, Sulfonamido oder Halo ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Niederalkylsulfonyl;
    • e) einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Halo oder Perfluorniederalkyl;
    • f) einer der Reste R1 und R2 Perfluorniederalkylsulfonyl oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Perfluorniederalkylsulfonyl;
    • g) einer der Reste R1 und R2 -OR5 oder -C(O)OR5 ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Wasserstoff oder -OR5; und R5 ist wie vorstehend; und
    • h) einer der Reste R1 und R2 -OR5 ist und der andere Halo ist.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform, in der R3 Cyclopentyl ist, stellen die Ausführungsformen solche Verbindungen dar, in denen R4 ein monosubstituiertes Thiazol ist (Verbindungen I-D2). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen I-D2 sind solche Verbindungen, bei denen die Monosubstitution -(CH2)n-OR6 ist und n und R6 wie vorstehend sind (Verbindungen I-D2(a)). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen I-D2(a) sind solche Verbindungen, bei denen:
    • a) einer der Reste R1 und R2 Halo ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Wasserstoff oder Halo;
    • b) einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Niederalkylsulfonyl oder Wasserstoff; und
    • c) einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform, in der R3 Cyclopentyl und R4 ein monosubstituiertes Thiazol ist (Verbindungen I-D2) sind solche Verbindungen, bei denen die Monosubstitution Niederalkyl ist und einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Halogen ist und der andere der Reste R1 und R2 Halogen ist (Verbindungen I-D2(b)).
  • Innerhalb weiterer Ausführungsformen der Verbindungen I-D sind solche Verbindungen, bei denen das monosubstituierte Thiazol mit -(CH2)n-C(O)OR1 substituiert ist, wobei n 0 oder 1 ist und R7 Wasserstoff oder Niederalkyl ist (Verbindungen von I-D2(c)). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-D2(c) sind solche Verbindungen, bei denen:
    • a) einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Halo;
    • b) R1 und R2 unabhängig voneinander Halo sind;
    • c) einer der Reste R1 und R2 Nitro, Amino oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Nitro oder Amino; und
    • d) einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl, Halogen oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Niederalkylsulfonyl.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform, in der R3 Cyclopentyl und R4 ein monosubstituiertes Thiazol ist (Verbindungen I-D2) sind solche Verbindungen bei denen das monosubstituierte Thiazol mit -C(O)-C(O)OR8 substituiert ist, wobei R8 wie vorstehend ist (Verbindungen I-D2(d)). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen I-D2(d) sind solche Verbindungen, bei denen:
    • a) einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Nitro oder Amino;
    • b) einer der Reste R1 und R2 Halo oder Perfluorniederalkyl ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Perfluorniederalkyl, Halogen oder Wasserstoff; und
    • c) einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Halogen ist und der andere der Reste R1 und R2 ist Niederalkylsulfonyl.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform, in der R3 Cyclopentyl und R4 ein monosubstituiertes Thiazol ist, sind die Verbindungen I-D2 solche Verbindungen, bei denen die Monosubstitution am Thiazolring eine Nitrogruppe ist und einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Halogen ist und der andere der Reste R1 und R2 Halogen oder Niederalkylsulfonyl ist (Verbindung der Formel I-D2(e)).
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform, ist R3 Cyclopentyl (Verbindung I-D) und R4 ein unsubstituiertes Pyridin (Verbindunge I-D3). Innerhalb der Ausführungsform der Verbindung I-D3 sind solche Verbindungen, in denen:
    • a) einer der Reste R1 und R2 Halo, Perfluorniederalkyl oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 Halo, Perfluorniederalkyl, Amino, Cyano oder Nitro ist;
    • b) einer der Reste R1 oder R2 Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio oder Cyano ist und der andere Wasserstoff ist;
    • c) einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl, Halo, Cyano, Nitro oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl ist; und
    • d) einer der Reste R1 und R2 Perfluorniederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonyl oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 Perfluorniederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform, in der R3 Cyclopentyl ist (Verbindungen I-D) sind solche Verbindungen, bei denen R4 ein monosubstituierter Pyridinring ist. Innerhalb der Ausführungsformen des monosubstituierten Pyridins (Verbindungen I-D4) sind solche Verbindungen bei denen die Monosubstitution -(CH2)n-C(O)OR7 ist, wobei n und R7 wie vorstehend sind (Verbindung I-D4(a)). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen I-D4(a) sind solche Verbindungen, bei denen:
    • a) R1 und R2 unabhängig voneinander Halo sind;
    • b) einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 Halo, Amino, Cyano oder Nitro ist;
    • c) einer der Reste R1 und R2 Perfluorniederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonyl oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 Perfluorniederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl ist.
  • Weitere Ausführungformen der Verbindungen der Formel I-D4(b) sind solche Verbindungen, bei denen der Pyridinring mit -(CH2)n-OR6 monosubstituiert ist, wobei n und R6 wie vorstehend sind (Verbindungen I-D4(b)). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen I-D4(b) sind solche Verbindungen, bei denen:
    • a) einer der Reste R1 und R2 Halo ist und der andere der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Halo ist; und
    • b) einer der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 Niederalkylsulfonyl ist.
  • Eine weitere Ausführungform der Verbindungen in denen R3 Cyclopentyl und R4 ein monosubstituierter Pyridinring ist, sind solche Verbindungen, bei denen der Pyridinring mit einem Halo- oder Perfluorniederalkylsubstituenten substituiert ist, die Verbindung der Formel I-D4(c). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindung der Formel I-D4(c) sind solche Verbindungen, bei denen:
    • a) einer der Reste R1 und R2 Halo oder Wasserstoff ist und der andere Halo ist; und
    • b) einer der Reste R1 oder R2 Halo, Nitro oder Wasserstoff ist und der andere Perfluorniederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl ist.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform sind diejenigen Verbindungen, in denen R3 Cyclopentyl und R4 ein monosubstituiertes Pyridin ist, bei denen das Pyridin mit einem Nitrosubstituenten monosubstituiert ist (Verbindung I-D4(d)). Die Ausführungsformen der Verbindung I-D4(d) schließen Verbindungen ein, bei denen einer der Reste R1 und R2 Halo ist und der andere der Reste R1 und R2 Wasserstoff, Halo oder Niederalkylsulfonyl ist. In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform sind Verbindungen der Formel I, in denen R3 Cyclopentyl und R4 ein monosubstituiertes Pyridin ist und die Monosubstitution eine Niederalkylgruppe ist (Verbindungen I-D4(e)). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen I-D4(e) sind solche Verbindungen, bei denen einer der Reste R1 und R2 Halo oder Wasserstoff ist und der andere der Reste R1 und R2 Halo, Perfluorniederalkyl, Perfluorniederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl ist.
  • In Übereinstimmung mit einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungform, in der R3 Cyclopentyl und R4 ein monosubstituiertes Pyridin ist, sind solche Verbindungen, bei denen der Monosubstituent -(CH2)n-C(O)-NHR6 ist, wobei n und R6 wie vorstehend sind (Verbindung I-D4(f)). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindung I-D4(f) sind solche Verbindungen, bei denen einer der Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halo und Wasserstoff und der andere der Reste R1 oder R2 Halo oder Niederalkylsulfonyl ist.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungform, in der R3 Cyclopentyl ist, sind solche Verbindungen, bei denen R4 ein unsubstituiertes Imidazolyl ist (Verbindung I-D5). Innerhalb der Ausführungsformen der Verbindungen I-D5 sind solche Verbindungen, bei denen einer der Reste R1 und R2 aus der Gruppe bestehend aus Halo und Wasserstoff ausgewählt ist und der andere der Reste R1 und R2 Halo oder Niederalkylsulfonyl ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, bei denen R3 Cyclopentyl und R4 ein Isoxazolylring ist (die Verbindung I-D6). Die Ausführungsformen der Verbindung I-D6 sind solche Verbindungen, in denen der Isoxazolylring unsubstituiert oder substituiert ist, bevorzugt monosubstituiert. Innerhalb der monosubstituierten Substituenten sind die bevorzugten Substituenten mit denen der Isoxazolylring substituiert ist, Niederalkyl. Eine Ausführungsform der Verbindung I-D6, in der der Isoxazolylring unsubstituiert ist oder mit einem Niederalkylsubstituenten substituiert ist, umfasst solche Verbindungen, in denen einer der Reste R1 und R2 Halo, Nitro, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist und der andere der Reste R2 oder R2 Wasserstoff oder Halo ist.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, in der R3 Cyclopentyl ist, umfasst solche Verbindungen, bei denen R4 entweder ein unsubstituiertes Oxazolyl ist oder ein Oxazolyl, das mit einer Niederalkylgruppe monosubstituiert ist. Hinsichtlich jeder dieser Verbindungen umfasst eine weitere Ausführungsform solche Verbindungen solche Verbindungen, bei denen einer der Reste R1 und R2 Halo, Nitro, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist und der andere der Reste R1 oder R2 Wasserstoff oder Halo ist.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, in der R3 Cyclopentyl ist, umfasst solche Verbindungen, in denen R4 Pyridazinyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist (Verbindung I-D7). Ausführungsformen der Verbindung I-D7, die in dieser Erfindung eingeschlossen sind, schließen solche Verbindungen ein, bei denen einer der Reste R1 und R2 Halo, Nitro, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist und der andere der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Halo ist.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, in der R' Cyclopentyl ist, schließt Verbindungen ein, in denen R4 unsubstituiertes Pyrimidinyl ist. Die Ausführungsformen solcher Verbindungen, in denen R3 Cyclopentyl und R4 unsubstituiertes Pyrimidinyl ist, schließen solche Verbindungen ein, bei denen einer der Reste R1 und R2 Halo, Nitro, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist und der andere Wasserstoff oder Halo ist.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform schließt Verbindungen ein, in denen R3 Cyclopentyl und R" ein unsubstituierter Thiadiazolylring ist. Innerhalb der Ausführungsformen, die von solchen Verbindungen umfasst werden, bei denen R3 Cyclopentyl und R4 ein unsubstituierter Thiadiazolylring ist, sind solche Verbindungen, in denen einer der Reste R1 und R2 Halo, Nitro, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist und der andere der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Halo ist.
  • In Übereinstimmung mit weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen kann R3 in der Verbindung der Formel I Cycloheptyl oder Cyclohexyl sein. Die Ausführungsformen der Verbindung der Formel I, in denen R3 Cycloheptyl oder Cyclohexyl ist, schließen solche Verbindungen ein, bei denen R4 Thiazolyl ist, das monosubstituiert oder unsubstituiert sein kann. Ausführungsformen, die von solchen Verbindungen umfasst werden, bei denen R3 Cycloheptyl oder Cyclohexyl ist und R4 ein unsubstituiertes Thiazolyl ist, schließen solche Verbindungen ein, bei denen einer der Reste R1 und R2 Halo, Niederalkylsulfinyl, Perfluorniederalkylsulfinyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkylsulfonyl ist und der andere der Reste R1 und R2 Halo, Perfluorniederalkyl oder Wasserstoff ist.
  • Beispiele von Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei R4 ein heteroaromatischer Ring ist, sind:
    2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(3-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfinylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(3-Amino-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(propan-1-sulfonyl)phenyl]-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-[3-Chlor-4-methansulfonylphenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    4-[2-Cyclopentyl-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]benzoesäuremethylester,
    3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]propionamid,
    2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-methylthiazol-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)propionamid,
    {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester,
    {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester,
    2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester,
    {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester,
    2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester,
    {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester,
    2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäure,
    2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäure,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester,
    (2R)-2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäuremethylester,
    2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäureethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester.
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester.
    2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester,
    {2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester,
    2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}-4-essigsäuremethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester,
    2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-yl}oxoessigsäureethylester,
    {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester,
    {2-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-nitrothiazol-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)-2-propionamid,
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionamid,
    2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)N-pyridin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-carboxymethylpyridin)-2-ylpropionamid,
    6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester,
    6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure,
    6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester,
    6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester,
    6-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester,
    6-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester,
    6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure,
    6-[2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure,
    6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäure-methylester,
    6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäure,
    6-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester,
    3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)propionamid,
    2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid,
    N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-brompyridin)-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid,
    N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid,
    N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid,
    N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid,
    N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionamid,
    2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyclopentylpropionamid,
    N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid,
    2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid,
    N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylpyridin)-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-methylpyridin)-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(6-methylpyridin)-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid,
    6-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]-N-methylnicotinamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(1H-imidazol-2-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylisoxazol-3-yl)propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-oxazol-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridazin-3-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-2-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-6-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyrimidin-4-ylpropionamid,
    3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[1,3,4]thiadiazol-2-ylpropionamid,
    2-[4-Methansulfonylphenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-ylpropionamid und
    2-[4-Methansulfonylphenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-ylpropionamid.
  • Beispiele von Verbindung der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei R4 ein Rest -C(O)NHR40 und R40 wie vorstehend definiert ist, sind:
    1-(3-Cyclopentyl-2-phenylpropionyl)-3-methylharnstoff,
    1-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, [3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff,
    1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff,
    1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-isopropylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-propylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-{2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionyl}-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    l-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-ethylharnstoff,
    1-[2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    [3-Cyclopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff,
    [3-Cyclobutyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff,
    3-[Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff,
    [3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff,
    [3-Cycloheptyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff,
    3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido} propionsäureethylester,
    {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester,
    {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäuremethylester,
    3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäuremethylester,
    {3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester,
    3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionsäureethylester,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff,
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff,
    1-(2-Chlorethyl)-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff und
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff.
  • Es wird erkannt werden, das die Verbindungen der Formel I an den funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, wodurch Derivate erhalten werden, die fähig sind, sich in vivo zurück in die Ausgangsverbindungen umzuwandeln. Zusätzlich liegt jedes physiologisch verträgliche Äquivalent der Verbindungen der Formel I, das fähig ist, in vivo die Stammverbindungen der Formel I herzustellen, innerhalb des Bereichs dieser Erfindung.
  • Die Verbindung der Formel I kann, ausgehend von der Verbindung der Formel V, durch folgendes Reaktionsschema hergestellt werden. Reaktionsschema
    Figure 00190001
    wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend sind, R42 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; und wobei der mono-substituierte heteroaromatische Ring in einer Position an einem Ringkohlenstoffatom monosubstituiert ist, das nicht dasjenige ist, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halo, Nitro, Cyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 oder -(CH2)n-NHR6; wobei R6, R7, R8 und n wie vorstehend definiert sind; R15 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und R41 Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Haloniederalkyl oder -(CH2)n-C(O)OR5 ist, wobei R5 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und n wie vorstehend definiert ist.
  • Die Carbonsäuren und ihre Niederalkylester der Formel V, wobei einer der Reste R1 und R2 Nitro, Cyano, Thio, Amino, Chlor, Brom oder Iod ist und der andere Wasserstoff ist, sind käuflich erwerbbar. In Fällen, in denen nur die Carbonsäuren verfügbar sind, können sie in die entsprechenden Ester von Niederalkylalkoholen unter Verwendung jeder beliebigen üblichen Veresterungsmethode überführt werden. Alle hierauf folgenden Reaktionen werden an Niederalkylester der Carbonsäuren der Formel V durchgeführt. Die Amino-substituierten Verbindungen der Formel V können entweder vor oder nach der Überführung in die Verbindungen der Formeln I-a, I-b, I-c oder I-d, in andere Substituenten überführt werden. Diesbezüglich können die Aminogruppen diazotiert werden, wodurch die entsprechende Diazoniumverbindung erhalten wird, die in situ mit dem gewünschten Niederalkylthiol, Perfluorniederalkylthiol (siehe zum Beispiel, Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C.S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J.H.; Robertson, D.W., J. Labbelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y.H., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B.R.; et al., J.Org. Chem. 1952, 17, 164) oder Erdalkalimetallcyanid umgesetzt werden kann, wodurch die entsprechenden Verbindungen der Formel V erhalten werden, wobei einer der Substituenten Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio oder Cyano ist und der andere Wasserstoff ist. Falls es gewünscht wird, können die Niederalkylthio- oder Perfluorniederalkylthioverbindungen in die entsprechenden Niederalkylsulfonyl- oder Perfluorniedersulfonyl-substituierten Verbindungen der Formel V durch Oxidation überführt werden. Es kann jede beliebige übliche Methode zur Oxidation von Alkylthiosubstituenten in Sulfone verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei einer von R1 und R2 eine Niederalkyl- oder Perfluorniederalkylgruppe ist, können die entsprechenden Halo-substituierten Verbindungen der Formel V als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jede beliebige übliche Methode zur Überführung einer aromatischen Halogruppe in die entsprechende Alkylgruppe kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken (siehe zum Beispiel, Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G.S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C.A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K.C.; Dua, S.S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q,-Y.; Duan, J.-X.J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J.H.; McClinton, M.A.; Jone, C.W.; Landon, P.; Bisoph, D.; Blade, R.J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R.L.; Heaton, C.A, US-Patent 5113013). Andererseits kann der Thiosubstituent zu einer -SO3H-Gruppe oxidiert werden, die dann in -SO2Cl überführt werden kann, das mit Ammoniak umgesetzt wird, wodurch der Sulfonamidsubstituent -S(O)2-NH2 gebildet wird. Wenn es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei ein Rest oder beide Reste R1 und R2 Hydroxyamino ist, können die entsprechenden Nitroverbindungen als Ausgangsverbindungen verwendet werden und können in die entsprechenden Verbindungen, in denen R1 und/oder R2 Hydroxyamino sind, überführt werden. Jede beliebige Methode des Überführens einer Nitrogruppe in die entsprechende aromatische Hydroxyaminoverbindung kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Die Carbonsäuren oder Niederalkylester der Formel V, wobei sowohl R1 als auch R2 Chlor oder Fluor sind, sind käuflich erwerbbar. In Fällen, in denen nur die Carbonsäuren verfügbar sind, können sie in die entsprechenden Ester von Niederalkylalkoholen, unter Verwendung jeder beliebigen üblichen Veresterungsmethode, überführt werden. Um die Verbindung der Formel V herzustellen, in der sowohl R1 als auch R2 Nitro sind, kann 3,4-Dinitrotoluol als Ausgangsmaterial verwendet werden. Diese Verbindung kann in die entsprechende 3,4-Dinitrophenylessigsäure überführt werden. Diese Überführung kann entweder bevor oder nachdem die Verbindung der Formel V in die Verbindungen der Formeln I-a, I-6, I-c oder I-d überführt worden ist, durchgeführt werden. Es kann jede beliebige Methode des Überführens einer Arylmethylgruppe in die entsprechende Arylessigsäure verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken (siehe zum Beispiel, Clark, R.D.; Muchowski, J.M.; Fisher, L.E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; Souchet, M., Synthesis, 1991, 871). Die Verbindungen der Formel V, wobei sowohl der R1- als auch der R2-Substituent Amino sind, können aus der entsprechenden Dinitroverbindung der Formel V, die vorstehend beschrieben ist, erhalten werden. Jede beliebige Methode zur Reduktion einer Nitrogruppe zu einem Amin kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken. Die Verbindung der Formel V, wobei sowohl R1 als auch R2 Amingruppen sind, können zum Herstellen der entsprechenden Verbindung der Formel V, wobei sowohl R1 als auch R2 Iod oder Brom sind, über eine Diazotierungsreaktion, verwendet werden. Jede beliebige Methode zum Überführen einer Aminogruppe in eine Iod- oder Bromgruppe kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken (siehe zum Beispiel, Lucas, H.J., Kennedy, E.R. Org. Synth. Coll. Vol., II 1943, 351). Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei sowohl R1 als auch R2 Niederalkylthio- oder Perfluorniederalkylthiogruppen sind, kann die Verbindung der Formel V, wobei R1 und R2 Amino sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jede übliche Methode zum Überführen von Arylaminogruppen in Arylthioalkylgruppen kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken. Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei sowohl R1 als auch R2 Niederalkylsulfonyl oder Niederperfluoralkylsulfonyl sind, können die entsprechenden Verbindungen der Formel V, wobei sowohl R1 als auch R2 Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jede übliche Methode zur Oxidation von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei sowohl R1 als auch R2 mit Niederalkyl- oder Perfluorniederalkylgruppen substituiert sind, können die entsprechenden halosubstituierten Verbindungen der Formel V als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jede beliebige übliche Methode zum Überführen einer aromatischen Halogruppe in die entsprechende Alkyl- oder Perfluorniederalkylgruppe kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken. Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei einer oder beide von R1 und R2 mit Sulfonamido substituiert sind, können die entsprechenden Verbindungen, wobei einer oder beide von R1 und R2 mit Nitro substituiert sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jede beliebige Standardmethode zur Überführung einer Nitrophenylverbindung in die entsprechende Sulfonamidophenylverbindung kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Die Carbonsäuren, die den Verbindungen der Formel V entsprechen, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Halo, sind aus der Literatur bekannt (siehe für 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäure, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. Japanisches Patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; siehe für 4-Nitro-3-chlorphenylessigsäure, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G., J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Diese Carbonsäuren können in die entsprechenden Niederalkylester unter Verwendung jeder üblichen Veresterungsmethode überführt werden. Demzufolge, falls es gewünscht wird, die Verbindung der Formel V herzustellen, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, kann die entsprechende Verbindung, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Chlor, als Ausgangsmaterial verwendet werden. In dieser Umsetzung kann jede übliche Methode zum nukleophilen Ersetzen von aromatischen Chlorgruppen mit einem Niederalkylthiol verwendet werden (siehe zum Beispiel, Singh, P.; Batra, M.S.; Singh, H., J. Chem. Res.-S 1985 (6), 5204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I.; Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A.; Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W.; US-Patent, US 5169951). Wenn die Verbindungen der Formel V, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, verfügbar sind, können sie in die entsprechenden Verbindungen der Formel V, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl, unter Verwendung üblicher Oxidationsverfahren überführt werden.
  • Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei entweder R' oder R2 Amino ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, kann die entsprechende Verbindung, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Jede übliche Methode zur Reduktion von aromatischen Nitrogruppen zu einem Amin kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken. Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei entweder R1 oder R2 Niederalkylthio ist und der andere Perfluorniederalkylthio, kann die entsprechende Verbindung, wobei entweder R1 oder R2 Amino ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, als Ausgangsmaterialen verwendet werden. Jede übliche Methode zur Diazotierung aromatischer Aminogruppen und Umsetzen in situ zu dem gewünschten Niederalkylthiol, kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei entweder R1 oder R1-Niederalkylsulfonyl ist und der andere Perfluorniederalkylsulfonyl, können die entsprechenden Verbindungen, wobei entweder R1 oder R2 Niederalkylthio ist und der andere Perfluorniederalkylthio, als Ausgangsmaterialen verwendet werden. Jede übliche Methode zur Oxidation einer aromatischen Thioethergruppe in die entsprechende Sulfongruppe kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei entweder R1 oder R2 Halo ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, können die entsprechenden Verbindungen, wobei entweder R1 oder R2 Amino ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, als Ausgangsmaterialen verwendet werden. Jede übliche Methode zur Diazotierung aromatischer Aminogruppen und ihrer Überführung in situ in ein aromatisches Halogenid kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Falls es gewünscht wird Verbindungen der Formel V herzustellen, wobei entweder R1 oder R2 Halo ist und der andere Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl, können die entsprechenden Verbindungen, wobei entweder R1 oder R2 Halo ist und der andere Niederalkylthio oder Perfluorniederalkylthio, als Ausgangsmaterialen verwendet werden. Jede übliche Methode zur Oxidation eines aromatischen Thioethers in das entsprechende Sulfon kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken. Falls es gewünscht wird Verbindungen verschiedener Kombinationen von Niederalkyl- und Perfluorniederalkyl-gruppen aus Verbindungen der Formel V herzustellen, können die entsprechenden halosubstituierten Verbindungen der Formel V als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Jede Methode zur Überführung einer aromatischen Halogruppe in die entsprechende Alkylgruppe kann verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken.
  • Falls es gewünscht wird die Verbindung der Formel V herzustellen, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Amino, kann die Verbindung der Formel V, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Chlor, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Der Chlorsubstituent am Phenylring kann in einen Iodsubstituenten überführt werden (siehe zum Beispiel, Bunnett, J.F.; Conner, R.M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J.H.; Jones, C.W., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), der wiederum mit einem Azid-übertragenden Mittel zu dem entsprechenden Azid umgesetzt wird (siehe zum Beispiel, Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 1765). Dieses Azid kann dann auf übliche Weise reduziert werden, wodurch der Aminsubstituent gebildet wird, indem er mit üblichen verwendeten Reduktionsmitteln zur Überführung von Aziden in Amine, reduziert wird (siehe zum Beispiel, Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A., Synthesis, 1987, 48). Um die Verbindung der Formel V herzustellen, wobei entweder R1 oder R2 Cyano ist und der andere Amino, kann die Verbindung der Formel V, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Amino, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Aminogruppe wird durch übliche Mittel der Überführung von Aryl-amino in Aryl-cyano überführt, wie zum Beispiel durch Diazotieren mit einem Cyanid-übertragenden Mittel, wie Kupfer(I)-cyanid. Die Nitrogruppe wird wie vorstehend beschrieben, in eine Aminogruppe überführt.
  • Falls es gewünscht wird käuflich verfügbare Verbindungen in Verbindungen der Formel V zu überführen, wobei entweder R1 oder R2 Cyano ist und der andere ist jeder beliebige gewünschte Substituent, wie vorstehend definiert, wird die Verbindung der Formel V, wobei entweder R1 oder R2 Nitro ist und der andere Halo, als Ausgangsmaterial verwendet. Mit diesem Ausgangsmaterial wird das Nitro in das Cyano überführt und das Halo wird in den gewünschten R1- oder R2-Substituenten überführt.
  • Falls es gewünscht wird die Verbindung der Formel V herzustellen, wobei sowohl R1 als auch R2 Cyano sind, kann diese wie hierin vorstehend beschrieben aus Verbindungen, wobei R1 und R2 Amino sind, über Diazotierung und Umsetzen mit einem Cyanid-übertragenden Mittel, wie Kupfer(I)-cyanid, hergestellt werden.
  • Falls es gewünscht wird die Verbindung der Formel V herzustellen, wobei einer von R1 und R2 -C(O)OR5 ist, kann diese Verbindung aus der entsprechenden Verbindung, wobei R1 und R2 eine Aminogruppe sind, hergestellt werden, durch Überführen der Aminogruppe in ein Diazoniumsalz, Umsetzen des Diazoniumsalzes mit einer Halogenwasserstoffsäure, wodurch das entsprechende Halogenid gebildet wird und dann Umsetzen dieses Halogenids mit einem Grignard-Reagenz, wodurch die entsprechende Säure hergestellt wird, die verestert werden kann. Andererseits, falls es gewünscht wird, die Verbindung der Formel V herzustellen, wobei sowohl R1 als auch R2 Carbonsäuregruppen sind, kann diese Verbindung, wie vorstehend beschrieben aus der entsprechenden Verbindung der Formel V, wobei sowohl R1 als auch R2 Aminogruppen sind, hergestellt werden. In derselben Weise können die Aminogruppen in der Verbindung der Formel V in die entsprechende Verbindung, wobei R1 oder sowohl R1 als auch R2 -OR5 sind, überführt werden, durch einfaches Umsetzen der Aminogruppe mit Natriumnitrat in Schwefelsäure, wodurch die Aminogruppe in eine Hydroxygruppe überführt wird und danach, falls es gewünscht wird, Verethern der Hydroxygruppe. Die Substituenten, die R1 und R1- bilden, können nach dem Überführen der Verbindung der Formel XII in die Verbindungen der Formeln I-a, I-b, I-c oder I-d, zu dem Ring hinzugefügt werden. Folglich können alle Reaktionen, von denen beschrieben wird, dass sie verschiedene Substituenten von R1 und R2 in der Verbindung der Formel 1 bilden, ebenfalls an den Verbindungen der Formeln I-a, I-b, I-c oder I-d durchgeführt werden.
  • Im ersten Schritt dieses Reaktionsschemas wird das Alkylhalogenid VI mit der Verbindung der Formel V umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel VII hergestellt wird. Bei dieser Umsetzung muss (müssen), falls in den Verbindungen der Formel V, R1 oder R2 eine Aminogruppe ist, eine solche Aminogruppe (solche Aminogruppen) vor dem Durchführen der Alkylierungsreaktion mit dem Alkylhalogenid der Formel VI geschützt werden. Die Aminogruppe kann mit jeder üblichen durch Säure entfernbaren Gruppe (zum Beispiel, siehe für die t-Butyloxycarbonylgruppe bei Bodanszky, M., Principles of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, New York, 1984, 5.99) geschützt werden. Die Schutzgruppe muss aus den Aminogruppen nach dem Herstellen der entsprechenden Amin-geschützten Verbindungen der Formel I-a, I-b, I-c oder I-d entfernt werden, um die entsprechenden Amine zu erhalten. Die Verbindung der Formel V ist eine organische Säure, die ein alpha-Kohlenstoffatom aufweist und die Verbindung der Formel VI ist ein Alkylhalogenid, so dass die Alkylierung am alpha-Kohlenstoffatom dieser Carbonsäure stattfindet. Die Umsetzung wird durch jede beliebige Art der Alkylierung des alpha-Kohlenstoffatoms eines Niederalkylesters einer Carbonsäure durchgeführt. Im allgemeinen wird bei diesen Alkylierungsreaktionen ein beliebiges Alkylhalogenid mit dem Anion, das aus einem beliebigen Essigsäureeester gebildet wurde, umgesetzt. Das Anion kann unter Verwendung einer starken organischen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, n- Butyllithium, wie auch anderer organischer Lithiumbasen, gebildet werden. Beim Durchführen dieser Umsetzung werden niedrig siedende Etherlösemittel, wie Tetrahydrofuran, verwendet, wobei niedrige Temperaturen von –80°C bis etwa –10°C bevorzugt sind. Es kann jedoch jede beliebige Temperatur von –80°C bis Raumtemperatur verwendet werden.
  • Die Verbindung der Formel VII kann in die Verbindung der Formel XII durch jedes übliche Verfahren überführt werden, durch das ein Carbonsäureester in eine Säure überführt wird. Die Verbindung der Formel XII kann dann mit einer Verbindung der Formel VIII über eine übliche Peptidkupplung kondensiert werden, wodurch die Verbindung der Formel I-d hergestellt wird. Beim Durchführen dieser Umsetzung kann jede übliche Methode zum Kondensieren eines primären Amins mit einer Carbonsäure verwendet werden, um diese Überführung zu bewirken. Die erforderlichen aminoheteroaromatischen Verbindungen der Formel VIII sind käuflich erwerbbar oder können an Hand der erwähnten Literatur hergestellt werden. Die Heteroaromaten der Formel VIII, wobei eine der Substitutionen -(CH2)nCOOR7 ist, mit n = 0, 1, 2, 3 oder 4, können aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Jede übliche Kohlenstoffhomologisierungsmethode zum Überführen einer Niedercarbonsäure in ihre höheren Homologen kann verwendet werden (siehe zum Beispiel, Skeean, R. W.; Goel, O. P., Synthesis, 1990, 628), die dann unter Verwendung einer üblichen Veresterungsmethode in die entsprechenden Niederalkylester überführt werden können. Die Heteroaromaten der Formel VIII, wobei eine der beanspruchten Substitutionen -(CH2)nOR6 ist, mit n = 0, 1, 2, 3 oder 4, können aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Jede übliche Kohlenstoffhomologisierungsmethode zum Überführen einer Niedercarbonsäure in ihre höheren Homologen kann verwendet werden, die dann unter Verwendung von üblichen Esterreduktionsmethoden in die entsprechenden Alkohole überführt werden können. Die Heteroaromaten der Formel VIII, wobei einer der Substituenten -COCOORS ist, können aus dem entsprechenden Halogen hergestellt werden. Jede beliebige übliche Acylierungsmethode zum Überführen eines aromatischen oder heteroaromatischen Halogens in sein Oxoessigsäureniederesterderivat (siehe zum Beispiel, Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5895) kann verwendet werden.
  • Andererseits kann die Carbonsäure der Formel XII in das Amid der Formel IX überführt werden. Diese Umsetzung kann unter Verwendung üblicher Mittel zum Überführen der Säure der Formel XII in ein Säurechlorid und darauffolgendes Behandeln dieses Säurechlorids mit Ammoniak oder einer Ammoniak-produzierenden Verbindung, wie Hexamethyldisilazan, durchgeführt werden. Bedingungen, die zum Überführen einer Säure in ein Säurechlorid üblich sind, können bei diesem Verfahren verwendet werden. Wenn dieses Säurechlorid, wie beschrieben, unter üblichen Bedingungen, mit Ammoniak umgesetzt wird, liefert es das Amid der Formel IX. Die Verbindung der Formel IX bildet, wenn sie mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder -(CH2)nC(O)OR5-Isocyanat der Formel X umgesetzt wird, das Harnstoffaddukt der Formel I-a. Jede übliche Methode zum Umsetzen von Alkyl-, Alkenyl- oder -(CH2)nC(O)OR5-Isocyanat mit einem Amid unter Bildung einer Harnstoffbindung kann verwendet werden, um die Verbindung von Fomel I-a zu bilden.
