TWI229078B - Glucokinase activators - Google Patents

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TWI229078B
TWI229078B TW089105714A TW89105714A TWI229078B TW I229078 B TWI229078 B TW I229078B TW 089105714 A TW089105714 A TW 089105714A TW 89105714 A TW89105714 A TW 89105714A TW I229078 B TWI229078 B TW I229078B
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TW
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cyclopentyl
phenyl
methyl
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propanamide
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TW089105714A
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English (en)
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Fred Thomas Bizzarro
Wendy Lea Corbett
Antonino Focella
Joseph Francis Grippo
Nancy-Ellen Haynes
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 葡糖激酶（GK)爲已在哺乳動物中發現之四種己糖激酶之 一 [Colowick, S.P·，酵素期刊，第9卷（R Boyer編輯），大學出版社 (New York, NY)，第1_48頁，1973]。此等己糖激酶會催化葡萄糖 新陳代謝作用中之第一個步驟，意即葡萄糖轉化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限之細胞分佈，主要發現於胰灸 細胞與肝臟主質細胞中。此外，GK爲在此兩種細胞類型 中葡萄糖新陳代謝作用之速率控制酶，已知該兩種細胞類 型在全身葡萄糖等穩性上係扮演關鍵性角色[Chipkin, S.R.， Kelly，K.L·及 Ruderman，N.B·，Joslin’s Diabetes (C.R. Khan 與 G. C· Wier 編輯），Lea 與 Febiger，Philadelphia，PA，第 97-115 頁，1994]。GK 展現 半最高活性下之葡萄糖濃度，係爲大約8 mM。另三種己糖 激酶係在遠爲較低濃度（<1 mM)下，被葡萄糖飽和。因此， 當葡萄糖在血液中之濃度，從斷食（5 mM)增加至含碳水化 合物餐飲後之用餐後（与10-15 mM)含量時，葡萄糖經過GK 途徑之通量會上升[Printz，R.G., Magnuson，M.A.及 Granner，D.K.，Ann. Rev. Nutrition，第 13 卷（R.E· Olson，D.M· Bier 及 D.B. McCormick 編輯）， 年度回顧公司（Palo Alto, CA)，第463-496頁，1993]。此等發現在 過去十年間，對於GK在/5-細胞與肝細胞中充作葡萄糖感 測物之假説有貢獻（Meglasson, M.D·與 Matschinsky，F.M· Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年來，於導入外來基因之動物中 之研究，已確認GK事實上的確在全身葡萄糖等穩性上扮 演一個關鍵角色。未表現GK之動物，係在出生數天内因 嚴重糖尿病而死亡，而過度表現GK之動物具有改良之葡 萄糖耐藥性（Grupe，A.，Hultgren, B·，Ryan，A.等人，Cell 83, 69-78, 1995 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） ------------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !229〇78
五、發明說明（2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
;Fenie，丁·，riu，E，B〇sch，F 等人，FASEB J·，10, 1213-1218, 1996)。增 加葡萄糖曝露，係在細胞中經過GK，伴隨著增加之胰 島素分泌’而在肝細胞中，係伴隨著增加之糖原沉積及可 能減少之葡萄糖生產。 年輕人之11型成熟期開始糖尿病（MOD Y-2)係由於GK基因 中 < 功能突變喪失所造成，此項發現指出GK亦充作人類 葡萄糖感測物（Liang，γ，Kes_，p，Wang，L 等人，Bi〇chem ; 3〇9, 167-Ϊ73, 1995)。支持GK在調節人類葡萄糖新陳代謝作用中 <重要角色之其他証據，係經由確認病人表現出具有增加 每、舌f生之GK大變形式所提供。此等病人顯示斷食低血糖 仆卩思著不適當咼含量之血漿胰島素⑼順，B，κ咖職，p，
Heyman，Μ.等人，New England J· Med 338, 226-230, 1998)。雖然 GK 基因之突變並未在具有]^型糖尿病之大部份病人中發現， 故會活化GK且藉以增加GK感測物系統敏感性之化合物， 仍然可用於治療所有α型糖尿病之高血糖特徵。葡糖激酶 活化劑將會增加葡萄糖新陳代謝作用在少細胞與肝細胞中 <通量，其將伴隨著增加之胰島素分泌。此種藥劑可用於 >台療Π型糖尿病。 本發明係提供一種化合物，其包括式〗醯胺： 裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A -5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 _ B7 五、發明說明（3 ) 其中 R1與R2係獨立爲氫、鹵基、胺基、羥胺基、硝基、氰基 、磺醯胺基、低碳烷基、-OR5、_C(0)0R5、全氟低碳 烷基、低碳烷硫基、全氟低碳烷硫基、低碳烷基磺 醯基、全氟低碳烷基磺醯基或低碳烷基亞磺醯基； R3爲具有3至7個碳原子之環燒基，或具有2至4個碳原 子之低碳烷基； R4爲-C(0)NHR4G ;或未經取代或經單取代之五-或六-員 雜芳族環’藉由環碳原子連接至所示之胺基，該五_ 或六-員雜芳族環含有1至3個雜原子，選自硫、氧或 氮，其中一個雜原子爲氮，其係鄰近該連接用之環 碳原子；該單取代之雜芳族環係在環碳原子上不爲 鄰近該連接用碳原子之位置處，被選自包括低碳烷 基、鹵基、硝基、氰基、-(CH2)n-〇R6、-(CH2)n-C(0)0R7 、-(CH2)n-C(0)NHR6、-C(0)-C(0)0R8、-(CH2)n-NHR6 之取 代基單取代； R4 0爲氫、低碳fe基、低碳烯基、經基低碳燒基、鹵基 低碳烷基、-(CH2)n-C(0)0R5或-C(0)-(CH2)n-C(0)0R6 ; R5爲氫、低碳燒基或全敦低碳燒基； R6、R7及R8係獨立爲氫或低碳烷基；及 η 爲 0, 1，2, 3 或 4 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於式I化合物中，*表示在此化合物中之不對稱碳原子。 式I化合物可以消旋物或在所示之不對稱碳處以”R"組態存 _ -6- 本纸張尺度剌中關家鮮（CNS)A〇W&⑵0x297公爱)" ' --- --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
在 ° R"對掌異構物係爲較佳的。 已發現式I化合物會於活體外活化葡糖激酶 化劑可在Π型糖尿病之治療上，用於增加胰島素八糖激酶/ :發明亦關於一種醫藥組合物，其包含式77物 化合物於製備用於治_型糖尿病之藥劑上於= 明亦關於製備幻化合物之方法。此：途。本發 療處理Π型糖尿病之方法，此方法丄關於治 幻化合物。 以。括對人類或動物投予 當在整個本申請案中使用時，"函素"一詞與"函基丨一詞 ’除非另有述及，否則係指稱全部四種自素 、溴及碘。較佳由素爲氣。 於本文中使用之”低碳烷基"一詞，包括具有丨至7個碳原 子〈直鏈與分枝鏈燒基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基 ，較佳爲甲基與乙基。關於R3，異丙基與正-丙基係爲較 佳的、。於本文中使用之”卣基低碳烷基”係指低碳烷基，其 中氫之一係被如上文定義之卣素置換，此置換可在低碳烷 基上 < 任何位置處，包括末端。較佳齒基低碳烷基爲氣乙 基。同樣地，"羥基低碳烷基"係指低碳烷基，其中氫之一 係在任何位置處，包括末端，被羥基置換。較佳羥基低碳 烷基包括乙醇、異丙醇及正-丙醇。於本文中使用之”全氟 低碳fe基”係意謂任何低碳烷基，其中低碳烷基之所有氫 均被氟基取代或置換。其中較佳全氟低碳烷基係爲三氟甲 基、五氣乙基、七氟丙基等。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) 於本文中使用之”低碳烷硫基"係意謂如上文定義之低碳 烷基，其中硫基係結合至分子之其餘部份。同樣地，"全 氟低碳烷硫基"係意謂如上文定義之全氟低碳烷基，其中 硫基係結合至分子之其餘部份。 於本文中使用之"低碳烷基磺醯基"係意謂如上文定義之 低碳烷基，其中磺醯基係結合至分子之其餘部份。同樣地 ，"全氟低碳烷基磺醯基，，係意謂如上文定義之全氟低碳烷 基，其中續酿基係結合至分子之其餘邵份。 於本文中使用之"低碳垸基亞績酿基”係意謂如上文定義 之低碳烷基，其中亞磺醯基係結合至分子之其餘部份。 於本文中使用之”羥胺基”係指胺基，其中氫之一係被羥 基置換。 於本文中使用之”環烷基”係意謂具有3至1〇個碳原子， 較佳爲3至7個碳原子之飽和烴環，譬如環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基等。較佳環烷基爲環戊基。 於本文中使用之"低碳晞基”一詞，係表示具有2至6個碳 原子之次烷基，其具有一個雙鍵，位於此基團之任兩個相 鄰碳之間。較佳低碳烯基爲烯丙基與巴豆基。 於本文中使用之”低碳烷氧基”一詞，包括具有i至7個碳 原子之直鏈與分枝鏈烷氧基，譬如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基，較佳爲甲氧基與乙氧基。 於本文中使用之π芳基"一詞，表示芳基單核芳族烴基， 譬如苯基、甲苯基等，其可爲未經取代或在一或多個位置 上被_素、硝基、低碳烷基或低碳烷氧基取代基取代，及 --------------------訂·----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 多核芳基，譬如萘基、蒽基及菲基，其可爲未經取代或被 一或多個前文提及之基團取代。較佳芳基爲經取代與未經 取代之單核芳基，特別是苯基。，，芳烷基，，一詞表示烷基， 較佳爲低碳燒基’其中氫原子之一被芳基置換。芳烷基之 實例爲芊基、2·苯基乙基、3-苯基丙基、4-氣芊基4-甲氧 苄基等。 於本文中使用之"低碳燒酸"一詞，表示含有2至7個碳原 子之低碳燒酸’譬如丙酸、醋酸等。”低碳烷醯基” 一詞表 示具有2至7個碳原子之單價烷醯基，譬如丙醯基、乙醯基 等。π芳酸” 一詞表示芳基烷酸，其中芳基係如上文定義， 且垸酸含有1至6個碳原子。"芳醯基” 一詞表示其中芳基如 削文足義’而COOH邵份之氫基被移除之芳酸。其中較佳 芳醯基爲苯甲醯基。 在R4中之雜芳族環可爲未經取代或經單取代之五-或六_ 員雜芳族環’具有1至3個雜原子，選自包括氧、氮或硫， 並藉由環碳連接至所示醯胺基之胺。此雜芳族環含有鄰近 連接用環碳原子之第一個氮雜原子，且若存在時，其他雜 原子可爲硫、氧或氮。此種雜芳族環包括例如吡ρ井基、塔 畊基、異呤唑基、異嘧唑基及吡唑基。其中較佳雜芳族環 係包括ρ比淀基、成淀基、ρ塞峻基、4吐基及咪峻基。構成 R4之此等雜芳族環，係經由環碳原子連接至醯胺基，以形 成式I醯胺。經由醯胺鏈結連接以形成式I化合物之雜芳族 環之環碳原子，不能夠含有任何取代基。當R4爲未經取代 或經單取代之五員雜芳族環時，較佳環爲含有一個氮雜原 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格ΟΠΟ χ 297公釐） 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 子鄰近連接用之環碳，及第二個雜原子鄰近連接用之環碳 或鄰近琢第一個雜原子者。較佳五員雜芳族環係含有2或3 個雜原子’其中以嘍唑基、咪唑基、嘮唑基及p塞二唑基爲 尤佳者。當雜芳族環爲六員雜芳族時，此環係經由環碳連 接至所示之胺基，其中一個氮雜原子係鄰近該連接用之環 碳原子。較佳六員雜芳族環包括例如吡啶基、嘧啶基、吡 畊基、嗒畊基及三畊基。 於反應過程期間，各種官能基，譬如自由態羧酸或羥基 ’係經由習用可水解酯或醚保護基作保護。於本文中使用 t"可水解醋或醚保護基，，一詞，係指習用於保護羧酸類或 醇類之任何醋或醚，其可經水解而產生個別之羥基或羧基 。可用於此等目的之舉例酯基，係爲其中醯基部份係衍生 自低碳烷酸、芳基低碳烷酸或低碳烷二羧環酸者。其中可 用以形成此種基團之活化酸，係爲酸酐類，_化醯類，較 佳爲氣化醯或溴化醯，衍生自芳基或低碳烷酸。酐類之實 例爲衍生自單幾酸之肝類，譬如醋酸肝、苯甲酸纤，及低 竣坑二叛環酸肝類，例如琥拍肝，以及氣甲酸g旨類，例如 三氣、乙基氣甲酸酯，係爲較佳的。醇類之適當醚保護基 ，係爲例如四氫哌喃基醚類，譬如4-甲氧基-5,6-二羥基·2Η-哌喃基醚。其他係爲芳醯基甲基醚類，譬如苄基、二苯甲 基或三苯甲基醚類或…低碳燒氧基低碳燒基酸類，例如甲 氧基甲基或烯丙基醚，或烷基矽烷基醚類，譬如三甲基石夕 烷基醚。 ••胺基保護基"一詞，係指任何習用胺基保護基，其可被 -10- -------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 、 4 /Λ 1/ η 3 V 千 £ ,1 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 分裟而產生自由態胺基。較佳保護基爲被使用於肽合成上 之習用胺基保護基。尤佳者爲可在約阳2〇至3之溫和酸性 條件下分裂之胺基保護基。特佳胺基保護基爲第三_ 丁氧 羰基(BOC)、苄氧羰基（CBZ)及9-苇基甲氧羰基(Fm〇c)。 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽”一詞，包括與無機 或有機藥學上可接受酸之任何鹽，該酸譬如鹽酸、氫溴酸 、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、醋酸 、琥珀酸、酒石酸、曱烷磺酸、對-甲苯磺酸等。”藥學上 可接受之鹽"一詞，亦包括任何藥學上可接受之鹼鹽，譬 如胺鹽、三烷基胺鹽等。此種鹽可十分容易地由熟諳此藝 者使用標準技術形成。 在一較佳具體實施例中，本發明係關於一種化合物，其 包括上式I醯胺，其中 R1與R2係獨立爲氫、鹵基、胺基、輕胺基、氰基、硝基 、低碳烷基、-OR5、-C(0)0R5、全氟低碳烷基、低碳 少元硫基、全氣低碳:)¾硫基、低碳^燒基績縫基、全敦 低碳燒基績醯基、低碳烷基亞磺醯基或橫醯胺基； R3爲具有3至7個碳原子之環烷基； R4爲未經取代或經單取代之五-或六-員雜芳族環，藉由 環碳原子連接至所示之胺基，該五-或六-員雜芳族 環含有1至3個雜原子，選自硫、氧或氮，其中一個 雜原子爲氮，其係鄰近該連接用之環碳原子；該單 取代之雜芳族環係在環碳原子上不爲鄰近該連接用 碳原子之位置處，被選自包括低碳fe基、自基、硝 -11 -_ _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A-l規格（210 x 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消货合作社印制代 A7 _____Β7__ 五、發明說明（9 ) 基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(0)0R7、-(CH2)n-C(0)NHR6、-C(0)-C(0)0R8 或 _(CH2)n-NHR6 之取代基單取 代； η 爲 0, 1, 2, 3 或 4 ; R5爲氫、低碳烷基或全氟低碳烷基；及 R6、R7及R8係獨立爲氫或低碳烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 在另一較佳具體實施例中，本發明係關於一種化合物， 其包括上式I醯胺，其中 R1與R2係獨立爲氫、鹵基、胺基、硝基、氰基、磺醯胺 基、低碳烷基、全氟低碳烷基、低碳烷硫基、全氟 低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基或全氟低碳烷基磺醯 基； R3爲具有3至7個碳原子之環烷基，或具有2至4個碳原 子之低碳烷基； R4 爲-C(0)NHR40 ; R4G爲氫、低碳烷基、低碳烯基、羥基低碳烷基、鹵基 低碳烷基、-(CH2)n-C(0)0R5 或-C(0)-(CH2)n-C(0)0R6 ; R5與R6爲氫或低碳烷基；及 η 爲 0, 1，2, 3 或 4 ; 或其藥學上可接受之鹽。 在R4中之較佳雜芳族殘基，係爲未經取代或經單取代之 五-或六-員雜芳族環，選自包括Ρ塞峻基、ρ比咬基、咪峻基 、異嘮唑基、嘮唑基、嗒畊基、嘧啶基或4二唑基。尤佳 _____ -12- 本纸張Κ度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) 一 -----------裝--------訂·--------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 Α7 _____ Β7 五、發明說明（1〇 ) 爲未經取代之嘍唑基、未經取代之吡啶基，或被鹵素、低 碳垸基、羥基低碳烷基或-C(〇)〇R5取代之吡啶基，其中R5 爲低碳烷基。 根據本發明，較佳殘基R4〇爲低碳烷基或低碳烯基。 根據本發明，較佳殘基Rl爲氫、函基、硝基及氰基，更 佳爲負i或_基。 根據本發明，較佳殘基R2爲氫、低碳烷基磺醯基、全氟 低碳烷基、全氟低碳烷基磺醯基、自基或-〇R5，其中R5爲 全氟低碳烷基；更佳爲自基或低碳烷基磺醯基。 根據本發明，較佳殘基R3爲環戊基、環己基或環庚基， 更佳爲環戊基。 在下文所述之化合物中，除非另有指出，否則R4爲-C(0)NHR40基團，其中r4〇係如上文定義。 在某些此種化合物中，醯胺之R40爲氫、低碳烷基或低碳 烯基。當R3爲環戊基時，尤其是當此醯胺在所示之不對稱 碳處呈nR"組態時，此種醯胺係爲較佳的。 在上述化合物之某些醯胺中，此醯胺之R1與R2係爲氫。 此種醯胺爲1-(3-環戊基-2-苯基-丙醯基>3-甲基-脲。在其他上 述化合物中，Ri與R2之一爲氫，而另一個爲氰基或齒基。 此種醯胺之實例爲： 1·[2-(3-氣苯基）-3•環戊基-丙醯基]-3-甲基J尿； 1·[2_(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲； 卜[2-(4-氰基苯基)-3-環戊基-丙醯基]·3·甲基-脲； 1-[2-(4·溴苯基)-3·環戊基-丙酿基]_3_甲基-月尿。 -13- 本纸張&度適用中國0家標準（CNS)A·丨規格（210 X 297公t ) 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局3工消费合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（11 ) 在上述化合物之其他醯胺中，此醯胺之R1與R2各獨立焉 鹵基（較佳爲氣基）。此種醯胺之實例爲： [3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-腸； 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-丙醯基]-3-甲基-膽； 1-[3-環戊基-2(R)_(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]_3_乙基·膽； 1-晞丙基-3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲； 1_烯丙基-3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲、 1·[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基)-丙醯基]-3-乙基-脲； 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）·丙醯基]-3-甲基-腸； 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-異丙基-脲； 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]_3_丙基-脲； 1-[3-境戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-3-甲基-膽。 在上述化合物之又其他醯胺中，此醯胺之R1與R2之一係 爲氫或鹵基，而另一個爲硝基。此種醯胺之實例爲： 1-[2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲； 1-[3-壤戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酿基]-3-甲基-月尿。 在上述化合物之另外醯胺中，R1與R2之一爲氫、低碳烷 硫基或全氟低碳燒硫基’而另一個爲低碳纟完硫基或全氣低 碳烷硫基。此種醯胺之實例爲： H3·環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲； 1-[3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲。 在上述化合物之又另外醯胺中，R1與R2之一爲氫或全氟 低碳烷基磺醯基，而另一個爲全氟低碳烷基磺醯基。此種 醯胺之實例爲： __ -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)Al規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局P'工消费合作社印製 1229078 A. B7 五、發明說明（12 ) 1-[3-環戊基-2-(4-三氟甲虎續酿基-苯基）-丙酿基l·3-甲基脈； 1-[3-環戊基-2-(3-三氟甲燒績酿基-苯基）-丙酿基l·3-曱基脲。 在上述化合物之某些醯胺中，Rl與r2中至少一個爲低碳 燒基續醯基。R1與R2之一較佳爲氫或低碳燒基續醯基，且 另一個爲低碳烷基磺醯基，而r2更佳爲低碳烷基磺醯基。 此種醯胺之實例爲： 1-[3-環戊基-2-(4-甲燒續酿基-苯基）-丙酿基]-3-甲基月尿； 1-{2-[4-(丁烷小磺醯基）-苯基]_3_環戊基-丙醯基}_3_甲基-腸； 1-[3-環戊基-2-(4-乙燒績縫基-苯基）-丙酿基]-3-甲基-月尿； 1-[2-(3,4-雙-甲坑續酿基-苯基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基-月尿。 在上述化合物之其他醯胺中，R1與R2中至少一個爲低碳 烷基磺醯基，R1與R2之一爲氰基或鹵基，而另一個，較佳 爲R2，係爲低碳烷基磺醯基。此種醯胺之實例爲： 1-[2-(3-溴基-4·甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲； 1-[3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲； 1-[2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲； l-[2(R)-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲； 1-[2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-乙基-脲； 1-[2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲。 在上述化合物之其他醯胺中，R1與R2中至少一個爲低碳 烷基磺醯基，R1與R2之一爲全氟低碳烷基，而另一個，較 佳爲R2，係爲低碳烷基磺醯基。此種醯胺之實例爲1-[3-環 戊基-2-(4-甲燒橫醯基-3-三氟甲基·苯基）·丙酿基]-3-甲基-月尿。 -15- 木纸張义度適用中國國家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公：g ) ------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7 _ 五、發明說明（13 ) 在上述化合物之另外醯胺中，Rl與R2中至少一個爲全氣 低碳烷基，而另一個爲鹵基。此種醯胺之實例爲： 1-[3-環戊基-2-(4-氟基·3-三氟曱基-苯基）_丙醯基]甲基脲； 1-[3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟曱基-苯基）_丙醯基]·3_ψ基脲。 在上述化合物之又另外醯胺中，Rl與R2中至少一個爲低 碳烷基磺醯基，R1與R2之一爲硝基，而另一個爲低碳烷基 磺醯基。此種醯胺之實例爲1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝 基苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲。 在上述本發明化合物中，此醯胺之R4〇爲氫、低碳烷基或 低碳烯基，且R3爲環戊基。在下述化合物中，r4〇爲相同 ，但R3不爲環戊基。 在某些此種化合物中，R1與R2之一爲鹵基或氫，而另一 個爲氫。此種醯胺之實例爲[2-(4-氣苯基）-4-甲基-戊醯基]-脲 。特別是R1與R2可各爲氣。此種醯胺之實例爲： [3-環丙基-2-(3，4-二氣苯基）-丙醯基]-月尿； [3-環丁基-2-(3，4·二氣-苯基）-丙醯基]·月尿； R-[2-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基-戊醯基]-膽； 1·[2-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基-戊驢基]-3-甲基-月尿； 1-[2-(3,4-二氣-苯基）-己醯基]-3-甲基·月尿。 在其他此種化合物中，R40係如前述，且R3爲環己基。在 一些此種醯胺中，R1與R2之一爲鹵基或氫，而另一個爲鹵 基。此種醯胺之實例爲： 3-[環己基-2-(3，4-二氣-苯基）-丙驢基]-脲； [3-環己基-2-(3，4-二氣·苯基)-丙酿基]-3-甲基-腸。 __-16-___ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ------------^^裂--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智氹財產局3工消赀合作社印製 A7 __ B7______ 五、發明說明（14 ) 在其他此種化合物中，R4G係如前述，且R3爲環庚基。在 一些此種臨胺中’R1與R2之一爲鹵基或氫，而另一個爲鹵 基。此種醯胺之實例爲[3-環庚基-2_(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]- 脲。 在某些本發明化合物中，R40爲-(CH2)n-C(0)0R5或-C(0> (CH2)n-C(0)0R0。在一些此種化合物中，此醯胺之R3爲環戊 基。Ri與R2較佳係獨立爲鹵基。上述醯胺之實例爲： 3-{3-[3-環戊基-2·(3,4-二氣-苯基丙酿基]-脲基卜丙酸乙酉旨； {3-[3-環戊基-2-(3,4·二氣-苯基）-丙醯基]-月尿基卜醋酸乙酯； {3_[3_環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲基卜醋酸甲酯； 3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-月尿基}-丙酸甲g旨； {3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙g盛基]-腸基卜醋酸乙g旨； 3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-膽基}-3-銅基_丙酸乙 酯0 在某些本發明化合物中，R4G爲羥基低碳烷基或齒基低碳 坑基。在一些此種化合物中，此醯胺之R3爲環戊基。R1與 R2較佳係獨立爲自基，且另外，此醯胺係在所示之不對稱 碳處呈nRn組態。上述醯胺之實例爲： 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-(2-¾基-乙基）_月尿； 1-[3-;募戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(2-經基-丙基）_腸； 1-[3-壤戊基-2-(3,4-二氯-私基）_丙酿基]-3-(3-經基-丙基）-月尿； 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-3-(2-經基-丙基）·腸； 卜(2-氣乙基）-3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）_丙醯基]_脲； 1·[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基)-丙醯基]-3-(3-¾基-丙基）_月尿。 -17- 本纸張又1適用中@ 0家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公爱) ' ' ' " --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 M濟部智U)財產局工消赀合作社印製 A7 五、發明說明（15 ) 在下述化合物中，除非另古&, 一 β 、非另有扣出，否則R4爲未經取代或 經單取代之五-或六-員雜关 a 一、、 、、 谓方秩銥，猎由環碳原子連接至所 示之胺基，該五-或六_員雜苦妓 只雜方秩裱含有1至3個雜原子，選 自硫' 氧或氮’其中-個㈣子爲氮，其係鄰近該連接用 之環碳原子，·該單取代之雜芳族環係在環碳原子上不爲鄰 近該連接用，原子之位置處，被選自包括低碳燒基、齒基 、硝基、氰基、·(CHJn-OR^、、π%)〆 C(C〇NHR6 ' -C(〇K：(C)K)R8、之取代基單取代。 在某些此種化合物中，R3爲環戊基（化合物1-〇)。化合物 I D之具組貫施例，係爲其中r4爲未經取代p塞峻之化合物（ 化合物I-D1)。其中I-D1化合物之各種具體實施例，係包括 以下化合物，其中： a) R1與R2之一爲氫、鹵素、全氟低碳烷基，而該Ri與R2中 之另一個爲函基或全氟低碳烷基； b) R1與R2之一爲胺基、硝基、鹵基或氫，而該Ri與R2中之 另一個爲胺基、氰基或硝基； c) R1與R2之一爲低碳烷硫基、全氟低碳烷硫基、_基或氫 ，而該R1與R2中之另一個爲全氟低碳燒硫基、低碳燒基 亞磺醯基或低碳烷硫基； d) R1與R2之一爲低碳烷基磺醯基、氫、硝基、氰基、胺基 、羥胺基、磺醯胺基或鹵基，而該R1與R2中之另一個爲 低破燒基績酿基； e) R1與R2之一爲低碳烷基磺醯基，而該R1與R2中之另一個 爲鹵基或全氣低碳fe基； -18 - 衣--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 才、纸適闬中國國家標準（CNS)/U規格（210 X 297公釐） 1229078 A7 B7 五、發明說明（16 ) f) R1與R2之一爲全氟低碳烷基磺醯基或氫，而該Ri與反2中 之另*個爲全氣低碳燒基橫S盛基； g) R1與R2之一爲_〇R5或-qCOOR5，而該R1與R2中之另一個 爲氳或-OR5 ;且R5係如上述；及 h) R1與R2之一爲-〇R5，而另一個爲卣基。 根據本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，此 等具體實施例爲其中R4爲經單取代嘧唑之化合物（化合物L D2)。其中化合物LD2之具體實施例爲以下化合物，其中單 取代爲-(CH2)n-OR0，且η與R6均如上述（化合物i_d2⑷）。其 中化合物I-D2(a)之具體實施例，爲以下化合物，其中： a) R1與R2之一爲鹵基，而該Ri與R2中之另一個爲氫或鹵基； b) R1與R2之一爲低碳烷基磺醯基，而該Ri與R2中之另一個 爲低碳fe基績8盛基或氯；及 C) R1與R2之一爲氫，而該R1與R2中之另一個爲低碳烷基或 全氟低碳燒基。 根據本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，且 R4爲經單取代之ρ塞峻（化合物I-D2)，係爲以下化合物，其 中單取代爲低碳烷基，且R1與R2之一爲氫或鹵素，而Ri與 R2中之另一個爲鹵素（化合物I-D2(b))。 其中化合物Ι-D之另一項具體實施例，係爲以下化合物， 其中經單取代之嘧唑係被-(CH2)n-C(0)0R7取代，其中η爲〇 或1，且R7爲氫或低碳燒基（化合物I-D2(c))。其中式i_D2(c) 化合物之具體實施例，係爲以下化合物，其中： a) R1與R2之一爲氫，而該R1與R2中之另一個爲_基； -19- 本纸張&度適用中00家標準（CNS)A-l規格（2】〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智祛財產局P、工消费合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（17 ) b) R1與R2各獨立爲齒基； c) R或R之一爲硝基、胺基或氫，而該r1與r2中之另一個 爲峭基或胺基；及 d) R1與R2之一爲低碳烷基磺醯基、全氟低碳烷基、鹵素或 氫，而該Rl與R2中之另一個爲低碳烷基磺醯基。 根據本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，且 R4爲經單取代之嘧唑（化合物Ι-Ε>2)，係爲以下化合物，其 中經單取代之噻唑係被-C(0)-C(0)0R8取代，其中R8係如上述 (化合物I-D2(d))。其中化合物I-D2(d)之具體實施例爲以下化 合物，其中： a) R1與R2之一爲氫，而該Ri與R2中之另一個爲硝基或胺基； b) R1與R2之一爲鹵基或全氟低碳烷基，而該Rl與R2中之另 一個爲全氟低碳烷基、卣素或氫；及 c) R1與R2之一爲氫或鹵素，而該Rl與R2中之另一個爲低碳 fe基橫g盛基。 根據本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，且 R4爲經單取代之嘍唑（化合物I-D2)，係爲以下化合物，其 中在嘧唑環上之單取代爲硝基，且Rl與R2之一爲氫與卣素 ’而R1與R2中之另一個爲鹵素或低碳烷基磺醯基（式^32(0 化合物）。 根據本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基（化合 物I-D)，且R4爲未經取代之吡啶（化合物。其中化合物 I-D3之具體實施例爲以下化合物，其中： a) R1與R2之一爲鹵基、全氟低碳烷基或氫，而該Ri與R2中 -20- 冬纸枚K义適用中0®家標準（CNS)A·!規格（2Ι〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局轉工消货合作社印製 !229〇78
五、發明說明（18 之另一個爲自基、全氟低碳烷基、胺基、氰基或硝基； b) R1與R2之一爲低碳垸硫基、全氟低碳燒硫基或氰基，而 另一個爲氫； c) R1與R2之一爲低碳烷基磺醯基、鹵基、氰基、硝基或氫 ’而該R1與R2中之另一個爲低碳烷基磺醯基；及 d) R1與R2之一爲全氟低碳燒基續gf基、低碳垸基績醯基或 氫，而該R1與R2中之另一個爲全氟低碳烷基磺醯基或全 氟低碳燒基。 根據本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基（化合 物Ι-D)，係爲其中R4爲經單取代吡啶環之化合物。其中經 單取代吡啶之具體實施例（化合物I-D4)係爲以下化合物， 其中單取代爲_(CH2 )n -C(0)0R7，其中η與R7均如上述（化合物 I-D4(a))。其中化合物⑺4⑷之具體實施例係爲以下化合物 ，其中： a) 其中R1與R2各獨立爲鹵基； b) 其中R1與R2之一爲氫，而該Rl與R2中之另一個爲鹵基、 胺基、氰基或硝基；及 c) R1與R2之一爲全氟低碳烷基磺醯基、低碳烷基磺醯基或 氫’而該R1與R2中之另一個爲全氟低碳烷基磺醯基或低 碳fe基績SS基。 式I-D4(b)化合物之其他具體實施例，爲以下化合物，其 中"比啶環係被-(CH2)n-〇R6單取代，其中η與R6均如上述（化 合物I-D4(b))。其中化合物I-D4(b)之具體實施例爲以下化合 物，其中： _ -21 - 本纸張4¾適甲中0囤家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公ϋ " -- ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智毡財產局Ρ'工消费合作社印製 經濟部智殳財產局工消货合作社印以 1229078 A/ U7 五、發明說明（19 ) a) R1與R2之一爲鹵基，而該R1與R2中之另一個爲氫或鹵基 ，·及 b) R1與R2之一爲低碳烷基磺醯基或氫，而該尺1與！^中之另 一個爲低碳烷基磺醯基。 此等化合物之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，且 R4爲單取代之吨咬環，係爲以下化合物，其中p比咬環係被 鹵基或全氟低碳燒基取代基單取代，式[£)4(0)化合物。其 中式I-D4⑹化合物之具體實施例爲以下化合物，其中： a) R1與R2之一爲鹵基或氫’而另一個爲鹵基；及 b) R1與R2之一爲鹵基、硝基或氫，而另一個爲全氟低碳烷 基磺醯基或低碳烷基磺醯基。 根據本發明之另一項具體實施例，係爲其中R3爲環戊基 且R4爲經單取代p比咬之化合物，係爲以下化合物，其中外匕 啶係被硝基取代基單取代（化合物1-04(由）。化合物^以⑷之 具體實施例，包括其中Ri與R2之一爲鹵基，而該Rl或R2中 之另一個爲氫、_基或低碳烷基磺醯基之化合物。 根據本發明之另一項具體實施例，係爲式〗化合物，其中 R爲％戊基，且R4爲經單取代之吡啶，及單取代爲低碳烷 基（化合物I-D4(e))。其中化合物^以⑷之具體實施例爲以下 化合物，其中Ri與R2之一爲卣基或氫，而…與尺2中之另一 個爲自基、全氟低碳烷基、全氟低碳烷基磺醯基或低碳烷 基確S蠢基。 根據本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基且y 馬經單取代之吡啶，係爲以下化合物，其中單取代基爲_ ^裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1229078 ___B7 五、發明說明（2〇 ) (CH2)n-C(0)-NHR0，其中η與R均如上述（化合物1-〇4(幻）。其中 化合物I_D4(f)之具體實施例爲以下化合物，其中Ri與R2之 一係獨立選自包括鹵基或氫，而該Ri與R2中之另一個爲卣 基或低碳燒基續S盛基。 本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，係爲其 中R4爲未經取代咪唑基之化合物（化合物I-D5)。其中化合 物I-D5之具體實施例爲以下化合物，其中Ri與R2之一係選 自包括卣基與氫，而該R1與R2中之另一個爲鹵基或低碳烷 基績醯基。 本發明化合物之另一項具體實施例，爲其中R3爲環戊基 且R4爲異4唑基環之化合物（化合物I-D6)。化合物之具 體實施例’爲其中異吟唑基環爲未經取代或經取代，較佳 爲經單取代之化合物。其中經單取代之取代基，在異哼唑 基環上取代之較佳取代基，係爲低破燒基。化合物之 具體實施例’典論是其中異吟峻基環爲未經取代或被低碳 烷基取代基取代，係爲以下化合物，其中Ri與R2之一爲画 基、确基、低碳烷基磺醯基或全氟低碳烷基，而Rl與R2中 之另一個爲氫或_基。 本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，係爲以 下化合物’其中R4爲無論是未經取代之$峻基，或被低碳 燒基單取代之啰唑基。關於任一種此等化合物之另一項具 體實施例，係爲以下化合物，其中R1或R2之一爲鹵基、硝 基、低碳垸基磺醯基或全氟低碳烷基，而R1*R2中之另一 個爲氫或自基。 _ 23 - :氏張&度適用中0國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 29""7公釐） ----— ^裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 1229078
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) 本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，係爲以 下化合物，其中R4爲哈畊基，其係爲無論是未經取代或被 低碳烷基取代（化合物I-D7)。本發明所涵蓋之化合物^^之 具體實施例，包括以下化合物，其中R1或R2之一爲卣基、 硝基、低碳烷基磺醯基或全氟低碳烷基，而該Rl或R2中之 另一個爲氫或鹵基。 本發明之另一項具體實施例，其中R3爲環戊基，係包括 其中R4爲未經取代tr密淀基之化合物。此等化合物之具體實 施例，其中R3爲環戊基且R4爲未經取代之嘧啶基，係包括 以下化合物，其中Rl或R2之一爲卣基、硝基、低碳烷基磺 醯基或全氟低碳纪基，而另一個爲氫或鹵基。 本發明之另一項具體實施例，包括其中R3爲環戊基，其 中R4爲未經取代噻二唑基環之化合物。其中被包含在此等 化合物中之具體實施例，其中R3爲環戊基且R4爲未經取代 之邊二峻基環，係爲以下化合物，其中R1或R2之一爲鹵基 、硝基、低碳坑基橫g盛基或全氟低碳燒基，而該r1與R2中 之另一個爲氫或_基。 根據本發明之其他具體實施例，於式I化合物中之R3可爲 %庚基或環己基。式I化合物之具體實施例，其中R3爲環 庚基或環己基，係包括以下化合物，其中R4爲噻唑基，其 可爲經單取代或未經取代。被包含在此種化合物中之具體 Η施例’其中R3爲環庚基或環己基，且R4爲未經取代之遠 吐基，係包括以下化合物，其中R1與R2之一爲鹵基、低碳 坑基亞磺醯基、全氟低碳烷基亞磺醯基、全氟低碳烷基或 _ -24- 過用中a國家標準（CNS)A1規格（2】〇 X 297公釐） ^裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 1229078 A/ B7 五、發明說明（22 ) 低碳烷基磺醯基，而該R1與R2中之另一個爲函基、全氟低 碳燒基或氫。 根據本發明式I化合物之實例，其中R4爲雜芳族環，係爲： 2-(3-氯苯基）-3-環戊基-N-p塞唑-2-基-丙醯胺， 2-(4-溴苯基）_3-環戊基-N-噻唑_2_基-丙醯胺， 2- (4-氯苯基）-3-環戊基-N-嘍唑-2-基-丙醯胺， 3- 環戊基_2-(3,4-二氯.苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基）-丙醯胺， 3-¾戊基-2-(3-氣基-4-二氣甲基-豕基）塞峻-2-基·丙酿胺， 3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-Ν-ρ塞唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺， 3_移·戊基-2(R)-(3,4-二氮-本基）-N-p塞峻-2_基-丙酿胺， 3-環戊基-2-(4-硝基苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺， 2-(4-胺基-木基）-3-壤戊基-N-p塞峻-2-基-丙酿胺， 2-(3-胺基-苯基）-3-環戊基-N-p塞峻-2·基-丙酿胺， 2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-N-遠峻-2-基-丙酿胺’ 2- (4-夜基-苯基）-3-環戊基-N-p塞峻-2-基-丙酿胺， 3- 環戊基嘍唑-2-基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-曱基硫基-3-三氟甲基-苯基）-N-嘍唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-曱烷磺醯基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2_(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-N-嘍唑-2-基-丙醯胺， 2-(3-胺基斗甲烷磺醯基苯基）-3-環戊基-Ν·ρ塞唑-2-基-丙醯胺， ____-25-____ 本^張<度这闱中國國家標準（CnS)A4規格（21〇 x 297公釐) " 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 五、發明說明（％ ) 3-環戊基-2-(3-羥胺基-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-嘧唑-2-基-丙酿胺， 2- (3-氰基_4·甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-嘍峻-2-基-丙酿胺’ 3- 環戊基-2·(4_乙烷磺醯基-苯基）-N-嘍唑-2-基·丙醯胺， 2- (3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-嘧唑-2-基-丙醯胺， 3- 環戊基-2-(4-胺績酿基-苯基）-N-p塞峻-2-基-丙酿胺’ 2- [4-(丁虎-1-績酿基）-苯基]-3-環戊基-N-〃塞峻-2-基-丙醯胺’ 3- 環戊基-2-[4·(丙烷小磺醯基）苯基]-Ν-嘧唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-Ν-嘍唑-2-基-丙醢 胺， 2(R)-(3-氣基-4-曱烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-嘍唑-2-基-丙醯胺， 2- [3-氣基-4-甲烷磺醯基·苯基]-3-環戊基-N-p塞唑-2-基-丙醯胺， 2_(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3- 玉募戊基-Ν-ϊ^-2-基-2-(4-二鼠甲炊》續驢基基）-丙越：沿：’ 3-環戊基-N-嘧唑-2-基-2-(3-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-丙醯胺， 3-壤戊基-2-(3-甲乳基苯基）-Ν-ρ塞峻-2-基-丙酿胺’ 3-環戊基-2-(3-羥基-苯基）-Ν-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-Ν-嘍唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3，4-二羥基-苯基）-N-p塞唑-2-基-丙醯胺， 3-壤戊基-2-(4-甲氧基-苯基塞峻-2-基-丙酿胺， 3- 環戊基-2-(4-經基-苯基）-N-p塞吐-2-基-丙酿胺， 4- [2-環戊基-1-0塞唑-2-基胺曱醯基）-乙基]-苯甲酸甲酯， 3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-N_p塞峻-2-基-丙臨胺， 3-環戊基-2-(3-氟基-4-羥基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， ___ 26 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公楚) 一 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 Α7 Β7 五、發明說明（24 ) 3-環戊基-2·(3,4-二氯苯基）-N-(5-羥甲基-嘧唑-2-基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-Ν·[4-(2-羥乙基）-噻唑-2-基]-丙醯胺， 2- (4-氣苯基）-3-環戊基-Ν-(5-經甲基-嘧唑-2-基丙醯胺， 3- 環戊基-2-(3,4-二氣苯基)-]^(4-羥甲基-嘍唑-2-基)-丙醯胺， 3-環戊基·Ν-(4-羥甲基-Ρ塞峻-2-基）-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯 胺， 3-5募戊基-Ν·[4-(2_經乙基）-p塞峻-2-基]-2-(4-甲燒橫酿基-豕基）-丙 醯胺， 3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-N-(4-甲基^塞唑-2-基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-N-(5-甲基-嘧唑-2·基）-丙醯胺， {2-[2-(3-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-噻唑-4-基}-醋酸乙酯， {2-[2-(3-氣苯基>3-環戊基-丙醯基胺基]-嘧唑-4-基}-醋酸甲酯， 2-[2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基；h塞唑-4-羧酸甲酯， 2-[2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-嘧唑_4_羧酸乙酯， {2-[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-嘍唑-4-基}-醋酸乙酯， 2-[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-嘍唑-4-羧酸甲酯， 2-[2-(4-氯苯基）_3_環戊基-丙醯基胺基]-嘍唑-4-羧酸乙酯， {2-[2-(4-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-嘧唑-4-基}-醋酸甲酷’ {2-[3-環戊基-2-(3,4_二氣苯基）-丙醯基胺基]-噻唑-4-基}-醋酸’ {2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）_丙醯基胺基]-噻唑-4-基卜醋酸乙 ， 2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基：Η塞唑-5-羧酸， 2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]•噻唑-4·羧酸， {2-[3-環戊基-2·(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]•噻唑-4-基}-醋酸甲 -27- _ 本纸張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^^裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 1229078 ^ Α/ Β7 五、發明說明（25 ) 酯， (211>2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基胺基]-噻唑-4-羧酸甲 酯， 2-[3-環戊基_2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]<塞唑-5_致酸甲酯， 2-[3·環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-5-羧酸乙酯， {2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基;Η塞唑4-基}-醋酸乙 酯， {2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑-4-基}-醋酸甲 酯， 2·[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑-4·羧酸甲酯， 2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）_丙醯基胺基]-嘧唑-4-羧酸乙酯， {2_[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-嘧唑-4-基}-醋酸甲 酯， 2-[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基_丙醯基胺基]-π塞吐-4-叛酸甲S旨， {2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]-P塞唑-4-羧酸 乙@旨’ {2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]-p塞唑-4-基卜4-醋酸甲酯， {2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]_ 噻唑-4-基卜醋酸甲酯， 2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]_ 噻唑-4·羧酸甲酯， {2-[3-環戊基-2-(4-硝基·苯基）·丙醯基胺基]-嘧唑冬基卜酮基-醋 酸乙酯， _ -28· n:…h用中關家標準（CNS)A4規格⑵◦ χ 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 1229078 Λ7 Β7 五、發明說明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) {2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙醯基胺基]噻唑-5-基}-酮基-醋 酸乙酯， {2-[3_環戊基-2-(4-氟基-3-三轨甲基-苯基）-丙驢基胺基]^塞峻-4-基基-醋乙S旨’ {2-[2_(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基Η塞唑-4-基卜酮基-醋酸乙醋， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-1^-(5-硝基-魂峻-2-基）-丙醯胺’ 3-環戊基-2-(3-敗基-4-三敦甲基-苯基）-N-^b淀-2-基-丙61：胺’ 3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-Ν-吡啶-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-Ν-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基）-2-丙醯胺， 3-環戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺， 2-(3-氣苯基）-3-環戊基-N-p比淀-2-基-丙酿胺’ 2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(4-乱基-苯基）-3-環戊基淀-2-基-丙酿胺’ 2-(4-氣苯基）-3-環戊基-N-p比淀-2-基-丙酿胺， 2- (4-氣基-3-硝基-苯基>3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 3- 環戊基-2-(4-硝基-苯基）-N-口比啶-2-基-丙醯胺， 2- (4-氣基-苯基）-3-環戊基-N-p比淀-2-基-丙酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制在 3- 環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-N-p比淀-2-基-丙酿胺， 3-環戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 3-環戊基_2-(4-曱烷磺醯基-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(3-溴基4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， ____ -29-__ 本紙張&度適闬中國國家標準（CNS)A-I規格（210 X 297公釐） 1229078 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 ) 3-5幕戊基-2-(4-乙燒續 S盛基·本基）-N-p比淀-2-基-丙酿胺’ 2-(3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2- (3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 3- 環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-N·吡啶-2-基-丙S& 胺， 3-¾戊基-N-P比淀-2-基-2-(4-二氣甲燒績酿基-表基）-丙感胺’ 3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-N-(5-羧甲基吡啶）-2-基-丙醯胺， 6-[3-環戊基-2(RH3+二氣苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯， 6-[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸， 6-[2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯， 6-[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯， 6-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯， 6-[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基·丙驢基胺基]-於驗酸甲S旨’ 6-[2-(3-鼠冬基）-3-¾戊基-丙酿基胺基]•於驗酸’ 6-[2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙酿基胺基]-於驗酸， 6-[3-琢戊基-2-(4-二氟i甲坑橫基-表基）-丙酿基胺基]"於驗阪· 甲酯， 6-[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸’ 6-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯， 3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣苯基）-Ν·(5-羥甲基-p比啶-2-基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-Ν-(5-羥基-吡啶-2-基）-丙醯胺， 2- (4-氣苯基）-3-環戊基-Ν_(5-羥甲基-吡啶-2-基）-丙醯胺， 3- 壞戊基甲基-Ρ比咬-2_基）-2-(4-甲燒績醯基-苯基）-丙驢 胺， -30- 本纸張又度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) N-(5-氯吡啶-2·基）-3-環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-丙醯胺， 3-Ϊ衣戊基-2-(3,4-—氣表基）-N-(5-溪峨淀）-2-基-丙酿胺’ 3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣苯基)-N-(5-三氟甲基^比啶-2-基）-丙醯胺， N-(5-溴吡啶-2-基）-3-環戊基_2(R)-(3,4_二氯苯基）-丙醯胺， N-(5-氣吡啶-2-基）-3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯 胺， N-(5-溴吡啶-2-基）-3·環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯 胺， N-(5-溴吡啶-2_基）-3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙醯 胺， 2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-溴吡啶-2-基）-3-環戊基-丙 醯胺， N-(5-溴吡啶-2-基）-2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙 醯胺， 2- (3-氣基-4_甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基丙酿胺’ N-(5-氣吡啶-2-基）-2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙 醯胺， >壤戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-]^-(5-硝基^7比淀）-2-基-丙酿胺， 3- 環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-甲基吡啶）-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3，4-二氣-苯基）-N-(4-甲基吡啶）-2-基-丙醯胺， 3-¾戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-(6-甲基ρ比咬）-2-基"丙SS：胺， 3-環戊基-N-(5-甲基-说啶-2-基）-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙 醯胺， -31 - 本纸張&度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 χ297公釐） "~一 --------------------訂---------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-環戊基-2·(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）善(5·甲基比淀-2_基）-丙 醯胺， 6-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基胺基]甲基-於驗醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）_：^-(111-咪唑-2_基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-]^(5-甲基-異喝唑-3-基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-Ν-吟岭·2-基-丙驢胺， 3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-N-塔_ -3-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-N-喊淀-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）->1-哺咬_6-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-Ν-ρ密淀·4_基丙酿胺， 3-環戊基_2-(3,4·二氣苯基）-N-[l，3,4]嘧二唑-2-基-丙醯胺， 2-[4-甲院績醯基苯基]-3-環己基-Nw塞峻-2-基-丙醯胺，及 2-[4-甲燒橫醯基苯基]-3-環庚基-N#塞峻-2-基·丙醯胺。 根據本發明式I化合物之實例，其中R4爲殘基-C(0)NHR40 ，且R4〇係如上文定義，其係爲： 卜(3-環戊基-2-苯基-丙醯基）-3-甲基-脲， 1-[2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基-腸， 1-[2-(4-氣表基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基·月尿， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(4-夜基-表基）-3-¾戊基-丙酿基]-3-甲基-脈， 卜[2-(4-溴苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲？ [3·環戊基-2-(3，4-二氯-苯基）·丙醯基]-脲， 卜[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲， 1·[3·環戊基-2(R)_(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-乙基-脲， 1-締丙基-3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-月尿， -32- 本纸張义度適用中阀0家標準（CNS)Al規格（210 X 297公釐） 經濟部智毯財產局員工消費合作社印製 1229078 五、發明說明（3〇) 1-烯丙基-3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）·丙醯基l·脲， 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]_3-乙基-腸， 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-甲基·腸， 1-[3-環戊基-2-(3，4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-異丙基4尿， 1·[3·環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-丙基-月尿， 1-[3_環戊基·2_(3,4-二氟-苯基）-丙醯基]-3-甲基·脲， 1·[2-(4·氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲， 1-[3-環戊基_2-(4-硝基-苯基）-丙醯基]-3-甲基-腸， 1-[3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲， 募戊基-2-(4-甲基硫基-表基）-丙酿基]-3-甲基腺’ 卜[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲， 1-[3-環戊基-2_(3-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲， 1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲， 1-{2-[4-(丁:-1-績酿基）-冬基]-3-¾戊基-丙酿基}·3-甲基-月尿， 卜[3_環戊基-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲， 卜[2-(3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-3·環戊基-丙醯基]-3-甲基·脲， 1-[2-(3->臭基-4-曱:fe績S盛基-表基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基-腸， 1-卜壤戊基-2-(3-氣基-4-甲坑績g盛基-苯基）-丙酿基]-3-甲基-月尿， 1-[2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基J尿， 1-[2(RH3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基· 月尿， l-[2-(j-氣基-4-甲靖S&基-卒基）-3-環戊基-丙縫基]-3-乙基-腸， 卜[2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基)-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲， 卜[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基]-3-甲基 -33- 本纸張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 1229078 Λ7 B7 拉濟部智^时產局P'工消f合作社印奴 五、發明說明（31 ) -脲， 1-[3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟曱基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲， 1-[3-環戊基_2·(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-丙酿基]-3-甲基膽， 1-[3-環戊基-2-(4-甲燒績S盛基-3-硝基苯基）-丙酿基]-3-甲基_膽， [2·(4-氯苯基）-4-甲基-戊酿基]-腸， [3-環丙基-2·(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲， [3-環丁基-2-(3，4-二氣-苯基）·丙醯基]-脈， R-[2-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基-戊酿基]-腸， 1-[2-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基-戊酿基]-3-甲基-月尿， 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-己酿基]-3-甲基-腸， 3-[環己基-2-(3，4-二氣-苯基）-丙醯基]-膽， [3-環己基-2-(3,4·二氣-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲， [3-<ί哀庚基·2·(3,4_二氣苯基）-丙驢基]-月尿’ 3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣·苯基）-丙醯基]-脲基卜丙酸乙酯， {3-[3-壤戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-月尿基}-醋酸乙g旨， {3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-月尿基}-醋酸甲酯， 3-{3-[3-環戊基_2-(3,4-二氣·苯基）-丙醯基]-脲基卜丙酸曱酯， {3-[3-環戊基_2(R)-(3,4·二氣-苯基）-丙醯基]-脈基}-醋酸乙酯， 3-{3-[3·環戊基·2·(3,4·二氣-苯基）-丙醯基]-脲基}-3-酮基-丙酸乙 酯， 1-[3-環戊基-2-(3，4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(2-羥基-乙基）-脲， 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(2-羥基-丙基尿， 1-[3·環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(3-羥基-丙基）·脲， 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(2-羥基-丙基）_脲， -34- 本紙適闬中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公t ) 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（32 ) 1-(2·氣乙基）-3-[3-環戊基·2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲，及 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(3-羥基-丙基）-脲。 應明瞭的是，式I化合物可在官能基處衍化，以提供能夠 在活體内轉化返回母化合物之衍生物。此外，能夠在活體 内產生式I母化合物之任何生理學上可接受之式I化合物等 效物，均在本發明之範圍内。 式I化合物可自式V化合物開始，藉下述反應圖式製成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 本纸張屺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（33 ) 反應圖式
COOR15
v R3-ch2-x 2 VI R
COOR VII
R
l-d
RJ.‘-N=C=〇 X
γ!