  • Wenn R41 in der Verbindung der Formel I-a eine Niederalkenylgruppe ist, kann diese Verbindung in die entsprechende Hydroxyniederalkylgruppe durch übliche Hydroborierung an der olefinischen Gruppe überführt werden, wodurch eine entsprechende Hydroxygruppe hergestellt wird. Die Hydroxygruppe kann, falls es gewünscht wird, in eine Halogruppe überführt werden. In Einklang mit dieser Erfindung kann jede beliebige Methode zur Halogenierung einer Hydroxygruppe verwendet werden.
  • Andererseits wird die Verbindung der Formel XII, falls es gewünscht wird die Verbindung der Formel I-b herzustellen, zuerst in den Methylester der Formel XI überführt und danach mit Harnstoff umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel I-b hergestellt wird. Diese Umsetzung wird unter Verwendung jedes üblichen Mittels zum Umsetzen eines Methylesters mit Harnstoff durchgeführt, um das entsprechende Kondensationsprodukt zu bilden.
  • Die Verbindung der Formel I-c, d.h., die Verbindung der Formel I, wobei R4 -C(O)NHR40 und R40 -CO(CH2)n-C(O)OR6 ist, wird aus dem Monosäurechlorid XIII des Monoesters der entsprechenden Dicarbonsäure hergestellt. Das Monosäurechlorid XIII wird mit den Verbindungen der Formel I-b unter Verwendung von Standardkupplungsmethoden gekuppelt.
  • Die Verbindung der Formel VII weist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, wodurch die Gruppe -CH2R3 und die Säureamidsubstituenten miteinander verbunden sind. In Einklang mit dieser Erfindung ist die bevorzugte Stereokonfiguration dieser Gruppe R.
  • Falls es gewünscht wird das R- oder S-Isomer der Verbindung der Formel I herzustellen, kann diese Verbindung durch jedes beliebige übliche chemische Mittel in diese Isomeren abgetrennt werden. Unter den bevorzugten chemischen Mitteln ist die Umsetzung der Verbindung der Formel XII mit einer optisch aktiven Base. Es kann jede beliebige übliche optisch aktive Base verwendet werden, um die Trennung durchzuführen. Unter den bevorzugten optisch aktiven Basen befinden sich die optisch aktiven Aminbasen, wie alpha-Methylbenzylamin, Chinin, Dehydroabietylamin und alpha-Methylnaphtylamin. Jede beliebige übliche Technik, die verwendet wird organische Säuren mit optisch aktiven organischen Aminbasen zu trennen, kann beim Durchführen dieser Umsetzung verwendet werden.
  • Im Trennungsschritt wird die Verbindung der Formel XII mit der optisch aktiven Base in einem inerten organischen Lösemittelmedium umgesetzt, wodurch Salze des optisch aktiven Amins mit sowohl dem R- als auch dem S-Isomeren der Verbindung der Formel XII hergestellt werden. Bei der Bildung dieser Salze sind die Temperaturen und der Druck nicht kritisch und die Salzbildung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Die R- und S-Salze können durch jede übliche Methode, wie fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Nach der Kristallisation kann jedes der Salze durch Hydrolyse mit einer Säure in die jeweiligen Verbindungen der Formel XII in der R- und S-Konfiguration überführt werden. Unter den bevorzugten Säuren sind verdünnte wässrige Säuren, d.h., von etwa 0,001 N bis 2 N wässrige Säuren, wie wässrige Schwefelsäure oder wässrige Chlorwasserstoffsäure. Die Konfiguration der Formel XII, die durch diese Trennungsmethode hergestellt wurde, wird durch das gesamte Reaktionsschema hindurch beibehalten, um das gewünschte R- oder S-Isomer der Formel 1 herzustellen. Die Trennung von R- und S-Isomeren kann ebenfalls unter Verwendung einer enzymatischen Esterhydrolyse eines beliebigen Niederalkylesters entsprechend der Verbindung der Formel XII erreicht werden (siehe zum Beispiel, Ahmar, M.,; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett., 1989, 7053), wodurch sich die Bildung entsprechender chiraler Säuren und chiraler Ester ergibt. Der Ester und die Säure können durch jede beliebige Methode zum Trennen einer Säure von einem Ester getrennt werden. Die bevorzugte Methode zum Trennen von Racematen von Verbindungen der Formel XII erfolgt über die Bildung entsprechender diastereomerer Ester oder Amide. Diese diastereomeren Ester oder Amide können durch Kupplung von Carbonsäuren der Formel XII mit einem chiralen Alkohol oder einem chiralen Amin hergestellt werden. Diese Umsetzung kann unter Verwendung jeder beliebigen Methode zum Kuppeln einer Carbonsäure mit einem Alkohol oder Amin durchgeführt werden. Die entsprechenden Diastereomeren von Verbindungen der Formel XII können unter Verwendung jeder beliebigen Trennungsmethode getrennt werden. Die erhaltenen reinen diastereomeren Ester oder Amide können dann hydrolisiert werden, wodurch die entsprechenden reinen R- oder S-Isomeren erhalten werden. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung bekannter Methoden zur Hydrolyse eines Esters oder eines Amids ohne Racemisierung durchgeführt werden.
  • Alle Verbindungen der Formel I, die die Verbindungen einschließen, die in den Beispielen angegeben sind, aktivierten nach dem Verfahren des Beispiels A Glukose in vitro. Auf diese Weise erhöhen sie den Fluß des Glukosemetabolismus, wodurch die Insulinsekretion erhöht wird. Deshalb sind die Verbindungen der Formel I als Glukokinase Aktivatoren nützlich für die Erhöhung der Insulinsekretion.
  • Die folgenden Verbindungen wurden getestet und es wurde gefunden, dass sie in vivo eine ausgezeichnete Glukokinaseaktivator Wirkung aufweisen, wenn sie im Einklang mit den in Beispiel B beschriebenen Untersuchungen oral verabreicht werden:
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid;
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionamid;
    3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid;
    3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid;
    6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester;
    N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid;
    3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid;
    3-Cyclopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid;
    3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid;
    6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethyl-ester;
    3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid;
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid;
    2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid;
    2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid;
    2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid;
    2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid;
    N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid;
    2-[3-Chlor-4-methansulfonylphenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid;
    (2R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid;
    2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid;
    2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid;
    3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid;
    3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid; und
    N-(5-Brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid.
  • Weiterhin wurden die folgenden Verbindungen getestet und es wurde gefunden, dass sie in vivo eine ausgezeichnete Glukokinaseaktivator Wirkung aufweisen, wenn sie im Einklang mit den in Beispiel B beschriebenen Untersuchungen oral verabreicht werden:
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff;
    1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff;
    1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff;
    1-[2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff; und
    1-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff.
  • Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit Glukokinase zu aktivieren, können die Verbindungen der Formel I als Medikamente zur Behandlung von Typ II Diabetis verwendet werden. Deshalb sind, wie vorstehend erwähnt, Medikamente, die eine Verbindung der Formel I enthalten ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente ist, wobei das Verfahren das Formulieren einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und falls es gewünscht ist, einer oder mehrerer weiterer therapeutisch wertvoller Substanzen in eine galenische Verabreichungsform, umfasst.
  • Die Arzneimittel können oral verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann ebenfalls rektal durchgeführt werden, wie zum Beispiel unter Verwendung von Suppositorien; lokal oder perkutan, wie zum Beispiel unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, z.B., intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal, unter Verwendung von zum Beispiel injizierbaren Lösungen. Weiterhin kann die Verabreichung sublingual oder als ein Aerosol durchgeführt werden, wie zum Beispiel in Form von einem Spray. Zur Herstellung von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Excipienten gemischt werden. Beispiele geeigneter Excipienten für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln schließen Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon ein. Geeignete Excipienten zur Verwendung mit Weichgelatinekapseln schließen zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole etc., ein; gemäß der Natur der Wirkstoffe kann es jedoch der Fall sein, dass überhaupt kein Excipient für Weichgelatinekapseln benötigt wird. Bei der Herstellung von Lösungen und Sirupen, schließen Excipienten, die verwendet werden können, zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose ein. Bei injizierbaren Lösungen schließen Excipienten, die verwendet werden können, zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und pflanzliche Öle ein. Bei Suppositorien und lokalen oder perkutanen Applikationen, schließen die Excipienten, die verwendet werden können, zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole ein.
  • Die Arzneimittel können ebenfalls Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süssstoffe, Farbstoffe, Geruchsstoffe, Salze zur Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Wie vorstehend erwähnt können sie ebenfalls andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Es wird vorausgesetzt, dass alle Hilfsmittel, die bei der Herstellung der Zubereitungen verwendet werden, nicht-toxisch sind. Bevorzugte Verwendungsformen sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung, am stärksten bevorzugt ist die orale Verabreichung. Die Dosierungen in denen die Verbindungen der Formel I in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Natur des spezifischen Wirkstoffs, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und der Methode der Applikation ab. Im allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 1–100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht. Diese Erfindung wird besser an Hand der folgenden Beispiele verstanden, die den Zweck der Erläuterung haben und nicht beabsichtigen die in den nachfolgenden Ansprüchen definierte Erfindung einzuschränken.
  • Beispiel 1 (A) 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00290001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 2,0 g, 6,96 mmol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (4,62 g, 10,44 mmol) und 2-Aminothiazol (1,05 g, 10,44 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 25°C mit Triethylamin (2,9 ml, 20,88 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (1 × 10 ml), einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (1 × 10 ml), einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 10 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (2,48 g, 96%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 143,5–145,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H18Cl2N2OS (M+) 368,0516, gefunden 368,0516.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten:
    (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-(Aminothiazol-4-yl)oxoessigsäureethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4- yl}oxoessigsäureethylester als weißer Feststoff: Smp.: 134–136°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H22Cl2N2O4S (M+H)+ 469,0755, gefunden 469,0746.
    (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-(Aminothiazol-5-yl)oxoessigsäureethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-yl}oxoessigsäureethylester als weißer Feststoff: Smp.: 129–131°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H22Cl2N2O4S(M+H)+ 469,0755, gefunden 469,0765.
    (c) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und (2-Aminothiazol-4-yl)essigsäureethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester als gelber Feststoff Smp.: 138–139°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H24Cl2N2O3S (M+H)+ 455,0963, gefunden 455,0960.
    (d) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-Amino-5-methylthiazol: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)propionamid als weißer Feststoff: Smp.: 142–143°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H20Cl2N2O3S (M)+ 382,0673, gefunden 382,0679.
    (e) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-Amino-4-methylthiazol: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-methylthiazol-2-yl)propionamid als weißer Schaum: Smp.: 151–152°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H20Cl2N2OS (M+H)+ 383,0751, gefunden 383,0758.
    (f) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester: 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester als weißer Feststoff: Smp.: 104–107°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O3S (M+H)+ 441,0807, gefunden 441,0808.
    (g) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-5-carbonsäureethylester: 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäureethylester als hellgelber Feststoff: Smp.: 136–137°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O3S (M+H)+ 441,0807, gefunden 441,0803.
    (h) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-Amino-5-nitrothiazol: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-nitrothiazol-2-yl)propionamid als oranger Feststoff: Smp.: 67–71°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C17H17Cl2N3O3S (M+H)+ 414,0446, gefunden 414,0442.
    (i) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäureamid: 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureamid als helloranger Feststoff: Smp.: 120–122°C; E1-HRMS m/e berechnet für C18H19Cl2N3O2S (M)+ 411,0575, gefunden 411,0572.
  • Beispiel 2 2-(4-Bromphenol)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00300001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (7,7 ml, 54,88 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (23 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (10 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (22,0 ml, 54,88 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-Bromphenylessigsäure (5,62 g, 26,13 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (23 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (10 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich dunkel und wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,76 g, 27,44 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde unter Verwendung einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,88 g, 50%) als hellgelber Feststoff erhalten: Smp.: 91–93°C; E1-HRMS m/e berechnet für C14H17BrO2 (M+) 296,0412, gefunden 296,0417.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,01 g, 3,39 mmol) in Methylenchlorid (8,5 ml) wurde mit 2 Tropfen trockenem N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Oxalylchlorid (3 ml, 33,98 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wurde in einer kleinen Menge von Methylenchlorid aufgelöst und langsam zu einer gekühlten Lösung (0°C) aus 2-Aminothiazol (680,6 mg, 6,79 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,79 mmol) in Methylenchlorid (17 ml) hinzugefügt. Das erhaltenen Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 15 Stunden bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Chlorwasserstofflösung (2 × 100 ml), mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (1,23 g, 95%) als oranger Feststoff erhalten wurde, der in anschließenden Umsetzungen ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch ein cremiger Feststoff erhalten wurde: Smp.: 201–202°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19BrN2OS (M+) 378,0401, gefunden 378,0405.
  • Beispiel 3 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00320001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (10 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,35 ml, 23,5 mmol) umgesetzt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-Methylsulfonylphenylessigsäure (2,40 g, 11,2 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt. Etwa nach der Hälfte der Zugabe an 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran bildete sich ein Niederschlag. Nach weiterer Zugabe der restlichen 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran verdickte das Reaktionsgemisch. Nach vollständiger Zugabe von 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran wurde das Reaktionsgemisch sehr dick und es war schwierig zu rühren. Dem dicken Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche Menge an trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,35 g, 11,2 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gequencht und das erhaltene gelbe Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH = 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (1,80 g, 52%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 152–154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O4S (M+) 296,1082, gefunden 296, 1080.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (4,91 g, 16,56 mmol) und Triphenylphosphin (6,52 g, 24,85 mmol) in Methylenchlorid (41 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (5,01 g, 28,16 mmol)in kleinen Portionen umgesetzt. Die Farbe des Reaktionsgemisches änderte sich von hellgelb nach dunkler gelb, dann nach braun. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das braune Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (4,98 g, 49,69 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende schwarze Rückstand wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (400 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat, dann 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (4,49 g, 72%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 216–217°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2O3S2 (M+) 378,1072, gefunden 378,1071.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten:
    (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäuremethylester: 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester als gelbbrauner Feststoff: Smp.: 126–128°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H24N2O5S2 (M+) 436,1127, gefunden 436,1119.
    (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester: 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester als hellgelber Feststoff: Smp.: 101–103°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H26N2O5S2 (M+) 450,1283, gefunden 450,1284.
    (c) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Amino-4-thiazolessigsäuremethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester als gelber Feststoff: Smp.: 63–65°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H26N2O5S2 (M+) 450,1283, gefunden 450,1294.
    (d) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester als hellgelber Feststoff: Smp.: 61–63°C; E1-HRMS m/e berechnet für C22H28N2O5S2 (M+) 464,1440, gefunden 464,1431.
  • Beispiel 4 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-vlpropionamid
    Figure 00330001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (hergestellt in Beispiel 22, 345 mg, 1,0 mmol) in Ethylacetat (100 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (34,5 mg) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffgas 6 Stunden bei 25°C unter 60 psi gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite (Ethylacetat) abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (288,3 mg, 91,4%) als gelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 102–107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H21N3OS (M+) 315,1405, gefunden 315,1401.
  • Beispiel 5 2-(3-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00330002
  • Eine Lösung aus (3-Nitrophenyl)essigsäure (5,0 g, 27,6 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 25 ml), Wasser (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Nitrophenyl)essigsäuremethylester (5,27 g, 97,9%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 29–30°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H9NO4 (M+) 195,0531, gefunden 195,0532.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (43,3 ml einer 0,3 M Stammlösung, 12,99 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Nitrophenyl)essigsäuremethylester (2,45 g, 12,56 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (32 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (2,78 g, 13,23 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,78 ml) wurde dann hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (25 ml) gequencht und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 25 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (1,63 g, 46,8%) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19NO4 (M+) 277,1314, gefunden 277,1317.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,55 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser(10 ml/3:1) wurde mit Lithiumhydroxid (185 mg, 4,40 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ether (1 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert. Das Produkt wurde in Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (2 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäure (0,48 g, 91,9%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde: Smp.: 95–99°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17NO4 (M+) 263,1157, gefunden 263,1 156.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäure (432 mg, 1,64 mmol) in Methylenchlorid (16 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,90 ml, 1,80 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 1,2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (361,4 mg, 3,61 mmol) in Tetrahydrofuran (16 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,70 ml, 3,93 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (409,3 mg, 72,2%) als gelbbrauner Feststoff erhalten: Smp.: 171–174°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19N3O3S (M+) 345,1147, gefunden 345,1153.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (327,8 mg, 0,95 mmol) in Ethylacetat (25 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffgas 3 Stunden bei 25°C unter 60 psi gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite (Ethylacetat) abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (310 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 158–160°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H21N3OS (M+) 315,1405, gefunden 315,1405.
  • Beispiel 6 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00350001
  • (3-Chlorphenyl)essigsäure (6,03 g, 0,03 Mol) wurde in Ethanol (37,7 ml) gelöst und mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Chlorphenyl)essigsäureethylester (6,10 g, 86,8%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11ClO2 (M+) 198,0448, gefunden 198,0442.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Chlorphenyl)essigsäureethylester (1,28 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (16,1 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,50 g, 7,13 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,70 g, 93%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21ClO2 (M+) 280,1230, gefunden 280,1238.
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,70 g, 6,05 mmol) und Methylharnstoff (673 mg, 9,08 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 17,3 ml, 12,1 mmol) wurde 6 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (149,1 mg, 8%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 52–55°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H21ClN2O2 (M+) 308,1292, gefunden 308,1287. Der Methylester des Ausgangsmaterials wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Umesterung gewonnen. Ein Gemisch aus 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (113 mg, 0,42 mmol) und 2-Aminothiazol (84 mg, 0,84 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 2,4 ml, 1,69 mmol) wurde 20 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (87 mg, 53%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 138,8–141,2°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19ClN2OS (M+) 334,0906, gefunden 334,0907.
  • Beispiel 7 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00360001
  • Eine Lösung aus (4-Chlorphenyl)essigsäure (6,29 g, 0,03 Mol) wurde in Ethanol (38,4 ml) mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (4-Chlorphenyl)essigsäureethylester (6,45 g, 88%) als hellgelber Feststoff erhalten: Smp.: 39–41 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C10H11ClO2 (M+) 198,0448, gefunden 198,0452.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23,0 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Chlorphenyl)essigsäureethylester (1,28 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (16,1 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,50 mg, 7,13 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,65 g, 90,9%) als gelbes Öl erhalten: E1-HRMS m/e berechnet für C16H21Cl2O2 (M+) 280,1230, gefunden 280,1227.
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,65 g, 5,89 mmol) und Methylharnstoff (654 mg, 8,83 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 16,9 ml, 11,78 mmol) wurde 6 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (105,3 mg, 5,8%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 145–147°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H21ClN2O2 (M+) 308,1292, gefunden 308,1291. Der Methylester des Ausgangsmaterials wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Umesterung gewonnen. Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (648 mg, 2,43 mmol) und 2-Aminothiazol (487 mg, 4,86 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 14,0 ml, 9,72 mmol) wurde 20 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 80120 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (286 mg, 35%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 156,6–159,8°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19ClN2OS (M+) 334,0906, gefunden 334,0910.
  • Beispiel 8 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionamid
    Figure 00370001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23,0 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Trifluormethylphenyl)essigsäure (693 mg, 3,4 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (8,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (784 mg, 3,7 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das überschüssige Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäure auf pH=1 angesäuert. Das Gemisch wurde dann in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionsäure (634,9 mg, 65%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 94–95°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2 (M+) 309,1079, gefunden 309, 1072.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionsäure (185 mg, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (6,5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,35 ml, 0,71 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (142 mg, 1,42 mmol) in Tetrahydrofuran (3,23 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,27 ml, 1,55 mmol) umgesetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionamid (127 mg, 53,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 210–212°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N2OS (M+) 368,1 l 75, gefunden 368,1170.
  • Beispiel 9 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00380001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (3,4 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,3 ml, 23,16 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (2,01 g, 11,03 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,4 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,55 g, 12,13 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert rund unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (1,01 g, 35%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 91–93°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O2S (M+) 264,1184, gefunden 264,1177.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (200 mg, 0,76 mmol) und Triphenylphosphin (198 mg, 0,76 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (150 mg, 0,84 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (160 mg, 1,60 mmol) umgesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 1N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde rohes 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid als gelber Feststoff erhalten. Durch Umkristallisieren aus 2/1 Hexan/Ethylacetat wurde reines 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (114 mg, 44%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 195–196°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2OS2 (M+) 346,1174, gefunden 346,1171.
  • Beispiel 10 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid
    Figure 00390001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69–71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (60 mg, 0,19 mmol) und Triphenylphosphin (49,4 mg, 0,19 mmol) in Methylenchlorid (471 μl) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (36,9 g, 0,21 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das glänzend orange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (39,6 mg, 0,40 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 50 ml), mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml) und mit Wasser (1 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid (49,9 mg, 66%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 58–60°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N2OS2 (M+) 400,0890, gefunden 400,0895.
  • Beispiel 11 (A) 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 00400001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69–71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,33 g, 4,18 mmol) in Methanol (10 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 97/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,37 g, 99%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1052.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,14 g, 3,43 mmol) in Methylenchlorid (8,6 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80–85% Grad, 2,00 g bezogen auf 80%, 9,26 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 25°C gerührt. Hiernach zeigte die DC-Chromatographie, die Gegenwart zweier neuer niedriger Rf-Produkte. Es wurden zusätzliche 2,00 g der 3-Chlorperoxybenzoesäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Umwandlung des Sulfoxids in das Sulfon zu bewirken und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (1,19 g, 95%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0965.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (708,2 mg, 1,94 mmol) in Tetrahydrofuran (2,4 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (3,6 ml, 2,92 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden bei 25°C gerührt und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein cremiger Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Triturieren mit Diethylether/Petrolether gereinigt, wodurch reines 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (527,0 mg, 77%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 143–145°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O4S (M+) 350,0800, gefunden 350,0816.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (164,0 mg, 0,47 mmol) und Triphenylphosphin (184,2 mg, 0,70 mmol) in Methylenchlorid (1,2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (141,6 mg, 0,80 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen gelassen und dann 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (140,6 mg, 1,40 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid (47,9 mg, 24%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 189–191°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N2O3S2 (M+) 432,0789, gefunden 432,0791.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten:
    (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäuremethylester: 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester als grauer Feststoff: Smp.: 122–125°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H21F3N2O5S2 (M+) 490,0844, gefunden 490,0844.
    (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester: 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester als weißer Feststoff: Smp.: 132–134°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H23F3N2O5S2 (M+) 504,1000, gefunden 504,0988.
    (c) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Amino-4-thiazolessigsäuremethylester: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester als gelber Schaum: Smp.: 48–52°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H23F3N2O5S2 (M+) 504,1000, gefunden 504,0998.
  • Beispiel 12 2-[3-Chlor-4-methansulfonylphenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazolpropionamid
    Figure 00420001
  • Eine Lösung aus wasserfreiem Aluminiumchlorid (5,00 g, 37,50 mmol) in Chloroform (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (3,91 g, 28,64 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde dann hinzugefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt. Eine Lösung aus 2-Chlorthioanisol (4,08 g, 25,58 mmol) in Chloroform (20 ml) wurde dann langsam zu dem gekühlten Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die Lösung wurde rot und wurde langsam über einen Zeitraum von 30 Minuten gummiartig. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann für zusätzliche 3,5 Stunden gerührt und während dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zugabe von Wasser (25 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (4,32 g, 65,3%) als gelbes Öl erhalten.
  • Eine Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (3,93 g, 15,19 mmol) in Methanol (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (530,9 mg, 14,03 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch veränderte sich von gelb nach farblos. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann mit 1N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) gequencht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 9/1 dann 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)hydroxyessigsäureethylester (1,43 g, 38%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 56–57°C; EI-HRMS m/e berechnet für C11H13ClO3S (M+) 260,0273, gefunden 260,0276.
  • Eine Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)hydroxyessigsäureethylester (1,43 g, 5,49 mmol) in Pyridin (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (2 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg, 0,41 mmol) umgesetzt. das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 1N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (2 × 30 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (l × 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde Acetoxy-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester (1,51 g, 91 %) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C13H15ClO4S (M+) 302,0379, gefunden 302,0387.
  • Eine Lösung aus Acetoxy-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester (1,47 g, 4,87 mmol) in Hexamethylphosphoramid (7,2 ml) und Methanol (20 μl) wurde mit einer 0,1 M Lösung aus Samariumiodid in Tetrahydrofuran (146 ml, 14,6 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Minuten bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Während dieses Zeitraums veränderte sich das Reaktionsgemisch von violett nach weiß. Das reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester (0,71 g, 60%) als hellgelbes Öl erhalten: E1-HRMS m/e berechnet für C11H13ClO2S (M+) 244,0324, gefunden 244,0332.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (457 μl, 3,26 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,3 ml, 3,26 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde dann langsam eine Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester (0,67 g, 2,75 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefgelb. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde zu diesem eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (0,65 g, 3,09 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (1 ml) über eine Spritze hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch färbte sich während dieses Zeitraums rot. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 6 N wässrigen Chlorwassersstoffsäurelösung (5 ml) gequencht und weiterhin mit Wasser (20 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 4/l Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (0,50 g, 56%) wurde ein hellgelbes Öl erhalten.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (0,45 g, 1,39 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit 10% wässriger Kaliumhydroxidlösung (2 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (5 ml) angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (0,29 g, 70%) als weißer Feststoff erhalten wurde. EI-HRMS m/e berechnet für C15H19ClO2S (M+) 298,0794, gefunden 298,0798.
  • Eine Lösung aus Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,62 g, 1,41 mmol) und 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (0,29 g, 0,95 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (500 μl, 2,87 mmol) und 2-Aminothiazol (140 mg, 1,27 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 14 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 6 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 15 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (0,26 g, 71 %) als weißer Feststoff erhalten. EI-HRMS m/e berechnet für C18H21ClN2OS2 (M+) 380,0783, gefunden 380,0792.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (187 mg, 0,49 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (456,8 mg bezogen auf 50% Reinheit) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden gerührt und während dieses Zeitraums wurde die Temperatur auf 25°C ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung (1 × 20 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N- thiazol-2-ylpropionamid (102 mg, 50%) als weißer Feststoff erhalten. EI-HRMS m/e berechnet C18H21ClN2O3S2 (M+) 412,0682, gefunden 412,0674.
  • Beispiel 13 (2R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00450001
  • Eine Lösung aus 4-(Methansulfonyl)phenylessigsäure (43,63 g, 0,204 Mol) in Methanol (509 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) umgesetzt. das erhaltene Reaktionsgemisch wurde l 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und zum Entfernen von Methanol unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 200 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-(Methansulfonyl)phenylessigsäuremethylester (45,42 g, 98%) als gelbes Öl erhalten, das sich zu einem cremefarbenen Feststoff beim Stehenlassen bei 25°C verfestigte. Smp.: 78–80°C; EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O4S2 (M+) 228,0456, gefunden 228,0451.
  • Für diese Umsetzung wurde ein mechanischer Rührer verwendet. Eine Lösung aus Diisopropylamin (29,2 ml, 0,21 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (186 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)pyrimidinon (62 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (83,4 ml, 0,21 Mol) umgesetzt. Das gelborange Reaktionsgemisch wurde 35 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-(Methansulfonyl)phenylessigsäuremethylester (45,35 g, 0,20 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (186 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (62 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich dunkel. Das Reaktionsgemisch wurde dann 50 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (50,08 g, 0,24 Mol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofurans langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 50 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 36 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (1,5 l) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure-methylester (41,79 g, 68%) als gelbes viskoses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H22O4S2 (M+) 310,1239, gefunden 310,1230.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (50,96 g, 0,16 Mol) in Methanol (410 ml) wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (345 ml, 0,35 Mol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (5 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch eine reine 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (43,61 g, 90%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 152–154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O4S (M+) 296,1082, gefunden 296,1080. Es wurden zwei getrennte Umsetzungen parallel durchgeführt: (1) Eine Lösung aus (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (3,67 g, 20,73 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (7,9 ml, 19,86 mmol) umgesetzt. Das erhaltenen Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 1,5 Stunden gerührt wurde. (2) Eine Lösung des racemischen 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (5,12 g, 17,27 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Triethylamin (2,8 ml, 19,86 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit Trimethylacetylchlorid (2,6 ml, 20,73 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann für die Zugabe des frisch hergestellten chiralen Oxazolidinons auf –78°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch, das das Oxazolidinon enthält, wurde dann zu der gekühlten (–78°C) gemischten Anhydridlösung hinzugefügt. Das erhaltenen Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann schrittweise auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Tage bei 25°C gerührt. Das erhaltenen Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gequencht und dann zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der erhaltenen wässrige Rückstand wurde mit Ethylacetat (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 13/7 Hexan/Ethylacetat als Laufmittel wurde das Vorhandensein von zwei Produkten angezeigt. Das höher laufende Produkt wies einen Rf-Wert = 0,32 auf und das tiefer laufende Produkt wies einen Rf-Wert = 0,19 auf. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 9/1 dann 13/7 Hexan/Ethylacetat) wurden zwei Produkte erhalten: (l) Das höhere Rf-Produkt (4R, 2'S)-4-Benzyl-3-[3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]oxazolidin-2-on (2,12 g, 54%) wurde als weißer Schaum erhalten: Smp.: 62–64°C; [α]23 589 = +6,3° (c = 0,24, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C25H29NO5S (M+) 455,1766, gefunden 455,1757. (2) Das niedrigere Rf-Produkt (4R, 2'R)-4-Benzyl-3-[3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]oxazolidin-2-on (3,88 g, 99%) wurde als weißer Schaum erhalten: Smp.: 59–61°C; [α]23 589 = –98,3° (c = 0,35, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C25H29NO5S (M+) 455,1766, gefunden 455,1753. Die vereinigte Gesamtmasse der beiden Produkte betrug 6,00 g, es stellt eine 76% Überführungsausbeute für die Umsetzung zur Verfügung.
  • Eine wässrige Lösung aus Lithiumhydroperoxid wurde frisch durch Mischen einer Lösung aus wasserfreiem Lithiumhydroxidpulver (707,3 mg, 16,86 mmol) in 5,27 ml Wasser mit einer 30% wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (3,44 ml, 33,71 mmol) hergestellt. Diese frisch hergestellte wässrige Lithiumhydroperoxidlösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann langsam zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (4R, 2'R)-4-Benzyl-3-[3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]oxazolidin-2-on (3,84 g, 8,43 mmol) in Tetrahydrofuran (33 ml) und Wasser (11 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 1,5 N wässrigen Natriumsulfitlösung (25 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde weiterhin mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde kontinuierlich mit Diethylether extrahiert, bis durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des wiedergewonnnenen chiralen Oxazolidinons in der wässrigen Schicht angezeigt wurde. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (2R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure als weißer Feststoff (2,23 g, 89%) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 30/1 Methylenchlorid/Methanol dann 10/1 Methylenchlorid/Methanol) wurde verwendet, um eine reine Probe für die analytischen Werte zu erhalten und es wurde eine reine (2R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure als weißer Schaum erhalten: Smp.: 62–64°C (Schaum zu Gel); [α]23 589 = –50,0° (c = 0,02, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O4S (M+) 296,1082, gefunden 296,1080.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (3,35 g, 12,79 mmol) in Methylenchlorid (19 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (2,28 g, 12,79 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und während dieses Zeitraums veränderte sich die Farbe des Reaktionsgemischs von hellgelb zu einem dunkleren gelb und dann in ein violett. Das gekühlte violette Reaktionsgemisch wurde dann mit (2R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (2,23 g, 7,52 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann über 45 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen, dann wurde das Reaktionsgemisch mit 2-Aminothiazol (1,88 g, 18,81 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende schwarze Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und dann gut mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (2 × 100 ml), einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70–230 mesh, 9/1, 3/1 und dann 1119 Hexan/Ethylacetat) wurde (2R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (2,10 g, 74%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 78–80°C (Schaum zu Gel); [α]23 589 = –70,4° (c = 0,027, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2O3S2 (M+) 378,1072, gefunden 378,1081.
  • Beispiel 14 3-Cyclopentyl-2-(4-methausulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00480001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: E1-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,00 g, 3,21 mmol) und Natriummethansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann über Eis (20 g) gegossen, wodurch sich eine braune klebrige Substanz bildete. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) umgesetzt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,95 g, 84%) als gelbes Gel erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, gefunden 356,1175.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (865 mg, 2,43 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (4,6 ml, 3,65 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende wässrige Rest wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/4 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (723 mg, 87%) als weißer Schaum erhalten. Die analytischen Werte zeigten das Vorhandensein einer kleinen Verunreinigung an; jedoch wurde die 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure ohne weitere Reinigung in den anschließenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (138 mg, 0,53 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (94 mg, 0,53 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (150 mg, 0,44 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 25 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (97 mg, 0,97 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (96 mg, 52%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 121-124°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H21N3O5S2 (M+H)+ 424,1001, gefunden 424,1000.