HN 丫，2 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CIC(0)-(CH2)n-C(0)0R6 XIII
-36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（110x297公釐） ¾濟部智楚时產局員工消費合作社印製 1229078 Λ7 ^---~~-liz_ — 五、發明說明（34 ) 其中R1、R2及R3均如上述，R42爲未經取代或經單取代之 五·或六-員雜芳族環，藉由環碳原子連接至所示之胺基， 琢五-或六-員雜芳族環含有1至3個雜原子，選自硫、氧或 氮’其中一個雜原子爲氮，其係鄰近該連接用之環碳原子 〃亥單取代之雜芳族環係在環碳原子上不爲鄰近該連接用 後原子之位置處，被選自包括低碳烷基、_基、硝基、氰 基、<CH2)n-〇R6、-(CH2)n_c(〇)〇R7、·(αΐ2)ηί：(〇)ΝΗκ6、心(〇> c(〇)OR8、-(CH2)n-NHR6之取代基單取代，其中R6、R7、^8及 n均如上文定義；Ri5爲氫或低碳烷基；及R4 i爲低碳烷基 、低碳烯基、羥基低碳烷基、鹵基低碳烷基或_(CH2)n- C(0)0R5，其中R5爲氫或低碳烷基， 及η係如上文定義。 式V之叛酸類及其低碳：(：完基g旨類，其中Rl與R2之一爲硝 基、氰基、硫基、胺基、氣基、溴基或碘基，而另一個爲 氫，係爲市購可得。在只有羧酸類可取得之情況中，可使 用任何習用酯化方法，將其轉化成低碳烷醇類之相應酯類 。所有自此向前之反應，係欲在式V羧酸之低碳烷基酯上 進行。式V之胺基取代之化合物，可在轉化成式i-a、i_b、 或I-d化合物之前或之後，轉化成其他取代基。在此方面 ，可將胺基重氮化，而產生其相應之重氮化合物，可當場 將其與所要之低碳烷基硫醇、全氟低碳烷基硫醇反應（參 閲，例如 Baleja，J. D. Synth· Comm· 1984, 14, 215 ; Giam，C. S·，Kikukawa, K., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980，756 ; Kau，D·，Krushniski，J. H·， Robertson，D. W·，J. Labelled Compd Rad. 1985,22, 1045 ; Oade，S.， Shinhama, K.9 Kim, Y. H., Bull Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 2023 ; Baker, B. R. -37- 本纸張尺度適用中@ 0家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐） --------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智毯財產局3工消赀合作社印製 Λ7 Π7 五、發明說明（35 ) 等人，J· Org· Chem. 1952, 17, 164)，或與鹼土金屬氰化物反應， 而產生相應式V化合物，其中取代基之一爲低碳烷硫基、 全氟低碳烷硫基或氰基，而另一個爲氫。若需要，可接著 藉氧化作用，使此低碳烷硫基或全氟低碳烷硫基化合物， 轉化成其相應之低碳烷基磺醯基或全氟低碳烷基磺醯基取 代之式V化合物。可利用會使烷硫基取代基氧化成颯之任 何習用方法，以達成此項轉化。 若期望產生式V化合物，其中R1與R2之一爲低碳烷基或 全氟低碳烷基，則可使用式V之相應卣基取代之化合物， 作爲起始物質。可利用會使芳族函基轉化成其相應烷基之 任何習用方法（參閲，例如 Katayama，T.，Umeno, M·，Chem. Lett-1991, 2073 ; Reddy， G. S·， Tam· ， Organometallics， 1984, 3, 630 ; Novak， J·, Salemink，C· A·，Synthesis，1983，7, 597 ; Eapen, K. C·，Dua，S. S” Tamboroski, C·，J. Org. Chem. 1984，49，478 ; Chen，Q, -Y.，Duan，J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389 ; Clark, J. H.，McClinton，M. A.，Jone， C. W·，Landon，P·，Bisohp, D·，Blade，R· J.，Tetrahedron Lett 1989, 2133 ;
Powell，R· L.，Heaton, C. A,美國專利5113013)，以達成此項轉化。 另一方面，可使硫基取代基氧化成-S03H基團，然後可使 其轉化成-S02C1，將其與氨反應以形成磺醯胺取代基-s(o)2-NH2。若期望產生式V化合物，其中R1與R2之一或兩者爲羥 胺基，則可使用其相應之硝基化合物作爲起始物質，並可 轉化成其相應之化合物，其中R1及/或R2爲羥胺基。可使 用會使硝基轉化成其相應芳族羥胺基化合物之任何習用方 法，以達成此項轉化。 _-38-_ 本纸張適用中因國家標準（CNS)A-l規柊（210x297公t ) ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 經 :床 部 智 結 財 產 局 消 費 合 社 印 製 B7 五、發明說明（36 ) 式V之叛酸或低碳燒基酯，其中R1與R2兩者爲氯基或氟 基，其係爲市購可得。在只有羧酸可取得之情況中，可使 用任何習用酯化方法，使其轉化成低碳烷基醇之相應酯類 。爲產生式V化合物，其中R1與R2爲硝基，可使用3,4-二硝 基甲苯作爲起始物質。可使此合物轉化成其相應之3,4-二 硝基苯基醋酸。此轉化可在使式V化合物轉化成式I-a、I-b 、I-c或I-d化合物之前或之後進行。可利用會使芳基甲基轉 化成其相應芳基醋酸之任何習用方法，以達成此項轉化（ 參閱’例如 Clark，R· D.，Muchowski，J· M·，Fisher，L· E.，Flippin，L. A·， Repke，D· B·，Souchet，M，合成期刊，1991，871)。式 V 化合物，其 中R1與R2取代基均爲胺基，可得自上述式V之相應二硝基 化合物。可利用會使硝基還原成胺之任何習用方法，以達 成此項轉化。式V化合物，其中Ri與R2均爲胺基，，可經 由重氮化反應，用以製備其相應之式V化合物，其中Ri與 R2均爲碘或溴。可利用會使胺基轉化成碘基或溴基之任何 習用方法（參閱，例如 Lucas，H· J·, Kennedy，E· R·，Org. Synth. Coll·， 第Π卷，1943, 351)，以達成此項轉化。若期望產生式v化合 物，其中R1與R2均爲低碳烷硫基或全氟低碳烷硫基，則式 V化合物，其中Rl與R2爲胺基，可作爲起始物質使用。可 利用會使芳胺基轉化成芳基硫基烷基之任何習用方法，以 達成此項轉化。若期望產生式v化合物，其中Rl與R2爲低 碳烷基磺醯基或低碳全氟烷基磺醯基，則可使用相應之式 V化口物，其中R1與R2爲低碳烷硫基或全氟低碳烷硫基， 作爲起始物質。可利用會使烷硫基取代基氧化成颯之任何 39- 297公坌） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Λ7 1229078 _B7__ 五、發明說明（37 ) 習用有法，以達成此項轉化。 若期望產生式V化合物’其中R1與R2係被低碳烷基或全 氟低碳烷基取代，則可使用相應卣基取代之式V化合物， 作爲起始物質。可利用會使芳族卣基轉化成其相應烷基或 全氟低碳燒基之任何習用方法，以達成此項轉化。 若期望產生式V化合物，其中R1與R2之一或兩者係被磺 醯胺基取代，則可使用其相應化合物，其中Rl與R2之一或 兩者係被硝基取代，作爲起始物質。可使用會使硝基苯基 化合物轉化成其相應磺醯胺基苯基化合物之任何標準方法 ，以達成此項轉化。 相應於式V化合物之羧酸，其中R1與R2之一爲硝基，而 另一個爲鹵基，係爲文獻上已知（關於4-氣基-3-硝基苯醋酸 ，可參閲 Tadayuki，S.，Hiroki，M.，Shinji，U.，Mitsuhiro，S·,日本專利 JP 71-99504,化學摘要80 : 59716 ;關於4-硝基-3·氣苯基醋酸， 可參閲21111，】.，661^61111冱115，11.,8〇1^(1618.，〇1^{壮1^，】.，反〇1^51，0.，】.0尽· Chem. 1995, 60, 6389 ； Beugelmans, R.? Bourdet, S.? Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279)。可使用任何習用酯化方法，使此等羧酸轉化 成其相應之低峻坑基S旨。因此’右'期望產生式V化合物， 其中R1與R2之一爲硝基，而另一個爲低碳燒硫基或全敦低 碳烷硫基，則可使用其相應之化合物，其中R1與R2之一爲 硝基，而另一個爲氯基，作爲起始物質。在此反應中，可 使用任何習用方法，以低碳烷基硫醇親核性置換芳族氣基 (參閲，例如 Singh，P·，Batra，M· S·，Singh，H·，J· Chem. Res.-S 1985 ⑹, S204 ; Ono, M·，Nakamura, Y.，Sata，S·，Itoh，I，Chem. Lett，1988, 1393 ; __-40-__ 本纸張汶度適闬中H ®家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f " 一 ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智祛財產局員工消费合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 Λ7 ----—__U7__ 五、發明說明（38 )
Wohrle，D·，Eskes，M·，Shigehara，K·，Yamada，A，合成期刊，1993, 194 ; Sutter，M·，Kunz，W，美國專利US Μ6"5〗）。一旦式V化合物，其 中R1與R2之一爲硝基，而另一個爲低碳烷硫基或全氟低碳 燒硫基，可以取得，則可使用習用氧化程序，使其轉化成 相應之式V化合物，其中Ri與R2之一爲硝基，而另一個爲 低碳fe基橫醯基或全氟低碳垸基橫基。 若期望產生式V化合物，其中以1與以2之一爲胺基，而另 一個爲低碳燒硫基或全氟低碳燒硫基，則可使用其相應之 化合物，其中R1與R2之一爲硝基，而另一個爲低碳烷硫基 或全氟低碳燒硫基，作爲起始物質。可利用會使芳族硝基 還原成胺之任何習用方法，以達成此項轉化。 若期望產生式V化合物，其中R1與R2之一爲低碳烷硫基 ，而另一個爲全氟低碳烷硫基，則可使用其相應之化合物 ，其中R1與R2之一爲胺基，而另一個爲低碳烷硫基或全氟 低碳烷硫基，作爲起始物質。可利用會使芳族胺基重氮化 ’及當場與所要之低碳烷硫醇反應之任何習用方法，以達 成此項轉化。 若期望產生式V化合物，其中Ri與R2之一爲低碳烷基磺 I基，而另一個爲全氟低碳垸基碍醯基，則可使用其相應 I化合物，其中Rl與R2之一爲低碳烷硫基，而另一個爲全 氟低碳烷硫基，作爲起始物質。可利用會使芳族硫醚基團 氧化成其相應颯基團之任何習用方法，以達成此項轉化。 若期望產生式V化合物，其中r%r2之一爲_基，而另 一個爲低碳烷硫基或全氟低碳烷硫基，則可使用其相應之 _____ -41 - 本紙用中g國家標準（cNS)A-l規格（210 X 297公f ) " ------ --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局0工消費合作社印袈 Λ7 五、發明說明（39 ) 化合物’其中R1與R2之一爲胺基，而另一個爲低碳烷硫基 或全氟低碳燒硫基，作爲起始物質。可利用會使芳族胺基 重氮化，及使其當場轉化成芳族自化物之任何習用方法， 以達成此項轉化。 若期望產生式V化合物，其中…與以之一爲鹵基，而另 一個爲低碳烷基磺醯基或全氟低碳烷基磺醯基，則可使用 其相應之化合物，其中R1與R2之一爲自基，而另一個爲低 碳垸硫基或全氟低碳烷硫基，作爲起始物質。可利用會使 芳族硫醚氧化成其相應减之任何習用方法，以達成此項轉 化。若期望產生式V化合物低碳烷基與全氟低碳烷基之不 同組合化合物，則可使用相應卣基取代之化合物，作 爲起始物質。可利用會使芳族卣基轉化成其相應烷基之任 何習用方法，以達成此項轉化。 若期望製備式V化合物，其中反1與112之—爲硝基，而另 一個爲胺基，則可使用式V化合物，其中Ri與R2之一爲硝 基’而另一個爲氣基，作爲起始物質。可使苯環上之氣基 取代基轉化成破基取代基（參閲，例如Bunnett，J F，c〇nner， R. M.，Org. Synth· Coll 第 V 卷，1973, 478, Clark，J· H.，J0nes，c. W.，j. Chem
Soc· Chem· Commun. 1987, 1409)，可接著使其與疊氮化物轉移劑 反應’以形成其相應之疊氮化物（參閲，例如Suzuki，H， Miyoshi，K·，Shinoda，M·，Bull. Chem· Soc· Jpn，198〇,幻，1?65)。然後， 可以¥用方式使此登氣化物這原以形成胺取代基，其方式 是以常用於使疊氮類轉化成胺類之還原劑，使其還原（未 閱，例如 Soai，K.，Yokoyama，S·，Ookawa，A·，合成期刊，1987 48)。 -42 Μ氏張义度適用中Θ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^衣--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧^產局員工消費合作社印製 1229078 五、發明說明（4〇 ) 爲製備式V化合物，其中r^r2之一爲氨基，而另一個 爲胺基，可使用式V化合物，其中…與以2之一爲硝基，而 2—個爲胺基，作爲起始物質。經由使芳基_胺基轉化成 方基-氰基t習用方式，例如經由使用氰化物轉移劑（譬如 氰化亞銅）進行重氮化作用，使胺基轉化成氰基。硝基係 如上述轉化成胺基。 若期望將市購可得之化合物轉化成式V化合物，其中Rl 與R2之一爲氰基，而另一個爲任何其他所要之如上文定義 之取代基，則使用式V化合物，其中Rl與R2之一爲硝基， 而另一個爲自基，作爲起始物質。使用此起始物質，使硝 基轉化成氰基，並使卣基轉化成所要之Ri或R2取代基。 若期望產生式V化合物，其中Ri與R2爲氰基，則其可按 前文所述，自其中R1與R2爲胺基之化合物，經由重氮化作 用，及與氰化物轉移劑（譬如氰化亞銅）反應而製成。 若期望產生式V化合物，其中Ri或R2之一爲_c(〇)〇R5，則 此化合物可製自其相應之化合物，其中Ri與R2爲胺基，經 由使胺基轉化成重氮鹽’使此重氮鹽與氫卣酸反應，以形 成其相應之鹵化物’然後將此鹵化物與Grjgnard試劑反應， 以產生其相應之酸，可將其酯化。另一方面，若吾人想要 產生式V化合物’其中R1與R2爲幾酸基。此化合物可按上 述，製自其相應之式V化合物，其中R1與R2均爲胺基。以 相同方式，可使式V化合物中之胺基，轉化成其相應之化 合物，其中R1，或R1或R2兩者係爲_0R5，其方式是簡易地 使胺基與硝酸納在硫酸中反應，以使胺基轉化成羥基，然 -43- 本紙張汶度適闬中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚 ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智M)財產局P'工消赀合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（41 ) 後，若需要則使羥基醚化。 在使式ΧΠ化合物轉化成式i-a、〗七、k或I-d化合物後， 可將會形成R1與R2之取代基加入環中。因此，所述在式J 化合物中產生R1與R2之各種取代基之所有反應，亦可在式 I-a、I-b、I-c或I-d化合物上進行。 在此反應圖式之第一個步驟中，係使式YJ烷基画化物與 式V化合物反應，以產生式νπ化合物。在此反應中，若於 式V化合物中之R1或R2爲胺基，則在以式VJ烷基鹵化物進 行烷基化反應之前，此種胺基必須經保護。此胺基可以任 何習用之酸可移除基團進行保護（例如，關於第三-丁氧羰 基，可參閲Bodanszky，Μ·，肽化學之原理，Sponger·veriag，紐約 ，1984,第99頁）。在製備式i-a、k或I-d之相應胺保護化 合物’以獲得相應胺類之後，必須將保護基自胺基移除。 式V化合物爲具有“碳原子之有機酸，而式vj化合物爲烷 基鹵化物，因此坑基化作用係發生在此獲酸之α碳原子上 。此反應係藉叛酸低碳烷基酯之α碳原子烷基化之任何習 用方式進行。一般而言，在此等烷基化反應中，任何烷基 (I化物係與任何醋酸酯所產生之陰離子進行反應。此陰離 子可利用強有機驗，譬如鋰二異丙胺、正-丁基鋰，以及 其他有機鋰鹼而產生。在進行此反應時，係利用低沸點醚 溶劑，譬如四氫呋喃，在低溫下進行，以_8〇Ό至約·1〇乇較 佳。但是，可使用從-80Χ：至室溫之任何溫度。 式νπ化合物可藉由會使羧酸酯轉化成酸之任何習用程序 ，轉化成式ΧΠ化合物。然後，可經由習用肽偶合，使式 -44 - 本纸張刺巾Θ 0家鮮（CNS)A‘丨祕咖X ·_)97公爱) ~— - ------------SM------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42 ) χπ化合物與式vm化合物縮合，以產生式w化合物。在進 行此反應時，可利用會使—級胺與羧酸縮合之任何習用方 法，以達成此項轉化。所需要之式胃胺基雜芳族化合物 ，係爲市購可得，或可由已報告之文獻製成。式胃雜芳 族化合物，其中取代基之一爲乂CH2\C〇〇r7，其中η = 〇, L 2, 3或4，可製自其相應之羧酸。可利用會使低碳羧酸轉化成 其高碳同系物之任何習用碳同系物化方法（參閱，例如
Skeean，R· W·，Goel，0· Ρ·合成期刊，199〇, 628)，然後可使用任何 習用酯化方法，使其轉化成相應之低碳烷基酯。式胃雜 芳族化合物’其中所請求取代基之一爲_(CH2)n〇R6，其中 η = 0, 1，2, 3或4，可製自其相應之羧酸。可利用會使低碳羧 酸轉化成其高碳同系物之任何習用碳同系物化方法，然後 可使用任何習用酯還原方法，使其轉化成相應醇。式_ 雜芳族化合物，其中取代基之一爲-C〇c〇〇R8，可製自其相 應之卣素。會使芳族或雜芳族_素轉化成其酮基醋酸低碳 醋衍生物之任何習用醯化方法（參閲，例如Hayakawa， K.，Yasukouchi，T·，Kanematsu，K·，Tetrahedron Lett，1987, 28, 5895)均可利 用0 另一方面，可使式ΧΠ羧酸轉化成式ιχ醯胺。此反應係利 用習用方式進行，使式ΧΠ酸轉化成氣化醯，然後以氨或會 產生氨之化合物，譬如六甲基二矽氮烷，處理此氣化醯。 習用於使酸轉化成氯化醯之條件，均可利用於此程序中。 此氟化酿’當在習用條件下，與如上述之氨反應時，會產 生式IX醯胺。式IX化合物，當與式X之烷基、晞基或_ -45- 木纸張適用中0 0家標準（CNS)A-l規格（210 公t ) 衣--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線__ 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43 ) (CH〗)n C(0)0R5異氰酸g旨反應時’會形成式i-a脲加成物。會 使垸基、烯基或-(CH2)nC(0)0R5異氰酸酯與醯胺反應，以形 成脉鍵結之任何習用方法，均可用以形成式j_a化合物。 當式I-a化合物中之R41爲低碳晞基時，可藉習用氫硼化 反應，在烯烴基處，使此化合物轉化成其相應之羥基低碳 垸基，以產生相應羥基。若需要可使此羥基轉化成_基。 根據本發明，可使用會使羥基自化之任何方法。 另一方面’若期望產生式i_b化合物，則首先使式xjj化合 物轉化成式XI甲酯，然後與尿素反應，以產生式I七化合物 。此反應係利用會使甲酯與尿素反應，以形成其相應縮合 產物之任何習用方式進行。 式I-c化合物，意即式I化合物，其中與R4〇爲 •C0_(CH2)n-C(0)0R6，係製自相應二幾酸單酯之單氣化醯观 。單氣化醯ΧΠΙ係使用標準偶合方法，與式讣化合物偶合。 式νπ化合物具有一個不對稱碳原子，_Ch2R3與醯胺取代 基’係經過該原子連接。根據此本發明，此基團之較佳立 體組態爲R。 若期望產生式I化合物之R或S異構物，則可藉任何習用 化子方式’將此化合物分離成此等異構物。其中較佳化學 方式是使式ΧΠ化合物與光學活性驗反應。任何習用光學活 性鹼均可用以進行此解析。其中較佳光學活性鹼爲光學活 性胺驗，譬如甲基芊基胺、奎寧、脱氫松香胺及…甲基 莕胺。在以光學活性有機胺鹼解析有機酸中所使用之任何 習用技術，均可用於進行此反應。 -46- 本纸張d剌中關家標準（CNS)A4規格（210x297公爱)' - --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部智慧W產局員工消費合作社印製 在解析步驟中，係使式ΧΠ化合物與光學活性鹼，在惰性 有機溶劑媒質中反應’以產生光學活性胺和式XJJ化合物之 R與S兩種異構物之鹽。在形成此等鹽時，溫度與壓力並 不重要’且此鹽可在室溫及大氣壓力下形成。R與S鹽可 藉任何習用方法分離，譬如分別結晶。於結晶化作用後， 可經由以酸水解，使每一種此等鹽，轉化成爲呈&與s組 態之式ΧΠ個別化合物。其中較佳酸爲稀酸水溶液，意即約 0.001N至2N之酸水溶液，譬如硫酸水溶液或鹽酸水溶液。 藉此解析方法製成之式ΧΠ之組態，係在整個反應體系中進 行，以產生式I所要之R或S異構物。r與s異構物之分離， 亦可使用相應於式ΧΠ化合物之任何低碳烷基酯之酶酯水解 作用達成（參閲’例如 Ahmar，M·，Girard，C·，Bloch，R，Tetrahedron Lett，l%9, 7〇53)，其會造成相應對掌性酸與對掌性酯之形成 。此酯與酸可藉任何分離酸與酯之習用方法進行分離。式 ΧΠ化合物消旋物之較佳解析彳法，係、經由相應非對映異構 酯或醯胺之形成。此等非對映異構酯或醯胺，可經由式邪 羧酸與對掌性醇或對掌性胺偶合而製成。此反應可使用會 使羧酸與醇或胺偶合之任何習用方法進行。然後可使用任 何白用分離方法，分離式xjj化合物之相應非對映異構物。 接著可使所形成之純非對映異構物酯或醯胺水解，而產生 其相應·^純R或S異構物。此水解反應可使用習用已知方 法進行，以使酯或醯胺水解，而不會造成消旋作用。 所有式I化合物’包括在實例中所提出之化合物，均會經 由貝例Α之私序，使葡糖激酶於活體外活化。依此方式，
1229078 A7 137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（45 ) 其會增加葡萄糖新陳代謝作用之通量，其會造成增加之讓 島素分泌。因此，式I化合物爲葡糖激酶活化劑，可用於 增加胰島素分泌。 下列化合物均經測試，且當根據實例B中所述之檢測， 以口服投藥時，發現具有優越葡糖激酶活化劑活體内活性： 3-環戊基-2-(4-甲燒橫基-苯基）-N-p塞峻-2-基-丙醯胺； 3-環戊基噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-丙醯胺； 3·環戊基_N-p塞唑-2-基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯胺； 3-環戊基-2(RH3,4-二氣-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺； 6-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯； N-(5-氣-吡啶-2_基）-3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯胺； 3-環戊基-N-#b咬-2-基-2-(4-三氟甲燒橫g蠢基-苯基）-丙醯胺； 3-環戊基-Ν-(5-甲基-吡啶-2-基）-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙 醯胺； 3_環戊基-2⑻-(3,4·二氣-苯基）-N-(5-羥甲基4啶-2-基）丙醯胺； 6-[3-環戊基-2-(4-三氟甲燒績醯基-苯基）·丙醯基胺基]-於驗酸 甲醋； 3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-N-吡咬-2-基-丙酿胺； 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺； 2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺； 2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺； 2-(4-氯基-3-确基-苯基）-3·環戊基-N-p比淀-2-基-丙醯胺； 2-(3-氣基-4-甲垸續醯基-苯基）-3-環戊基-N-p比淀-2-基-丙醯胺； N-(5-溴基吡啶-2·基）-2·(3·氣基-4·甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基- -48 - 本纸Kt適用中Η國家標準（CNS)A4規格（210 χ297公爱） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 ____ B7____ 五、發明說明（46 ) 丙醯胺； 2-[3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基]-3-環戊基-N-噻唑-2-基-丙醯胺； (2R)-3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）噻唑-2-基-丙醯胺； 2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-p塞唑-2-基-丙醯胺； 2- (3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）·3-環戊基-N-嘧唑-2-基-丙醯胺； 3- 環戊基-2-(4-乙坑橫S盛基-苯基）-Ν-ρ塞峻-2-基-丙醯胺； 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-Ν-嘍唑-2-基-丙醯 胺；及 N-(5-漠基比淀-2-基）-2(R)-(3-氣基-4-甲燒橫醯基-苯基）-3·環戊 基-丙Sf胺。 再者，下列化合物均經測試，且當根據實例B中所述之 檢測，以口服投藥時，發現具有優越葡糖激酶活化劑活體 内活性： 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-乙基-脲； 卜[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲； 1-[3·環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3_甲基脲；. 1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲； 卜烯丙基-3_[3_環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]•脲； 卜[2-(3-氯基-4-甲燒橫SS基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲； 卜[2-(3-溴基-4-甲燒確醯基-苯基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基-脲 ;及 l-[2(R)-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]_3-甲基_ 脲。 以其活化葡糖激酶之能力爲基礎，式I化合物可作爲藥劑 -49- 泰纸張&度適用中g國家標準（CNS)A-l規格（2.10 X 297公堃) ——-- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧对產局員工消費合作社印製 1229078 五、發明說明（47 ’用於治療Π型糖尿病。因此，正如前文所提及者，含有 化合物之藥劑，亦爲本發明之_項目&，而製造此種 樂劑之方法亦然，此方法包括將-或多種式Ϊ化合物，及 若需要時使用之-或多種其他治療上有價値之物質，製成 蓋倫投藥形式。 線 此等醫藥組合物可以口服方式投藥，例如呈片劑、塗層 片劑、糖錢、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液 形式。投藥亦可以直腸方式，例如使用检劑；局部或經皮 万式，例如使用軟膏、乳膏、凝膠或溶液；或以非經腸方 式’例如靜脈内、肌内 '皮下、鞘内或經皮方式，使用例 如可注射溶液進行。再者，投藥可以舌下方式，或作成氣 ;谷膠，例如呈噴霧劑形式進行。關於片劑、塗層片劑、糖 衣鍵或硬明膠膠囊之製備，可將本發明之化合物與藥學： 情性（無機或有機賦形劑混合。供片冑、糖衣鍵或硬明膠 膠囊用之適當賦㈣，其實例包括乳糖、玉米殿粉或其衍 生物、滑石或硬脂酸或其鹽。與軟明膠膠囊—起使用之適 !賦形劑，包括例如植物油、蠟類、脂肪、半固體或液體 ^醇寺:但是，對軟明膠膠囊而言，根據活性成份之性 ；1八可爲疋王不而要賦形劑之情況。關於溶液與择漿之 製備二使用之賦形劑包括例如水、多元醇、蔑糖、°轉化 _及葡萄糖。關於可注射溶液’可使用之賦形劑包括例如 水、醇類、多元醇、甘油及植物油。關於检劑及局部或經 皮塗敷’可使用之賦形劑包括例如天然或硬化油類、壞類 、脂肪及半固體或液體多元醇。 Ά〜 -50 用 中Θ S家標準（CNS)A'：[規格（:)]〇 X 297公髮） 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48 ) 此等醫藥組合物亦可含有保存劑、增溶劑、安定化劑、 潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、芳香劑、供滲透壓偏 差用之鹽、緩衝劑、塗覆劑或抗氧化劑。正如前文所提及 者，其亦可含有其他治療上有價値之藥劑。其先決條件是 ，於製劑製造上所使用之所有佐劑，均爲無毒性。 較佳使用形式係爲靜脈内、肌内或口服投藥，最佳爲口 服投藥。其中式（I)化合物以有效量投予之劑量，係依特定 活性成份之性質、病人之年齡與需要量及施用模式而定。 通常係考量每天約1-100毫克/公斤體重之劑量。 本發明將自下述實例而更爲明瞭，其係爲説明目的，而 非意欲限制跟隨在其後之申請專利範圍中所定義之本發明。 實例1 (A) 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基)遠哇-2-基-丙酿胺：
將3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸（在實例38中製成，2.0克 ，6.96毫莫耳）、六氟磷酸苯幷三唑小基氧基-參（二甲胺基） 燐（4.62克，10.44毫莫耳）及2-胺基嘍唑（1.05克，1〇·44毫莫耳） 在二氣甲燒（50宅升）中之溶液，於25°C下，以三乙胺（2.9毫 升，20.88毫莫耳）處理。將反應混合物攪拌14小時。然後 ’將反應混合物以水稀釋（1〇毫升），並以二氣甲烷萃取 _ -51-_ 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ------ ^^衣--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局S工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49 ) (3 X 10毫升）。合併之有機層相繼地以水（1 X 1〇毫升）、1N氫 氧化鈉水溶液（1 X 10毫升）、1N鹽酸水溶液（1 X 10毫升）及飽 和氯化鈉水溶液（1 X 10毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉乾燥 、過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(3,4-二氯 苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（2.48克，96% )，爲白色固體：熔 點 143.5-145.5°C ;對 q 8C12N20S (M4*)之 EI_HRMS m/e 計算値 368.〇516,實測値 368.0516. (B)以類似方式： (a) 由3-環戊基-2-(3,4_二氣苯基）-丙酸與2-(胺基·嘍唑-4-基)-酮 基-醋酸乙醋’獲得：{2-[3-壤戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙酿基 胺基]…塞吐-4-基}酮基-醋酸乙酯，爲白色固體：溶點134-136 °C ;對 C2 i H2 2 Cl2N2 04 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 469.0755, 實測値469.0746. (b) 由3-¾戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸與2-(胺基塞吐-5-基）-酮 基-醋酸乙醋’獲得：{2-[3-環戊基-2·(3,4-二氣苯基）-丙酿基胺 基]塞峻_5-基}•酮基-醋酸乙醋，爲白色固體：溶點i29-131°C ，對 C2 丨 H2 2 C12N2 04 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 469.0755, 實測値469.0765. (c) 由3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸與（2-胺基塞峻_4_基）-酷 酸乙@旨，獲得：{2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）_丙酿基胺基]_ p塞峻-4-基卜醋酸乙S旨，爲黃色固體：溶點i38-139°C ;對 C21H24C12N203S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 455.0963,實測 値 455.0960. -52- 泰纸張H適闬中0园家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 1229078 ___B7____ 五、發明說明（5〇 ) (d) 由3-環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-丙酸與2-胺基-5-曱基p塞峰， 獲得：3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）小[-(5-甲基-喧唑-2-基）-丙醯胺 ，爲白色固體：熔點 142-143°(：;對(：181120〇12^〇8(1^)之£1-HRMS m/e 計算値 382.0673,實測値 382.0679. (e) 由3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸與2·胺基-4-甲基p塞峻， 獲得：3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-1^-(4-甲基-17塞峻_2-基）-丙醯胺 ，爲白色泡沫物：熔點 151-152°C ;對 C18H2()C12N2OS(M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 383.0751，實測値 383.0758. (f) 由3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸與2-胺基-p塞唾獲酸乙 酯’獲得：2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]^塞唑冬 羧酸乙酯，爲白色固體：溶點l〇4-l〇7eC ;對C20H22Cl2N2O3S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 441·〇8〇7,實測値 441.0808. (g) 由3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸與2-胺基—塞吐-5-羧酸 乙酯’獲得：2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基)-丙醯基胺基]_魂峻-5-羧酸乙酯，爲淡黃色固體：熔點136-137。(：；對C20H22Cl2N2O3S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 441·〇8〇7,實測値 441.0803. (h) 由3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸與2-胺基-5-硝基ρ塞吐， &传· 3-3衣戊基-2-(3,4-一氣冬基）-Ν-(5-硝基-p塞峻-2-基）-丙酿胺 ，爲橘色固體：熔點 67-71°C ;對 C17H17C12N303S(M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 414.0446,實測値 414.044?.
(i) 由3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸與2-胺基塞峻-4-叛酸龜 胺’獲得：2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]—塞峻-4-羧酸醯胺，爲淡橘色固體：熔點120-122X：;對C18H19C12N302S (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 411.0575,實測値 411.0572. ____-53- 本—尺度適用中關家標準（CNS)A‘l規格（21G >< 297公复)' ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局P'工消費合作社印製 __ [37 1229078 A7 五、發明說明（51 ) 實例2 2-(4-溴苯基）-3-環戊基-Ν·ρ塞唑-2-基·丙醯胺
使二異丙基胺（7.7毫升，54.88毫莫耳）在無水四氫呋喃（23 宅升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-π密咬酮（1〇毫升）中之溶 液’於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基赶在己燒中之 2.5 Μ /谷液（22.0宅升’ 54.88堂莫耳）處理。將所形成之反應 混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以4-溴苯基醋酸（5.62克 ，26.13毫莫耳）在無水四氫呋喃（23毫升）與ι，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)π密咬酮（10毫升）中之溶液逐滴處理。反應混合物 轉變成暗色，並使其在-78°C下攪拌丨小時，此時逐滴添加 碘甲基環戊燒（5.76克，27.44毫莫耳）在少量無水四氫啥喃中 之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其揽掉24小時 3以水使反應混合物 >早滅’然後在眞空中濃縮以移除四氫 呋喃。將含水殘留物使用10°。鹽酸水溶液酸化。所形成之 水層以醋酸乙酯萃取（2 X 100毫升）。合併之有機萃液以硫 酸鈉乾燥、過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得2-(4-溴苯基）-3-環戊:基-丙酸（3.88克，50% )，爲淡黃色固體：熔點91-9yC ; 對 4叫 7§γ02(Μ4*)之 EI-HRMSm/e 計算値296.0412,實測値 296.0417. -54- 大纸疮又度適用中囹國家標準（CNSM4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H衣--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消f合作社印裝 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52 將2-(4-溴苯基）-3-環戊基-丙酸（101克，3 39亳莫耳）在一氣 甲烷（8.5毫升）中之溶液，以2滴無水N，N_二甲基甲醯二= 理。使反應混合物冷卻至〇°c，然後以氣化草醯（3毫升， 33.98耄莫耳）處理。將反應混合物在下攪拌ι〇分鐘，然 後於25°C下攪拌15小時。使反應混合物在眞空中濃縮。使 所形成之黃色油溶於少量二氣甲烷中，並慢慢添加至厶胺 基嘍峻（680.6毫克，6.79毫莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（12毫 升，6.79毫莫耳）在二氣甲烷（17毫升）中之經冷卻溶液（〇乇） 内。將所形成之反應混合物在（TC下攪拌1〇分鐘，然後於25 C下揽掉15小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二 氣甲烷。將所形成之殘留物以醋酸乙酯稀釋（2〇〇毫升）。將 有機相以10%鹽故水溶液洗務（2 X 1〇〇堂升），以飽和重碳酸 鈉水溶液洗條（2 X 100毫升），及以飽和氣化鈉水溶液洗滌 (1 X 100毫升）。然後，將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，及 在眞空中濃縮，獲得2-(4-溴苯基）-3_環戊基-Ν-α塞唑-2-基-丙醯 胺（1.23克，95% )，爲橘色固體，將其使用於後續反應中， 無需進一步純化。一份分析級試樣係自醋酸乙酯再結晶， 而提供乳黃色固體：熔點201-202°C :對C17H19BrN2〇S(lvr) 之 EI_HRMS m/e 計算値 378.0401，實測値 378.0405. 實例3 (A) 3-J哀戊基_2-(4-甲燒橫酿基-苯基）-N-p塞吐-2-基-丙酿胺 〇
-55- 本紙張&度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 五、發明說明（53 ) 使二異丙基胺（3.3毫升，23.5毫莫耳）在無水四氫呋喃（5〇 毫升）與1，3-二甲基·3,4,5,6-四氫-2(1H>嘧啶酮（1〇毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-78。(：，然後以正丁基鋰在己烷中之 1〇M溶液（2.35毫升，23·5毫莫耳）處理。將黃色反應混合物 於-78Ό下攪拌30分鐘，然後以‘甲磺醯基苯基醋酸（2 4〇克 ，11.2毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中之溶液逐滴處理。在 添加大約一半4-甲磺醯基苯基醋酸於無水四氫呋喃中之溶 液後’形成沉殿物。在進一步添加其餘4_甲磺醯基苯基醋 酸於無水四氫呋喃中之溶液時，反應混合物在本性上變成 濃稠。在完全添加4-甲磺醯基苯基醋酸於無水四氫呋喃中 之溶液後，反應混合物極濃稠且變得難以攪拌。將另一數 量之無水四氫呋喃（20毫升）加入此濃稠反應混合物中，並 將反應混合物在-78°C下授掉45分鐘，此時逐滴添加埃甲基 環戊坑（2.35克’ 11.2愛莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶液 。使反應混合物溫熱至25°C，同時攪拌15小時。以水（1〇〇 毫升）使反應混合物淬滅，並將所形成之黃色反應混合物 在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。使用濃鹽酸，使含水殘 留物酸化至pH =2。將水層以醋酸乙酯萃取。有機相以硫酸 鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60 ，230-400網目，1/3己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-甲 烷磺醯基-苯基）丙酸（1,80克，52% )，爲白色固體：熔點152-154°C ;對 Ci 5 H2 〇 〇4 S (M")之 EI-HRMS m/e 計算値 296· 1082,實測 値 296.1080. 使3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）丙酸（4.91克，16.56毫莫 __—__-56-____ 本纸張適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X l)97公爱) " --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（54 耳）與三苯膦（6.52克’ 24.85耄莫耳）在二氯甲燒（41毫升）中 之溶液冷卻至0°C，然後使用Ν-溴基琥珀醯亞胺（5.01克， 28.16毫莫耳）以少量分次處理。反應混合物顏色從淡黃色 改變成較深黃色，然後成爲褐色。於Ν-溴基琥珀醯亞胺添 加完成後，於30分鐘内，使反應混合物溫熱至25°C。接著 將褐色反應混合物，以2-胺基p塞唆（4.98克，49.69毫莫耳）處 理。將所形成之反應混合物於25°C下攪摔19小時、。然後使 反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲淀。將留下之黑 色殘留物，以10%鹽酸水溶液稀釋（400毫升），然後以醋酸 乙酯萃取（3 X 200毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶 液（1 X 200毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急骤式層析（Merck石夕膠60，70-23〇網目，3/1己燒/醋酸 乙酯，然後是1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-甲烷 磺醯基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺（4.49克，72% )，爲白色固 體：熔點 216_217°C ;對(：181^221^20332(^^)之£1-1^1]\^1^計算 値 378.1072,實測値 378.1071. (B)以類似方式： ⑻由3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）丙酸與2-胺基嘧唑-4· 羧酸甲酯，獲得：2-[3-環戊基-2·(4-甲烷磺醯基苯基）-丙醯基 胺基]-噻唑-4-羧酸甲酷，爲黃褐色固體：熔點126-128。(：；對 之 EI-HRMSm/e 計算値 436.1127,實測値 436.1119. (b)由3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）丙酸與2-胺基嘍唑-4-&故乙自旨’獲仔：2-[3·環戊基-2-(4-甲燒績驢基-苯基）-丙驢基 __ -57- 本纸張尺/支適用中0國家標準（CNSM4規格（21〇 X 297公爱) ^^衣--------訂---------線^- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧討產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（55 ) 胺基]-嘍唑4-羧酸乙酯，爲淡黃色固體：熔點101-103X：;對 <：2 1%61^2〇532(1^)之£14111]^111^計算値 450 1283，實測値 450.1284. (c) 由3-環戊基-2-(4-甲境績酿基-苯基）丙酸與2-胺基-4-遠唾 醋酸甲酯，獲得·· {2-[3-環戊基-2-(4-甲烷橫醯基-苯基）丙醯基 胺基;h塞唑-4-基卜醋酸甲酯，爲黃色固體：熔點63-65°C ;對 c2 1 H26N2 〇5 s2(W)之 We 計算値450.1283,實測値 450.1294. (d) 由3-環戊基-2-(4-甲燒確酿基-苯基）丙酸與2-胺基塞峻 醋酸乙酯，獲得：{2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）·丙醯 基胺基]塞哇-4-基卜醋酸乙g旨’爲淡黃色固體：溶點6K3T) ，對 C2 2 H2 8 N2 〇5 S2 (M^)之 EI-HRMS m/e 計算値 464.1440,實測値 464.1431. 實例4 2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-N-p塞吐-2-基-丙酿胺
將3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-N-p塞吐-2-基-丙酿胺（在實例？2 中製成，345毫克，1.0毫莫耳）於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中之溶 液，以10%鈀/活性碳（34.5毫克）處理。將反應混合物於 60 psi氫氣下，在25 C下禮掉6小時。然後經過碎蓮土塾過 濾觸媒（醋酸乙酯）。使濾液在眞空中濃縮，而得2_⑷胺基_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·-------訂·-- 線#-·
1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（56 ) 苯基）_3_環戊基·Ν-ρ塞峻-2-基-丙酿胺（288.3毫克，91.4% )，爲 黃色固體：熔點 102-107°C ;對 <：1711211<[303(^)之丑1-1^13 m/e 計算値 315.1405,實測値 315.1401. 實例5 • 2-(3-胺基-苯基）-3-環戊基-N-嘧唑-2-基-丙醯胺
nh2 將（3-硝基-苯基）-醋酸（5.0克，27.6毫莫耳）在甲醇（50毫升） 中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流48小 時。然後使反應物在眞空中濃縮。使殘留物溶於二氣甲烷 (50毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 χ 25毫升）、水 (1 X 50毫升）及飽和氯化鈉水溶液〇 X 5〇毫升）洗滌。合併之 有機層以硫酸鈉乾燥’過;慮及在眞空中濃縮，而得（4-硝基-笨基）-醋酸甲醋（5.27克，97.9% )，爲淡黃色固體··熔點29-3〇 C :對之 EI-HRMSm/e 計算値 195.0531，實測値 195.0532. 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（43·3毫升〇.3M儲備溶液， 12.99毫莫耳），經冷卻至_78。〇，以（3_硝基-苯基）_醋酸甲酯 (2·4)克，12.D6宅莫耳）在四氫呋喃/丨，3_二甲基-3,4,5,6•四氫-2(1Η)-嘧啶酮（32毫升，3 : 1)處理。將所形成之溶液在-78。〇 下攪拌45分鐘。然後，將碘甲基環戊烷（2 78克，13 23毫莫 -59- 本紙張尺度遇阳豕棕準（CNS)A4規格（210x297公爱 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 五、發明說明（57 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）添加在1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（2.78毫升）中， 並將混合物於-78°C下攪摔3小時。使反應物溫熱至25°C， 並於25 C下攪拌16小時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化銨 水;春液（25耄升）’使反應混合物淬滅，並在眞空中濃縮。 將殘留物以水稀釋（50毫升）並以醋酸乙酯萃取（3 X 5〇毫升） 。將有機物質以飽和氣化鋰水溶液洗滌（2 X 25毫升），以硫 酸鈉乾燥’過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60 ’ 230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯），獲得孓環戊基-2_ (3-硝基苯基）_丙酸甲酯（〗63克，46 8〇/。），爲淡黃色油：對 ci 5 % 之 EI-HRMSm/e 計算値 277.1314,實測値 277.1317. 將3-環戊基-2-(3-硝基-苯基）-丙酸甲酯（〇 55克，2 〇毫莫耳） 在四氫吱喃/水（10耄升，3 ·· 1)中之溶液，以氫氧化麵（M5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫克’ 4.40耄莫耳）處理。將反應物於25°C下檀拌48小時。 然後，於眞空中移除四氫呋喃。殘留物以水稀釋（25毫升） 及以醚萃取（lx 20毫升）。以3N鹽酸水溶液，使水層酸化至 pH = 2。在二氣甲烷（3 χ25毫升）中萃取產物，以飽和氣化 鈉水溶液洗滌（2 X 25毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空 中濃縮，而得3·環戊基-2-(3-硝基-苯基）·丙酸（0.48克，91.9% ) ，爲黃褐色固體：熔點95-99°C ;對CmH^NC^M4·)之EI-HRMS m/e 計算値 263.1157,實測値 263.1156. 使 >環戊基-2-(3-硝基-苯基）-丙酸（432毫克，ι·64毫莫耳）在 二氯甲烷（16毫升）中之溶液，冷卻至οχ：，然後以氣化草醯 在二氣甲烷中之2.0M溶液（0.90毫升，1·80毫莫耳），及數滴 Ν，Ν-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在下攪拌15分鐘 -60 卜纸張义度適用中0國家標準（CNS)/U規格（2】〇 x 297公釐） 1229078
五、發明說明（58 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’並於25 C下攪拌1·2小時。然後將反應混合物以2-胺基噻 唾（361.4毫克，3·61毫莫耳）在四氫哓喃（16毫升）與N，N-二異 丙基乙胺（0.70毫升，3·93毫莫耳）中之溶液處理。將反應混 合物於25°C下攪拌6小時。此時，使反應物在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck碎膠60，230-400網目，70/30己燒/醋 酸乙醋）’獲得3-環戊基-2-(硝基苯基）-N-p塞唑-2-基-丙醯胺 (409.3毫克’ 72.2% ) ’爲黃褐色固體：溶點i71-174«c ;對 C17H19N3〇3S (M^)之 EI-HRMS m/e 計算値 345· 1147,實測値 345.1153 將3-環戊基，2-(硝基苯基）-N-p塞峻-2-基-丙醯胺（327.8毫克， 0.95 %莫耳）在醋酸乙酯（25毫升）中之溶液，以1〇%鈀/活 性碳處理。將反應混合物於60 pSi氫氣下，在25乇下攪拌3 小時。然後經過矽藻土墊，過濾觸媒（醋酸乙酯）。使濾液 在眞2中濃縮，而得2-(3-胺基-苯基）·3_環戊基塞唑基-丙 si胺（31〇毫克，loo% )，爲白色固體：熔點i58_16(rc ;對 Cl7H21N3OS(Mf)之El·HRMSmye計算値 315 1405,實測値3151405 實例6 2-(3-氣苯基）-3-環戊基嘍唑-2-基-丙醯胺
使卜氣苯基）-醋酸（6.03克，0·03莫耳）溶於乙醇（37 7毫升） 中，並以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流12小時。 ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 1229078 A7 B7 五、發明說明（59 ) 使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯），獲得（3_氣苯基卜醋酸乙酯 (6.10 克，86.8% )，爲透明油：對（^oHnClC^M^)之 EI-HRMS m/e 計算値 198.0448,實測値 198.0442. 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23毫升0.31M儲備溶液， 7.13毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（3-氣苯基）-醋酸乙酯（1.28 克，6.48毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺（161毫升，3 : 1)處理。將所形成之溶液於-78°C下攪拌45分鐘。此時，將 反應物以碘甲基環戊烷（1·5〇克，7.13毫莫耳）在六甲基磷醯 胺（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於-78°c下攪拌4小 時。使反應物溫熱至25°C，並於25°C下攪拌16小時。然後 ，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液（2〇毫升），使反應混合 物淬滅。將此混合物倒入水（1〇〇毫升）中，並以醋酸乙酯萃 取（3 X 50毫升）。將有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，75/25己 烷/醋酸乙酯），獲得2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯（1.70 克，93%)，爲黃色油：對(31#21(：102(1^)之£1-11[1]^111^計 算値 280.1230,實測値 280.1238. 使2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯（1.70克，6.05毫莫耳）與 甲脲（673毫克，9.08毫莫耳）在甲醇鎂與甲醇之溶液（7.4重量 °〇，17.3毫升，12.1毫莫耳）中之混合物，於下回流6 小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，75/25己燒/醋酸乙酉旨），獲得 卜[2-(3_氯苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-腺（149.1毫克，8% ) -62- 本纸張 < 嗖適用中國0家標準（CNS)A.l規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —衣----- 訂---------線秦 Μ濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60 ) ，爲白色固體：溶點52-55T ;對Ci6H2iC1N2〇2(^)之ει· HRMS m/e計算値皿㈣，實測俊3〇8.128?。自反應混合物中回 收由於酯交換作用所產生之起始物質之甲醋。 將2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（113毫克，〇42毫莫耳) 與2-胺基嘍唑（84毫克，0.84毫莫耳）在甲醇鎂與甲醇之溶液 (7.4重量％，2.4毫升，1.69毫莫耳）中之混合物，於1〇〇χ：下 回流20小時。然後使反應混合物在眞空中濃縮。、急驟式層 析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯），獲 得2-(3-氣苯基）-3-環戊基-N-4唑-2-基-丙醯胺（87毫克，53% ) ，爲白色固體：溶點138.8-⑷.2°C :對Cl7Hi9ciN2〇5(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 334·0906,實測値 334.0907. 實例7 2-(4-氣苯基）-3-環戊基塞吐_2-基_丙酿胺
將（4-氣苯基）-醋酸（6.29克，〇,〇3莫耳）在乙醇（38.4毫升）中 之;谷液’以/[隹化I之硫酸處理。使反應混合物回流12小時 。然後使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯），獲得（4-氯苯基）-醋 酸乙酯（6.45克，88% )，爲淡黃色固體：熔點39-41X：:對 C10 Η!丨（：102(]^)之 EI-HRMS m/e 計算値 198.0448,實測値 198.0452. -63- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公:g ) --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（61 ) 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23 〇毫升，〇 31M儲備溶液 ，7.13毫莫耳），經冷卻至-78〇c，以沙氯苯基）_醋酸乙酯 (1.28克’ 6·48耄莫耳）在四氫吱喃/六甲基磷醯胺（161毫升 ，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於_7yC下攪拌必分鐘。此 時，將反應物以碘甲基環戊烷（1·50毫克，7 13毫莫耳）在六 甲基磷醯胺（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於78Χ：下 揽摔4小時。使反應物溫熱至2yc，並於25χ：下攪掉16小時 。然後，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液（2〇毫升），使反 應混合物淬滅。將此混合物倒入水（1〇〇毫升）中，並以醋酸 乙酯萃取（3 X 50毫升）。將有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及 在眞么中/▲縮。急驟式層析（Merck石夕膠6〇，網目， 75/25己烷/醋酸乙酯），獲得2·(4·氣苯基>3_環戊基_丙酸乙 酯（1.65 克，90.9%)，爲黃色油：對 之 ΕΙ_ HRMS m/e 計算値 280· 1230,實測値 280.1227. 將2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯（165克，5 89毫莫耳）與 甲脲（654耄克，8.83毫莫耳）在甲醇鎂與曱醇之溶液（74重量 %，16.9毫升，11.78毫莫耳）中之混合物，於1〇〇τ下回流6 小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸乙酯），獲得 1·[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基]·3·甲基,(1〇5 3毫克，5 8〇/。) ，爲白色固體：溶點145-147Χ：;對之^ _S m/e計算値308.1292,實測値308·1291。自反應混合物中回 收由於酯交換作用所產生之起始物質之甲醋。 將2-(4·氣苯基）-3-環戊基·丙酸甲酯（648毫克，2 43毫莫耳） -64- 木纸張&度適用中國國家標準（CNSM-1規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 Λ7
五、發明說明（62 ) 1229078 與2-胺基，塞唑（487毫克，4.86毫莫耳）在甲醇鎂與甲醇之溶 液（7.4重量％，14.0毫升，9·72毫莫耳）中之混合物，於1〇〇Ό 下回流20小時。然後，使反應混合物在'眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯） ’獲得2-(4-氣苯羞）-3-環戊基嘍唑-2-基-丙醯胺（286毫克， 35% )，爲白色固體：熔點 1566_159 8〇c ;對 ci7hi9C1N2〇s (Μ4*)之 EI-HRMS m/e 計算値 334·〇9〇6,實測値 334 0910 實例8 3-環戊基-Ν-ρ塞峻-2-基-2-(4-三氣甲基-苯基）_丙酿胺
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23毫升〇 31M儲備溶液， 7.13毫莫耳），經冷卻至_78°C，以（4-三氟甲基-苯基）_醋酸 (693毫克，3.4毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺（8 5毫升 ，3 ·· 1)中處理。將所形成之溶液於下攪拌3〇分鐘。钱 ί交’和破甲基壤戍燒（784党兄’ 3.7毫莫耳）添加在六甲其 磷醯胺（1毫升）中。將混合物於-78°C下攪拌4小時。接著使 反應物溫熱至25°C，並於25°C下攪拌16小時。然後，藉由 逐滴添加飽和氣化銨水溶液（1〇毫升），使反應混合物洋滅 。於眞空中移除過量溶劑。以1N鹽酸水溶液，使殘留物酸 化主pH = 1。然後將混合物倒入水（150毫升）中，並以错酸 -65- 本纸張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（2〗〇χ 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 η 五、發明說明（63 乙酯萃取（3 X 100毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過渡及 在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 乃/25己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基·2·(4_三氟甲基-苯基> 丙酸（634·9毫克，65% )，爲白色固體：熔點94-95°C ;對 Ci 5 士 7 F3 02 (Μ )之 EI-HRMS m/e 計算値 309.1079,實測値 309.1072. 使3-環戊基-2-(4-三氟甲基-苯基）-丙酸（185毫克，〇·64毫莫 耳）在二氣甲烷（6.5毫升）中之溶液，冷卻至οχ：，並以氣化 草酿在二氣甲烷中之2·〇Μ溶液（0.35毫升，0.71毫莫耳）及數 滴Ν，Ν·二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在〇。〇下攪掉1〇分 知’及在25 C下彳覺拌30分鐘。接著將反應混合物以孓胺基 嘍唑（142毫克，1.42毫莫耳）在四氫呋喃（3.23毫升）與N，N-二 異丙基乙胺（0.27毫升，1.55毫莫耳）中之溶液處理。將此溶 液於25 C下揽掉5小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己燒/醋酸 乙醋）’獲得3-環戊基-N-p塞唑-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基 >丙醯 胺（127毫克，53.3 % )，爲白色固體：熔點21⑺212 .，c :對 c 18 Ηι 9 F：; Ν2 Ο;(W)之 EI-HRMS m/e 計算値 368· 11 乃，實測値 368 1 丨 7〇 實例9 3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-Ν-σ塞唑-2-基·丙酿胺 衣---------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-66- 1229078 經濟部智^?財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（64 ) 使二異丙基胺（3·2毫升，23 16毫莫耳）在無水四氫呋喃 (1〇·3毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫_2(m>嘧啶酮（3 4毫升）中 之溶液，於氮氣下冷卻至-78。(：，然後以正-丁基鋰在己烷 中之10M溶液（2.3毫升，23·16毫莫耳）處理。將所形成之反 應混合物於-78 C下攪拌30分鐘，然後以4_(甲硫基）苯基醋酸 (2.01克，11.03耄莫耳）在無水四氫吱喃（1〇 3毫升）與丨，3·二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)砩啶酮（3·4毫升）中之溶液逐滴處理。使 反應混合物於-78°C下攪拌1小時，此時，逐滴添加碘甲基 環戊(2·55克，12.13靟莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶液 。將反應混合物於78°C下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至25 °C，同時攪掉24小時。以水使反應混合物淬滅，然後在眞 空中濃縮，以移除四氫呋喃。以10〇/。鹽酸水溶液，使留下 之水相酸化至pH = 2，然後以醋酸乙酯萃取（2〇〇毫升）。有 機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 χ 1〇〇毫升），以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_ 230網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基_2-⑷甲基硫 基-苯基）丙(1.01克’ 35% )，爲乳黃色固體··溶點91_93〇c ;對 之 EI-HRMSm/e 計算値 264.1184,實測値 264.1177. 使3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）丙酸（2〇〇毫克，〇 76毫莫耳） 與三苯膦（198毫克，0.76毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之溶 液冷卻至0°C，然後使用N-溴基琥珀醯亞胺（150毫克，〇 84 毫莫耳）以少量分次進行處理。N-溴基琥珀醯亞胺添加完 成後，於30分鐘内，使反應混合物溫熱至25χ：。然後，將 -67 本纸張Κ度適用中國國家標準（CNS)A-丨規格（210x 297公釐） --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l229〇78 A7 B7 五、 發明說明（65 反應混合物以2-胺基噻唑（160毫克，1.60毫莫耳）處理，後 將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後，使反 應屍合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將留下之殘留 物以水及醋故乙g旨稀釋。將有機層進一步以1N鹽酸水溶液 洗滌，·以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過遽 及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck ♦膠60，230_400網目 ，2/1己烷/醋酸乙酯），獲得粗製環戊基士(4_曱基硫基_ 苯基）-N-嘍唑-2-基-丙醯胺，爲黃色固體。自2/1己烷/醋酸 乙酷再結晶，獲得純3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-N-P塞唑-2-基-丙酿胺（114毫克，44% )，爲白色固體：熔點〗95-196X ;對 〔181^221^2032(1^)之£1-111^5!^計算値346.1174，實測値346.1171. 實例10 3_環戊基-N—塞唑-2-基-2_(4-三氟甲基硫基-苯基）_丙醯胺
衣--------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使二異丙基胺（2.4毫升，16.80毫莫耳）在無水四氫呋喃（7.5 毫升）與l，j>-一甲基_3,4,5,6_四氫-2(1H)-。密咬嗣（2.5毫升）中之溶 液’於氮氣下冷卻至-78’C，然後以正-丁基裡在己燒中之 2.5M溶液（6.7毫升，16.80毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78 C下攪拌30分鐘，然後以(三氟甲基硫基）苯基醋 • 1 ~ — • 1 ~ — Μ濟部智¾財產局員工消費合作社印製 1229078 Λ7 五、發明說明（66 ) 酸（1.89克，8.00晕莫耳）在無水四氫呋喃（7 5毫升）與13二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧呢酮（2·5毫升）中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78°C下攪摔55分鐘，此時逐滴添加碘甲基環 戊燒（1.85克，8.80耄莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶液。 使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪拌41小時。以水使 反應混合物坪滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。 以10%鹽酸水溶液，使留下之水相酸化至pH = 2，然後以醋 酸乙酯萃取（300毫升）。將有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌 (1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酉旨） ，獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基_苯基）丙酸（147克，58% ) ’爲乳更色固體·溶點69-71 C ;對（3丨5 7 F3 〇2 S (M"1")之EI· HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912. 將3-環戊基冬(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（6〇毫克，〇19毫 莫耳）與二苯膦（49.4毫克，0.19毫莫耳）在二氣甲虎（471微升） 中之溶液，冷卻至0°C，然後使用N-溴基琥珀醯亞胺（36 9毫 克，0.21毫莫耳）以小量分次進行處理。在N_溴基琥珀醯亞 胺添加完成後，於3〇分鐘内，使反應混合物溫熱至25。〇。 然後將鮮明橘色反應混合物以2·胺基嘍唑（39.6毫克，〇.4〇毫 莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25°ς下攪拌18小時。 然後使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲燒。留下 之殘留物以醋酸乙酯稀釋（50毫升）。有機層以丨〇〇/。鹽酸水 溶液洗務（1 X 50毫升），以，飽和碳酸氫鈉水溶液洗務（丨X 50 堂升）’以水洗條（1 X 50毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾、及在 __ -69- 本氏ίΚ/又適用中國囤家標準（CN 4規格（21〇 χ 297公釐） --------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 B7__ 五、發明說明（67 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 眞空中濃縮。急驟式層析（Merck碎膠60 ’ 70_230網目，9/1己 貌/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-N·17塞峻基_2-(4_三氟甲基-硫 基-苯基）-丙醯胺（49.9毫克，66% )，爲白色泡沫物：熔點58_ 60°C ;對 q 8 9 F3 N2 OS2 (Μ"")之 EI-HRMS m/e 計算値 400.0890,實 測値 400.0895. 實例11 (A) 3-環戊基-N-〃塞吐-2-基-2-(4-三氟甲燒續酿基-苯基）丙酷胺 〇\\
經濟部智慧財產局員工消費合作社印以 使二異丙基胺（2.4愛升’ 16.80愛莫耳）在無水四氫咬喃（7 5 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-ρ密症酮（2·5毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至WC，然後以正-丁基鋰在己燒中之 2.5Μ溶液（6.7毫升，16.80毫莫耳）處理。於3〇分鐘内，將所 形成之反應混合物於-78 C下彳覺掉，然後以4_(三氟甲基硫某） 苯基醋酸（L89克，8.00毫莫耳）在無水四氫呋喃（7 5毫升）與 1>二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-。密啶酮（2·5毫升）中之溶液逐滴處 理。將反應混合物於-78Χ：下攪拌55分鐘，此時逐滴添加碘 甲基環戊燒（1.85兄，8.80毫莫耳）在少量無水四氫吱喃中之 落液。使反應混合物溫熱至25°C，同時攪掉41小時。以水 使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃 3以ίο%鹽酸水溶液，使留下之水相酸化至pH = 2，然後以 -70- 經濟部智慧^產局員工消費合作社印製 1229078 '7 B7 五、發明說明（68 ) 醋酸乙酯萃取（300毫升）。有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌 (1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾、及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酯） ，獲得3-環戊基_2-(4-三氟甲基硫基苯基）丙酸（ι·47克，58% ) ，爲乳黃色固體：熔點69-71X：;對（：15Η17Ρ3028(Μ^)之EI-HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（1.33克，4.18毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液·，慢慢地以4滴濃硫酸處理。 所形成之反應混合物於回流下加熱36小時。使反應混合物 冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物以 醋酸乙酯稀釋（200毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌（1 X 100毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 χ 1〇〇毫升）， 以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60 ’ 70-230網目，97/3己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基 -2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸甲酯（1 37克，99〇/。），爲淡黃 色油··對 CMHpFezSCM4·)之 EI-HRMSm/e計算値 332.1058,實 測値 332.1052. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基_苯基）丙酸甲酯（114克，3 43 笔莫耳）在二氣甲烷（8.6毫升）中之溶液，以3·氣基過氧苯曱 S父（80-85%等級，以80%爲基礎係爲2 〇〇克，9 26毫莫耳）處 理。將反應混合物於25°C下攪拌17小時，此時薄層層析法 顯示有兩種新的較低~產物存在。將另外2〇〇克弘氣基過氧 苯甲酸添加至反應混合物中，以驅動亞颯轉化成砜，並將 所形成之反應混合物於250C下攪拌3天。使反應混合物在 (210x297 公堃） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