  • Beispiel 15 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid
    Figure 00490001
  • Eine Lösung aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1 (B)(g), 110 mg, 0,25 mmol) in Diethylether (2 ml) wurde bei 0°C langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (12 mg, 0,31 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0°C weiter gerührt und wurde schrittweise auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann über einen Zeitraum von 14 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam durch tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml) gequencht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Zum Aufbrechen der Emulsionen wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugefügt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid (52,9 mg, 53%) als hellgelber Feststoff erhalten: Smp.: 128-130°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H20Cl2N2O2S (M+) 398,0623, gefunden 398,0623.
  • Beispiel 16 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]propionamid
    Figure 00500001
  • Eine Lösung aus {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1 (B)(c), 129 mg, 0,28 mmol} in Tetrahydrofuran (1,4 ml) wurde bei 25°C langsam mit Natriumborhydrid (22,5 mg, 0,59 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei 25°C gerührt. Nach 10 Stunden bei 25°C war eine wesentliche Menge an Ausgangsmaterial noch vorhanden. Es wurde eine zusätzliche Menge an Natriumborhydridpulver (21,4 mg, 0,57 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann langsam unter tropfenweiser Zugabe von Wasser gequencht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 dann 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]propionamid (68,1 mg, 58%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 85-86°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C19H22Cl2N2O2S (M+H)+ 413,0858, gefunden 413,0838.
  • Beispiel 17 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid
    Figure 00500002
  • Eine Lösung aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1 (B)(f), 200 mg, 0,45 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei 25°C langsam mit Natriumborhydrid (26,0 mg, 0,68 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann langsam unter tropfenweiser Zugabe von Wasser gequencht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid (44,9 mg, 25%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 88-90°C; E1-HRMS m/e berechnet für C18H20Cl2N2O2S (M+) 398,0623, gefunden 398,0631.
  • Beispiel 18 {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure
    Figure 00510001
  • Eine Lösung aus {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1 (B)(c), 198,1 mg, 0,44 mmol) in absolutem Ethanol (2,2 ml) wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (910 ul, 0,91 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des absoluten Ethanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (1 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene weiße Rückstand wurde gut mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure (150 mg, 81 %) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 100-102°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C19H20Cl2N2O3S (M+H)+ 427,0650, gefunden 427,0633.
  • Beispiel 19 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäure
    Figure 00510002
  • Eine Lösung aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1 (B)(g), 1,0 g, 2,27 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (4,77 ml, 4,77 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des absoluten Ethanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene gelbe Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat wurde 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäure (210 mg, 22%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 269-270°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H18Cl2N2O3S (M+H)+ 413,0493, gefunden 413,0483. Beispiel 20 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäure
    Figure 00520001
  • Eine Lösung aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 1 (B)(f), 600 mg, 1,36 mmol) in absolutem Ethanol (6 ml) wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (2,85 ml, 2,85 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des absoluten Ethanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene gelbe Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Ausfallen aus 1/1 Hexan/Ethylacetat wurde 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäure (399 mg, 71 %) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 285-287°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H18Cl2N2O3S (M+H)+ 413,0493, gefunden 413,0481. Beispiel 21 (A) {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}-essigsäuremethylester
    Figure 00520002
  • Eine Lösung aus {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure (hergestellt in Beispiel 18, 95,4 mg, 0,223 mmol) in Methanol (1,1 ml) wurde mit 1 Tropfen an konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester (77,2 mg, 78%) als gelbes viskoses Öl erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O3S (M+H)+ 441,0807, gefunden 441,0804.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäure (hergestellt in Beispiel 20): 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester als weißer Feststoff: Smp.: 153-155°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C19H20Cl2N2O3S (M+H)+ 427,0650, gefunden 427,0659.
    • (b) Aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäure (hergestellt in Beispiel 19): 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäuremethylester als weißer Feststoff: Smp.: 150-151°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C19H20Cl2N2O3S (M+H)+ 427,0650, gefunden 427,0650.
  • Beispiel 22 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00530001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (430,55 ml einer 0,3 M Stammlösung, 129,16 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Nitrophenyl)essigsäureethylester (26,32 g, 125,83 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (312,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (27,75 g, 132,1 mmol) in Hexamethylphosphoramid (27,75 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (250 ml) gequencht. Das Gemisch wurde eingeengt, mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert.
  • Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 98/2 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (28,30 g, 77,2%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21NO4 (M+) 291,1470, gefunden 291,1470.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (14,1 g, 48,06 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (300 ml, 3:1) wurde mit Lithiumhydroxid (4,35 g, 103,67 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 21 Stunden bei 25°C gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt Der Rückstand wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 75 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 3N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Das Produkt wurde in Methylenchlorid (3 × 75 ml) extrahiert, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (11,97 g, 93,6%) als gelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 119-125°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17NO4 (M+) 263,1157, gefunden 263,1162.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (131 mg, 0,5 mmol) in Methylenchlorid (5,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,0 ml, 2,0 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (110 mg, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,28 ml, 0,55 mmol) umgesetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (38 mg, 22,4%) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 186-187°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19N3O3S (M+) 345,1147, gefunden 345,1148.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus Ethyl-2-amino-4-thiazolglyoxylat und 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester (57,5%) als weißer Feststoff: Smp.: 134-136°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C17H19N3O3S (M+H)+ 446,1400, gefunden 446,1386.
  • Beispiel 23 {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester
    Figure 00540001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 22A, 263,0 mg, 1,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (379 mg, 1,0 mmol), (2-Aminothiazol-4-yl)essigsäureethylester (279 mg, 1,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,34 ml, 2,0 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine 2 N wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (1 × 75 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 75 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet; filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[3- Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (70,0 mg, 39,4%) als blaßgelbes Öl erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C21H25N3O5S (M+H)+ 432,1593, gefunden 432,1595. Beispiel 24 {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester
    Figure 00550001
  • Eine Lösung aus {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 23, 160 mg, 0,37 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 68 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester (82,3 mg, 53,3%) als blaßgelbes Öl erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C20H23N3O5S (M+H)+ 418,1436, gefunden 418,1424. Beispiel 25 {2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester
    Figure 00550002
  • Eine Lösung aus {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 24, 75,3 mg, 0,18 mmol) in Ethylacetat (25 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffgas 4 Stunden bei 25°C unter 60 psi gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite (Ethylacetat) abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch {2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester (64,5 mg, 93,3%) als gelbbraunes Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C20H25N3O3S (M+) 387,1616, gefunden 387,1612. Beispiel 26 2-(3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00550003
  • Eine Lösung aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 39 (B)(b), 135 mg, 0,32 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 68 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (71,4 mg, 54,8%) als blaßgelber Feststoff erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C19H21N3O5S (M+) 403,1201, gefunden 403,1188. Beispiel 27 2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00560001
  • Eine Lösung aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 26, 60,0 mg, 0,14 mmol) in Ethylacetat (25 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffgas 4,5 Stunden bei 25°C unter 60 psi gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite (Ethylacetat) abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (61,3 mg, 100%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C19H23N3O3S (M+) 373,1460, gefunden 373,1454. Beispiel 28 (A) {2-[2-(3-Chlorphenyl-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester
    Figure 00560002
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (141,3 ml einer 0,32 M Stammlösung, 45,0 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Chlorphenyl)essigsäure (3,41 g, 20,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (49,7 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (4,64 g, 22,08 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4,64 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (1 × 150 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85/15 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,68 g, 72,9%) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 70-72°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17ClO2 (M+) 252,0917, gefunden 252,0915.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (252 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,6 ml, 1,2 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit (2-Aminothiazol-4-yl)essigsäureethylester (409 mg, 2,2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,4 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (254 mg, 60,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 121-125°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H25ClN2O3S (M+) 420,1274, gefunden 420,1268.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester und 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure: 2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester als weißer Feststoff: Smp.: 167-168°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H23ClN2O3S (M+) 406,1117, gefunden 406,1103.
    • (b) Aus 2-Aminopyridin und 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure: 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid als klares Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C19H21ClN2O(M+) 328,1342, gefunden 328,1333.
    • (c) Aus 6-Aminonicotinsäuremethylester und 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure: 6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester als klares Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C21H23ClN2O3 (M+) 386,1397, gefunden 386,1398.
  • Beispiel 29 {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester
    Figure 00570001
  • Eine Lösung aus {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 28, 177,2 mg, 0,42 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester (104,4 mg, 60,9%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23ClN2O3S (M+) 406,11 17, gefunden 406,1118. Beispiel 30 2-[2-[3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00580001
  • Eine Lösung aus 2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 28 (B)(a), 94,5 mg, 0,23 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (36,8 mg, 40,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 95-98°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H21ClN2O3S (M+) 392,0961, gefunden 392,0989. Beispiel 31 (A) {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester
    Figure 00580002
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (78,0 ml einer 0,91 M Stammlösung, 70,98 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Chlorphenyl)essigsäure (5,76 g, 33,8 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (84 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (7,45 g, 35,49 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2 ml) wurde dann hinzugefügt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das überschüssige Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Das Gemisch wurde dann in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (6,76 g, 79,1 %) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 82-84°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17ClO2 (M+) 252,0917, gefunden 252,0906.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (252 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,55 ml, 1,1 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit (2-Aminothiazol-4-yl)essigsäureethylester (409 mg, 2,2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,4 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85/15 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (183,3 mg, 43,5%) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C21H25ClN2O3S (M+) 420,1274, gefunden 420,1272.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester und 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure: 2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester als weißer Feststoff: Smp.: 114-116°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H23ClN2O3S (M+) 406,1117, gefunden 406,11 19.
    • (b) Aus 2-Aminopyridin und 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure: 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid als klares Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C19H21ClN2O (M+) 328,1342, gefunden 328,1355.
    • (c) Aus 6-Aminonicotinsäuremethylester und 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure: 6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester als weißer Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C21H23ClN2O3 (M+) 386,1397, gefunden 386,1384.
  • Beispiel 32 2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00590001
  • Eine Lösung aus 2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 31 (B)(a), 105 mg, 0,25 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 68 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Chromegasphere SI-60, 10 μm, 60 Å, 25 cm × 23 cm ID, 75/25 Heptan/Ethylacetat) wurde 2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (41,3 mg, 40,7%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 156-157°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H21ClN2O3S (M+) 392,0961, gefunden 392,0956. Beispiel 33 {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester
    Figure 00590002
  • Eine Lösung aus {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 31A, 76,1 mg, 0,18 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Chromegasphere SI-60, 10 μm, 60μ, 25 cm × 23 cm ID, 75/25 Heptan/Ethylacetat) wurde {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester (21,5 mg, 29,2%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23ClN2O3S (M+) 406,1117, gefunden 406,1114.
  • Beispiel 34 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid
    Figure 00600001
  • Eine Lösung aus 2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 32, 127,7 mg, 0,31 mmol) in Tetrahydrofuran (0,4 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (15,0 mg, 0,39 mmol) in Tetrahydrofuran (2,24 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann durch tropfenweise Zugabe von Wasser gequencht. Die Umsetzung wurde dann mit mehr Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid (63,4 mg, 55,4%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 115-117°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H21ClN2O2S (M+) 364,1012, gefunden 364,1004. Beispiel 35 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 00600002
  • Eine Lösung aus 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt in Beispiel 3 (B)(b), 130 mg, 0,29 mmol) in Diethylether (2 ml) wurde bei 0°C langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (17 mg, 0,44 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 4 Stunden gerührt wurde. Nach 4 Stunden bei 25°C wurde durch Dünnschichtchromatographie angezeigt, das noch Ausgangsmaterial vorhanden ist. Es wurde eine zusätzliche Menge an Lithiumaluminiumhydrid (11 mg, 0,29 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe von Wasser langsam gequencht. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 mesh, Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid (55 mg, 46%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 124-126°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H24N2O4S2 (M+) 408,1178, gefunden 408,1164. Beispiel 36 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 00610001
  • Eine Lösung aus {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 3 (B)(d), 120 mg, 0,26 mmol) in Diethylether (500 μl) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,39 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 1 Stunde gerührt wurde. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde durch Dünnschichtchromatographie angezeigt, das noch {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester vorhanden ist. Es wurde eine zusätzliche Menge an Lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25°C rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (10 ml) langsam gequencht. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid (20 mg, l8%) als gelber Schaum erhalten: Smp.: 84-87°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H26N2O4S2 (M+) 422,1334, gefunden 422,1335.
  • Beispiel 37 (2R)-2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00610002
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (164 mg, 0,63 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (112 mg, 0,63 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Das erhaltene orange Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit (2R)-3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 54, 150 mg, 0,52 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol-4-carbonsäuremethylester (181 mg, 1,15 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch der unreine (2R)-2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester erhalten wurde. Das unreine Produkt wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch reines (2R)-2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester (92 mg, 41%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 143-144°C; [α]23 589 = –10,2° (c = 0,98, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C19H20Cl2N2O3S (M+) 426,0572, gefunden 426,0562. Beispiel 38 (A) 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00620001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (28,80 g, 109,8 mmol) und Imidazol (14,9g, 219,6 mmol) in Methylenchlorid (160 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Iod (27,87 g, 109,8 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclopentylmethanol (10,0 g, 99,8 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 4 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und das Reaktionsgemisch wurde weiterhin mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 25°C eingeengt. Der erhaltenen Feststoff wurde mit Pentan (4 × 50 ml) gewaschen und durch einen Kieselgelpropfen filtriert. Das Filtrat wurde bei 25°C unter Vakuum eingeengt, wodurch Iodmethylcyclopentan (18,48 g, 88%) als farblose Flüssigkeit erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C6H11I1 (M+) 209,9906, gefunden 209,9911.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (13,36 ml, 101,89 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (51 ml, 101,89 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann wurde eine Lösung aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure (9,08 g, 44,3 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) und Hexamethylphosphoramid (20 ml) langsam über eine Kanüle hinzugefügt. Die leuchtendgelbe Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iomethylcyclopentan (1 1,17 g, 53,2 mmol) in Hexamethylphosphoramid (10 ml) über eine Kanüle hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 14 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, Chloroform, dann 99/1 Chloroform/Methanol) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (10,28 g, 81%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 74,5-76,9°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2O2 (M+) 286,0527, gefunden 286,0534.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (114 mg, 0,39 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt und dann auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,22 ml, 0,44 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-Aminopyridin (78 mg, 0,83 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,16 ml, 0,95 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, Hexan, dann 19/1 zu 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (58 mg, 50%) als weißer Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C19H20Cl2N2O (M+) 362,0953, gefunden 362,0955.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 2-Amino-5-nitropyridin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-ylpropionamid als gelboranger Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C19H19Cl2N3O3 (M+) 407,0803, gefunden 407,0799.
    • (b) Aus 2-Amino-5-carboxymethylpyridin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-carboxymethylpyridin)-2-ylpropionamid als weißer Schaum: EI-HRMS m/e berechnet C21H22Cl2N2O3 (M+) 420,1007, gefunden 420,0994.
    • (c) Aus 4-Aminopyrimidin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-6-ylpropionamid als weißer Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C18H19Cl2N3O (M+) 363,0905, gefunden 363,0910.
    • (d) Aus 2-Amino-5-methylpyridin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylpyridin)-2-ylpropionamid als weißer Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O (M+) 376,1109, gefunden 376,11 19.
    • (e) Aus 2-Amino-4-methylpyridin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-methylpyridin)-2-ylpropionamid als weißer Feststoff EI-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O (M+) 376,1109, gefunden 376,1106.
    • (f) Aus 2-Amino-6-methylpyridin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(6-methylpyridin)-2-ylpropionamid als hellgelber Feststoff EI-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O (M+) 376,1109, gefunden 376,1107.
    • (g) Aus 2-Amino-5-chlorpyridin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-chlorpyridin)-2-ylpropionamid als weißer Schaum: EI-HRMS m/e berechnet für C19H19Cl3N2O (M+) 396,0563, gefunden 396,0564.
    • (h) Aus 2-Amino-5-brompyridin und 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-brompyridin)-2-ylpropionamid als weißer Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C19H19BrCl2N2O (M+) 440,0058, gefunden 440,0066.
  • Beispiel 39 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00640001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 22, 263 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,6 ml, 1,2 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C und dann 1 Stunde bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminopyridin (207 mg, 2,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,5 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (110,2 mg, 32,5%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 152-154°C; E1-HRMS m/e berechnet für C19H21N3O3 (M+) 339,1582, gefunden 339,1581.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 4-Aminopyrimidin und 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyrimidin-4-ylpropionamid als weißer Feststoff: Smp.: 152-153°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H20N4O3 (M+) 340,1535, gefunden 340,1533.
    • (b) Aus 2-Aminothiazol-4-carbonsäureethylester und 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure: 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester als blaßgelber Feststoff: Smp.: 110-115°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H23N3O5S (M+) 417,1358, gefunden 417,1346.
  • Beispiel 40 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00650001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,4 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 10 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,3 ml, 23,26 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (2,01 g, 11,03 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,4 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,55 g, 12,13 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde unter Verwendung einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (1,01 g, 35%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 91-93°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O2S (M+) 264,1184, gefunden 264,1177.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (200 mg, 0,76 mmol) und Triphenylphosphin (198 mg, 0,76 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (150 mg, 0,84 mmol)in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das orange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (151 mg, 1,60 mmol) umgesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumhydragencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (83 mg, 32%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 127-128°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H24N2OS (M+) 340,1609, gefunden 340,1611.
  • Beispiel 41 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid
    Figure 00660001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69-71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (59,6 mg, 0,187 mmol) und Triphenylphosphin (49,1 mg, 0,187 mmol) in Methylenchlorid (468 μl) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (36,7 mg, 0,206 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das orange Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (35,2 mg, 0,374 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 50 ml) einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml) und mit Wasser (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4- trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid (25,0 mg, 34%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 101-102°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H21F3N2OS (M+) 394,1327, gefunden 394,1321.
  • Beispiel 42 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00670001
  • Eine Lösung aus 2-Aminopyridin (95 mg, 1,01 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 3(A), 250 mg, 0,84 mmol) und Triphenylphosphin (243 mg, 0,93 mmol), Triethylamin (350 μl, 2,53 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das trübe Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde unreines 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid erhalten. Durch Umkristallisieren aus Hexan/Methylenchlorid wurde reines 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (170 mg, 54%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 172-173°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H24N2O3S (M+) 372,1508, gefunden 372,1498. Beispiel 43 (A) 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 00670002
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäure auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69-71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,33 g, 4,18 mmol) in Methanol (10 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanol eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 97/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,37 g, 99%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1052.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,14 g, 3,43 mmol) in Methylenchlorid (8,6 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 2,00 bezogen auf 80%, 9,26 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 25°C gerührt. Hiernach zeigte die DC-Chromatographie, die Gegenwart zweier neuer niedriger R1-Produkte. Es wurden zusätzliche 2,00 g der 3-Chlorperoxybenzoesäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Umwandlung des Sulfoxids in das Sulfon zu beschleunigen und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (1,19 g, 95%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0965.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (708,2 mg, 1,94 mmol) in Tetrahydrofuran (2,4 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (3,6 ml, 2,92 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden bei 25°C gerührt und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein cremiger Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Triturieren mit Diethylether/Petrolether gereinigt, wodurch reines 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (527,0 mg, 77%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 143-145°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O4S (M+) 350,0800, gefunden 350,0816. Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (118,9 mg, 0,34 mmol) und Triphenylphosphin (133,5 mg, 0,51 mmol) in Methylenchlorid (848 μl) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (102,7 mg, 0,58 mmol)in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen gelassen und dann 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (95,8 mg, 1,02 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 5/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid (37,1 mg, 26%) als hellgelber Feststoff erhalten: Smp.: 151-153°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H21F3N2O3S (M+) 426,1225, gefunden 426,1220.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
  • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Amino-5-chlorpyridin: N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid als cremiger Feststoff: Smp.: 146-148°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H20ClF3N2O3S (M)+ 460,0835, gefunden 460,0846.
  • (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure und 2-Amino-5-methylpyridin: 3-Cyclopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid als blaßgelber Feststoff: Smp.: 155-157°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H23F3N2O3S (M+) 440,1381, gefunden 440,1376.
  • (c) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure und 6-Aminonicotinsäuremethylester: 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester als gelber Schaum: Smp.: 58-62°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H23F3N2O5S (M+) 484,1280, gefunden 484,1274.
  • Beispiel 44 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00690001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,00 g, 3,21 mmol) und Natriummethansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann über Eis (20 g) gegossen, wodurch sich eine braune klebrige Substanz bildete. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) umgesetzt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,95 g, 84%) als gelbes Gel erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, gefunden 356,1175.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (865 mg, 2,43 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (4,6 ml, 3,65 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende wässrige Rest wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/4 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (723 mg, 87%) als weißer Schaum erhalten. Die analytischen Werte zeigten das Vorhandensein kleiner Unreinheiten an; jedoch wurde die 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure ohne weitere Reinigung in den anschließenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (138 mg, 0,53 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (94 mg, 0,53 mmol)in kleinen Portionen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (150 mg, 0,44 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 25 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (91 mg, 0,97 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (106 mg, 58%) als weißer Schaum erhalten wurde: Smp.: 192-95°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C20H23N3O5S (M+H)+ 418,1436, gefunden 418,1430.
  • Beispiel 45 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester
    Figure 00710001
  • Ein Gemisch aus 6-Aminonicotinsäure (4,0 g, 28,9 mmol), Methanol (75 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (4 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser (20 ml) und genug Natriumhydrogencarbonat zum Einstellen auf pH=8 umgesetzt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 6-Aminonicotinsäuremethylester (3,12 g, 71 %) als weißer Schaum erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C7H8N2O2 (M+) 152,0586, gefunden 152,0586.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,23 g, 4,69 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (947 mg, 5,32 mmol) umgesetzt. Die erhaltene Braunviolette Lösung wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 54, 900 mg, 3,13 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt und dann über 45 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 6-Aminonicotinsäuremethylester (620 mg, 4,07 mmol) und Pyridin (0,38 ml, 4,7 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (1,10 g, 84%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –68,0° (c = 0,128, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C21H22Cl2N2O3 (M+H)+ 421,1086, gefunden 421,1079.
  • Beispiel 46 6-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäure
    Figure 00720001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-carboxymethylpyridin)-2-ylpropionamid (hergestellt in Beispiel 38(B)(b), 50 mg, 0,12 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei 25°C mit einer Kaliumhydroxidlösung (20 mg, 0,36 mmol) in Wasser (2 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) verdünnt. Das Ethanol wurde unter Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 6-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäure (34 mg, 71%) als weißer Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H20Cl2N2O3 (M+) 406,0851 gefunden 406,0852.
  • Beispiel 47 6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure
    Figure 00720002
  • Eine Lösung aus 6-[2-(4-chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 31(B)(c), 62,6 mg, 0,16 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (0,40 ml, 3:1:1) wurde mit einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (0,16 ml, 0,32 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Chloroform (2 × 30 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Das Produkt wurde in Chloroform/Methanol (9:1, 3 × 25 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat w/Essigsäure) wurde 6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure (17,0 mg, 31,5%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 206-208°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H21ClN2O2 (M+) 372,1240 gefunden 372,1244.
  • Beispiel 48 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäure
    Figure 00730001
  • Eine Lösung aus 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 53(B)(a), 100 mg, 0,23 mmol) in Tetrahydrofuran (500 μl) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (300 μl, 0,23 mmol) umgesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt durch Säulenchromatographie gereinigt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Methanol/Ethylacetat) wurde 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl-amino]nicotinsäure (65 mg, 70%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 191-193°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H24N2O5S (M+H)+ 417,1484 gefunden 417,1484.
  • Beispiel 49 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid
    Figure 00730002
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-carboxymethylpyridin)-2-ylpropionamid (hergestellt in Beispiel 38 (B)(b), 398 mg, 0,95 mmol) in Diethylether (30 ml) wurde bei 0°C langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (54 mg, 1,4 mmol) umgesetzt. Diese Aufschlämmung wurde langsam auf 25°C erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde dann 16 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Wasser (10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (131 mg, 35%) als weißer Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O2 (M+) 392,1058, gefunden 392,1062.
  • Beispiel 50 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hvdroxymethylpyridin-2-yl)propionamid
    Figure 00740001
  • Eine Lösung aus 6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 31 (B)(c), 83,3 mg, 0,21 mmol) in Tetrahydrofuran (2, l ml) wurde zu einer gekühlten (0°C) Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (12,0 mg, 0,32 mmol) in Tetrahydrofuran (1,54 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann durch tropfenweise Zugabe von Wasser (25 ml) gequencht. Die Umsetzung wurde weiterhin mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (12,5 mg, 16,1%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 60-62°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H23ClN2O2 (M+) 358,1448, gefunden 358,1443.
  • Beispiel 51 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)propionamid
    Figure 00740002
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 183 mg, 0,63 mmol) in Methylenchlorid (6,37 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,35 ml, 0,7 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5-Benzyloxypyridin-2-ylamin (281 mg, 1,4 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,5 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde N-(5-Benzyloxypyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (1 50 mg, 50,0%) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 47-49°C; EI-HRMS m/e berechnet für C26H26Cl2N2O2 (M+) 469,1449, gefunden 469,1455.
  • Eine Lösung aus N-(5-Benzyloxypyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (145,3 mg, 0,3 mmol) in Methanol (5,1 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffgas 16 Stunden bei 25°C gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite (Ethylacetat) abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)propionamid (92,2 mg, 78,5%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde: Smp.: 79-81°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H20Cl2N2O2 (M)+ 378,0896, gefunden 378,0890.
  • Beispiel 52 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 00750001
  • Eine Lösung aus 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 53 (B)(a), 110 mg, 0,26 mmol) in Diethylether (500 μl) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Lithiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,38 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein von Ausgangsmaterial angezeigt. Eine zusätzliche Menge an Lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam durch tropfenweise Zugabe von Wasser (10 ml) gequencht. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid (60 mg, 57%) als gelber Schaum erhalten: Smp.: 74-77°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H26N2O4S (M+) 402,1613, gefunden 402,1617.
  • Beispiel 53 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid
    Figure 00750002
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (177 mg, 0,68 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (132 mg, 0,74 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 3(A), 200 mg, 0,68 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann mit 2-Amino-5-methylpyridin (154 mg, 1,42 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch unreines 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid als roter Feststoff erhalten wurde. Das unreine Produkt wurde weiterhin durch Ausfällen aus 1/1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid (80 mg, 31%) als grauweißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 184-185°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H26N2O3S (M+) 386,1664, gefunden 386,1664.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure und 6-Aminonicotinsäuremethylester: 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester als gelber Schaum: Smp.: 82-85°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H26N2O5S (M+) 430,1562, gefunden 430,1571.
  • Beispiel 54 (A) N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid
    Figure 00760001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 5,00 g, 17,4 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf –78°C gekühlt und dann mit Triethylamin (2,77 ml, 19,9 mmol) gefolgt von Trimethylacetylchlorid (2,24 ml, l 8,2 mmol) umgesetzt. Die erhaltene weiße Aufschlämmung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann 45 Minuten bei 0°C. In einem separaten Kolben wurde eine Lösung aus (S)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (2,14 g, 16,57 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) auf –78°C gekühlt und mit einer 2,0 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (8,7 ml, 17,4 mmol) umgesetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei sie zusätzliche 10 Minuten gerührt wurde. Dann wurde das erste Reaktionsgemisch auf –78°C zurückgekühlt. Das zweite Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten über eine Kanüle zu dem ersten Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die vereinigte Umsetzung wurde dann 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es zusätzliche 1,5 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Umsetzung durch die Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogensulfitlösung (50 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 20 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85/15 Hexan/Ethylacetat) wurde (1) 3-[3-Cyclopentyl-2(S)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (2,15 g, 33%) als klares Öl erhalten: [α]23 589 = +87,5° (c = 0,160, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C20H25Cl2NO3 (M+) 397,1211, gefunden 397,1215 und (2) 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 28%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 71,9-74,6°C; [α]23 589 = –27,6° (c = 0,188, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C20H25Cl2NO3 (M+) 397,1211, gefunden 397,1212.
  • Eine Lösung aus 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 4,72 mmol) in Tetrahydrofuran (73 ml) und Wasser (22 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer 30% wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (2,1 ml) und Lithiumhydroxid (394 mg, 9,4 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung (16 ml) gequencht, gefolgt von der Zugabe von 0,5 N wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml). Das Tetrahydrofuran wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit 5 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Der vereinigten organischen Schichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (928 mg, 70%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 75,1-78,3°C; [α]23 589 = –50,3° (c = 0,100, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2O2 (M+) 286,0527, gefunden 286,0535.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (344 mg, 1,31 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (263 mg, 1,48 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (250 mg, 0,87 mmol) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde langsam über 45 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Dann wurden 5-Chlor-2-aminopyridin (145 mg, 1,13 mmol) und Pyridin (0,11 ml, 1,31 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 20 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (289 mg, 84%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 125-128°C; [α]23 589 = –65,6° (c = 0,16, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C19H19Cl3N2O (M+) 396,0563, gefunden 396,0565.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 2-Aminopyridin und 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid als weißer Schaum: [α]23 589 = –56,2° (c = 0,153, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C19H20Cl2N2O (M+) 362,0953, gefunden 362,0952.
    • (b) Aus 2-Aminothiazol und 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid als weißer Feststoff: Smp.: 133,4-136,5°C; [α]23 589 = –66,0° (c = 0,106, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C17H18Cl2N2OS (M+) 368,0517, gefunden 368,0519.
    • (c) Aus 2-(Aminothiazol-5-yl)oxoessigsäureethylester und 3-Cyclopentyl-2(R)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: (2R)-{2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-yl}oxoessigsäureethylester als hellgelber Schaum: Smp.: 117-120°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H22Cl2N2O4S (M+H)+ 469,0755, gefunden 469,0753.
    • (d) Aus Ethyl-2-amino-4-thiazolglyoxylat und 3-Cyclopentyl-2(R)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure: (2R)-{2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester als weißer Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C21H22Cl2N2O4S (M+) 468,0677, gefunden 468,0677.
  • Beispiel 55 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(1H-imidazol-2-yl)propionamid
    Figure 00780001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 200 mg, 0,70 mmol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluor-phosphat (310 mg, 0,70 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (244 μl, 1,40 mmol) und 2-Aminoimidazolsulfat (140 mg, 1,05 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Stickstoff 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(1H-imidazol-2-yl)propionamid (81,4 mg, 33%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 58-60°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19Cl2N3O (M+) 351,0905, gefunden 351,0901. Beispiel 56 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylisoxazol-3-yl)propionamid
    Figure 00780002
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 70,7 mg, 0,25 mmol) in Oxalylchlorid (215 μl, 2,46 mmol) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 1 Tropfen trockenem N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses gelbe Öl wurde in einer kleinen Menge von Methylenchlorid aufgelöst und dann langsam zu einer Lösung aus 3-Amino-5-methylisoxazol (48,3 mg, 0,49 mmol) und Triethylamin (68 ml, 0,49 mmol) in Methylenchlorid (1,2 ml) hinzugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylisoxazol-3-yl)propionamid (78,3 mg, 87%) als gelbes Glas erhalten: Smp.: 84-86°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H20Cl2N2O2 (M+H)+ 367,0981, gefunden 367,0982.
  • Beispiel 57 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-oxazol-2-ylpropionamid
    Figure 00790001
  • Eine Lösung aus Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (102 mg, 0,23 mmol), 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 60 mg, 0,21 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (73 μl, 0,42 mmol) und 2-Aminooxazol (27 mg, 0,31 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde unter Stickstoff 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-oxazol-2-ylpropionamid (34,9 mg, 47%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 134-136°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H18Cl2N2O2 (M+) 352,0745, gefunden 352,0750.
  • Beispiel 58 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridazin-3-ylpropionamid
    Figure 00800001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 625,2 mg, 2,18 mmol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluor-phosphat (908,3 mg, 2,39 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 6,53 mmol) und 3-Aminopyridazin (310,6 mg, 3,27 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (11 ml) wurde unter Stickstoff 72 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des N,N-Dimethylformamids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridazin-3-ylpropionamid (493,8 mg, 62%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 70-71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19Cl2N3O (M+) 363,0905, gefunden 363,0908.
  • Beispiel 59 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-2-ylpropionamid
    Figure 00800002
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 100 mg, 0,35 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde mit 2 Tropfen trockenem N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise mit Oxalylchlorid (34 ml, 0,39 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C und dann 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge von Methylenchlorid aufgelöst und dann langsam zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 2-Aminopyrimidin (67 mg, 0,70 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) hinzugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann 2 Stunden bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3- Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-2-ylpropionamid (85,4 mg, 67%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 103-105°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19Cl2N3O (M+) 363,0905, gefunden 363,0915.
  • Beispiel 60 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-6-ylpronionamid
    Figure 00810001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 54(A), 200 mg, 0,69 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt und dann auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,52 ml, 1,04 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit einer Lösung aus 4-Aminopyrimidin (131 mg, 1,38 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Pyridin (0,28 ml, 3,45 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/2 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-4-ylpropionamid (147 mg, 60%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 166,5-169,3°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19Cl2N3O (M+) 363,0905, gefunden 363,0909.
  • Beispiel 61 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfinylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00810002
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (3,4 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,3 ml, 23,16 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (2,01 g, 11,03 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6,-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (3,4 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,55 g, 12,13 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (1,01 g, 35%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 91-93°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O2S (M+) 264,1184, gefunden 264,1177.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (200 mg, 0,76 mmol) und Triphenylphosphin (198 mg, 0,76 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (150 mg, 0,84 mmol) umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (160 mg, 1,60 mmol) umgesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde rohes 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid als gelber Feststoff erhalten. Durch Umkristallisieren aus 3/1 Hexan/Ethylacetat wurde reines 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (114 mg, 44%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 195-196°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2OS2 (M+) 346,1174, gefunden 346,1171.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (75 mg, 0,216 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (75% Grad, 50 mg, 0,216 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sofort durch Dünnschichtchromatographie beobachtet und die Ergebnisse zeigten die sofortige Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde weiterhin mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisieren aus 1/1 Hexan/Ethylacetat wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfinylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (25 mg, 32%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 170-173°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2O2S2 (M+) 362,1123, gefunden 362,1121.
  • Beispiel 62 {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester
    Figure 00830001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6,-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69-71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,33 g, 4,18 mmol) in Methanol (10 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 97/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,37 g, 99%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1052.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,14 g, 3,43 mmol) in Methylenchlorid (8,6 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 2,00 g bezogen auf 80%, 9,26 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 25°C gerührt. Hiernach zeigte die DC-Chromatographie, die Gegenwart zweier neuer niedriger Rf-Produkte. Es wurden zusätzliche 2,00 g der 3-Chlorperoxybenzoesäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Umwandlung des Sulfoxids in das Sulfon zu bewirken und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 1911 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (1,19 g, 95%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0965.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (708,2 mg, 1,94 mmol) in Tetrahydrofuran (2,4 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (3,6 ml, 2,92 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden bei 25°C gerührt und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein cremiger Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Triturieren mit Diethylether/Petrolether gereinigt, wodurch reines 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (527,0 mg, 77%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 143-145°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O4S (M+) 350,0800, gefunden 350,0816.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (97 mg, 0,371 mmol) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (66 mg, 0,371 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (100 mg, 0,285 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dann mit 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester (123 mg, 0,657 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester (107 mg, 72%) als gelber Schaum: Smp.: 48-51°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H25F3N2O5S2 (M+) 518,1157, gefunden 518,1157.
  • Beispiel 63 N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 00840001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6,-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69-71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,33 g, 4,18 mmol) in Methanol (10 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 97/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,37 g, 99%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1052.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,14 g, 3,43 mmol) in Methylenchlorid (8,6 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 2,00 g bezogen auf 80%, 9,26 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 25°C gerührt. Hiernach zeigte die DC-Chromatographie, die Gegenwart zweier neuer niedriger Rf-Produkte. Es wurden zusätzliche 2,00 g der 3-Chlorperoxybenzoesäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Umwandlung des Sulfoxids in das Sulfon zu bewirken und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (1,19 g, 95%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0965.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (708,2 mg, 1,94 mmol) in Tetrahydrofuran (2,4 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (3,6 ml, 2,92 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden bei 25°C gerührt und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein cremiger Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Triturieren mit Diethylether/Petrolether gereinigt, wodurch reines 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (527,0 mg, 77%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 143-145°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O4S (M+) 350,0800, gefunden 350,0816.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (206 mg, 0,785 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (140 mg, 0,785 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (250 mg, 0,710 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyridin (271 mg, 1,57 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde das reine N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid (226 mg, 63%) als gelber Schaum: Smp.: 130-132°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H20F3N2O3S (M+) 504,0330, gefunden 504,0325.
  • Beispiel 64 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00860001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (260 mg, 0,834 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (1,25 ml, 1,00 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (243 mg, 98%) als gelber Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 112-115°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C14H16ClNO4 (M+H)+ 298,0847, gefunden 298,0851.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (105 mg, 0,403 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (72 mg, 0,403 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (100 mg, 0,336 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 20 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (74 mg, 0,739 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung aus Hexan/Ethylacetat (2 ml, 3:1) umgesetzt und dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Das reine 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (93 mg, 73%) wurde als blaßgelber Schaum erhalten: Smp.: 68-72°C (Schaum zu Gel); EI-HRMS m/e berechnet für C17H18ClN3O3S (M+) 379,0757, gefunden 379,0760.
  • Beispiel 65 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00880001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (260 mg, 0,834 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (1,25 ml, 1,00 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (243 mg, 98%) als gelber Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 112-115°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C14H16ClNO4 (M+H)+ 298,0847, gefunden 298,0851.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (105 mg, 0,403 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (72 mg, 0,403 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (100 mg, 0,336 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 20 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (70 mg, 0,739 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung aus Hexan/Ethylacetat (2 ml, 3:1) umgesetzt und dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Das reine 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (60 mg, 48%) wurde als blaßgelber Schaum erhalten: Smp.: 48-52°C (Schaum zu Gel); EI-HRMS m/e berechnet für C19H20ClN3O4 (M+) 373,1193, gefunden 373,1185.
  • Beispiel 66 N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionamid
    Figure 00890001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrier und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 31 1,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,00 g, 3,21 mmol) und Natriummethansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann über Eis (20 g) gegossen, wodurch sich eine braune klebrige Substanz bildete. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) umgesetzt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,95 g, 84%) als gelbes Gel erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, gefunden 356,1175.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (865 mg, 2,43 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (4,6 ml, 3,65 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/4 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (723 mg, 87%) als weißer Schaum erhalten. An Hand analytischer Daten wurde das Vorhandensein geringer Unreinheiten angezeigt; 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure wurde jedoch ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (212 mg, 0,81 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (144 mg, 0,81 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (250 mg, 0,73 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyridin (279 mg, 1,61 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionamid (121 mg, 33%) als weißer Schaum erhalten wurde: Smp.: 80-83°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22BrN3O5S (M+H)+ 496,0542, gefunden 496,0543.
  • Beispiel 67 3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00910001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,00 g, 3,21 mmol) und Natriummethansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann über Eis (20 g) gegossen, wodurch sich eine braune klebrige Substanz bildete. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) umgesetzt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,95 g, 84%) als gelbes Gel erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, gefunden 356,1175.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (865 mg, 2,43 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (4,6 ml, 3,65 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/4 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (723 mg, 87%) als weißer Schaum erhalten. An Hand analytischer Daten wurde das Vorhandensein geringer Unreinheiten angezeigt; 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure wurde jedoch ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (138 mg, 0,53 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (94 mg, 0,53 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (150 mg, 0,44 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 25 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (97 mg, 0,97 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol- 2-ylpropionamid (96 mg, 52%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 121-124°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H21N3O5S2 (M+H)+ 424,1001, gefunden 424,1000.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (150 mg, 0,354 mmol) in Methanol (3 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem positiven Wasserstoffgasdruck (Ballon) 3 Stunden bei 25°C gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert und die Celiteauflage wurde gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 20/1 Methylenchlorid/Methanol) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (85 mg, 59%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 124-126°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H23N3O4S2 (M+) 409,1130, gefunden 409,1131.
  • Beispiel 68 2-(3-Amino-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00930001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,00 g, 3,21 mmol) und Natriummethansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann über Eis (20 g) gegossen, wodurch sich eine braune klebrige Substanz bildete. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) umgesetzt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,95 g, 84%) als gelbes Gel erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, gefunden 356,1175.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (865 mg, 2,43 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (4,6 ml, 3,65 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/4 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (723 mg, 87%) als weißer Schaum erhalten. An Hand analytischer Daten wurde das Vorhandensein geringer Unreinheiten angezeigt; 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure wurde jedoch ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (138 mg, 0,53 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (94 mg, 0,53 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (150 mg, 0,44 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 25 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (97 mg, 0,97 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (96 mg, 52%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 121-124°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H21N3O5S2 (M+H)+ 424,1001, gefunden 424,1000.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (100 mg, 0,236 mmol) in Methanol (3 ml) wurde mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid (27 mg, 0,500 mmol) in Wasser (200 μl) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Zinkstaub (151 mg, 2,31 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert. Die Celiteauflage wurde gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Amino-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (40 mg, 43%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 207-209°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H23N3O3S2 (M+) 393,1181, gefunden 393,1180.
  • Beispiel 69 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 00950001
  • Eine Lösung aus 3-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (5,00 g, 21,17 mmol) in Methanol (50 ml) wurde langsam mit 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde und unter Vakuum eingeengt, wodurch (3-Trifluormethylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,28 g, 99%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H9F3O2S (M+) 250,0275, gefunden 250,0274.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,5 ml, 10,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (27 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (8 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (4,2 ml, 10,5 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Trifluormethylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (2,50 g, 10,0 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,10 g, 10,0 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und dann zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 8/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (2,95 g, 89%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1047.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (2,75 g, 8,27 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 4,28 g bezogen auf 80%, 20,67 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt, hiernach zeigte die DC-Chromatographie, die Gegenwart zweier neuer niedriger Rf-Produkte. Es wurden zusätzliche 4,00 g der 3-Chlorperoxybenzoesäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Umwandlung des Sulfoxids in das Sulfon zu bewirken und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zwischen Wasser (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (2,07 g, 69%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0947.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (1,28 g, 3,52 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (4,9 ml, 3,88 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt und dann zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung umgesetzt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (1,09 g, 99%) als viskoses gelbes Öl erhalten, das sich beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff verfestigte: Smp.: 86-88°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O4S (M+) 350,0800, gefunden 350,0792.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (194 mg, 0,74 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (132 mg, 0,74 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäure (200 mg, 0,57 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (143 mg, 1,43 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid (178 mg, 72%) als hellgelber Schaum erhalten wurde: Smp.: 61-64°C (Schaum zu Gel); EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N2O3S2 (M+) 432,0789, gefunden 432,0790.
  • Beispiel 70 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00970001
  • Eine Lösung aus 3-Fluor-4-(trifluormethyl)phenylessigsäure (2,50 g, 11,25 mmol) in Methanol (25 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)essigsäuremethylester (2,58 g, 97%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H8F4O2 (M+) 236,0460, gefunden 236,0457.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,5 ml, 10,67 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (24 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (8 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (4,3 ml, 10,67 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)essigsäuremethyl-ester (2,40 g, 10,16 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,24 g, 10,67mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht und dann zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (1 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 5/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (2,69 g, 83%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H18F4O2 (M+) 318,1243, gefunden 318,1250.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (1,80 g, 5,69 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (7,1 ml, 5,69 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit 5% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,11 g, 64%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 93-95°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H16F4O2 (M+H)+ 305,1165, gefunden 305,1175.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (312 mg, 1,19 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (212 mg, 1,19 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäure (300 mg, 0,99 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (218 mg, 2,18 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (243 mg, 64%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 194-195°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H18F4N2OS (M+) 386,1076, gefunden 386,1076.
  • Beispiel 71 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 00980001
  • Eine Lösung aus 3-Fluor-4-(trifluormethyl)phenylessigsäure (2,50 g, 11,25 mmol) in Methanol (25 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)essigsäuremethylester (2,58 g, 97%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H8F4O2 (M+) 236,0460, gefunden 236,0457.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,5 ml, 10,67 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (24 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (8 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (4,3 ml, 10,67 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)essigsäuremethyl-ester (2,40 g, 10,16 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,24 g, 10,67mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht und dann zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (1 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 5/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (2,69 g, 83%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H18F4O2 (M+) 318,1243, gefunden 318,1250.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (1,80 g, 5,69 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (7,1 ml, 5,69 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit 5% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,11 g, 64%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 93-95°C; FAB-HRMS m/e berechnet fur C15H16F4O2 (M+H)+ 305,1165, gefunden 305,1175.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (312 mg, 1,19 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (212 mg, 1,19 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäure (300 mg, 0,99 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (205 mg, 2,18 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (171 mg, 45%) als blaßgelber Schaum erhalten wurde: Smp.: 40-44°C (Schaum zu Gel); EI-HRMS m/e berechnet für C20H20F4N2O (M+) 380,1512, gefunden 380,1519.
  • Beispiel 72 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00990001
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (21,21 g, 116,38 mmol) in Methanol (291 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (20,95 g, 92%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,11 g, 26,03 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (130 ml) wurde langsam mit Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein einer wesentlichen Menge an Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehr Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 10% wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung (150 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (6,10 g, 85%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11BrO2S (M+) 273,9663, gefunden 273,9661.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (7 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,8 ml, 24,38 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethyl-ester (6,10 g, 22,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,59 g, 26,60 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,52 g, 57%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrO2S (M+) 356,0446, gefunden 356,0435.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,07 g, 2,99 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 1,81 g bezogen auf 57%, 5,99 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,09 g, 94%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19BrO4S (M+) 388,0344, gefunden 388,0343.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,62 g, 4,16 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (8,7 ml, 8,74 Mol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 27 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH-2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,39 g, 89%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 149-150°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H19BrO4S (M+H)+ 375,0266, gefunden 375,0274.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (168 mg, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (114 mg, 0,64 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,53 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 25 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (117 mg, 1,17 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (214 mg, 88%) als gelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 106-107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H21BrN2O3S2 (M+) 456,0177, gefunden 456,0175.
  • Beispiel 73 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01010001
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (21,21 g, 116,38 mmol) in Methanol (291 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (20,95 g, 92%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,11 g, 26,03 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (130 ml) wurde langsam mit Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein einer wesentlichen Menge an Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehr Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 10% wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung (150 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (6,10 g, 85%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11BrO2S (M+) 273,9663, gefunden 273,9661.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (7 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,8 ml, 24,38 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethyl-ester (6,10 g, 22,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,59 g, 26,60 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,52 g, 57%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrO2S (M+) 356,0446, gefunden 356,0435.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,07 g, 2,99 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 1,81 g bezogen auf 57%, 5,99 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,09 g, 94%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19BrO4S (M+) 388,0344, gefunden 388,0343.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,62 g, 4,16 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (8,7 ml, 8,74 Mol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 27 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH-2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,39 g, 89%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 149-150°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H19BrO4S (M+H)+ 375,0266, gefunden 375,0274.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (168 mg, 0,64 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (114 mg, 0,64 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,53 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 25 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (110 mg, 1,17 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (175 mg, 73%) als weißer Schaum erhalten wurde: Smp.: 99-101°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C20H23BrN2O3S (M+H)+ 451,0692, gefunden 451,0689.
  • Beispiel 74 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyclopentylpropionamid
    Figure 01040001
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (21,21 g, 116,38 mmol) in Methanol (291 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (20,95 g, 92%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,11 g, 26,03 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (130 ml) wurde langsam mit Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein einer wesentlichen Menge an Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehr Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 10% wässrigen Natriumbisulfitlösung (150 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (6,10 g, 85%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11BrO2S (M+) 273,9663, gefunden 273,9661.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (7 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,8 ml, 24,38 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethyl-ester (6,10 g, 22,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,59 g, 26,60 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,52 g, 57%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrO2S (M+) 356,0446, gefunden 356,0435.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,07 g, 2,99 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 1,81 g bezogen auf 57%, 5,99 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,09 g, 94%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19BrO4S (M+) 388,0344, gefunden 388,0343.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,62 g, 4,16 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (8,7 ml, 8,74 Mol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 27 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH-2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,39 g, 89%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 149-150°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H19BrO4S (M+H)+ 375,0266, gefunden 375,0274.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (154 mg, 0,59 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (104 mg, 0,59 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,53 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyridin (203 mg, 1,17 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyclopentylpropionamid (164 mg, 58%) als weißer Schaum erhalten wurde: Smp.: 83-86°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22Br2N2O3S (M+H)+ 528,9796, gefunden 528,9783.
  • Beispiel 75 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01060001
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (21,21 g, 116,38 mmol) in Methanol (291 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (20,95 g, 92%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,11 g, 26,03 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (130 ml) wurde langsam mit Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein einer wesentlichen Menge an Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehr Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 10% wässrigen Natriumbisulfitlösung (150 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (6,10 g, 85%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11BrO2S (M+) 273,9663, gefunden 273,9661.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (7 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,8 ml, 24,38 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethyl-ester (6,10 g, 22,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,59 g, 26,60 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,52 g, 57%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrO2S (M+) 356,0446, gefunden 356,0435.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,07 g, 2,99 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 1,81 g bezogen auf 57%, 5,99 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,09 g, 94%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19BrO4S (M+) 388,0344, gefunden 388,0343.
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (990,0 mg, 2,54 mmol) und Kupfer(I)cyanid (273,3 mg, 3,05 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde auf 25°C abkühlen gelassen und das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt gereinigt ohne weiteres chemisches Aufarbeiten. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 100% Hexan, dann 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (646,5 mg, 76%) als sehr hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21NO4S (M+) 335,1191, gefunden 335,1185.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,84 g, 14,4 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (27 ml, 21,6 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und dann mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch rohes 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,80 g, 82%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde, das sich zu einem blaßgelben Feststoff verfestigte. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat wurde eine analytische Probe erhalten, wodurch 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 180-181°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H19NO4S (M+) 321,1034, gefunden 321,1039.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (98 mg, 0,37 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (67 mg, 0,37 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (100 mg, 0,31 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (68 mg, 0,68 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (117 mg, 93%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 145-148°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H21N3O3S2 (M+) 403,1024, gefunden 403,1023.
  • Beispiel 76 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01080001
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (21,21 g, 116,38 mmol) in Methanol (291 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (20,95 g, 92%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,11 g, 26,03 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (130 ml) wurde langsam mit Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein einer wesentlichen Menge an Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehr Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 10% wässrigen Natriumbisulfitlösung (150 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (6,10 g, 85%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11BrO2S (M+) 273,9663, gefunden 273,9661.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (7 ml) wurde unter Stickstoff auf -78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,8 ml, 24,38 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethyl-ester (6,10 g, 22,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,59 g, 26,60 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,52 g, 57%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrO2S (M+) 356,0446, gefunden 356,0435.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,07 g, 2,99 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 1,81 g bezogen auf 57%, 5,99 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,09 g, 94%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19BrO4S (M+) 388,0344, gefunden 388,0343.
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (990,0 mg, 2,54 mmol) und Kupfer(I)cyanid (273,3 mg, 3,05 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde auf 25°C abkühlen gelassen und das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt gereinigt ohne weiteres chemisches Aufarbeiten. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 100% Hexan, dann 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (646,5 mg, 76%) als sehr hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21NO4S (M+) 335,1 191, gefunden 335,1 185.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,84 g, 14,4 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (27 ml, 21,6 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und dann mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch rohes 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,80 g, 82%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde, das sich zu einem blaßgelben Feststoff verfestigte. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat wurde eine analytische Probe erhalten, wodurch 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 180-181°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H19NO4S (M+) 321,1034, gefunden 321,1039.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (98 mg, 0,37 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (67 mg, 0,37 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (100 mg, 0,31 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (64 mg, 0,68 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (94,5 mg, 76%) als gelber Schaum erhalten wurde: Smp.: 87-90°C (Schaum zu Gel); EI-HRMS m/e berechnet für C21H23N3O3S (M+) 397,1460, gefunden 397,1460.
  • Beispiel 77 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01100001
  • Ein Gemisch aus Aluminiumchlorid (72,35 g, 0,54 Mol) in Chloroform (181 ml) wurde auf 0°C gekühlt und solange gerührt bis sich das feste Material auflöste. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Ethyloxalylchlorid (61 ml, 0,54 Mol) umgesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Ethylphenylsulfid (25,00 g, 0,18 Mol) umgesetzt. Die Lösung veränderte sich zu einem Weinfarbton und wurde langsam gummiartig. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in eine große Menge Eis/Wasser gegossen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (4-Ethylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (23,64 g, 55%) als gelbes Öl erhalten. Das Material wurde ohne weitere Reinigung und Charakterisierung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,60 g, 21,89 mmol) und Triphenylphosphin (5,74 g, 21,89 mmol) in Acetonitril (22 ml) wurde 2 Wochen unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch ein oranger Feststoff erhalten wurde. Der orange Feststoff wurde mit Diethylether trituriert und dann filtriert. Der Feststoff wurde gut mit Diethylether gewaschen bis die Waschlösungen an Hand von Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Iodmethylcyclopentan und Triphenylphosphin zeigten. Der Feststoff wurde gut an der Luft getrocknet, wodurch Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (8,92 g, 86%) als helloranger Feststoff erhalten wurde: Smp.: 195-198°C; FAB-HRMS m/e berechnet C24H26P (M+H)+ 345,1772, gefunden 345,1784.
  • Eine Suspension aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (24,48 g, 51,82 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (52 ml, 51,82 mmol) umgesetzt. Das hellorange Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit (4-Ethylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (9,50 g, 39,87 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dann 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt und dann mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethylsulfanylphenyl)acrylsäureethylester (6,08 g, 50%) als gelbes Öl erhalten, das ein 1,82:1 Gemisch aus (E):(Z)-Isomeren enthält: FAB-LRMS m/e berechnet für C18H24O2S (M+H)+ Integermasse 304, gefunden 305. Das Isomerengemisch wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethylsulfanylphenyl)acrylsäureethylester [5,76 g, 18,92 mmol, (E):(Z) = 1,82:1] in Methylenchlorid (47 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 11,45 g bezogen auf 57%, 37,83 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)acrylsäureethylester (4,89 g, 77%) als farbloses Öl erhalten. Das Produkt war ein 3:1 Gemisch aus (E):(Z)-Isomeren, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)acrylsäureethylester [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] in Ethanol (36 ml) wurde langsam mit 10% Palladium auf Aktivkohle (244,5 mg) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem positiven Wasserstoffgasdruck (Ballon) bei 25°C und bei Atmosphärendruck für 44 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert und die Celiteauflage wurde gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäureethylester (3,50 g, 71%) als farbloses viskoses Öl erhalten: FAB-LRMS m/e berechnet für C18H26O4S (M+H)+ Integermasse 338, gefunden 339.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäureethylester (2,50 g, 7,39 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (11,1 ml, 8,86 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (15 ml) umgesetzt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäure (2,20 g, 96%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 137-138°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C16H22O4S (M+H)+ 311,1317, gefunden 311,1321.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (279 mg, 1,06 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (189 mg, 1,06 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäure (300 mg, 0,97 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (213 mg, 2,13 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (330 mg, 87%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 178-179°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H24N2O3S2 (M+) 392,1228, gefunden 392,1230.
  • Beispiel 78 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01120001
  • Ein Gemisch aus Aluminiumchlorid (72,35 g, 0,54 Mol) in Chloroform (181 ml) wurde auf 0°C gekühlt und solange gerührt bis sich das feste Material auflöste. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Ethyloxalylchlorid (61 ml, 0,54 Mol) umgesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Ethylphenylsulfid (25,00 g, 0,18 Mol) umgesetzt. Die Lösung veränderte sich zu einem Weinfarbton und wurde langsam gummiartig. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in eine große Menge Eis/Wasser gegossen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (4-Ethylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (23,64 g, 55%) als gelbes Öl erhalten. Das Material wurde ohne weitere Reinigung und Charakterisierung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,60 g, 21,89 mmol) und Triphenylphosphin (5,74 g, 21,89 mmol) in Acetonitril (22 ml) wurde 2 Wochen unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch ein oranger Feststoff erhalten wurde. Der orange Feststoff wurde mit Diethylether trituriert und dann filtriert. Der Feststoff wurde gut mit Diethylether gewaschen bis die Waschlösungen an Hand von Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Iodmethylcyclopentan und Triphenylphosphin zeigten. Der Feststoff wurde gut an der Luft getrocknet, wodurch Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (8,92 g, 86%) als helloranger Feststoff erhalten wurde: Smp.: 195-198°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C24H26P (M+H)+ 345,1772, gefunden 345,1784.
  • Eine Suspension aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (24,48 g, 51,82 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (52 ml, 51,82 mmol) umgesetzt. Das hellorange Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit (4-Ethylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (9,50 g, 39,87 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dann 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt und dann mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethylsulfanylphenyl)acrylsäureethylester (6,08 g, 50%) als gelbes Öl erhalten, das ein 1,82:1 Gemisch aus (E):(Z)-Isomeren enthält: FAB-LRMS m/e berechnet für C18H24O2S (M+H)+ Integermasse 304, gefunden 305.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethylsulfanylphenyl)acrylsäureethylester [5,76 g, 18,92 mmol, (E):(Z) = 1,82:1] in Methylenchlorid (47 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 11,45 g bezogen auf 57%, 37,83 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)acrylsäureethylester (4,89 g, 77%) als farbloses Öl erhalten. Das Produkt war ein 3:1 Gemisch aus (E):(Z)-Isomeren, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)acrylsäureethylester [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] in Ethanol (36 ml) wurde langsam mit 10% Palladium auf Aktivkohle (244,5 mg) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem positiven Wasserstoffgasdruck (Ballon) bei 25°C und bei Atmosphärendruck für 44 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert und die Celiteauflage wurde gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäureethylester (3,50 g, 71%) als farbloses viskoses Öl erhalten: FAB-LRMS m/e berechnet für C18H26O4S (M+H)+ Integermasse 338, gefunden 339.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäureethylester (2,50 g, 7,39 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (11,1 ml, 8,86 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (15 ml) umgesetzt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäure (2,20 g, 96%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 137-138°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C16H22O4S (M+H)+ 311,1317, gefunden 311,1321.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (279 mg, 1,06 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (189 mg, 1,06 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäure (300 mg, 0,97 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (200 mg, 2,13 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (185 mg, 50%) als blaßoranger Feststoff erhalten wurde: Smp.: 144-145°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H26N2O3S (M+) 386,1664, gefunden 386,1660.
  • Beispiel 79 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01150001
  • Eine Lösung aus 3,4-Difluorphenylessigsäure (5,00 g, 29,05 mmol) in Methanol (73 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (5,38 g, 99%) als gelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus Natriumthiomethoxid (6,39 g, 86,69 mmol) in Dimethylsulfoxid (72 ml) wurde mit (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (5,38 g, 28,89 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann 15 Minuten auf 70°C erhitzt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial und das Vorhandensein eines sehr polaren neuen Produktes angezeigt. Die Umsetzung zeigte, dass der Ester nach dem Erhitzen zu der Säure hydrolysierte. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (200 ml) umgesetzt und dann mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses gelbe Öl wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst und dann langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester als gelbes Öl (4,65 g, 75%) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (4,44 g, 20,72 mmol) in Methylenchlorid (103 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 13,80 g bezogen auf 57%, 45,59 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 20/1 Methylenchlorid/Ethylacetat) wurde ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester als farblose Flüssigkeit (3,31 g, 65%) erhalten, die ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester (2,28 g, 9,26 mmol) in Dimethylsulfoxid (23 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (1,37 g, 18,52 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (1 × 400 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/2 Hexan/Ethylacetat) wurde ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Methansulfonyl-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Methansulfonyl-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester als gelbe Flüssigkeit (2,19 g, 86%) erhalten, die ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Methansulfonyl-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Methansulfonyl-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (2,19 g, 7,98 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 6,41 g bezogen auf 57%, 31,93 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt und dann langsam mit einer 1,5 N wässrigen Natriumsulfitlösung gequencht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 10/1 Methylenchlorid/Ethylacetat) wurde (3,4-Bismethansulfonylphenyl)essigsäuremethylester (1,89 g, 77%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 157-158°C; EI-HRMS m/e berechnet für C11H14O6S2 (M+) 306,0232, gefunden 306,0234.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (951 μl, 6,79 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,5 ml, 6,79 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3,4-Bismethansulfonylphenyl)essigsäuremethyl-ester (1,89 g, 6,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,56 g, 7,40 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende Rückstand wurde weiterhin mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,61 g, 67%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H24O6S2 (M+) 388,1014, gefunden 388,1014.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,17 g, 3,01 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (5,6 ml, 4,52 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,10 g, 98%) als weißer Schaum erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 64-68°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C16H22O6S2 (M+H)+ 375,0936, gefunden 375,0932.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (154 mg, 0,59 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (105 mg, 0,59 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,53 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es weitere 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (1 18 mg, 1,18 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (150 mg, 61%) als blaßgelber Schaum erhalten wurde: Smp.: 104-107°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H24N2O5S3 (M+) 456,0847, gefunden 456,0846.
  • Beispiel 80 3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01170001
  • Eine Lösung aus 3,4-Difluorphenylessigsäure (5,00 g, 29,05 mmol) in Methanol (73 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (5,38 g, 99%) als gelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus Natriumthiomethoxid (6,39 g, 86,69 mmol) in Dimethylsulfoxid (72 ml) wurde mit (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (5,38 g, 28,89 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann 15 Minuten auf 70°C erhitzt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial und das Vorhandensein eines sehr polaren neuen Produktes angezeigt. Die Umsetzung zeigte, dass der Ester nach dem Erhitzen zu der Säure hydrolysierte. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (200 ml) umgesetzt und dann mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses gelbe Öl wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst und dann langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester als gelbes Öl (4,65 g, 75%) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (4,44 g, 20,72 mmol) in Methylenchlorid (103 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 13,80 g bezogen auf 57%, 45,59 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 20/1 Methylenchlorid/Ethylacetat) wurde ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester als farblose Flüssigkeit (3,31 g, 65%) erhalten, die ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester (2,28 g, 9,26 mmol) in Dimethylsulfoxid (23 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (1,37 g, 18,52 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (1 × 400 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/2 Hexan/Ethylacetat) wurde ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Methansulfonyl-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Methansulfonyl-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester als gelbe Flüssigkeit (2,19 g, 86%) erhalten, die ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Methansulfonyl-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Methansulfonyl-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (2,19 g, 7,98 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 6,41 g bezogen auf 57%, 31,93 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt und dann langsam mit einer 1,5 N wässrigen Natriumsulfitlösung gequencht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 10/1 Methylenchlorid/Ethylacetat) wurde (3,4-Bismethansulfonylphenyl)essigsäuremethylester (1,89 g, 77%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 157-158°C; EI-HRMS m/e berechnet für C11H14O6S2 (M+) 306,0232, gefunden 306,0234.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (951 μl, 6,79 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,5 ml, 6,79 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3,4-Bismethansulfonylphenyl)essigsäuremethyl-ester (1,84 g, 6,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,56 g, 7,40 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende Rückstand wurde weiterhin mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,61 g, 67%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H24O6S2 (M+) 388,1014, gefunden 388,1014.
  • Eine Lösung aus 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,17 g, 3,01 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (5,6 ml, 4,52 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,10 g, 98%) als weißer Schaum erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 64-68°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C16H22O6S2 (M+H)+ 375,0936, gefunden 375,0932.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (154 mg, 0,59 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit N-Bromsuccinimid (105 mg, 0,59 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,53 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (110 mg, 1,18 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann direkt durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (117 mg, 49%) als blaßgelber Schaum erhalten wurde: Smp.: 107-110°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H26N2O5S2 (M+) 450,1283, gefunden 450,1282.
  • Beispiel 81 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[1,2,4]triazin-3-ylpropionamid
    Figure 01200001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 400 mg, 1,40 mmol) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (316 mg, 1,53 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit 3-Amino-1,2,4-triazin (296 mg, 3,08 mmol) und einer zusätzlichen Menge an Pyridin (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Pyridins unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[1,2,4]triazin-3-ylpropionamid (40,9 mg, 8%) als gelboranger Feststoff erhalten: Smp.: 81-83°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H18Cl2N4O (M+) 364,0858, gefunden 364,0857. Beispiel 82 3-Cyclopentyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01210001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (10 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,35 ml, 23,5 mmol) umgesetzt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-Methylsulfonylphenylessigsäure (2,40 g, 11,2 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach dem etwa die Hälfte der 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben worden war, bildete sich ein Niederschlag. Nach weiterer Zugabe von übriggebliebener 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran wurde das Reaktionsgemisch dick. Nach vollständiger Zugabe von 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran war das Reaktionsgemisch sehr dick und konnte nur schwierig gerührt werden. Zu den dicken Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche Menge an trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt, und dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,35 g, 11,2 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gequencht und das erhaltene gelbe Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(methansulfonylphenyl)propionsäure (1,80 g, 52%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 152-154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O4S (M+) 296,1082, gefunden 296,1080.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (4,91 g, 16,56 mmol) und Triphenylphosphin (6,52 g, 24,85 mmol) in Methylenchlorid (41 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (5,01 g, 28,16 mmol)in kleinen Portionen umgesetzt. Die Farbe des Reaktionsgemisches änderte sich von hellgelb nach dunkler gelb, dann nach braun. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das braune Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (4,98 g, 49,69 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende schwarze Rückstand wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (400 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat, dann 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (4,49 g, 72%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 216-217°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2O3S2 (M+) 378,1072, gefunden 378,1071.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (559 μl, 3,99 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,6 ml, 3,99 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmen gelassen und dann mit 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (463,1 mg, 1,22 mmol) in kleinen Portionen umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich orange. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dann 30 Minuten gerührt. Nach 30 Minuten bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C zurückgekühlt und dann mit einer 1 M Lösung aus Tributylboran in Tetrahydrofuran (1,8 ml, 1,84 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Wasser (3 ml), gefolgt von Natriumacetat (702,5 mg, 8,56 mmol) und dann schließlich mit Hydroxyamin-O-sulfonsäure (484,2 mg, 4,28 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 44 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/2 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (191,8 mg, 72%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 179-181 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H21N3O2S2 (M+) 379,1024, gefunden 379,1029.