M濟部智財產局員工消费合作社印製 Ϊ229078 五、發明說明（的） 眞空中濃縮，以移除二氯甲烷。將所形成之殘留物以醋酸 乙醋稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (3 X 100毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 χ 1〇〇毫升），以 硫酸鋼乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸甲酯（1 19克，95% )，爲淡黃 色油：對（：16Η19Ρ3048(ΐνΤ)之 EI-HRMSm/e計算値 364.0956,實 測値 364.0965. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸甲酯（708.2毫克 ’ 1.94毫莫耳）在四氫呋喃（2 4毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧 化鍾水溶液（3.6毫升，2.92毫莫耳）處理。將反應混合物於25 C下攪拌23小時，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。 以10%鹽酸水溶液，使留下之水層酸化至pH = 2，然後以醋 酸乙醋萃取（2 X 1〇〇毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水 落液洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中 ;辰縮’而得乳黃色固體。將此固體經由以乙醚/石油醚研 製而純化，以提供純3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙 fe (527.0耄克，77% )，爲白色固體：熔點;對 Ci 5 Ηι 7之 EI-HRMSm/e 計算値350.0800,實測値 350.0816. 使3-環戊基-2-(4-三氟甲燒橫gi基-苯基）丙酸（164 〇毫克， 0.47毫莫耳）與三苯膦（184 2毫克，〇 7〇毫莫耳）在二氣甲燒 (1.2愛升）中之溶液，冷卻至fc，然後使用队溴基琥珀醯 亞胺（141.6毫克，〇·8〇毫莫耳）以小量分次進行處理。在& 溴基琥珀醯亞胺添加完成後，使反應混合物溫熱至25。〇， -72- 本纸適用中B國家標準（CNS)A-l規格（210x^97公.¾ ) ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 经濟部智慧財產局員工消t合作社印製 Λ7 137 五、發明說明（70 ) 同時攪拌1小時。然後將反應混合物以2-胺基噻唑（140.6毫 克，1.40毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C下攪 拌22小時。然後，將反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層 析（Merck矽膠60，23CM00網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得 3-環戊基-N-p塞唑-2-基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯胺（47.9 毫克，24%)，爲乳黃色固體：熔點189-191°C ;對C18H19F3N203S2 之 EI-HRMS m/e 計算値 432.0789,實測値 432.0791. (B)以類似方式： (a) 由3-環戊基冬(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸與2-胺基噻 峻·4-羧酸甲酯，獲得：2-[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基）-丙醯基胺基]-嘍唑-4-羧酸甲酯，爲灰色固體：熔點122- 125 °C ;對 C2 〇 H2 i F3 N2 05 S2 (M^)之 EI_HRMS m/e 計算値 490.0844, 實測値490.0844. (b) 由3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸與2-胺基噻 唑-4-羧酸乙酯，獲得：2-[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基）-丙SS基胺基]^塞峻-4-叛酸乙g旨，爲白色固體：溶點132- 134°C ;對 C21H23F3N205S2(M+)之 EI-HRMSm/e 計算値 504.1000, 實測値504.0988. (c) 由3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基·苯基）丙酸與2-胺基冬 嘧唑醋酸甲酯，獲得：{2-[3-環戊基-2-(4-三.氟甲烷磺醯基-苯 基）-丙酿基胺基]-p塞峻-4-基卜醋酸甲醋，爲黃色泡泳物：溶 點 48-52 Ό ;對（：211123?3>120532(]^)之 EI-HRMSm/e 計算値 504.1000,實測値 504.0998. 實例12 -73- 本纸張义度適用中F3國家標準（CNS)A-l規格（210 公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（？1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 【3-乳基-4-甲院績酿基-苯基]-3-環戊基-N-v塞唾-2-基-丙酿胺
使無水氣化鋁（5.00克，37.50毫莫耳）在氣仿（15毫升）中之 ’合液冷卻至0°c，並在氮大氣下揽拌30分鐘。然後添加氣 化乙基草醯（3·91克，28.64毫莫耳）在氣仿（5毫升）中之溶液 ’並將所形成之反應混合物在（TC下再攪拌30分鐘。然後 ’將2-氣基硫代甲苯醚（4·〇8克，25.58毫莫耳）在氣仿（20毫 升）中之溶液，慢慢添加至經冷卻之反應混合物中。溶液 變成紅色，並於30分鐘期間内，慢慢變成膠狀。然後，將 所毛成之反應混合物再彳覺掉3.5小時，並在這段期間内，使 反應混合物溫熱至25°C。然後，藉由添加水（25毫升），使 反應混合物淬滅。將水層以氣仿萃取（3 X 25毫升）。合併之 有機層在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23(m〇〇 網目，4/1己烷/醋酸乙酯），獲得（3-氣基斗甲基硫基_苯基）_ 酮基-醋酸乙酯（4.32克，65.30/〇 )，爲黃色油。 使（3-氣基冰甲基硫基-苯基）·酮基-醋酸乙酯（3 93克，15 19 毫莫耳）在甲醇（30毫升）中之溶液冷卻至〇。〇，然後以硼氫 化鈉（530.9宅克，14.03毫莫耳）處理。反應混合物從黃色改 變成無色。將混合物攪拌15分鐘，然後以1N鹽酸水溶液 (10耄升）使其洋滅。然後，將所形成之反應混合物以二氣 __________-74- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A'l規恪（21〇 X 297公爱） " ---- ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7
W 五、發明說明（72 ) 甲烷萃取（2 X 30毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液 洗滌（1 X 30毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，9/1然後是4/1己烷 /醋酸乙酯），獲得（3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-羥基-醋酸乙 酯（1.43克，38 % )，爲白色固體：熔點56-57 °C ;對 ci 1 叫 3 C103 S (NT)之 EI-HRMS m/e 計算値 260.0273,實測値 260.0276. 將（3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-羥基醋酸乙酯（ι·43克，5.49毫 莫耳）在吡啶（2毫升）中之溶液，以醋酸酐（2毫升）及4_二甲 胺基吡啶（50毫克，0.41毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C 下攪拌16小時。然後，將反應混合物以二氣甲烷稀釋（1〇〇 毫升）。有機層以1N鹽酸水溶液洗滌（2 X 30毫升），以飽和 氣化納水溶液洗務（1 X 30毫升），以硫酸鈉乾燥，過;慮及在 眞空中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，4/1 己烷/醋酸乙酯），獲得乙醯氧基-(3-氣基-4-甲基硫基-苯基 )-醋酸乙酯（1.51克，91% )，爲淡黃色油：對C13h15C104S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 302.0379,實測値 302.0387. 和乙酿乳基-(3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸乙g旨（1.47克， 4.87毫莫耳）在六甲基磷醯胺（7.2毫升）與甲醇（2〇微升）中之 溶液，以破化釤在四氫呋喃中之0.1M溶液（146毫升，14.6毫 莫耳）處理。將反應混合物於25°C及氮氣下攪;拌6分鐘。在 此段期間内，反應混合物從紫色改變成白色。將反應混合 物以水稀釋（150毫升），然後以二氣甲烷萃取（3 X 1〇〇毫升） 。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，230-400網目，4/1己烷/醋酸乙醋）， _ -75- 本纸張K度適闹中0囤家標準（CNS)A-l規格（210x297公f ' " ' "—1 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 蛵濟部智慧財產局員工消f合作社印製 五、發明說明（73 ) 獲得（3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸乙酯（0.71克，60% )，爲 淡黃色油：對 q 3 C102 S (λΤ )之 EI-HRMS m/e 計算値 244.0324, 實測値244.0332. 使二異丙基胺（457微升，3.26毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升） 中之溶液，於氮大氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在 己烷中之2.5M溶液（1.3毫升，3.26毫莫耳）處理。將混合物 於-78°C下攪拌30分鐘，此時將（3-氯基斗甲基硫基-苯基）-醋 酸乙酯（0.67克，2.75毫莫耳）在四氫呋喃（8毫升）中之溶液， 慢慢添加至反應混合物中。反應混合物轉變成深黃色。接 著將反應混合物進一步於-78°C下攪拌30分鐘，此時經由注 射器添加碘甲基環戊烷（0.65克，3.09毫莫耳）在1，3-二甲基-3,4,5,6_四氫-2(1H)-嘧啶酮（1毫升）中之溶液。然後，使反應混 合物溫熱至25。(：，同時攪摔16小時。在此段期間内，反應 混合物轉變成紅色。以6N鹽酸水溶液（5毫升），使反應混 合物淬滅，及進一步以水稀釋（20毫升）。接著將反應混合 物以二氣甲烷萃取（3 x 20毫升）。合併之有機層以飽和氣化 鈉水溶液洗滌（1 X 25毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，4/1己烷 /醋酸乙酯），獲得2-(3-氣基-4-甲基硫基·苯基）-3-環戊基-丙 酸乙酯（0.50克，56% )，爲淡黃色油。 將2·(3·氣基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯（0.45克， 139毫莫耳）在乙醇（3毫升）中之溶液，以10%氫氧化鉀水溶 液(2毫升）處理。將反應混合物於氮氣及25°C下攪拌16小時 °然後，將反應混合物以1N鹽酸水溶液（5毫升）酸化。接 -76- 本纸K %適用中囤國家標準（Cns)^vi規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 __-_B7__ 五、發明說明（74 ) 著將反應混合物以二氣甲烷萃取（3X15毫升）。合併之有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得2-(3·氣基_4_ 甲基硫基·苯基）-3-環戊基-丙酸（0.29克，70% )，爲白色固體 :對 ci 5 Hi 9 Cl〇2 S (ivi^)之 EI-HRMS m/e 計算値 298.0794,實測値 298.0798. 將六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧基參（二甲胺基）銹（α62克， 1·41毫莫耳）與2-(3-氯基-4-甲基硫基-苯基）-3_環戊基-丙酸（0.29 克，0.95毫莫耳）在二氣甲烷（10毫升）中之溶液，以N，N_二 異丙基乙胺（500微升，2.87毫莫耳）與2-胺基噻唑（140毫克， 1.27毫莫耳）處理。將混合物於氮氣及25°C下攪拌14小時。 然後，將反應混合物以6N鹽酸水溶液洗滌（1 X 15毫升），及 以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 X 25毫升）。將有機層以硫酸鈉 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 230-400網目，4/1己烷/醋酸乙酯），獲得2_(3_氯基冬甲基硫 基-苯基）-3-環戊基噻唑-2-基-丙醯胺（0.26克，71 % )，爲白 色固體：對 q 8 H2 1 C1N2 OS2 (Μ4")之 EI-HRMS m/e 計算値 380.0783, 實測値380.0792. 將2-(3-氣基-4·曱基硫基-苯基環戊基-N_嘍唑_2_基_丙醯胺 (187毫克，0.49毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中之溶液，於 氮氣下冷卻至0°C，然後以3_氣基過氧苯甲酸（456 8毫克， 以50%純度爲基準）處理。將反應混合物攪拌3小時，並於 這段期間内，使溫度溫熱至25。〇。然後，將反應混合物以 二氣甲烷稀釋（50毫升）。有機層以飽和碳酸鈉水溶液洗滌 (1\20毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1\2〇毫升），以硫 -77- 本纸張汶度適明中a國家標準（CNS)A4規格（2l〇x297公髮)----- ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智竑財產局S工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 ___B7____ 五、發明說明（75 ) 酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，4/1己烷/醋酸乙酯），獲得2-(3-氣基-4-甲 烷磺醯基-苯基）-3·環戊基-N-嘍唑-2-基-丙酿胺（1〇2毫克，50% ) ，爲白色固體：對<：181121(：1>120332(1^)之£1-11111^111^計算値 412.0682,實測値 412.0674. 實例13 (2R)-3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺
將4-(甲烷磺醯基）苯基醋酸（43.63克，0.204莫耳）在甲醇 (509毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（2毫升）處理。使所 形成之反應混合物於回流下加熱19小時。使反應混合物冷 卻至25Ό，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物以醋 酸乙酯稀釋（800毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (1 X 200毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 x 200毫升），以 硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急骤式層析（Merck矽 膠60，70-230網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得4-(甲烷磺醯 基）苯基醋酸甲酯（45.42克，98% )，爲黃色油，其係長時間 於25 °C下靜置時固化成乳黃色固體。熔點78_8〇τ ;對 C10H1 2 〇4 s (W)之 EI-HRMSm/e 計算値 228.0456,實測値 228.0451. 對此反應使用機械攪拌器。使二異丙基胺（29.2毫升，0.21 -78 - 本纸張適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1-—--- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局P'工消費合作社印製 五、發明說明（76 ) 莫耳）在無水四氫呋喃（186毫升）與二甲基_3 4 5,6_四氫_ 2(1H)-喊啶酮（62毫升）中之溶液，冷卻至々ye，然後以正_ 丁基鋰在己烷中之2.5M溶液（83.4毫升，〇·21莫耳）處理。將 黃橘色反應混合物於-78°C下攪拌35分鐘，然後慢慢以4•(甲 烷磺醯基）苯基醋酸甲酯（45.35克，〇.20莫耳）在無水四氫呋 喃（186毫升）與1，3·一甲基-3,4,5,6-四氫·2(1Η)-嘧啶酮（62毫升）中 之溶液處理。反應混合物轉變成暗色。然後，將反應混合 物於-78°C下攪拌50分鐘，此時慢慢添加碘甲基環戊烷（5〇 〇8 克’ 0.24-67莫耳）在少量無水四氫呋喃中之溶液。接著將反 應混合物於-78°C下攪拌50分鐘，然後使其溫熱至2yC，同 時將其攪捽36小時。以水（1〇〇毫升）使反應混合物淬滅，並 將所形成之反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫吱喃。 留下之殘留物以醋酸乙酯稀釋（1.5升）。有機相以飽和氣化 鋼水溶液洗滌（1 X 500毫升），以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞 空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/1己燒 /醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）丙酸甲醋 (41.79 克，68 % )，爲黃色黏稠油：對 q 6 H2 2 〇4 S (M^)之 EI- HRMS m/e 計算値 310.1239,實測値 310.1230. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）丙酸甲酯（5〇 96克，〇16 莫耳）在甲醇（410毫升）中之溶液，以1N.氫氧化鈉水溶液 (345毫升，0.35莫耳）處理。將反應混合物於25°C下攪;摔24 小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除甲醇。使用濃 鹽酸，使所形成之含水殘留物酸化至pH == 2，然後以醋酸 乙酯萃取（5 X 200毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過 -79- 本纸張义度適闬中0國家標準（CNS)A‘l規格（210><297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1229078 .^χ.;·ί我智n·)財產尤員工消費合作社砑也在 A7 B7 五、發明說明（77 ) 濾及在眞空中濃縮，而得純3-環戊基1(4-甲烷磺醯基苯基) 丙酸（43.61克，90% )，爲白色固體，使用之而無需進一步 純化：熔點 152-154eC ;對(：151120〇43(仏）之 EI-HRMSm/e 計算 値 296.1082,實測値 296.1080. 平行設立兩種個別反應：⑴使（R)_(+)4_芊基_2_嘮唑啶酮 (3.67克’ 20.73耄莫耳）在無水四氫吱喃（35毫升）中之溶液， 冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己烷中之2 5M溶液（7.9毫 升’ 19.86毫莫耳）處理。將所·形成之反應混合物於jfc下 揽摔30分鐘，然後使其溫熱至2yC，同時攪拌丨5小時。（2) 使外消旋3-環戊基-2-(4_甲烷磺醯基苯基）丙酸（5.12克，17.27 毫莫耳）在無水四氫呋喃（35毫升）中之溶液，冷卻至， 然後以三乙胺（2.8毫升，19.86毫莫耳）處理。將反應混合物 在0°C下攪拌1〇分鐘，然後以氣化三甲基乙醯（2 6毫升， 20.73毫莫耳）逐滴處理。將所形成之反應混合物在下攪 拌2小時，然後冷卻至-78°c，以供添加剛製成之對掌性哼 吐咬酮。然後，將含有嘮唑啶酮之反應混合物添加至已冷 卻（-78°C )之混合酐溶液中。將所形成之反應混合物於々ye 下揽掉1小時，並使其慢慢溫熱至25°C。然後，將反應混 合物於25°C下攪拌3天。以水（1〇〇毫升）使所形成之反應混 合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。所形成 之含水殘留物以醋酸乙酯稀釋（600毫升）。有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌（1 x 300毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞2中濃縮。使用13/7己烷/醋酸乙酯作爲展色溶劑之薄 層層析法’顯示有兩種產物存在。較高移動產物具有 -< -80- >紙忪丈绽適用中囚國家標準（CNS) 規格（210x297公釐） ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 1229078 B7__ 五、發明說明（78 )
Rf= 0.32 ’而較低移動產物具有心=0.19。急驟式層析（Merck 矽膠60，23〇-400網目，9/1然後是13/7己烷/醋酸乙酯），獲 得兩種產物：（1)較高心產物（4R，2，S)-4-芊基-3-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）丙醯基]-哼唑啶-2-酮（2.12克，54% )，爲白 色泡沫物：熔點 62-64X：;[以]235 89=+6.3o(c=0.24,氯仿）；對 C2 5 9 N〇5 S (M^ )之 EI-HRMS m/e 計算値 455.1766,實測値 455.1757。（2)較低 產物（4R，2*R)-4-卞基-3-[3-環戊基-2-(4-甲燒 橫醯基苯基）丙醯基]-吟唑啶-2-酮（3.88克，990/。），爲白色泡 沫物：溶點59_61。(：；[“]23 5 89=：-98.3。(〇=0.35，氣仿）；對 c2 5 H2 9N〇5 S (M4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 455.1766,實測値 455.1753 。得自此兩種產物之合併質量回收爲6·〇〇克，對此反應提 供76%轉化產率。 新製成之氫過氧化鋰水溶液，係來自將無水氫氧化鋰粉 末（707·：)毫克’ 16.86毫莫耳）在5.27毫升水中之溶液，與3〇% 過氧化氫水溶液（3.44毫升，33.71毫莫耳）混合。使此剛製成 之氣過乳化錢溶液冷卻至〇 C，然後慢慢添加至（4R，2，r)-4-节 基-3-[3-環戊基_2-(4-甲烷磺醯基苯基）丙醯基]_呤唑啶酮（3 84 克，8.43毫莫耳）在四氫呋喃（33毫升）與水〇1毫升）中之經 冷卻（〇°C )溶液内。將反應混合物於〇。〇下攪拌丨5小時。然 後，以1.5N亞硯酸鈉水溶液（25毫升），使反應混合物淬滅 。將反應混合物進一步以水稀釋（300毫升）。所形成之水層 連續以乙醚萃取，直到薄層層析顯示所回收之對掌性4唾 哫酮不存在於水層中爲止。然後以1〇%鹽酸水溶液，將水 層酸化至pH = 2，並以醋酸乙酯萃取（3〇〇毫升）。將有機萃 本紙張KS㈣鮮（CNSM丨祕⑵G X 297公爱） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 1229078 控濟部智慧財產局貨工消货合作社印製 A7 B7 五、發明說明（79 ) 液以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得（2R)-3-環戊 基-2-(4-甲燒續酿基苯基）丙酸，爲白色固體（2 23克，89% )， 將其使用而無需進一步純化。使用急驟式層析（Merck矽膠 60，70-230網目，30/1二氣曱燒/甲醇，然後是1〇/1二氣甲 烷/甲醇），以獲得供分析數據用之純化試樣，及獲得純 (2R)-3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）丙酸，爲白色泡沫物： 溶點 62-64°C (泡沫物至凝膠）；[a]23589=_5〇〇〇(c=〇〇2，氣仿）； 對 Ci 5 H2 〇 04 S (M^ )之 EI-HRMS m/e 計算値 296· 1082,實測値 296.1080. 使三苯膦（3.35克，12.79毫莫耳）在二氣曱烷（19毫升）中之 溶液冷卻至0°C，然後使用N-溴基琥珀醯亞胺（2.28克，12.79 毫莫耳）以小量分次慢慢處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌 30分鐘，並在此段期間内，反應混合物之顏色從淡黃色改 變成較深黃色，然後成爲紫色。然後，將已冷卻之紫色反 應混合物，以（2R)-3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）丙酸（2.23克 ，7.52毫莫耳）處理。然後，使所形成之反應混合物溫熱至 25t，歷經45分鐘，此時，接著將反應混合物以2-胺基噹 唑（1.88克，18.81毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25 °C下攪拌12小時。然後使反應混合物在眞空中濃縮，以移 除二氣甲烷。將留下之黑色殘留物以醋酸乙酯稀釋（300毫 升），然後以10%鹽酸水溶液（2 X 100毫升）.、5%碳酸氫鈉水 溶液（3 X 100毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 200毫升）充分洗 滌。然後，將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，9/1，3/1，然後是 11/9己烷/醋酸乙酯），獲得（2R)-3·環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯 -82- 本紙張义t適用中同國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（80 ) 基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（2.10克，74% )，爲白色泡沫物··熔 點 78_80°C(泡沫物至凝膠）；[〇23589=-7〇.4〇(c=〇.〇27,氣仿）；對 ci 8 H22N2 03 S2 (M4")之 EI-HRMS m/e 計算値 378.1072,實測値 378.1081 · 實例14 3-環戊基-2-(4-甲娱*確酿基-3-确基苯基）峻-2-基-丙酿胺 〇
將4-氣基-3-硝基苯基乙酿胺（2.00克，9.32毫莫耳）在甲醇 (40毫升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂（15.00克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25 C ’然後過;慮，以移除/y^erlyst® 15離子 交換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急骤式層析（Merck碎膠 60，230-400 網目，3/1 己少元/醋乙S旨）’獲仔4-氣基-3-硝基苯醋酸甲酷（191克 ，89%)，爲黃色油：對CghClNO^M4·)之 EI-HRMSm/e計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3.35毫升，23.9毫莫耳）在無水四氫呋喃（Μ 愛升）與1，j-一甲基-3,4,5,6-四鼠-2(111)-°密淀銅（15毫升）中之.、容 液，冷卻至-78°C，然後於10分鐘期間内，以正·丁基鋰在 己燒中之2.5M溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將淡 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -83-
1229078 經濟部智慧財產局轉工消货合作社印製 A7 B7 五、發明說明（81 ) 黃色反應混合物於-78°C下攪拌20分鐘，然後於15分鐘期間 内，以4-氣基_3_硝基苯醋酸甲酯（5.00克，21.8毫莫耳）在少 量四氫呋喃中之溶液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫色 (幾乎黑色）。然後，將反應混合物於-78°C下攪拌1小時， 此時，逐滴添加碘甲基環戊烷（4.58克，21.8莫耳）在少量無 水四氫呋喃中之溶液。然後，將反應混合物於-78°C下攪摔 ’接著使其溫熱至25°C，同時攪拌48小時。以飽和氣化銨 水溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，並將所形成之反應 混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之殘留物 以醋酸乙酯（150毫升）及水（50毫升）稀釋。將有機相以飽和 氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，4/1己燒/醋酸 乙酯），獲得2-(4-氯基-3-硝基苯基）-3-環戊基丙酸甲酯（2.17克 ，32%)，爲黃色油··對(：15Η18αΝ04(ΐνΤ)之 EI-HRMSm/e 計算 値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基-3-硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.00克，3.21毫 莫耳）與甲烷亞磺酸鈉（0.36克，3.53毫莫耳）在二甲亞砜（3毫 升）中之溶液，於130°C下加熱5小時。然後，將黑色反應混 合物傾倒在冰（20克）上，造成褐色膠黏物質形成。然後， 將所形成之混合物以醋酸乙醋（50宅升）與水（50毫升）處理 ，並分離液層。水層進一步以醋酸乙S旨萃取（2 X 50毫升）。 合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗務，以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400 網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-甲烷績醯基 -84- 本纸疚〈度適用中0 0家標準（CNS)A-l規格（2】0 X ：?97公S ) -------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 1229078 __B7______ 五、發明說明（82 ) _3-硝基苯基）-丙酸甲酯（〇·95克，84% )，爲黃色凝膠：對 C16H2lN06S(M+H)+之FAB-HRMSm/e計算値 356·1169，實測値 356.1175. 將3-環戊基·2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（865亳 克’ 2.43毫莫耳）在四氫吱喃（6毫升）中之溶液，以0.8Μ氫氧 化鋰水溶液（4.6毫升，3.65毫莫耳）處理。將反應混合物於25 °C下攪拌3小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氫呋喃。所形成之含水殘留物以水稀釋（25毫升），然後以 1N鹽酸水溶液（1〇毫升）處理。然後，將所形成之水層以醋 酸乙酯萃取（2 X 50毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過 濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網 目，1/4己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基-2_(4_甲烷磺醯基冰 硝基苯基）-丙酸（723毫克，87% )，爲白色泡沫物。分析數 據顯示有少量不純物存在；但是，將3-環戊基-2-(4-甲烷橫 S區基-3-硝基苯基）-丙酸使用於後續反應中，無需進一步純 化° 將三苯膦（138毫克，〇·53毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之 溶液，冷卻至0Ό，然後使用Ν_溴基琥珀醯亞胺（94毫克， 0.53毫莫耳）以小量分次慢慢處理。將反應混合物在〇°C下 攪拌10分鐘，然後以3-環戊基-2-(4-甲烷磺·醯基-3-硝基苯基）-丙酸（150耄克，〇·44愛莫耳）處理。將所形成之反應混合物 在〇°C下攪拌5分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時揽拌25分 叙。然後’將反應混合物以2-胺基p塞峻（97毫克，〇 97毫莫 耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C下揽拌15小時。將 -85- 表纸張K度適用中ra國家標準（CNS)/V1規格（210 X 297公釐 --------tl---------$· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __—_B7___ 五、發明說明（83 ) 粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck ♦膠60，230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得3-環戊基-2-(4-甲烷磺 醯基-3-梢基苯基）-N-嘍唑-2-基-丙醯胺（96毫克，52% )，爲淡 黃色固體：熔點 121-124°C ;對 C18H21N305S2(M+H)+之 FAB- HRMS rii/e 計算値 424.1001，實測値 424.1000. 實例15 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基)-N-(5_羥甲基-噻唑-2-基）-丙醯胺
將2-[3-環戍基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]^塞唑幾酸乙 酯（在實例l(B)(g)中製成，110毫克，〇·25毫莫耳）在乙酸（2 堂升）中之溶液，於0°C下慢慢以氫化錢鋁（12毫克，〇 31毫 莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇°C下持續彳覺掉，並 使其慢慢溫熱至25°C。然後，將反應混合物於2yc下揽掉 ，歷經14小時。藉由逐滴添加水（5毫升），使反應混合物 慢慢淬滅。將所形成之反應混合物於水與醋酸乙g旨之間作 分液處理。添加飽和氣化鈉水溶液以使乳化液破碎。有機 層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式芦析 (Merck矽膠60，230-400網目，1/3己烷/醋酸乙酯），獲得3· 環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-N-(5-羥甲基-4唑_2_基）_丙醯胺（5.9毫 克，53%)，爲淡黃色固體：熔點128-13CTC :對CuH2〇a2N 〇_s _ -86- 本纸張尺—度適用中國Θ家標準（CNS)A4規^•⑵〇χ297公爱） "—--——_ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 ____B7 ___ 五、發明說明（84 ) (]ν〇 之 EI-HRMS m/e 計算値 398.0623,實測値 398.0623· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例16 3-環戊基·2-(3,4-二氣苯基）-N-[4-(2-羥乙基）-嘍唑-2-基】·丙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將{2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酿基胺基]-p塞吐-4-基}-醋 酸乙酯（在實例1⑼(c)中製成，129毫克，0.28毫莫耳）在四 氫吱喃（1.4毫升）中之溶液，於25X)下慢慢以硼氫化鈉（22.5 毫克，〇·59毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C下 攪拌10小時。於25°C下10小時後，仍然留下大量起始物質 。將另一數量之硼氫化鈉粉末（21.4毫克，0.57毫莫耳）添加 至反應混合物中，並將反應混合物於回流下加熱14小時。 使反應混合物冷卻至25°C，然後藉由逐滴添加水，使其慢 慢地淬滅。將所形成之反應混合物在眞空中濃縮，以移除 四氫吱喃。所形成之殘留物以醋酸乙酯稀釋（100毫升），並 以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 X 50毫升）。有機層以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，3/1然後是1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-Ν-[4-(2-ϋ乙基塞峻-2-基]-丙酿胺（68.1毫克，58 。〇 )，爲白色泡沫物：熔點85-86°C :對C19H22C12N2〇2S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 413.0858,實測値 413.0838. ____-87-_ 本纸張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（85 ) 實例17 1環戊基_2_(3,4_二氣苯基）-Ν-(4·邊甲基-屢唑-2·基）丙醯胺
將2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酿基胺基]-17塞唾冰致酸乙 酯（在實例l(B)(f)中製成，200毫克，0.45毫莫耳）在四氫吱 喃（3毫升）中之溶液，於25°C下慢慢以硼氫化鈉（26 〇毫克， 0.68毫莫耳）處理。將反應混合物於回流下加熱48小時。使 反應混合物冷卻至25°C，然後藉由逐滴添加水，使其慢慢 地’/卒滅。將所形成之反應混合物於水與醋酸乙g旨之間作分 液處理。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酷） ，獲得3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-N-(4-羥甲基…塞唑-2-基）-丙醯 胺（44.9毫克，25 % )，爲白色固體：熔點88-90 °C :對 C18H20Cl2N2O2S(lVr)之 EI-HRMSm/e 計算値 398.0623,實測値 398.0631. 實例18 {2-[3-壤戊基-2-(3,4-二鼠苯基）-丙酷基胺基]-^塞峻_4-基}-醋酸
-88 - 本纸張&度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 Α7 Β7 五、發明說明（86 ) 將{2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基>丙醯基胺基]-嘍唑基}-醋酸 乙酯（在實例l(B)(c)中製成，198.1毫克，〇·44毫莫耳）在無水 乙醇（2·2毫升）中之溶液，以1Ν氫氧化鈉水溶液（910微升， 0.91毫莫耳）處理。將反應混合物於回流下加熱2小時。使 反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除無水 乙醇。以10%鹽酸水溶液，使所形成之殘留物酸化至pH = 2 ，並以醋酸乙酯萃取（1 X 150毫升）。有機層以飽和氣化鈉 水溶液洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。將所形成之白色殘留物以冷水充分洗滌，並乾澡 而得{2-[3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙醯基胺基]唑冬基卜醋 酸（150毫克，81% )，爲白色固體：熔點100-102 °C :對 Ci9H20Cl2N2O3S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 427.0650,實測 値 427.0633. 實例19 2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酿基胺基塞峻-5-叛酸
酯（在實例l(B)(g)中製成，1·0克，2.27毫莫耳）在無水乙醇 (1〇毫升）中之溶液，以1Ν氫氧化鈉水溶液（4.77毫升，4.77 毫莫耳）處理。將反應混合物於回流下加熱15小時。使反 -89- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（87 應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除無水乙 醇。以濃鹽酸使所形成之黃色殘留物酸化至pH = 2，裘以 醋酸乙酯萃取（2 X 75毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。自醋酸乙酯再結晶，獲得2-[3-環戊 基-2-(3，4- 一 $1表基）-丙酿基胺基]塞咬-5-幾酸（210毫克，22% ) ，爲白色固體：熔點 269-270X：;對(：18%8(：121^2033(^[+11)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 413.0493,實測値 413.0483. 〈請先g讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例20 2-[3_%>戍基-2-(3,4_一亂私基）-丙酿基胺基卜p塞吐-4-¾酸
· I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]-p塞吐-4-幾酸乙 酯（在實例l(B)(f)中製成，600毫克，1.36毫莫耳）在無水乙 醇（6毫升）中之溶液，以1N氫氧化鈉水溶液（2.85毫升，2.85 毫莫耳）處理。將反應混合物於回流下加熱15小時。使反 應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除無水乙 醇。以濃鹽酸使所形成之黃色殘留物酸化至pH = 2，並以 醋酸乙酯萃取（2 X 100毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。自1/1己烷/醋酸乙酯沉殿，獲得 2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]^塞唑-4-羧酸（399毫 克，71%)，爲白色固體：熔點 285-287°C ;對 C18H1sC12N203S -90 本纸張K度適用中國0家標準（CNS)A·丨規格（210x297公釐） 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（88 ) 之 FAB-HRMSm/e 計算値 413.0493,實測値 413.0481. 實例21 (A) {2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基卜嘧唑-4_基卜 醋酸甲酯
將{2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑冬基卜醋 酸（在實例18中製成，95.4毫克，0.223毫莫耳）在甲醇（丨」毫 升）中之溶液，以1滴濃硫酸處理。將反應混合物於回流下 加熱15小時。使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃 縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物以醋酸乙酯稀釋（1〇〇 靟升）。有機相以飽和氣化納水溶液洗條（1 X 10Q毫升），以 硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得{2-[3-環戊 基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酿基胺基]塞峻-4-基}-醋酸甲酷（77.2毫 克，78% )，爲黃色黏稠油：對C20H22C12N2〇3S(M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 441.0807,實測値 441.0804. (B)以類似方式： ⑻由2-[3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙醯基胺基]唑-4-羧酸 (在實例20中製成），獲得：環戊基-2-(3+二氣苯基）-丙 醯基胺基]-4唑4-羧酸甲酯，爲白色固體：熔點153-155°C ; -91 - 本紙張&度適用中g國家標準（CNS)Al規格（2】0 X 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89 ) 對（：19112()(：12>72〇35(1^+11)+之？处-111^5111^計算値 427.0650，實 測値 427.0659. (b)由2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-5-羧酸 (在實例19中製成），獲得：2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙 醯基胺基]-嘍唑-5-羧酸甲g旨，爲白色固體：熔點150-15Γ(：; 對 C19H2〇Cl2N203S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 427.0650,實 測値 427.0650. 實例22 (A) 3-環戊基-2·(4-硝基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺
將剛製成之叙二異丙基胺溶液（430.55毫升，0.3M儲備溶 液’ 129.16宅莫耳），經冷卻至-78X：，以（4-硝基-苯基）-醋酸 乙酯（26.32克，125.83毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺 (312.5毫升，3 : 1)處理。將所形成之溶液於_78χ：下授掉45 分鐘。然後，在六甲基磷醯胺（27.75毫升）中添加碘甲基環 戍(27.75克，132.1 t莫耳）。將混合物於π。。下禮拌4小 時。然後使反應溫熱至25 C，並於25°C下揽掉16小時。然 後，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液（25〇毫升），使反應混 合物淬滅。使此混合物濃縮，以水稀釋（25〇毫升），及以醋 酸乙醋萃取叫〇〇毫升）。將有機物質以飽和氣化經水溶 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 92- 經濟部智財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（90 ) 液洗滌（2 X 250毫升），以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60 , 230-400網目，98/2己烷/醋 酸乙醋）’獲得3-環戊基-2-(4-硝基-苯基丙故乙醋（28.30克’ 77.2%)，爲黃色油：對(：161121]^04(1^)之EI-HRMSm/e計算値 291.1470,實測値 291.1470. 將3-環戊基-2-(4·硝基-苯基）-丙酸乙酯（14.1克，48.06毫莫耳） 在四氫呋喃/水（300毫升，3 : 1)中之溶液，以氫氧化鋰 (4.35克，103.67毫莫耳）處理。·將反應物於25°C下攪拌21小 時。然後於眞空中移除四氫呋喃。殘留物以水稀釋（75毫升） ，並以醚萃取（3 X 75毫升）。以3N鹽酸水溶液，使水層酸化 至pH = 1。使產物萃取至二氣甲烷（3 x 75毫升）中，以飽和 氣化鈉水溶液洗滌（2 X 100毫升），以硫酸鎂乾燥，過濾及 在具么中ί辰’而传3-¾戊基-2-(4-硝基-私基）-丙酸（11.97克 ，93.6%)，爲黃色固體：熔點 ii9-125°C ;對 C14H17N04(M+) 之 EI-HRMS m/e 計算値 263.1157,實測値 263.1162. 使3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸（131毫克，〇.5毫莫耳）在 二氣甲燒（5.0毫升）中之溶液冷卻至〇°C，然後以氣化草醯 在一鼠甲坑中之2.0M溶液（1.0毫升，2.0毫莫耳）及數滴n，N-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在〇°C下攪拌15分鐘， 並於25 C下攪掉30分鐘。然後，將反應瀑合物以2-胺基邊 吐（110耄克，1.0耄莫耳）在四氫咬喃（5毫升）與n，n-二異丙 基乙胺（0.28毫升，〇·55毫莫耳）中之溶液處理。將此溶液於 25 C下攪拌24小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯） ______-93- 木纸ifA/ii㈣中關家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） -------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 ___B7__ 五、發明說明（91 ) ，獲得3-環戊基-2-(4-硝基·苯基）-N-嘍唑-2-基-丙醯胺（38亳克 ，22.4% )，爲黃色固體：熔點 186-187°C ;對 C17H19N3〇3S 〇〇 之 EI-HRMS m/e 計算値 345.1147,實測値 345.1148· (B)以類似方式·· (a)由· 2-胺基-4-噻唑乙醛酸乙酯與3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙故’獲得：{2-[3-壤戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酿基胺基]-P塞吃 -4-基卜酮基-醋酸乙酯（57.5% )，爲白色固體：熔點134-136T ;對 C2 ! H2 3 N3 06 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 446.1400,實測 値 446.1386. 實例23 {2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙醯基胺基卜嘍唑+基卜 醋酸乙酯
將3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸（在實例22A中製成，263.0 免克，1.0毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之溶液， 以^'氟嶙酸鄰-苯幷三峻-1-基->^，1^，1^四甲基錄（379毫克， 毫莫耳）、（2-胺基-p墓峻-4-基）-醋酸乙酯（279毫克，1 5毫莫 耳）及N，N-二異丙基乙胺（0·34毫升，2 〇毫莫耳）處理。將反 應混合物於25°C下攪拌5小時。然後將反應混合物倒入2N 鹽酸水溶液（25毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（3 χ 25亳升）。 ^、狀’〖義巾關家鮮（CNS)A‘l祕⑵ϋ >< 297公爱) "~~ ---- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧討產局員工消f合作社印製 1229078 A7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92 ) 將有機層合併，並以水（1 x 75毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 X 75毫升）、飽和氣化鈉水溶液（3 χ 75毫升）洗滌，以硫酸 鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 230-400網目，70/30己烷/醋酸乙酯），獲得{2-[3_環戊基-2-(4-硝基-苯基）_丙醯基胺基]塞唑|基卜醋酸乙酯（7〇 〇毫克， 39.4% )，爲淡黃色油：對 c21h25N3〇5S(M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 432.1593,實測値 432.1595. 實例24 {2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑-4-基}- 醋酸甲酯
將{2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]塞哇-4-基卜醋 酸乙酯（在實例23中製成，160毫克，0.37毫莫耳）在甲烷基 (10毫升）中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物 回流68小時。使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸乙·醋），獲得{2-[3-環 戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-4-基卜醋酸甲酯（82.3 毫克，53.3%)，爲淡黃色油：對(：201123化〇55以+印+之FAB-HRMS m/e 計算値 418.1436,實測値 418.1424. 實例25 -95- 本纸適用中國國家標準（CNSM4規格（210x297公釐） --------------------訂·--------^^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 ___B7_____五、發明說明（93 ){2-[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙盛基胺基】塞吃*4-基}-醋酸甲酯
將{2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]•嘍唑基卜醋酸 甲酯（在實例24中製成，75.3毫克，0.18毫莫耳）在醋酸乙酯 (25毫升）中之溶液，以10%鈀/活性碳處理。將反應混合 物於60 psi氫氣下，在25°C下攪拌4小時。然後經過矽藻土 墊，過濾觸媒（醋酸乙酯）。使濾液在眞空中濃縮，而得p [2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙酿基胺基]-遠吐冰基卜醋酸甲g旨 (64.5 毫克，93.3% )，爲黃褐色油：對 C2〇H25N3〇3S (M4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 387.1616,實測値 387.1612. 實例26 ------------------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智竑財產局員工消費合作社印製 2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酿基胺基卜p塞唾-4-叛酸曱g旨
將2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酿基胺基]…塞吐冰幾酸乙 酯（在實例39(B)(b)中製成，135毫克，0.32毫莫耳）在甲醇（1〇 ___ -96- _ 木纸張(义適用中θ ®家標準（CNS)Al規格⑵ϋ X 297公；Ϊ ----------- A7 1229078 __B7___ 五、發明說明（94 ) 毫升）中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回 流68小時。使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯），獲得2-[3-環戊 基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基p塞唑-4-羧酸甲酯（71·4毫克， 54.8%>，爲淡黃色固體：對（：19Η21Ν3055(Μ")之 EI-HRMSm/e 計算値403.1201，實測値403.1188. 實例27 2-[2-(4-胺基-苯基）_3_環戊基-丙醯基胺基]塞唑-4-竣酸甲酯
將2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]^墓唑-4-羧酸甲 酯（在實例26中製成，60.0毫克，0.14毫莫耳）在醋酸乙酯 (25毫升）中之溶液，以1〇。/。鈀/活性碳處理。將反應混合 物於60 psi氫氣下，在25X：下攪拌4.5小時。然後經過矽藻土 替’過遽觸媒（醋酸乙g旨）。使濾、液在眞空中濃縮，而得2-[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-4唑-4-羧酸甲酯（61.3 毫克，100% )，爲淡黃色油Γ對（：丨911231^3〇33(1^)之EI-HRMS m7e 計算値 373.1460,實測値 373.1454. 實例28 (A) {2-[2-(3-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基卜嘍也-4-基}- 醋酸乙酯 ___ -97- 本纸说尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（95 )
將剛製成之經一異丙基胺溶液（141.3毫升，〇 32M儲備溶 液，45.0毫莫耳），經冷卻至·78^，以（3-氣苯基）_醋酸（3 41 克’ 20.0宅莫耳）在四氫呋喃’/ ι，3-二甲基-3,4,5,6•四氫_2(1h)_ 嘧啶酮（49.7毫升，3 : 1)處理。將所形成之反應溶液於wC 下攪拌1小時。然後，在1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)-喊啶酮 (4.64毫升）中，添加碘甲基環戊烷（4 64克，22.08毫莫耳）。 將反應混合物於-78 C下揽掉4小時。然後使反應物溫熱至 25°C，並於25°C下揽掉48小時。然後，經由將反應混合物 緩慢添加至2N鹽酸水溶液（50毫升）中，使此溶液淬滅。於 醋酸乙酯（1 X 150毫升）中萃取產物，以硫酸鈉乾燥，過濾 及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目 ，85/15己烷/醋酸乙酯），獲得2·(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸 (3.68克，72.9%)，爲黃色固體：熔點70-72Ό :對C14Hi7C1〇2 (NT)之 EI-HRMS m/e 計算値 252.0917,實測値 252.0915. 使2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸（252毫克，1.0毫莫耳）在二氯 甲烷（10毫升）中之溶液，冷卻至0。(：，然後以氣化草醯在二 氣甲烷中之2.0M溶液（0.6毫升，1.2毫莫耳）及數滴N，N-二甲 基甲醯胺處理。將反應混合物在〇°C下攪拌15分鐘，並於25 ’C下攪拌2小時。然後，將反應混合物以（2-胺基-嘍唑-4-基> -98- 本纸張d適用中Θ國家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------線 ί請先閱讀背面之注音》事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 __ 五、發明說明（96 ) 醋酸乙醋（409毫克，2·2毫莫耳）及Ν，Ν·二異丙基乙胺（〇 5毫 升’ 2.4毫莫耳）處理。將此溶液於25。〇下攪拌48小時。此 時，使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯），獲得{2-[2_(3-氣苯基> 3-環戊基-丙酿基胺基]-噻唑基卜醋酸乙酯（254毫克，6〇 3 % ) ，爲白色固體：熔點 121-125°C ;對(：21Η25αΝ2033(Μ^)之 EI-HRMS m/e 計算値 420.1274,實測値 420.1268. (B)以類似方式： (a) 由2-胺基―墓唑-4-羧酸乙酯與2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸 ’獲得：2-[2-(3-氣苯基）-3·環戊基-丙醯基胺基]-噻唑-4-羧酸 乙酯，爲白色固體：熔點167-168°C ;對（：20^123(：以2〇33(化） 之 EI-HRMS m/e 計算値 4〇6.1117,實測値 406.1103. (b) 由2-胺基-吡啶與2-(3-氯苯基）-3-環戊基-丙酸，獲得：2- (3-氣苯基）-3-環戊基-N-nl:咬-2-基-丙酿胺，爲透明油：對 Cl )之 EI-HRMS m/e 計算値328· 1342,實測値 328.1333. (c) 由6-胺基-菸鹼酸甲酯與2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸，獲 仔· 6-[2-(j-氣+基）-3-ί豕戊基-丙酿基胺基]-芬驗酸甲g旨，爲 無色油：對（：21!423(：1>12〇3(1^)之£1-^11^5111^計算値 386.1397, 實測値386.1398. 實例29 {2-[2-(3-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基Η塞唑*4-基卜醋酸甲酯
本纸張尺度適用中围國家標準（CNSM4規格（210x 公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 _______B7 ____ 五、發明說明（97 ) 將{2-[2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-噻唑基}-醋酸乙酯 (在實例28中製成，177.2毫克，0.42毫莫耳）在甲醇（15毫升） 中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流40小 時。然後使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，70/30己烷/醋酸乙酯），獲得{2-[2-(3-氣苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]塞唑-4-基}-醋酸甲酯（104.4毫克， 60.9%)，爲透明油：對c20H23ClN2O3S(^Γ)之EI-HRMSm/e計 算値 406· 1117,實測値 406.1118. · °、 實例30 2-[2-(3-乳木基）-3-壤戍基-丙酿基胺基]-p塞峻-4-叛酸甲S旨
知2-[2-(3-鼠豕基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-ϊτ塞吐-4-幾酸乙g旨（ 在贯例28(BXa)中製成，94.5毫克，0.23毫莫耳）在甲醇（15毫 升）中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流 恥小時。然後使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，23〇-400網目，75/25己烷/醋酸乙酯），獲得2-[2-(3· 氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-噻唑冰羧酸甲酯（36 8毫克， 40.3〇〇)，爲白色固體：熔點 95_98r :對 ci9H2iC1N2〇3S(Mf) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------^^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之 EI-HRMS m/e 計算値 392.0961,實測値 392.0989. 實例31
1229078 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（％ ) (A) p_[2-(4_氣苯基）-3_環戊基·丙酿基胺基卜塞吐各基} 醋酸乙酯
〇Et 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（78.0毫升，0.91M儲備溶液 ’ 70.98毫莫耳），經冷卻至·78χ：，以（4-氣苯基）-醋酸（5.76克 ’ 33.8毫莫耳）在四氫呋喃/丨，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧 淀酮（84毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於-78χ：下攪 拌1小時。然後，在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（2毫 升）中，添加碘甲基環戊烷（7.45克，35.49毫莫耳）。將此溶 液於-78°C下攪拌4小時。然後使反應物溫熱至25Τ，並於25 C下揽拌16小時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化按水溶液 (20毫升），使反應混合物淬滅。於眞空中移除過量溶劑。 以1N鹽酸水溶液，使殘留物酸化至pH = !。然後，將混合 物傾倒至水（150毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。 有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層 析（Merck矽膠60，230400網目，80/20己烷·/醋酸乙酯），獲 得2-(4-氣基苯基）-3-環戊基-丙酸（6.76克，79.1% )，爲黃色固 體··熔點 82-84°C :對 0：141117(：102(^〇之£1-«^311^計算値 252.0917,實測値 252.0906. 使2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙酸（252毫克，1.0毫莫耳）在二氣 -101 - 本纸張尺"7|適用中Θ @家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) '—-- ^^衣--------訂--------- 畢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（99 ) 甲烷（10毫升）中之溶液，冷卻至0。〇，然後以氣化草醯在二 氯甲烷中之2.0M溶液（0·55毫升，L1毫莫耳）及數滴N，N-二甲 基甲醒胺處理。使反應混合物在〇°C下攪拌15分鐘，然後 於25 C下1.5小時。然後，將反應混合物以（2_胺基·嘍唑冬基） -醋酸乙酯（409毫克，2·2毫莫耳）及Ν，Ν•二異丙基乙胺（〇 5毫 升’ 2.4笔莫耳）處理。將此溶液於25乇下授拌24小時。此 時’使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 23〇-400網目，85/15己烷/醋酸乙酯），獲得{2_[2_屮氣苯基> 3-環戊基-丙醯基胺基]^塞唑·4·基卜醋酸乙酯（183 3毫克，43 5 %)，爲淡黃色油：對 算値 420.1274,實測値 420.1272. (B)以類似方式： ⑻由2-胺基-P塞唑-4-羧酸乙酯與2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙酸 ’獲得：2-[2-(4-氣苯基）·3·環戊基-丙醯基胺基]塞唑_4_羧酸 乙酯，爲白色固體：熔點114_116°C ;對(：20仏30：11^2〇33(]^) 之 EI-HRMS m/e 計算値 4〇6.1117,實測値 406.1119. (b) 由2-胺基^比啶與2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙酸，獲得：2-(4-氣苯基）-3-環戊基-N-吹淀-2-基-丙醯胺，爲透明油：對 C^HnCn^C^M4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 328.1342,實測値 328.1355. (c) 由6-胺基-於鹼酸甲酯與2-(4-氣苯基）-3,環戊基-丙酸，獲 得：6-[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯，爲 白色泡沫物：對（：21Η23αΝ2〇3(Μ^之EI-HRMSm/e計算値 386.1397,實測値 386.1384. 實例32 -102- 衣％m適用中网國家標準（CNS)A-l規格（210>：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 經濟部智祛財產局P'工消货合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（1〇〇) 2-[2_(4_氣苯基）_3_環戊基-丙醯基胺基卜，塞唑-4身酸甲酯
將2-[2-(4-氣苯基>3-環戊基-丙醯基胺基]-噻唑-4-羧酸乙酯（ 在實例31(B)(a)中製成，105毫克，〇·25毫莫耳）在甲醇（1〇毫 升）中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流 68小時。使反應物在眞空中濃縮。高壓液相層析法 (Chromegasphere SI-60, 1〇 微米，6〇Α，25 公分 X 23 公分内徑，75/25 庚 坑/醋乙S旨）’獲得2-[2-(4-氣苯基）-3-彡哀戊基-丙酿基胺基]-4唑-4-羧酸甲酯（41.3毫克，40.7% )，爲白色固體：熔點156-157X：;對 C19H21C1N203S(M^)之 EI-HRMSm/e計算値 392.0961， 實測値392.0956. 實例33 {2-[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基卜α塞唑基卜醋酸甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------：--- 華- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將{2-[2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-嘍唑冰基}-醋酸乙 酯（在實例31A中製成，76.1毫克，0.18毫莫耳）在甲醇（5毫 ____ -103- 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229078 經濟部智慧財產局3工消货合作社印製 A7 ------B7___ 五、發明說明（1〇1 ) 升）中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流 72小時。使反應物在眞空中濃縮。高壓液相層析法 (Chromegasphere SI-60, 10 微米，60A，25 公分 X 23 公分内徑，75/25 庚烷/醋酸乙酯），獲得{2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基 胺基；μ塞唑基}-醋酸甲酯（21.5毫克，29.2% )/丨爲無色油：對 之 EI-HRMSm/e計算値專06.1117,實測値 406.1114. 實例34 2-(4-鼠木基）-3-¾戊基-Ν-(5·經甲基塞哇-2-基）-丙酿胺
將2-[2-(4-氣木基）-3-環戊基-丙酿基胺基]-υ塞峻-4-幾酸甲g旨（ 在實例32中製成，127.7毫克，0.31毫莫耳）在四氫吱喃（0.4 毫升）中之溶液，於KC下添加至氫化鋰鋁（15.0毫克，0.39毫 莫耳）在四氫呋喃（2.24毫升）中之漿液内。將反應混合物在〇 C下揽拌2小時。然後，藉由逐滴添加水，使反應淬滅。 然後將反應物以更多水（25毫升）稀釋，並以醋酸乙酯萃取 (3 X 25毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃 縮3急骤式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，75/25己燒/ 錯故乙酷）’獲得2-(4-氣苯基哀戊基-]\1-(5-經甲基-嚷吐_2-基）-丙醯胺（63.4毫克，55.4% )，爲白色固體：溶點U5-117O ______ - 104- 核R 適用中關家標準（CNS)/V1規格⑵0 X 297公爱) "" -- 訂--------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7
五、發明說明（1〇2 ) ;對 ci 8 H21C1N2 〇2 S (^)之 EI-HRMS m/e 計算値 364.1012,實測 値 364.1004. 實例35 3·環戊基-Ν-(4·幾甲基-p塞吐_2_基)-2-(4-甲燒續醯基-苯基） 丙醯胺
使2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]_嘍唑斗 羧酸乙酯（在實例3(B)(b)中製成，130毫克，0.29毫莫耳）在 乙醚（2毫升）中之溶液，冷卻至〇°C，然後慢慢以氫化鋰鋁 (17毫克，0.44毫莫耳）處理。使反應混合物溫熱至25。〇，同 時攪拌4小時。於25°C下4小時後，薄層層析法顯示有起始 物質存在。將另一數量之氫化經紹（11毫克，〇 29毫莫耳） 添加至反應混合物中，並將反應混合物於25°C下揽掉15小 時。然後，藉由逐滴添加水，使反應混合物慢慢地淬滅。 使所形成之混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。有機 層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急骤式層析 (Merclc矽膠00，230400網目，醋酸乙酯），獲得3-環戊基 羥甲基-4唑-2-基）-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯胺（55毫克，46 。〇)，爲白色固體：熔點 124-126X：;對(：19Η24Ν2〇432(Μ^)之 EI-HRMS m/e 計算値 408· 11-78,實測値 408· 1164· -105 - 本纸張&度刺中0 Θ家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 " (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------t---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ229078