  • Beispiel 85 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[1,3,4]thiadiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01220001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 200,0 mg, 0,70 mmol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorphosphat (316,9 mg, 0,84 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (365 ml, 2,09 mmol) und 2-Amino-1,3,4-thiadiazol (140,8 mg, 1,39 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde unter Stickstoff 20 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des N,N-Dimethylformamids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml), einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[1,3,4]thiadiazol-2-ylpropionamid (197,3 mg, 77%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 90-91°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H17Cl2N3OS (M+) 369,0469, gefunden 369,0476. Beispiel 86 (A) 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01230001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,32 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Bromphenyl)essigsäuremethylester (1,48 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (16,2 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (1,49 g, 7,13 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 95/5 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,60 g, 79,3%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19O2Br (M+) 310,0568, gefunden 310,0564.
  • Ein Lösung aus 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (500 mg, 1,60 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4,01 ml) wurde mit Kupfer(I)cyanid (144 mg, 1,60 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 170°C erhitzt. Danach wurde die Umsetzung auf 25°C abgekühlt und in wässrige Ammoniumhydroxidlösung (5 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (65,6 g, 15,8%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19NO2Br (M+) 257,1415, gefunden 257,1406.
  • Ein Lösung aus 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (65,0 mg, 0,25 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (2,5 ml, 3:1:1) wurde mit einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung (0,27 ml, 0,27 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH = 1 angesäuert und mit Chloroform/Methanol (9:1, 3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (36,0 mg, 58,6%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 126-128°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17NO2 (M+) 243,1259, gefunden 243,1268.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (33,0 mg, 0,13 mmol) in Methylenchlorid (1,36 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,07 ml, 0,14 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (30,0 mg, 0,29 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,32 mmol) in Tetrahydrofuran (0,67 ml) umgesetzt. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (44,1 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 64-66°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19N3OS (M+) 325,1248, gefunden 325,1247.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 2-Aminopyridin und 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure: 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid als weißer Feststoff: Smp.: 61-63°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H21N3O (M+) 319,1684, gefunden 319,1697.
    • (b) Aus 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure und 6-Aminonicotinsäuremethylester: 6-[2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester als weißer Feststoff: Smp.: 62-64°C; EI-HRMS m/e berechnet für C22H23N3O3 (M+) 377,1739, gefunden 377,1736.
  • Beispiel 87 (A) 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionamid
    Figure 01240001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Trifluormethyl)phenylessigsäure (693 mg, 3,4 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (8,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (784 mg, 3,7 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das überschüssige Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Das Gemisch wurde in Wasser (150ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 95/5 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionsäure (634,9 mg, 65%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 94-95°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2 (M+Na)+ 309,1079, gefunden 309,1072. Eine Lösung aus Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (170 mg, 0,38 mmol), 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionsäure (100 mg, 0,34 mmol) und 2-Aminopyridin (36 mg, 0,38 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,75 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,12 ml, 0,73 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionamid (127 mg, 53,3%) als weißer Gummi erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H21F3N2O (M+) 362,1605, gefunden 362,1592.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 6-Aminonicotinsäuremethylester und 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionsäure: 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester als weißer Gummi: EI-HRMS m/e berechnet für C22H23F3N2O3 (M+) 420,1660, gefunden 420,1661. Beispiel 88 (A) 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
      Figure 01250001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (430,55 ml einer 0,3 M Stammlösung, 129,16 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Nitrophenyl)essigsäureethylester (hergestellt in Beispiel 22, 26,32 g, 125,83 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (312,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (27,75 g, 132,1 mmol) in Hexamethylphosphoramid (27,75 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmen gelassen und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (250 ml) gequencht. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 98/2 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (28,30 g, 77,2%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21NO4 (M+) 291,1470, gefunden 291,1470.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (7,37 g, 25,3 mmol) in Ethylacetat (316 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffgas 18 Stunden bei 25°C unter 60 psi gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite (Ethylacetat) abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (3,52 mg, 53,3%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H23NO2 (M+) 261,1729, gefunden 261,1727.
  • Ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (0,38 ml) und Eis (380 mg), das auf 0°C gekühlt war, wurde mit 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (497 mg, 1,90 mmol) umgesetzt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung aus Natriumnitrit (139 mg, 2,01 mmol) in Wasser (0,31 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Lösung zu einer Lösung aus n-Butylmercaptan (0,23 ml, 2,20 mmol) in Wasser (0,41 ml), die auf 45°C erwärmt war, hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 3 Stunden bei 45°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das rohe braune Öl (588 mg) in Methylenchlorid (8,8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 1,5 g, 8,78 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Wasser (75 ml) verdünnt und mit Chloroform (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionsäureethylester (144,3 mg, 20,7%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H30O4S (M+) 366,1865, gefunden 366,1858.
  • Eine Lösung aus 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionsäureethylester (140 mg, 0,38 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (0,95 ml, 3:1:1) wurde mit einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung (0,76 ml, 0,76 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 8 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Chloroform/Methanol) wurde 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionsäure (88,3 mg, 68,4%) als klares Öl erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C18H26O4S (M+H)+ 339,1631 gefunden 339,1638.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (99 mg, 0,37 mmol) und N-Bromsuccinimid (76 mg, 0,42 mmol) in Methylenchlorid (1,26 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionsäure (85 mg, 0,25 mmol) in Methylenchlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 2-Aminothiazol (33 mg, 0,32 mmol) und Pyridin (0,03 ml, 0,37 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (69,3 mg, 65,6%) als grau-weißer Feststoff erhalten: Smp.: 163-165°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H28N2O3S2 (M+) 420,1541, gefunden 420,1535.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
  • (a) Aus 2-Aminothiazol und 3-Cyclopentyl-2-[4-(propan-1-sulfonyl)phenyl]propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-[4-(propan-1-sulfonyl)phenyl]-N-thiazol-2-ylpropionamid als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H26N2O3S2 (M)+ 406,1385, gefunden 406,1389. Beispiel 89 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01270001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (35,32 ml einer 0,31 M Stammlösung, 10,95 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)essigsäure (1,11 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (12,42 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde i Stunde bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (1,16 g, 5,52 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,2 ml) wurde dann hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 24 Stunden bei 25°C gerührt. Diese Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (1 × 300 ml) und Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3- Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,28 g, 84,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 65-68°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H16F4O2 (M+) 305,1165, gefunden 305,1174. Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (304 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,6 ml, 1,2 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (175 mg, 1,75 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,4 ml, 2,41 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Chromegasphere SI-60, 10 μM, 60Å, 25 cm × 23 cm ID, 60/40 Heptan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (326 mg, 84,5%) als hellgelber Feststoff erhalten: Smp.: 125-127°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H18F4N2OS (M+) 386,1076, gefunden 386,1086.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
  • (a) Aus Ethyl-2-Amino-4-thiazolglyoxylat und 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester als hellgelber Feststoff: Smp.: 155-158°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C22H22F4N2O4S (M+H)+ 487,1314, gefunden 487,1319.
  • (b) Aus 5-Methyl-2-aminopyridin und 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid als weißer Feststoff: Smp.: 132-133°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H22F4N2O (M+) 392,1668, gefunden 392,1669.
  • (c) Aus 2-Aminopyridin und 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure: 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid als hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H20F4N2O (M+) 380,1511, gefunden 380,1521. Beispiel 90 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionamid
    Figure 01280001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (35,32 ml einer 0,31 M Stammlösung, 10,9 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Trifluormethylphenyl)essigsäure (1,02 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (12,4 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt. Iodmethylcyclopentan (1,16 g, 5,52 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,16 ml) wurde dann hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Diese Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) und Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,16 g, 80,5%) als grauweißer Feststoff erhalten: Smp.: 64-65°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2 (M+Na)+ 309,1079, gefunden 309,1084.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionsäure (286 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,6 ml, 1,2 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 1,25 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (175 mg, 1,75 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,41 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) umgesetzt. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Chromegasphere SI-60, 10 μM, 60Å, 25 cm × 23 cm ID, 60/40 Heptan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionamid (299,2 mg, 81,4%) als hellgelber Feststoff erhalten: Smp.: 134-136°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N2OS (M+) 368,1170, gefunden 368,1165. Beispiel 91 (A) 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01290001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (35,3 ml einer 0,31 M Stammlösung, 10,9 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)essigsäure (1,11 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (12,4 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,16 g, 5,52 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,2 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Diese Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) und Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,28 g, 84,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 66-68°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H16F4O2 (M+) 305,1165, gefunden 305,1174.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (7,77 g, 25,3 mmol) in Methanol (50 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (0,01 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (75 ml) aufgelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (4 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (8,48 g, 87,5%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H18F4O2 (M+) 318,1243, gefunden 318,1240.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (7,0 g, 21,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (2,61 g, 33,0 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden bei 100-110°C erhitzt. Dann wurde die Umsetzung auf ein Gemisch aus Eis und einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (3 × 75 ml) und Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann mit Wasser (1 × 75 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85115 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (2,48 g, 35,5%) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21F3O2S (M+) 346,1214, gefunden 346,1212. Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propion-säuremethylester (2,36 g, 6,81 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde bei 25°C mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 9,69 g, 40,1 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Methylenchlorid (75 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung (2 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 75 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (2,88 g) als klares Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21F3O4S (M+) 378,1112, gefunden 378,1116.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (395 mg, 1,04 mmol) und 2-Aminothiazol (209 mg, 1,38 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 2,09 ml, 1,38 mmol) wurde 24 Stunden bei 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50150 Hexan/Ethylacetat) wurde 3- Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (256,7 mg, 55,1%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 95-100°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H21F3N2O3S2 (M+) 446,0946, gefunden 446,0944.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus (2-Aminothiazol-4-yl)essigsäuremethylester und 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure: {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester als weißer Feststoff: Smp.: 81-86°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C22H25F3N2O5S2 (M+H)+ 518,1157, gefunden 518,1161.
    • (b) Aus 2-Aminothiazol-4-carbonsäuremethylester und 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure: 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester als weißer Feststoff: Smp.: 117-121°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H23F3N2O5S2 (M+H)+ 504,1000, gefunden 504,1000.
  • Beispiel 92 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01310001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (141,28 ml einer 0,31 M Stammlösung, 43,8 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)essigsäure (4,44 g, 20,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (49,68 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,64 g, 22,09 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4,6 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Diese Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (3 × 400 ml) und Diethylether (1 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (3,37 g, 55,4%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 66-68°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H16F4O2 (M+) 305,1165, gefunden 305,1174.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,52 g, 5,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (0,59 g, 7,5 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 14 Stunden bei 100-110°C erhitzt. Dann wurde die Umsetzung auf ein Gemisch aus Eis und einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (25 ml) gegossen. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (3 × 35 ml) und Diethylether (1 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann mit Wasser (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,36 g, 83,4%) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1057.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,29 g, 3,89 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (0,01 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (35 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 15 ml), Wasser (1 × 15 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäureethylester (1,39 g, 94,8%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C18H23F3O2S (M+) 360,1370, gefunden 360,1370.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propion-säureethylester (1,32 g, 3,69 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 4,8 g, 19,8 mmol) bei 25°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung (1 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäureethylester (1,28 g, 89,0%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C18H23F3O4S (M+) 392,1269, gefunden 392,1268.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure-ethylester (707 mg, 1,80 mmol in Tetrahydrofuran/Wasser (24 ml/3:1) wurde mit Lithiumhydroxid (166 mg, 3,97 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 15 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert und mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 25 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (426,7 mg, 65%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 122-123°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0956.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (73 mg, 0,2 mmol) und Triphenylphosphin (79 mg, 0,3 mmol) in Methylenchlorid (5,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (60,5 mg, 0,34 mmol) umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe von N-Bromsuccinimid wurde das Reaktionsgemisch über 30 Minuten auf 25°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminopyridin (28,2 mg, 0,3 mmol) und Pyridin (1 Tropfen) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 50 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (2 × 25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Chromegasphere SI-60, 10 μM, 60Å, 25 cm × 23 cm ID, 50/50 Heptan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (54,2 mg, 61,5%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 86-89°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H23F3N2O3S (M+) 440,1383, gefunden 440,1381. Beispiel 93 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01330001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 89, 1,52 g, 5,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (593 mg, 7,5 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 14 Stunden auf 100-110°C erhitzt. Dann wurde die Umsetzung auf 25°C abgekühlt und auf eine 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (25 ml) gegossen und in Ethylacetat (3 × 25 ml) und Diethylether (1 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann mit Wasser (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,37 g, 82,4%) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1057.
  • Eine Lösung aus Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (188 mg, 0,42 mmol) und 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (94 mg, 0,28 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (150 μl, 0,85 mmol) und 2-Aminothiazol (42,5 mg, 0,42 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in kaltes Wasser (25 ml) gegossen, das eine 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) enthielt und wurde in Ethylacetat (2 × 75 ml) und Diethylether (1 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann mit Wasser (2 × 75 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (50,5 mg, 43,1 %) als klares Öl erhalten. FAB-HRMS m/e berechnet für C19H21F3N2OS2 (M+H)+ 415,1125, gefunden 415,1123. Beispiel 94 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01340001
  • Eine Lösung aus Aluminiumtrichlorid (34,8 g, 261,4 mmol) in Chloroform (120 ml) wurde auf 0°C gekühlt und unter Argon tropfenweise mit einer Lösung aus Ethylchloroxoacetat (18,7 ml, 167,5 mmol) in Chloroform (120 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 0°C gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde eine Lösung aus 2-Chlorthioanisol (25,0 g, 156,5 mmol) in Chloroform (120 ml) tropfenweise zu dem vorstehenden Gemisch bei 0°C hinzugefügt und sie färbte sich rot. Es wurde auf 25°C erwärmen gelassen und weitere 3,5 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch langsames Hinzufügen von Wasser (500 ml) gequencht. Die Lösung färbte sich gelb und wurde dann in einen Scheidetrichter überführt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (31,37 g, 77%) als gelbes Öl erhalten.
  • Eine Lösung aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphiniodid (725 mg, 1,53 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in THF, 2,14 ml, 2,14 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung färbte sich rot. Es wurde 45 Minuten bei 45°C gerührt und dann wurde langsam eine Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (355 mg, 1,37 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 20 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt und mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie (Biotage Flash 12M Säule, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (267 mg, 60%, Gemisch aus E- und Z-Isomeren (2:1)) als gelbes Öl erhalten und ohne Charakterisierung weiter verwendet.
  • Eine Lösung aus E- und Z-2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (100 mg, 0,31 mmol), die in Methylenchlorid (5 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt worden war, wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80%, 157 mg, 0,729 mmol) umgesetzt und 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie (Biotage Flash 12M Säule, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (95 mg, 86%, Gemisch aus E- und Z-Isomeren (2:1)) als farbloses Öl erhalten und ohne Charakterisierung weiter verwendet. Das Gemisch aus E- und Z-Isomeren des 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylesters (1,04 g, 2,91 mmol), Nickelchloridhexahydrat (69 mg, 0,29 mmol) und Methanol (25 ml) wurden unter Argon in eine Kolben gefüllt. Zu dieser grünen Lösung wurde langsam in kleinen Portionen unter Verwendung eines Eisbades um die Temperatur falls es notwendig ist auf 20°C zu halten Natriumborhydrid (221 mg, 5,83 mmol) hinzugefügt. Die Lösung färbte sich schwarz und es bildete sich nach der Zugabe von Natriumborhydrid ein feiner Niederschlag. Dieser wurde dann 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wurde die Umsetzung durch Celite filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurde vereinigt und unter Vakuum eingeengt, um das Volumen zu verringern. Die restliche Lösung wurde dann mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde ein Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester und 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (Umesterung trat unter den Reaktionsbedingungen auf) (937 mg) als klares farbloses Öl erhalten. (Es wurde ohne weitere Charakterisierung weiter verwendet, da es ein Gemisch aus Estern war).
  • Das vorstehende Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester und 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (937 mg) wurde in Ethanol (30 ml) aufgelöst und Auflösen gelassen. Zu dieser Lösung wurde dann eine Lösung aus Kaliumhydroxid (733 mg, 13,1 mmol) in Wasser (7 ml) hinzugefügt. Die gelbe Lösung wurde dann 3 Stunden bei 25°C gerührt. Sie wurde zum Entfernen des Ethanols unter Vakuum eingeengt und dann wurde 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung hinzugefügt, bis der pH=2 betrug. Diese wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat plus 1% Essigsäure) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (787 mg, 82% über zwei Schritte) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 123,9-126,2°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H19O4SCl (M+H)+ 331,0771, gefunden 331,0776.
  • Triphenylphosphin (238 mg, 0,91 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde N-Bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol) hinzugefügt und es wurde bei 0°C gerührt, bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,61 mmol) wurde dann hinzugefügt und es wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und auf 25°C erwärmt und 30 Minuten gerührt. Hiernach wurden 2-Aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) und Pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) hinzugefügt und es wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 60/40 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (210 mg, 85%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23N2O3SCl (M+) 406,1118, gefunden 406,1120. Beispiel 95 N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid
    Figure 01360001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (238 mg, 0,91 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt, bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 94, 200 mg, 0,61 mmol) umgesetzt und 20 Minuten bei 0°C gerührt und auf 25°C erwärmt und 30 Minuten gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch mit 2-Amino-5-brompyridin (157 mg, 0,91 mmol) und Pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-brompyridin-2-yl)propionamid (245 mg, 83%) als weißer Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H22BrClN2O3S (M+) 484,0223, gefunden 484,0222. Beispiel 96 N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid
    Figure 01360002
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (238 mg, 0,91 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt, bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 94, 200 mg, 0,61 mmol) umgesetzt und 20 Minuten bei 0°C gerührt und auf 25°C erwärmt und dort 30 Minuten gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch mit 2-Amino-5-chlorpyridin (117 mg, 0,91 mmol) und Pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)propionamid (110 mg, 41%) als gelber Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O3S (M+} 440,0728, gefunden 440,0728. Beispiel 97 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid
    Figure 01370001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (238 mg, 0,91 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt, bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 94, 200 mg, 0,61 mmol) umgesetzt und 20 Minuten bei 0°C gerührt und auf 25°C erwärmt und dort 30 Minuten gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch mit 2-Amino-5-trifluormethylpyridin (147 mg, 0,91 mmol) und Pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 60/40 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid (122 mg, 43%) als weißer Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H22ClF3N2O3S (M+) 474,0992, gefunden 474,0990.
  • Beispiel 98 {2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester
    Figure 01380001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (238 mg, 0,91 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt, bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 94, 200 mg, 0,61 mmol) umgesetzt und 20 Minuten bei 0°C gerührt und auf 25°C erwärmt und dort 30 Minuten gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch mit 2-(Aminothiazol-4-yl)oxoessigsäureethylester (182 mg, 0,91 mmol) und Pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde {2-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester (208 mg, 67%) als klares farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C22H25ClN2O6S2 (M+) 513,0921, gefunden 513,0919. Beispiel 99 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01380002
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 94, 6,07 g, 18,35 mmol), (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (2,83 g, 15,96 mmol) und Triethylamin (6,68 ml, 47,71 mmol) in Toluol (50 ml) wurde unter Argon bei 80°C erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Trimethylacetylchlorid (3,55 ml, 28,81 mmol) in Toluol (10 ml) umgesetzt und die Umsetzung färbte sich gelb und es bildete sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden bei 80°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C abgekühlt und dann wurde das Toluol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 100 ml), einer 10% wässrigen Natriumcarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/5/5 Methylenchlorid/Hexan/Ethylacetat) wurde (1) 4(R)-Benzyl-3-[2(S)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,08 g, 23%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = +10,4° (c = 0,144, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C25H28ClNO5S (M+H)+ 490,1455, gefunden 490,1457 und (2) 4(R)-Benzyl-3-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g, 25%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –93,9° (c = 0,165, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C25H28ClNO5S (M+H)+ 490,1455, gefunden 490,1443.
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid (215 mg, 9,0 mmol) in Wasser (2,8 ml) wurde mit einer 30% wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (2,0 ml, 18 mmol) umgesetzt. Diese frisch hergestellte wässrige Lithiumhydroperoxidlösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann langsam zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 4(R)-Benzyl-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g, 4,5 mmol) in Tetrahydrofuran (18 ml) und Wasser (5,8 ml) hinzugefügt. Nach 1,5 Stunden bei 0°C wurde die Umsetzung mit einer 1,5 N wässrigen Natriumsulfitlösung (25 ml) gequencht und mit Wasser (150 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat mit 1 % Essigsäure) wurde 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,26 g, 85%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 106,1-108,8°C; [α]23 589 = –43,0° (c = 0,172, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C15H19ClO4S (M+) 330,0692, gefunden 330,0690.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (248 mg, 0,94 mmol) in Methylenchlorid (9 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (190 mg, 1,07 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (208 mg, 0,63 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dort 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch dann mit 2-Aminothiazol (95 mg, 0,94 mmol) und Pyridin (0,092 ml, 1,13 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 40S, Kieselgel, 65/35 Hexan/Ethylacetat) wurde 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (210 mg, 81 %) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –54,3° (c = 0,081, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C18H21ClN2O3S2 (M+) 412,0682, gefunden 412,0679.
  • Beispiel 100 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01400001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (238 mg, 0,91 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 99, 200 mg, 0,61 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dort 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch dann mit 2-Aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) und Pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 405, Kieselgel, 60/40 Hexan/Ethylacetat) wurde 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (202 mg, 81,5%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –41,8° (c = 0,098, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C20H23ClN2O3S (M+) 406,1118, gefunden 406,1119. Beispiel 101 N-(5-Brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid
    Figure 01400002
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (238 mg, 0,91 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 99, 200 mg, 0,61 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dort 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch dann mit 2-Aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) und Pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 405, Kieselgel, 60/40 Hexan/Ethylacetat) wurde N-(5-Brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (222 mg, 76%) als grauweißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –48,6° (c = 0,105, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C20H22BrClN2O3S (M+) 484,0223, gefunden 484,0223. Beispiel 102 N-(5-Cyanopyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid
    Figure 01410001
  • Eine Lösung aus Nickel(II)bromid (253 mg, 1,16 mmol), Triphenylphosphin (1,15 g, 4,39 mmol) und Zinkpulver (113 mg, 1,73 mmol) in Acetonitril (11 ml) wurde unter Argon 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die Umsetzung färbte sich dunkelbraun. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumcyanid (578 mg, 11,8 mmol) und 2-Amino-5-brompyridin (2,00 g, 11,6 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C gekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 100% Ethylacetat) wurde 6-Aminonicotinnitril (577 mg, 42%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 156,8-158,5°; EI-HRMS m/e berechnet für C6H5N3 (M+) 119,0483, gefunden 119,0480.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,23 g, 4,70 mmol) in Methylenchlorid (26 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (948 mg, 5,33 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 900 mg, 3,13 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dort 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch dann mit 6-Aminonicotinnitril (560 mg, 4,70 mmol) und Pyridin (0,46 ml, 5,64 mmol) umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85/15 Hexan/Ethylacetat) wurde N-(5-Cyanopyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (882 mg, 73%) als rosafarbener Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H19Cl2N3O (M+) 387,0905, gefunden 387,0905.
  • Beispiel 103 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid
    Figure 01420001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 54, 200 mg, 0,69 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,42 ml, 0,84 mmol) umgesetzt. Die Gasentwicklung begann sofort. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen gelassen und dort 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,39 mmol) und 5-Trifluormethyl-2-aminopyridin (150 mg, 0,905 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) in einer Portion umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wurde die Umsetzung mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid (77 mg, 26%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 113,8-117,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H19Cl2F3N2O (M+) 430,0826, gefunden 430,0835. Beispiel 104 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäure
    Figure 01420002
  • Eine Lösung aus 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäure-methylester (hergestellt in Beispiel 45, 188 mg, 0,45 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 60°C erhitzt. danach wurde die Umsetzung auf 25°C gekühlt, mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat mit 1% Essigsäure) wurde 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäure (8 mg, 4%) als weißer Feststoff erhalten: [α]23 589 = –41,4° (c = 0,099, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C20H20Cl2N2O3 (M+H)+ 407,0930, gefunden 407,0928. Beispiel 105 6-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]-N-methylnicotinamid
    Figure 01430001
  • Eine Lösung aus 6-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäure (hergestellt in Beispiel 46, 125 mg, 0,31 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,10 ml, 0,61 mmol) und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (142 mg, 0,32 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde auf 25°C tropfenweise mit einer 2,0 M Lösung aus Methylamin in Tetrahydrofuran (0,16 ml, 0,32 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 6-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]-N-methylnicotinamid (83 mg, 64%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 229,1-231,7°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C21H23Cl2N3O2 (M+H)+ 420,1245, gefunden 420,1247. Beispiel 106 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrazin-2-ylpropionamid
    Figure 01430002
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 38, 100 mg, 0,35 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,20 ml, 0,39 mmol) umgesetzt. Die Gasentwicklung begann sofort. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,84 mmol) und Aminopyrazin (69 mg, 0,73 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) in einer Portion umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrazin-2-ylpropionamid (38 mg, 30%) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 46,5-5l,3°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19Cl2N3O (M+) 363,0905, gefunden 363,0907. Beispiel 107 N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid
    Figure 01440001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (411 mg, 1,57 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (316 mg, 1,78 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt bis es vollständig aufgelöst war und sich hellviolett färbte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 54, 300 mg, 1,05 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dort 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch dann mit 2-Amino-5-brompyridin (271 mg, 1,57 mmol) und Pyridin (0,15 ml, 1,88 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (448 mg, 97%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 107,3-109,9°C; [α]23 589 = –66,7° (c = 0,084, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C19H19BrCl2N2O (M+) 440,0058, gefunden 440,0056. Beispiel 108 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid
    Figure 01440002
  • Eine Lösung aus 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäure-methylester (hergestellt in Beispiel 45, 398 mg, 0,95 mmol) in Diethylether (30 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Lithiumaluminiumhydrid (54 mg, 1,4 mmol) in einer Portion umgesetzt. Die Gasentwicklung begann sofort. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 25°C erwärmen gelassen und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wurde die Umsetzung mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (131 mg, 35%) als weißer Schaum erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C20H22Cl2N2O2 (M+H)+ 392,1058, gefunden 392,1062. Beispiel 109 3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01450001
  • Ein Gemisch aus Magnesiummetall (4,81 g, 200 mmol) und trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Argon mit einer Lösung aus 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten zum Aktivieren des Magnesiummetalls gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cycloheptylbromid (17,7 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten in 1/5 Anteilen umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5-10 Minuten zum Initiieren der exothermen Umsetzung gerührt. Der zurückbleibende Anteil der Cycloheptylbromidlösung wurde dann tropfenweise unter Kontrolle der Innentemperatur unterhalb von 50°C hinzugefügt. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde gerührt und dann mit trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) verdünnt. In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol), vorgetrocknet unter Hochvakuum für 3 Stunden bei 130°C und Kupfer(I)cyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) unter Argon für 10 Minuten bei 25°C gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit dem frisch hergestellten Cycloheptylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf –10°C erwärmen gelassen und dabei 5 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde nochmals auf –70°C zurückgekühlt und dann mit Methylpropiolat (7,57 g, 90 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei –70°C bis –50°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) bei einer Temperatur, die auf –70°C bis –60°C gehalten wurde, umgesetzt. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dort 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung bestehend aus einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml) gegossen und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 400 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 20/1 bis 10/1 Hexan/Diethylether) wurde (E)-3-Cycloheptyl-2-iodacrylsäuremethylester (17,86 g, 64%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C11H17IO2 (M+) 308,0273, gefunden 308,0273.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, –325 mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,38 g, 2 mmol) umgesetzt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Wärmepistole zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und erneut erhitzt. Dieser Prozeß wurde dreimal wiederholt, um sicher zugehen, dass der Zinkstaub aktiviert worden war. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (220 mg, 2 mmol) umgesetzt und die Suspension wurde 15 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cycloheptyl-2-iodacrylsäuremethylester (6,16 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) über 10 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei 40-45°C gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt und das Rühren wurde beendet, um dem überschüssigen Zinkstaub sich absetzen zu lassen (~2h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) und Triphenylphosphin (520 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Argon 10 Minuten bei 25°C gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (4,23 g, 18 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran umgesetzt. Die erhaltene ziegelsteinrote Lösung wurde 24 Stunden bei 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und dann in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (150 ml) gegossen und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 bis 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäuremethylester (6,01 g, 99%) als viskoses gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C18H24O4S (M+) 336,1395, gefunden 336,1395.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (7,8 mg, 0,033 mmol) und (E)-3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäure-methylester (111 mg, 0,33 mmol) in Methanol (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Natriumborhydrid (25 mg, 0,66 mmol) in zwei Portionen umgesetzt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dort 15 Stunden gerührt. Der schwarze Feststoff wurde unter Verwendung von Filterpapier abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösemittel wurden unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch racemischer 3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure-methylester (101 mg, 91%) als farbloses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H26O4S (M+) 338,1552, gefunden 338,1555.