五、 實例36 3-環戊基_Ν·[4-(2-經乙基p塞唑}基卜2如甲烷磺醯基苯基）
ΟΗ 發明說明（103 ) 丙醯胺 使{2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_丙醯基胺基]^塞唑·4_ 基卜醋酸乙酯（在實例3(B)(d)中製成，：[20毫克，0 26毫莫耳) 在乙醚（500微升）中之溶液，冷卻至ye，然後慢慢以氫化 ίϊ链（15毫克’ 0.39毫莫耳）處理。使反應混合物溫熱至25°c ’同時將其攪拌1小時。於25°C下1小時後，薄層層析法仍 然顯不有{2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_丙醯基胺基]^塞 吐基卜醋酸乙酯存在。將另一數量之氫化鋰鋁（1〇毫克， 0.26毫莫耳）添加至反應混合物中，並將反應混合物在250C 下攪拌1小時。然後，藉由逐滴添加水（丨〇毫升），使反應 混合物慢慢地淬滅。使所形成之混合物於水與醋酸乙酯之 間作分液處理。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網.目，1/3己烷/醋 酸乙酯），獲得3-環戊基-N-[4-(2-羥乙基）-4唑-2-基]-2-(4-甲烷 績Sg基-苯基）-丙驢胺（20毫克，18% )，爲黃色泡沫物：溶點 84-87 X：:對 C2()H26N2 04S2(M")之 EI-HRMSm/e 計算値 422.1334, 實測値422.1335. -106- 本纸張&度適用中Θ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :乂濟部智慧对產局貧工消赀合作社印於 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印則< 五、發明說明（1〇4 ) 實例37 (2R)-2-[3-環戊基-2-(3,4_二氣-苯基）-丙酿基胺基】塞峻< 羧酸甲酯
使三苯膦（164毫克，0.63毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之 溶液，冷卻至〇°C，然後使用N-溴基琥珀醯亞胺（112毫克， 〇·63毫莫耳）以少量分次進行處理。將所形成之橘色反應混 合物，在0°C下攪拌20分鐘，然後以（2R)_3-環戊基-2-(3,4-二氯 -苯基）-丙酸（在實例54中製成，15〇毫克，〇·52毫莫耳）處理 。將反應混合物在0°C下再攪拌15分鐘，然後使其溫熱至25 °C。然後，將反應混合物以2-胺基嘧唑冬羧酸甲酯（丨81毫克 ，U5毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌 15小時。將粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck 矽膠60 ’ 230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），而得不純之 (2R)-2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-笨基）-丙醯基胺基]-,基唑-4-羧酸甲 酯。將此不純產物以醋酸乙酯稀釋，然後以飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮在眞空中 ’提供純（2R)-2-[3-環戊基-2-(3,4_二氣-苯基）·丙醯基胺基]-噻唑-4-複酸甲酯（92毫克，41% )，爲白色固體：溶點143-144°C : 卜]2 3 5 89==-1〇.20(。=0.98，氣仿）：對（：19112〇(：:12化〇35(]\〇之£1- -— —_-107- 本纸狀度刺中國國家標準（CNS)A‘l規格⑵0 X 297公髮) ------- 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟耶智慧財產局錢工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇5) HRMS m/e 計算値 426.0572,實測値 426.0562. 實例38 (A) 3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-1^比咬-2-基-丙酿胺：
使三苯膦（28.80克，109.8毫莫耳）與咪唑（14.9克，219.6.毫 莫耳）在二氣甲烷（160毫升）中之溶液，冷卻至〇°C，然後慢 慢以碘（27·87克，109.8毫莫耳）處理。然後，將反應混合物 以環戊基甲醇（10·0克，99.8毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中 之溶液逐滴處理。將所形成之反應混合物溫熱至25°C，同 時將其搜:掉4小時。然後，將反應混合物以水稀釋（5〇毫升） ，並將反應混合物進一步以二氣甲烷萃取（3 X 20毫升）。合 併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，及在眞空中，於25。(：下 我縮。將所形成之固體以戊燒洗彳条（4 X 50宅升），並經過石夕 膠填充柱過濾。使濾液在眞空中於25°C下濃縮，而得碘甲 基環戊烷（18.48克，88% )，爲透明無色液體：對（：6叫〖1〆!^) 之 EI-HRMS m/e 計算値 209.9906,實測値 909.991 將二異丙基胺（13·36毫升，101.89毫莫耳）在四氫呋喃（25〇 毫升）中之溶液，在氮大氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基 鋰在己烷中之2.0M溶液（51毫升，101.89毫莫耳）處理。將反 應混合物於-78°C下攪拌15分鐘，此時，經由套管慢慢添加 __ -108- f紙狀/|刺中關家鮮（CNS)A4規格⑵G X 297公爱) ----- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智祛时產局員工消赀合作社印製 五、發明說明（1〇6) 3,4-二氣苯基醋酸（9·〇8克，44·3毫莫耳）在四氫呋喃（6〇毫升） 與六甲基磷醯胺（20毫升）中之溶液。將此鮮明黃色溶液於· 78 C下攪拌1小時，此時，經由套管添加碘甲基環戊烷 (11.17克，53·2耄莫耳）在六甲基磷酿胺（1〇毫升）中之溶液。 將反應混合物於-78°C下攪拌1小時。然後使反應混合物溫 熱至25°C，同時將其攪拌14小時。然後，藉由逐滴添加w 鹽故水;谷液’使反應混合物酸化至pH = 2，並以醋酸乙酉旨 萃取（3 X 50毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞2中濃縮。急驟式層析（Merck >5夕膠60，230-400網目，氯 仿，然後是99/1氣仿/甲醇），獲得3-環戊基_2_(3 4-二氣苯基） -丙酸（10.28克，81% )，爲白色固體：熔點74 5_769«c ;對 ci 4 Hi 6 cl2 〇2 (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 286.0527,實測値 286.0534. 將3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸（114毫克，0.39毫莫耳）在 二氣甲烷（10毫升）中之溶液，以1滴Ν,Ν-二曱基甲醯胺處理 ’然後冷卻至0°C。然後，將反應混合物以氣化草醯物在 一氣甲fe中之2.0M溶液（0.22毫升，〇·44毫莫耳）處理。將反 應混合物於下攪拌30分鐘，然後以2-胺基吡啶（78毫克 ，0.83毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（ai6毫升，0.95毫莫耳） 在四氫呋喃（2毫升）中之溶液處理。將所形成之反應混合 物於25°C下攪拌14小時。然後，將反應混合物以水稀釋（10 毫升），並以二氣甲烷萃取（2 X 15毫升）。合併之有機層以 破酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck々 膠60，230-400網目，己烷，然後是19/1至4/1己烷/醋酸乙 醋），獲得3_環戊基-2-(3,4-二氣·苯基吡啶-2-基·丙醯胺（58 -109- 表紙張適用中國國家標準（Ci\S)A‘丨規格（210 χ 297公爱） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局P'工消t合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇7) 毫克，50% )，爲白色泡沫物··對(：191120(：121^2〇(]^)之m-HRMS m/e 計算値 362.0953,實測値 362.0955. (B)以類似方式： (a) 由2-胺基-5-硝基吡啶與3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸， 獲得：3-環戊基-2·(3,4-二氣-苯基）-N-(5-硝基吡啶）-2-基-丙醯胺 ，爲黃橘色泡沫物：之EI-HRMSm/e計 算値 407.0803,實測値 407.0799. (b) 由2-胺基-5-羧甲基吡啶與3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸 ，獲得：3-環戊基-2-(3，4-二氣-苯基）-N-(5-羧甲基吡啶）-2-基丙 醯胺，爲白色泡沫物：對（：211122(：121^203(^)之 EI-HRMSm/e 計算値420.1007,實測値420.0994. (c) 由4-胺基嘧啶與3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸，獲得 :3-環戊基-2·(3,4-二氣-苯基）-N-嘧啶-6-基-丙醯胺，爲白色泡 沫物：對 C18H19Cl2N3O(Mf)之EI-HRMSm/e計算値 363·0905，實 測値 363.0910. (d) 由2-胺基-5-甲基吡啶與3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸， 獲得：3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-甲基吡啶）-2-基-丙醯胺 ，爲白色固體：對（：201^220：12]^2〇(]^)之 EI-HRMSm/e 計算値 376.1109, 實測値 376.1119. (e) 由2-胺基-4-甲基吡啶與3_環戊基_2-(3,4-.二氯苯基）-丙酸， 獲得：3-環戊基-2-(3，4-二氣-苯基）-N-(4-甲基吡啶）-2-基-丙醯胺 ，爲白色固體：對(：201122(：12>^20(>〇 之 EI-HRMSm/e 計算値 376.1109, 實測値 376.1106. (f) 由2-胺基-6-甲基吡啶與3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）·丙酸， -110- 本.¾¾纥度適明中0 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公®) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（108) 獲得：3-壤戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-化(6-甲基^1比淀）-2-基-丙酿胺 ，爲淡黃色固體：對(：20Η22α2Ν2Ο(Μ")之EI-HRMSm/e計算 値 376.1109,實測値 376.1107. (g) 由2-胺基-5-氣吡啶與3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-丙酸，獲 得：3」環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-氣基吡啶）-2-基-丙醯胺， 爲白色泡沫物··對（：19%9<：13：^20(从+*)之£1-11111^11^計算値 396.0563,實測値 396.0564. (h) 由2-胺基-5-溴基吡啶與3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸， 獲仔· j-彡衣戊基-2-(j，4-一鼠-冬基）-N-(5->臭基ρ比咬）-2-基-丙酿胺 ，爲白色固體：對C19H19BΓCl2N20(^rf)之EレHRMSm/e計算
V 値 440.0058,實測値 440.0066. 實例39 (A) 3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-ISU比啶-2·基-丙醯胺
使3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸（在實例22中製成，％3毫 克，1.0毫莫耳）在二氣曱烷（5毫升）中之溶液，冷卻至 ，然後以氣化草醯在二氣甲烷中之2 〇M溶液（〇 6毫升，i 2 毫莫耳）及數滴N，N-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在〇 X：下攪摔15分鐘，然後於25°C下攪拌丨小時。接著，將反 應混合物以2-胺基吡啶（207毫克，2·2亳莫耳）在四氫呋喃（5 _ -111 - 本紙張尺度適闬中Θ 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ----- ^^衣--------訂--------- S— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1229078 A7
五、發明說明（1〇9 ) 耄升）與N，N-二異丙基乙胺（0.42毫升，2.5毫莫耳）中之溶液 處理。將反應混合物於25°C下攪拌24小時。此時，使反應 物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目 ，80/20己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺（110.2毫克，32.5% )，爲白色固體：熔點 152-154 C ;對 C! 9¾ ιΝ3〇3(Μ^")之 EI-HRMSm/e 計算値 339.1582, 實測値339.1581. (B)以類似方式： (a) 由4-胺基σ密淀與3-J哀戍基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸，獲得： 3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-Ν-π密咬-4-基-丙酿胺，爲白色固體·· 熔點 152-153 1 ;對 之 ΕΙ-HRMSm/e 計算値 340.1535,實測値 340.1533. (b) 由2-胺基-嗖唑-4-羧酸乙酯與3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙 fe ’獲得：2-[3-球戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酿基胺基]-p塞峻-4-羧酸乙酯，爲淡黃色固體：熔點11(M15°C ;對(：20^123>13〇55 (Μ4*)之 EI-HRMS m/e 計算値 417,1358,實測値 417.1346. 實例40 3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-ISU比淀-2-基-丙酿胺 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^4
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使二異丙基胺（3·2毫升，23.16毫莫耳）在無水四氫吱喃 -112- 本纸張&度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸张適用中因闼家標準（cns)A4規格（21〇 A7 B7 五、發明說明（11〇) (10.3耄升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮（3.4毫升）中 之溶液，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己燒 中之10M溶液（2.3毫升，23.16毫莫耳）處理。將所形成之反 應混合物於-78°C下攪摔30分鐘，然後以4-(甲硫基）苯基醋酸 (2.01克，11.03毫莫耳）在無水四氫呋喃（1〇 3毫升）與13_二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（3.4毫升）中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78°C下攪拌1小時，此時，逐滴添加碘甲基 環戊燒（2.55克’ 12.13宅莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶液 。將反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至25 C ’同時將其攪拌24小時。以水使反應混合物淬滅，然後 在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。以10。/。鹽酸水溶液，使 留下之水相酸化至pH = 2，然後以醋酸乙酯萃取（丨x 2〇〇毫升） 。有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 χ 1〇〇毫升），以硫酸 鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基-2_(4·甲 基硫基-苯基）丙酸（1.01克，35% )，爲乳黃色固體：熔點91- 93C ;對（：15%0〇28(]^)之 EI-HRMSm/e計算値 264.1184,實測 値 264.1177. 使3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）丙酸（2〇〇毫克，〇·76毫莫耳） 與三苯膦（198毫克，0.76毫莫耳）在二氣甲·烷（2毫升）中之溶 液’冷卻至0°C，然後使用N-溴基琥珀醯亞胺（150毫克， 0.84堂莫耳）以少量分次進行處理。在N_溴基琥珀醯亞胺添 加冗成後，使反應混合物溫熱至25t，歷經3〇分鐘。然後 ’將橘色反應混合物以2-胺基吡啶（丨51毫克，1.60毫莫耳） -~__ -113- ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 B7_ 五、發明說明（111 ) 處理，並將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然 後使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。使留下 之殘留物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。有機層以1N鹽 酸水溶液洗滌，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾 燥’過滤及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠60，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-甲基硫 基-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺（83毫克，32% )，爲白色固體： 熔點 127-128 °C ;對（：20仏41^2〇8(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値 340.1609,實測値 340.1611. 實例41 3-環戊基-N_说啶-2-基-2_(4-三氟甲基硫基-苯基丙醯胺
使二異丙基胺（2.4毫升，16.80毫莫耳）在無水四氫呋喃（7 5 靟升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（2.5毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-78 C，然後以正-丁基經在己燒中之 2.5M〉谷液（6.7笔升，16.80宅莫耳）處理。將所形成之反廊混 合物於-781下攪拌30分鐘，然後以4_(三氟甲基硫基）苯^醋 酸（1·89克，8.00笔莫耳）在無水四氫呋喃（7 5毫升）與I，〕·二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)4啶酮（2·5毫升）中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78Χ：下揽拌55分鐘，此時，逐滴添加碘甲基 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -114- 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（112) 環戊燒（1.85克’ 8.80毫莫耳）在少量無水四氫咬喃中之溶液 。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪拌41小時。以水 使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃 。以10%鹽酸水溶液，使留下之水相酸化至pH = 2，然後以 醋酸乙酯（1 X 300毫升）萃取。有機層以飽和氣化鈉水溶液 洗條（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠6〇，70-23〇網目，3/1己燒/醋酸乙 醋），獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（1.47克，58 % )，爲乳黃色固體：溶點69-71°C ;對q 5 % 7 F3 02 S (NT)之 EI-HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912. 使3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（59.6毫克，0.187 毫莫耳）與三苯膦（49.1毫克，0.187毫莫耳）在二氣甲烷（468 微升）中之溶液，冷卻至0X：，然後使用N-溴基琥珀醯亞胺 (36.7毫克，0.20ό毫莫耳）以小量分次進行處理。在N-溴基 琥珀醯亞胺添加完成後，使反應混合物溫熱至25°C，歷經 30N分鐘。然後，將橘色反應混合物以2-胺基吡啶（35.2毫克 ，〇·374毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C下揽拌 16小時。然後使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲 坑。留下之殘留物以醋酸乙g旨稀釋（50毫升）。有機層以1〇 °。鹽酸水溶液洗滌（1 X 50毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 條（1 X 50毫升），以水洗條 (1 X 50毫升），以硫酸納乾燥，過 濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目 ，9/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基吡啶-2-基-2-(4-三氣 甲基硫基-苯基）-丙醯胺（25.0毫克，34% )，爲乳黃色固體： -115- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（113 熔點 101-102C ;對（：2()1121?3]^208(]^)之 EI-HRMSm/e計算値 394.1327,實測値 394.1321. 實例42 3-環戊基-2-(4·甲烷磺醯基-苯基）_N-吡啶！基-丙醯胺
將2-胺基吡啶（95毫克，1·〇1毫莫耳）在乙腈（2毫升）中之 溶液，以3-環戊基冬(4-甲烷磺醯基·苯基）丙酸（在實例3(A)中 製成，250毫克，〇·84毫莫耳）、三苯膦（243毫克，〇·93毫莫 耳）、三乙胺（350微升，2.53毫莫耳）及四氣化碳（丨毫升）處 理。將所形成之反應混合物於25 C下攪拌15小時3將混濁 之反應混合物以水稀釋，然後以二氣甲烷萃取。有機層以 疏酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（…^仏矽 膠60 ’ 230-400網目，1/3己燒/醋酸乙g旨），獲得不純之3_環 戍基-2-(4-甲燒確SI基-笨基）-N-0比症-2-基-丙酿胺。自己境/ 二氣甲虎再結晶，提供純3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_N_ 17比唉-2-基-丙醯胺（170毫克，54% )，爲白色固體：溶點172-173X：:對(32(^24化〇33(，）之 EI-HRMSm/e 計算値 372.1508,實 測値 372.1498. __ —_ -116- 本紙A&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） ^^裝--------訂--------- 畢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（114) 實例43 (A) 3-環戊基-N-吡哫-2-基-2-(4-三氟甲烷續醯基苯基）丙醯胺
使一異丙基胺（2·4宅升’ 16.80愛莫耳）在無水四氫咬喃（7 5 堂升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-ρ密淀_ (2.5毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-78Χ：，然後以正-丁基鋰在己烷中之 2.5Μ溶液（6.7毫升，16.80毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78Τ：下攪拌30分鐘，然後以4-(三氟甲基硫基）苯基醋 酸（1.89克，8.00毫莫耳）在無水四氫呋喃（7 5毫升）與13•二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-ρ密哫酮（2.5毫升）中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78 C下揽掉55分鐘，此時，逐滴添加破曱复 環戊坑（1.85克’ 8.80宅莫耳）在少量無水四氫咬喃中之溶液 。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪拌41小時。以水 使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃 。以10%鹽酸水溶液，使留下之水相酸化至pH二2，然後以 醋酸乙酯萃取（1 X 300毫升）。有機層以飽和氣化鈉水溶液 洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3Λ己燒/醋酸乙 §旨）’獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基·笨基）丙酸（ί α克，58 。。）’爲礼黃色固體：溶點69-7：TC ;對Cj 5 7 F3〇，S (M1*)之 -117- 本纸張刺中關家鮮（CNS)A4規格⑵Qx297公髮）- --- -----------ΦΚ,------- —訂--------- S! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 :义濟部智.¾时產局S、工消費合作社印裝 五、發明說明（115 ) EI-HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912. 將3-環戊基-2-(4_三氟甲基硫基-苯基）丙酸（i 33克，4 18毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液，慢慢地以4滴濃硫酸處理。 將所形成之反應混合物於回流下加熱36小時。使反應混人 物冷卻至25Ί：，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物 以醋酸乙酯稀釋（200毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗務（1 X 100耄升）’以飽和氣化納水溶液洗務（1 χ丨⑻毫升） ’以硫酸鈉乾燥’過遽及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck石夕膠60，70-230網目，97/3己烷1 /醋酸乙酯），獲得3一 環戊基-2-(4-二氟甲基硫基-苯基）丙酸甲酯（1克，99% )， 爲淡黃色油··對 之 EI-HRMSm/e 計算値 332.1058, 實測値332.1052. 3-%戊基-2-(4-二氟甲基硫基-苯基）丙酸曱g旨（ι 〗4克，3.43 毫莫耳）在二氣甲烷（8.6毫升）中之溶液，以孓氣基過氧苯甲 酸（80-85%等級，2·00克，以80%爲基準，9.26毫莫耳）處理 。將反應混合物於25Χ：下攪捽17小時，此時，薄層層析法 顯示有兩種新的較低心產物存在。將另外2 〇〇克弘氣基過氧 苯甲酸添加至反應混合物中，以驅動亞颯轉化成颯，並將 所形成之反應混合物於25Χ：下攪拌3天。使反應混合物在 眞2中濃縮，以移除二氣甲烷。所形成之殘留物以醋酸乙 醋稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (3 X 100耄升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（丨X 1〇〇毫升），以 硫酸納乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基-2_ _ -118- 本紙伋〈ΐ適用中關家標準（CNS)A4規格（：21〇 公复) """ --------^--------- f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ229078
五、發明說明（116) 經濟部智慈財產局員工消f合作社印製 (4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸甲酯（1 19克，95〇/。），爲淡黃 色油：對（：161119?3〇48(]^)之 EI_HRMSm/e計算値 364.0956,實 測値 364.0965. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸甲酯（7〇8 2毫克 ’ ^94毫莫耳）在四氫呋喃（2 4毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧 化麵水溶液（3·6毫升，2·92毫莫耳）處理。將反應混合物於乃 C下攪拌23小時，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。 以10%鹽酸水溶液，使留下之水層酸化至pH = 2，然後以醋 故乙gg萃取（2 X 1〇〇毫升）。合併之有機層以飽和氣化納水 落液洗滌（1 X 100亳升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中 k縮’而得乳黃色固體。經由以乙醚/石油醚研製，使此 固體純化，以提供純3-環戊基_2_(4_三氟甲烷磺醯基_苯基）丙 酸（527.0毫克，77% )，爲白色固體：熔點143_145χ：;對
Cl5H17F3〇4S(M+)之 EI-HRMSm/e 計算値 350.0800,實測値 350.0816. 使3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸（118 9毫克， 0.34毫莫耳）與三苯膦〇33 5毫克，〇·51毫莫耳）在二氣甲烷 (848微升）中之溶液，冷卻至，然後使用怵溴基琥珀醯 亞胺（102.7毫克’ 〇·58莫耳）以小量分次進行處理。在溪 基琥珀醯亞胺添加完成後，使反應混合物溫熱至2yc，同 時將其攪拌45分鐘。然後，將反應混合物以2·胺基吡啶 (95.8耄克，ι·〇2毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於％ t下攪拌22小時。然後，將反應混合物在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，5/1己烷/醋酸乙酉旨） ’獲彳于3-環戊基-N-p比咬-2-基-2-(4-三氟甲fe續g盛基-苯基）_丙臨 -119- 本纸imiS用中围國家標準（CNS)A.l規格（210 X 297公t ) ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 ______B7____ 五、發明說明（117 ) 胺（37·1毫克，26% )，爲淡黃色固體：熔點151-153X：;對 C2 0H2(M4·)之 EI-HRMSm/e 計算値 426.1225,實測値 426.1220. (B)以類似方式： (a) 由· 3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸與2-胺基-5-氯叶b淀，獲得：N-(5-氣-p比咬-2-基）-3-環戊基-2-(4-三氟甲燒-績 醯基-苯基）-丙醯胺，爲乳黃色固體：熔點146-148°C ;對 匸20只20(^3>12〇33(,)之 EI-HRMSm/e 計算値 460.0835,實測値 460.0846. (b) 由3-環戊基-2-(4-三氟甲坑橫醯基-苯基）丙酸與2-胺基-5- 甲基吡啶，獲得：3-環戊基-N-(5-甲基比啶-2-基）-2-(4-三敗甲 虎績δέ基-苯基）-丙酿胺，爲淡黃色固體：溶點155-157°C ; 對 之 EI-HRMSm/e計算値 44〇·!38〗，實測値 440.1376. (c) 由3-環戊基-2-(4-三氟甲境橫醯基-苯基）丙酸與胺基芬 驗酸甲酯：6-[3-環戊基-2-(4-三氟甲坑績8¾基苯基）_丙酿基胺 基]-芬驗酸甲醋，爲黃色泡床物：溶點58-62 °C ;對 C2 2H2 3 )之 EI-HRMSm/e 計算値 484.1280,實測値 484.1274. --------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例44 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基各硝基苯基）-Ν_,比啶1基-丙醯胺
ch3 no2 -120- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（118) 將4-氣基-3-硝基苯基乙醯胺（2.00克，9.32毫莫耳）在甲醇 (40毫升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂（ΐ5·〇〇克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25 C，然後過遽，以移除Amberlyst® 15離子 交換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠 60，23〇-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得4-氣基_3_确基 苯醋酸甲酯（1.91克，89% )，爲黃色油：對C9H8C1N〇4(Mf) 之 EI-HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3.35毫升，23·9毫莫耳）在無水四氫呋喃（45 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-喊啶酮（15毫升）中之溶 液’冷卻至-78 C ’然後於10分鐘期間内，以正-丁基麵在 己烷中之2.5Μ溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將此 淡黃色反應混合物於-78°C下攪拌20分鐘，然後於15分鐘期 間内，以4-氣基-3-硝基苯醋酸甲酯（5·〇〇克，21.8毫莫耳）在 少量四氫呋喃中之溶液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫 色（幾乎黑色）。接著將反應混合物於-78°C下攪摔！，此時 ，逐滴添加碘甲基環戊烷（4.58克，21.8莫耳）在少量無水四 氫呋喃中之溶液。然後將反應混合物於_78°C下攪掉，接著 使其溫熱至25°C，同時將其攪拌48小時。以飽和氣化銨水 溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，並將所形成之反應混 合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之殘留物以 醋酸乙酯（150毫升）與水（50毫升）稀釋。有機相以飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，4/1己烷/醋酸乙酯） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局P'工消t合作社印製 i、發明說明（119) ，獲得2_(4_氣基-3-硝基苯基）_3_環戊基-丙酸甲酯（2.17克，32 %)，爲黃色油：對（：15Η18αΝ04(ΐνΤ)之 EI-HRMSm/e計算値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基-3-硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.00克，3.21毫 莫耳）與甲烷亞磺酸鈉（0.36克，3.53毫莫耳）在二甲亞砜（3毫 升）中之溶液，於130°C下加熱5小時。然後，將黑色反應混 合物傾倒在冰（20克）上，造成褐色膠黏物質形成。接著， 將所形成之混合物以醋酸乙·醋（5〇毫升）及水（50毫升）處理 ’並分離液層。水層進一步以醋酸乙酯萃取（2 X 5〇毫升）。 合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥， 過遽及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck>5夕膠60，230-400 網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基4…甲烷磺醯基 -3-硝基苯基）-丙酸甲酯（0 95克，84〇/。），爲黃色凝膠：對 (：161^2 11^068(1^+1^)+之？^£-111^811^計算値 356.1169，實測値 356.1175. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3—硝基苯基 >丙酸甲酯（865毫 克，2·43 φ莫耳）在四氫呋喃（6毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧 化鋰水溶液（4.6毫升，3·65毫莫耳）處理。將反應混合物於25 C下攪拌3小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氫呋喃。將所形成之含水殘留物以水稀釋（25毫升），炊後 以1N鹽酸水溶液⑼毫升）處理。然後，將所形成之水層以 酷酸乙醋萃取（2x50毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥， 過;慮及在眞空中濃縮。急驟式層析（Μ_矽膠6〇，23〇_4〇〇 網目，m己燒/醋酸乙醋），獲得3·環戊基许甲燒磺❹ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—衣--------訂---------線秦 122- 1229078
五、發明說明（120 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3-硝基苯基）-丙酸（723毫克，87% )，爲白色泡沫物。分析 數據顯示有少量不純物存在；但是，將此 >環戊基·2<4-甲 燒橫酿基·3-硝基苯基）-丙酸使用於後續反應中，無需進一 步純化。 使三.苯膦（138毫克，0.53毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之 落液’冷卻至〇。(3，然後使用Ν-溴基琥珀醯亞胺（94毫克， 0.5j毫莫耳）以小量分次慢慢處理。將反應混合物在〇。〇下 揽拌10分鐘，然後以3-環戊基冬(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）_ 丙酸（150毫克，〇·44毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物 在下攪拌5分鐘，然後使其溫熱至25χ：，同時將其攪拌 25分鐘。然後，將反應混合物以孓胺基吡啶π毫克，〇 97 毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25T下攪掉15小時 。粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60， 230-400網目，1八己烷/醋酸乙酯），而得弘環戊基-2-(4•甲烷 磺醯基-3-硝基苯基）吡啶-2-基-丙醯胺（106毫克，58。，。）， 爲白色泡沫物：熔點92-95 °C (泡沫物至凝膠）：對 <：2〇只23]^3053(1^+11)+之？仙-^1111^311^計算値 418.1436，實測値 418.1430. 實例45 6-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基胺.基卜菸鹼酸甲酯
本纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇χ297公釐） --------^---------^.^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 托濟部智慧ST產局P'工消費合作社印製 五、發明說明（121) 將6-胺基菸鹼酸（4.0克，28.9毫莫耳）、甲醇（75毫升）及濃 鹽紅（4愛升）之混合物’於回流下加熱16小時。使反應混 合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。將所 形成之固體以水（20愛升）及足夠之碳酸氯鋼處理，以調整 pH = 8。然後，將溶液以醋酸乙酯萃取（3x25亳升）。合併 之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得6-胺 基菸鹼酸甲酯(3.12克，71%)，爲白色泡沫物：對&馬N2〇2(Mf) 之 EI-HRMS m/e 計算値 152.0586,實測値 152.0586. 將三苯膦（1.23克，4.69毫莫耳）在二氣曱燒（15毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥拍醯亞胺（947毫克， 5.32毫莫耳）處理。將所形成之褐紫色溶液在οχ：下攪拌5分 鐘’然後以3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣·苯基）-丙酸（在實例54中 製成，900毫克，3.13毫莫耳）處理。將反應混合物在〇。(：下 攪摔，然後使其溫熱至25°C，歷經45分鐘。然後，將反應 混合物以6-胺基菸鹼酸甲酯（620毫克，4.07毫莫耳）及吡啶 (0.38毫升，4.7毫莫耳）處理，並將反應混合物於25°C下攪摔 20小時。所形成之反應混合物以水（15毫升）稀釋，然後以 二氣甲烷萃取（3 X 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急骤式層析（Merck矽膠60，230-400 網目，9/1己烷/醋酸乙酯），獲得6·[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯（1.10克，84% )，爲白色泡沫 物：[a]23 5 89=-68.0o(C=0.128,氣仿）；對 C21H22C12N203(M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 421.1086,實測値 42U079· -124- 本< t適用中0 0家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 線 1229078
五、發明說明（彳22 ) 實例46 6-[3-環戊基_2-(3,4-二氣-苯基）_丙醯基胺基卜菸鹼酸
經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 將3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-羧甲基吡啶）-2-基-丙醯胺 (在實例38(B)(b)中製成，50毫克，0.12毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）中之溶液，於25。(：下，以氫氧化鉀（20毫克，0.36毫莫耳） 在水（2毫升）中之溶液處理。將反應物於25°C下攪拌2小時 3此時，將反應物以水（5毫升）稀釋。於眞空中移除乙醇 3然後，以1N鹽酸水溶液，使水層酸化至pH = 2。以二氣 甲烷（3 X 10毫升）萃取此溶液。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾 及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目 ，80/20己烷/醋酸乙酯與醋酸），獲得6-[3-環戊基-2-(3,4-二 氣-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸（34毫克，71% )，爲白色泡沫 物：對 C20H20C12N2〇3(MT)之 EI-HRMSm/e 計算値 406.0851，實測 値 406.0852. 實例47 6-[2-(4-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基卜菸鹼酸 -125- 本紙張汶度適用中國國家標準（CNS)A·!規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 ^-— 五、發明說明（123) A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6-[2-(4-氯苯基）-3-¾戊基-兩醯基胺基菸鹼酸甲酯（在實 例31(B)(c)中製成，62.6靟克，· 〇 16毫莫耳）在四氫呋喃/水 /甲醇（0.40毫升，3 :丨：1)中之溶液，以別氫氧化鈉水溶 液（0.16 %升，0.32宅莫耳）處理。將反應物於25。〇下攪拌24 小時。然後將反應混合物倒入水中，並以氣仿萃取（2 χ 3〇 毫升）。接著，將水層以1Ν鹽酸水溶液酸化至pH= i。於氣 仿/甲醇（9 · 1 χ 25堂升）中萃取產物，以硫酸納乾燥， 過濾及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merclc矽膠60，230-400 網目’ 75/25己烷/醋酸乙酯與醋酸），獲得6-[2-(冬氣苯基）-3_ ¥戍基-丙酿基胺基]-於驗酸（17.0毫克，31.50/。），爲白色固 體··熔點 206-208°C :對 C2。H2 丨 C1N2 02 (W)之 EI-HRMS m/e 計算 値 372.1240,實測値 372.1244. 實例48 6-[3_環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基卜菸鹼酸
___ -126- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（124) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6-[3-環戊基l(4•甲烷磺醯基-苯基）·丙醯基胺基]_於鹼酸 甲醋（在實例53(B)(a)中製成，ι〇〇毫克，〇 23毫莫耳）在四氫 咬喃（5〇0微升）中之溶液，以0.8M氫氧化鋰水溶液（300微升 ’ 〇·23毫莫耳）處理。將此溶液於25χ：下攪拌*小時。然後 將反應混合物直接藉管柱層析純化。急驟式層析如沉土矽 膠60 ’ 230-400網目’ 1/3甲醇/醋酸乙酯），獲得環戊基 -2-(4-甲坑績g备基-苯基）_丙醯基胺基]_菸鹼酸（幻毫克，7〇% ) ，爲白色固體：熔點19M93，C ;對C2iH24N2〇5S(m+h)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 417.1484,實測値 417.1484. 實例49 3-環戊基-2(3,4-二氣-苯基）_Ν·(5邊甲基比啶：基）丙醯胺
使3-環戊基-2-(3,4-二氣·苯基）-Ν-(5-羧甲基吡啶）-2-基-丙醯胺 (在實例38(B)(b)中製成，398毫克，0.95毫莫耳）在乙醚（3〇毫 升）中之溶液，冷卻至0°C，以氫化鋰鋁（54毫克，1.4毫莫 耳）處理。使此漿液慢慢地溫熱至25°C。將反應物於25°C下 攪拌16小時。此時，以水（10毫升）使反應淬滅，炎以醋酸 乙酯萃取（3 X 15毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目’ -127- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘l規格（210x297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智祛財產局P'工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（125 ) 50/50己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）抓(5· 經甲基-批淀-2-基）-丙酿胺（131毫克，35% )，爲白色泡沫物 :對 C2 0 H2 2 Cl2N2 02 (1VT)之 EI-HRMS m/e 計算値 392.1058,實測値 392.1062. 實例50 2-(4-氯苯基）-3-環戊基-N-(5-輕甲基-吡啶-2·基）-丙醯胺
对6-[2-(4-氣冬基）-3-壤戊基-丙酿基胺基]-於驗酸甲醋（在實 例31(B)(c)中製成，83.3毫克，0.21毫莫耳）在四氫呋喃（2.1毫 升）中之溶液，添加至氫化鋰鋁（12.0毫克，0.32毫莫耳）在 四氫呋喃（1.54毫升）中之經冷卻（〇。(：）漿液内。將反應混合 物在0°C下攪拌2.5小時。然後藉由逐滴添加水（25毫升）， 使反應淬滅。將反應物進一步以水稀釋，然後以醋酸乙酯 卓取（3 X j5党升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過滤及在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，70/30己 烷/醋酸乙酯），獲得2-(4-氣苯基）-3-環戊·基-N-(5-羥甲基-吡 啶-2-基）-丙醯胺（12.5毫克，16.1% )，爲白色固體：熔點60-62 X :對 C20H23ClN2O2(lvr)之 EI-HRMS m/e 計算値 358.1448,實測 358.1443. -128- 私纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公餐） -----------ΦΚ,------- 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7
五、發明說明（126 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例51 3_環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-經基4比咬-2-基）·丙酷胺
使3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）_丙酸（在實例38中製成，183 毫克，0.63毫莫耳）在二氣甲烷（6·37毫升）中之溶液，冷卻 至〇°c，然後以氣化草醯在二氣甲烷中之2 0M溶液（0 35毫升 ’ 〇.7毫莫耳）及數滴N，N-二甲基甲醯胺處理。將反應混合 物於0°C下攪拌1〇分鐘，然後於25。〇下攪拌3〇分鐘。然後， 將反應混合物以5-苄氧基^比啶-2-基胺（281毫克，1.4毫莫耳） 與N，N- 一異丙基乙胺（〇 26毫升，1.5毫莫耳）處理。將反應 混合物於25°C下攪拌16小時。此時，使反應物在眞空中濃 縮3急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，70/30己坑/ 醋酸乙酯），獲得N-(5-苄氧基-吡啶-2-基）-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯胺（150毫克，50.0% )，爲黃色固體：熔點47_49χ： :對 C2 6 % 6 Cl2 N2 02 (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 469. H49,實測値 469.1455. 將N-(5-亨氧基4啶-2-基）-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯胺 (145.3毫克，〇·3毫莫耳）在曱醇（51毫升）中之溶液，以ι〇〇/〇 鈀/活性碳處理。將反應混合物於氫氣及25乇下攪拌16小 -129- 本纸張尺/i刺中關家標準（CNS)A4規格⑵GW97公髮) -- t--------- ^#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 —-_ —_B7_ 五、發明說明（127 ) 時。然後，經過矽藻土墊過濾觸媒（醋酸乙酯）。使濾液左 眞空中濃縮，而得3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-羥基-说啶-2-基）-丙醯胺（92.2毫克，78.5% )，爲黃褐色固體··熔點79-81 °C ;對 C! 9 H2 0 Cl2N2 〇2 (M")之 EI-HRMS m/e 計算値 378.0896,實測 値 378.0890. 實例52 3-環戊基-Ν·(5-經甲基‘啶：基井甲烷磺醯基'苯基） 丙酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
使6-[3-壞戍基-2-(4-曱烷磺醯基-苯基）_丙醯基胺基菸鹼酸 甲酷（在實例53(B)(a)中製成，11〇毫克，〇26毫莫耳）在乙謎 (5〇〇微升）中之溶液，冷卻至0Χ：，然後以氫化鋰鋁（15毫克 ，0.38靟莫耳）慢慢處理。將反應混合物在下攪拌％分 鐘，然後使其溫熱至机3於执下！小時後，㈣層析法 仍然顯示有起始物質存在。將另一數量之氫化鋰鋁(ι〇毫克 0.26毛莫耳）添加芏反應;.昆合物中，並將反應混合物於u X：下揽拌！小時。然後，藉由逐滴添加水（ι〇毫升），使反 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 應混合物慢慢地淬滅。所开；占士 人 卞取所形成4混合物於水與醋酸乙酯之 間作分液處理。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中 -130- l229〇78 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（128 ) 濃縮。急驟式層析（Merck碎膠60 ’ 230-400網目’ 1/3己燒/ 醋酸乙酯），獲得3-環戊基-N-(5-羥甲基4啶-2-基）-2-(4-甲燒 磺醯基-苯基）-丙醯胺（6〇毫克，57% )，爲黃色泡沫物··溶點 74-77Ό ;對 0：2111261^2〇45(%^)之 EI-HRMSm/e計算値 402.1613, 實測値402.1617. 實例53 (A) 3-環戊基-2-(4-甲燒橫酿基-苯基）-N-(5-甲基-p比淀-2-基） 丙醯胺
使三苯膦（177毫克，0.68毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之 〉谷液冷卻至〇°C，然後使用N-溴基號珀醯亞胺（132毫克， 0.74宅莫耳）以少量分次處理。使反應混合物溫熱至25。0， 歷經30分鐘，然後以3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）丙酸（ 在實例3(A)中製成，200毫克，0.68毫莫耳）處理。將反應混 占物於25 C下揽摔30分鐘，然後以2-胺基：5-甲基ϊ：比淀（154毫 克，1.42笔莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25。[下揽 掉1小時。將粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化 矽勝60，230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得不純之孓 5衣戍基-2-(4-甲烷磺醯基-笨基）_N-(5•甲基^比啶各基丙醯胺， ------------------- —訂--------- SI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -131 - 1229078 A7
經濟部智莛財產局員工消費合作社印製 爲紅色固體。使此不純產物進一步經由從1/：[己烷/醋酸乙 酯沉澱而純化’獲得純3·環戊基·2-(4-甲烷續醯基-苯基）小[-(5_ 甲基-峨啶-2-基）-丙醯胺（80毫克，31% )，爲灰白色固體：熔 點 184-185 °C ;對（：21Η26Ν2035〇νΤ)之 EI-HRMSm/e計算値 386.1664，實測値 386.1664. (B)以類似方式·· ⑷由3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）丙酸與6-胺基菸鹼酸 甲酯，獲得·· 6-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_丙醯基胺基] -於驗酸甲酯’爲黃色泡末物：溶點82_85 °C ;對 〇2 21_12 61 2^2〇53(1^)之拉-?1111^111^計算値430.1562，實測値 430.1571. 實例54 (A) N-(5-氣基4淀-2-基）-3-環戊基-2(R)_(3,4c氣苯基）丙醯胺
將3-%戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酸（在實例％中製成，$ 〇〇 克，17.4毫莫耳）在四氫呋喃（丨50毫升）中之溶液，經冷卻至 -78Ό，以三乙胺（2.77毫升，19.9毫莫耳），接著以氣化三甲 基乙醯（2.24毫升，18.2毫莫耳）處理。將所形成之白色装液 於-78°C下攪拌15分鐘，然後在〇°C下攪拌45分鐘。在另一 個燒瓶中，將（S)-4-異丙基-2-呤唑啶酮（2.14克，16 57毫莫耳） ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ___-132- 2 本紙張&度適闬中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公釐） 1229078 A7 B7 經濟部智殳財產局P'工消费合作社印製 五、發明說明（130) 在四氫呋喃（80毫升）中經冷卻至-78°C之溶液，以正-丁基鋰 在己烷中之2·0Μ溶液（8.7毫升，17.4毫莫耳）處理。將此溶 液於-78°C下攪拌10分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其 再擾摔10分鐘。此時，使第一個反應混合物再冷卻至-78。0 。於5分鐘期間内，經由套管，將第二個反應混合物添加 至第一個反應混合物中。然後，將合併之反應物於-78°C下 攪摔15分鐘，接著使其溫熱至25°C，同時再攪拌1.5小時。 此時，藉由添加飽和亞硫酸氫鋼水溶液（50毫升），使反應 淬滅，並以醋酸乙酯萃取（3 X 40毫升）。合併之有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液（1 X 20毫升），及飽和氣化鈉水溶液 (1 X 20毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，85/15己烷/醋酸 乙酯），獲得⑴3-[3_環戊基-2⑸-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]_4(S)-異丙基-哼唑啶-2_酮（2.15克，33% )，爲透明油：[以]235 89 = +87· 5。(c=0· 160,氣仿）；對 C2 〇 H2 5 Cl2 NO] (IVT)之 EI-HRMS m/e 計算 値 397.1211，實測値 397.1215，及（2) 3-[3·環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯 基）-丙醯基H(S)-異丙基-呤唑啶-2-酮（1·88克，28% )，爲白色 固體：熔點 71.9-74.6°C ; [α]23589=-27·6〇(σ=0.188,氣仿對 C2 〇 Η2 5 Cl2 NO] (Μ4")之 EI-HRMS m/e 計算値 397.1211，實測値 397.1212. 將3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-4(S)-異丙基·^号。坐 啶-2-酮（1.88克，4.72毫莫耳）在四氫呋喃（73毫升）與水（22毫 升）中經冷卻至0°C之溶液，以30%過氧化氫水溶液（2.1毫升） 及氫氧化鋰（394毫克，9.4毫莫耳）處理。將反應物在οχ：下 攪拌1小時。此時，以飽和亞硫酸鈉水溶液（16毫升），使 -133- 本纸张义度適用中Θ國家標準（CNS)A4規格（210x297公复） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 B7 1229078 五、發明說明（131) 反應淬滅’接著添加〇·5Ν碳酸氫鈉水溶液（50毫升）。然後 於眞空中移除四氫呋喃。將殘留物以水稀釋（4〇毫升），並 以二氣甲燒萃取（3 X 20毫升）。然後，以5N鹽酸水溶液，使 水層酸化至pH = 2，並以醋酸乙酯萃取（4 X 25毫升）。然後 ，將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮， 獲付3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙酸（928毫克，70% )，爲 白色固體：熔點 75.1-78.3X： ;[<|235 89=-50.3o(C=0.100,氣仿）；對 q 46 Cl2 02 (M+ )之 EI-HRMS m/e 計算値 286.0527,實測値 286.0535. 將三苯膦（344毫克，1.31毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中經 冷卻至0Ό之溶液，以N-溴基琥珀醯亞胺（263毫克，1.48毫 莫耳）處理。將反應溶液在0°C下攪拌5分鐘。此時，添加3-環戊基-2-(R)-(3,4-二氣-苯基）丙酸（250毫克，0.87毫莫耳）。於 45分鐘内，使反應慢慢溫熱至25°C。此時，將5-氣基-2-胺 基吡啶（145毫克，1.13毫莫耳）與吡啶（0.11毫升，1.31毫莫耳） 添加至反應混合物中。將反應物於25°C下攪拌20小時。此 時’將反應物以水稀釋（10毫升），並以二氣甲燒萃取（3 X 1〇 毫升）。將有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/10己烷/醋 S'ii乙酯）’獲得N-(5-氣基ρ比咬-2·基）-3·環戊基-2-(R)-(3,4-二氣-苯 基）-丙醯胺（289毫克，84% )，爲白色固體：溶點125-128°C ; [a]23 5 89=-65 6〇(c=0·16,氣仿）；對 C19H19C13N20(M+)之 EI-SMS m/e 計算値 396.0563,實測値 396.0565. (B)以類似方式： ⑻由2-胺基吡啶與3-環戊基-2-⑻-(3，4-二氣-苯基）丙酸，獲 -134- 本纸張又嗖適用中0國家標準（CNS)A4規格（LMO X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智尨时產局員工消赀合作社印製 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（132) 得：3-環戊基-2⑻-(3，4-二氯-苯基）-N_吡啶-2-基-丙醯胺，爲白 色泡沫物：[a]23589=-56.2o(c=0.153,氣仿）； 之 EI-HRMS m/e 計算値 362.0953,實測値 362.0952. (b) 由2-胺基嘍唑與3_環戊基-2-(R)-(3,4-二氣-苯基）丙酸，獲 得：3··環戊基-2⑻-(3,4·二氣-苯基）-N-p塞峻-2-基-丙醯胺，爲白 色固體：熔點 133.4-136.5〇C ;[以]235 89=-66.0o(c=0.106,氯仿）； 對 C17H18C12N2 OS(MT)之 EI-HRMS m/e計算値 368.0517,實測値 368.0519. (c) 由2-(胺基-嘍唑-5-基）-酮基-醋酸乙酯與3-環戊基 環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸，獲得：（211)-{2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基胺基]-噻唑-5-基卜酮基-醋酸乙酯，爲淡黃 色泡沫物··熔點 117-120°C ;對 C2 丨 H22C12N204S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 469.0755,實測値 469.0753. (d) 由2-胺基-4-p塞唑乙醛酸乙酯與3-環戊基-2-(R)-3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸，獲得：（2幻-{2-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯 基）-丙醯基胺基]-噻唑-4-基卜酮基-醋酸乙酯，爲白色固體： 對 C2 丨 H2 2 Cl2N2 〇4 S (Μ4*)之 EI-HRMS m/e 計算値 468.0677,實測値 468.0677. 實例55 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1H-咪唑-2-基）-丙醯胺
-135- 本纸張汶度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） · ----------------- (請先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) l229〇78
五、 發明說明（133) 將3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙酸（在實例38中製成，200毫 克’ 0.70毫莫耳）、六氟嶙酸苯幷三唑+基氧基·參（二甲胺 基）鳞（310毫克，〇·70毫莫耳）、Ν，Ν-二異丙基乙胺（244微升 ’ 1.40毫莫耳）及2-胺基咪唑硫酸鹽（140毫克，1.05毫莫耳） 在播水Ν，Ν-二甲基甲酿胺（5耄升）中之溶液，於25°C及氮氣 下攪拌15小時。將反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液 處理。將有機層以1N鹽酸水溶液洗滌，以水洗滌，及以飽 和氣化鈉水溶液洗務。將有機層以硫酸鎂乾躁，過遽及在 眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，1/3 己燒/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1H-咪 唾-2-基）-丙酷胺（81.4毫克’ 33% )，爲白色固體：溶點58_6〇 。：對（：17%9(：121^3〇(1\/1+)之已1-11111^8111^計算値 351.0905，實測 値 351.0901. 實例56 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）善(5-甲基·異吟唑-3-基）_丙醯胺 濟 部 智 慈 財 產 局 消 費 合 η 社 印
使3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）_丙酸（在實例38中製成，％ 7 毫克，0.25毫莫耳）在氣化草醯（215微升，2·46毫莫耳）中之 落液’冷卻至0 C ’然後以丨滴無水Ν，Ν_二甲基甲醯胺處理 。將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，然後於^乇下授掉3 136- 本紙度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公爱 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（134) f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時。使反應混合物在眞空中濃縮，而得黃色油。使此黃 色油溶於少量二氣甲烷中，然後慢慢添加至3-胺基_5_甲基 異嘮唑（48·3毫克，〇·49毫莫耳）與三乙胺（68毫升，〇 49毫莫 耳）在二氣甲烷（1.2毫升）中之溶液。將所形成之反應混合 物於25 C下攪拌14小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以 移除二氯甲垸。所形成之殘留物以醋酸乙酯稀釋（100毫升） ，然後以10%鹽酸水溶液洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，過 濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，230-400網 目，3/1己燒/醋酸乙酯），獲得孓環戊基_2-(3 4-二氣苯基） (5-甲基-異呤唑-3-基）-丙醯胺（78.3毫克，87。，。），爲黃色玻璃 ••熔點 84-86X：;對 q 8 H2 〇 Cl2 N2 02 (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算 値 367.0981，實測値 367.0982. 實例57 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基哼唑-2-基-丙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將六氟磷酸苯幷三唑小基氧基-參（二甲胺基）燐（102毫克， 0.23毫莫耳）、3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸（在實例38中製 成，60毫克，0.21毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（73微升， 0.42毫莫耳）及2-胺基哼唑（27毫克，0.31毫莫耳）在無水N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液，於25°C及氮氣下攪拌15小 -137 - 本纸張&適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公^ ' 1229078 濟 部 智 財 產 局 消 费 合 社 印 A7 五、發明說明（135 ) 時。使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將有 機層以1N鹽酸水溶液洗滌，以水洗滌，及以飽和氣化鈉水 溶液洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck碎膠60，230-400網目，1/1己燒/醋酸乙 酉曰），獲知3·環戊基_2_(3,4_一氣苯基）以-α号峻_2_基-丙酿胺（34.9 毫克，47%)，爲白色固體··溶點134-13代；對Ci7Hi8Cl2N2〇2 (Μ4*)之EI-HRMS m/e 計算値 352.0745,實測値 352.0750 實例58 3-J衣戊基_2-(3,4-一乳表基）-N·^ _ -3-基_丙酿胺
將3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸（在實例％中製成，6?5 9 笔兄’2.18毫莫耳）、7^氟鱗§^鄰-苯幷三唾-1-基以以凡；^，-四 甲基錄（908.3毫克’ 2.39毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（u毫 升，6.53毫莫耳）及3-胺基嗒畊（310.6毫克，3 27毫莫耳）在無 水N，N-二甲基甲醯胺（11毫升）中之溶液，於2yc及氣氣下 攪拌72小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除N，N_二 甲基甲醯胺。將所形成之殘留物以醋酸乙g旨稀釋（2〇〇毫升） 3有機層以10%鹽酸水溶液洗滌，及以飽和氣化納水溶液 洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。f聚 -138 - 本纸張汶度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（136) 式層析（Merck矽膠6〇，23〇_4〇〇網目，w己烷/醋酸乙酯）獲 得 >環戊基-2-(3,4-二氣苯基）塔啩_3_基-丙醯胺（493.8毫克， 62%)，爲白色泡沫物：熔點70-71τ ; - 之 EI-HRMS m/e 計算値 363.0905,實測値 363.0908· 實例59 3-環戊基-2-(3,4·二氣苯基)-N-嘧啶：基-丙醯胺
將3-環戊基-2·(3,4-二氣苯基）-丙酸（在實例38中製成，1〇〇毫 克’ 0.35愛莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之溶液，以2滴無水 Ν，Ν-二甲基甲醯胺處理。使反應混合物冷卻至，然後以 氣化草酿（34毫升，〇·39毫莫耳）逐滴處理。將反應混合物 於O’C下攪拌1〇分鐘，然後於25。(：下攪拌2小時3使反應混 合物在眞空中濃縮。使所形成之殘留物溶於少量二氣甲烷 中’並慢慢添加至2-胺基嘧啶（67毫克，〇·7〇毫莫耳）在二氯 甲燒（1毫升）中之經冷卻（0。(：）溶液内。將所形成之反應混 合物在0°C下攪拌30分鐘，然後於25°C下攪拌2小時。使反 應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所形成之殘 留物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。合併之有 機萃液以飽和氣化納水溶液洗務。有機層以疏酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400 ____ - 139- 本紙張尸、度剌中關規格⑵㈧297 —--- --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !229〇78 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明說明（137 ) 網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(3，4-二氣苯基）-N-嘧啶-2-基-丙醯胺（85.4毫克，67% )，爲白色固體：熔點 l〇3-105eC ;對(：181119(：12]^3〇(]^)之£1-11111^111^計算値 363.0905, 實測値363.0915. 實例60 3-<ί衣戊基-2(R)-(3,4_一乳·苯基）-Ν·°*密淀-6-基-丙酷胺
將3-環戊基-2⑻-(3,4-二氣苯基）_丙酸（在實例54(A)中製成， 200毫克，0.69毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液，以！ 滴Ν，Ν-二甲基甲醯胺處理，然後冷卻至yc。然後將反應混 合物以氣化草醯在二氣甲烷中之2.〇m溶液（0.52毫升，1.04 戈莫耳）處理°將反應混合物在〇°C下揽掉30分鐘，然後以 4-胺基嘧啶（131毫克，1.38毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）與 4咬（0.28毫升，3.45毫莫耳）中之溶液處理。將所形成之反 應混合物於23°C下攪拌14小時。然後將反應混合物以水稀 釋（10靟升）’並以二氣甲坑萃取（3 χ 15毫升）。合併之有機 層以硫酸鈉乾燥’過；慮及在眞空中濃縮。急骤式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，3/2己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戍基-2(R)-(3,4-二氣-苯基嘧啶-4-基-丙醯胺（147毫克，60 -140- 本纸張尺垸遇阳中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Α7