  • Eine Lösung aus 3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (95 mg, 0,28 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) umgesetzt. Die Lösung wurde 15 Stunden bei 45-50°C erhitzt. Dann konnte durch Dünnschichtchromatographieuntersuchung des Reaktionsgemischs die Abwesenheit von Ausgangsmaterial gezeigt werden. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Ethanols unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 20 ml) extrahiert um neutrale Unreinheiten zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und die erhaltene Säure wurde in Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (78 mg, 86%) als weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H24O4S (M+H)+ 325,1474, gefunden 325,1478.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (116 mg, 0,44 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (78 mg, 0,44 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit einer Lösung aus 3-Cycloheptyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (72 mg, 0,22 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) umgesetzt. Die klare Lösung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 1,5 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch dann mit 2-Aminothiazol (66 mg, 0,66 mmol) umgesetzt und die erhaltene Suspension wurde 20 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylaceatat (30 mL) und einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 20 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 405, Kieselgel, 4/1 bis 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cycloheptyl-2-(-4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (68 mg, 76%) als amorpher Feststoff erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H26N2O3S2 (M+) 406,1426, gefunden 406,1424. Beispiel 110 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01470001
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, –325 mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) umgesetzt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Wärmepistole zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und erneut erhitzt. Dieser Prozeß wurde dreimal wiederholt, um sicher zugehen, dass der Zinkstaub aktiviert worden war. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,54 g, 5 mmol) umgesetzt und die Suspension wurde 15 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclohexyliodid (21 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über 15 Minuten umgesetzt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei 40-45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) verdünnt. Das Rühren wurde beendet, um dem überschüssigen Zinkstaub sich absetzen zu lassen (~3h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol), vorgetrocknet unter Hochvakuum für 3 Stunden bei 130°C und Kupfer(I)cyanid (8,95 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) 10 Minuten bei 25°C gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze umgesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen gelassen und dabei 5 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde nochmals auf –70°C zurückgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,56 g, 90 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei –70°C bis –50°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,26 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) bei einer Temperatur, die auf –70°C bis –60°C gehalten wurde, umgesetzt. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dort 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung bestehend aus einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml) gegossen und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 500 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 9/1 Hexan/Diethylether) wurde (E)-3-Cyclohexyl-2-iodacrylsäuremethylester (26,3 g, 99%) als hellrosafarbenes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H15IO2 (M+) 294,0117, gefunden 294,0114.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, –325 mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,37 g, 2 mmol) umgesetzt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Wärmepistole zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und erneut erhitzt. Dieser Prozeß wurde dreimal wiederholt, um sicher zugehen, dass der Zinkstaub aktiviert worden war. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (217 mg, 2 mmol) umgesetzt und die Suspension wurde 15 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iodacrylsäuremethylester (5,88 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) über 5 Minuten umgesetzt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 50°C an. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei 40-45°C gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt und das Rühren wurde beendet, um dem überschüssigen Zinkstaub sich absetzen zu lassen (~2h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) und Triphenylphosphin (520 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Argon 10 Minuten bei 25°C gerührt und dann mit 4-Bromphenylmethylsulfon (4,23 g, 18 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran umgesetzt. Die erhaltene ziegelsteinrote Lösung wurde 24 Stunden bei 50°C erhitzt. Danach wurde durch Dünnschichtchromatographieuntersuchung des Reaktionsgemischs die Abwesenheit von Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und dann in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (150 ml) gegossen und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/2 Hexan/Ethylacetat) wurde (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäure-methylester (5,79 g, 99%) als niedrigschmelzender weißer Feststoff erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H22O4S (M+) 322,1238, gefunden 322,1236.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (157 mg, 0,66 mmol) und (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäure-methylester (1,07 g, 3,31 mmol) in Methanol (30 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Natriumborhydrid (380 mg, 10 mmol) in vier Portionen umgesetzt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dort 15 Stunden gerührt. Der schwarze Feststoff wurde unter Verwendung von Filterpapier abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösemittel wurden unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch racemischer 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure-methylester (1,04 g, 97%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H24O4S (M+) 324,1395, gefunden 324,1395.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (1,00 g, 3,08 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (6 ml) umgesetzt. Die Lösung wurde 15 Stunden bei 45-50°C erhitzt. Danach konnte durch Dünnschichtchromatographieuntersuchung des Reaktionsgemischs die Abwesenheit von Ausgangsmaterial gezeigt werden. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Ethanols unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 40 ml) extrahiert um neutrale Unreinheiten zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die erhaltene Säure wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (570 mg, 60%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 139-143°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H22O4S (M+) 310,1239, gefunden 310,1241.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (416 mg, 1,58 mmol) in Methylenchlorid (8ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (281 mg, 1,58 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit einer Lösung aus 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (290 mg, 0,93 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) umgesetzt. Die klare Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 1,5 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch dann mit 2-Aminothiazol (233 mg, 2,32 mmol) umgesetzt und die erhaltene Suspension wurde 20 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylaceatat (50 mL) und einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 405, Kieselgel, 4/1 bis 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclohexyl-2-(-4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (337 mg, 92%) als amorpher Feststoff erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C19H24N2O3S2 (M+) 392,1228, gefunden 392,1230. Beispiel 111 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01500001
  • Eine Lösung aus (3-Nitrophenyl)essigsäure (5,0 g, 27,6 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 25 ml), Wasser (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Nitrophenyl)essigsäuremethylester (5,27 g, 97,9%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 29-30°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H9NO4 (M+) 195,0531, gefunden 195,0532.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (43,3 ml einer 0,3 M Stammlösung, 12,99 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Nitrophenyl)essigsäuremethylester (2,45 g, 12,56 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (32 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Danach wurde die Umsetzung mit Iodmethylcyclopentan (2,78 g, 13,23 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,78 ml) umgesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (25 ml) gequencht und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 25 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (1,63 g, 46,8%) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19NO4 (M+) 277,1314, gefunden 277,1317.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,55 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (12 ml/3:1) wurde mit Lithiumhydroxid (185 mg, 4,40 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ether (1 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert, die organischen Phasen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (2 × 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäure (0,48 g, 91,9%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde: Smp.: 95-99°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17NO4 (M+) 263,1157, gefunden 263,1156.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-nitrophenyl)propionsäure (432 mg, 1,64 mmol) in Methylenchlorid (16 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,90 ml, 1,80 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 1,2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (361,4 mg, 3,61 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,70 ml, 3,93 mmol) in Tetrahydrofuran (16 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (409,3 mg, 72,2%) als gelbbrauner Feststoff erhalten: Smp.: 171-174°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19N3O3S (M+) 345,1147, gefunden 345,1153. Beispiel 112 3-Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01520001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Methoxyphenyl)essigsäuremethylester (1,07 g, 5,94 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (14,8 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,37 g, 6,53 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,16 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Diese Lösung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (1 × 75 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 95/5 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)propionsäure-methylester (1,39 g, 89,1 %) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H22O3 (M+) 262,1568, gefunden 262,1561.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)propionsäuremethylester (1,39 g, 5,29 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (13,2 ml/3:1:1) wurde bei 25°C mit einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (3,97 ml, 7,94 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (50 ml) gegossen und mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit einer Lösung aus Chloroform/Methanol (9:1) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat mit Eisessig} wurde 3-Cyclopentyl-2-(methoxyphenyl)propionsäure (1,05 g, 79,8%) als klares Wachs erhalten: Smp.: EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O3 (M+) 248,1412, gefunden 248,1409.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)propionsäure (500 mg, 2,0 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,1 ml, 2,20 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (444 mg, 4,42 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,83 mmol) in Tetrahydrofuran (10,1 ml) umgesetzt. Diese Lösung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3- Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (549 mg, 82,6%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 44-45°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2O2S (M+) 330,1402, gefunden 330,1398. Beispiel 113 3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01530001
  • Eine 1,0 M Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid (3,53 ml, 3,53 mmol) wurde bei 25°C mit einer Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (hergestellt in Beispiel 112, 0,11 g, 0,35 mmol) in Methylenchlorid (3,5 ml) umgesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung auf 0°C abgekühlt und mit einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxidlösung umgesetzt. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die wässrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (50 mg, 44,7%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 177-179°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H20N2O2S (M+) 316,1245, gefunden 316,1244. Beispiel 114 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionamid
    Figure 01530002
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Trifluormethoxyphenyl)essigsäure (0,74 g, 3,39 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (0,78 g, 3,73 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das erhaltene Gemisch wurde zum Entfernen des überschüssigen Lösemittels unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionsäure (0,31 g, 30,6%) als gelbbrauner Feststoff erhalten: Smp.: 62-64°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O3 (M+) 302,1129, gefunden 302,1131. Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionsäure (0,16 g, 0,52 mmol) in Methylenchlorid (5,3 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,29 ml, 0,58 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (0,11 g, 1,16 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,27 mmol) in Tetrahydrofuran (2,65 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionamid (203,8 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 168-170°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N2O2S (M+) 384,1119, gefunden 384,1118. Beispiel 115 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01540001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (58,5 ml einer 0,91 M Stammlösung, 53,2 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure (4,97 g, 25,3 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (25,3 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C und 15 Minuten bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,87 g, 27,8 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das erhaltene Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure (4,5 g, 63,8%) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 111-112°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H22O4 (M+) 278,1518, gefunden 278,1517.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure (0,50 g, 1,79 mmol) in Methylenchlorid (17,9 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,0 ml, 1,97 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (0,39 g, 3,95 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,76 ml, 4,3 mmol) in Tetrahydrofuran (8,98 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (665 mg, 100%) als blaßgelber Feststoff erhalten: Smp.: 50-52°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H24N2O3S (M+) 360,1507, gefunden 360,1516. Beispiel 116 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01550001
  • Eine 1,0 M Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid (7,43 ml, 7,43 mmol) wurde bei 25°C mit einer Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (hergestellt in Beispiel 115, 0,27 g, 0,74 mmol) in Methylenchlorid (7,43 ml) umgesetzt. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung auf 0°C abgekühlt und mit einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxidlösung umgesetzt. Dieses Gemisch wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung in Wasser gegossen und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (38,8 mg, 15,7%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 170-173°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H20N2O3S (M+) 332,1194, gefunden 332,1142.
  • Beispiel 117 3-Cyclopentyl-2-(4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01560001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (58,5 ml einer 0,93 M Stammlösung, 53,2 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Methoxyphenyl)essigsäure (4,21 g, 25,35 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (25,3 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,85 g, 27,8 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei –78°C und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das überschüssige Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-Methoxyphenyl)propionsäure (2,76 g, 43,8%) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 119-121°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O3 (M+) 248,1412, gefunden 248,1415.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-Methoxyphenyl)propionsäure (500 mg, 2,0 mmol) in Methylenchlorid (20,1 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,1 ml, 2,21 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (444 mg, 4,42 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,83 mmol) in Tetrahydrofuran (10,1 ml) umgesetzt. Diese Lösung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat} wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-Methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (638 mg, 95,8%) als blaßgelber Feststoff erhalten: Smp.: 166-167°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N2O3S (M+) 330,1402, gefunden 330,1398. Beispiel 118 3-Cyclopentyl-2-(4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01570001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-Methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (1,03 g, 3,12 mmol) in Methylenchlorid (31,26 ml) wurde bei 25°C mit einer 1,0 M Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid (31,26 ml, 31,26 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung auf 0°C abgekühlt und mit einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxidlösung gequencht. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Dieses Gemisch wurde dann in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (626,8 mg, 63,4%) als grauweißer Feststoff erhalten: Smp.: 198-200°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H20N2O2S (M+) 316,1245, gefunden 316,1256. Beispiel 119 4-12-Cyclopentyl-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]benzoesäuremethylester
    Figure 01570002
  • Eine Lösung aus 4-Methylbenzoesäure (10 g, 73,4 mmol) in Benzol (133 ml) wurde mit Benzoylperoxid (72 mg, 0,29 mmol) umgesetzt. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt bis es homogen wurde. Dann wurde die Umsetzung mit N-Bromsuccinimid (13 g, 73,4 mmol) und zusätzlichem Benzoylperoxid (72 mg, 0,29 mmol) umgesetzt. Dieses Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Umsetzung auf 25°C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit heißem Wasser (50 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (150 ml) aufgenommen. Diese Aufschlämmung wurde bei 80°C erhitzt und dann heiß filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, wodurch 4-Brommethylbenzoesäure (12,3 77,9%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 224-226°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H7BrO2 (M+) 213,9629, gefunden 213,9628.
  • Eine Lösung aus 4-Brommethylbenzoesäure (4,0 g, 18,6 mmol) in Acetonitril (186 ml) wurde mit einer Lösung aus Natriumcyanid (1,0 g, 20,4 mmol) und Natriumhydroxid (0,74 g, 18,6 mmol) in Wasser (24 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Umsetzung auf 25°C abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (1 × 50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=3 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit einer Lösung aus Chloroform/Methanol (9:1, 3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 4-Cyanomethylbenzoesäure (0,79 g, 26,3%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 193-195°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H7NO2 (M+) 161,0476, gefunden 161,0483.
  • Eine Lösung aus 4-Cyanomethylbenzoesäure (0,53 g, 3,31 mmol) in einer 50% Chlorwasserstoffsäurelösung (42,8 ml) wurde 16 Stunden bei 80°C erhitzt. Dann wurde die Umsetzung auf 25°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 50% wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH=3 gebracht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Butanol (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser (5 × 50 ml, pH=6-7) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit einer 3 M wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=3 gebracht und unter Vakuum eingeengt, wodurch 4-Carboxymethylbenzoesäure (70 mg, 11,7%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 235-237°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H8O4 (M+) 180,0422, gefunden 180.
  • Ein Gemisch aus 4-Carboxymethylbenzoesäure (0,20 g, 1,11 mmol) und Nickel(II)chloridhexahydrat (27 mg, 0,11 Mol) in Methanol (1,11 ml) wurde 24 Stunden bei 120°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Methoxycarbonylmethylbenzoesäuremethylester (66,7 mg, 28,8%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C11H12O4 (M+) 208,0735, gefunden 208,0733.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (2,3 ml einer 031 M Stammlösung, 0,71 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit einer Lösung aus 4-Methoxycarbonylmethylbenzoesäuremethylester (66 mg, 0,31 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,85 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (86 mg, 0,40 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (50 ml) gegossen. Diese Lösung wurde in Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-(2-Cyclopentyl-1-methoxycarbonylethyl)benzoesäuremethylester (60,5 mg, 65,7%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H22O4 (M+) 290,1518, gefunden 290,1518.
  • Eine Lösung aus 4-(2-Cyclopentyl-1-methoxycarbonylethyl)benzoesäuremethylester (0,40 g, 1,37 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (13,7 ml, 3:1:1) wurde mit einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert und mit einer Lösung aus Chloroform/Methanol (9:1, 4 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde ein Gemisch aus 4-(1-Carboxy-2-cyclopentylethyl)benzoesäuremethylester und 4-(1-Carboxy-2-cyclopentylethyl)benzoesäuremethylester (161,8 mg, 42,5%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H20O4 (M+) 276,1361, gefunden 276,1364.
  • Eine Lösung aus dem Gemisch aus 4-(1-Carboxy-2-cyclopentylethyl)benzoesäuremethylester und 4-(1-Carboxy-2-cyclopentylethyl)benzoesäuremethylester (24,2 mg, 0,08 mmol) in Methylenchlorid (0,87 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,05 ml, 0,10 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (19,3 mg, 0,19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,21 mmol) in Tetrahydrofuran (0,44 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-[2-Cyclopentyl-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]benzoesäuremethylester (18,1 mg, 57,6%) als grauweißer Feststoff erhalten: Smp.: 54-56°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H22N2O3S (M+) 358,1351, gefunden 358,1346.
  • Beispiel 120 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01590001
  • Eine Lösung aus (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (1,0 g, 5,87 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Die Umsetzung wurde 6 Stunden bei 120°C erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester (1,05 g, 97,6%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 34-36°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H9FO3 (M+) 184,0535, gefunden 184,0533.
  • Ein Gemisch aus 3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester (1,0 g, 5,43 mmol), Kaliumcarbonat (1,87 g, 13,57 mmol) und Methyliodid (1,12 g, 8,14 mmol) in Aceton (27,1 ml) wurde 4 Stunden bei 90°C erhitzt. Das Kaliumcarbonat wurde dann abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Fluor-4-methoxyphenyl)essigsäuremethylester (1,01 g, 94,3%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11FO3 (M+) 198,0692, gefunden 198,0693.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (21,6 ml einer 031 M Stammlösung, 6,69 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit einer Lösung aus (3-Fluor-4-methoxyphenyl)essigsäuremethylester (1,26 g, 6,38 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,47 g, 7,02 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch langsame Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester (1,50 g, 83,8%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21FO3 (M+) 280,1477, gefunden 280,1474.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)propionsäuremethylester (1,04 g, 3,73 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (9,3 ml, 3:1:1) wurde mit einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung (3,73 ml, 3,73 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)propionsäure (707,8 mg, 71,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 149-151 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H19FO3 (M+) 266,1318, gefunden 266,1317.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)propionsäure (400,0 mg, 1,50 mmol) in Methylenchlorid (5,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,82 ml, 1,65 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminothiazol (331 mg, 3,30 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,62 ml, 3,60 mmol) in Tetrahydrofuran (7,5 ml) umgesetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (538,4 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 51-53°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H21FN2O2S (M+) 348,1307, gefunden 348,1312. Beispiel 121 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01610001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (hergestellt in Beispiel 120, 305,4 mg, 0,87 mmol) in Methylenchlorid (8,7 ml) wurde bei 25°C mit einer 1,0 M Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid (8,75 ml, 8,75 mmol) umgesetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 0°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxidlösung gequencht. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Dieses Gemisch wurde dann in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (212,7 mg, 72,5%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 199-201 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19FN2O2S (M+) 334,1151, gefunden 334,1152. Beispiel 122 6-12-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure
    Figure 01610002
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (141,3 ml einer 0,32 M Stammlösung, 45,0 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Chlorphenyl)essigsäure (3,41 g, 20,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (49,7 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,64 g, 22,08 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4,64 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäure-lösung (50 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (1 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85/15 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,68 g, 72,9%) als gelber Feststoff erhalten: Smp.: 70-72°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17ClO2 (M+) 252,0917, gefunden 252,0915.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (504 mg, 2,0 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,1 ml, 2,2 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 6-Aminonicotinsäuremethylester (532 mg, 3,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,8 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl-amino]nicotinsäuremethylester (151,9 mg, 19,7%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C21H23ClN2O3 (M+) 386,1397, gefunden 386,1398.
  • Eine Lösung aus 6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester (146,9 mg, 0,38 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser/Methanol (10 ml, 3:1:1) wurde bei 25°C mit einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (0,4 ml, 0,80 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert. Die Lösung wurde mit einer Lösung aus Methylenchlorid/Methanol (3:1, 3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether/Hexan (2:1) trituriert, wodurch 6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure (63,6 mg, 44,4%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 251-255°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H21ClN2O3 (M+) 372,1240, gefunden 372,1250. Beispiel 123 6-13-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester
    Figure 01620001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (430,55 ml einer 0,3 M Stammlösung, 129,16 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Nitrophenyl)essigsäureethylester (26,32 g, 125,83 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (312,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (27,75 g, 132,1 mmol) in Hexamethylphosphoramid (27,75 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (250 ml) gequencht. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 98/2 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (28,30 g, 77,2%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21NO4 (M+) 291,1470, gefunden 291,1470.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (14,1 g, 48,06 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (300 ml, 3:1) wurde mit Lithiumhydroxid (4,35 g, 103,67 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden bei 25°C gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 75 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=1 angesäuert und in Methylenchlorid (3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (11,97 g, 93,6%) als gelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 119-125°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17NO4 (M+) 263,1157, gefunden 263,1162.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (526 mg, 2,0 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,2 ml, 2,4 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 6-Aminonicotinsäuremethylester (532 mg, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,8 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (353,9 mg, 44,6%) als blaßoranges Glas erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C21H23N3O5 (M+) 397,1637, gefunden 397,1631. Beispiel 124 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
    Figure 01630001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 22, 263 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,6 ml, 1,2 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 2-Aminopyridin (200,6 mg, 2,14 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mmol) umgesetzt.
  • Diese Lösung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (138,6 mg, 40,9%) als blaßgelbes Glas erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C19H21N3O3 (M+) 339,1581, gefunden 339,1582.
  • Ein Gemisch aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (130 mg, 0,38 mmol) in Ethylacetat (50 ml) und Methanol (5 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an 10% Palladium auf Aktivkohle (50 mg) umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Parr-Gerät unter Wasserstoffgas 24 Stunden bei 25°C unter 60 psi geschüttelt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (99,9 mg, 84,3%) als gelbbraunes Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C19H23N3O (M)+ 309,1834, gefunden 309,1849. Beispiel 125 6-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester
    Figure 01640001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 22, 526 mg, 2,0 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,2 ml, 2,4 mmol) und einigen Tropfen N,N-Dimethylformamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung aus 6-Aminonicotinsäuremethylester (532 mg, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,8 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (353,9 mg, 44,6%) als blaßoranges Glas erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C21H23N3O5 (M+) 397,1637, gefunden 397,1631.
  • Ein Gemisch aus 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester (300 mg, 0,75 mmol) in Ethylacetat (30 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an 10% Palladium auf Aktivkohle (30 mg) umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Wasserstoffgas 24 Stunden bei 25°C unter 60 psi in einem Parr-Apparat geschüttelt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch 6-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester (262,8 mg, 94,7%) als blaßgelbes Glas erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C21H25N3O3 (M+) 367,1895, gefunden 367,1899. Beispiel 126 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 01650001
  • Eine Lösung aus Isoamylnitrit (4,02 ml, 30 mmol) in Dimethyldisulfid (19,8 ml, 220 mmol) wurde bei 25°C langsam mit 4-Brom-2-(trifluormethyl)anilin (4,8 g, 20 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung verlief exotherm mit Gasbildung. Das erhaltene braune Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 80-90°C erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographieanalyse konnte dann die Abwesenheit von Ausgangsmaterial im Reaktionsgemisch gezeigt werden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 40M, Kieselgel, 8/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzol (4,73 g, 87%) als braunes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C8H6BrF3S (M+) 269,9326, gefunden 269,9327.
  • Eine Lösung aus 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzol (4,71 g, 17,4 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde auf –10°C gekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86% Grad, 9,0 g, 52,2 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei –10°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Durch Dünnschichtchromatographieanalyse konnte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial im Reaktionsgemisch gezeigt werden. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und die Feststoffe wurden mit Methylenchlorid (1 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100ml), über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid (20 ml), Diethylether (10 ml) und Hexan wurde 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethylbenzol (3,46 g, 57%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 110-112°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6BrF3O2S (M+) 301,9224, gefunden 301,9223.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, –325 mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) umgesetzt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Wärmepistole zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und erneut erhitzt. Dieser Prozeß wurde dreimal wiederholt, um sicher zugehen, dass der Zinkstaub aktiviert worden war. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (110 mg, 1 mmol) umgesetzt und die Suspension wurde 15 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iodacrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 110, 2,5 g, 8,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 5 Minuten umgesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 40-45°C gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt und das Rühren wurde beendet, um den überschüssigen Zinkstaub absetzen zu lassen (~2h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (108 mg, 0,2 mmol) und Triphenylphosphin (209 mg, 0,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argon 10 Minuten bei 25°C gerührt und dann mit 4-Brom-1-methansulfonyl-2-trifluormethylbenzol (2,12 g, 7 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran umgesetzt. Die erhaltene ziegelsteinrote Lösung wurde 2 Tage bei 40-45°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und dann in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 40M, Kieselgel 9/1 bis 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)acrylsäuremethylester (2,7 g, 99%) als viskoses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C18H21F3O4S (M+) 391,1191, gefunden 391,1200. Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (36,6 mg, 0,154 mmol) und (E)-3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)acrylsäuremethylester (302 mg, 0,77 mmol) in Methanol (8 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Natriumborhydrid (87 mg, 2,29 mmol) in vier Portionen umgesetzt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Der schwarze Feststoff wurde unter Verwendung von Filterpapier abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösemittel wurden unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch racemischer 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (280 mg, 93%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H23F3O4S (M+) 392,1269, gefunden 392,1276.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure-methylester (265 mg, 0,67 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) umgesetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 45-50°C erhitzt. Durch Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemischs konnte dann die Abwesenheit von Ausgangsmaterial gezeigt werden. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Ethanols unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 x 40 ml) extrahiert um neutrale Unreinheiten zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die erhaltene Säure wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (249 mg, 97%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21F3O4S (M+) 378,1113, gefunden 378,1121.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (279 mg, 1,06 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (188,7 mg, 1,06 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit einer Lösung aus 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (237 mg, 0,626 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) umgesetzt. Die klare Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (188 mg, 1,88 mmol) umgesetzt und die erhaltene Suspension wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 mL) und einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 405, Kieselgel, 4/1 bis 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (83 mg, 29%) als amorpher Feststoff erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23F3N2O3S2 (M+) 460,1102, gefunden 460,1100. Beispiel 127 (A) (3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff
    Figure 01670001
  • Eine Lösung aus (3,4-Dichlorphenyl)essigsäure (14,0 g, 0,068 Mol) in Methanol (71 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (3,4-Dichlorphenyl)essigsäuremethylester (15,0 g, quantitativ) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 30-32°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H8Cl2O2 (M+) 217,9901, gefunden 217,9907.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (16,3 ml einer 0,31 M Stammlösung, 5,04 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit einer Lösung aus (3,4-Dichlorphenyl)essigsäuremethylester (1,0 g, 4,58 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (8,6 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Brommethylcyclohexan (1,92 ml, 13,76 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäuremethylester (1,5 g, quantitativ) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H20Cl2O2 (M+) 314,0840, gefunden 314,0836.
  • Ein Gemisch aus 3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäuremethylester (582 mg, 1,84 mmol) und Harnstoff (222 mg, 3,69 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 3,96 ml, 2,76 mmol) wurde 12 Stunden bei 120°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde [3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (52,9 mg, 8,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 76-79°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H20Cl2N2O2 (M+) 342,0902, gefunden 342,0904.
  • (B) Auf analoge Weise wurde erhalten
    • (a) Aus 3-Cyclopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäuremethylester und Harnstoff: [3-Cyclopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff als weißer Feststoff Smp.: 117-119°C; EI-HRMS m/e berechnet für C13H14Cl2N2O2 (M+) 300,0432, gefunden 300,0431.
    • (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäuremethylester und Harnstoff: [3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 103-105°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H18Cl2N2O2 (M+) 328,0745, gefunden 328,0750.
    • (c) Aus 3-Cyclobutyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäuremethylester und Harnstoff: [3-Cyclobutyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 65-67°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2N2O2 (M+) 314,0589, gefunden 314,0597.
    • (d) Aus 3-Cycloheptyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäuremethylester und Harnstoff: [3-Cycloheptyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 69-71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H22Cl2N2O2 (M+) 356,1058, gefunden 356,1054.
    • (e) Aus 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylester und Methylharnstoff: 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 120-125°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H20Cl2N2O2 (M+) 342,0902, gefunden 342,0903.
    • (f) Aus 3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäuremethylester und Methylharnstoff: [3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 69-73°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H22Cl2N2O2 (M+) 356,1058, gefunden 356,1046.
    • (g) Aus 1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylester und Methylharnstoff: 1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylharnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 123-125°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H18Cl2N2O2 (M+) 316,0745, gefunden 316,0740.
    • (h) Aus 2-(3,4-Dichlorphenyl)hexansäuremethylester und Methylharnstoff: 1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)hexanoyl]-3-methylharnstoff als klares Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C14H18Cl2N2O2 (M+) 316,0743, gefunden 316,0745.
  • Beispiel 128 1-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01690001
  • (3-Chlorphenyl)essigsäure (6,03 g, 0,03 Mol) wurde in Ethanol (37,7 ml) aufgelöst und mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Chlorphenyl)essigsäureethylester (6,10 g, 86,8%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11ClO2 (M+) 198,0448, gefunden 198,0442.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3-Chlorphenyl)essigsäureethylester (1,28 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (16,1 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,50 g, 7,13 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,70 g, 93%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21ClO2 (M+) 280,1230, gefunden 280,1238.
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,70 g, 6,05 mmol) und Methylharnstoff (673 mg, 9,08 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 17,3 ml, 12,1 mmol) wurde 6 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (149,1 mg, 8%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 52-55°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H21ClN2O2 (M+) 308,1292, gefunden 308,1287. Beispiel 129 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01700001
  • Eine Lösung aus (3,4-Difluorphenyl)essigsäure (5,0 g, 0,029 Mol) in Methanol (30,0 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (5,15 g, 95,2%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8F2O2 (M+) 186,0493, gefunden 186,0492.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23,0 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (1,20 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (16,1 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,50 g, 7,13 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionsäuremethylester (1,79 g, quantitativ) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18F2O2 (M+) 268,1275, gefunden 268,1278.
  • Ein Gemisch aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionsäuremethylester (1,65 g. 6,14 mmol) und Methylharnstoff (683 mg, 9,22 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 16,6 ml, 12,3 mmol) wurde 8 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (180 mg, 9,4%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 111-113°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H20F2N2O2 (M+) 310,1493, gefunden 310,1499. Beispiel 130 1-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01710001
  • Eine Lösung aus (4-Chlorphenyl)essigsäure (6,29 g, 0,03 Mol) in Ethanol (38,4 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (4-Chlorphenyl)essigsäureethylester (6,45 g, 88%) als blaßgelber Feststoff erhalten: Smp.: 39-41°C; EI-HRMS m/e berechnet für C10H11ClO2 (M+) 198,0448, gefunden 198,0452.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23,0 ml einer 0,31 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Chlorphenyl)essigsäureethylester (1,28 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (16,1 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,50 mg, 7,13 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,65 g, 90,9%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21Cl2O2 (M+) 280,1230, gefunden 280,1227.
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (1,65 g, 5,89 mmol) und Methylharnstoff (654 mg, 8,83 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7.4 Gewichtsprozent, 16,9 ml, 11,78 mmol) wurde 6 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (105,3 mg, 5,8%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 145-147°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H21ClN2O2 (M+) 308,1292, gefunden 308,1291. Beispiel 131 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01720001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (430,55 ml einer 0,3 M Stammlösung, 129,16 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Nitrophenyl)essigsäureethylester (26,32 g, 125,83 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (312,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (27,75 g, 132,1 mmol) in Hexamethylphosphoramid (27,8 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (250 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 95/5 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (28,30 g, 77,2%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21NO4 (M+) 291,1470, gefunden 291,1470.
  • Ein Gemisch aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (1,27 g, 4,36 mmol) und Methylharnstoff (647 mg, 8,73 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 9,36 ml, 6,54 mmol) wurde 8,5 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (183,6 mg, 13,2%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 179-183°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H21N3O4 (M+) 319,1532, gefunden 319,1527. Beispiel 132 1-(3-Cyclopentyl-2-phenylpropionyl)-3-methylharnstoff
    Figure 01720002
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (23 ml einer 031 M Stammlösung, 7,13 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit Phenylessigsäureethylester (1,06 g, 6,48 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (16,1 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,50 g, 7,14 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1,5 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (5 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 95/5 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-phenylpropionsäureethylester (1,70 g, quantitativ) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H22O2 (M+) 247,1698, gefunden 247,1704.
  • Ein Gemisch aus 3-Cyclopentyl-2-phenylpropionsäureethylester (1,70 g, 7,06 mmol) und Methylharnstoff (1,04 mg, 14,13 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 130,3 ml, 21,18 mmol) wurde 24 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-(3-Cyclopentyl-2-phenylpropionyl)-3-methylharnstoff (1,21 mg, 62,4%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 145-147°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H22N2O2 (M+) 274,1681, gefunden 274,1682. Beispiel 133 1-[2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01730001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (7,7 ml, 54,88 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (23 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (10 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (22,0 ml, 54,88 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-Bromphenylessigsäure (5,62 g, 26,13 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (23 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (10 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich dunkel und wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,76 g, 27,44 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde unter Verwendung einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,88 g, 50%) als hellgelber Feststoff erhalten: Smp.: 91-93°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17BrO2 (M+) 296,0412, gefunden 296,0417.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,37 g, 4,61 mmol) in Methanol (23 ml) wurde langsam mit 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,40 g, 97%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19BrO2 (M+) 310,0568, gefunden 310,0569. 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (420,0 mg, 1,35 mmol) und Methylharnstoff (299,9 mg, 4,05 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 7,7 ml, 5,40 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionyl)-3-methylharnstoff (58,7 mg, 12%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 184-186°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrN2O2 (M+) 352,0786, gefunden 352,0791. Beispiel 134 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01740001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69-71°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,33 g, 4,18 mmol) in Methanol (10 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 97/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,37 g, 99%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1052.
  • 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (210,1 mg, 0,63 mmol) und Methylharnstoff (140,5 mg, 1,90 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 3,6 ml, 2,53 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen bis das durch das Celite laufende Lösemittel, an Hand von Dünnschichtchromatographie, die Abwesenheit des gewünschten Produkts zeigte. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (42,7 mg, 18%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 144-145°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H21F3N2O2S (M+) 374,1276, gefunden 374,1270. Beispiel 135 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01760001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (6,7 ml, 16,80 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (1,89 g, 8,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,5 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,85 g, 8,80 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dort 41 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,47 g, 58%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 69-71 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F3O2S (M+) 318,0901, gefunden 318,0912.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäure (1,33 g, 4,18 mmol) in Methanol (10 ml) wurde langsam mit 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 97/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1,37 g, 99%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1052.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (1, 14 g, 3,43 mmol) in Methylenchlorid (8,6 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 2,00 g bezogen auf 80%, 9,26 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 25°C gerührt.
  • Hiernach zeigte die DC-Chromatographie die Gegenwart zweier neuer niedriger Rf-Produkte. Es wurden zusätzliche 2,00 g der 3-Chlorperoxybenzoesäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Umwandlung des Sulfoxids in das Sulfon zu bewirken und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum zum Entfernen des Methylenchlorids eingeengt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 100 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 1911 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (1,19 g, 95%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0965.
  • 3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (383,8 mg, 1,05 mmol) und Methylharnstoff (234,1 mg, 3,16 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 6,0 ml, 4,21 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen bis das durch das Celite laufende Lösemittel, an Hand von Dünnschichtchromatographie, die Abwesenheit des gewünschten Produkts zeigte. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (119,3 mg, 28%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 191-192°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C17H21F3N2O4S (M+H)+ 407,1252, gefunden 407,1247. Beispiel 136 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01770001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,4 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 10 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,3 ml, 23,16 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (2,01 g, 11,03 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10,3 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,4 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,55 g, 12,13 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dann unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit einer 10%igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (1,01 g, 35%) als cremiger Feststoff erhalten: Smp.: 91-93°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O2S (M+) 264,1184, gefunden 264,1177.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäure (500 mg, 1,89 mmol) in Methanol (8 ml) wurde langsam mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Der orange Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (481 mg, 91%) als gelboranges Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C16H22O2S (M+) 278,1341, gefunden 278,1347. 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (400 mg, 1,44 mmol) und Methylharnstoff (267 mg, 3,60 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 5,6 ml, 3,89 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum auf die etwa die Hälfte des Methanolvolumens eingeengt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch Celite filtriert und das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Das Ethylacetatfiltrat wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (141 mg, 31 %) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 185-186°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H24N2O2S (M+) 320,1559, gefunden 320,1559. Beispiel 137 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01780001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (10 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und dann mit einer 10 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,35 ml, 23,5 mmol) umgesetzt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4-Methylsulfonylphenylessigsäure (2,40 g, 1 1,2 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt. Etwa nach der Hälfte der Zugabe an 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran bildete sich ein Niederschlag. Nach weiterer Zugabe der restlichen 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran verdickte das Reaktionsgemisch. Nach vollständiger Zugabe von 4-Methylsulfonylphenylessigsäure in trockenem Tetrahydrofuran wurde das Reaktionsgemisch sehr dick und es war schwierig zu rühren. Dem dicken Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche Menge an trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,35 g, 11,2 mmol) in einer kleinen Menge an trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) gequencht und das erhaltene gelbe Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zum Entfernen des Tetrahydrofurans eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH = 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (1,80 g, 52%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 152-154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20O4S (M+) 296,1082, gefunden 296,1080.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure (500 mg, 1,89 mmol) in Methanol (15 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 Tropfen) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (377 mg, 72%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 63-66°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H22O4S (M+) 310,1239, gefunden 310,1230. 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (350 mg, 1,13 mmol) und Methylharnstoff (184 mg, 2,48 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 6,0 ml, 4,18 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum auf die etwa die Hälfte des Methanolvolumens eingeengt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch Celite filtriert und das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Das Ethylacetatfiltrat wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (124 mg, 31%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 205-206°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H24N2O4S (M+) 352,1457, gefunden 352,1445. Beispiel 138 (A) 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff
    Figure 01800001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (28,80 g, 109,8 mmol) und Imidazol (14,9 g, 219,6 mmol) in Methylenchlorid (160 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Iod (27,87 g, 109,8 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit Cyclopentylmethanol (10,0 g, 99,8 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und das Reaktionsgemisch wurde weiterhin mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 25°C eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Pentan (4 × 50 ml) gewaschen und durch eine Kieselgelauflage filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum bei 25°C eingeengt, wodurch Iodmethylcyclopentan (18,48 g, 88%) als klare farblose Flüssigkeit erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C6H11I (M+) 209,9906, gefunden 209,9411.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (13,36 ml, 101,89 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (51 ml, 101,89 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann wurde eine Lösung aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure (9,08 g, 44,3 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) und Hexamethylphosphoramid (20 ml) langsam über eine Spritze hinzugefügt. Die leuchtend gelbe Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (11,17 g, 53,2 mmol) in Hexamethylphosphoramid (10 ml) über eine Spritze hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, Chloroform dann 99/1 Chloroform/Methanol) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (10,28 g, 81%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 74,5-76,9°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2O2 (M+) 286,0527, gefunden 286,0534.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (366 mg, 1,27 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,76 ml, 1,53 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann wurde 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,81 ml, 3,81 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die Umsetzung wurde langsam auf 25°C erwärmen gelassen und dann 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methanol (5 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit einer 5% wässrigen Schwefelsäurelösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (229 mg, 63%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 98,6-100,1°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17Cl2NO (M+) 285,0687, gefunden 285,0688.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (98 mg, 0,33 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit Ethylisocyanat (0,03 ml, 0,42 mmol) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff (29 mg, 26%) als weißer Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H22Cl2N2O2 (M+) 356,1058, gefunden 356,1066.
  • (B) Auf analoge Weise wurden erhalten
    • (a) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid und Isopropylisocyanat: 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-isopropylharnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 134,6-138,3°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H24Cl2N2O2 (M+) 370,1215, gefunden 370,1232.
    • (b) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid und Propylisocyanat: 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-propylharnstoff als weißer Feststoff: Smp.: 117,8-120°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H24Cl2N2O2 (M+) 370,1215, gefunden 370,1209.
    • (c) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid und 3-Isocyanatpropionsäureethyl-ester: 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäureethylester als hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C20H26Cl2N2O4 (M+) 428,1270, gefunden 428,1265.
    • (d) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid und Isocyanatessigsäureethyl-ester: {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester als hellgelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C19H24Cl2N2O4 (M+) 414,1113, gefunden 414,1108.
    • (e) Aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid und Allylisocyanat: 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff als klares farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C18H22Cl2N2O2 (M+) 368,1058, gefunden 368,1064.
  • Beispiel 139 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01810001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (hergestellt in Beispiel 12, 5,00 g, 17,4 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf –78°C gekühlt und dann mit Triethylamin (2,77 ml, 19,9 mmol) gefolgt von Trimethylacetylchlorid (2,24 ml, 18,2 mmol) umgesetzt. Die erhaltene weiße Aufschlämmung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann 45 Minuten bei 0°C. In einem separaten Kolben wurde eine Lösung aus (S)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (2,14 g, 16,57 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) auf –78°C gekühlt und mit einer 2,0 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (8,7 ml, 17,4 mmol) umgesetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei sie zusätzliche 10 Minuten gerührt wurde. Dann wurde das erste Reaktionsgemisch auf –78°C zurückgekühlt. Das zweite Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten über eine Kanüle zu dem ersten Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die vereinigte Umsetzung wurde dann 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen, wobei es zusätzliche 1,5 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Umsetzung durch die Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbisulfitlösung (50 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 20 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85/15 Hexan/Ethylacetat) wurde (1) 3-[3-Cyclopentyl-2(S)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (2,15 g, 33%) als klares Öl erhalten: [α]23 589 = +87,5° (c = 0,160, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C20H25Cl2NO3 (M+) 397,1211, gefunden 397,1215 und (2) 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 28%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 71,9-74,6°C; [α]23 589 = –27,6° (c = 0,188, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C20H25Cl2NO3 (M+) 397,1211, gefunden 397,1212.
  • Eine Lösung aus 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-4(S)-isopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 4,72 mmol) in Tetrahydrofuran (73 ml) und Wasser (22 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer 30% wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (2,1 ml) und Lithiumhydroxid (394 mg, 9,4 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung (16 ml) gequencht, gefolgt von der Zugabe von 0,5 N wässriger Natriumhydrogencarbonat-lösung (50 ml). Das Tetrahydrofuran wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit 5 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Der vereinigten Ethylacetatschichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (928 mg, 70%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 75,1-78,3°C; [α]23 589 = –50,3° (c = 0,100, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C14H16Cl2O2 (M+) 286,0527, gefunden 286,0535.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionsäure (105 mg, 0,37 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,18 ml, 0,37 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann wurde 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (0,25 ml, 1,17 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die Umsetzung wurde dann langsam auf 25°C erwärmen gelassen und dann 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 5% wässrigen Schwefelsäurelösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 60/40 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (60 mg, 58%) als weißer Feststoff erhalten: [α]23 589 = –67,6° (c = 0,106, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C14H17Cl2N1O1 (M+) 285,0687, gefunden 285,0685.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (54 mg, 0,19 mmol) in Toluol (5 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,03 ml, 0,47 mmol) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (40 mg, 63%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 124,8-127,5°C; [α]23 589 = –21,2° (c = 0,099, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C16H20Cl2N2O2 (M+) 342,0902, gefunden 342,0902. Beispiel 140 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01830001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrier und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropion-säuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,00 g, 3,21 mmol) und Natriummethansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann über Eis (20 g) gegossen, wodurch sich eine braune klebrige Substanz bildete. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) umgesetzt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,95 g, 84%) als gelbes Gel erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, gefunden 356,1175.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (865 mg, 2,43 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (4,6 ml, 3,65 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende wässrige Rest wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/4 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (723 mg, 87%) als weißer Schaum erhalten. Die analytischen Werte zeigten das Vorhandensein kleiner Unreinheiten an; jedoch wurde die 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure ohne weitere Reinigung in den anschließenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäure (300 mg, 0,88 mmol) und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid in Methylenchlorid (2 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Oxalylchlorid (84 μl, 0,97 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 1 Stunde bei 25°C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (560 μl, 2,64 mmol) umgesetzt und anschließend 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (15 ml) verdünnt und dann mit 5% wässriger Schwefelsäurelösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionamid (140 mg, 47%) als gelber Schaum erhalten: Smp.: 72-76°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C15H20N2O5S (M+H)+ 341,1172, gefunden 341,1181.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionamid (126 mg, 0,37 mmol) und Methylisocyanat (211 mg, 3,70 mmol) in Toluol (2 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß (120°C) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wurde mit einer kleinen Menge eines 1/1 Gemischs aus Hexan/Ethylacetat umgesetzt und es begann sich ein Niederschlag zu bilden. Das Material wurde weiter 2 Stunden in einem Gefrierschrank gekühlt, um die zusätzliche Niederschlagsbildung zu erleichtern. Der Feststoff wurde abfiltriert und dann unter Vakuum getrocknet, wodurch 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (50 mg, 35%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde: Smp.: 241-242°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C17H23N3O6S (M+H)+ 398,1386, gefunden 398,1399. Beispiel 141 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff
    Figure 01850001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (hergestellt in Beispiel 139, 103 mg, 0,36 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit Ethylisocyanat (40 μl, 0,54 mmol) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff (54 mg, 42%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –41,9° (c = 0,031, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C17H22Cl2N2O2 (M+H)+ 357,1136, gefunden 357,1137. Beispiel 142 [2-(4-Chlorphenyl)-4-methylpentanoyl]harnstoff
    Figure 01850002
  • Eine Lösung aus (4-Chlorphenyl)essigsäure (6,29 g, 0,03 Mol) in Ethanol (38,4 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde (4-Chlorphenyl)essigsäureethylester (6,45 g, 88%) als blaßgelber Feststoff erhalten: Smp.: 39-41 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C10H11ClO2 (M+) 198,0448, gefunden 198,0452.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (21,2 ml einer 0,31 M Stammlösung, 6,14 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Chlorphenyl)essigsäureethylester (1,11 g, 5,58 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (13,9 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus 1-Brom-2-methylpropan (1,81 ml, 16,7 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlorphenyl)-4-methylpentansäureethylester (1,24 g, 87,1%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 34-35°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H19ClO2 (M+) 254,1074, gefunden 254,1069.
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-methylpentansäureethylester (508 mg, 1,99 mmol) und Harnstoff (239 mg, 3,99 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 4,28 ml, 2,99 mmol) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde [2-(4-Chlorphenyl)-4-methylpentanoyl]harnstoff (28,1 mg, 5,2%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 164-165°C; EI-HRMS m/e berechnet für C13H17ClN2O2 (M+) 268,0979, gefunden 268,0972. Beispiel 143 R-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentanoyl]harnstoff
    Figure 01860001
  • Eine Lösung aus (3,4-Dichlorphenyl)essigsäure (10,0 g, 0,048 Mol) in Ethanol (50 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt, mit Diethylether verdünnt und in Wasser gegossen. Die Etherschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Vakuumdestillation (Badtemperatur: 175°C; Kopftemperatur: 125°C) wurde (3,4-Dichlorphenyl)essigsäureethylester (9,38 g, 82,5%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H10Cl2O2 (M+) 232,0058, gefunden 232,0066.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (4,88 ml einer 0,29 M Stammlösung, 1,41 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (3,4-Dichlorphenyl)essigsäureethylester (300 mg, 1,28 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethyl-phosphoramid (3,2 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus 1-Brom-2-methylpropan (1,53 ml, 1,41 mmol) in Hexamethylphosphoramid (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (1 ml) gequencht. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentansäureethylester (356,4g, 95,8%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C14H18Cl2O2 (M+) 288,0683, gefunden 288,0677.
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentansäureethylester (197 mg, 0,68 mmol) und Harnstoff (82 mg, 1,36 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 1,46 ml, 1,02 mmol) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat), gefolgt von Hochdruckflüssigkeitschromatographie [Chirobiotic T, 5 μM, 25 cm × 4,6 mm ID, 60/40 Puffer (0,1% Triethylamin in Wasser auf pH 5 mit Eisessig/Ethanol titriert] wurde R-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylpentanoyl]harnstoff (120,0 mg, 58,1%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 138-140°C; EI-HRMS m/e berechnet für C13H16Cl2N2O2 (M+) 302,0589, gefunden 302,0595. Beispiel 144 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff
    Figure 01870001
  • Eine Lösung aus 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (hergestellt in Beispiel 12B-e, 75 mg, 0,20 mmol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) und Methanol (2 Tropfen, ist zum löslichmachen der Verbindung notwendig) wurde auf –78°C gekühlt und durch hindurch perlen lassen von Argon durch das Reaktionsgemisch desoxidiert. Es wurde dann Ozon gebildet, das durch die Umsetzung perlte, bis eine blaue Färbung auftrat und die Umsetzung wurde 5 Minuten gerührt.
  • Dann wurde das Argon wiederum durch die Lösung perlen gelassen, bis die blaue Färbung verschwand. Triphenylphosphin (54 mg, 0,20 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde dann unter Vakuum eingeengt und dann in trockenem Methanol (10 ml) aufgelöst. Die Umsetzung wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam mit Natriumborhydrid (31 mg, 0,81 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Es wurde dann mit Wasser (10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (1 × 15 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff (48 mg, 64%) als hygroskopischer weißer Feststoff erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H22Cl2N2O3 (M+) 370,1215, gefunden 370,1209. Beispiel 145 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)progionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff
    Figure 01880001
  • Eine Lösung aus 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (hergestellt in Beispiel 12B-e, 132 mg, 0,36 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer 1 M Lösung aus Boran-Tetrahydrofuran (0,7 ml, 0,72 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde über 1 Stunde von 0°C auf 25°C erwärmen gelassen. Dann wurde die Lösung auf 0°C zurückgekühlt und mit Ethanol (2 ml) umgesetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe eines Gemischs aus einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (6 ml) und 30% Wasserstoffperoxids (2 ml). Das Gemisch wurde über 1 Stunde langsam auf 25°C erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde dann auf 0°C zurückgekühlt und langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung (20 ml) gequencht. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde die Abtrennung zweier Punkte bewirkt. Durch Eluation des Ersten der zwei Produktpunkte aus der Säule wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff (36 mg, 26%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 116,7-119,9°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H24Cl2N2O3 (M+) 386,1164, gefunden 386,1173. Beispiel 146 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff
    Figure 01880002
  • Eine Lösung aus 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (hergestellt in Beispiel 12B-e, 132 mg, 0,36 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer 1 M Lösung aus Boran-Tetrahydrofuran (0,7 ml, 0,72 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde über 1 Stunde von 0°C auf 25°C erwärmen gelassen. Dann wurde die Lösung auf 0°C zurückgekühlt und Ethanol (2 ml), gefolgt von einem Gemisch aus einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (6 ml) und 30% Wasserstoffperoxid (2 ml) wurde langsam hinzugefügt. Das Gemisch wurde über 1 Stunde langsam unter Rühren auf 25°C erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde dann auf 0°C zurückgekühlt und langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung (20 ml) gequencht. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde die Abtrennung zweier Punkte bewirkt. Durch Eluation des Zweiten der zwei Produktpunkte aus der Säule wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff (73 mg, 53%) als weißer hygroskopischer Feststoff erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C18H24Cl2N2O3 (M+) 386,1164, gefunden 386,1172. Beispiel 147 {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäuremethylester
    Figure 01890001
  • Eine Lösung aus {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäure-ethylester (hergestellt in Beispiel 12B-d, 77 mg, 0,19 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde bei 25° mit einer Kaliumhydroxidlösung (36 mg, 0,65 mmol) in Wasser (1 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) verdünnt und das Ethanol wurde unter Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 88/12 Chloroform/Methanol plus 1% Essigsäure) wurde {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäure (43 mg, 60%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 204,2-206,8°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H20Cl2N2O4 (M+) 386,0800 gefunden 386,0795.
  • Eine Lösung aus {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäure (30 mg, 0,08 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (4 Tropfen) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abkühlen gelassen und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 20 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) und Wasser (1 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäuremethylester (21 mg, 68%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 134,5-136,6°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22Cl2N2O4 (M+) 400,0957 gefunden 400,0970. Beispiel 148 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäuremethylester
    Figure 01900001
  • Eine Lösung aus 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäure-ethylester (hergestellt in Beispiel 12B-c, 94 mg, 0,22 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde bei 25° mit einer Kaliumhydroxidlösung (43 mg, 0,77 mmol) in Wasser (1 ml) umgesetzt. Diese Lösung wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Wasser (5 ml) verdünnt und das Ethanol wurde unter Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat plus 1 % Essigsäure) wurde 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäure (30 mg, 35%) als weißer Schaum erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C18H22Cl2N2O4 (M+H)+ 401,1035 gefunden 401,1022.
  • Eine Lösung aus 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäure (20 mg, 0,05 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (4 Tropfen) umgesetzt. Diese Lösung wurde 8 Stunden bei 80°C erhitzt. Die Umsetzung wurde auf 25°C gekühlt und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 20 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) und Wasser (1 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäuremethylester (18 mg, 86%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 93,6-95,8°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H24Cl2N2O4 (M+) 414,1113 gefunden 414,1114. Beispiel 149 {3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester
    Figure 01910001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (hergestellt in Beispiel 13, 600 mg, 2,10 mmol) in Toluol (15 ml) wurde mit Ethylisocyanatacetat (0,35 ml, 3,14 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde {3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester (525 mg, 60%) als farbloses Öl erhalten: [α]23 589 = –27,4° (c = 0,113, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C19H24Cl2N2O4 (M+) 414,1113, gefunden 414,1123. Beispiel 150 1-Allyl-3-(3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff
    Figure 01910002
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (hergestellt in Beispiel 13, 1,02 g, 3,55 mmol) in Toluol (30 ml) wurde mit Allylisocyanat (0,47 ml, 5,33 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-Allyl-3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (1,06 g, 81%) als farbloses Öl erhalten: [α]23 589 = –25,2° (c = 0,151, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C18H22Cl2N2O2 (M+) 368,1058, gefunden 368,1054. Beispiel 151 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff
    Figure 01920001
  • Eine Lösung aus 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (hergestellt in Beispiel 24, 765 mg, 2,07 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer 1,0 M Boranlösung in Tetrahydrofuran (4,14 ml, 4,14 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde über 1 Stunde von 0°C auf 25°C erwärmen gelassen. Dann wurde die Umsetzung auf 0°C zurückgekühlt und mit Ethanol (15 ml), gefolgt von einem Gemisch aus einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (45 ml) und Wasserstoffperoxid (15 ml) umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über 1 Stunde langsam auf von 0°C auf 25°C erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde dann langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung gequencht und dann mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff (103 mg, 11 %) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –33,0° (c = 0,094, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C18H24Cl2N2O3 (M+) 386,1164, gefunden 386,1151. Beispiel 152 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff
    Figure 01920002
  • Eine Lösung aus 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (hergestellt in Beispiel 24, 765 mg, 2,07 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer 1,0 M Boranlösung in Tetrahydrofuran (4,14 ml, 4,14 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde über 1 Stunde von 0°C auf 25°C erwärmen gelassen. Dann wurde die Umsetzung auf 0°C zurückgekühlt und mit Ethanol (15 ml), gefolgt von einem Gemisch aus einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (45 ml) und Wasserstoffperoxid (15 ml) umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über 1 Stunde von 0°C auf 25°C erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde dann langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung gequencht und dann mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff (173 mg, 22%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –37,3° (c = 0,075, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C18H24Cl2N2O3 (M+) 386,1164, gefunden 386,1154. Beispiel 153 1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01930001
  • Eine Lösung aus Aluminiumtrichlorid (34,8 g, 261,4 mmol) in Chloroform (120 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung aus Ethylchloroxoacetat (18,7 ml, 167,5 mmol) in Chloroform (120 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 0°C gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde eine Lösung aus 2-Chlorthioanisol (25,0 g, 156,5 mmol) in Chloroform (120 ml) tropfenweise zu dem vorstehenden Gemisch. Es wurde dann auf 25°C erwärmen gelassen und weitere 3,5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann durch langsames Hinzufügen von Wasser (500 ml) gequencht und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (31,37 g, 77%) als gelbes Öl erhalten. EI-HRMS m/e berechnet für C18H24Cl2N2O3 (M+) 386,1 164, gefunden 386,1154.
  • Eine Lösung aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (hergestellt in Beispiel 33, 725 mg, 1,53 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer 1,0 M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (2,14 ml, 2,14 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 45 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus (3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (355 mg, 1,37 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) umgesetzt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmt und 20 Stunden bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (Flash 12M, Kieselgel 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (267 mg, 60%, 2:1 Gemisch aus E- und Z-Isomeren) als gelbes Öl erhalten und ohne Charakterisierung weiter verwendet.
  • Eine Lösung aus E:Z Isomeren von 2-(3-Chlor-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (100 mg, 0,31 mmol) in Methylenchlorid (5 ml), die auf 0°C gekühlt worden war, wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80%, 157 mg, 0,73 mmol) umgesetzt und 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (2 × 10 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (Flash 12M, Kieselgel 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (95 mg, 86%, 2:1 Gemisch aus E- und Z-Isomeren) als farbloses Öl erhalten und ohne Charakterisierung weiter verwendet.
  • Eine Lösung aus E:Z Isomeren von 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylacrylsäureethylester (1,04 g, 2,91 mmol), Nickelchloridhexahydrat (69 mg, 0,29 mmol) und Methanol (25 ml), die auf 0°C abgekühlt worden war, wurde mit Natriumborhydrid (221 mg, 5,83 mmol) bei einer Geschwindigkeit umgesetzt, bei der die Temperatur unterhalb von 20°C blieb. Nach der vollständigen Zugabe von Natriumborhydrid wurde die Umsetzung 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wurde die Umsetzung durch Celite filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat) wurde ein Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester und 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (unter den Reaktionsbedingungen trat Umesterung auf) (937 mg) als klares farbloses Öl erhalten. (Unter den Reaktionsbedingungen trat Umesterung auf und das Estergemisch wurde ohne Charakterisierung weiter verwendet).
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester und 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (268 mg) und Methylharnstoff (110 mg, 1,5 mmol) in Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 1,6 ml, 1,1 mmol) wurde 8 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat (50 ml) aufgelöst, durch eine Kieselgelauflage filtriert und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 60/40 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl)-3-methylharnstoff (55 mg, 19% Ausbeute) als weißer Schaum erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C17H23ClN2O4S (M+H)+ 387,1145, gefunden 387,1156. Beispiel 154 1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-ethylharnstoff
    Figure 01940001
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester und 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (hergestellt in Beispiel 27, 937 mg) in Ethanol (30 ml) wurde bei 25°C mit einer Kaliumhydroxidlösung (733 mg, 13,1 mmol) in Wasser (7 ml) umgesetzt. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert. Die Lösung wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat plus 1 % Essigsäure) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (787 mg, 82% über zwei Schritte) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 123,9-126,2°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H19ClO4S (M+H)+ 331,0771, gefunden 331,0776.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (147 mg, 0,44 mmol) in Toluol (5 ml) mit N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) wurde bei 25°C mit Oxalylchlorid (0,05 ml, 0,53 mmol) umgesetzt. Die Umsetzung wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf –60°C abgekühlt und mit Ammoniumhydroxid (0,50 ml, 3,8 mmol) umgesetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf 25°C erwärmen gelassen und 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann durch die Zugabe von einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 ml) gequencht und dann mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 65/35 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (130 mg, 89%) als weißer Schaum erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H20ClNO3S (M+) 329,0852, gefunden 329,0852. Beispiel 155 1-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01950001
  • Eine Lösung aus 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (hergestellt in Beispiel 28, 6,1 g, 18,3 mmol), (R)-(+)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (2,83 g, 15,9 mmol), Triethylamin (6,68 ml, 47,7 mmol) in Toluol (50 ml) wurde bei 80°C mit Pivaloylchlorid (3,55 ml, 28,8 mmol) in Toluol (10 ml) umgesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 36 Stunden bei 80°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 20°C abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (100 ml), einer 10% wässrigen Natriumcarbonatlösung (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/5/5 Methylenchlorid/Hexan/Ethylacetat) wurde 4(R)-Benzyl-3-[2(S)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,08 g, 23%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = +10,4° (c = 0,144, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C25H28ClNO5S (M+H)+ 490,1455, gefunden 490,1457 und 4(R)-Benzyl-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g, 25%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –93,9° (c = 0,165, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C25H28ClNO5S (M+H)+ 490,1455, gefunden 490,1443.
  • Eine Lösung aus Lithiumhydroxid (215 mg, 9,0 mmol) in Wasser (2,8 ml) wurde mit einer 30% wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (2,0 ml, 18 mmol) umgesetzt. Diese Lithiumhydroperoxidlösung wurde auf 0°C gekühlt und dann langsam zu einer auf 0°C gekühlten Lösung aus 4(R)-Benzyl-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g, 4,5 mmol) in Tetrahydrofuran (18 ml) und Wasser (5,8 ml) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer 1,5 N wässrigen Natriumsulfitlösung (25 ml) gequencht und wurde weiterhin mit Wasser (150 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Der organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 75/25 Hexan/Ethylacetat plus 1% Essigsäure) wurde (2R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,26 g, 85%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 106,1-108,8°C; [α]23 589 = –43,0° (c = 0,172, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C15H19ClO4S (M+) 330,0692, gefunden 330,0690.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,61 mmol) in Toluol (4,8 ml) mit N,N-Dimethylformamid (12 μl) wurde bei 25°C mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (0,36 ml, 0,73 mmol) umgesetzt. Diese Lösung wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf –60°C abgekühlt und tropfenweise mit 30% wässriger Ammoniumhydroxidlösung (0,59 ml, 5,24 mmol) umgesetzt. Die erhaltene Suspension wurde schrittweise auf 25°C erwärmen gelassen und i Stunde bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Biotage Flash 40S Säule, Ethylacetat) wurde 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (175 mg, 88%) als farbloses Öl erhalten: [α]23 589 = –45,8° (c = 0,096, Chloroform); EI-HRMS m/e berechnet für C15H20ClNO3S (M+) 329,0852, gefunden 329,0851.
  • Eine Lösung aus 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (160 mg, 0,49 mmol) in Toluol (5 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,12 ml, 1,94 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 100°C erhitzt. Dann wurde die Umsetzung unter Vakuum eingeengt. Durch Biotagechromatographie (FLASH 405, Kieselgel, 60/40 Hexan/Ethylacetat) wurde wurde 1-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (79 mg, 42%) als weißer Schaum erhalten: [α]23 589 = –8,29° (c = 0,09, Chloroform); FAB-HRMS m/e berechnet für C17H23ClN2O4S (M+H)+ 387,1145, gefunden 387,1142. Beispiel 156 1-(2-Chlorethyl)-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff
    Figure 01970001
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid (hergestellt in Beispiel 12, 182 mg, 0,64 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit 2-Chlorethylisocyanat (0,08 ml, 0,95 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-(2-Chlorethyl)-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (189 mg, 76%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21Cl3N2O2 (M+) 390,0669, gefunden 390,0659. Beispiel 157 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01970002
  • Eine Lösung aus 3-(Trifluormethylthio)phenylessigsäure (5,00 g, 21,17 mmol) in Methanol (50 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (10 Tropfen) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch roher (3-Trifluormethylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,28 g, 99%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H9F3O2S (M+) 250,0275, gefunden 250,0274.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,5 ml, 10,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (27 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8 ml), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (4,2 ml, 10,5 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Trifluormethylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (2,50 g, 10,0 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,10 g, 10,0 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und dann zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 8/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (2,95 g, 89%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O2S (M+) 332,1058, gefunden 332,1047.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester (2,75 g, 8,27 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 4,28 g bezogen auf 80%, 20,67 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt. Hiernach zeigte die DC-Chromatographie, die Gegenwart zweier neuer niedriger Rf-Produkte. Es wurden zusätzliche 4,00 g der 3-Chlorperoxybenzoesäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um die Umwandlung des Sulfoxids in das Sulfon zu bewirken und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei 40°C gerührt. das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann zwischen Wasser (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Methylenchlorid) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (2,07 g, 69%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19F3O4S (M+) 364,0956, gefunden 364,0947. 3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (500 mg, 1,37 mmol) und Methylharnstoff (305 mg, 4,12 mmol) wurde mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 5,9 ml, 4,12 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum etwa zur Hälfte des Methanolvolumens eingeengt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen. das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (253 mg, 45%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 59-62°C (Schaum ro Gel); EI-HRMS m/e berechnet für C17H21F3N2O4S (M+) 406,1174, gefunden 406,1178. Beispiel 158 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 01990001
  • Eine Lösung aus 3-Fluor-4-(trifluormethyl)phenylessigsäure (2,50 g, 11,25 mmol) in Methanol (25 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (4 Tropfen) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)essigsäuremethylester (2,58 g, 97%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H8F4O2 (M+) 236,0460, gefunden 236,0457.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (1,5 ml, 10,67 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (24 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8 ml), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (4,3 ml, 10,67 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)essigsäuremethylester (2,40 g, 10,16 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (2,24 g, 10,67 mmol) in einer kleinen Menge trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht und dann zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Die Schichten geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 5/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (2,69 g, 83%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H18F4O2 (M+) 318,1243, gefunden 318,1250.
  • 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (750 mg, 2,36 mmol) und Methylharnstoff (437 mg, 5,90 mmol) wurde mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 14,5 ml, 7,08 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum etwa zur Hälfte des Methanolvolumens eingeengt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Es bildete sich eine Emulsion und es wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zum Abbau der Emulsion hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein weißer halbfester Feststoff erhalten wurde. Der halbfeste Feststoff wurde mit einer Lösung aus 2/1 Hexan/Ethylacetat umgesetzt, wodurch ein weißer Feststoff gebildet wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (322 mg, 38%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 187-189°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C17H20F4N2O2 (M+H)+ 361,1539, gefunden 361,1549. Beispiel 159 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02000001
  • Ein Gemisch aus Aluminiumchlorid (72,35 g, 0,54 Mol) in Chloroform (181 ml) wurde auf 0°C gekühlt und solange gerührt bis es homogen war. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Ethyloxalylchlorid (61 ml, 0,54 Mol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Es wurde dann langsam mit Ethylphenylsulfid (25,00 g, 0,18 Mol) umgesetzt. Die Lösung veränderte sich zu einem Weinfarbton und wurde langsam gummiartig. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in eine große Menge Eis/Wasser gegossen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (4-Ethylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (23,64 g, 55%) als gelbes Öl erhalten. Das Material wurde ohne weitere Reinigung und Charakterisierung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,60 g, 21,89 mmol) und Triphenylphosphin (5,74 g, 21,89 mmol) in Acetonitril (22 ml) wurde 2 Wochen unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch ein oranger Feststoff erhalten wurde. Der orange Feststoff wurde mit Diethylether trituriert und dann filtriert. Der Feststoff wurde gut mit Diethylether gewaschen bis die Waschlösungen an Hand von Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Iodmethylcyclopentan und Triphenylphosphin zeigten. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet, wodurch Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (8,92 g, 86%) als helloranger Feststoff erhalten wurde: Smp.: 195-198°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C24H26P (M+H)+ 345,1772, gefunden 345,1784.
  • Eine Suspension aus Cyclopentylmethyltriphenylphosphoniumiodid (24,48 g, 51,82 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (52 ml, 51,82 mmol) umgesetzt. Das leuchtendorange Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit (4-Ethylsulfanylphenyl)oxoessigsäureethylester (9,50 g, 39,87 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dann 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt und dann mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethylsulfanylphenyl)acrylsäureethylester (6,08 g, 50%) als gelbes Öl erhalten, das ein 1,82:1 Gemisch aus (E):(Z)-Isomeren enthält: FAB-LRMS m/e berechnet für C18H24O2S (M+H)+ Intergermasse 304, gefunden 305.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethylsulfanylphenyl)acrylsäureethylester [5,76 g, 18,92 mmol, (E):(Z) = 1,82:1] in Methylenchlorid (47 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 11,45 g bezogen auf 57%, 37,83 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)acrylsäureethylester (4,89 g, 77%) als farbloses Öl erhalten. Das Produkt war ein 3:1 Gemisch aus (E):(Z)-Isomeren, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)acrylsäureethylester [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] in Ethanol (36 ml) wurde langsam mit 10% Palladium auf Aktivkohle (244,5 mg) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem positiven Wasserstoffgasdruck (Ballon) bei 25°C und bei Atmosphärendruck für 44 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert und die Celiteauflage wurde gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäureethylester (3,50 g, 71%) als farbloses viskoses Öl erhalten: FAB-LRMS m/e berechnet für C18H26O4S (M+H)+ Gesamtmasse 338, gefunden 339.
  • 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionsäureethylester (500 mg, 1,48 mmol) und Methylharnstoff (274 mg, 3,70 mmol) wurde mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 6,5 ml, 4,43 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum etwa zur Hälfte des Methanolvolumens eingeengt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde durch eine Celiteauflage filtriert und die Celiteauflage wurde mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen und dann wurde die wässrige Schicht weiter mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit einer Lösung aus 2/1 Hexan/Ethylacetat (10 ml) umgesetzt, wobei ein weißer Feststoff auszufallen begann. Die Suspension wurde zur Verbesserung der Kristallisation in einen Gefrierschrank gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (178 mg, 33%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 200-201°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H26N2O4S (M+H)+ 367,1691, gefunden 367,1697. Beispiel 160 1-[2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02020001
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (260 mg, 0,834 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei 25°C mit einer 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (1,25 ml, 1,00 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt und dann mit einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (10 ml) umgesetzt. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (243 mg, 98%) als gelber Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 112-115°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C14H16ClNO4 (M+H)+ 298,0847, gefunden 298,0851.
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (450 mg, 1,51 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) umgesetzt und dann auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Oxalylchlorid (145 μl, 1,66 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 1 Stunde bei 25°C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (960 μl, 4,53 mmol) umgesetzt und anschließend 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (10 ml) und Methanol (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 5% wässriger Schwefelsäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionamid (295 mg, 67%) als gelbes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen zu einem gelben Feststoff verfestigte. Der gelbe Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet: Smp.: 112-114°C; EI-HRMS m/e berechnet für C14H17ClN2O3 (M+) 296,0927, gefunden 296,0931.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionamid (200 mg, 0,67 mmol) und Methylisocyanat (382 mg, 6,70 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß (120°C) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (139 mg, 60%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 61-64°C (Schaum zu Gel); FAB-HRMS m/e berechnet für C16H20ClN3O4 (M+H)+ 354,1220, gefunden 354,1232. Beispiel 161 1-[2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02030001
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (21,21 g, 116,38 mmol) in Methanol (291 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (20,95 g, 92%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,11 g, 26,03 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (130 ml) wurde langsam mit Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein einer wesentlichen Menge an Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehr Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 10% wässrigen Natriumbisulfitlösung (150 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (6,10 g, 85%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11BrO2S (M+) 273,9663, gefunden 273,9661.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (7 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,8 ml, 24,38 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethyl-ester (6,10 g, 22,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,59 g, 26,60 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise hinzugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,52 g, 57%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrO2S (M+) 356,0446, gefunden 356,0435.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,07 g, 2,99 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 1,81 g bezogen auf 57%, 5,99 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorid unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,09 g, 94%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19BrO4S (M+) 388,0344, gefunden 388,0343.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,62 g, 4,16 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (8,7 ml, 8,74 Mol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 27 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (1 × 400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml). Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (1,39 g, 89%) als weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Smp.: 149-150°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C15H19BrO4S (M+H)+ 375,0266, gefunden 375,0274.