五、發明說明（138 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /o)，爲白色固體：熔點 166.5-169.3°C ;對(：18Η19α2Ν30(Μ") 之 EI-HRMS m/e 計算値 363.0905,實測値 363.0909. 實例61 3_環戊基-2-(4-甲垸亞確酿基-苯基塞吐-2-基-丙酿胺
使二異丙基胺（3.2毫升，23.16毫莫耳）在無水四氫呋喃 (10.3毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮（3.4毫升）中 之〉谷液’於氣氣下冷卻至-78 C，然後以正-丁基經在己燒 中之10M溶液（2.3毫升，23.16毫莫耳）處理。將所形成之反 應混合物於_78 C下揽拌30分鐘’然後以4-(甲硫基）苯基錯酸 (2.01克，11.03毫莫耳）在無水四氫呋喃（1〇 3毫升）與13_二甲 基-3,4,5,6-四氫嘧啶酮（3.4 $升）中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78°C下揽拌1小時，此時逐滴添加碘甲基環 戍烷（2.55克，12.13毫莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶^。 將反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至25，c ，同時將其攪拌24小時。以水使反應混合物淬滅，然後在 眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。以10%鹽酸水溶液，使留 下之水相酸化至pH = 2，然後以醋酸乙酯萃取（ι χ2〇〇毫升） 。有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 χ丨〇(3毫升），以碎酸 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -141 - !229〇78
五、 發明說明（139) 經濟部智祛討產局s'工消費合作社印製 ’内乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得3·環戊基甲 基硫基-苯基）丙酸（1.01克，35%)，爲乳黃色固體··熔點91_ 93 C ;對（：15112()〇23(]\〇 之 EI-HRMSm/e計算値 264.1184,實測 値 264.1177. 使3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）丙酸（2〇〇毫克，〇 76毫莫耳） 與二苯膦（198毫克，0.76毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之溶 液’冷卻至〇 C，然後以N-漠基破珀醯亞胺（150毫克，0.84 I莫耳）fe慢處理。於N-溴基玻珀醯亞胺添加完成後，使 反應混合物溫熱至25°C，歷經30分鐘。然後，將反應混合 物以2-胺基噻唑（160毫克，ι·6〇毫莫耳）處理，並將所形成 之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後使反應混合物在 眞2中濃縮，以移除二氣甲烷。將留下之殘留物以水及醋 酸乙醋稀釋。有機層以1N鹽酸水溶液洗滌，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，2/1己烷/醋酸乙酯） ’獲彳于粗製3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-N-p塞吐-2-基-丙酿胺 ，爲黃色固體。自3/1己烷/醋酸乙酯再結晶，獲得純3_環 戍基-2-(4-甲基硫基·苯基）·Ν·噻唑-2-基-丙醯胺（114毫克，44% ) ，爲白色固體：熔點 195-196°C ;對（：181122：^2〇82(]^)之 ΕΙ-HRMS m/e 計算値 346.1174,實測値 346.1171. 將3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基塞唑冬基-丙醯胺（75毫 克’ 0.216耄莫耳）在二氣甲嫁（丨毫升）中之溶液，以弘氯基 過氧苯甲酸（75%等級，50毫克，0.216毫莫耳）處理。將反 _ -142- 本纸張定適用中阀囤家標準（CN:S)a‘1規格（2丨0 x 297公爱) 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 -143- A7 ______Β7 五、發明說明（140 ) 應混合物立即藉薄層層析法監測，且其結果顯示起始物質 立即不存在。使反應混合物於水與二氣甲烷之間作分液處 理，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層進一步以 水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。自1/1 己烷/·醋酸乙酯再結晶，獲得3-環戊基·2-(4-甲烷亞磺醯基-木基）-Ν-ρ塞唾-2-基-丙酿胺（25毫克，32% )，爲白色固體：溶 點 170-173。(：；對（：18%21^2〇282〇1+)之£14111]^嫉計算値 362.1123,實測値 362.1121. 實例62 {2-丨3-環戊基-2-(4-三氟甲烷橫醯基-苯基）_丙醯基胺基卜噻唑 基卜醋酸乙酯
使二異丙基胺（2·4毫升，16 8〇毫莫耳）在無水四氫呋喃（7 $ 冗升）與1，j-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)_喃啶酮（2·5毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己烷中2 2·：)Μ溶液（6.7毫升，16.80毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78^下攪拌30分鐘，然後以气三氟甲基硫某）苯:醋 酸（1.89克，8.00毫莫耳）在無水四氫呋喃（75毫升）與I〗·二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1H>喃啶酮（15毫升）中之溶液逐滴處理。將 本紙狀剌中關家標準（CNS)A4規格⑵Qx297公爱）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —ΛΜ-----------------線 i 1229078 Λ7 B7 :1.--1:濟部智慧財產局μ、工消費合作社印於 五、發明說明（141) 反應混合物於-78 C下攪掉55分鐘，此時逐滴添加碘甲基環 戊烷（L85克，8.80毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中之溶液。 使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪拌41小時。以水使 反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。 以10%鹽酸水溶液，使留下之水相酸化至pH = 2，然後以醋 酸乙酯萃取（1 X300毫升）。將有機層以飽和氣化鈉水溶液 洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck石夕膠60，70-230網目，3/1己燒/醋酸乙 酯），獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基_苯基）丙酸（1 47克，％ %)，爲乳黃色固體：熔點69_71。〇;對〇15叫7173〇23(1^)之 EI-HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912. 將3-環戊基-2-(4-三氟曱基硫基_苯基）丙酸（1 33克，418毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液，慢慢地以4滴濃硫酸處理。 使所形成之反應混合物於回流下加熱36小時。使反應混合 物冷卻至25 C ’然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。將殘留 物以醋酸乙酯稀釋（200毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌（1 X 100耄升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌〇 χ 1〇〇毫升） ，以硫酸納乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60 ’ 70-230網目，97/3己烷/醋酸乙酯），獲得3- %戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸甲酯（丨.37克，99〇/〇 )， 爲淡黃色油：對C16H19F3〇2S(M+)之EI-HRMSm/e計算値 332.1058,實測値 332.1052. 將 >環戊基-2-(4-三氟甲基硫基·苯基）丙酸甲酯（114克，3.43 尤莫耳）在二氣甲烷（8.6毫升）中之溶液，以3_氯基過氧苯甲 ___________~ 144 - 木呔適闹中F3 0家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐）一~" 一 一 裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1229078 B7 五、發明說明（142) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸（80-85%等級，2.00克，以80%爲基準，9.26毫莫耳）處理 。將反應混合物於25°C下攪拌17小時，此時薄層層析法顯 示有兩種新的較低Rf產物存在。將另外2.00克3-氣基過氧苯 甲酸添加至反應混合物中，以驅動亞颯轉化成砜，並將所 形成之反應混合物於25°C下攪拌3天。使反應混合物在眞 空中濃縮，以移除二氣甲烷。所形成之殘留物以醋酸乙酯 稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條（3 x 1〇〇 毫升），以飽和氣化鈉水溶液·洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， 70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-三氟 甲烷磺醯基-苯基）丙酸甲酯（1.19克，95% )，爲淡黃色油：對 C16 33043(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値 364.0956,實測値 364.0965. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸甲酯（708.2毫克 ’ 1.94毫莫耳）在四氫呋喃（2.4毫升）中之溶液，以〇.8M氫氧 化鐘水溶液（3.6毫升，2.92毫莫耳）處理。將反應混合物於25 C下揽拌23小時，然後在眞空中濃縮，以移除四氫吱喃。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以10%鹽酸水溶液，使留下之水層酸化至pH = 2，然後以醋 酸乙酯萃取（2 X 1〇〇毫升）。合併之有機層以飽和氯化鈉水 溶液洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中 濃縮，而得乳黃色固體。經由以乙醚/不油醚研製，使此 固體純化，以提供純3_環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙 故（527.0毫克，77% )，爲白色固體：熔點143-145°C ;對 ci 5 Hi 7?3〇43(]\^)之 EI-HRMSm/e 計算値350.0800,實測値 350.0816· 使三苯膦（97毫克，〇_371毫莫耳）在二氯曱烷（1.5毫升）中 ______ -145- 衣纸同0家標準（CNS)A4規格 〇 χ 297公釐) 1229078 經濟部智^时產局錢工消費合作社印製 A7 ---------gL-- 五、發明說明（143 ) 之溶液，冷卻至0°c，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（66毫克， 0.371毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在0°C下授摔20分鐘 ，然後以3-環戊基·2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙酸（100毫克 ，0.285毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇°C下攪拌 10分鐘，使其溫熱至25°C，然後以2-胺基-4-噻唑醋酸乙酯 (123毫克，0.657毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25 °C下攪拌3天。然後使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck矽膠60，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲 得{2-[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基-胺基] 唑基}-醋酸乙酯（107毫克，72% )，爲黃色泡沫物：熔點48-51 °C :對 C22H25F3N2〇5S2(M^)之 EI-HRMSm/e 計算値 518.1157, 實測値518.1157. 實例63 N-(5-溴基吡啶-2-基）-3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基） 丙醯胺
使二異丙基胺（2.4毫升，16.80毫莫耳）在無水四氫呋喃（7.5 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（2.5毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至J8°C，然後以正-丁基鋰在己烷中之 -146- 木K適用中园國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ^ ' -----------------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 Μ濟部知时產局8工消费合作社印製 五、發明說明（144) 2·5Μ溶液（6.7毫升，16.80毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於WC下攪拌30分鐘，然後以4-(三氟甲基硫基）苯基醋 酸（1.89克，8.00毫莫耳）在無水四氫吱喃（7 5毫升）與13•二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1H)嘧啶酮（2.5毫升）中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78 C下揽摔55分鐘，此時，逐滴添加破甲基 環戊fe (1.85克’ 8.80宅莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶液 。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪掉41小時。以水 使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫吱喃 。以10%鹽酸水溶液，使留下之水相酸化至pH = 2，然後以 醋酸乙酯萃取（1 X 300毫升）。有機層以飽和氣化鈉水溶液 洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/1己燒/醋酸乙 酉旨）’獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基苯基）丙酸（1.47克，58 % )，爲乳黃色固體：熔點69_71°C ;對C15H17F302S(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912· 將3-環戊基_2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（1.33克，4.18毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液，慢慢地以4滴濃硫酸處理。 將所形成之反應混合物於回流下加熱36小時。使反應混合 物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物 以醋酸乙酯稀釋（200毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗務（1 X 100毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗務（1 X 1〇〇毫升） ，以硫酸納乾燥，過滤及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，70-230網目，97/3己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-三氟曱基硫基_苯基）丙酸甲酯（1.37克，99% )， 適闹中闷0家標準（CNS)Al規格（2〗0 X 297公釐厂 ^^裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -147-__ ir •i 財 產 消 合 社 印 Ϊ229078 五、發明說明（145 ) 爲淡黃色油：對(：16Η19Ρ3〇23(λ^)之 EI-HRMSm/e 計算値 332.1058, 實測値332.1052. 將3·環戊基·2-(4-三氟甲基硫基_苯基）丙酸甲酯（1 14克，3 43 愛莫耳）在二氯甲烷（8·6毫升）中之溶液，以3-氣基過氧苯甲 酸（80-85%等級，2.00克，以80%爲基準，9.26毫莫耳）處理 。將反應混合物於25°C下攪拌17小時，此時，薄層層析法 顯不有兩種新的較低心產物存在。將另外2 〇〇克3_氣基過氧 苯甲酸添加至反應混合物中》以驅動亞颯轉化成砜，並將 所形成之反應混合物於25°C下攪拌3天。使反應混合物在 眞二中；辰縮’以移除二氣甲燒。將所形成之殘留物以醋酸 乙醋稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (3 X 100毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 X 1〇〇毫升），以 石尼酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基-2· (4-二氟甲悦績gg基_苯基）丙酸甲酯（丨19克，％% )，爲淡黃 色油：對 q 6 9 F3 〇4 S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 304.0956,實 測値 364.0965. 知3-環戊基-2-(4-二氟甲坑續g备基-苯基）丙酸甲g旨（7⑽2毫克 ，1.94毫莫耳）在四氫呋喃（2·4毫升）中之溶液，以〇8M氫氧 化鋰水溶液（3.6毫升，2_92毫莫耳）處理。將反應混合物於％ C下攪拌23小時，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。 以10。。鹽酸水溶液，使留下之水層酸化至阳=2，然後以醋 酸乙酯萃取（2x 100毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水 溶液洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229078 A7 Β7 五、發明說明（146 ) 濃縮，而得乳黃色固體。經由以乙醚/石油醚研製，使此 固體純化，以提供純3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）丙 酸（527.0毫克，77% )，爲白色固體：熔點143-145°C ;對 Ci 5 A 7 之 EI_HRMSm/e 計算値350.0800,實測値 350.0816. 使三·苯膦（206毫克，0.785毫莫耳）在二氣甲烷（4毫升）中之 溶液，冷卻至〇°C，然後慢慢以N-溴基琥珀醯亞胺（14〇毫克 ，0.785毫莫耳）處理。將反應混合物在0°C下攪拌10分鐘， 然後以3-¾•戊基-2-(4-二氣甲煩基·苯基）丙酸（250毫克， 0.710毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在0°C下攪掉10 分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌30分鐘。然後 ，將反應混合物以2-胺基-5-溴基0比啶（271毫克，1.57毫莫耳） 處理。將所形成之反應混合物於25°C下揽拌15小時。然後 使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， 230400網目，2/1己烷/醋酸乙酯），獲得純N-(5-溴基吡淀-2-基）-3-環戊基-2-(4-三氟甲燒靖基-苯基）-丙酶胺（226毫克，63 °〇 )，爲黃色泡沫物··熔點130-132°C ;對C2〇H20BrF3N,〇3s (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 504.0330,實測値 504.0325. 實例64 ^裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智尨財產局員工消費合作社印製 2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-N-p塞峻-2-基-丙酿胺
-149- C / ο 、 1
/1 X U 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（147) 將4-氣基-3-硝基本基乙酿胺（2·00克’ 9.32毫莫耳）在甲醇 (40毫升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂（15 〇〇克） 處理。使所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25°C，然後過濾以移除Amberlyst® 15離子交 換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60 ，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得4-氯基_3_硝基_ 苯基醋酸甲酯（1.91克，89% )，爲黃色油：對c9H8aN〇4(Mf) 之 EI-HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3.35毫升，23.9毫莫耳）在無水四氫吱喃（45 堂升）與1，3-二曱基·3,4,5,6-四氫·2(1Η)·哺淀酮（15毫升）中之溶 液，冷卻至-78°C，然後於10分鐘期間内，逐滴以正·丁灵 麵在己烷中之2.5M溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）處理。將淡 黃色反應混合物於-78°C下攪拌20分鐘，然後於15分鐘期門 内，以4-氣基-3-硝基苯醋酸甲酯（5.00克，21.8毫莫耳）在小 量四氫呋喃中之溶液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫色 (幾乎黑色）。然後，將反應混合物於_78°C下攪掉i小時， 此時，逐滴添加破甲基環戊烷（4.58克，21.8莫耳）在少旦二 水四氫呋喃中之溶液。然後將反應混合物於·7yc下檀掉， 接著使其溫熱至25°C，同時將其攪拌48小時。以飽和氣化 銨水溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，並將所形成之 應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之殘口刀 物以醋酸乙酯（150毫升）及水（50毫升）稀釋。有機相以飽2 氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃户 °急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，4/1 P栌/ 目 70 /醋酸 < t遺冏中闷囤家標準（cnts)A4規恪（21〇 x 2 ------------^^裝--------訂--------- ^•1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -150- 1229078 A7 B7 ^i;r>负智j財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（148 ) 乙酯），獲得2-(4-氣基·3·硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（2.17 克，32%)，爲黃色油：對<：15Η18αΝ04(ΐνΤ)之 EI-HRMSm/e 計 算値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（260毫克， 0.834毫莫耳）在四氫味喃（3毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧化 麵溶液（1.25毫升，1·〇〇毫莫耳）處理。將反應混合物於25。〇 下攪拌15小時。使所形成之反應混合物於水（5〇毫升）與醋 酸乙酯（50毫升）之間作分液處.理，然後以1N鹽酸水溶液（1〇 耄升）處理。將液層振靈及分離。將水層進一步以醋酸乙 S旨（50毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在 眞空中濃縮，而得2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙酸（243 笔克’ 98% )’爲黃色固體，使用之而無需進一步純化：熔 點 112-115°C ;對 C14H16C1N04(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 298.〇847,實測値 298.0851. 使三苯膦（105毫克，〇·403毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之 浴液，冷卻至〇 C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（72毫克， 0.403毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇χ：下攪拌2〇分鐘 ’然後以2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙酸（1〇〇毫克， 0.336耄莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下攪拌川 分1里，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌2〇分鐘。然後 將反應混合物以2-胺基嘧唑（74毫克，0.739毫莫耳）處理。 將所形成之反應混合物於25χ：下攪拌15小時。粗製反應混 合物以己烷/醋酸乙酯（2毫升，3 : 1}溶液處理，然後直接 藉急驟式層析純化（Merck矽膠6〇，23〇·4〇〇網目，3/1己烷/
本纸Κ ’定刺令關家標準（CNSM-；[規格⑵0 >< 297公f ) ^^裳 訂--------- si (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（149) 醋乙&I )。獲得純2-(4-氯基-3-硝基-苯基）-3-壤戊基-N-p塞咬-2-基-丙醯胺（93毫克，73。/。），爲淡黃色泡沫物：熔點68-72。〇 (泡沫物至凝膠）；對Cl 7% 8 C1N3 03 S (M^)之EI-HRMS m/e計算 値 379.0757,實測値 379.0760. 實例65 2-(4-亂基-3-硝基_苯基）-3-壤戊基-N-p比淀-2-基-丙酿胺
將4-氣基-3-硝基苯基乙醯胺（2.00克，9.32毫莫耳）在甲醇 (4〇朵升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂（15.00克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷部至25 C，然後過遽以移除Amberlyst® 15離子交 換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 23CM00網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得4-氣基各硝基 A基醋故甲酯（1.91克，890〇 )，爲黃色油：對CqHsCINC^M^) 之 EI-HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3.35毫升，23.9毫莫耳）在無水四氫呋喃（45 X升）與1，3-一甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-^唉酮（15毫升）中之溶 液，冷卻至-78°C，然後於1〇分鐘期間内，以正-丁基鋰在 己燒中之2.5M溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將淡 ______-152-_ 仁氏):1適用中 F3 0 家標準（CNS)/V1 規格（210 X 297 公釐) "' 一 ----- ^裝--------訂---------^9. ·(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7
經濟部智η〕財產局工消赀合作社印S 五、發明說明（15〇) 頁色反應混合物於-78 C下授摔20分鐘，然後於15分鐘期間 内，以4-氣基-3-硝基苯醋酸甲酯（5.00克，21.8毫莫耳）在少 量四氫吱喃中之溶液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫色 (幾乎黑色）。然後將反應混合物於_78。(：下攪摔1小時，此 時，逐滴添加碘甲基環戊烷（4.58克，21.8莫耳）在少量無水 四氫呋喃中之溶液。然後將反應混合物於_78χ：下攪拌，接 著使其溫熱至25°C，同時將其攪拌48小時。以飽和氣化銨 水溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，並將所形成之反應 混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之殘留物 以醋酸乙酯（150毫升）及水（50毫升）稀釋。有機相以飽和氯 化鈉水溶液洗務，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 总驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，4/1己少完/醋酸乙 醋）’獲得2-(4-氣基-3·硝基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（2.17克 ’ 32%)，爲黃色油：對(315Η18αΝ04(Μ^)之 EI-HRMSm/e 計算 値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（260毫克， 0.834毫莫耳）在四氫吱喃（3毫升）中之溶液，以〇 8Ivf氫氧化 麵落液（1.25毫升，ΐ·〇〇毫莫耳）處理。將反應混合物於25乇 下攪拌15小時。使所形成之反應混合物於水（5〇毫升）與醋 酸乙醋（50毫升）之間作分液處理。然後以1Ν鹽酸水溶液（1〇 堂升）處理。將液層振盪及分離。水層進一步以醋酸乙酉旨 (50堂升）萃取。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞 2中濃縮’而得2-(4-氣基-3-硝基-苯基）_3_環戊基·丙酸（243毫 克’ 98% )，爲黃色固體，使用之而無需進一步純化：熔點 _ -153- 冬纸狀t適用中關家標準（CNS)A4規格⑵0 x_297公餐)一 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 红濟部智財產局Μ工消赀合作社印^:代 五、發明說明（151 112-115 ;對C14H16ClN04(M+H)+之FAB-HRMSm/e計算/直 298.0847,實測値 298.0851. 使二苯膦（105毫克，0.403毫莫耳）在二氣甲燒（1毫升）中之 落液’冷卻至CTC，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（72毫克， 0·403毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在（TC下攪拌20分鐘 ’然後以2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙酸（1〇〇毫克， 〇·336毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在0。(：下攪拌10 分鐘’然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌20分鐘。然後 將反應混合物以2-胺基吡啶（70毫克，0.739毫莫耳）處理。 將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。粗製反應混 合物以己烷/醋酸乙酯（2毫升，3 : 1)之溶液處理，然後直 接藉急驟式層析純化（Merck碎膠60，230-400網目，3/1己燒 /醋酸乙酯）。獲得純2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-N-吡 症-2-基-丙醯胺（60毫克，48% )，爲淡黃色泡沫物：熔點48-52。(：（泡沫物至凝膠）；對 Cl 9H2〇C1N303(M^)之 EI-HRMS m/e 計 算値 373.1193,實測値 373.1185. 實例66 N-(5-溴基吡啶-2-基）-3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基-苯基） 丙醯胺
-154- 本H過用中S國家標準（CNTS)A4規格（210 X 297公釐) --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7
五、發明說明（152 ) ❺濟部智技^產局：^:工消赀合作社印於 將4·氣基-3-硝基苯基乙醯胺（2.00克，9.32毫莫耳）在甲醇 (40毫升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂（15.00克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25°C，然後過濾、以移除Amberlyst® 15離子交 換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得4-氣基_3_硝基苯 醋酸甲酯（1.91克，89% )，爲黃色油：對C^HsClNC^M4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3.35毫升，23.9毫莫耳）在無水四氫呋喃（45 ί*升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111>^密淀酮（15毫升）中之溶 液，冷卻至J8°C，然後於10分鐘期間内，以正·丁基鍾在 己烷中之2·5Μ溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將淡 黃色反應混合物於-78。(：下攪拌20分鐘，然後在15分鐘期間 内，以4-氣基-3-硝基苯醋酸甲酯（5·00克，218毫莫耳）在少 !四氫呋喃中之溶液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫色 (幾乎黑色）。然後將反應混合物於_78t下攪拌1小時，此 時，逐滴添加碘甲基環戊烷（4.58克，21.8莫耳）在少量盔水 旧氫吱喃中之溶液。然後，將反應混合物於_78。。下攪摔， 接著使其溫熱至25。(：，同時將其攪拌48小時。以飽和氣化 銨水溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，.並將所形成之反 應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之 物以醋酸乙酯（150毫升）及水（50毫升）稀釋。有機相以:: 虱化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮 °急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，4/1 p _ %己烷/醋酸 本纸關家標準（CNS)A4 規格（210 χ 297 公:g ) ---------- ------------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
.-X:濟部好產局工消赀合作衽印S A7 B7 五、發明說明（153) 乙酯），獲得2-(4-氣基_3·硝基苯基)-3-環戊基-丙酸甲酯（2.17克 ，32%)，爲黃色油：對CuHwCINO〆]^)之 EI-HRMSm/e 計算 値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氯基-3-硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.00克，3.21亳 莫耳）與甲烷亞磺酸鈉（0.36克，3.53毫莫耳）在二甲亞颯（3毫 升）中之溶液，於130°C下加熱5小時。然後，將黑色反應混 合物傾倒在冰（20克）上，造成褐色膠黏物質形成。然後， 將所形成之混合物以醋酸乙酯（5〇毫升）及水（50毫升）處理 ，並分離液層。將水層進一步以醋酸乙酯萃取（2 X 50毫升） 。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基·2-(4_甲烷磺 酿基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（〇·95克，84% )，爲黃色凝膠·· 對<：161121>1068(]^+11)+之卩仙_81^11^計算値 356.1169，實測値 356.1175. 將3-環戊基-2-(4-甲燒績g&基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（865毫 克’ 2.43毫莫耳）在四氫吱喃（6毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧 化鍾水溶液（4.6毫升，3.65毫莫耳）處理。將反應混合物於25 C下攪拌3小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氫吱喃。所形成之含水殘留物以水稀釋（25毫升），然後以 1N鹽酸水溶液（10毫升）處理。接著將所形成之水層，以醋 酸乙酯萃取（2 X 50毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過 濾及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網 目’ 1/4己坑/醋酸乙酯）’獲得3-環戊基-2-(4-甲垸續醯基-3- _ -156- 义沒適用中闷因家標準（CNSM1規格⑵Ο: 297公釐) ^ -----— ^^壯衣--------訂--------- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1229078 A7 B7 經濟部智社財產局員工消赀合作社印製 五、發明說明（彳54 ) 硝基苯基）-丙酸（723毫克，87% )，爲白色泡沫物。分析數 據顯示有少量不純物存在；但是，將孓環戊基甲垸續 醯基-3-硝基苯基）-丙酸使用於後續反應中，無需進一步純 化。 使三·苯膦（212毫克，0.81毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（144毫克， 0.81毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在下攪摔1〇分鐘 ，然後以3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）_丙酸（25〇毫 克，0.73靟莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇。〔下攪 拌5刀叙’然後使其溫熱至25 C，同時將其揽掉3〇分鐘3 然恢’和反應/昆合物以2-胺基-5->臭基p比淀（279毫克，1 61毫 莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C下揽掉15小時。 粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck碎膠6〇，230·* 400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），而得N-(5-溴^比啶_2_基）_3_環 戍基-2-(4-甲坑碳gg基-3-硝基-苯基）-丙S|胺（121毫克，33。。) ，爲白色泡沫物：熔點80-83 °C (泡沫物至凝膠）：對 C2 0 H2 2 BrN3 〇5 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 496.0542,實測値 496.0543. 實例67 3-環戊基-2-(3-¾胺基·4·甲烷橫酿基-苯基塞唆_2_基丙酿胺
CH3, NHOH -157- 本纸枚H適用中0國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐) 裝 訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（155) 將4-氯基-3-硝基苯基乙醯胺（2·〇〇克，9.32毫莫耳）在甲醇 (40毫升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂（15.00克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25 C，然後過滤以移除Amberlyst® 15離子交 換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck硬膠6〇 ，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得4_氣基·3_硝基苯 醋敗甲醋（1·91克’ 89% )，爲黃色油：對c^H^ClNOVM4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3·35毫升，23.9毫莫耳）在無水四氫呋喃（45 堂升）與1，3-一甲基·3,4,5,6-四氫-2(1Η)_ρ密咬酮（15毫升）中之溶 液，冷卻至-78°C，然後於10分鐘期間内，以正-丁基鋰在 己烷中之2.5M溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將淡 更色反應混合物於-78 C下揽摔20分鐘，然後於15分鐘期間 内，以4-氣基-3-硝基苯醋酸甲酯（5.00克，21.8毫莫耳）在少 量四氫呋喃中之溶液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫色 (幾乎黑色）。然後將反應混合物於-78°C下攪摔1小時，此 時，逐滴添加碘甲基環戊烷（4.58克，21.8莫耳）在少量無水 四氫呋喃中之溶液。然後將反應混合物於-78°C下揽掉，接 著使其溫熱至25°C，同時將其揽拌48小時。以飽和氣化銨 水溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，並將所形成之反應 混合物在眞空中濃縮，以移除四氫吱喃。將留下之殘留物 以醋酸乙酯（150毫升）及水（50毫升）稀釋。有機相以飽和氣 化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，4/1己烷/醋酸乙 -158- 木纸怅义t 用中0 0家標準（CNS)A.l規格（210 X 297公釐） 裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧ST產局3工消货合作社印裝 五、發明說明（156) 酯），獲得2-(4•氣基-3-硝基苯基）-3-環戊基丙酸甲酯（2.17克， 32%)，爲黃色油：對 C15H18ClN04(]Vr)之 EI-HRMSm/e 計算値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氯基_3_硝基苯基）-3•環戊基-丙酸甲酯（1.00克，3.21毫 莫耳）與甲烷亞磺酸鈉（0.36克，3.53毫莫耳）在二甲亞颯（3毫 升）中之溶液，於130°C下加熱5小時。然後將黑色反應混合 物傾倒在冰（20克）上，造成褐色膠黏物質形成。然後，將 所形成之混合物以醋酸乙酯（5〇毫升）及水（50毫升）處理， 並分離液層。水層進一步以醋酸乙酯萃取（2 X 50毫升）。合 併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過 濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網 目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（0.95克，84 % )，爲黃色凝膠：對 ci6H2iN06S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算値 356.1169,實測値 356.1175. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（865毫 克’ 2.43愛莫耳）在四氫吱喃（6毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧 化鐘水溶液（4.6毫升，3.65毫莫耳）處理。將反應混合物於25 C下攪拌3小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氫呋喃。將所形成之含水殘留物以水稀釋（25毫升），然後 以1N鹽酸水溶液（10毫升）處理。然後將所形成之水層，以 醋酸乙醋萃取（2 >c 50毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23(M〇〇 網目，1/4己烷/醋酸乙酯），獲得3·環戊基冬(4•甲烷磺醯基 •159- 本纸& < t这用中0 g家標準（CNS)Al規格（21ϋ X 297公釐） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 纴濟部智財產局工消费合作社印褽 B7 五、發明說明（157 ) -3-硝基苯基）-丙酸（723毫克，87% )，爲白色泡沫物。分析 數據顯示有少量不純物存在；但是，將3_環戊基_2_(4_甲燒 續酿基-3-硝基苯基）-丙酸使用於後續反應中，無需進—步 純化。 使三苯膦（138毫克，0.53毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（94毫克，〇 % 毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌10分鐘，然 後以3-環戊基-2·(4-甲燒確醯基-3-硝基苯基）_丙酸（15〇亳克， 0.44毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下攪拌$分 鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌25分鐘。然後將 反應混合物以2-胺基噻唑（97毫克，〇·97毫莫耳）處理。將所 形成之反應混合物於25°C下擾拌15小時。粗製反應混合物 直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60，230-400網目，1/1己 fe /醋酸乙酯）’而得3·環戊基-2-(4-甲燒績醯基-3-硝基苯基 )-N-噻峻-2-基-丙醯胺（96毫克，52% )，爲淡黃色固體：熔點 121-124X：;對 C18H21N305S2(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 424.1001，實測値 424.1000. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基_3_硝基苯基）-N_嘧唑_2•基_丙醯 /k (150毫克，0.354毫莫耳）在甲醇（3毫升）中之溶液，以丨〇% 鈀/活性碳（50毫克）處理。將反應混合物於正壓力氫氣（氣 球）下，在25°C及大氣壓力下攪拌3小時。然後，經過矽藻 土墊過濾觸媒’並將矽藻土墊以醋酸乙酯充分洗滌。使濾 液在眞2中丨辰縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目 ’ 20/1二氯甲烷/甲醇），獲得3_環戊基-2·(3_羥胺基斗甲燒 -160- 十、過屮中网四冢標準規格（210 X 297公t ) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 一 _ B7_ 五、發明說明（158) 磺醯基-苯基>N-噻唑-2-基-丙醯胺（85毫克，59% )，爲白色固 體：熔點 124-126°C ;對(：1811231^30432(^)之 EI-HRMSm/e 計算 値 409.1130,實測値 409.1131. 實例68 2-(3_胺基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基噻唑：基-丙醯胺
將4-氣基-3-硝基苯基乙酿胺（2.00克，9.32毫莫耳）在甲醇 (4〇毫升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂（ΐ5·〇〇克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25 C ’然後過;慮以移除Amberlyst® 15離子交 換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck碎膠60 ，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得4-氣基-3_硝基笨 醋酸甲酯（1.91克，89% )，爲黃色油：對C9H8C1N〇4(Ivr)之 EI-HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3.35毫升，23.9毫莫耳）在.無水四氫吱喃（45 宅升）與1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-σ密咬嗣（15毫升）中之溶 液，冷卻至-78°C，然後於10分鐘期間内，以正-丁基鐘在 己烷中之2.5M溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將此 淡黃色反應混合物於-78°C下攪拌20分鐘，然後於15分鐘期 --------t--------- 畢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智U?时產局P'工消费合作社印製 -161 - 1229078 .哲2產局”Η工消货合作社印k Λ7 五、發明說明（159 ) 間内，以4-氣基-3-硝基苯醋酸甲g旨（5·〇〇克，21.8毫莫耳）在 少量四氫呋喃中之溶液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫 色（幾乎黑色）。然後，將反應混合物於_78°C下揽拌1小時 ，此時，逐滴添加碘甲基環戊烷（4 58克，218莫耳）在少量 無水四氫吱喃中之溶液。接著將反應混合物於—乃^下攪摔 ，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌48小時。以飽和氣 化銨水溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，並將所形成之 反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之殘 留物以醋酸乙酯（150毫升）及水（5〇毫升）稀釋。有機相以飽 和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，4/1己燒/醋 酸乙酯），獲得2-(4-氣基·3-硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（217 克，32%)，爲黃色油：對 算値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基-3-硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1 〇〇克，3 21毫 莫耳）與曱烷亞磺酸鈉（0.36克，3·53毫莫耳）在二甲亞砜（3毫 升）中之落液，於130 C下加熱5小時。然後，將黑色反應混 合物傾倒在冰（20克）上’造成褐色膠黏物質形成。然後， 將所形成之混合物以醋酸乙g旨（50毫升）及水（5〇毫升）處理 ，並分離液層。水層進一步以醋酸乙酯萃取（2 χ 5〇毫升）。 知合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥 ，過濾及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇· 400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基_2_(4_甲烷磺 S&基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（〇·95克，84% )，爲黃色凝膠： — -162- 用中F3®家標準（CNS)A-l規格（2】〇χ297公釐巧 ------ -------------^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 '^--------B7 ____ 五、發明說明（16〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對 C16H2 iNC^S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 356.1169,實測値 356.1175. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（865毫 克，2.43毫莫耳）在四氫呋喃（6毫升）中之溶液，以〇·8Μ氫氧 化II水溶液（4.6毫升，3.65毫莫耳）處理。將反應混合物於25 C下攪;拌3小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氫呋喃。所形成之含水殘留物以水（25毫升）稀釋，然後以 1Ν鹽酸水溶液（10毫升）處理。·然後，將所形成之水層，以 醋酸乙酯萃取（2 X 50毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥， 過應及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400 網目，1/4己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基-2-(4·甲烷磺醯基 -3-硝基苯基）-丙酸（723毫克，87% )，爲白色泡沫物。分析 數據顯示有少量不純物存在；但是，將3_環戊基_2(4_甲垸續 酿基-3-硝基苯基）_丙酸使用於後續反應中，無需進一步純 M濟部智慧財產局轉工消贤合作社印製 將三苯膦（138毫克，0.53毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之 落液，冷卻至(TC，然後以N_溴基琥珀醯亞胺（94毫克，0 53 毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌1〇分鎊，炊 後以3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）·丙酸（150毫克， 0.44毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下檀掉$分 鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌25分鐘。然後將 反應混合物以2-胺基p塞峻（97毫克，0.97毫莫耳）處理。將所 开^成之反應混合物於25 C下揽拌15小時。粗製反應混合物 直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60，230-400網目，1/：1己 -163- 本纸張义度適用中因國家標準（CNS)/V1規格（:M〇 x 公釐） 1229078
五、發明說明（仙 烷/醋酸乙酯），而得3_環戊基·2·屮甲烷磺醯基冬硝基苯基 >Ν·噻唑-2-基-丙醯胺（％毫克，52%)，爲淡黃色固體：熔點 121424 C ;對 Ci 8H2i N305S2(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算値 424.1001，實測値 4424.1000. 將3_環戊基-2-(4-甲烷磺醯基净硝基苯基）谷嘍唑务基·丙醯 胺（100毫克，0.236毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之溶液，以氣 化銨（27毫克，0.500毫莫耳）在水（200微升）中之溶液處理。 然後’將反應混合物以鋅粉（151毫克，2.31毫莫耳）處理。 將反應混合物於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至 25°C，然後經過矽藻土墊過濾。將矽藻土墊以甲醇充分洗 條。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，23〇-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得厶(3-胺基冰甲烷磺醯 基-苯基）-3-環戊基噻唑-2-基-丙醯胺（40毫克，43% )，爲白 色固體：熔點 207-209X：:對 C 丨 8 H2 3 N3 03 S2 (NT)之 EI-HRMS m/e 計算値393.1181，實測値393.1180. 實例69 ^^衣--------訂---------線^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部智毯时產局P'工消費合作社印製 3-¾戊基-N-^塞峻-2-基-2-(3-三氣甲虎靖酿基-苯基）-丙酿胺
F -164- 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229078 經濟部智^財產局貨工消货合作社印裝 Λ7 B7 五、發明說明（162)
將3·(二氟甲基硫基）苯基醋酸（5 〇〇克，2117毫莫耳）在甲 醇（50耄升）中之溶液，以1〇滴濃硫酸慢慢地處理。將所形 成之反應混合物於回流下加熱18小時。使反應混合物冷卻 至25 C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物以醋酸 乙酯稀釋（100毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (1 X 100耄升），以硫酸鎂乾燥及過濾。使濾液在眞空中濃 縮’而得（3-三氟甲基硫基-苯基）_醋酸甲酯（5 28克，99〇/。）， 爲淡黃色油，使用之而無需進一步純化··對CmH9F3〇2S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 250.0275,實測値 950.0274. 使二異丙基胺（1·5毫升，1〇5毫莫耳）在無水四氫呋喃（27 堂升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1^1)^密啶酮（8毫升）中之溶液 ’於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正·丁基鋰在己燒中之 2.5M溶液（4.2毫升，10.5毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以（3-三氟甲基硫基-苯基）· 醋酸甲酯（2.50克，10.0毫莫耳）在少量四氫呋喃中之溶液逐 滴處理。將反應混合物於-78°C下攪拌！小時，此時，逐滴 添加破甲基環戊烷（2.10克，10.0毫莫耳）在少量無水四氫吱 喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其授摔μ 小時。以水（50毫升）使反應混合物淬滅，然後於水（75毫升） 與醋酸乙g旨（75耄升）之間作分液處理。將液層振盛及分離 。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層 析（Merck石夕膠60 ’ 23〇_4〇0網目，8/1己燒/醋酸乙醋），獲得 3-環戊基-2-(3-三氟曱基硫基-苯基）-丙酸甲g旨（2 克，890/〇 ) ’爲無色油：對〇161119卩3〇28(1^)之£1-11^8疏計算値 -165- 本纸伖汶嗖適闱中0 0家標準（CNSW規格（210 X 297公釐） ^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
#;^部智.¾財產局貨工消赀合作社印K Λ7 [37 五、發明說明（163) 332· 1058,實測値 332.1047. 將3-環戊基-2-(3-三氟甲基硫基-苯基）_丙酸甲酯（2.75克， 8.27毫莫耳）在二氣甲烷（3〇毫升）中之溶液，以3_氣基過氧 苯甲酸（80-85%等級，4.28克，以80%爲基準，20.67毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪摔6小時，此時，薄層層 析法顯示有兩種新的較低心產物存在。將另外4 〇〇克3-氣基 過氧苯甲酸添加至反應混合物中，以驅動亞楓轉化成礙， 並將所形成之反應混合物於4〇°C下揽拌3天。使反應混合 物冷卻至25°C，然後於水（1〇〇毫升）與二氣甲烷（1〇〇毫升）之 間作分液處理。將液層振盪及分離。有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌兩次，以水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在 眞2中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，1/1 己坑/二氣曱燒），獲得3_環戊基-2_(3-三氟甲烷磺醯基_苯基） •丙酸甲酯（2.07克，69% )，爲無色油：對Ci6Hi9F3〇4S(M+) 之 EI-HRMS m/e 計算値 364·〇956,實測値 364.0947. 將3-環戊基-2-(3-三氟甲烷磺醯基-苯基）_丙酸甲酯（128克， 3.52毫莫耳）在四氫呋喃（12毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧化 麵水溶液（4.9毫升，3.88毫莫耳）處理。將反應混合物於2yc 下攪拌24小時，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將 所形成之黃色油於水（50毫升）與醋酸乙酯（5〇毫升）之間作 分液處理。然後以1N鹽酸水溶液處理。有機層以硫酸鎂乾 燥’過濾及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇_ 400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基冬(3-三氟曱 烷磺醯基-苯基）-丙酸（1.09克，99% )，爲黏稠黃色油，其係 ^--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -166- 1229078
五、發明說明（彳64 ) 經濟部智慧財產局P'工消费合作社印製 於靜置時固化成白色固體：熔點86_88χ：;對Ci5H”F3〇 s ⑽）之 EI-HRMS m/e 計算値 350.0800,實測値 350.0792. 使三苯膦（194毫克，〇.74毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之 溶液，冷卻至01，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（132毫克， 〇·74毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在yc下攪拌15分鐘 ’然後以3-環戊基-2-(3-三氟甲垸橫醯基-苯基）-丙酸（2〇〇毫克 ’ 0.57毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下攪捽5 分鐘，然後使其溫熱至25°C，·歷經30分鐘。然後，將反應 混合物以2-胺基噻唑（143毫克，1.43毫莫耳）處理。將所形 成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後使粗製反應混 合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60，230-400網目， 3/1己烷/醋酸乙酯），而得純3-環戊基-N-4唑-2-基-2-(3-三氟 甲坑續Si：基-苯基）-丙酿胺（178毫克，720/。），爲淡黃色泡本 物：熔點61-64°C(泡沫物至凝膠）：對cl8H19F3N2〇3S2(M^)t EI-HRMS m/e 計算値 432.0789,實測値 432.0790. 實例70 3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-N-p塞吐-2-基-丙酿胺
F F F 將3-氟基-4-(三氟甲基）苯基醋酸（2·50克，11.25毫莫耳）在甲 L___-167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x^97公釐） --------^--------· f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 1229078
經濟部智丛財產局轉工消货合作社印製 五、發明說明（165) 醇（25宅升）中之溶液，以4滴濃硫酸慢慢地處理。使所形 成之反應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻 至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），獲得（3· 氟基-4-三氟甲基-苯基）-醋酸甲酯（2·58克，97% )，爲無色油 ·對C1()H8F4O2(Mf)之EI-HRMSm/e計算値 2360460，實測値 236.0457. 使二異丙基胺（1.5毫升，1〇·67毫莫耳）在無水四氫呋喃（24 耄升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫_2(1Η)-嘧啶酮（8毫升）中之溶液 ’於氮氣下冷卻至·78Ό，然後以正-丁基鋰在己烷中之 2.5Μ溶液（4.3毫升，10.67毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78 C下揽摔45分鐘，然後以（3-氟基_4_三氟甲基-苯基） -醋酸甲酯（2.40克，10.16毫莫耳）在少量四氫呋喃中之溶液 逐滴處理。將反應混合物於_78°C下攪拌1小時，此時，逐 滴添加碘甲基環戊烷（2.24克，10.67毫莫耳）在少量無水四氫 吱喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其揽掉 15小時。以飽和氣化銨水溶液（10毫升），使反應混合物淬 滅，然後於水（75毫升）與醋酸乙酯（75毫升）之間作分液處 理。將液層振盪及分離。水層進一步以醋酸乙酯萃取 (1 X 75毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以 硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，230-400網目，5/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(3-氟基4-三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（2.69克，83% )，爲無色 油··對 <：161118?402(]^)之£1-1111]^111^計算値 318.1243,實測値 -168- 木纸張又度適用中0囤家標準（CNS)A-l規格（210x297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智^財產局員工消赀合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（166) 318.1250. 將3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-丙酸甲g旨（1.80克， 5.69毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液，以〇.8M氫氧化 鋰水溶液（7.1毫升，5.69毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C 下榄拌15小時。使反應混合物在眞空中濃縮。所形成之殘 留物以醋酸乙酯稀釋（100毫升），然後以5。/〇鹽酸水溶液及 飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在 眞空中濃縮。急驟式層析（Mbrck石夕膠60，230-400網目，2/1 己燒/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(3·氟基-4-三氟甲基-苯基) -丙酸（1.11克，64% )，爲白色固體··熔點93-95Ό ;對 Ci5Hi6F4〇2(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 305.1165,實測値 305.1175. 使三苯膦（312毫克，1.19毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之 溶液，冷卻至〇°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（212毫克， 1.19耄莫耳）慢慢處理。將反應混合物在下攪拌3〇分鐘 ’然後以3_環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-丙酸（3〇〇毫克 ’ 0.99毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇。〇下攪拌 15分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌3〇分鐘。然 後’將反應混合物以2-胺基嘧唑（218毫克，2.18毫莫耳）處 理。將所形成之反應混合物於25χ;下攪掉3天。接著，將 粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck碎膠6〇，23〇_ 400網目，2/1己烷/醋酸乙酯），而得3·環戊基氟基斗 二氟甲基-苯基嘍唑-2-基-丙醯胺（243毫克，64% )，爲白 巴固體：熔點 194-195X：;對CuHuFAOS^pEI-HRMSm/e ___ -169- 屮中 S 1¾ 家標準（C\S)AJ 規格（210 X 297 公:g ) ^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078
計算値386·1〇76,實測値386 1076 實例71 3_環戊基_2-(3-氟基-4-三氟甲基·苯基）界吡啶基-丙醯胺
將3-氟基-4-(二氟甲基）苯基醋酸（2·5〇克，11 25毫莫耳）在甲 δ手（25宅升）中之溶液’以4滴濃硫酸慢慢地處理。將所形 成之反應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻 至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。急驟式層析 (Merck石夕膠60，230-400網目，1/1己燒/醋酸乙g旨），獲得（> 氟基-4-三氟甲基-苯基）-醋酸甲酯（2.58克，97% )，爲無色油： 對c 10 H8F402(Is/r)之 EI-HRMSm/e 計算値 236.0460,實測値 236.0457. 使二異丙基胺（1.5毫升，10.67毫莫耳）在無水四氫呋喃（24 毫升）與U3-二甲基-3,4,5,6-四氫密啶酮（8毫升）中之溶液 ，於氮氣下冷卻至-78X：，然後以正-丁基鋰在己境中之 2.5M溶液（4.3毫升，10.67毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78X：下攪掉45分鐘，然後，以（3-氟基斗三氟甲基_笑 基）-醋酸甲酯（2.40克，10.16毫莫耳）在少量四氫咬喃中之溶 液逐滴處理。將反應混合物於-78°C下攪拌丨小時，此時， 逐滴添加碘甲基環戊烷（2.24克，10.67毫莫耳）在少量备水四 | -170- 本纸張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部智.¾財產局_工消费合作社印製 1229078 A7 _ B7 五、發明說明（棚） 氫呋喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其撥 摔15小時。以飽和氣化銨水溶液（1〇毫升），使反應混合物 淬滅，然後於水（75毫升）與醋酸乙酯（75毫升）之間作分液 處理。將液層振盪及分離。水層進一步以醋酸乙酯萃取（75 毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸 鎂乾燥’過滤及在眞S中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠6〇 ，230-400網目，5/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基冬(3_氟 基4-二氟甲基-苯基）-丙酸甲醋（2.69克，83% )，爲無色油：對 之EI_HRMSm/e 計算値318.1243,實測値 318.1250. 將3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）·丙酸甲酯（18〇克， 5.69耄莫耳）在四氫吱喃（15毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧化 麵水溶液（7.1毫升，5.69毫莫耳）處理。將反應混合物於2yC 下攪拌15小時。使反應混合物在眞空中濃縮。所形成之殘 留物以醋酸乙醋稀釋（1〇〇毫升），然後以5〇/〇鹽酸水溶液及 飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在 眞：ϊ：中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，2/1 己垸/醋酸乙酯），獲得3_環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基） -丙酸（1.11克，64% )，爲白色固體：熔點93-95°c ;對Ci5Hi6f4〇2 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 305.1165,實測値 305.1175. 使三苯膦（312毫克，U9毫莫耳）在二氣甲烷毫升）中之 溶液’冷卻至〇°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（212毫克， 1.19党莫耳）慢慢處理。將反應混合物在下攪拌3〇分鐘 ’然後以3-環戊基-2-(3-氟基4-三氟甲基-苯基）-丙酸（3〇〇毫克 ’ 0.99笔莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下授拌 --- -171 - ♦纸π H通叫r四Η家標準（CNS)A4規格（210 ： 297公餐) ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