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (400 mg, 1,07 mmol) in Methylenchlorid (4 ml), das auf 0°C abgekühlt war, wurde mit N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen), gefolgt von Oxalylchlorid (100 μl, 1,18 mmol) umgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 1 Stunde bei 25°C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (680 μl, 3,21 mmol) umgesetzt und anschließend 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (20 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 5% wässriger Schwefelsäurelösung (1 × 40 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (271 mg, 68%) als weißer Schaum erhalten wurde. Der weiße Schaum wurde ohne weitere Reinigung verwendet: Smp.: 60-63°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H20BrNO3S (M+) 373,0347, gefunden 373,0348.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (200 mg, 0,53 mmol) und Methylisocyanat (61 mg, 1,07 mmol) in Toluol (1 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch trübte sich stark und bildete einen weißen Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann mit Hexan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde in den Gefrierschrank gestellt und dann abfiltriert. Der weiße Feststoff wurde mit kaltem Hexan gewaschen, wodurch 1-[2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3- cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (100 mg, 44%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 259-260°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C17H23BrN2O4S (M+H)+ 431,0641, gefunden 431,0646. Beispiel 162 1-[2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02060001
  • Eine Lösung aus 4-(Methylthio)phenylessigsäure (21,21 g, 116,38 mmol) in Methanol (291 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (20,95 g, 92%) als gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C10H12O2S (M+) 196,0558, gefunden 196,0559.
  • Eine Lösung aus (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (5,11 g, 26,03 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (130 ml) wurde langsam mit Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 25°C gerührt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie noch immer das Vorhandensein einer wesentlichen Menge an Ausgangsmaterial angezeigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehr Brom (1,74 ml, 33,84 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer 10% wässrigen Natriumbisulfitlösung (150 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrachlorkohlenstoffs unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat) wurde (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (6,10 g, 85%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C10H11BrO2S (M+) 273,9663, gefunden 273,9661.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (7 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,8 ml, 24,38 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethyl-ester (6,10 g, 22,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (7 ml) umgesetzt.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (5,59 g, 26,60 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 19/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,52 g, 57%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21BrO2S (M+) 356,0446, gefunden 356,0435.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-4-methylsulfanylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,07 g, 2,99 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 1,81 g bezogen auf 57%, 5,99 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,09 g, 94%) als farbloses Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19BrO4S (M+) 388,0344, gefunden 388,0343.
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (990,0 mg, 2,54 mmol) und Kupfer(I)cyanid (273,3 mg, 3,05 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde auf 25°C abkühlen gelassen und das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt gereinigt ohne weiteres chemisches Aufarbeiten. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 100% Hexan, dann 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (646,5 mg, 76%) als hellgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21NO4S (M+) 335,1191, gefunden 335,1185. Eine Lösung aus 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (4,84 g, 14,4 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde mit 0,8 M wässriger Lithiumhydroxidlösung (27 ml, 21,6 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und dann mit einer 10% wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH=2 angesäuert. Die Schichten wurden geschüttelt und abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch rohes 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (3,80 g, 82%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde, das sich zu einem blaßgelben Feststoff verfestigte. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat wurde eine analytische Probe erhalten, wodurch 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3- cyclopentylpropionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 180-181°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H19NO4S (M+) 321,1034, gefunden 321,1039.
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäure (200 mg, 0,62 mmol) in Methylenchlorid (2 ml), das auf 0°C abgekühlt war, wurde mit N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Oxalylchlorid (60 μl, 0,69 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann 1,5 Stunden bei 25°C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (395 μl, 1,87 mmol) umgesetzt und anschließend 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Methylenchlorid (20 ml), Methanol (15 ml) und 5% wässriger Schwefelsäurelösung (25 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/3 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (141 mg, 70%) als weißer Schaum erhalten: Smp.: 67-70°C (Schaum zu Gel); EI-HRMS m/e berechnet für C16H20N2O3S (M+) 320,1195, gefunden 320,1195.
  • Eine Lösung aus 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid (135 mg, 0,42 mmol) und Methylisocyanat (72 mg, 1,26 mmol) in Toluol (1 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelber halbfester Feststoff erhalten wurde. Der halbfeste Feststoff wurde mit einer Lösung aus 2/1 Hexan/Ethylacetat (3 ml) umgesetzt, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildete. Die Suspension wurde 1 Stunde in den Gefrierschrank gestellt und dann abfiltriert, wodurch 1-[2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (55 mg, 35%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp.: 237-239°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C18H23N3O4S (M+H)+ 378,1487, gefunden 378,1483.
  • Beispiel 163 1-[2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02080001
  • Eine Lösung aus 3,4-Difluorphenylessigsäure (5,00 g, 29,05 mmol) in Methanol (73 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum zum Entfernen des Methanols eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrier und unter Vakuum eingeengt, wodurch (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (5,38 g, 99%) als gelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus Natriumthiomethoxid (6,39 g, 86,69 mmol) in Dimethylsulfoxid (72 ml) wurde mit (3,4-Difluorphenyl)essigsäuremethylester (5,38 g, 28,89 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann 15 Minuten auf 70°C erhitzt, hiernach wurde durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsmaterials und das Vorhandensein eines sehr polaren neuen Produktes angezeigt. Die Umsetzung zeigte, dass der Ester beim Erhitzen zu der Säure hydrolysierte. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung (200 ml) umgesetzt und dann mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses gelbe Öl wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst und dann langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Methanols unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde langsam mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester als gelbes Öl (4,65 g, 75%) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (4,44 g, 20,72 mmol) in Methylenchlorid (103 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 13,80 g bezogen auf 57%, 45,59 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Methylenchlorids unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 20/1 Methylenchlorid/Ethylacetat) wurde ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester als farblose Flüssigkeit (3,31 g, 65%) erhalten, die ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Fluor-3-methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester (2,28 g, 9,26 mmol) in Dimethylsulfoxid (23 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (1,37 g, 18,52 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit 10% wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (1 × 400 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/2 Hexan/Ethylacetat) wurde ein nicht trennbares Isomerengemisch aus (3-Methansulfonyl-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Methansulfonyl-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester als gelbe Flüssigkeit (2,19 g, 86%) erhalten, die ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus dem nicht trennbaren Isomerengemisch aus (3-Methansulfonyl-4-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester und (4-Methansulfonyl-3-methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester (2,19 g, 7,98 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde langsam mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57-86% Grad, 6,41 g bezogen auf 57%, 31,93 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt und dann langsam mit einer 1,5 N wässrigen Natriumsulfitlösung gequencht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 10/1 Methylenchlorid/Ethylacetat) wurde (3,4-Bismethansulfonylphenyl)essigsäuremethylester (1,89 g, 77%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 157-158°C; EI-HRMS m/e berechnet für C11H14O6S (M+) 306,0232, gefunden 306,0234.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (951 μl, 6,79 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (2 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt und dann mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (2,5 ml, 6,79 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus (3,4-Bismethansulfonylphenyl)essigsäuremethyl-ester (1,89 g, 6,17 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (4 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C rühren gelassen, dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,56 g, 7,40 mmol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) gequencht und zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende Rückstand wurde weiterhin mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (1 × 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,61 g, 67%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H24O6S2 (M+) 388,1014, gefunden 388,1014.
  • 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (375 mg, 0,97 mmol) und Methylharnstoff (214 mg, 2,90 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 4,2 ml, 2,90 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf etwa die Hälfte des Methanolvolumens eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/2 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (65 mg, 16%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 220-222°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H26N2O6S2 (M+) 430,1232, gefunden 430,1232. Beispiel 164 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02110001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (35,3 ml einer 0,31 M Stammlösung, 10,9 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)essigsäure (1,11 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (12,4 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,16 g, 5,52 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,2 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Diese Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer wässrigen 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) und Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,28 g, 84,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 66-68°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H16F4O2 (M+) 305,1165, gefunden 305,1174.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (304 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) wurde auf 0°C gekühlt und dann mit einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (1,5 ml, 3,0 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (2,0 ml, 9,5 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die Umsetzung wurde langsam auf 25°C erwärmen gelassen und dann 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methanol (3 ml) umgesetzt und mit Methylenchlorid (35 ml) verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer 5% wässrigen Schwefelsäurelösung (2 × 10 ml), Wasser (1 × 25 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 25 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionamid (333 mg, 92,5%) als blaßgelbes ÖL erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C15H17F4NO (M+) 303,1246, gefunden 303,1252.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionamid (303 mg, 1,0 mmol) in Toluol (5 ml) wurde mit Methylisocyanat (0,59 ml, 10 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (360 mg, 49,2%) als blaßgelbes Öl erhalten: Smp.: FAB-HRMS m/e berechnet für C17H20F4N2O2 (M+H)+ 361,1539, gefunden 361,1534. Beispiel 165 1-{2-[4-Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionyl}-3-methylharnstoff
    Figure 02120001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (430,55 ml einer 0,3 M Stammlösung, 129,16 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Nitrophenyl)essigsäureethylester (26,32 g, 125,83 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphoramid (312,5 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (27,75 g, 132,1 mmol) in Hexamethylphosphoramid (27,75 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf 25°C erwärmen gelassen und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (250 ml) gequencht. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (2 × 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 98/2 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (28,30 g, 77,2%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H21NO4 (M+) 291,1470, gefunden 291,1470.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäureethylester (7,37 g, 25,3 mmol) in Ethylacetat (316 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (500 mg) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffgas 18 Stunden bei 25°C unter 60 psi gerührt. Der Katalysator wurde dann durch eine Auflage aus Celite (Ethylacetat) abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäure-ethylester (3,52 mg, 53,3%) als gelbes Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C16H23NO2 (M+) 261,1727, gefunden 291,1727.
  • Ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (0,38 ml) und Eis (380 mg), das auf 0°C gekühlt war, wurde mit 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionsäureethylester (497 mg, 1,90 mmol) umgesetzt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung aus Natriumnitrit (139 mg, 2,0 mmol) in Wasser (0,31 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Lösung zu einer Lösung aus n-Butylmercaptan (0,23 ml, 2,20 mmol) in Wasser (0,41 ml), die auf 45°C erwärmt war, hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 3 Stunden bei 45°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das rohe braune Öl (588 mg) in Methylenchlorid (16,5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 1,5 g, 8,78 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-[4-Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionsäureethylester (144,3 mg, 20,7%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H30O4S (M+) 366,1865, gefunden 366,1858.
  • Eine Lösung aus 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionsäureethylester (125,3 mg, 0,34 mmol) in Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 0,98 ml, 0,68 mmol) wurde mit Methylharnstoff (38 mg, 0,51 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde unter 12 Stunden bei 110°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-{2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionyl}-3-methylharnstoff (61,8 mg, 45,8%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 189-191 °C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H30N2O4S (M+) 395,2005, gefunden 395,2008. Beispiel 166 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02130001
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (35,3 ml einer 0,31 M Stammlösung, 10,9 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)essigsäure (1,11 g, 5,0 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (12,4 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (1,16 g, 5,52 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (1,2 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Diese Lösung wurde dann durch langsame Zugabe des Reaktionsgemischs zu einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) und Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 50/50 Hexan/Ethylacetat mit Essigsäure) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (1,28 g, 84,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 66-68°C; EI-HRMS m/e berechnet für C15H16F4O2 (M+) 305,1165, gefunden 305,1174.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäure (7,77 g, 25,3 mmol) in Methanol (50 ml) wurde langsam mit konzentrierter Schwefelsäure (0,01 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (4 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (8,48 g, 87,5%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H18F4O2 (M+) 318,1243, gefunden 318,1240.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (7,0 g, 21,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (2,61 g, 33,0 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden bei 100-110°C erhitzt. Dann wurde die Umsetzung auf ein Gemisch aus Eis und einer 2 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (3 × 75 ml) und Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann mit Wasser (1 × 75 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 85/15 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester {2,48 g, 35,5%) als blaßgelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21F3O2S (M+) 346,1214, gefunden 346,1212. Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure-methylester (2,36 g, 6,81 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde bei 25°C mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (80-85% Grad, 9,69 g, 40,1 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit Methylenchlorid (75 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbisulfitlösung (2 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 75 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 75 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäuremethylester (2,88 g) als klares Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21F3O2S (M+) 378,1112, gefunden 378,1116.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)propionsäure-methylester (378 mg, 1,0 mmol)) in Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 2,0 ml, 1,40 mmol) wurde mit Methylharnstoff (148 mg, 2,0 mmol) umgesetzt. Dieses Gemisch wurde 12 Stunden bei 110°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 40/60 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (61,8 mg, 45,8%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 268-270°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H23F3N2O4S (M+) 420,1331, gefunden 420,1345. Beispiel 167 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionsäureethylester
    Figure 02150001
  • Eine Lösung aus [3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff (hergestellt in Beispiel 1B-d, 402 mg, 1,22 mmol) und Pyridin (0,15 ml, 1,83 mmol) in Toluol (15 ml) wurde mit Ethylmalonylchlorid (0,19 ml, 1,5 mmol) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden zusätzliches Pyridin (0,15 ml, 1,83 mmol) und Ethylmalonylchlorid (0,19 ml, 1,5 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde auf 25°C abgekühlt und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionsäureethylester (172 mg, 32%) als farbloses Gummi erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C20H24Cl2N2O5 (M+) 443,1140, gefunden 443,1128. Beispiel 168 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02150002
  • Eine Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharz (15,00 g) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann zum Entfernen des Amberlyst® 15 Ionenaustauscherharzes filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (1,91 g, 89%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C9H8ClNO4 (M+) 229,0142, gefunden 229,0146.
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (45 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer 2,5 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (9,56 ml, 23,9 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten umgesetzt. Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitrophenylessigsäuremethylester (5,00 g, 21,8 mmol) in einer kleinen Menge an Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch färbte sich tiefviolett (fast schwarz). Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (4,58 g, 21,8 Mol) in einer kleinen Menge trockenen Tetrahydrofurans umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –78°C gerührt und dann auf 25°C erwärmen gelassen und dabei 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequencht und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Tetrahydrofurans unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Rest wurde mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 4/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (2,17 g, 32%) als gelbes Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H18ClNO4 (M+) 311,0924, gefunden 311,0927.
  • Eine Lösung aus 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,00 g, 3,21 mmol) und Natriummethansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann über Eis (20 g) gegossen, wodurch sich eine braune klebrige Substanz bildete. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) umgesetzt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (0,95 g, 84%) als gelbes Gel erhalten: FAB-HRMS m/e berechnet für C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, gefunden 356,1175.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionsäuremethylester (1,50 g, 4,22 mmol) in Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid (474 mg, 8,86 mmol) in Wasser (3 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 25°C gerührt und dann mit Zinkstaub (2,70 g, 41,36 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch eine Auflage aus Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene orange Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 2/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(3-Amino-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,49 g, 98%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 98-100°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H23NO4S (M+) 325,1348, gefunden 325,1358.
  • Eine Aufschlämmung aus Nitrosoniumtetrafluorborat (215 mg, 1,84 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 2-(3-Amino-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (500 mg, 1,54 mmol) in einer kleinen Menge an Methylenchlorid umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmen gelassen und dann mit 1,2-Dichlorbenzol (6 ml) umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 100°C erhitzt, währenddessen destillierte das Methylenchlorid ab. Nach 1 Stunde bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abkühlen gelassen. Das rohe Reaktionsgemisch wurde direkt durch Flashchromatographie gereinigt (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 9/1 Hexan/Ethylacetat um 1,2-Dichlorbenzol zu eluieren, dann 2/1 Hexan/Ethylacetat), wodurch unreiner 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester als gelbes Öl erhalten wurde. Durch nochmalige Reinigung durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 3/1 Hexan/Ethylacetat), wurde reiner 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (214 mg, 42%) als blaßgelbes Öl erhalten, das beim Stehenlassen bei 25°C sich zu einem blaßgelben Feststoff verfestigte: Smp.: 66-68°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H21FO4S (M+) 328,1144, gefunden 328,1148.
  • 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester (90 mg, 0,274 mmol) und Methylharnstoff (61 mg, 0,822 mmol) wurden mit einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 1,0 ml, 0,685 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf etwa die Hälfte des Methanolvolumens eingeengt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene trübe weiße Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abkühlen gelassen und dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 1/1 Hexan/Ethylacetat) wurde 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff (23,3 mg, 23%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 199-200°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H23FN2O4S (M+) 370,1362, gefunden 370,1370. Beispiel 169 1-[2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff
    Figure 02170001
  • Eine Lösung aus (4-Bromphenyl)essigsäure (6,77 g, 31,48 mmol) in Methanol (32 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an konzentrierter Schwefelsäure (3 Tropfen) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) umgesetzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch (4-Bromphenyl)essigsäuremethylester (6,75 g, 94%) als gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung aus frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (50,5 ml einer 0,3 M, 15,15 mmol), die auf –78°C abgekühlt war, wurde mit (4-Bromphenyl)essigsäuremethylester (3,36 g, 14,67 mmol) in Tetrahydrofuran/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (37 ml, 3:1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei –78°C gerührt. Dann wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus Iodmethylcyclopentan (3,24 g, 15,45 mmol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (3,24 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt. Die Umsetzung wurde auf 25°C erwärmt und 20 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch langsame Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (40 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (100 ml) gegossen und das Produkt wurde in Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (3 × 100 ml) und einer gesättigten wässrigen Lithiumchloridlösung (3 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80/20 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (3,86 g, 84,6%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C15H19BrO2 (M+) 310,0568, gefunden 310,0564. Ein Lösung aus 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,55 g, 5,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (12,5 ml) wurde mit Kupfer(I)cyanid (672 mg, 7,5 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde auf 25°C abgekühlt und in wässrige Ammoniumhydroxidlösung (25 ml) gegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (3 × 75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 90/10 Hexan/Ethylacetat) wurde 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (1,17 g, 91,3%) als klares Öl erhalten: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19NO2 (M+) 257,1415, gefunden 257,1406.
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionsäuremethylester (257 mg, 1,0 mmol) und Methylharnstoff (148 mg, 2,0 mmol) in einer Lösung aus Magnesiummethoxid in Methanol (7,4 Gewichtsprozent, 2,0 ml, 1,40 mmol) wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 70/30 Ethylacetat/Hexan) wurde 1-[2-(4-Cyanophenyl)-3- cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff (48,8 mg, 16,3%) als weißer Feststoff erhalten: Smp.: 61-65°C; FAB-HRMS m/e berechnet für C17H21N3O2 (M+H)+ 300,1712, gefunden 300,1722.
  • Beispiele für die biologische Wirksamkeit
  • Beispiel A: In Vitro Glukokinasewirksamkeit
  • Glukokinaseuntersuchung: Glukokinase (GK) wurde durch Koppeln der Herstellung von Glukose-6-phosphat an die Bildung von NADH mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH, 0,75-1 kEinheiten/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) aus Leuconostoc mesenteroides als Kopplungsenzym untersucht (Schema 2).
  • Figure 02190001
    Schema 2
  • Rekombinierte menschliche Leber GK1 wurde in E. coli. als ein Glutathion S-Transferasefusionsprotein (GST-GK) [Liang et al., 1995] exprimiert und durch Chromatographie über eine Glutathion-Sepharose 4B Affmitätssäule unter Verwendung des von dem Hersteller (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) zur Verfügung gestellten Verfahrens, gereinigt. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die enzymatischen Eigenschaften der natürlichen GK und GST-GK im wesentlichen identisch sind (Liang et al., 1995; Neet et al., 1990).
  • Die Untersuchung wurde bei 25°C in einer Flachboden 96-Loch Gewebekulturplatte von Costar (Cambridge, MA) mit einem Endinkubationsvolumen von 120 μl durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt: 25 mM Hepes Puffer (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-Glukose, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM Sorbitol-6-phosphat, 1 mM Dithiothreitol, Versuchsarzneimittel oder 10% DMSO, 1,8 Einheiten/ml G6PDH und GK (siehe nachstehend). Alle organischen Reagenzien waren > 98% rein und waren von Boehringer Mannheim mit der Ausnahme von D-Glukose und Hepes, die von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO waren. Die Versuchsverbindungen wurden in DMSO aufgelöst und zu dem Inkubationsgemisch ohne GST-GK in einem Volumen von 12 μl hinzugefügt, wodurch eine DMSO Endkonzentration von 10% erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde in der temperaturkontrollierten Kammer eines SPECTRAmax 250 Mikroplattenspektrophotometers (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) für 10 Minuten zum Einstellen des Temperaturgleichgewichts vorinkubiert und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 μl GST-GK gestartet.
  • Nach Zugabe des Enzyms wurde die Zunahme der optischen Dichte (OD) bei 340 nm über einen 10-minütigen Inkubationszeitraum als ein Maß der GK Wirksamkeit aufgezeichnet. Es wurde genügend GST-GK hinzugefügt, um eine Zunahme der OD340 von 0,08 auf 0,1 Einheiten über den 10-minütigen Inkubationszeitraum in Vertiefungen, die 10% DMSO aber keine Versuchsverbindung enthalten, zu bewirken. Vorhergehende Experimente haben gezeigt, dass die GK Umsetzung über diesen Zeitraum sogar in Gegenwart von Aktivierungsmitteln, die eine 5-fache Erhöhung der GK Wirksamkeit hervorriefen, linear verlief. Die GK Wirksamkeit in Kontrollvertiefungen wurde mit der Wirksamkeit in Vertiefungen, die Versuchs GK-Aktivierungsmittel enthielten, verglichen und die Konzentration des Aktivierungsmittels, die eine 50%ige Erhöhung der GK Wirksamkeit bewirkte, d.h., die SC1,5, wurde berechnet. Alle Verbindungen von Formel I, die in den Synthesebeispielen beschrieben wurden, wiesen einen SC1,5 von weniger oder gleich 30 μM auf.
  • Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K.; Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., and Matschinsky, F.M.. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrat interactions and stability of the enzym. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
  • Neet, K., Keenan, R.P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29; 770-777, 1990.
  • Beispiel B: In Vivo Glukokinasewirksamkeit
  • Glukokinaseaktivierungsmittel in vivo Screenprotokoll
  • C57BL/6J Mäuse wurden oral durch Sondenernährung mit Glukokinase (GK)aktivierungsmittel mit 50 mg/kg Körpergewicht dosiert, gefolgt von einem 2-stündigen Fasten. Blutglukosebestimmungen wurden fünfmal während des 6-stündigen nach-Dosis Untersuchungszeitraums durchgeführt. Mäuse (n=6) wurden gewogen und fasteten für einen 2-stündigen Zeitraum vor der oralen Behandlung. GK-Aktivierungsmittel wurden mit 6,76 mg/ml in Gelucire Vehikel (Ethanol:Gelucire 44/14:PEG 400 q.s. 4:66:30 V/G/V) formuliert. Mäuse wurden oral mit 7,5 μl Formulierung pro Gramm Körpergewicht dosiert, entsprechend einer 50 mg/kg Dosis. Unmittelbar vor der Dosierung wird durch Abschneiden eines geringen Anteils des Tierschwanzes (~ 1 mm) und sammeln von 15 μl Blut in ein mit Heparin versetztes Kapillarröhrchen zur Analyse, ein vor-Dosis (Zeit Null) Blutglukosestand ermittelt. Nach der GK-Aktivierungsmittelzugabe werden zusätzliche Blutglukosestände bei 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Dosis aus derselben Schwanzwunde genommen. Die Ergebnisse werden durch Vergleichen der mittleren Blutglukosewerte von sechs mit Vehikeln behandelten Mäusen mit sechs mit GK-Aktivierungsmittel behandelten Mäusen, während der 6-stündigen Versuchsdauer, interpretiert. Verbindungen werden als wirksam erachtet, wenn sie verglichen mit dem Vehikel bei zwei aufeinanderfolgenden Probezeitpunkten eine statistisch signifikante (p ≤ 0,05) Abnahme der Blutglukose aufweisen.

Claims (22)

  1. Verbindung umfassend ein Amid der Formel I:
    Figure 02210001
    wobei der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt; R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxyamino, Nitro, Cyano, Sulfonamido, Niederalkyl, -OR5, -C(O)OR5, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkylsulfonyl oder Niederalkylsulfinyl sind; R3 ist Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; R4 ist -C(O)NHR40; oder ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; und wobei der mono-substituierte heteroaromatische Ring in einer Position an einem Ringkohlenstoffatom mono-substituiert ist, das nicht dasjenige ist, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halo, Nitro, Cyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8, -(CH2)n-NHR6; R40 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Haloniederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR5 oder -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6; R5 ist Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl; R6, R7 und R8 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl; und n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; „Niederalkyl" und „Niederalkoxy" bedeuten Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; und „Niederalkenyl" bedeutet Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo, Amino, Hydroxyamino, Cyano, Nitro, Niederalkyl, -OR5, -C(O)OR5, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl oder Sulfonamido sind; R4 ist ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei dieser fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; und wobei der mono-substituierte heteroaromatische Ring in einer Position an einem Ringkohlenstoffatom mono-substituiert ist, das nicht dasjenige ist, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halo, Nitro, Cyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)nC(O)OR7, -(CH2)nC(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8, -(CH2)n-NHR6; n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; R5 ist Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl; und R6, R7 und R8 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R4 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Thiadiazolyl.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R4 unsubstituiertes Thiazolyl, unsubstituiertes Pyridinyl oder Pyridinyl substituiert mit Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder -C(O)OR5 ist, wobei R5 Niederalkyl ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo, Amino, Nitro, Cyano, Sulfonamido, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Perfluorniederalkylthio, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkylsulfonyl sind; R4 ist -C(O)NHR40; R40 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Haloniederalkyl, -(CH2)n-C(O)OR5 oder -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6; R5 und R6 sind Wasserstoff oder Niederalkyl; und n ist 0, 1, 2, 3 oder 4; oder ein pharmazeutisches verträgliches Salz davon.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 5, wobei R4 -C(O)NHR40 ist und R40 Niederalkyl oder Niederalkenyl ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 Wasserstoff, Halo, Nitro oder Cyano ist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1 Wasserstoff oder Halo ist.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R2 Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl, Perfluorniederalkylsulfonyl, Halo oder -OR5 ist, wobei R5 Perfluorniederalkyl ist.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R2 Halo oder Niederalkylsulfonyl ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Amid an dem gezeigten asymmetrischen Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration ist.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R3 Cyclopentyl ist.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(3-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfinylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(3-Amino-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(propan-1-sulfonyl)phenyl]-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-[3-Chlor-4-methansulfonylphenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 4-[2-Cyclopentyl-1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)ethyl]benzoesäuremethylester, 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid; 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]propionamid, 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-methylthiazol-2-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)propionamid, {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester, {2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester, 2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester, 2-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester, {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester, 2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester, 2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester, {2-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl} essigsäuremethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäure, {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester, 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäure, 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäure, {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester, (2R)-2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester, 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäuremethylester, 2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-carbonsäureethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäureethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl} essigsäuremethylester, 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester, 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester, {2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester, 2-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäureethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}-4-essigsäuremethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}essigsäuremethylester, 2-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-carbonsäuremethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]thiazol-5-yl}oxoessigsäureethylester, {2-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester, {2-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}oxoessigsäureethylester, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-nitrothiazol-2-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)-2-propionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylphenyl)propionamid, 2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-carboxymethylpyridin)-2-ylpropionamid, 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester, 6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure, 6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester, 6-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester, 6-[2-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäuremethylester, 6-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure, 6-[2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionylamino]nicotinsäure, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäure-methylester, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäure, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester, 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)propionamid, 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid, N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-brompyridin)-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid, N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid, N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionamid, 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyclopentylpropionamid, N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-(5-trifluormethylpyridin-2yl)propionamid, N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylpyridin)-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(4-methylpyridin)-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(6-methylpyridin)-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid, 6-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]-N-methylnicotinamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(1H-imidazol-2-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-methylisoxazol-3-yl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-oxazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridazin-3-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyrimidin-6-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)-N-pyrimidin-4-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[1,3,4]thiadiazol-2-ylpropionamid, 2-[4-Methansulfonylphenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-ylpropionamid und 2-[4-Methansulfonylphenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-ylpropionamid.
  15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-(3-Cyclopentyl-2-phenylpropionyl)-3-methylharnstoff, 1-[2-(3-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(4-Cyanophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(4-Bromphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, [3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff, 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-isopropylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-propylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-difluorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-{2-[4-(Butan-1-sulfonyl)phenyl]-3-cyclopentylpropionyl}-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(3,4-Bismethansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-ethylharnstoff, 1-[2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, [3-Cyclopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, [3-Cyclobutyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, 3-[Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, [3-Cyclohexyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, [3-Cycloheptyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäureethylester, {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester, {3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäuremethylester, 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}propionsäuremethylester, {3-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}essigsäureethylester, 3-{3-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionsäureethylester, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)harnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl)-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)harnstoff, 1-(2-Chlorethyl)-3-[3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff und 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)harnstoff.
  16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 6-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionylamino]nicotinsäuremethylester, N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionamid, 3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid, 6-[3-Cyclopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylphenyl)propionylamino]nicotinsäure-methylester, 3-Cyclopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylphenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrophenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, 2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid, N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid, 2-[3-Chlor-4-methansulfonylphenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2(R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 2-(3-Cyano-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-cyclopentyl-2-(4-ethansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid, 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid und N-(5-Brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionamid.
  17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und 15, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-ethylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-[3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionyl]-3-methylharnstoff, 1-Allyl-3-[3-cyclopentyl-2(R)-(3,4-dichlorphenyl)propionyl]harnstoff, 1-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff, 1-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff und 1-[2-(3-Brom-4-methansulfonylphenyl)-3-cyclopentylpropionyl]-3-methylharnstoff.
  18. Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
  19. Die Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung von Medikamenten, die eine Verbindung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 17 enthalten, zur Behandlung oder Prophylaxe von Typ II Diabetis.
  20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, 21 und 22, wobei das Verfahren umfasst: (a) Die Kondensation einer Verbindung der Formel XI:
    Figure 02290001
    wobei R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel VIII: R42-NH2 VIIIwobei R42 ein unsubstituierter oder monosubstituierter fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amingruppe gebunden ist, wobei der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei ein Heteroatom Stickstoff ist, das zu dem verbindenden Ringkohlenstoffatom benachbart ist; und wobei der mono-substituierte heteroaromatische Ring in einer Position an einem Ringkohlenstoffatom mono-substituiert ist, das nicht dasjenige ist, das zu dem verbindenden Kohlenstoffatom benachbart ist, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halo, Nitro, Cyano, -(CH2)nOR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 oder -(CH2)n-NHR6; wobei R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind: über eine Peptidkopplung, um eine Verbindung der Formel I-d herzustellen:
    Figure 02290002
    wobei R1, R2, R3 und R42 wie vorstehend definiert sind; gegebenenfalls gefolgt von der Überführung eines oder beider der Substituenten R1 und/oder R2 in einen anderen Substituenten R1 und/oder R2 wie in Anspruch 1 definiert; (b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX:
    Figure 02300001
    wobei R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel X: R41-N=C=O Xwobei R41 Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Haloniederalkyl oder -(CH2)nC(O)OR5 ist, wobei R5 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und n wie vorstehend definiert ist; um eine Verbindung der Formel I-a herzustellen:
    Figure 02300002
    wobei R1, R2, R3 und R41 wie vorstehend definiert sind; gegebenenfalls gefolgt von der Überführung eines oder beider der Substituenten R1 und/oder R2 in einen anderen Substituenten R1 und/oder R2 wie in Anspruch 1 definiert; (c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI:
    Figure 02300003
    wobei R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel: H2NCONH2 um eine Verbindung der Formel I-b herzustellen:
    Figure 02300004
    wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind; gegebenenfalls gefolgt von der Überführung eines oder beider der Substituenten R1 und/oder R2 in einen anderen Substituenten R1 und/oder R2 wie in Anspruch 1 definiert; (d) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I-b:
    Figure 02310001
    wobei R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel XIII: ClC(O)-(CH2)n-C(O)OR6 XIIIwobei R6 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und n wie in Anspruch 1 definiert ist; um eine Verbindung der Formel I-c herzustellen:
    Figure 02310002
    wobei R1, R2, R3, R6 und n wie vorstehend definiert sind; gegebenenfalls gefolgt von der Überführung eines oder beider der Substituenten R1 und/oder R2 in einen anderen Substituenten R1 und/oder R2 wie in Anspruch 1 definiert.
  21. 3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid.
  22. (2R)-3-Cyclopentyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid.
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