1229078 五、發明說明（169 ) 15分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌3〇分鐘。然 後將反應混合物以2-胺基吡啶（205毫克，2.18毫莫耳）處理 。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌3天。然後將粗製 反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60，230-400 網目，.2/1己烷/醋酸乙酯），而得3_環戊基_2_(3·氟基斗三氟 甲基-本基）-N-p比淀-2-基-丙酿胺（171毫克，45% )，爲淡黃色 泡沫物：溶點40-44°C (泡沫物至凝膠）；對c2()H2()F4N2〇 μ) 之 EI-HRMS m/e 計算値 380.1512,實測値 380.1519. 實例72 2-(3-溴基冬甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基嘧唑：基-丙醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟邡智慧財產局®工消t合作社印製 將4-(甲硫基）苯基醋酸（21.21克，116.38毫莫耳）在甲醇（291 毫升）中之溶液，以濃硫酸（3毫升）慢慢處理。使所形成之 反應混合物於回流下加熱3天。使反應混合物冷卻至2yC ，然佼在眞主中k縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物以 乙醚稀釋（600毫升）。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 χ 3〇〇 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 3〇〇毫升）洗滌。有機層以硫 酸納乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得⑷甲基硫基·苯基 醋酸甲酯（20.95克，92% )，爲黃色液體，使用之而無需進 -172- 这用中0國家標準（CNSM4規格（2]0 χ 297公爱） 1229078 Μ濟部智慧財產局DH工消f合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（170) 一步純化：對 C102〇28(Ν^)之 EI-HRMSm/e 計算値 196.0558, 實測値196.0559. 將（4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（5·11克，26.03毫莫耳）在四 氣化碳（130毫升）中之溶液，慢慢以溴（1·74毫升，33·84毫莫 耳）處理。將反應混合物於25°C下攪拌4小時，此時，薄層 層析仍然顯示有大量起始物質存在。將反應混合物以更多 溴（1.74毫升，33.84毫莫耳）處理。將反應混合物於2yc下再 攪摔4小時，然後以10%亞硫酸氫鈉水溶液（15〇毫升）使其 淬滅。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氣化碳。所 形成之水層以醋故乙g旨萃取（3x150毫升）。將合併之有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，70-230網目，9/1己烷/醋酸乙酯），獲得（3_ 溪基4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲g旨（6·1〇克，85% )，爲淡黃色 油··對 ci ο 丨 Br02 S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 273.9663,實測 値 273.9661. 使二異丙基胺（3·4毫升，24.38毫莫耳）在無水四氫呋喃（21 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1印-嘧啶酮（7毫升）中之溶液 ，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己燒中之 2.5M溶液（9.8毫升，24.38毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以（3·溴基-4-甲基硫基-苯基） -醋酸甲g旨（6.10克，22.17毫莫耳）在無水四氫吱喃（21毫升）與 1，J-一甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-ρ密症嗣（7愛升）中之溶液逐滴處 理。將所形成之反應混合物於-78°C下攪拌1小時，此時， 逐滴添加碘甲基環戊烷（5.59克，26.60毫莫耳）在少量無水四 -173- 本纸烺&度適用中因0家標準（CNSW丨規恪（210 X 297公t ) ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（171) 氫吱喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪 掉15小時。以水（300毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空 中濃縮，以移除四氫吱喃。留下之水相以醋酸乙酯萃取 (3 X 150毫升）。合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗條 (1 X 200毫升），以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙醋） ’獲得2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（4.52克 ，57%)，爲淡黃色油：對(：16112181〇23(]^)之£1-1111]^111^計 算値 356.0446,實測値 356.0435. 將2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.07克， 2.99耄莫耳）在二氣甲充（15毫升）中之溶液，以3-氣基過氧 木甲酸（57_86。/〇等級，1·81克，以57%爲基準，5.99毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪拌3小時。使反應混合物 在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所形成之殘留物以乙 醚稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 x 2〇〇毫 升）及飽和氣化鈉水落液（1 X 100毫升）洗條，以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230 網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得2·(3_溴基斗甲烷磺醯基· 笨基）-3-環戊基-丙酸甲酯（丨〇9克，94% )，爲無色油：對 C! 6 H19Br04S(iyT)之 EI-HRMSm/e 計算値 388.0344,實測値 388.0343. 將2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基_苯基）_3_環戊基_丙酸甲酯（丨62克 ，《16莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之溶液，以1N氫氧化鈉水溶 液（8.7毫升，8.74莫耳）處理。將反應混合物於25°C下攪拌27 小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除甲醇。以1〇0/。 ----- -174- 一过汝乂-這用中0 0家標準（CNS)A4規格公餐) ---- ------------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（172) 鹽酸水溶液，使所形成之含水殘留物酸化至pH == 2，然I 以醋酸乙酯萃取（1 X 400毫升）。將有機層以水（丨x 3〇〇毫升） 及飽和氣化鈉水溶液（1 X 300毫升）洗務。然後將有機；以 硫酸納乾燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得2-(3-溴基冰甲燒 磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（1.39克，89% )，爲白色固體， 使用之而無需進一步純化：熔點149-150°C ;對q 51^ 9Br〇4s (M+H)+之 FAB_HRMS m/e 計算値 375.0266,實測値 375.0274. 使三苯膦（168毫克，0.64毫莫耳）在二氣甲垸（3毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（114毫克， 0.64毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇°C下攪拌10分鐘 ，然後以2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基苯基）-3-環戊基-丙酸（2〇〇毫 克，0.53毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇°C下攪 拌5分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌25分鐘。 然後將反應混合物以2-胺基嘧唑（117毫克，1.17毫莫耳）處 理。將所形成之反應混合物於25X下攪掉15小時。然後， 將粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60， 230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得2_(3_溴基-4-甲烷磺 醯基-苯基）-3-環戊基嘍唑-2-基-丙醯胺（214毫克，88% )， 爲黃色固體：熔點 106-107°C ;對 C18H21BrN203S2(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 456.0177,實測値 456.0175. 實例73 2·(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺 一 _ -175- 本紙佐&嗖適用中四囤家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公t ) -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智毯財產局眞工消费合作社印製 五、發明說明（173)
將4-(甲硫基）苯基醋酸（21.21克，116.38毫莫耳）在甲醇（291 宅升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（3毫升）處理。將所形成 之反應混合物於回流下加熱3天。使反應混合物冷卻至25 °C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物 以乙醚稀釋（600毫升）。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 X 300毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 300毫升）洗滌。有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得（4-甲基硫基-笨基）-醋酸曱酯（20.95克，92% )，爲黃色液體，使用之而無 需進一步純化··對（：1〇1^12〇23(1^)之EI-HRMSm/e計算値 196.0558,實測値 196.0559. 將（4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（5.11克，26.03毫莫耳）在四 氣化竣（130毫升）中之溶液，慢慢以溴（1.74毫升，33.84毫莫 耳）處理。將反應混合物於25°C下揽掉4小時，此時，薄層 層析仍然顯示有大量起始物質存在。將反應混合物以更多 溴（1.74毫升，33.84毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C下再 攪拌4小時，然後以10%亞硫酸氫鈉水溶液（150毫升）使其 淬滅。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氣化碳。所 形成之水層以醋酸乙酯萃取（3 X 150毫升）。合併之有機層 ____- 176-_____ 本纸度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） --------1—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智毯財產局S工消赀合作社印製 A7 B7 五、發明說明（174) 以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，70·230網目，9/1己烷/醋酸乙酯），·獲得（3·澳基斗 甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（6.10克，85% )，爲淡黃色油：對
Ci 〇Η〖1 Br〇2S (Μ^)之 EI-HRMS m/e 計算値273.9663，實測値 273 9661 使二異丙基胺（3.4毫升，24.38毫莫耳）在無水四氫峡喃（21 宅升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氣-2(1H)-喃淀_ (7毫升）中之溶液 ’於氮氣下冷卻至-78X：，然後以正·丁基鋰在己垸中之 2.5M溶液（9.8毫升，24.38毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78 C下攪摔30分鐘，然後以（3-溴基-4-甲基硫基·苯基） -醋酸甲酯（6.10克，22.17毫莫耳）在無水四氫呋喃（21毫升）與 1，3·二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（7毫升）中之溶液逐滴處 理。將所形成之反應混合物於_78°C下攪拌1小時，此時， 逐滴添加碘甲基環戊烷（5·59克，26.60毫莫耳）在少量無水四 氫呋喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其授 拌15小時。以水（3〇〇毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空 中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之水相以醋酸乙酯萃取 (3 X 150當升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗條 (1 X 200毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 孤式層析（Merck石夕膠60 ’ 70-230網目，19/1己:t完/醋酸乙酉旨） ’獲得2-(3-溴基-4-甲基硫基·苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（4.52克 ，57°/。），爲淡黃色油：對c16h21BK)2S(M+)之 EI-HRMSm/e 計 算値 356.0446,實測値 356.0435. 將2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基)_3_環戊基_丙酸甲酯（1〇7克， 199毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液，以3-氣基過氧 _ -177- 本纸過甲中00家標準（CNS)A-丨規恪（21〇χ 297公复） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局P'工消t合作社印製 A7 B7 五、發明說明（175) 苯甲酸（57-86%等級，ι·81克，以57〇/。爲基準，5 99毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪拌3小時。使反應混合物 在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。所形成之殘留物以乙醚 稀釋（300毫升）。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 χ 2〇〇毫 升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，70_230 網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得2-(3·溴基斗甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（丨〇9克，94% )，爲無色油：對 ci 6 9之 EI-HRMSm/e 計算値 388.0344,實測値 388.0343. 將2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3·環戊基-丙酸甲酯（1.62克 ’ 4.16莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之溶液，以1Ν氫氧化鈉水溶 液（8·7毫升，8.74莫耳）處理。將反應混合物於25°C下攪拌27 小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除曱醇。以10〇/〇 鹽酸水溶液，使所形成之含水殘留物酸化至pH = 2，然後 以醋酸乙酯萃取（1 X 400毫升）。有機層以水（1 x 3〇〇毫升）及 飽和氣化鈉水溶液（1 χ 300毫升）洗滌。然後將有機層以硫 酸納乾燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得2-(3-溴基-4-甲烷磺 酿基-苯基）-3-環戊基-丙酸（1.39克，89% )，爲白色固體，使 用之而無需進一步純化：熔點149-15CTC ;對C15H19Br04S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 375.0266,實測値 375.0274. 使三苯膦（168毫克，0 64毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之 落液，冷卻至〇°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（114毫克， 0.64毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇χ：下攪拌1〇分鐘 ’太後以2-(3-漠基-4甲:fe績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（2〇〇毫 _ -178- ------------ΦΜ--------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;十、1:3用令闷囤家標準（CNS)/U規格（21〇 x二)97公釐） 1229078 A7 B7 五、發明說明（ 176 克，0.53毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇°C下攪 拌5分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌25分鐘。 然後將反應混合物以2-胺基吡啶（110毫克，U7毫莫耳）處 理。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後將 粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60，230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得2-(3-溴基冰甲烷磺醯 基-苯基）-3-)哀戊基-N-p比淀-2-基-丙酿胺（175愛克，力％ )，爲 白色泡沫物：熔點 99-l〇rC ;對 C2 〇 H2 3 Bi*N2 〇3 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 451.0692,實測値 451.0689. 實例74 2-(3-澳基-4-甲燒橫酷基-苯基溴基比咬-2-基）-3-環戊基 丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
|裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(甲硫基）苯基醋酸（21.21克，116.38毫莫耳）在甲醇（291 毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（3毫升）處理。將所形成 之反應混合物於回流下加熱3天。使反應混合物冷卻至： 3c，然後在眞空中濃縮’以移除甲醇。所形成之殘留物以 乙醚稀釋（600毫升）》將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (3x300毫升）及飽和氣化鈉水溶液（ιχ3〇〇毫升）洗滌。將有 -179- Ϊ229078
纹淠郃智处財產局肖工消赀合作社印製 五、 機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得（4_甲基硫 基-苯基）-醋酸甲酯（20.95克，92% )，爲黃色液體，使用之而 無需進一步純化：對（：10Η12〇23〇ν〇之EI-HRMSm/e計算値 196.0558,實測値 196.0559. 將（4·甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（5.11克，26.03亳莫耳）在四 氣化碳（130毫升）中之溶液，慢慢以溴（1.74毫升，33.84毫莫 耳）處理。將反應混合物於25°C下攪拌4小時，此時，薄層 層析仍然顯示有大量起始物質存在。將反應混合物以更多 溴（1.74毫升，33.84毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C下再 撥摔4小時’然後以10%亞硫酸氫鈉水溶液（15〇毫升）使其 淬滅。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氣化碳。將 所形成之水層以醋酸乙酯（3 X 150毫升）萃取。合併之有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，70-230網目，9/1己烷/醋酸乙酯），獲得（3_ 溴基4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（6.1〇克，85。/。），爲淡黃色 油：對 & 〇 % 丨 Br02 S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 273.9663,實測 値 273.9661· 使二異丙基胺（3.4毫升，24.38毫莫耳）在無水四氫吱喃（21 毫升）與1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)·嘧啶酮（7毫升）中之溶液 ，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己烷中之 2.5M溶液（9.8毫升，24.38毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以（3-溴基-4-甲基硫基-苯基) -醋酸甲酯（6.10克，22.17毫莫耳）在無水四氫呋喃（21毫升）與 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫·2(1Η)-嘧啶酮（7毫升）中之溶液逐滴處 __ -180- 本呔張適用中网Η家標準（CNS)A‘l規格（210 X 297公釐)~" 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（178) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 理。將所形成之反應混合物於-78°C下攪拌1小時，此時， 逐滴添加破甲基環戊燒（5.59克，26.60毫莫耳）在少量無水四 氫呋喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪 拌15小時。以水(300毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空 中濃縮，以移除四氫吱喃。將留下之水相以醋酸乙酯萃取 (3 X 150毫升）。將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液（1 χ 2〇〇 毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯）， 獲得2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（4.52克， 57。/。），爲淡黃色油：對C16H21Br02S(Mf)之EI-HRMSm/e計算 値 356.0446,實測値 356.0435. 將2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1〇7克， 2·99耄莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液，以3-氣基過氧 苯甲酸（57-86%等級，1.81克，以57%爲基準，5.99毫莫耳） 經濟部智慧时產局員工消赀合作社印製 處理。將反應混合物於25°C下攪摔3小時。使反應混合物 在眞空中濃縮’以移除二氣甲烷。將所形成之殘留物以乙 醚稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 χ 2〇〇毫 升）及飽和氣化鈉水溶液（1 χ〗00毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_23() 網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得厶(3_溴基斗甲烷磺醯基_ 苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1·〇9克，94% )，爲無色油：對 & 6 Η! 9 Β1Ό4 S (Μ+)之 EI-HRMS m/e 計算値 388 ο%4,實測値 388 〇343 將2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基環戊基-丙酸甲酯（162克 ，4.16莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之溶液，以m氫氧化鈉水 巾關家標準（CNS)A錢格)--- 1229078 片濟部智/i-ST產局y'工消赀合作社印纪 A7 B7 五、發明說明（179) 液（8.7毫升，8.74莫耳）處理。將反應混合物於25°C下檀掉27 小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除甲醇。以1〇〇/。 鹽酸水溶液，使所形成之含水殘留物酸化至pH = 2，然後 以醋酸乙酯萃取（1 X 400毫升）。將有機層以水（1 X 3〇〇毫升） 及飽和氣化鈉水溶液（1 X 300毫升）洗滌。然後將有機層以 硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得2·(3-溴基斗甲烷 % S盛基-本基）-3-¾戊基-丙酸（1 39克，89% )，爲白色固體， 使用之而無需進一步純化：熔點^9-1501 ;對q 5 % 9Br〇4s (M+H)+ 之 FAB_HRMS m/e 計算値 375.0266,實測値 375.0274. 使三苯膦（154毫克，0.59毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（1〇4毫克， 〇·59毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇乇下攪拌1〇分鐘 ’然後以2-(3-溴基-4-甲垸橫si：基-苯基）-3-環戊基-丙酸（2〇〇毫 克，〇·53毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下攪 拌5分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌30分鐘。 然後將反應混合物以2-胺基-5-溴基ρ比淀（203毫克，1.17毫莫 耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C下揽拌15小時。然 後將粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60 ，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），而得2-(3-溴基-4-甲烷 績醯基-苯基）-N-(5_溴基-p比啶-2-基）-3-環戊基-丙醯胺（164毫克 ’ 58% )，爲白色泡沐物：溶點83-86°C (泡沫物至凝膠）；對 C2 〇 H2 2 Br2N2 03 s (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 528.9796,實測値 528.9783. -182- 复適闸中0 0家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公t ) ^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、 1229〇78 發明說明（180) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例75 2_(3_氰基-4-甲烷磺醯基_苯基環戊基塞唑·2_基·丙醯胺
將4-(甲硫基）苯基醋酸（21 21克，116 38毫莫耳）在甲醇（29i 毫升）中之溶液，慢慢以濃硫酸（3毫升）處理。使所形成之 反應混合物於回流^下加熱3天。使反應混合物冷卻至25<^ ，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。所形成之殘留物以乙 醚稀釋（600毫升）。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（3；<3〇〇毫 升）及飽和氣化鈉水溶液（1 χ 300毫升）洗滌。有機層以硫酸 納乾燥’過濾及在眞空中濃縮，而得甲基硫基_苯基卜醋 酸甲醋（20.95克，92% )，爲黃色液體，使用之而無需進一 步純化：對 〇10叫2〇28(^^)之£1-^11^111^計算値 196.0558，實 測値 196.0559. 將（4-甲基硫基-苯基）_醋酸甲酯（51丨克，26.〇3毫莫耳）在四 氣化後（130毫升）中之溶液，以溴（174毫升，33 84毫莫耳） 慢慢處理。將反應混合物於25乇下攪拌4小時，此時，薄 層層析仍然顯示有大量起始物質存在。將反應混合物以更 多溪（1.74毫升，33.84毫莫耳）處理。將反應混合物於25t下 —--- - 183 - 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） :¾¾智A)时產局μ'工消费合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（181) 再攪拌4小時，然後以10%亞硫酸氫鈉水溶液（150毫升）使 其淬滅。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氣化碳。 將所形成之水層以醋酸乙酯（3 X 150毫升）萃取。合併之有 機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck石夕膠60，70-230網目，9/1己烷/醋酸乙酯），獲得（3-溴基-4-曱基硫基-苯基）-醋酸甲酯（6.10克，85% )，爲淡黃色 油：對 q i Br02 S (1VT)之 EI-HRMS m/e 計算値 273.9663,實測 値 273.9661. 使二異丙基胺（3.4毫升，24.38毫莫耳）在無水四氫呋喃（21 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)_嘧啶酮（7毫升）中之溶液 ，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己烷中之 2·5Μ溶液（9.8毫升，24.38毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以（3-溴基斗甲基硫基-苯基） -醋酸甲酯（6.10克，22.17毫莫耳）在無水四氫呋喃（21毫升）與 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-ρ密淀酮（7毫升）中之溶液逐滴處 理。將所形成之反應混合物於-78°C下攪拌1小時，此時， 逐滴添加碘甲基環戊烷（5·59克，26.60毫莫耳）在少量無水四 氫呋喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪 拌15小時。以水（300毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空 中濃縮，以移除四氫呋喃。留下之水相以醋酸乙酯萃取 (3 X 150毫升）。將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液（1 X 2〇〇 毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯）， 獲4于2-(3-溪基-4-甲基硫基-苯基）-3-J幕戊基-丙酸甲g旨（4.52克， ___ -184- 本紙乐 这用巾囤國家標準（CNts)A4規格ΟΠΟ X 297公釐） ------------9^------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 ^1濟部^.!1?財產局：^'工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（182) 57%)，爲淡黃色油：對計算 値 356.0446,實測値 356.0435. 知2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基）_3_環戊基-丙酸甲酯（1 〇7克， 2.99毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液，以3-氣基過氧 苯甲酸（57-86%等級，[81克，以57%爲基準，5.99毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪拌3小時。使反應混合物 在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所形成之殘留物以乙 醚稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 200亳 升）及飽和氣化鈉水溶液（1 x 100毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥 ’過滤及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇-23〇 網目’ 3/1己燒/醋酸乙酯），獲得2_(3_溴基4甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（丨〇9克，94% )，爲無色油：對 ci 6 Hi 9 Br〇4 S )之 EI-HRMS m/e 計算値 388.0344,實測値 388.0343. 將2-(3-漠基4-甲垸橫醯基-苯基）環戊基·丙酸甲酯（99〇 〇毫 克，2.54毫莫耳）與氰化銅①（273 3毫克，3 〇5毫莫耳）在無 水Ν，Ν-二甲基甲驢胺（2.5毫升）中之混合物，於回流下加熱 4小時。使反應物冷卻至25χ：，並將粗製反應混合物直接 純化，而無需進一步化學處理。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，70-23〇網目，1〇〇〇/0己烷，然後是w己烷/醋酸乙酯），獲 得2-(3-氰基甲燒橫g盛基-苯基斤環戊基·丙酸甲醋（_ 5毫克 ，76%)，爲極淡黃色油··對 Ci7H2iN〇4S(M+REWiRMSm/e 計算値335.1191，實測値335.1185. 將2-(j-氰基甲烷磺醯基_苯基）-3_環戊基_丙酸甲酯（4 84克， 14.4莫耳）在四氫呋喃（25毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧化鋰 ______ -185 - 木纸m迓Μ中ra 0孓標準（CNS)A-l規格（210 X 297公:g ) ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（183) 水溶液（27毫升，21.6毫莫耳）處理。將反應混合物於25。〇下 擺拌2.5小時。使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處 理，然後以10%鹽酸水溶液酸化至pH = 2。將液層振靈及分 離。將所形成之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸 鎂乾燥，過滤及在眞空中濃縮，而得粗製2-(3-氰基-4-甲燒 磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（3.80克，82% )，爲淡黃色油， 其係固化成淡黃色固體。經由自醋酸乙酯再結晶，獲得分 析試樣，而得2-(3-氰基-4-甲燒續酿基·苯基）-3·環戊基_丙酸， 爲白色固體：熔點 180·18Γ(：;對 0：161119：^〇48(]^)之 EI-HRMS m/e 計算値 321.1034,實測値 321.1039. 使三苯膦（98毫克，0.37毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（67毫克，0.37 毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在0°C下揽拌15分鐘，然 後以2-(3-乱基-4-甲:fe績S盛基-苯基）-3-環戊基-丙酸（1〇〇毫克， 〇·31毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇°C下撥摔5分 鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌30分鐘。然後將 反應混合物以2-胺基嘧唑（68毫克，0.68毫莫耳）處理。將所 形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後，將粗製反 應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck碎膠60，230-400網 目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得2-(3-氰基甲烷磺醯基-苯基）_ 3-環戊基-N-p塞唑-2-基·丙醯胺（117毫克，93% )，爲白色固體 •炫點 145-148 C ;對 Ci 9 H2 1N3 〇3 S2 )之 EI-HRMS m/e 計算値 4〇3.1〇24,實測値 403.1023. _ -186- 本纸乐 中0國家標準（CNTS)/U規格（210 X 297公釐） ^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 绶濟邡智慧財產局員工消t合作社印製 五、發明說明（184 ) 實例76 2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3_環戊基-吡啶：基-丙醯胺
將4-(甲硫基）苯基醋酸（2ΐ·2ΐ克，U6.38毫莫耳）在甲醇（291 毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（3毫升）處理。將所形成 之反應混合物於回 >瓦下加熱3天。使反應混合物冷卻至25 °C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。所形成之殘留物以 乙酸稀釋（600堂升）。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 3〇〇 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 x 300毫升）洗滌。有機層以硫 酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得（4-甲基硫基·苯基）_ 醋酸甲酯（20.95克，92。’。），爲黃色液體，使用之而無需進 一步純化：對 C10 % 2 04(,)之 EI-HRMSm/e 計算値 196.0558, 實測値196.0559. 將（4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（5·ι丨克，26 〇3毫莫耳）在四 氣化叹（IjO毫升）中之溶液，以溴（丨74毫升，33 84毫莫耳） 便處理。將所形成之反應混合物於25t下搜拌4小時， 此時，薄層層析仍然顯示有大量起始物質存在。將反應混 合物以更多溴（1.74毫升，3184毫莫耳）處理。將反應混合物 -187- 木纸張汶敁過阳甲囵0家標準（CNS)A‘i規格（210 X 297公釐） ------------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7
,乂濟部Ar.^財產局工消赀合作社印K B7 五、發明說明（185 ) 於25°C下再攪拌4小時，然後以10%亞硫酸氫鈉水溶液（150 毫升）使其淬滅。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氣化碳。所形成之水層以醋酸乙酯萃取（3 X 150毫升）。合 併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck石夕膠60，70-230網目，9/1己燒/醋酸乙酯），獲 得（3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（6.10克，85% )，爲淡 黃色油：對 C^oHi jBrC^S (Μ4")之 EI-HRMS m/e 計算値 273.9663, 實測値273.9661. 使二異丙基胺（3.4愛升，24.38毫莫耳）在無水四氫吱喃（21 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（7毫升）中之溶液 ，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己燒中之 2·5Μ溶液（9.8毫升，24.38毫莫耳）處理。將反應混合物於_78 °C下攪拌30分鐘，然後以（3-溴基斗甲基硫基-苯基 >醋酸甲 醋（6·〗0克，22.17毫莫耳）在無水四氫呋喃（21毫升）與丨，二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（7毫升）中之溶液逐滴處理。將 所形成之反應混合物於-78°C下攪拌1小時，此時，逐滴添 加碘甲基環戊烷（5.59克，26.60毫莫耳）在少量無水四氫呋喃 中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其揽摔15小 時。以水（300毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮 ，以移除四氫呋喃。將留下之水相以醋酸乙酯萃取（3 X 15〇 毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1。〇〇毫 升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯），獲得2· (3-溴基斗甲基硫基-苯基）_3·環戊基·丙酸甲酯（4 %克，57% ) 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（186) 經濟部智忿財產局8工消赀合作社印製 ，爲淡黃色油：對 C16H21Br〇2S(M+)iEI-HRMSm/e計算値 356.0446,實測値 356.0435. 將2_(3_溪基-4-甲基硫基苯基）_3·環戊基_丙酸甲酯（1 〇7克， 2.99笔莫耳）在二氣甲燒（15毫升）中之溶液，以3•氣基過氧 苯甲酸（57-86%等級，ΐ·81克，以57〇/〇爲基準，5 99毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下擅:拌3小時。使反應混合物 在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。所形成之殘留物以乙醚 (300毫升）稀釋。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 χ 2〇〇毫 升）及飽和氣化鈉水溶液（1 χ 100毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7〇_23〇 網目，3/1己燒/醋酸乙酯），獲得2_(3_溴基4•曱烷磺醯基嗥 基）-3-環戊基-丙酸甲酯（109克，94〇/。），爲無色油：對 ci 6 Ηι 9 Br〇4 S (M+ )之 EI-HRMS m/e 計算値 388.0344,實測値 388.0343. 使2-(3->臭基-4-甲績醯基-苯基）-3-環戊基，丙酸甲g旨（990.0毫 克’ 2.54毫莫耳）與氰化銅（I) (273.3毫克，3.05毫莫耳）在無 水Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2.5毫升）中之混合物，於回流下加熱 4小時。使反應物冷卻至25°C，並將粗製反應混合物直接 純化，而無需進一步化學處理。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，70-230網目，100%己烷，然後是3/1己烷/醋酸乙酯），獲 得2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基，丙酸甲酯（646.5毫 克，76%)，爲極淡黃色油：對c17H21N04S(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 335.1191，實測値 335.1185. 將2-(3-氰基-4-甲烷績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（4.84克 ，14.4莫耳）在四氫呋喃（25毫升）中之溶液，以〇 8M氫氧化 -189- 本纸張K度適丐中0 0家標準（CNS)A-i規格（210 χ 297公釐) ^ -- ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 一濟w^u.)財產局"Η工消赀合作社印製 B7 五、發明說明（187) 鋰水溶液（27毫升，21.6毫莫耳）處理。將反應混合物於25Ό 下揽摔2.5小時。使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液 處理，然後以10%鹽酸水溶液酸化至pH = 2。將液層振盪及 分離。所形成之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸 鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得粗製2-(3-氰基甲烷磺 酉蠢基-苯基）-3-ί募戊基-丙酸（3.80克’ 82% )，爲淡黃色油，其 係固化成淡黃色固體。經由自醋酸乙酯再結晶，獲得分析 試樣，而得2-(3-氰基-4-甲烷磺·酿基-苯基）-3-環戊基-丙酸，爲 白色固體：熔點 180-181Ό ;對（：16%9\048(1^)之 EI-HRMS m/e 計算値 321.1034,實測値 32U039. 使三苯膦（98毫克，0.37毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（67毫克，0.37 毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌15分鐘，然 後以2-(3-氰基甲燒確醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（1〇〇毫克， 0.31愛莫耳）處理。將所形成之反應混合物在〇。^下揽拌5分 鐘，然後使其溫熱至25X：，同時將其攪拌30分鐘。然後將 反應混合物以2-胺基p比咬（64毫克，0.68毫莫耳）處理。將所 形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後將粗製反應 此合物直接藉急驟式層析純化（Merck秒膠60，230400網目， 1/1己烷/醋酸乙酯），而得2-(3-氰基甲烷磺醯基-苯基）·3·環 戊基-Ν-ρ比咬-2-基-丙酿胺（94.5毫克，76% )，爲黃色泡沫物 :熔點87_9〇Τ (泡沫物至凝膠）；對c21h23N3〇3S (Μ+)之ΕΙ_ HRMS m/e 計算値 397.1460,實測値 397.1460. -190 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ衣----- 訂---------線ί Θ· 1 V -/ 〇 1 /έ- /】 1229078 A7 B7 經濟部衧慧财產局P'工消费合作社印製 五、發明說明（188) 實例77 3-環戊基-2_(4-乙烷磺醯基·苯基塞唑士基_丙醯胺
使氣化鋁（72.35克，0.54莫耳）於氣仿（181毫升）中之混合物 ，冷卻至0°C，並攪拌直到固體物質溶解爲止。然後，將 反應混合物慢慢以氣化乙基草醯（61毫升，〇 54莫耳）處理 ’並將所形成之反應混合物在0X下攪拌30分鐘。然後將 反應混合物慢慢以硫化乙基苯（25.00克，〇·ΐ8莫耳）處理。溶 液轉變成葡萄酒顏色，且慢慢變成膠狀。然後，將所形成 之反應混合物在〇°C下攪掉2小時。將反應混合物慢慢倒入 大量冰/水中。所形成之水層以氣仿萃取（3 χ 2〇〇毫升）3 合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。f報 式層析（Merck矽膠60，70-230網目，9/1己烷/醋酸乙g旨）， 獲得（4-乙基硫基-苯基）-酮基-醋酸乙酯（23.64克，55% )，爲 黃色油。於後續反應中使用此物質，無需進—步純化及特 敬鑒定。 使碘甲基環戊烷（4.60克，21.89毫莫耳）與三笨膦（5 J4克， 2L89毫莫耳）在乙腊（22毫升）中之溶液，於回流下加熱2週 。使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，提供橘 ___ -191 -_ 用中關家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公t ) ------- --------訂---------^^.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 e濟^ir*i財產局P'工消赀合作社印於 A7 B7 五、發明說明（189) 色固體。將此橘色固體以乙醚研製，然後過濾。將固體以 乙駿充分洗滌，直到洗液藉由薄層層析法，顯示碘甲基環 戊坑與三苯膦不存在爲止。使固體風乾，而得碘化環戊基 甲基三苯基燐（8.92克，86% )，爲淡橘色固體：熔點195-198 C ;對 C2 4 H2 6 P (M+H)+ 之 FAB_HRMS m/e 計算値 345· 1772,實測値 345.1784. 使破化環戊基甲基三苯基鳞（24 48克，51 82毫莫耳）在無 水四氫呋喃（100毫升）中之懸浮液，冷卻至〇°c，然後，以 納雙（三甲基矽烷基）胺在四氫呋喃（52毫升，5182毫莫耳）中 之1.0M溶液逐滴處理。將鮮明橘色反應混合物在〇Ί：下攪拌 1小時。然後，將反應混合物以（4_乙基硫基-苯基 >酮基-醋 酸乙醋（9.50克’ 39.87毫莫耳）處理。使所形成之反應混合物 溫熱至25°C，同時將其攪拌2〇小時。使反應混合物在眞空 中濃縮，以移除四氫呋喃，然後以水稀釋（3〇〇毫升）。將水 層以醋酸乙酯萃取（3 X 200毫升）。合併之有機層以飽和氣 化鈉水溶液洗滌（1 x 2〇〇毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，19/1 己:fe /醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-乙基硫基-苯基）-丙烯 酸乙酯（6.08克，50% )，爲黃色油，含有: (z)異構物之 I.82 : 1 混合物：對 Ci 8H2402S (M+H)+之 FAB-LRMS m/e 整數質 量計算値304,實測値305。將此異構混合物使用於後續反應 中，而無需進一步分離。 將3-環戊基-2-(4-乙基硫基-苯基）_丙晞酸乙酯[5 76克，18·92 %莫耳，（E) : (Ζ) = 1·82 : 1]在二氣甲烷（47毫升）中之溶液， ____ -192- $中Η囚家標準（CNS)A‘l規格（mo X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 沒濟部智慧时產局員工消赀合作社印製 五、發明說明（19〇) 以3-氟基過氧苯甲酸（57-86%等級，11.45克，以57%爲基準 ，37.83毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物於2yc下擾摔1小 時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氯甲燒。所形 成之殘留物以乙醚稀釋（300毫升）。將有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液（3 X 200毫升）及飽和氣化鈉水溶液（丨x 2〇〇毫升）洗 滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得3_ 環戊基·2-(4-乙垸橫醯基-苯基）-丙晞酸乙g旨（4.89克，77% )， 爲無色油。產物爲（E) : (Z)異構物之3 : 1混合物，使用之而 無需進一步純化與特徵鑒定。 將3-環戊基-2·(4-乙烷橫醯基-苯基）-丙烯酸乙酯[4.89克， 14.53毫莫耳，（Ε) ·· (Ζ) = 3 : 1]在乙醇（36毫升）中之溶液，以 10%鈀/活性碳（244.5毫克）慢慢處理。將反應混合物於氫 氣（氣球）之正壓力下，在25°C及大氣壓力下攪拌44小時。 然後經過矽藻土墊過濾觸媒，並將矽藻土墊以醋酸乙酯充 分洗滌。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60 ，70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-乙 烷磺醯基-苯基）-丙酸乙酯（3.50克，71% )，爲無色黏稠油： 對cu H2 6 〇4 S (M+H)+整數質量之FAB-LRMS m/e計算値338,實測 値 339· 將3-環戊基-2-(4-乙烷磺醯基·苯基）-丙酸乙酯（2·50克，7.39 毫莫耳）在四氫呋喃（30毫升）中之溶液，以0.8Μ氫氧化鋰水 溶液（11.1毫升，8.86毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C下 攪拌23小時。使所形成之反應混合物於水（75毫升）與醋酸 一 _-193-______ 本义&、度:5丐中ra S家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 化^部智处財產局㊄工消赀合作社印妓 A7 B7 五、發明說明（191 ) 乙酯（75耄升）之間作分液處理，然後以m鹽酸水溶液（15毫 升）處理。將液層振盪及分離。有機層以硫酸鎂乾燥，過 濾及在眞2中濃縮，而得3_環戊基_2_(4_乙烷磺醯基苯基）·丙 酸（2.20克，96% )，爲白色固體，使用之而無需進一步純化 :熔點 137-138°C ;對 C16H2204S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算 値 311.1317,實測値 31U321. 使二苯膦（279毫克，106毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之 /谷液’冷卻至0 C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（189毫克， 1·〇6毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇。〇下攪拌2〇分鐘 ’然後以3-環戊基-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）_丙酸（300毫克， 0.97毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下攪拌ι〇 分鐘，然後使其溫熱至25X：，同時將其攪拌30分鐘。然後 知反應混合物以2-胺基p塞峻（213毫克，2.13毫莫耳）處理。 將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後將粗製 反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck秒膠60，230-400 網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得3-環戊基-2-(4-乙烷磺醯基 -苯基）-N-噻唑-2-基·丙醯胺（330毫克，87% )，爲淡黃色固體 炫點 178-179 C ;對 Ci 9 4N2 〇3 (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 392.1228,實測値 392.1230. 實例78 3-環戊基-2_(4-乙燒績酿基苯基比淀-2-基-丙酿胺 -194- 本纸&义度適丐中网國家標準（cns)a.i規格（210 X 297公釐） ------------眷衣------ --訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !229〇78 A7 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 五、發明說明（192 )
使氣化鋁（72.35克，〇·54莫耳）於氣仿（⑻毫升）中之混合物 ，冷卻至0°C ’並攪拌直到固體物質溶解爲止。然後，將 反應混合物以氣化乙基草醯（61毫升，〇 54莫耳）慢慢處理 ’並將所形成之反應混合物在（TC下攪拌3〇分鐘。然後， 將反應混合物以硫化乙基苯（25.00克，〇,18莫耳）慢慢處理。 溶液轉變成葡萄酒顏色，且慢慢變成膠狀。然後，將所形 成之反應混合物在（TC下攪拌2小時。將反應混合物慢慢倒 入大量冰/水中。將所形成之水層以氣仿萃取（3χ2〇〇毫升、 。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。令 驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，9/1己烷/醋酸乙醋) ，獲得（4_乙基硫基-笨基）-酮基-醋酸乙酯（23 64克，％。。）， 爲黃色油。將此物質使用於後續反應中，無需進一步純化 與特徵鑒定。使碘甲基環戊烷（4.60克，21.89毫莫耳）與三笨 騰（5.74克，21.89毫莫耳）在乙腈（22毫升）中之溶液，於回流 下加熱2週。使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中〉農 縮，提供橘色固體。將此橘色固體以乙醚研製，然後過廣 。將固體以乙醚充分洗滌，直到洗液藉薄層層析法顯示琪 甲基環戊燒與三苯膦不存在爲止。使固體風乾，而得破化 ΦΜ,--------^---------ΜΦΙ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -195- 1229078 ,1.*-1_濟^^.¾)財產局Μ工消货合作社印纪 A7 B7 五、發明說明（193) 環戊基甲基三苯基鱗（8.92克，86% )，爲淡橘色固體：熔點 195-198 °C ;對 C2 4 H26P(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算値 345.1772, 實測値345.1784. 使碘化環戊基甲基三苯基鳞（24 48克，51.82毫莫耳）在無 水四氫呋喃（100毫升）中之懸浮液，冷卻至0X：，然後以鈉 雙（三甲基矽烷基）胺在四氫呋喃（52毫升，51.82毫莫耳）中之 1·〇Μ溶液逐滴處理。將此鮮明橘色反應混合物在〇°c下攪拌 1小時。然後將反應混合物以（4_乙基硫基-苯基）-酮基-醋酸 乙醋（9.50克，39·87毫莫耳）處理。使所形成之反應混合物溫 ，為至25 C ’同時將其揽掉2〇小時。使反應混合物在眞空中 濃縮，以移除四氫呋喃，然後以水稀釋（300毫升）。將水層 以醋酸乙酯萃取（3 X 200毫升）。合併之有機層以飽和氣化 鈉水溶液洗滌（1 X 200毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞 2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，70-230網目，19/1己 燒/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-乙基硫基-苯基）-丙烯酸 乙酯（6.08克，50% )，爲黃色油，含有（E) ·· (Z)異構物之〗82 :1混合物：對C18H2402S(M+H)+之整數質量FAB-LRMSm/e計 算値304,實測値305. 將3-環戊基-2-(4-乙基硫基-苯基）-丙烯酸乙酯[5.76克，18.92 堂莫耳，（E) : (Z) = 1.82 : 1]在二氣甲烷（47.毫升）中之溶液， 以3·氣基過氧苯甲酸（57-86%等級，u 45克，以57〇/。爲基準 ’ 37.83耄莫耳）慢慢處理。將反應混合物於25。。下揽拌1小 時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所 形成之殘留物以乙醚稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫 _ -196- 冬纸& m甲中g國家標準（CNTS)/W規格（2.10 χ 29；Γ公釐） --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部¾¾时產局P、工消费合作社印裂 1229078 A7 ^___B7_ _ 五、發明說明（194) 鈉水溶液（3x200毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1χ2〇〇毫升）洗 滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，3/1己燒/醋酸乙酉旨），獲得3_ 壤戊基-2-(4-乙燒績疏基苯基）-丙晞酸乙醋（4 89克，77% )， 爲供色油。產物爲（E) : (Z)異構物之3 : 1混合物，使用之而 無需進一步純化與特徵鑒定。 將3-環戊基-2-(4-乙燒橫8盛基·苯基）-丙晞酸乙g旨[4 89克， 14.53毫莫耳，（E) : (Z) = 3 : η在乙醇（36毫升）中之溶液，以 10% is /活性碳（244.5毫克）慢慢處理。將反應混合物於氫 氣（氣球）之正壓力下，在25°C及大氣壓力下攪拌44小時。 然後經過矽藻土墊過濾觸媒，並將矽藻土墊以醋酸乙酯充 分洗務，使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得3_環戊基-2_(4_乙 燒磺醯基-苯基）-丙酸乙酯ρ·50克，71〇/。），爲無色黏稠油： 對ci 8 H2 6 〇4 s (M+H)+整數質量之FAB-LRMS m/e計算値338,實測 値 339· 將3-環戊基-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）_丙酸乙酯（2.50克，7.39 毫莫耳）在四氫呋喃（30毫升）中之溶液，以〇.8M氫氧化鋰水 溶液（11.1毫升，8.86毫莫耳）處理。將反應混合物於25X：下 攪掉23小時。使所形成之反應混合物於水（75毫升）與醋酸 乙醋（75毫升）之間作分液處理，然後以1N鹽酸水溶液（15毫 升）處理。將液層振盪及分離。有機層以硫酸鎂乾燥，過 遽及在眞空中濃縮，而得3-環戊基-2-(4-乙烷磺醯基-笨基）-丙 酸（2.20克，96% )，爲白色固體，使用之而無需進一步純化 ----- -197- 〜，氏乂度^關家標準（CNS)A‘丨規格（21G x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線秦 1229078
五、發明說明（195 ) :熔點 137-138°C ;對 C16H2204S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算 値 311.1317,實測値 311.1321. 使三苯膦（279毫克，ι·〇6毫莫耳）在二氣甲烷毫升）中之 溶液，冷卻至，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（189毫克， 1·〇6毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇°C下攪拌20分鐘 ，然後以3-環戊基-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）_丙酸（3〇〇毫克， 〇·97毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下攪拌1〇 分鐘，然後使其溫熱至25°C，·同時將其攪拌30分鐘。然後 將反應混合物以2-胺基吡啶（200毫克，2.13毫莫耳）處理。 將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後將粗製 反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck碎膠60，230-400 網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得3-環戊基-2-(4-乙烷磺醯基 -苯基）-N-p比咬-2-基-丙酿胺（185毫克，50% )，爲淡橘色固體 :熔點 144-145X：;對 C2 丨 H2 6N2 03 S (NT)之 EI-HRMS m/e 計算値 386.1664,實測値 386.1660. 實例79 2-(3,4-雙-甲垸橫酿基-苯基）-3-環戊基塞哇-2-基-丙酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 基！ 經濟部智慧財產局員工消f合作社印到-κ
198- 本纸張<1適闬中國國家標準（CNS)A4規格（“OX297公釐） 1229078
拉濟部智^財產局_工消费合作社印製 五、發明說明（196) 將3,4-二氟苯基醋酸（5·00克，29 〇5毫莫耳）在甲醇（73毫升） 中之溶液，以濃硫酸（4毫升）慢慢處理。將所形成之反應 混合物於回流下加熱65小時。使反應混合物冷卻至251， 然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。所形成之殘留物慢慢地 以飽和碳酸氫鈉水溶液（300毫升）稀釋，然後以醋酸乙酯萃 取（1 x300毫升）。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中 濃縮，而得（3,4-二氟-苯基）·醋酸甲酯（5 38克99% )，爲黃色 油，使用之而無需進一步純化。 ♦硫代甲醇鈉（6.39克，86.69毫莫耳）在二甲亞减（72毫升） 中；容液’以二氟-苯基）·醋酸甲醋（5.38克，28.89毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪摔2小時，然後在7〇°C下加 熱15分鐘，此時薄層層析法顯示起始物質不存在，而有極 具極性之新產物存在。此反應顯示酯於加熱時水解成酸。 使所形成之反應混合物冷卻至25°C。然後，將反應混合物 以10%鹽酸水溶液（200毫升）處理，接著以氣仿萃取（3 X 2〇〇 毫升）。合併之有機層以硫酸镁乾燥，過濾及在眞空中濃 縮’而得黃色油。使此黃色油溶於甲醇（100毫升）中，然後 以濃硫酸（5毫升）慢慢處理。使所形成之反應混合物於回 流下加熱3小時。使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空 中濃縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物慢慢地以飽和碳 酸氫鈉水溶液（300毫升）稀釋，然後以醋酸乙酯萃取（1 X 30〇 毫升）。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而 得（3-氟基-4-甲基硫基-苯基 >醋酸甲酯與（4-氟基-3-甲基硫基_ 苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物，爲黃色油 -- -199- _ 木纸張义度適用中Θ0家標準（CNSM4規格（2.10x297公爱） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（197) (4.65克，75% )，使用之而無需進一步純化與特徵鑒定。 將（3-氟基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯與（4_氟基_3-甲基硫基 -苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物（4.44克，20.72 毫莫耳）在二氯甲烷（103毫升）中之溶液，以3_氣基過氧苯 甲酸（57_86。/〇等級，13.80克，以57%爲基準，45.59毫莫耳）慢 慢處理。將反應混合物於25°C下攪拌4小時。使反應混合 物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。所形成之殘留物以醋 酸乙醋稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 X 200毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 200毫升）洗條，以硫 酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠 60，70_230網目，20/1二氣甲烷/醋酸乙酯）獲得（3_氟基斗 甲烷磺醯基-苯基）-醋酸甲酯與（4-氟基-3-甲烷磺醯基-苯基> 醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物，爲無色液體（3·31克 ，65% )，使用之而無需進一步純化與特徵鑒定。 將（3-氟基-4-甲fe橫S&基-苯基）-醋酸甲S旨與（4-氟基-3-甲燒ι續· Si基-苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物（2 28克， 9.26毫莫耳）在二甲亞颯（23毫升）中之溶液，以硫代甲醇鈉 (1.37克’ 18.52堂莫耳）處理。將反應混合物於25°C下擅;掉4 小時，然後以10%鹽酸水溶液使其淬滅。將水層以氣仿萃 取（1 X 400毫升），以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/2己烷/醋酸乙醋） 獲仔甲fe橫S盛基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲@旨與（4-甲：It充確· S&基-3-甲基硫基-苯基）-醋酸甲g旨之不能分離之異構物混合 物，爲黃色液體（2.19克，86% )，使用之而無需進一步純化 -200- 木纸張义嗲適用中rara家標準（CNS)A-i規格（210x297公釐) ---- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 _____B7 五、發明說明（198) 與特徵鑒^定。 將（3-甲烷磺醯基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯與（4-甲烷續 醯基-3-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合 物（2.19克，7.98毫莫耳）在二氣甲烷（20毫升）中之溶液，慢 慢地以3-氣基過氧苯甲酸（57-86%等級，6.41克，以57%爲 基準，31.93毫莫耳）處理。將反應混合物於κι下攪拌5小 時，然後慢慢地以1.5N亞硫酸鈉水溶液使其淬滅。所形成 之反應混合物以二氣甲烷萃取（300毫升）。有機相以硫酸鎂 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 7〇-23〇網目，10/1二氣甲烷/醋酸乙酯）獲得（3,4-雙-甲烷磺醯 基-苯基醋酸甲酯（1.89克，77% )，爲白色固體：熔點157- 158°C ’·對(：111114〇682(1^)之拉-11111^11^計算値 306.0232,實測 値 306.0234. 使一異丙基胺（951微升，6.79毫莫耳）在無水四氫吱喃（6 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（2毫升）中之溶液 ，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己烷中之 2.5M溶液（2.5毫升，6.79毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78 C下揽摔30分鐘，然後以（3,4-雙-甲垸績gf基-苯基) -醋酸甲酯（1.89克，6.17毫莫耳）在無水四氫咬喃（12毫升）與 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（4毫升·）中之溶液逐滴處 理。將所形成之反應混合物於-78°C下攪拌1小時，此時， 逐滴添加碘甲基環戊烷（1.56克，7.40毫莫耳）在少量無水四 氫呋喃中之溶液。使反應混合物溫熱至2yC，同時將其揽 拌64小時。以水（150毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空 -201 - 私纸3中Θ围家標準（CNS)/V丨規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —眷衣----- 訂---------線* 經濟部irM>財產灼工消赀合作社印奴 紅濟部智茲財產局3工消赀合作社印製 1229078 A7 _____ B7 五、發明說明（199 ) 中濃縮，以移除四氫呋喃。留下之殘留物進一步以水稀釋 (100毫升），然後以醋酸乙酯萃取（1 x 250毫升）。有機層以 飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 X 1〇〇毫升），以硫酸鎂乾燥，過 濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目 ，3/1己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3,4_雙-甲烷磺醯基-苯基 環 戊基-丙酸甲酯（1.61克，67% )，爲黃色油：對C17H24〇6s2 (Μ4*)之 EI-HRMS m/e 計算値 388.1014,實測値 388.1014. 將2-(3,4-雙-甲烷磺醯基苯基·)·3_環戊基-丙酸甲酯（U7克， 3·〇1毫莫耳）在四氫呋喃（12毫升）中之溶液，以0.8Μ氫氧化 叙水溶液（5.6毫升，4.52毫莫耳）處理。將反應混合物於25Τ： 下攪拌3小時。使所形成之反應混合物於水（75毫升）與醋 酸乙酯（75毫升）之間作分液處理，然後以1Ν鹽酸水溶液（1〇 毫升）處理。將液層振盪及分離。有機層以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮，而得2-(3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）_3_環 戊基-丙酸（1.10克，98% )，爲白色泡沫物，使用之而無需 進一步純化：熔點64-68°C (泡沫物至凝膠）；對q 6H22〇6S2 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 375.0936,實測値 375.0932. 使三苯膦（154毫克，〇·59毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（1〇5毫克， 0.59毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇°c下攪拌1〇分鐘 ’然後以2-(3,4-雙-曱燒確g盛基-苯基）·3-環戊基-丙酸（2〇〇毫克 ，0.53毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下檀拌5 分叙’然後使其溫熱至25 C，同時將其揽掉30分鐘。然後 ’將反應混合物以2-胺基p塞吐（118毫克，1.18毫莫耳）處理 -202- 才、K吃適用中0國家標準（CNS)/y規格（210 X 297公釐） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（2〇〇) 經濟部智U?財產局員工消費合作社印製 。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後將粗 製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60，230-4〇〇網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得2-(3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（150毫克，61% )，爲淡 黃色泡沫物：熔點 104-107°C ;對（：1911241^20533(]^)之 EI- HRMS m/e 計算値 456.0847,實測値 456.0846. 實例80 2-(3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺
將3,4-二氟苯基醋酸（5.00克，29.05毫莫耳）在甲醇（73毫升） 中之溶液，以濃硫酸（4毫升）慢慢處理。使所形成之反應 混合物於回流下加熱65小時。使反應混合物冷卻至25°C， 然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物慢慢 地以飽和碳酸氫鈉水溶液（300毫升）稀釋，然後以醋酸乙醋 萃取（1 X 300宅升）。有機層以硫酸镁乾燥，過;慮及在眞空 中濃縮，而得（3,4-二氟-苯基）-醋酸甲酯（5.38克，99% )，爲 黃色油，使用之而無需進一步純化。 將硫代甲醇鈉（6.39克，86.69毫莫耳）在二甲亞s風（72毫升） 中之溶液，以（3,4-二氟-苯基）-醋酸甲酯（5·38克，28 89亳莫耳）
本纸適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -203- 1229078 A7 B7 經濟部智^时產局P、工消赀合作社印製 五、發明說明（201) 處理。將反應混合物於25°C下擦姓ο ϊ认 ., 卜欖拌2小時，然後於70°C下加 熱15分鐘，此時，薄層層析法鞀千知私仏奸 ^ 曰彳丨忒_不起始物質不存在，而有 極具極性之新產物存在。此反應顯示酯於加熱時水解成酸 。使所形成之反應混合物冷卻至洗。然後，將反應混合 物以10%鹽酸水溶液（200亳升）處理，然後以氣仿萃取 (3 x200毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞 空中濃縮，而得黃色油。使此黃色油溶於甲醇（1〇〇毫升）中 ，然後以濃硫酸（5毫升）慢慢·處理。使所形成之反應混合 物於回流下加熱3小時。使反應混合物冷卻至25χ，然後 在眞空中濃縮，以移除甲醇。所形成之殘留物慢慢地以飽 和碳酸氫鈉水溶液（300毫升）稀釋，然後以醋酸乙酯萃取 (1 X 300毫升）。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃 縮，而得（3-氟基-4-甲基硫基-苯基）_醋酸甲酯與（4-氟基甲 基硫基-苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物，爲黃 色油（4.65克，75% )，使用之而無需進一步純化與特徵鑒定。 將（3-氟基-4-甲基硫基-苯基）_醋酸甲酯與（4_氟基_3-甲基硫基 -苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物（4.44克，20.72 毫莫耳）在二氣曱烷（103毫升）中之溶液，以3-氯基過氧苯 甲酸（57-86%等級，13.80克，以57%爲基準，45.59毫莫耳）慢 慢處理。將反應混合物於25°C下攪拌4小.時。使反應混合 物在眞空中濃縮，以移除二氯甲烷。所形成之殘留物以醋 酸乙酯稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 X 200毫升）及飽和氣化納水溶液（1 X 200毫升）洗務，以硫 酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 -204- 適用中0國家標準（CNS)A.l規格（210 X 297公絜） 衣--------tr---------線# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 1229078 Α/ Β7 五、發明說明（2〇2) 60，70-230網目，20/1二氣甲烷/醋酸乙酯），獲得（3-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）_醋酸甲酯與（4-氟基-3-甲烷磺醯基-苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物，爲無色液體（3.31克 ，65% )，使用之而無需進一步純化與特徵鑒定。 將（3-氟基-4-甲烷磺醯基苯基）-醋酸甲酯與（4-氟基-3-甲烷磺 醯基-苯基）·醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物（2.28克， 9,26毫莫耳）在二甲亞颯（23毫升）中之溶液，以硫代甲醇鈉 (1.37克，18.52毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25°C 下攪拌4小時，然後以10%鹽酸水溶液使其淬滅。將水層 以氣仿萃取（1 X 400毫升），以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/2己烷/ 醋酸乙酯），獲得（3-甲烷磺醯基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯 與（4-甲烷磺醯基-3-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯之不能分離之 異構物混合物，爲黃色液體（2.19克，86% )，使用之而無需 進一步純化與特徵鑒定。 將（3-甲烷磺醯基斗甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯與（4-甲烷續 Si基-3-甲基硫基-苯基 >醋酸甲酯之不能分離之異構物混合 物（2·〗9克，7.98毫莫耳）在二氣甲烷（2〇毫升）中之溶液，慢 慢地以3-氣基過氧苯甲酸（57—86〇/。等級，6 41克，以57%爲 基準’ 31.93毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C下攪;拌5小 時，然後慢慢地以L5N亞硫酸鈉水溶液使其淬滅。所形成 之反應混合物以二氣曱烷萃取（3〇〇毫升）。將有機相以硫酸 鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，70-230網目，ίο”二氣甲烷/醋酸乙酯）獲得（3,4-雙-甲烷續 —；~；----- -205- 本纸佐义度適用中_家標準（CNS)A.l規格⑵ϋ X 297 --- ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（2〇3 ) 酿基-苯基）-醋酸甲醋（1·89克’ 77% )，爲白色固體：溶點 157-158 C ;對 Cn 4 0682(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値 306.0232, 實測値306.0234. 使二異丙基胺（951微升，6.79毫莫耳）在無水四氫呋喃（6 毫升）與1，3-二甲基·3,4,5,6-四氫-2(1H)_，啶酮（2毫升）中之溶液 ，於氮氣下冷卻至-78 °C，然後以正-丁基鋰在己烷中之 2.5V[溶液（2.5毫升，6.79毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以（3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基） -醋酸甲g旨（1.89克，6.17毫莫耳）在無水四氫吱喃（12毫升）與 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（4毫升）中之溶液逐滴處 理。將所形成之反應混合物於-78X：下攪拌1小時，此時， 逐滴添加破甲基環戊fe (1.56克’ 7.40毫莫耳）在少量無水四 氫吱喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪 拌64小時。以水（150毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空 中濃縮，以移除四氫呋喃。留下之殘留物進一步以水稀釋 (100毫升），然後以醋酸乙酯萃取（1 X 250毫升）。有機層以 飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鎂乾燥，過 濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目 ，3/1己烷/醋酸乙酯），獲得2-(3,4·雙-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.61克，67%)，爲黃色丨由：對C17H24〇6S2 (M+)之 EI-HRMSm/e 計算値 388.1014,實測値 388.1014·
將2·(3,4-雙-甲烷磺醯基·苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.17克， 3.01毫莫耳）在四氫呋喃（12毫升）中之溶液，以0·8Μ氫氧化 鋰水溶液（5.6毫升，4.52毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C ___-206-___ ^纸張乂度適用中四阀家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) " ------------Φ衣--------訂---------線擊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智註时產局P、工消費合作社印製 五、發明說明（2〇4) 下攪摔3小時。使所形成之反應混合物於水（75毫升）與醋 酸乙酯（75毫升）之間作分液處理。然後，以1N鹽酸水溶液 (10耄升）處理。將液層振盪及分離。有機層以硫酸鎂乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮，而得2·(3+雙-甲烷磺醯基-苯基>3_ 環戊基-丙酸（1.10克，98% )，爲白色泡沫物，使用之而無 需進一步純化：熔點64-68 °C (泡沫物至凝膠）；對 ci6H22〇6 S2 (M+Hf 之 FAB-HRMS m/e 計算値 375.〇936,實測値 375.0932. 使三苯膦（154毫克，〇·59毫莫耳）在二氣甲規（2毫升）中之 溶液’冷卻至0 C，然後以Ν-溴基琥拍g蠢亞胺（1〇5毫克， 0.59毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在下攪掉1〇分鐘 ’然後以2-(3,4·雙-甲祝績g盛基-苯基）-3-環戊基_丙酸（2〇〇毫克 ，〇·53毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在下授拌5 分鐘’然後使其溫熱至25°C，同時將其攪拌3〇分鐘。然後 ，將反應混合物以2-胺基吡啶（110毫克，U8毫莫耳）處理 。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌15小時。然後，將 粗製反應混合物直接藉急驟式層析純化（Merck矽膠60，230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯），而得2·(3,4-雙-甲烷磺醯基· 苯基）-3-環戊基-Ν-ρ比淀-2-基-丙酿胺（117毫克，49% )，爲淡 黃色泡沫物：熔點 107-1UTC ;對 C21H26N205S2(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 450.1283,實測値 450.1282. 實例81 3-環戊基-2-(3,4_二氣苯基彡具^以丨三_ -3·基-丙醯胺 -207- 本紙枚K艾適用中园國家標準（CNSM1規格（21〇 X 297公爱 -------------衣--------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧时產局：一肖工消费合作社印製 五、發明說明（2〇5 )
Cl 將3-環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-丙酸（在實例38中製成，400毫 克’ 1.40毫莫耳）在無水吡啶（5毫升）中之溶液，以13-二環 己基碳化二亞胺（316毫克，1:53毫莫耳）處理。將反應混合 物於25°C下攪拌3.5小時，然後以3-胺基-i，2,4-三呼（296毫克 ，3.08毫莫耳）及另外數量之吡啶（1毫升）處理。使反應混 合物在100°C下溫熱20小時。使反應混合物在眞空中濃縮， 以移除批淀。將所形成之殘留物以醋酸乙酯稀釋，然後過 濾。將濾液以1N鹽酸水溶液洗條，及以水洗條。有機層以 硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，230-400網目，1Λ醋酸乙酯/己垸），獲得％環戊基_2-(3,4-二氣笨基）-N-[l，2,4]三p井-3-基-丙酿胺（4〇·9毫克，8。。），爲 黃橘色固體：熔點 81-83’C :對(：17Η18α2Ν40(Μ^；^ΕΙ-ΗΚΜ3 m/e 計算値 364.0858,實測値 364.0857. 實例82 3-¼戊基-2·(4-胺橫酿基-苯基）-N-*1 塞峻-2-基-丙酷胺
-208- 本纸張適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 M濟部智慧射產局3工消t合作社印製 五、發明說明（2〇6) 使二異丙基胺（3.3毫升，23·5毫莫耳）在無水四氫呋喃（5〇 毫升）與1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（1〇毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-781，然後以正-丁基鋰在己烷中之 10Μ溶液（2.35毫升，23.5毫莫耳）處理。將黃色反應混合物 於-78°C下攪拌30分鐘，然後以4-甲磺醯基苯基醋酸（2 4〇克 ，11.2毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中之溶液逐滴處理。在 添加大約一半4-甲橫醯基苯基醋酸於無水四氫吱喃中之溶 液後，形成沉殿物。在進一步添加其餘4-甲橫g盛基苯基醋 酸在無水四氫吱喃中之溶液時，反應混合物在本性上變成 ί辰稠。在將4-甲橫S盛基苯基醋酸於無水四氯吱喃中之溶液 添加完成後，反應混合物極爲濃稠，且變成難以攪拌。將 另一數量之無水四氫吱喃（20毫升）添加至此濃稠反應混合 物中，並將反應混合物於-78°C下攪拌45分鐘，此時，逐滴 添加碘甲基環戊烷（2.35克，11.2毫莫耳）在少量無水四氫吱 喃中之溶液。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪拌15 小時。以水（100毫升）使反應混合物淬滅，並將所形成之黃 色反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。使用濃鹽 酸’使含水殘留物酸化至pH = 2。水層以醋酸乙醋萃取。 有機相以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，1/3己烷/醋酸乙酯），獲得3_ 環戊基-2-(4-甲橫S盔基-苯基）丙酸（1·80克，52% )，爲白色 固體··熔點 152-154Χ：;對（：151120〇43(]^)之 EI-HRMSm/e 計算 値 2%. 1〇82,實測値 296.1080. 使3-環戊基-2·(4-曱烷磺醯基·苯基）丙酸（4.91克，16.56亳莫 __-209- 衣纸張汶中四國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 B7 _____ 五、發明說明（ 207) 耳）與三苯膦（6.52克，24.85毫莫耳）在二氣甲烷（41毫升）中 之溶液，冷卻至0°C，然後使用N-溴基琥珀醯亞胺（5.01克， 28.16毫莫耳）以少量分次處理。反應混合物顏色從淡黃色 改變成較深黃色，然後成爲褐色。於N-溴基琥珀醯亞胺添 加完成後，使反應混合物溫熱至25°C，歷經30分鐘。然後 ，將褐色反應混合物以2-胺基噻唑（4.98克，49.69毫莫耳）處 理。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌19小時。然後使 反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲燒。將留下之黑 色殘留物以10%鹽酸水溶液（400毫升）稀釋，然後以醋酸乙 酯萃取（3 X 200毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液 (1 X 200毫升）洗務，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，1/3己垸/醋酸乙 酯，然後是1/1己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯 基-苯基）-N-p塞峻-2-基·丙酿胺（4.49克，72% )，爲白色固體： 熔點 216-217°C ;對（：181^221^20382(]^)之£1-迅1]^疏計算値 378.1072,實測値 378.1071. 使二異丙基胺（559微升，3·99毫莫耳）在無水四氫呋喃（1 2 毫升）中之溶液，於氮氣下冷卻至_78°C，然後以正-丁基麵 在己烷中之2.5M溶液（1.6毫升，3.99毫莫耳）處理。使所形 成之反應混合物溫熱至〇°C，然後使用3-環戊基-2-(4-甲燒續 8¾基-苯基塞吐_2·基-丙醯胺（463.1毫克，1 22毫莫耳）以少 量分次進行處理。反應混合物轉變成橘色。然後，使反應 混合物溫熱至25Ό，同時將其攪拌30分鐘。於25。〇下3〇分 居里友’使反應混合物冷卻回復至〇 C，然後以三丁基棚少完 _ ___ - 210 - 木义：；:.;$中阀围家標準規格（21〇 x 297公釐) ^'--- ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^v^財產局3工消费、合作社印 1229078
、發明說明（2〇8 ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印制^ 在四氫呋喃中之1M溶液（1.8毫升，ι·84毫莫耳）處理。將所 形成之反應混合物在〇°C下攪拌1〇分鐘，然後使其溫熱至25 C。將反應混合物於25°C下攪拌30分鐘，然後於回流下加 熱20小時。使反應混合物冷卻至〇°c，然後以水（3毫升）， 接著以醋酸鈉（702.5毫克，8.56毫莫耳），及最後以羥胺基· 〇-磺酸（484.2毫克，4.28毫莫耳）處理。將所形成之反應混合 物在0°C下揽摔30分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時將其攪 拌44小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃 。所形成之含水殘留物以醋酸乙酯稀釋（丨50毫升）。有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 100毫升）及飽和氣化鈉水溶液 (1 X 100毫升）洗:條，以硫酸鈉乾燥，過；慮及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/2己烷/醋酸乙 酯），獲得3-環戊基-2-(4-胺磺醯基-苯基）小f-噻唑-2-基-丙醯胺 (191.8毫克，72 % )，爲白色固體：熔點179-181 Ό ;對 q 7 Η2 丨 N3 〇2 S2 (NT)之 EI-HRMS m/e 計算値 379.1024,實測値 379.1029. 實例85 3-環戊基-2_(3,4_二氣苯基）-N-[l，3,4卜塞二吐-2-基-丙酷胺
將3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酸（製自實例38，200.0毫克 -211 - $、纸張尺度適用中國國家標準（CNS)^1規格⑵〇 X 297公釐〉 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智毯財產局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（2〇9) ，0.70毫莫耳）、六氟磷酸鄰·苯幷三唑+基·N，N，N^-四甲基 錄（316·9亳克，〇·84毫莫耳）、N，N_二異丙基乙胺（365毫升， 2.09毫莫耳）及2-胺基-1，3,4-噹二唑（140.8毫克，1.39毫莫耳）在 無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液，於25°C及氮氣下 揽摔20小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除n，N-二 甲基甲醯胺。將所形成之殘留物以醋酸乙酯稀釋（1〇〇毫升） 。將有機層以飽和礙酸氫鈉水溶液（1 x 5〇毫升），· 10%鹽酸 水溶液（1 X 100毫升），及飽和.氣化鈉水溶液（丨X 1〇〇毫升）洗 滌。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck石夕膠60，230-400網目，2Λ己燒/醋酸乙醋）獲得 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-N-[l，3,4>塞二唑-2-基-丙醯胺（197.3毫 克，77%)，爲白色泡沫物：熔點90-9rc ;對ci6hi7C12N3〇S (Μ4")之 EI-HRMS m/e 計算値 369.0469,實測値 369.0476. 實例86 (A) 2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基_N-p塞吐-2-基-丙酷胺
將剛製成之麵二異丙基胺溶液（23毫升，〇.321^儲備溶液 ’ 7.L·愛莫耳）’經冷卻至_78。(：，以（4-溴苯基）·醋酸甲酯 (1.48克，6.48毫莫耳）在四氫呋喃/ 1，3_二甲基-3,4,5，心四氫 2(1H)-喊咬酮（16.2毫升，3 : 1)處理。將所形成之溶液於-78χ： ____-212- 本·紙掁汶度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 纴濟部智丛財產局P、工消费合作社印製 1229078 A7 ___ B7 五、發明說明（210) 下攪掉45分鐘。然後，在13·二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-，啶 酮（2毫升）中，添加碘甲基環戊烷（ι·49克，7.13毫莫耳）。將 反應混合物於-78°C下攪拌4小時。然後，使反應物溫熱至 25。(：，並於25°C下攪摔18小時。然後，藉由逐滴添加飽和 氯化銨水溶液（10毫升），使反應混合物淬滅。將此混合物 倒入水（100毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（3x 50毫升）。將有 機物質以飽和氣化鋰水溶液洗滌（i x 50毫升），以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇-400網目，95/5己烷/醋酸乙酯）獲得孓(4-溴苯基環戊基_ 丙酸甲酯（1.60 克，79.3% )，爲透明油：對（：15^[190281*(1^) 之 EI-HRMS m/e 計算値 31〇.〇568,實測値 310.0564. 將2-(4-溴苯基）-3-環戊基-丙酸甲g旨（5〇〇毫克，1 60毫莫耳） 在N，N- —甲基甲醯胺（4.01耄升）中之溶液，以氰化銅①（Μ* 毫克，1.60毫莫耳）處理。將混合物於17yc下加熱1小時。 此時，使反應物冷卻至25°C，並倒入氫氧化銨水溶液（5毫 升）中。將此溶液以水（25毫升）稀釋，並以醋酸乙g旨萃取 (3 X 35毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞空中濃 ‘。急展式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，90/10己貌/ 醋酸乙酯）獲得2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（65·6克， 15.8%) ’ 爲透明油··對 〇161*119期2(1^)之p-HRMSm/e計算値 257.1415,實測値 257.1406. 將2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（65 〇毫克，〇 25毫莫 耳）在四氫呋喃/水/甲醇（2.5毫升，3 : 1: 1)中之溶液， 以1N氫氧化鐘水溶液（〇·27毫升，〇·27毫莫耳）處理。將反應 _ -213- 本Λα、\適闭中闷阀家標準（CNS)Al規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 纹濟部智丛財產局“工消赀合作社印製 A7 B7 五、發明說明（211 ) 物於25°C下攪掉6小時。此時，以in鹽酸水溶液，使反應 物酸化至pH= 1，並以氣仿/甲醇（9 : ，3χ25毫升）萃取 。有機物質以硫酸納乾燥，過濾、及在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酉旨）， 獲得2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基·丙酸（36.0毫克，58.6% )，爲白 色固體：熔點 126-128°C ;對 算値 243.1259,實測値 243.1268. 使2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙酸（33.0毫克，0.13毫莫耳）在 二氣甲烷（1·36毫升）中之溶液，冷卻至οχ：，然後以氣化草 在二氣甲fe中之2.0Μ溶液（〇·〇7毫升，0.14毫莫耳）及數滴 N，N-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在yc下攪拌1〇分鐘 ，並於25 C下攪摔30分鐘。然後，將反應混合物以2_胺基 嘧唑（30.0毫克，〇·29毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.05毫升 ’ 0.32愛莫耳）在四氫吱喃（〇 67毫升）中之溶液處理。將此 ’谷液於25 C下攪;掉3小時。此時，使反應物在眞空中濃縮 °急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋 酸乙醋）獲得2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-N-嘍唑-2-基-丙醯胺 (44·〗毫克，100% )爲白色固體：熔點64-66t ;對 018叶91^〇3如+)之EI-HRMSm/e 計算値 mi248,實測値 325.1247. (Β)以類似方式： ⑻由2-胺基吡啶與2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙酸，獲得： 2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺，爲白色固體： 熔點 61-63X：;對（：20Η21Ν3Ο(Μ")之 EI-HRMSm/e計算値 319.1684, 實測値319.1697. _____ -214- K %適闹中Η 0家標準（CNS)A1規格（210 ： 297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智毯財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（212 ) (b)由2-(4·氰基-苯基）·3-環戊基-丙酸與6-胺基·於驗酸甲酯， 獲得：6-[2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯 ’爲白色固體：熔點 62-64°C ;對（：22Η23Ν303〇νΤ)之 EI-HRMS m/e 計算値 377.1739,實測値 377.1736. 實例87 ⑷3-環戊基说啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基）-丙醯胺
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23毫升，〇·31Μ儲備溶液 ’ 7. b堂莫耳）’經冷卻至-78 C，以（4-三氣甲基）苯基醋酸 (693毫克，3·4毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺（8 5毫升 ，3 ·· 1)中處理。將所形成之溶液於-78乇下攪拌3〇分鐘。然 後，在六甲基磷醯胺（1毫升）中添加碘甲基環戊烷（784毫克 ，3.7毫莫耳）。將反應混合物於_78°c下攪拌4小時。然後 使反應物溫熱至25°C，並於25°C下揽掉16小時。然後，藉 由逐滴添加飽和氣化錄水落液（1〇堂升），使反應混合物淬 滅。於眞空中移除過量溶劑。以1N鹽酸水溶液，使殘留物 酸化至pH = 1。將混合物倒入水（15〇毫升）中，並以醋酸乙 酯萃取（3 x 1〇〇毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，95/5 己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲基-苯基）-丙酸 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229078 五、發明說明（213) (634.9 t 克，65% )，爲白色固體：熔點94-95ι ;對 c^Hi7F3〇2 (M+Na)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 3〇9.1〇79,實測値 309.1072. 將六氟磷酸苯幷三唑+基氧基_參（二甲胺基）鳞（17〇毫克， 〇·38毫莫耳）、3-環戊基_2·(4_三氟甲基·苯基）·丙酸（1〇〇毫克， 耄莫耳）及2_胺基ρ比淀（36毫克，0.38毫莫耳）在ν，Ν_二甲 基甲醯胺（1.75毫升）中之溶液，以Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇 12毫 升，0.73毫莫耳）處理。將反應混合物於2yc下攪摔18小時 。此時，將反應物倒入水（50毫升），並以醋酸乙酯萃取 (3 X 50毫升）。合併之有機層以1N鹽酸水溶液洗滌（1 χ 5〇毫 升）’以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck石夕膠60，230-400網目，90/10己燒/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基）-丙醯胺（127毫克， 53.3。，。），爲白色膠質··對 算値 362.1605,實測値 362.1592. (B)以類似方式： ⑻由6-胺基-菸鹼酸甲酯與3-環戊基-2-(4-三氟甲基苯基）-丙 皱’獲彳于· 6-[j-環戊基-2-(4-二氣甲基-苯基）-丙酿基胺基]-於 鹼酸甲酯，爲白色膠質：對C22H23F3N203(rvT)之EI-HRMSm/e 計算値420.1660,實測値420.1661. 實例88 (A) 2-[4-(丁燒-1-橫酿基）-苯基卜3-環戊基_N-〃塞吃-2-基·丙酷胺
本纸ft玟度这用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣--------訂----- 經濟部智^^產局轉工消費合作社印製 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（214) 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（430.55毫升，0.3M儲備溶 液，129.16毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（4-硝基-苯基）-醋酸 乙醋（在實例22中製成’ 26.32克’ 125.83毫莫耳）在四氮咬喃 /六甲基磷醯胺（312.5毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶 液於-78°C下授拌45分鐘。然後，在六甲基嶙醯胺（27.75毫升) 中，添加碘甲基環戊烷（27.75克，132.1毫莫耳）。將混合物 於-78°C下攪拌4小時。然後，使反應物溫熱至25°C，並於25 °C下攪拌16小時。然後藉由逐滴添加飽和氣化銨溶液（25〇 毫升），使反應混合物淬滅。使此混合物在眞空中濃縮。 殘留物以水（250毫升）稀釋，並以醋酸乙酯萃取（3 χ 3〇〇毫升） 。有機物質以飽和氣化鋰水溶液洗滌（2 X 250毫升），以硫 酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，98/2己烷/醋酸乙酯），獲得3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）丙酸乙酯（28.30克，77.2% )，爲黃色油：對 Cl6H2lNO4(Mf)之EI-HRMSm/e計算値291·1470，實測値 291.1470. 將3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸乙g旨（7.37克，25.3毫莫耳） 在醋酸乙酯（316毫升）中之溶液，以1〇〇/。鈀/活性碳處理。 將反應混合物於60 psi氫氣下，在25°C下攪拌18小時。然後 經過石夕藻土塾過遽觸媒（醋酸乙g旨）。濾液在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，.50/50己烷/醋酸 乙酯）獲得2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯（3.52毫克，53.3 。。），爲黃色油：對 CmHuNOJM^)之 EI-EMSm/e 計算値 261.1729, 實測値261.1727. 將濃鹽酸（0.38毫升）與冰（380毫克）之經冷卻至〇°C之混合 ___-217- 本·七、、度適用中國國家標準（CNS)Al規格（210 χ 297公餐） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧討產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 _ 五、發明說明（215) 物’以2-(4-胺基-私基）-3-ί募戊基丙酸乙g旨（497毫克，ΐ·9〇毫 莫耳）處理。5分鐘後，將亞硝酸鈉（139毫克，2.01毫莫耳) 在水（0.31毫升）中之溶液’添加至反應混合物内。將所形 成之溶液在0°C下攪拌5分鐘。此時，將此溶液添加至正_ 丁基硫醇（0.23毫升，2.20毫莫耳）在水(〇·41毫升）中而經溫熱 至45X：之溶液内。將反應物於45°C下攪拌3小時。此時，將 反應物以水稀釋（50愛升），並以氣仿萃取（3 X 50毫升）。有 機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。使粗製褐色 油（588毫克）在二氣甲烷（8.8毫升）中冷卻至〇°c，並以氣 基過氧苯甲酸（80-85%等級，1.5克，8.78毫莫耳）處理。將 反應混合物於25Ό下攪拌18小時。此時，將反應物以水稀 釋（75毫升），並以氣仿萃取（2x3〇毫升）。有機物質以硫酸 鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙醋）獲得2_[4_(丁烷小磺醯 基）-苯基]-3-環戊基-丙酸乙酯（144.3毫克，20.7% )，爲黃色油： 對 〇 % 〇 〇4 S (1VT )之 EI-HRMS m/e 計算値施 1865,實測値 366」858 和2_[4_(丁坑-1’酿基）-苯基]-3-環戊基·丙酸乙酯（14〇毫克， 0.38愛莫耳）在四氫呋喃/水/甲醇（〇·95毫升，3 : 1 :丨）中 之溶液，以1Ν氫氧化鋰水溶液（0·76毫升，〇 %毫莫耳）處理 。舲反應物於25 C下攪拌8小時。此時，以1Ν鹽酸水溶液 ，使反應物酸化至pH = 1，並以氣仿萃取（3 χ 5〇毫升）。有 機物貝以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，90/10氣仿/甲醇）獲得厶[4_(丁 烷+磺醯基）-苯基]-3-環戊基-丙酸（88 3毫克，從4% )，爲透 ____-218- τ、紙依&度適用中S國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱)---- ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 !229〇78 A7 '^ -------B7 _ 五、發明說明（216) 明油·對C18H26〇4S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 339.1631，實 測値 339.1638. 將二苯膦（99毫克，〇·37毫莫耳）與N-漠基琥拍醯亞胺（76 愛克’ 0.42毫莫耳）在二氯甲烷（1 26毫升）中，經冷卻至 d液’以2-[4-(丁烷-1-磺醯基苯基]j環戊基-丙酸（85毫克 ’ 〇·25毫莫耳）在二氣甲烷中處理。將反應混合物於25°C下 攪拌45分鐘。此時，將反應物以2·胺基噻唑（33毫克，〇 32 笑莫耳）與说咬（0.03毫升，0.37毫莫耳）處理。將反應物於25 C下揽拌18小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮，以 移除二氣甲烷。此時，將反應物以水稀釋（5〇毫升），並以 氣仿萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，7化23〇網目，50/50 己燒/醋酸乙酯）獲得2-[4-( 丁烷-1-磺醯基苯基]_3_環戊基·Ν_ 4峻-2-基-丙醯胺（69.3毫克，65.6% )，爲灰白色固體：熔點 163-165°C ;對（：2111202〇382(]^)之 EI-HRMSm/e計算値 420.1541， 實測値420.1535. (B)以類似方式： (a) 2-胺基噻峻與3-環戊基-2-[4·(丙烷-1-磺醯基）-苯基]-丙酸 ’獲得：3-環戊基_2-[4-(丙烷-1-磺醯基）-苯基]塞唑-2-基-丙 SI胺，爲黃色油：之E^^sm/e計算 値 406.1385,實測値 406.1389. 實例89 (A) 3_環戊基-2_(4•氟基_3_三氟甲基·苯基）-N…塞唑-2_基丙醯胺 ______-219- 各纸)¾ 適用中® S家標準（CNS)A·丨規格（210 X 297公爱） --------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 _____B7 五、發明說明（217)
將剛製成之叙二異丙基胺溶液（35.32毫升，0.31M儲備溶 液，1〇·95毫莫耳），經冷卻至_78χ：，以（4_氟基|三氟甲基-苯基）-醋酸（1.11克，5.0毫莫耳）在四氫味喃/ 13·二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（Π·42毫升，3 ·· 1)處理。將所形成 之溶液於-78 C下揽拌1小時。然後，在1,3·二甲基·3,4,5,6·四 氫-2(1Η)-嘧啶酮（1.2毫升）中，添加碘甲基環戊烷（116克， 5.52毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌4小時。然後使 反應物溫熱至25°C，並於25°C下揽掉24小時。然後，經由 將反應混合物緩慢添加至2N鹽酸水溶液（5〇毫升）中，使此 溶液淬滅。於醋酸乙酯（1 X 300毫升）與乙醚（1 X 5〇毫升）中萃 取產物。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己燒/醋酸 乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-氟基-3·三氟甲基-苯基）-丙酸（1.28克 ，84.3%)，爲白色固體：熔點 65-68°C :對（：15^116?402(]^) 之 EI-HRMS m/e 計算値 305.1165,實測値 305.117.4. 使3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸（304毫克，1.0 毫莫耳）在二氣甲烷（10毫升）中之溶液，冷卻至〇°C，然後 以氣化草醯在二氣甲烷中之2.0M溶液（0.6毫升，1.2毫莫耳） 及少數滴Ν,Ν-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在〇°C下攪 -220 - 氏張反度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線在 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 1229078 經濟部智慧財產局P、工消費合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明說明（218) 捽15分鐘，並於25。(：下攪拌24小時。然後，將反應混合物 以2-胺基·ρ塞唑（175亳克，175毫莫耳）及N，N_二異丙基乙胺 (0·4笔升，2.41耄莫耳）處理。將此溶液於25。^下攪拌48小時 。此時，使反應物在眞空中濃縮。高壓液相層析法 (Chromegasphere SI-60, 10 微米，6〇A，25 公分 X 23 公分内徑，6〇/4()庚 烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基·2_(4·氟基_3_三氟甲基_苯基）_N_ 噻唑-2-基-丙醯胺（326毫克，84.5% )，爲淡黃色固體…溶點 125-127C ’ 對 〇181118?4>12〇8(^1+)之£1-1^^18111^計算値 386.1076, 實測値386.1086. (B)以類似方式： (a) 由2-胺基-4-p塞唑乙醛酸乙酯與3_環戊基冬(4_氟基-3_三氟 甲基-苯基）-丙酸，獲得：{2-[3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]塞唑_4_基}•酮基-醋酸乙酯，爲淡黃色固 體：熔點 155-158°C ;對 C22 H22F4N2 04 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値487·13Μ，實測値487.1319. (b) 由5-甲基-2-胺基吡啶與3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯 基）-丙酸，獲得：3_環戊基-2·(4_氟基-3-三氟甲基-苯基）-N-(5-甲基-吡啶-2-基）-丙醯胺，爲白色固體：熔點132_i33°C ; C2lH22F4N20(M+)之EI-HRMSm/e計算値392.1668，實測値 392.1669. (c) 2-胺基吡啶與3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸 ，獲得：3-環戊基·2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-N-p比啶-2-基-丙 醯胺，爲淡黃色油··對(：201120?41^2〇(]^)之£1-1〇1]^1^計算 値 380.1511，實測値 380.1521. ___ - 221 - 本紙張义度適闬中0國家標準（CNS)/Vi規格（21〇 X 297公釐） --------------------訂--------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（219) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例90 3_環戊基-N-，塞唑-2-基·2_(3·三氟甲基-苯基）-丙醯胺
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（35·32毫升，〇.31m儲備溶 液，1〇·9毫莫耳），經冷卻至-78。(：，以（3·三氟甲基-苯基）-醋 故（1·〇2克，5.0毫莫耳）在四氫呋喃/ ι，3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1H>嘧啶酮（12.4毫升，3 : 1)處理。將所形成之溶液於_78乇 下攪拌3小時。然後，在1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-喃啶酮 (U6毫升）中，添力口破甲基環戊燒（1·16克，5 52毫莫耳）。將 反應混合物於-78°C下攪拌4小時。然後使反應物溫熱至25 C ’並於25°C下攪拌48小時。然後，經由將反應混合物緩 慢添加至2N鹽酸水溶液（50毫升）中，使此溶液淬滅。於醋 酸乙酯（3 X 100毫升）與乙醚（1 X 50毫升）中萃取產物。有機物 質以飽和氣化嫂水溶液（2 X 100毫升）及飽和氣化鈉水溶、、喪 (1 X 150毫升）洗滌，以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過遽及在眞 空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，5〇/5() 己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基·2-(3-三氟甲基-苯基）_丙酸 (1.16 克，80.5%)，爲灰白色固體：熔點64-65°C ;對（：15Ηΐ7ρ,〇 (M+Na+)之 EI-HRMS m/e 計算値 309.1079,實測値 309.1084. --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -222- 1229078 A7 B7 五、發明說明（220 ) 使3-環戊基-2-(3-三氟甲基-苯基）-丙酸（286毫克，！·〇毫莫耳） 在二氣甲烷（10毫升）中之溶液，冷卻至〇°C，然後以氣化草 醯在二氣甲烷中之2.0M溶液（〇·6毫升，1.2毫莫耳）及數滴 Ν，Ν-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在0°C下攪拌15分鐘 ，並於25°C下攪拌1.25小時。然後，將反應混合物以2-胺基-4唑（175毫克，1.75毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.42毫升 ，2.41毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之溶液處理。將此溶 液於25°C下攪拌24小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。 高壓液相層析法（Chromegasphere SI-60, 10微米，6〇A，25公分X 23 公分内徑，60/40庚烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-N-p塞唑-2-基_ 2-(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺（299.2毫克，81.4% )，爲淡黃色 固體：熔點 134-136°C ;對（：1814133>1205(1^)之已1-1^1^11^計 算値 368.1170,實測値 368.1165. 實例91 (A) 3-¾戊基-2-(4-甲燒確酿基-3-三氟甲基苯基）-N-p塞唾-2- 基丙醯胺 ------------^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局_工消f合作社印製
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（35.3毫升，0.31Μ儲備溶液 ’ 10.9毫莫耳），經冷卻至_78°C，以（4-氟基-3-三氟甲基-苯基） -223- 本:氏張尺度適用中國國家標準（CNts)A4規格（210 χ297公釐）
β濟部智尨时產局工消货合作社印K 1229078 -------------------- 五、發明說明（221 ) 醋酸（1·11克’ 5.0毫莫耳）在四氫呋喃/ 1，3•二甲基·3,4,5,6四 氫喊啶酮（12·4毫升，1}中處理。將所形成之溶液 於-78 C下攪拌i小時。此時，將反應物以碘甲基環戊烷 (1.16克，5.52耄莫耳）在it二甲基_3,4,5,6_四氫嘧啶酮 (1.2笔升）中之溶液處理。將反應混合物於-78。〇下攪拌4小 時。然後’使反應物溫熱至2yC，並於2yc下攪摔48小時 。然後’經由將反應混合物緩慢添加至2N鹽酸水溶液（5〇 先升）中’使此溶液淬減。於醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）與乙醚 (1 X 50毫升）中萃取產物。有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥 ’過濾、及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇- 400網目’ 50/50己烷/醋酸乙酯與醋酸）獲得3-環戊基-2-(4-氣基-3-二敦甲基-苯基）_丙酸（128克，84 3。/。），爲白色固體： 溶點 66-68 C ;對(：151116?4〇2(1^)之£1-11111^威計算値 305.1165, 實測値305.1174. 將3-壤戊基-2_(4-氟基-3-三氟甲基·苯基）-丙酸（7.77克，25.3 X莫耳）在曱醇（5〇毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（〇 〇1毫 升）處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱24小時。 使反應混合物冷卻至25。〇，然後在眞空中濃縮。使殘留物 洛於醋酸乙g旨（75毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（丨X 5〇 毫升）、水（1 X 50毫升）及飽和氣化鈉水溶液（4 X 50毫升）洗 條。將有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中 濃縮’而得3-環戊基_2_(4·氟基三氟甲基-苯基）_丙酸甲酯 (8.48 克，87 5%)，爲黃色油：對 C16H18F402(M+)之 EI-HRMSm/e 计算値318.1243,實測値318.1240. ------- - 224 - HA K t適旧中ra S家標準(CNS)A'l規格（210 x 297公釐) ' ' --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智总时產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 222 ) 將3-環戊基-2-(4-氟基-3_三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（7 〇克， 21.9毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中之溶液，以甲 烷硫醇鈉（2.61克，33.0毫莫耳）處理。然後，將反應混合物 在100-110 C下加熱24小時。此時’將反應物傾倒在冰斑2N 鹽酸水溶液（100毫升）之混合物上。於醋酸乙酯（3 χ 75毫升） 與乙醚（1 X 50毫升）中萃取此混合物。然後，將有機物質以 水（1 χ75毫升）及飽和氣化鈉水溶液（3 χ 1〇〇毫升）洗滌。有機 物貝以硫故錢與硫酸納乾媒’過;慮及在具更中濃縮。令、驟 式層析（Merck矽膠60，230-400網目，85/15己烷/醋酸乙酯） 獲传3-¾戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟甲基-苯基）·丙酸甲g旨（2 48 克，35.5%)，爲淡黃色油：對（：171121?3028(]^)之 EI-HRMSm/e 計算値346.1214,實測値346.1212. 將3-環戊基-2-(4·甲基硫基_3_三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（2 36 克’ 6.81毫莫耳）在二氣甲祝（75爱升）中之溶液，於25°C下 以3-氣基過氧苯甲酸（80—85%等級，9·69克，401毫莫耳）處 理。將反應混合物於25°C下攪拌16小時。此時，將反應物 以一鼠甲燒稀釋（75宅升）。將溶液以飽和亞硫酸氫納水溶 液（2 χ 50宅升）、水（1 χ 50宅升）、飽和氣化納水溶液（3 x 75 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1 x 75毫升）及飽和氣化鈉水 溶液（3 χ 75毫升）洗滌。有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥， 過濾及在眞空中濃縮，而得3-環戊基冬(4-甲烷磺醯基-3-三 氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（2.88克），爲透明油：對c17H2 /⑷一 (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 378.1112,實測値 378.1116. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯 __ - 225 - H適哨中0國家標準（CNS)A4規格（2+10 χ 297公望 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 托濟部智^財產局辑工消赀合作社印製 五、發明說明（22(3) (395毫克，1·〇4毫莫耳）與2-胺基噻唑（2〇9毫克，1.38毫莫耳） 在甲醇鎂與甲醇之溶液（7.4重量％，2.09毫升，1.38毫莫耳） 中之溶液，於110°C下加熱24小時。然後使反應混合物在眞 空中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，50/50 己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4•甲烷磺醯基-3-三氟甲基-本基塞吐-2-基-丙酿胺（256.7愛克，55.1% )，爲白色固體 :熔點 95-100°C ; C19H2 (1VT)之 EI-HRMSm/e計算値 446·〇946,實測値 446.0944. (Β)以類似方式： (a) 由（2-胺基-噻唑-4-基）-醋酸甲酯與3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯 基-3-三氟甲基-苯基）·丙酸，獲得：環戊基甲烷磺 S盛基-3-二氟曱基-苯基）-丙醯基胺基]塞峻_4-基}-醋酸甲酯， 爲白色固體：熔點 81-86°C ;對 C22H25F3N205S2(M+H)+之 FAB-HTRMSm/e 計算値 518.1157,實測値 518.1161. (b) 由2-胺基·噻唑-4-羧酸甲酯與3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-一*鼠甲基-冬基）-丙故’獲仔：2-[3-壤戊基-2-(4-甲坑績酿基-3· 三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑·4·羧酸甲酯，爲白色固體 :熔點 117-121 °C ;對 C2 #2/31^05 S2(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算値504.1000,實測値504.1000. 實例92 3·環戊基_2-(4_甲烷磺醯基-3_三氟甲基-苯基）-1^比啶-2- 基丙醯胺 -226- 呔)k H適甩中η g家標準規格（:?1〇 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 Β7 五、發明說明（224)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將剛製成之麵二異丙基胺溶液（141 28毫升，〇·31Μ儲備溶 液，43.8毫莫耳），經冷卻至_78乇，以（4-氟基斗三氟甲基·苯 基）-醋酸（4.44克，20.0毫莫耳）在四氫呋喃/丨义二甲基· 3,4,5,6-四氫-2〇Η)-嘧啶酮（49.68毫升，3 ·· 1)中處理。將所形 成之溶液於-78 C下攪拌1小時。此時，將反應物以碘甲基 環戊烷（4.64克，22.09毫莫耳）在1，3-二甲基_3 4 5 6•四氫_2(1Η)· 嘧症酮（4.6毫升）中之溶液處理。將反應混合物於·78χ：下揽 拌4小時。然後，使反應物溫熱至2yC，並於2yC下攪拌招 小時。然後’經由將反應混合物緩慢添加至2N鹽酸水溶液 中’使此落液淬滅。於醋酸乙酯（3 χ 4〇〇毫升）與乙酸（1 χ 2〇〇 兔升）中萃取產物。有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過 濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇-4〇〇網 目，50/50己烷/醋酸乙酯與醋酸）獲得3-環戊基ι(4_氟基斗 三氟甲基-苯基）-丙酸（3.37克，55.4% )，爲白色固體：熔點 66-68°C ;對 之 EI-HRMSm/e計算値 3〇5·1165,實 測値 305.1174. 將3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氣甲基-苯基）_丙酸（152克，5 〇毫 莫耳）在Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之溶液，以甲烷硫醇 -227· 本纸張尺度適用中國Η家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 1229078 A7 B7
五、發明說明（22S) 托濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鈉（0.59克，7.5毫莫耳）處理。然後，將反應混合物加熱至 100-110°C，歷經14小時。此時，將反應物傾倒在冰與2N鹽 酸水溶液（25毫升）之混合物中。於醋酸乙酯（3 X 35亳升）與 乙醚（1 X 25毫升）中萃取此混合物。然後，將有機物質以水 (1 X 50毫升）及飽和氣化鈉水溶液（3 X 75毫升）洗務。有機物 質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酷/ 醋酸）獲得3-環戊基-2-(4-甲基·硫基-3·三氟甲基-苯基）_丙酸 (1.36 克，83.4%)，爲淡黃色油：對C16H19F302S(M^)之乩 HRMS m/e 計算値 332.1058,實測値 332.1057. 將3-環戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸（ι·99克， 3.89毫莫耳）在乙醇（25毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸 (0.01毫升）處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱48 小時。使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮。使 殘留物溶於醋酸乙醋（35毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶 液（1 X 15毫升）、水（1 X〗5毫升）及飽和氣化鈉水溶液（3 χ 2〇 毫升）洗滌。有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞空中濃縮，而得3-環戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟曱基苯基> 丙酸乙酯（1.39克，94.8%)，爲黃色油：對(：18Η23Ρ3〇23(1^) 之 EI-HRMS m/e 計算値 360.1370,實測値 360.1370. 对3-環戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟^甲基-苯基）-丙酸乙g旨（1 32 克’ 3.69堂莫耳）在二氣甲坑（5〇毫升）中之溶液，於25°C下 ，以3-氣基過氧苯甲酸（80-85%等級，4·8克，19·8毫莫耳）處 理°將反應混合物於25°C下攪拌4天。此時，將反應物以 _ - 228 - 中円國家標準（CNS)/V1規格（210 x 297公釐） -------------^^衣--------訂---------線 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 1229078 ______ B7____— 五、發明說明（ 226 ) 二氯甲烷稀釋（25毫升）。將此溶液以飽和亞硫酸氫鈉水溶 液（1 X 50毫升）、水（1 X 50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 X 50毫升）、水（1 X 50毫升）及飽和氣化鈉水溶液（3 X 50毫 升）洗滌。有機物質以硫酸錢與硫酸鈉乾燥，過濾及在眞 空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，70/30 己烷/醋酸乙酯與醋酸）獲得3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三 氟甲基-苯基）-丙酸乙酯（1.28克，89.0% )，爲透明油：對 C1 8 H2 3 F3 04 S (IVT)之 EI-HRMS m/e 計算値 392.1269,實測値 392.1268. 將3-環戊基-2-(4-甲燒績酸基-3-三氟甲基-苯基）_丙酸乙g旨 (707毫克，1.80毫莫耳）在四氫呋喃/水(24毫升，3 : 1)中之 溶液，以氫氧化鋰（166毫克，3.97毫莫耳）處理。將反應物 於25°C下攪拌24小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。殘 留物以水稀釋（25毫升），並以乙醚萃取（1 X 15毫升）。以2N 鹽酸水溶液，使水層酸化至pH = 1，並以氣仿萃取（3 X 25毫 升）。將有機物質以水（1 X 25毫升）、飽和氣化鈉水溶液 (3 X 25毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮， 而得3-環戊基-2-(4-甲烷確醯基-3-三氟甲基-苯基 >丙酸（426.7 跫克，65%)，爲白色固體：熔點122·123τ ;對ci6h19f3〇4s (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 364·〇956,實測値 364 0956 使3·環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基y丙酸（73毫克 :0·2毫莫耳）與三苯膦（79毫克，〇3毫莫耳）在二氣甲烷（5〇 毛升）中之溶液，冷卻至〇。(：，然後以Ν•溴基琥珀醯亞胺 (6W毫克，0.34毫莫耳）處理。於沁溴基琥珀醯亞胺添加完 成後，使反應混合物溫熱至25。(3，歷經3〇分鐘。然後，將 ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智兑財產局工消赀合作社印襄 1229078 A7 _ B7 五、發明說明（227) 反應混合物以2-胺基吡啶（28.2毫克，0·3毫莫耳）與吡啶（1滴） 處理。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌48小時。然後 將反應混合物以二氣甲烷稀釋（50毫升）。有機層以水（1 X 5〇 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（2 X 25毫升）洗滌，以硫酸鎂與 硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。高壓液相層析法 (Chromegasphere SI-60, 10 微米，60A，25 公分 X 23 公分内徑，50/50 庚 燒/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯 基）-N-口比啶-2-基-丙醯胺（54.2毫-克，61.5% )，爲白色固體：熔 點 86-89°C ;對C2 丨 H2 3 F3 N2 〇3 S (M^)之 EI-HRMS m/e 計算値 440.1383, 實測値440.1381. 實例93 3-環戊基-2-(4-甲基硫基-3·三氟甲基-苯基塞峻-2-基丙酿胺
將3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸（在實例89中 製成，1.52克，5_0毫莫耳）在Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中 之溶液，以甲燒硫醇鈉（593毫克，7.5毫莫耳）處理。然後 ’將反應混合物加熱至100-1 l〇°C，歷經14小時。此時，使 反應冷卻至25°C，並傾倒於m鹽酸水溶液（25毫升）上，及 在醋酸乙酯（3 X 25毫升）與乙酼（1 X 25毫升）中萃取。然後， ^ -230- 本紙&(t適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 997公51 " —- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣---- 1T--------- 經濟部智祛^產局_工消货合作社印製 1229078
)1-::;^部智^財產局轉工消赀合作社印製 五、發明說明（22S) 將有機物質以水（1 χ 50毫升）及飽和氣化鈉水溶液（3 x 75毫 升）洗滌，以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，23〇-400網目，80/20己燒/炉 酸乙醋）獲得3-環戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟甲基-苯基）_丙酸 (1.37 克 ’ 82.4%) ’ 爲淡黃色油··對 之 ει· HRMS m/e 計算値 332.1058,實測値 332.1057. 將六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧基-參（二甲胺基）鳞（188亳克， 〇·42毫莫耳）與3-環戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟甲基-苯基丙酸 (94 φ克，0.28毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中之溶 液，以N，N-二異丙基乙胺（15〇微升，〇 85毫莫耳）與2-胺基 p塞峻（42.5宅克’ 〇·42耄莫耳）處理。將混合物於25°C下攪;掉 48小時。此時，將反應混合物倒入含有1N鹽酸水溶液（5〇 毫升）之冷水（25毫升）中，並於醋酸乙酯X 75毫升）與乙醚 (1 X 25耄升）中萃取。然後將有機物質以水（2 χ 75毫升）及飽 和氣化鈉水溶液（3 X 75毫升）洗滌，以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥 ’過濾、及在眞空中濃縮.急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇-4〇〇 網目’ 50/50己烷/醋酸乙酯）獲得弘環戊基-2-(4-甲基硫基_3-三氟甲基-苯基）-N-p塞唑-2-基·丙醯胺（50.5毫克，43.10。），爲 透明油：對〇19112]^3!^2〇32(14+11)+之？^£-^1111^111^計算値 415.1125,實測値 415.1123. 實例94 2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基·苯基環戊基吡啶：基_丙醯胺 -231 - --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸Κ/1適明中0 Θ家標準（CNS)A4規格CM0 297公釐） 1229078 A7 五、發明說明（229)
經濟部智^財產局轉工消赀合作社印製 使三氣化鋁（34.8克，261.4毫莫耳）在氣仿（12〇毫升）中之溶 液，於氬氣下冷部至0 C，然後以氣基酮基醋酸乙酯（18 7毫 升，167.5毫莫耳）在氣仿（12〇毫升）中之溶液逐滴處理。然 後，將混合物在0°C下攪拌30分鐘，在此段時間後，將厶氣 基硫代甲苯醚（25.0克，156·5毫莫耳）在氣仿〇2〇毫升）中之 溶液，於(TC下逐滴添加至上述混合物中，且其係轉變成 紅色。使其溫熱至25Χ：，並再攪拌3·5小時。藉由慢慢^加 水（500毫升），使反應淬滅。溶液轉變成黃色，然後將其轉 移至分液漏斗，並以氣仿萃取（3χ5〇毫升）。有機相以硫酸 鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（⑽砂矽膠6〇 ，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯）獲得（3-氣基冰甲基硫 基-苯基）.基-醋酸乙酯（31·37克，77% )，爲黃色油。 使碘化環戊基甲基三苯膦（725毫克，153毫莫耳）在四氫 呋喃（10毫升）中之溶液，冷卻至〇。(：。在此經冷卻之溶液中 ，添加鈉雙（三甲基矽烷基）胺（1 〇Μ在丁 HP中，2 14毫升， 2.14毫莫耳），且反應轉變成紅色。將其在〇χ：下攪拌分 鐘，然後慢慢添加（3_氣基斗甲基硫基_苯基）·酮基_醋酸乙酯 (355毫克，1.37毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）中之溶液。使反 t---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "氏張謂票準（CNS)A4 232- (2]〇χ297 公釐） ^濟部智^財產局3、工消货合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（ 230 ) 應溫熱至25°C，並攪掉20小時。將反應物以水稀釋（50毫升） ，並轉移至分液漏斗，且以乙醚萃取（3 X 25毫升）。有機層 以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞空中濃縮。層析（Biotage急驟式 12M管柱，80/20己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙烯酸乙酯（267毫克，60%，E與Z異構物（2 :1)之混合物），爲黃色油，且採用而無需特徵鑒定。 將E與Z 2-(3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙烯酸乙酯 (100毫克，0.31毫莫耳）溶於上氣甲烷（5毫升）中並經冷卻至 〇°C之溶液，以3·氣基過氧苯甲酸（80%，157毫克，0.729毫 莫耳）處理，並攪拌3.5小時。將反應混合物以二氣甲烷稀 釋（25毫升），轉移至分液漏斗，並以飽和碳酸鈉水溶液 (2 X 10毫升）及鹽水（2 X 10毫升）洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。層析（Biotage急驟式12M管柱，80/20 己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊 基-丙烯酸乙酯（95毫克，86%，E與Z異構物（2 : 1)之混合物） ，爲無色油，且採用而無需特徵鑒定。 將2-(3-氣基-4-甲：fe橫酿基-苯基）-3_環戊基丙晞酸乙醋之E 與Z異構物（1.04克，2.91毫莫耳）、二氣化鎳六水合物（69毫 克，0.29毫莫耳）及曱醇（25毫升）之混合物，在氬氣下，置 於燒瓶中。然後，於此綠色溶液中，慢慢地以小量分次添 加硼氫化鈉（221毫克，5.83毫莫耳），若必要則使用冰浴， 以保持溫度於20°C下。溶液轉變成黑色，且在添加硼氫化 鈉之後，形成微細沉澱物。然後，將其在25°C下揽摔1.5小 時。在此段時間後，將反應物經過矽藻土過滤，並以甲醇 -233- 木纸張適用中sra家標準（CNS)A4規格（210x297公g —- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（231 ) 洗滌。將濾液與洗液合併，及在眞空中濃縮，以降低其體 積。然後，將殘留溶液以水稀釋（15毫升），並以醋酸乙酯 萃取（3 X 15毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸 乙酉曰）獲传2_(3-氣基-4-甲燒績基-苯基）_3-壤戊基-丙酸甲酉旨 與2-(3-氣基_4_甲烷磺醯基_苯基）·3·環戊基丙酸乙酯（於反應 條件下發生酯交換作用）之混合物（937毫克），爲透明無色 油（將其繼續進行而無需特徵鑒定，因其爲酯之混合物）。 使ί于自上述之2-(3-氣基-4-甲燒績酿基-苯基）-3-環戊基-丙酸 甲醋與2-(3-氣基斗甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯之混 合物（937毫克）溶於乙醇（3〇毫升）中，並允許其溶解。然後 於此溶液中，添加氫氧化鉀（733毫克，13丨毫莫耳）在水（7 耄升）中之溶液。接著，將此黃色溶液於25°C下攪拌3小時 。在眞空中濃縮，以移除乙醇，然後添加1N鹽酸直到 pH == 2爲止。接著，將其以二氣甲烷萃取（3 χ 15毫升）。然 ’將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸乙酯 加上1%醋酸）獲得2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基_丙 S父（787耄克，82%，超過兩個步驟），爲白色固體：熔點： 123.9-126.2°C ; q 5% 904SC1 (M+H)+之FAB-HRMS m/e 計算値331 077l3 實測値331.0776. 使三苯膦（238毫克，〇·91毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）中 ，亚冷卻至trc。於此溶液中添加N-溴基琥珀醯亞胺（183毫 克，1.03毫莫耳），並在οχ：下攪拌直到其完全溶解，且變 ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
公釐） 經濟部智慧財產局P'工消費合作社印製 1229078 A7 —------B7 _ 五、發明說明（232 ) 成淡紫色爲止。然後，添加2-(3-氣基-4-曱烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（200毫克，0.61毫莫耳），並在〇°C下攪拌20分 鐘，然後溫熱至25°C，及攪拌30分鐘。在此段時間後，添 加2·胺基吡啶（85毫克，0.91毫莫耳）與吡啶（0.088毫升，1.09 毫莫耳），並於25°C下攪拌16小時。然後，將反應物以水稀 釋（10毫升），接著以二氣甲烷萃取（3 X 15毫升）。然後，將 有機層合併，並以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，60/40己燒/醋酸乙 醋）獲得2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3·環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺（210毫克，85% )，爲無色油：C20H23N2〇3SCl(Ivr)i EI-EMS m/e 計算値 406.1118,實測値 406.1120. 實例95 N-(5-漠基比淀-2-基）-2-(3-氣基-4_甲燒橫酿基-苯基）-3_環戊基_ 丙酿胺
使三苯膦（238毫克，0·91毫莫耳）在二氣甲烷（10毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀酿亞胺（183毫克， 1.03毫莫耳）處理。將反應混合物在〇°C下攪拌直到完全溶 解，且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以2-(3-氣基- -235- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
、發明說明（233 ) 經濟部智U)时產局：®:工消费合作社印g 4-甲燒績酿基-苯基>3-環戊基-丙酸（在實例94中製成，200毫 克，0.61毫莫耳）處理，並在οχ：下攪拌2〇分鐘，然後溫熱 至25°C，同時將其攪拌30分鐘。於此段時間後，將反應混 合物以2-胺基-5-溴基吡啶（157毫克，0.91毫莫耳）及吡啶 (0.088毫升，1·〇9毫莫耳）處理，並將反應混合物於2yC下攪 拌16小時。然後將反應物以水稀釋（10毫升），然後以二氯 甲燒萃取（3 X 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾 及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目 ，70/30己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-溴基-咐啶-2-基）-丙醯胺（245毫克，83% )，爲白 色泡沫物：對（：20^1228幻1^2〇33(]^)之£1$腫311^計算値 484.0223,實測値 484.0222. 實例96 N-(5-氣基-吡啶-2-基）-2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基 丙醯胺
使三苯膦（238毫克，0.91毫莫耳）在二氣甲烷（10毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（183毫克， 1.03毫莫耳）處理。將反應混合物在0°C下攪拌，直到完全 -236- 本纸張纥度適用中國國家標準（CNSM4規格（210x297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229〇78 A7 B7 五、 發明說明（234 ) 溶解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以2-(3-氣基_ 4-甲燒橫酿基-苯基）-3·環戊基-丙酸（在實例94中製成，200亳 克，0.61毫莫耳）處理，並在〇。(：下攪摔20分鐘，然後溫熱 至25t，同時將其攪拌30分鐘。在此段時間後，將反應混 合物以2-胺基-5-氣吡啶（117毫克，0.91毫莫耳）及吡啶（0.088 毫升，1.09毫莫耳）處理，並將反應混合物於25°C下攪拌16 小時。然後將反應物以水稀釋（10毫升），接著以二氣甲烷 萃取（3 X 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在 興2中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目， 80/20己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基·4·甲烷磺醯基-苯基）-3· 環戊基-Ν-(5-氣基^比啶-2-基）-丙醯胺（110毫克，41% )，爲黃 色泡沫物：對C20H22Cl2N2O3S(M+)之EI-HRMSm/e計算値 440.0728,實測値 440.0728. 實例97 2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-(5-三氟甲基-吡啶- 2-基）-丙酷胺 ^^衣--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製
使三苯膦（238毫克，〇·91毫莫耳）在二氣甲烷（10毫升）中之 溶液，冷卻至0°C，然後以Ν-溴基琥珀醯亞胺（183毫克， -237- 本纸張K度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1229078
五、發明說明（235) ^濟部智慧^產局_工消赀合作社印製 1.03毫莫耳）處理。將反應混合物在下攪拌，直到完全 落解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以2-(3-氣基· 4-甲烷磺醯基-苯基>3-環戊基-丙酸（在實例94中製成，2〇〇毫 克，0.61毫莫耳）處理，並在〇°C下攪拌20分鐘，然後溫熱 至25 C·，同時將其撥拌30分鐘。在此段時間後，將反應混 合物以2-胺基-5-三氟甲基4比啶（147毫克，0.91毫莫耳）及吡 淀（0.088毫升，L〇9毫莫耳）處理，並將反應混合物於2yc下 揽拌16小時。然後將反應物以水稀釋（1〇毫升），接著以二 氣甲烷萃取（3 X 15毫升）。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇-4〇〇 網目，60/40己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基冰甲烷磺醯基_苯 基）-3-環戊基-N-(5-三氟甲基-α比啶-2-基）-丙醯胺（122毫克，43% ) ’爲白色泡沫物：對(：20%2(^31^2〇33(1^)之已1-11111^牆計 算値 474.0992,實測値 474.0990. 實例98 {2-丨2-(3-氣基-4_甲烷磺酿基·苯基）_3_環戊基-丙醯基胺基卜塞哇 -4-基基醋酸乙醋
將三苯膦（238毫克，0.91毫莫耳）在二氣甲烷（丨〇毫升）中之 -238- 本紙乐K t適用中S國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公爱） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 經濟邡智慧財產局員工消费合作社印製
五、發明說明（236 溶液，冷卻至〇。〇，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（183毫克， 1·03毫莫耳）處理。將反應混合物在下攪拌，直到完全 /谷解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以2-(3-氣基_ 4-甲燒績醯基-苯基環戊基_丙酸（在實例94中製成，2〇〇毫 克’ 0:61毫莫耳）處理，並在0。〇下攪拌2〇分鐘，然後溫熱 至25 C ’同時將其攪拌3〇分鐘。在此段時間後，將反應混 合物以2-(胺基-嚷唑冬基）-酮基-醋酸乙酯（182毫克，〇·91毫莫 耳）及说淀（0.088毫升，1.09毫莫耳）處理，並將反應混合物 於25 C下揽拌16小時。然後將反應物以水稀釋（1()毫升）， 接著以二氣甲烷萃取（3 χ 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉 乾燥’過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 230-400網目’ 75/25己烷/醋酸乙酯）獲得{2-[2-(3-氣基-4-甲烷 磺酿基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]^塞唑冰基卜酮基_醋酸乙 酯（208堂克，670/〇 )，爲透明無色油：對q 2 % $ C1N2〇6 s2 (W) 之 EI-HRMS m/e 計算値 513.0921，實測値 513.0919. 實例99 2(R)-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-笨基）各環戊基塞唑：基丙醯胺 丫 將2-(3-氣基-4-甲績S區基-苯基>3-環戊基-丙酸（在實例94 239 本纸張尺度適用中网國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Α7 Β7 紋濟部智,¾討產局轉Η消赀合作社印封 五、發明說明（ 237 ) 中製成，6·〇7克，18·35毫莫耳）、⑻-⑴·4-;基_2_哼唑啶_ (2.83克，15.96毫莫耳）及三乙胺（6.68毫升，47.71毫莫耳）在 甲苯（50毫升）中之混合物，於80Ό及氬氣下加熱，直到獲 得均質溶液爲止。然後，將反應混合物以氣化三甲基乙醯 (3·55毫升，28.81毫莫耳）在甲苯（10毫升）中處理，反應變成 黃色並形成沉澱物。然後，將反應混合物在8〇°C下加熱36 小時。使反應物冷卻至25°C，然後於眞空中移除甲苯。殘 留物以醋酸乙醋稀釋（150毫升）。有機層以in鹽酸水溶液 (1 X 100毫升）、10%碳酸納水溶液（1 X 1〇〇毫升）及飽和氣化 鈉水溶液（1 X 100毫升）洗滌。然後，將有機層以硫酸鎂乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/5/5二氣甲烷/己烷/醋酸乙酯）獲得⑴4⑻4 基-3-[2(S)-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3·環戊基·丙醯基呤唑 咬-2-g同（2.08克’ 23 % )，爲白色泡沫物：[從]23589==+i〇 4〇 (c=0· 144,氯仿）；對 C2 5 H2 8 C1N05 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算 値 490.1455,實測値 49〇.1457，與（2) 4(R)-;基-3-[2(R)-(3-氣基-4-甲 坑確醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-吟峻淀_2-酮（2.20克，25°/。）， 爲白色泡沫物·· [a]235 89=-93.9o(c=0.165,氣仿）；對 C25H28C1N05S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 49〇.1455,實測値 490.1443. 將氫氧化鋰（215毫克，9.0毫莫耳）在水（2.8毫升）中之溶液 ，以30%過氧化氫水溶液（2.0毫升，18毫莫耳）處理。然後 ，使此剛製成之氫過氧化鋰溶液冷卻至〇°C，接著慢慢添 加至4(R)4基-3-[2(R)-(3_氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙 SS基]-吟峻咬-2-酮（2.20克，4.5毫莫耳）在四氫吱喃（18毫升） — ___ -240- 1適用中四g家標準（CNSW規格（2】〇 x 公釐） 衣--------tr---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 137 1229078 五、發明說明（ 238 ) 與水（5·8毫升）中之經冷卻（〇°C )溶液内。於下j 5小時後 ，以1.5N亞硫酸鈉水溶液（25毫升）使反應淬滅，及以水稀 釋（150毫升）。水層以乙醚萃取χ 5〇毫升）。然後，將水層 以1N鹽酸水溶液酸化至pH = 2，並以醋酸乙酯萃取（3 x 50毫 升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，75/25己燒/醋 酸乙酯與1%醋酸）獲得2(R)-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_環 戊基-丙酸（1.26克，85% )，爲白色固體：熔點i〇6 M〇8 8°c ; [a]235 8 9=-43 0〇(c=0.172,氣仿）；對C15H19C104S(^Γf)之EI-HRMS m/e 計算値 33〇.〇692,實測値 330.0690. 使三苯膦（248毫克，0.94毫莫耳）在二氣甲烷（9毫升）中之 溶液，冷卻至〇°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（19〇毫克， 1·〇7毫莫耳）處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌，直到完全 溶解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以2(R)-(3•氣 基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（2〇8毫克，〇 63毫莫耳） 處理。將反應混合物在0°C下攪拌20分鐘，然後溫熱至25χ： ’同時將其攪拌30分鐘。在此段時間後，將反應混合物以 2-胺基噻唑（95毫克，0.94毫莫耳）與吡啶（〇 〇92毫升，U3毫 莫耳）處理，並將反應混合物於25°C下攪拌16小時。然後， 將反應物以水稀釋（ίο毫升），接著以二氣甲烷萃取（3乂15毫 升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 ° Biotage層析（急驟式40S，矽膠，65/35己烷/醋酸乙酯）獲得 2(RH3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基如塞唑冬基·丙^胺 (2H)毫克，81。/0),爲白色泡沫物：㈤23 5 8 9=_54 3〇(c=〇〇8〔氣 —- _____ - 241 - 衣闱中Η國家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐）— ------- ^^衣--------1T---------$# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :^濟部^^对產局錢工消赀合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（ 239 ) 仿）；對 Ci 8 H2 i C1N2 03 S2 (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 412.0682,實 測値 412.0679. 實例100 2(R)-(3-氣基-4-甲娱》績酿基-苯基）-3-環戊基-N-^比淀-2-基- 丙醯胺
使三苯膦（238毫克，0.91毫莫耳）在二氣甲烷（丨〇毫升）中之 溶液，冷卻至0°C。然後，以N-溴基j虎珀醯亞胺（ία毫克， 1 ·〇3毫莫耳）處理。將反應混合物在〇°c下揽掉，直到完全 ;谷解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以2(R)_(3·氣 基-4-甲坑績SS基·苯基）-3-環戊基-丙酸（在實例99中製成， 2〇〇毫克，0.61毫莫耳）處理。將反應混合物在〇χ：下攪拌2〇 分鐘，然後溫熱至25°C，同時將其攪掉3〇分鐘。在此段時 間ί交’將反應混合物以2-胺基a比唉（85毫克，〇91毫莫耳）及 吡啶（0.088堂升，1.09宅莫耳）處理，並將反應混合物於25乇 下攪拌16小時。然後，將反應物以水稀釋（1〇毫升），接著 以二氣甲烷萃取（3x15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。Biotage層析（急驟式4〇s，矽膠，6〇/4〇 己烷/醋酸乙I旨）獲得2(RH3-氣基+甲烷磺醯基_苯基>3_環 了“ ：----------- 242 - f 國 g 家標準（CNS)A4 規格（210 X 297 公爱)' --------— --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7
五、發明說明（24〇) 戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺（202毫克，81.5% )，爲白色泡沫物 ··[沈]235 S9=-41.8〇(C=0·098,氣仿）；對 之 EI- HRMSm/e 計算値 406.1118,實測値 406.1119. 實例101 N-(5-溴基-吡啶-2_基）-2(R)-(3-氣基冬甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊 基丙醯胺
使三苯膦（238毫克，0.91毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中之 溶液，冷卻至〇°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（183毫克， 1·〇3毫莫耳）處理。將反應混合物在〇°C下攪拌，直到完全 溶解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以2(吵(3-氣 基-4-甲燒績基-苯基）-3-環戊基-丙酸（在實例99中製成， 2〇〇毫克，0.61毫莫耳）處理。將反應混合物在下攪掉2〇 分鐘，然後溫熱至25°C，同時將其攪拌30分鐘。在此段時 間後’將反應混合物以2-胺基ρ比咬（85毫克，〇·91毫莫耳）及 吡啶（0.088毫升，1.09毫莫耳）處理，並將反應混合物於25。〇 广攪:掉16小時。然後，將反應物以水稀釋（1〇毫升），择著 以二氣甲燒萃取（3 X 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。Biotage層析（急驟式4〇S，矽膠，60/4〇 -243 本纸張尺度適用中國®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078
_濟郃智兑时產局S工消费合作社印U A7 B7 五、發明說明（241) 己燒/醋乙醋）獲仔N-(5->臭基p比咬·2_基）-2(R)-(3-氯基-4-甲垸 續酿基-苯基）-3-壤戊基-丙酿胺（222愛克，76%)，爲灰白色 泡沫物：[泛]235 89=-48.6o(c=0.105,氣仿）；對 c20H22BrClN2O3S (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 484.0223,實測値 484.0223. 實例102 N-(5-氰基-峨淀-2-基）-3·環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿胺
將溴化鎳（Π) (253毫克，1.16毫莫耳）、三苯膦（1 μ克，4 39 靟莫耳）及鋅粉（113毫克，1.73毫莫耳）在乙腈（η毫升）中之 落液’於氬氣及60 C下攪拌1小時。反應物轉變成深褐色 。在此段時間後’將反應混合物以氛化鈉（578毫克，1毫 莫耳）及2-胺基-5-溴基p比咬：（2.00克，11.6毫莫耳）處理，並將 反應混合物於60 C下揽掉16小時。然後，使反應混合物冷 台P至25 C ’以醋酸乙酯稀釋（50毫升），然後經過碎蕩土過 ;慮3使;;慮液在眞幺中；辰&。急驟式層析（Merck矽膠，230-400網目，100%醋酸乙酯）獲得6-胺基-於鹼腈（577毫克，42 。〇 ) ’ 爲白色固體：溶點 156.8-158.5°C ;對 06Η5Ν3(Μ^)之 ΕΊ· HRMS m/e 計算値 119.0483,實測値 119.0480. 使二苯膦（I·23克’ 4.70堂莫耳）在二氣甲燒（26毫升）中之 -244- 木纸張H適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^^衣--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（242 ) 溶液，冷卻至0°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（948毫克， 5·33莫耳）處理。將反應混合物在〇°C下攪拌，直到完全溶 解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以3-環戊基冬 (3,4-二氣-苯基）-丙酸（在實例38中製成，900毫克，3.13毫莫 耳）處理。將反應混合物在0°C下攪掉20分鐘，然後溫熱至 25 C ’同時將其揽掉30分鐘。在此段時間後，將反應混合 物以6-胺基-菸鹼腈（560毫克，4.70毫莫耳）及吡啶(0.46毫升 ’ 5.64毫莫耳）處理，並將反應混合物於25°C下揽拌16小時 。然後，將反應物以水稀釋（25毫升），接著以二氣甲境萃 取（3 X 25毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞 玄中濃縮。急驟式滑析（Merck石夕膠60，230-400網目，85/15 己烷/醋酸乙酯）獲得N-(5-氰基-吡啶-2-基）-3-環戊基_2_(3 4_二 氣-苯基）-丙酿胺（882毫克，73 % )，爲粉紅色泡〉末物：對 C20 Hi 9C12N30 (IVT)之 EI-HRMS m/e 計算値387.0905，實測値387 0905 實例103 3-)农戊基-2(R)-(3,4_一氣-冬基）-N-(5-三氟甲基比淀·2·基） 丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 使
3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）·丙酸（在實例中製成， -245- 本纸张適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) !229〇78 A7 ^~-——___ 五、發明說明（243) 200毫克，0.69毫莫耳）在二氣甲烷（10毫升）與_滴n，n_二甲 基甲酿胺中之溶液，冷卻至〇。(：，然後以氣化草醯在二氣 甲烷中之2.0M溶液（0·42毫升，0.84毫莫耳）處理。立即開始 氣體釋出。使反應混合物慢慢溫熱至25X)，同時將其授摔 〇0分鐘。在此段時間後’將反應混合物以Ν Ν-二里丙基乙 胺（0.24毫升，1.39毫莫耳）及5-三氟甲基-2-胺基吡啶（150毫克 ’ 0.905毫莫耳）在四氫呋喃（4毫升）中之溶液，以一份進行 處理。將所形成之反應混合物於25°C下攪拌16小時。在此 段時間後，將反應物以水稀釋（15毫升），並以二氣甲烷萃 取（3 X 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞 空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/10 己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-三氟 甲基4比啶-2-基）-丙醯胺（77毫克，26% )，爲白色固體：熔點 113.8-117.5°C ;對 C20H19Cl2F3N2O(M+)之 EI-HRMSm/e計算値 430.0826,實測値 430.0835. 實例1〇4 6-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）_丙醯基胺基卜菸鹼酸 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β濟部智祛財產局工消费合作社印製
將6-[3-環戊基·2(Ε〇-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基胺基l·菸驗酸甲醋 -246- 本纸依尺t適用中國0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229078 A7
五、發明說明（244 ) 經濟部智慧^產局員工消費合作社印製 (在實例45中製成，188毫克，0.45毫莫耳）在四氫呋喃（3毫 升）中之溶液，以3N鹽酸水溶液（3毫升）處理。將所形成之 反應混合物於回流下，在6(TC下加熱4小時。在此段時間 後，使反應冷卻至25°C，以水稀釋（5毫升），然後以醋酸乙 酯萃取（3 X 20毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及 在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 90/10己烷/醋酸乙酯與1%醋酸）獲得6-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二 氟-苯基）-丙酿基胺基]-於驗酸（8毫克，40/。），爲白色固體： [以]2 3 5 8 9 = -41 ·4〇 (c=0·099,氣仿）；對 C2 0 H2 〇 Cl2 N2 03 (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 407.0930,實測値 407.0928. 實例105 6-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基胺基卜N-甲基-菸鹼醯胺
將6-[3-環戍基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸（在實 例46中製成，125毫克，0.31毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺 (0.10毫升，0.61毫莫耳）及六氟磷酸苯幷三唑-1·基氧基-參（ 二甲胺基）燐（142毫克，0.32毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（15 毫井）中之溶液，於25°C下以甲胺在四氫呋喃中之2.0M溶液 (0.16毫升，0.32毫莫耳）逐滴處理。將所形成之反應混合物 __- 247 -_ 木纸張尺/炎这闬中國國家標準（CNS)A-i規格（210 X 297公爱） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229078 经濟部智慧財產局P'工消t合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 245 ) 於25°C下攪拌16小時。然後將反應混合物以水稀釋（10毫升） ，並以醋酸乙酯萃取（3 X 10毫升）。合併之有機層以硫酸鈉 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， 230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得6-[3_環戊基-2-(3,4-二 氣-苯基）-丙醯基胺基]-N-甲基-菸鹼醯胺（83毫克，64% )，爲 白色固體：熔點 229.1-231.7Ό ;對 C21H23C12N302(M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 420.1245,實測値 420.1247. 實例106 3-ί衣戍基-2-(3,4-—鼠-豕基）-N-etb 〃井-2-基-丙酿胺 α
使3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酸（在實例38中製成， 全克，0.35毫莫耳）在二氣甲燒（5毫升）與一滴ν，Ν·二甲基甲 醯胺中之溶液，冷卻至〇°C，然後以氣化草醯在二氣甲燒 中之2.0M溶液（0.20毫升，0.39毫莫耳）處理。立即開始氣體 釋出。將反應混合物在〇°C下攪拌30分鐘。在此段時間後 ，將反應混合物以N，N-二異丙基乙胺（〇15毫升，〇 84毫莫耳） 與胺基吡畊（69毫克，0.73毫莫耳）在四氫呋喃（4毫升）中之 溶液，以一份進行處理。將所形成之反應混合物於2yc下 授拌16小時。然後，將反應混合物以水稀釋（1〇毫升），並 ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -248-
1229078 A7 B7 &濟荀智#〗財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（246 ) 以二氣曱烷萃取（3x15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/10己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯 基）-N-吡畊-2-基-丙醯胺（38毫克，30% )，爲黃色固體：熔點 46.5-51.3°C ;對 C18H19C12N3CKM4·)之EI-HRMSm/e 計算値363.0905, 實測値363.0907. 實例107 臭基-π比淀-2-基）-3_環戊基-2(R)-(3,4-一 SL-表基）_丙酿胺
使三苯膦（411毫克，1.57毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之 落液’冷卻至0 C，然後以N-溴基玻拍SS亞胺（316毫克， 1.78笔莫耳）處理。將反應混合物在〇°C下揽掉，直到完全 落解且變成淡紫色爲止。然後，將反應混合物以孓環戊基- 2(R)-(3,4_二氣-苯基）-丙酸（在實例54中製成，300毫克，1,〇5 公莫耳）處理。將反應混合物在〇°C下揽袢20分鐘，然後溫 熱至25 C，同時將其授拌30分鐘。在此段時間後，將反應 混合物以2-胺基-5-溴基ρ比症（271毫克，1.57毫莫耳）及tr比淀 (Ό.Ι5毫升，1.88毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於25 ’C下攪掉16小時。然後，將反應物以水稀釋（1〇毫升），並 ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 249 A7
1229078 ___B7___ 五、發明說明（ 247 ) 以二氯甲烷萃取（3 X 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾澡 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/10己燒/醋酸乙醋）獲得N-(5-漠基-p比咬-2-基）-3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣苯基）-丙醯胺（448毫克，97% )，爲白色 固體：熔點 107.3-109.9〇C ; [^]235 89=-66.7o(c=0.084,氯仿）；對 C19H19BrCl2N20(Mf)之EI-HRMSm/e計算値 440·0058，實測値 440.0056. 實例108 3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-N-(5-羥甲基-吡啶-2-基）丙醯fe
使6-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲醋 (在實例45中製成，398毫克，0.95毫莫耳）在乙醚（30毫升） 中之溶液，冷卻至〇°C，然後使用氫化鋰鋁（54毫克，1.4毫 莫耳）以一份進行處理。立即有氣體釋出。使反應混合物 慢慢溫熱至25°C，並於25°C下攪拌16小時。在此段時間後 ，將反應混合物以水稀釋（10毫升），然後以醋酸乙酯萃取 (3 X 15毫升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。急骤式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/1〇己 烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）·Ν-(5-羥甲基. -250- 木故張义变適用中0 0家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟即智祛財產局P'工消费合作社印製 1229078 A7 B7 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 五、發明說明（248 ) 外匕呢-2-基）丙醯胺（131毫克，35% )，爲白色泡沫物：對 C2〇H22C12N202(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算値 392.1058,實測値 392.1062. 實例109 3-環庚基_2-(4-甲烷橫醯基-苯基）_n-p塞唑：基_丙醯胺
將鎂金屬（4.81克，200毫莫耳）與無水四氫吱喃（1〇毫升）之 混合物，於氬氣下，以1，2-二溴乙燒（〇 94克，5毫莫耳）在 無水四氫吱喃（5毫升）中之溶液處理。將所形成之反應混 合物攪拌10分鐘，以活化鎂金屬。然後，將反應混合物以 溴化環庚烷（17.7克，1〇〇毫莫耳）在無水四氫呋喃（3〇毫升） 中之溶液’於5分鐘期間内，取五分之一部份逐滴處理。 將所形成之反應混合物揽拌5-10分鐘，以引發放熱反應3 然後，逐滴添加溴化環庚烷溶液之其餘部份，同時控制内 邵溫度低於50°C。添加完成後，將此溶液攪拌1小時，疼 後以無水四氫咬喃稀釋（80毫升）。在另二個反應燒瓶中， 將氣化經（8.48克，200毫莫耳，在130。(^及高眞空下預乾澡3 小時）與氰化銅（I) (8.96克，100毫莫耳）在無水四氫呋喃（11〇 毫升）中之混合物，於25°C及氬氣下攪拌1〇分鐘，獲得透明 溶液。使反應混合物冷卻至-70°C，然後以剛製成之溴化環 --------^--------- f請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) -251 - A7 1229078 五、發明說明（ 249 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 庚基鎂慢慢處理。於添加後，使反應混合物溫熱至-l〇°C， 同時將其攪拌5分鐘。使所形成之反應混合物再一次冷卻 回復至_7(TC，然後以丙炔酸甲酯（7.57克，90毫莫耳）處理 。將反應混合物於·70°(：至-50°C下攪拌15小時，然後以破 (34.3克，135毫莫耳）在無水四氫呋喃（30毫升）中之溶液慢 慢處理，其中溫度係保持在-70°C至-60°C下。於添加碘溶液 之後，移除冷卻浴，並使反應混合物溫熱至251，同時將 其擾摔2小時。然後，將反應混合物倒入包含飽和氣化銨 水溶液（40〇毫升）與氫氧化銨（100毫升）之溶液中，並使有機 化合物萃取於醋酸乙酯（3 X 200毫升）中。將合併之有機萃 液連續以飽和硫代硫酸鈉水溶液（1 x 4〇〇毫升）及飽和氣化 納水溶液（1 x400毫升）洗滌。然後將有機層以無水硫酸鎂 乾燥’過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 230-400網目，20/1至1〇/1己烷/乙醚）獲得⑹環庚基_2_碘 基-丙烯酸甲酯（17.86克，64%)，爲無色油：對CiiHi7l〇2 (M+)之 EI_HRMS m/e 計算値 308.0273,實測値 308.0273. 將鋅粉（2.6克，40毫莫耳，Aldrich，-325網目）與無水四氫 呋喃（3毫升）之混合物，於氬氣下，以12-二溴乙烷（Ο%克 ，2耄莫耳）處理。然後，將此鋅懸浮液以加熱槍加熱至沸 騰，使其冷卻，並再加熱一次。將此程序重複三次，以確 疋鋅粉被活化。然後，將已活化之鋅粉懸浮液以氣化三甲 基矽烷（220笔克，2耄莫耳）處理，並將此懸浮液於2^c下 k拌15刀|里。接著，於10分鐘内，將反應混合物以⑹_3_環 庚基-2-碘基-丙烯酸甲酯（616克，2〇毫莫耳）在無水四氫呋
1229078 A7 B7 五、發明說明（25〇 ) 喃（5笔升）中之落液逐滴處理。然後，將反應混合物於4〇_45 C下攪拌1小時，接著於25Χ:下攪拌過夜。然後，將反應 混合物以無水四氫呋喃稀釋（1〇毫升），並停止攪捽，以使 過量鋅粉沉降(〜2小時）。在另一個反應燒瓶中，將雙（二苯 亞甲基丙酮）鈀⑼（270毫克，〇·5毫莫耳）與三苯膦（52〇毫克 ，2毫莫耳）在無水四氫呋喃（25毫升）中，於25χ：及氬氣下 攪拌10分鐘，然後，以4_溴苯基甲基颯（4 23克，18毫莫耳） 與剛製成之鋅化合物在四氫呋喃中處理。將所形成之磚紅 色溶液於50°C下加熱24小時。使反應混合物冷卻至2yC， 然後倒入飽和氣化銨水溶液（15〇毫升）中，並使有機化合物 萃取於醋酸乙酯（3 X 150毫升）中。合併之有機萃液以飽和 氣化納水溶液（1 X 300毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過 /慮及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck珍膠6〇，230-400網 目，4/1至1/1己烷/醋酸乙酯）獲得⑹氺環庚基冬…甲烷磺 8¾基-苯基）-丙烯酸甲酯（6.01克，99〇/〇 )，爲黏稠黃色油：對 c18H24〇4S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 336.1395,實測値 336.1395. 使氣化鎳（Π)六水合物（7.8毫克，〇·〇33毫莫耳）與⑹-3-環庚 基-2-(4-甲fe績醯基-苯基）_丙缔酸甲g旨（η〗毫克，〇 毫莫耳） 在甲醇（3毫升）中之溶液，冷卻至〇。〇，然後使用硼氫化鈉 (25靟克’ 0.66耄莫耳）以兩邵份進行處理。於添加後，將 黑色反應混合物在0°C下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至25°c ，同時將其攪拌15小時。將黑色固體使用濾紙過濾，並以 甲醇洗務。合併之溶劑在眞空中濃縮，並將殘留物以水 毫升）及醋酸乙酯（25毫升）稀釋。分離兩液層，並將水層以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • --------訂---------線一 Μ濟部智3^產局3工消费合作社印製 -253 1229078 A7 五、發明說明（251 醋酸乙酯萃取（1 X 15亳升）。合併之有機萃液以飽和氯化鈉 水洛液洗滌（1 X 50耄升），以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞 2中濃縮，而得外消旋孓環庚基·2<4-甲烷磺醯基-苯基 >丙酸 甲酯（101耄克，91〇/0 )，爲無色油：對& HRMS m/e 計算値 338.1552,實測値 338.1555. 訂 線 將3-環庚基-2-(4-甲烷磺醯基洚基）_丙酸甲酯（95毫克，〇28 笔莫耳）在乙醇（2亳升）中之溶液，以1N氫氧化鈉水溶液 ([5 *升）處理。將此溶液於45-5(rc下加熱15小時，此時， 反應混合物之薄層層析分析顯示起始物質不存在。使反應 混合物在眞空中濃縮，以移除乙醇。殘留物以水稀釋（1〇毫 升）並以乙醚萃取（1X20毫升,），以移除任何中性不純物。 然後，以1N鹽酸水溶液，使水層酸化，並使所形成之酸萃 取於醋酸乙酯（2 X 15毫升）中。合併之有機層以飽和氣化鈉 水落液（1 X 50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞 父中濃縮，獲得3-環庚基-2-(4-甲烷績醯基-苯基）_丙酸（78毫 克，86%)，爲白色固體：對c17h24〇4S(m+h广之 EWiRMSm/e 計算値325.1474,實測値325.1478. 使三苯膦（116毫克，〇·44毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之 落液，冷卻至〇°C，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（78毫克，〇 44 毫莫耳）處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌30分鐘，然後以 J 4庚基-2-(4-甲燒巧酿基-表基）_丙酸（72毫克，〇 22毫莫耳） 在一氣甲燒（2毫升）中之溶液處理。將此透明溶液於〇〇c下 攪拌10分鐘，然後使其溫熱至251，同時將其檀摔15小時 然後’將反應混合物以2-胺基p塞峻（66毫克，〇 66毫莫耳） -254- 本纸張 < 嗖洎用中ra S家標準（CNS)A-1規格（210 X 297公釐） 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -255- A7 五、發明說明（ 252 ) 處理，並將所形成之懸浮液於25°C下攪拌20小時。然後， 使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷，並將殘留 物以醋酸乙酯（30毫升）及1N鹽酸水溶液（30毫升）稀釋。分 離兩液層，並將水層以醋酸乙醋萃取（lx 10毫升）。將合併 之有機萃液連續以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 20毫升）及飽和 氣化鈉水溶液（1 X 30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾 及在眞空中濃縮。Biotage層析（急驟式40S，矽膠，4/1至1/1己 坡/醋酸乙醋）獲得3-環庚基：2-(4-甲垸橫基-苯基）七卜塞吐-2-基-丙醯胺（68毫克，76%)，爲非晶質固體：對c2〇H26N2〇3s2 (IVT")之 EI-HRMS m/e 計算値 406.1426,實測値 406.1424. 實例110 3-環己基-2·(4-甲垸靖酿基-苯基塞哇-2-基-丙酿胺
Η % 將鋅粉（16.34克，250毫莫耳，Aldrich，-325網目）與無水四 氫呋喃（6毫升）之混合物，於氬氣下，以ι，2-二溴乙烷（0.94 克，5毫莫耳）處理。然後，將鋅懸浮液以加熱槍加熱至沸 騰，使其冷卻，並再加熱一次。將此程序重複三次，以確 定鋅粉被活化。然後，將已活化之鋅粉懸浮液以氣化三甲 基矽烷（0.54克，5毫莫耳）處理，並將此懸浮液於25°C下攪 拌15分鐘。然後，於15分鐘内，將反應混合物以碘化環己 氏張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（253 ) 經濟部智祛財產局員工消费合作社印製 fe(21克，1GG毫莫耳）在無水四氳吱喃⑼毫升）中之溶液逐 滴處理。在添加期@，溫度上升至6〇r。然後， 合物於讓下攪拌3小時。接著，使反應混合物冷… 。(：，並以無水四氫呋喃稀釋（6〇毫升）。停止攪拌，以允許 過量鋅粉沉降(〜3小時）。在另一個反應 鋰 _克，毫莫耳，於航及高眞空下預乾燥= 氰化銅（1)(8.95克，100毫莫耳）在無水四氫呋喃（11〇毫升）中 之混合物，於25X：下攪拌10分鐘，獲得透明溶液。使反應 混合物冷卻至-7(TC，然後使用注射器，以剛製成之鋅溶液 慢慢處理。於添加後，使反應混合物溫熱至〇〇c，同時將 其揽拌5分鐘。將反應混合物再一次冷卻回復至，然 後以丙炔酸甲酯（7.56克，90毫莫耳）慢慢處理。將所形成 之反應混合物於-70°C至-50 °C下攪拌15小時，然後以破 (34.26克，135毫莫耳）在無水四氫呋喃(3〇毫升）中之溶液慢 L處理’其中溫度係保持在-70 C至-60°C下。於破溶液添加 後，移除冷卻浴，並使反應混合物溫熱至2yc，同時將其 搅拌2小時。然後，將反應混合物倒入包含飽和氣化銨水 溶液(400毫升）與氫氧化銨（1〇〇毫升）之溶液中，並使有機化 合物萃取於醋酸乙酯（3 X 250毫升）中。將合併之有機萃液 連續以飽和硫代硫酸鈉水溶液（1 X 5〇〇毫升）及飽和氣化鈉 水落液（1 X 500毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在 眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，9/1 己k /乙酸）獲得（E)-3-壤己基·2-琪-丙晞酸甲g旨（26.3克，99% ) ，爲淡粉紅色油：對C10H15I〇2(M+)之EI-HRMSm/e計算値 -256- 本纸張d適甲中國國家標準（cns)a4規格（2.10 X 297公釐） --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 五、發明說明（254 ) 294.0117,實測値 294.0114. 將鋅粉（2.6克’ 40毫莫耳，Aldrich，-325網目）與無水四氫 咬喃（3愛升）之混合物’於氬氣下，以1，2-二溴乙燒（〇·37克 ’ 2耄莫耳）處理。然後，將鋅懸浮液以加熱槍加熱至沸騰 ’使其冷卻並再加熱一次。將此程序重複三次，以確定鋅 粉被活化。然後，將已活化之鋅粉懸浮液以氯化三甲基矽 貌（217毫克，2毫莫耳）處理，並將此懸浮液於25χ：下攪摔 15分鐘。然後，於5分鐘内，·將反應混合物以⑹環己基· 2-破-丙烯酸甲酯（5.88克，20毫莫耳）在無水四氫呋喃（5毫升） 中之溶液逐滴處理。在添加期間，溫度上升至5〇°c。然後 ’將反應混合物於40-45°C下攪拌1小時，接著於25°C下授拌 過夜。然後，將反應混合物以無水四氫咬喃稀釋（1〇毫升） ，並停止攪拌，以使過量鋅粉沉降（〜2小時）。在另一個反 應燒瓶中’將雙（二苯亞甲基丙酮）飽⑼（27〇毫克，〇 5毫莫 耳）與二私騰（520愛克，2毫莫耳）在無水四氫吱喃（25毫升） 中，於25°C及氬氣下攪拌10分鐘，然後以4_溴苯基甲基砜 (4.23克，18毫莫耳）及剛製成之鋅化合物在四氫呋喃中處 理。將所形成之碑紅色溶液於5(rc下加熱24小時，此時， 反應混合物之薄層層析法分析顯示起始物質不存在^使反 應混合物冷卻至25°C，然後倒入飽和氣化銨水溶液（15〇毫 升）中’並使有機化合物萃取於酷酸乙醋（3 X 1〇〇毫升）中。 合併之有機萃液以飽和氣化鈉水溶液洗條（丨χ 2〇〇毫升）， 以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60 ’ 230-400網目，3/2己燒/醋酸乙酯）獲得⑹ ______- 257 - 本纸張&度適用中0 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧27產局8工消赀合作社印製 -258- A7 B7 五、發明說明（ 255 ) 環己基-2-(4-甲垸磺醯基-苯基丙烯酸甲酯（5.79克，99% )， 爲低熔點白色固體：對（：171122048(]^)之EI-HRMSm/e計算値 322.1238,實測値 322.1236. 使氣化鎳（Π)六水合物（157毫克，0.66毫莫耳）與（E)-3-環己 基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基丙烯酸甲酯（1〇7克，3 31毫莫耳） 在甲醇（30毫升）中之溶液，冷卻至〇。(3，然後使用硼氫化鈉 (380毫克，1〇毫莫耳）以四部份處理。於添加後，將黑色反 應混合物於0°C下攪拌15分鐘·，然後使其溫熱至25°C，同時 將其攪拌15小時。將黑色固體使用濾紙過濾，並以甲醇洗 條。使合併之溶劑在眞空中濃縮，並將殘留物以水（5〇毫升） 及醋酸乙酯（50毫升）稀釋。分離兩液層，並將水層以醋酸 乙醋萃取（1 X 25毫升）。將合併之有機萃液以飽和氯化鈉水 落液洗滌（1 X 50毫升），以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空 中濃縮，而得外消旋3-環己基_2-(4_甲烷磺醯基-苯基）_丙酸甲 酯（1·〇4克，97% )，爲非晶質白色固體：對 之 EI-HRMS m/e 計算値 324.1395,實測値 324.1395. 將3-環己基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_丙酸甲酯（1 〇〇克，3 〇8 笔莫耳）在乙醇（15毫升）中之溶液，以1N氫氧化鈉水溶液（6 毫升）處理。將此溶液於45-5(TC下加熱15小時。此時，混合 物之薄層層析分析顯示起始物質不存在。然後，使反應混 合物在眞空中濃縮，以移除乙醇，並將殘留物以水稀釋（2〇 毫升），並以乙醚萃取（lx40毫升），以移除任何中性不純 物。以m鹽酸水溶液，使水層酸化。使所形成之酸萃取於 醋酸乙醋（2X5G毫升）中。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶 本紙K复適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q X 297公f )— ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（256) 液洗滌（1x50毫升），以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中 濃縮，獲得3-環己基_2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_丙酸（57〇亳克， 60%) ’ 爲白色固體：熔點 139·143Ό ;對 Ci6H22〇4S(Mf)之 HRMS m/e 計算値 310.1239,實測値 310.1241. 使三苯膦（416毫克，L58毫莫耳）在二氯甲烷（8毫升）中之 溶液，冷卻至ot，然後以N-溴基琥珀醯亞胺（281毫克， 1.58毫莫耳）處理。將反應混合物在〇χ：下攪掉3〇分鐘，然 後以3-環己基-2·(4-甲烷磺醯基-苯基）_丙酸（29〇毫克，〇 %毫 旲耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液處理。將此透明溶液在〇 C下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至25<χ：，同時將其攪摔^ 5 小時。然後，將反應混合物以2_胺基嘍唑（233毫克，232亳 莫耳）處理，並將所形成之懸浮液於2yc下攪拌2〇小時。使 反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氯甲烷，並將殘留物 以醋酸乙醋（50毫升）及1N鹽酸水溶液（5〇毫升）稀釋。分離 兩液層，並將水層以醋酸乙酯萃取（1 χ 3〇毫升）。將合併之 有機萃液連續以飽和碳酸氫鈉水溶液（1乂5〇毫升）及飽和氣 化鈉水溶液（1 χ 50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及 在眞空中濃縮。Biotage層析（急驟式4〇s，矽膠4/1至1/1己烷/ 醋酸乙酯）獲得3-環己基-2·(4-甲烷磺醯基-苯基）_N•噻唑-2_基· 丙醯胺（337毫克，92% )，爲非晶質固體：對Ci9H24N2〇3~ (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 392.1228,實測値 392.1230. 實例111 3-環戊基-2-(3-硝基苯基）_n#塞唑：基-丙醯胺 -259 - t、纸張κ t—中關家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 29>公爱)- --------訂---------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l229〇7g A7
五、 發明說明（257 )
將（3-硝基-苯基）-醋酸（5.0克，27.6毫莫耳）在甲醇（5〇毫升） 中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流48小 時。然後，使反應物在眞空中濃縮。使殘留物溶於二氣甲 故（50堂升）中，並以飽和碳酸氫納水溶液（2 χ 25毫升）、水 (1 X 50毫升）及飽和氣化納水溶液（1 X 50毫升）洗條。將合併 之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得…硝 基-苯基）-醋酸甲酯（5.27克，97.9% )，爲淡黃色固體··溶點 29-30°C ;對 之 EI-HRMSm/e 計算値丨95·0531，實測 値 195.0532· 將剛製成之經二異丙基胺落液（43.3毫升，〇·3Μ儲備溶液 ，！2.99毫莫耳），經冷卻至-78。(：，以（3_硝基嗥基）_醋酸甲醋 (2.45克，12.56毫莫耳）在四氫呋喃/丨，3_二甲基_3,4,5,6_四氫 2(1Η>嘧啶酮（32毫升，3:丨）中處理。將所形成之溶液於;^ C下攪拌45分鐘，此時，將反應物以碘甲基環戊烷（2 π克 ，I3·23毫莫耳）在二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1办嘧啶酮（2 78毫 升）中之溶液處理，並將混合物於wC下攪拌3小時。使反 應物溫熱至25°C，並於25°C下攪拌16小時。然後，藉由逐 滴添加飽和氣化銨水溶液（25毫升），使反應混合物淬滅， 並在眞空中濃縮。殘留物以水稀釋（5〇毫升），並以醋酸乙 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局P'工消費合作社印製 -260- 1229078 A7 B7 五、發明說明（258 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯萃取（3x50毫升）。將有機物質以飽和氣化鋰水溶液洗滌 (2 X 25耄升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60 ’ 230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯） 獲得3-環戊基-2-(3-硝基-苯基）-丙酸甲酯（丨63克，46 8% )，爲 淡黃色油：對 <：15Η19Ν04(Μ")< EI_HRMSm/e計算値 277.1314, 實測値277.1317. 將3-環戊基-2-(3-硝基-苯基）_丙酸甲酯（〇 55克，2 〇毫莫耳） 在四氫吱喃/水（12毫升，3 : 1)中之溶液，以氫氧化鋰（185 毫克’ 4.40耄莫耳）處理。將反應物於25°C下揽拌48小時。 然後，於眞空中移除四氫呋喃。將殘留物以水稀釋（25毫升） ，並以醚萃取（1 x 20毫升）。以3N鹽酸水溶液，使水層酸化 至pH = 2。將此溶液以二氣甲烷萃取（3 χ 25毫升）。有機物 質以飽和氣化鈉水溶液洗滌（2 X 25毫升），以硫酸鈉乾燥， 過濾及在眞空中濃縮，而得3·環戊基-2·(3-硝基-苯基）_丙酸 (0.48克’ 91.9% )，爲黃褐色固體··熔點95-99χ：;對 Ci 4Η1 7Ν〇4(Μ^)之 EI-HRMS m/e 計算値 263.1157,實測値 263.1156. &;-«部智-U.?財產局員工消費合作社印製 使3-環戊基-2-(3-硝基-苯基）-丙酸（432毫克，1.64毫莫耳）在 二氣甲烷（16毫升）中之溶液，冷卻至〇。〇：，然後以氣化草醯 在二氣甲烷中之2.0M溶液（0.90毫升，1.80毫莫耳）及數滴 Ν,Ν-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在〇。<：下攪拌15分鐘 ’並於25 C下彳覺摔1.2小時。然後’將反應混合物以2-胺基 4唑（361.4毫克，3.61毫莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇·7〇毫升 ，3.93毫莫耳）在四氫呋喃（16毫升）中之溶液處理。將反應 混合物於25°C下授拌6小時。此時，使反應物在眞空中濃 -261 - 本纸張乂度適闲中阀國家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐） 1229078 Μ濟部智慧財產局_工消f合作社印製 A7 ______B7 _ 五、發明說明（259 ) 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，70/30己貌/ 醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(硝基苯基）-N-嘍唑-2-基丙醯胺 (409.3毫克，72.2% )，爲黃褐色固體：熔點171-174X：;對 之EI-HRMSm/e計算値345.1147,實測値 345.1153. 實例112 3-環戊基-2-(3-甲氧基-苯基塞唑-2-基-丙醯胺
將剛製成之叙二異丙基胺溶液（23毫升，〇.31M儲備溶液 ，7.13毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（3-甲氧基-苯基）·醋酸甲 (1·〇7克，5·94毫莫耳）在四氫呋喃/ ι，3-二甲基_3,4,5,心四氫-2(1Η)-。密淀酮（14.8毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於·78 C下攪拌45分鐘。此時，將反應物以碘甲基環戊烷（137克 ’ 6.)3堂莫耳）在1，3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1Η)-π密啶酮（U6毫升） 中之溶液處理。將反應混合物於·78χ下攪拌3小時。然後 ，使反應物溫熱至25°C，並於25°C下攪拌16小時。此時， 藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液，使反應淬滅。將此溶液 以水稀釋（1〇〇耄升），並使其萃取於醋酸乙酯（3x5〇毫升）中 。將有機物質以飽和氣化鋰水溶液洗滌（1 χ 75毫升），以硫 酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 -262- 木纸乐ϋ適用中Θ國家標準（CNS)/V1規格（2i〇x297公爱) ------ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（260) 60，230-400網目，95/5己烷/醋酸乙酯）獲得3_環戊基-2-(3-甲氧基·苯基）-丙酸甲酯（1·39克，89.1 % )，爲透明油：對 Cl 6¾ 2 〇3 (Μ")之 EI-HRMS m/e 計算値 262.1568,實測値 262.1561. 將3·環戊基-2-(3_甲氧基-苯基）-丙酸甲酯（1.39克，5.29毫莫 耳）在四氫呋喃/水/甲醇（13.2毫升，3 : 1 : 1)中之溶液， 於25°C下，以2N氫氧化鈉水溶液（3.97毫升，7.94毫莫耳）處 理。將反應物於25°C下攪掉48小時。此時，將反應混合物 倒入水（50毫升）中，並以氣仿萃取（3 x 25毫升）。以in鹽酸 水溶液，使水層酸化至pH == 1。將水層以氣仿/甲醇（9 : 1) i液萃取。有機物質以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，70/30己燒/醋 酸乙酯與冰醋酸）獲得3-環戊基-2-(3-甲氧基-苯基 > 丙酸（1〇5 克，79.8%)，爲透明蠟：對cl5H20O3(lvr)之 EI-HRMSm/e 計 算値 248.1412,實測値 248.1409. 將3-環戊基-2-(3-甲氧基苯基）_丙酸（500毫克，2·〇毫莫耳） 在二氯甲燒（20毫升）中之溶液，冷卻至〇。〇，以氯化草醯在 一鼠甲k中之2.0Μ溶液（1.1堂升，2.20毫莫耳）及數滴ν，Ν-二 甲基甲醯胺處理。將反應混合物在下攪拌1〇分鐘，然 後於25°C下30分鐘。接著，將反應混合物以厶胺基噻唑（料4 %克，4.42耄莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（〇 84毫升，4豹毫 莫耳）在四氫呋喃（1〇·1毫升）中處理。將此溶液於25。〇下攪 拌18小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，8〇/2〇己烷/醋酸乙酯）獲得孓 壞戊基-2-(3-甲氧基-苯基）·Ν_嘧唑_2_基_丙醯胺（549毫克，8 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -263- 1229〇78 A7 —____B7 五、發明說明（261 ) /。），爲白色固體：熔點 4445°C ;對（：18Η22Ν2023(ΐνΤ)之 EI-HRMS m/e 計算値 33〇·ΐ4〇2,實測値 33〇 1398 實例1133_環戊基_2·(3_經基苯基塞唑-2-基-丙醯胺
0Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智^財產局：一肖工消費合作社印製 將三溴化硼在二氣甲烷中之1·〇Μ溶液（3.53毫升，3.53毫莫 耳）’於25 C下’以3-環戊基-2-(3-甲氧基-苯基塞吐-2-基-丙酷胺（在實例112中製成，〇. 11克，〇 35毫莫耳）在二氯甲 坑（3.5毫升）中之溶液處理。將此溶液於25〇c下攪掉1小時 。此時，使反應物冷卻至〇°C，並以稀氫氧化銨水溶液處 理。將此混合物在（TC下攪拌15分鐘。此時，分離水層與 有機層。將水層以氣仿萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸 納乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基冬(3-羥 基-苯基）-N-p塞峻-2-基-丙醯胺（50毫克，44.7% )，爲白色固體 :熔點 177-179°C :對 C17H2〇N202S(M")之 EI-HRMSm/e計算値 316.1245,實測値 316.1244. 實例114 3-環戊基〃塞唑_2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）丙醯胺 -264- •眷衣--------1T---------線♦ 本纸張 < 嗖遗用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229078 A7
五、發明說明（262 )
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23毫升，〇 31M儲備溶液 ，7.13耄莫耳），經冷卻至，以（4·三氟甲氧基-苯基醋 酸（0.74克’ 3.39毫莫耳）在四氫呋喃/ 1，3_二甲基-3 4 5 6_四氫-2(1H)·喊咬酮（8.5毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於·78 C下攪掉45分鐘。此時，將反應物以碘甲基環戊烷（〇 78克 ，3.73宅莫耳）在ι，3-二甲基-3,4,5,6-四氫嘧啶酮（1毫升） 中之溶液處理。將反應混合物於-78°C下揽摔4小時。然後 ，使反應物溫熱至25°C，並於25。(：下攪拌18小時。然後， 藉由逐滴添加飽和氣化按水溶液（1〇毫升），使反應混合物 淬滅。使所形成之混合物在眞空中濃縮，以移除過量溶劑 °殘留物以水稀釋（100毫升），並以1N鹽酸水溶液酸化至 pH = 1。將此溶液以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。有機物質 以飽和氣化經水溶液洗條（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥， 過;慮及在眞2中濃縮。急骤式層析（Merck $夕膠60，230*400 網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2_(4·三氟甲氧基-苯基）-丙酸（0.31克，30.6% )，爲黃褐色固體：熔點62-64X：;對 C15H17F3〇3 (NT)之 EI-HRMSm/e 計算値 302.1129,實測値 302.1131. 使3-環戊基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-丙酸（0.16克，0.52毫莫 耳）在二氣甲烷（5.3毫升）中經冷卻至0°C之溶液，以氯化草 -265- ^纸張&度適用中®國家標準（CNS)A4規格（2】〇x 297公爱/ 一 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 1229078 ^濟部智慧財產局Μ工消费合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（263 ) 醯在二氣甲烷中之2.0M溶液（0.29毫升，〇·58毫莫耳）及數滴 N，N- 一甲基甲酿胺處理。將反應混合物在下授拌分鐘 ’並於25 C下撥拌30分鐘。然後，將反應混合物以2·胺基 嘍唑（0.11克，U6毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（〇 22毫升， 1.27毫莫耳）在四氫呋喃（2 65毫升）中之溶液處理。將反應 混合物於25 C下攪拌18小時。此時，使反應物在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己燒/ 醋酸乙酯）獲得3-環戊基噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）· 丙醯胺（203.8毫克’ 1〇〇% )，爲白色固體：溶點16mc ;對 C18H19F3N202S(^Γf)之EI-HR^ISm/e計算値384·1119，實測値384.m8. 實例115 3-環戊基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）_Ν_Ρ塞唑：基_丙醯胺
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（58·5毫升，〇 91M儲備溶液 ’ 5丄2毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（3,4-二甲氧基·笨基）-醋 故（4.97克’ 25.J毫莫耳）在四氣π夫喃/ 二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（25.3毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於·78 C下攪拌45分鐘，並於25°C下攪拌15分鐘。此時，使反應 物冷卻至0 C，並以硤甲基環戊烷（5 87克，27.8毫莫耳）在 -266- 本紙伖尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 fe濟部智.¾^產局員X消費合作、社印製 五、發明說明（脱） ，3-二甲基-3,4,5,6-四氳-2(1H)·嘧啶酮（1毫升）中之溶液處理。 將反應混合物在0°C下授拌30分鐘，然後使反應物溫熱至25 C ’並於25 C下攪掉18小時。然後，藉由逐滴添加飽和氣 化按水溶液（10毫升），使反應混合物淬滅。將所形成之混 合物在眞空中濃縮。殘留物以水稀釋（100毫升），並以1N鹽 酸水溶液，酸化至pH= 1。將此溶液以醋酸乙酯萃取（3 χ 5〇 亳升）。有機物質以飽和氣化鋰水溶液洗滌（丨X 1〇〇毫升）， 以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，230-400網目，70/30己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基_ 2_(3,4-二甲氧基-苯基）·丙酸（4.5克，63.8% )，爲黃色固體：溶 點 111-112°C ;對（：16Η2204(ΝΤ)之 EI-HRMSm/e 計算値 278.1518, 實測値278.1517. 將3-環戊基-2-(3,4-二甲氧基·苯基）-丙酸（〇·5〇克，1 79毫莫耳） 在二氣甲烷（17.9毫升）中經冷卻至〇°C之溶液，以氯化草醯 在二氣甲烷中之2.0M溶液（1.0毫升，1.97毫莫耳）及數滴n，N-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在（TC下攪拌1〇分鐘， 並於25 C下揽拌30分鐘。然後，將反應混合物以2_胺基p塞 吐（0·39克，3.95毫莫耳）與Ν，Ν·二異丙基乙胺（0.76毫升，4 3 毫莫耳）在四氫呋喃（8.98毫升）中之溶液處理。將反應混合 物於25 C下檟;摔18小時。此時，使反應抑在眞空中濃縮。 急骤式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己規/醋酸 乙醋）獲得3-環戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基塞峻-2-基-丙醯 胺（665毫克，100% )，爲淡黃色固體··熔點5〇_52。^ ;對 q 9Η24Ν2〇3 S (Μ^)之 EI-HRMS m/e 計算値360.1507,實測値 360.1516. ^__ -267- Ά適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一 ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（265 ) 實例116 3-環戊基_2·(3,4-二經基-苯基）-N_〃塞峻-2-基-丙酿胺
將三溴化硼在二氣甲烷中之1.0M溶液（7.43毫升，7.43毫莫 耳）於25°C下，以3-環戊基-2-(3,4-二甲氧基-苯基）-N^塞唑-2-基-丙醯胺（在實例115中製成，0.27克，0.74毫莫耳）在二氣甲 烷（7,43毫升）中之溶液處理。將此溶液於25°C下攪拌1小時 。此時，使反應物冷卻至0°C，並以稀氫氧化銨水溶液處 理。將此混合物在0°C下攪拌20分鐘。此時，將反應物倒 入水中，並以氣仿萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-4〇0網目，70/30己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(3,4-二羥基-笨基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺（38.8毫克，15.7% )，爲白色固體： 熔點 170-173 °C :對（：17?120^〇33(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値 332.1194 實測値 332.1192. 實例117 3-環戊基-2-(4-甲氧基-苯基VN-p塞峻·2·基-丙酿胺 -268- 本纸張適用中a 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（266
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（58·5毫升，0.93M儲備溶液 ，53.2毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（4-甲氧基-苯基）-醋酸 (4.21克，25.35毫莫耳）在四氫·呋喃/ ι，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（25.3毫升，3 ·· 1)中處理。將所形成之溶液於_78 °C下攪拌45分鐘。此時，將反應物以碘甲基環戊烷（5.85克 ，27.8毫莫耳）在1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（1毫升） 中之溶液處理。將反應混合物於-78°C下攪拌45分鐘，並在 〇°C下攪拌1小時。然後，使反應物溫熱至25°C，並於25°C 下揽掉16小時。然後’藉由逐滴添加飽和氣化按水溶液（1〇 毫升），使反應混合物淬滅。於眞空中移除過量溶劑。以 1N鹽酸水溶液，使殘留物酸化至pH = 1。將此混合物倒入 水（50毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。有機物質 以飽和氣化鋰水溶液洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥， 過;慮及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠60，230-400 網目，70/30己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-甲氧基-苯基） -丙酸（2.76克，43.8% )，爲黃色固體：熔點119-121。(：：對 C15H20〇3 (M")之 EI-HRMSm/e計算値 248.1412,實測値 248.1415. 將3-環戊基-2-(4-甲氧基-苯基）-丙酸（500毫克，2.0毫莫耳） 在二氣甲烷（20.1毫升）中經冷卻至〇°C之溶液，以氯化草醯 -269- 中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 沒濟邹智慧吋產局工消货合作社印製 五、發明說明（267 在二氣甲烷中之2.0M溶液（U毫升，2.21毫莫耳）及數滴N，N_ 二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在Ot下攪拌10分鐘， 然後於25 C下撥拌30分鐘。然後，將反應混合物以2-胺基 嘍唑（444亳克，4.42毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.84毫升 ’ 4·8：> ·愛莫耳）在四氫吱喃（ιο ί毫升）中之溶液處理。將此 么液於25 C下攪拌18小時。此時，使反應物在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，50/50己垸/醋 酸乙醋）獲得3-環戊基-2-(4-甲氧基-苯基）·Ν·噹唑-2·基-丙醯胺 (638毫克’ 95.8% )，爲淡黃色固體：熔點166-167。^ :對 匸18^122]^2〇23(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値330.1402,實測値 330.1398. 實例118 衣戊基-2-(4-起基-苯基）-N-〃塞吐-2-基-丙酿胺
知 >環戊基-2-(4-甲氧基-苯基）-Nw塞吐-2-基-丙酿胺（1.03克， 3.12毫莫耳）在二氣甲烷（31 26毫升）中之溶液，於25乇下， 以二漠化硼在二氣甲烷中之丨·0Μ溶液（31 26毫升，31 26毫莫 7 )處理。將此溶液於25°C下攪摔4小時。此時，使反應物 々仰至0 C ’然後藉由逐滴添加稀氫氧化銨水溶液，使其 泮減。將所形成之溶液在（TC下攪拌15分鐘。然後，將此 化合物倒入水（5〇毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（3 X 3〇毫升） 標準（CNS)A4規格⑵G X撕公S -- ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（268 ) 。有機物質以硫酸納乾燥，過遽及在眞空中濃縮。急骤式 層析（Merck矽膠60，230-400網目，70/30己烷/醋酸乙酯）獲 得3-環戊基-2-(4-控基-苯基塞咬-2-基-丙酿胺（626.8毫克， 63.4% )，爲灰白色固體：熔點 i98-200eC ;對 c17H2()N202S (1VT)之 EI-HRMS m/e 計算値 316.1245,實測値 316.1256. 實例119 4-[2-環戊基-1十塞吐-2-基胺甲酿基）-乙基]-苯甲酸甲醋
將4-甲基-苯甲酸（10克，73.4毫莫耳）在苯（133毫升）中之溶 液’以過氧化二苯甲酿（72毫克，〇·29毫莫耳）處理。將此 混合物加熱至回流，直到其變成均質爲止。此時，將反應 物以N-溴基ί虎珀硫亞胺（13克，73.4毫莫耳）及另外之過氧 化二苯曱醯（72毫克，0.29毫莫耳）處理。將此混合物於回 %下加熱2·5小時。此時，將反應物冷卻至25°C。藉過濾收 集所形成之沉澱物，並以熱水洗滌（5〇毫升）。使固體溶於 水（150毫升）中。將此聚液於8(TC下加熱，然後趁熱過濾。 將所收集之固體，在眞空中乾燥，而得4_溴基甲基_苯甲酸 (12.3克，77.9 % )，爲白色固體：熔點224-226 Ό ;對 C8H7Br〇2(Ivr)之 EI-HRMS m/e 計算値 213.9629,實測値 213.9628· ____-271 - 本纸狀度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Gx297公爱) " --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（269 ) 將4-溴基甲基·苯甲酸（4.0克，18·6毫莫耳）在乙腈（186毫升） 中之溶液，以氰化鈉（1.0克，20.4毫莫耳）與氫氧化鈉（〇 74 克，18.6毫莫耳）在水（24毫升）中之溶液處理。將反應混合 物於回流下加熱2小時。此時，使反應物冷卻至25°C，並 在眞空中濃縮。將所形成之溶液以氣仿洗滌（丨X 5〇毫升）。 以1N鹽酸水溶液，使水層酸化至pH = 3。水層以氣仿/甲 醇之溶液（9 : 1，3 X 100毫升）萃取。有機物質以硫酸納乾 燥’過滤及在眞空中濃縮，而得4-氰基甲基-苯甲酸（0.79克 ’ 26.3%)爲白色固體：熔點 193-195°C ;對C9H7N02(M^)之 EI-HRMS m/e 計算値 161.0476,實測値 161.0483. 知4-乱基甲基-苯甲酸（0.53克’ 3.31愛莫耳）在50%鹽酸水 溶液（42.8毫升）中之溶液，於80°C下加熱16小時。此時，使 反應物冷卻至25°C，並藉由逐滴添加50%氫氧化鈉水溶液 ，導致pH = 3。將所形成之混合物以水稀釋，並以丁醇萃 取（2 X 50毫升）。然後，將有機物質以水萃取（5 X 50毫升， pH = 6-7)。以3M鹽酸水溶液，使含水萃液成爲pH = 3，及在 眞空中濃縮，而得4-羧甲基-苯甲酸（70毫克，11.7% )，爲白 色固體：熔點 235-237Ό ;對 <：9Η804(Μ^)之 EI-HRMSm/e 計算値 18〇.〇422,實測値 180. 將4-羧甲基-苯甲酸（0.20克，U1毫莫耳）.與氣化鎳（Π)六水 合物（27毫克，o.ii莫耳）在甲醇（1.11毫升）中之混合物，於 120°C下加熱24小時。此時，使反應混合物冷卻至25°C，及 在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 70/30己烷/醋酸乙酯）獲得4-甲氧羰基甲基-苯甲酸甲酯（66.7 -272- 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229078 五、發明說明（27〇) 宅克，28.8% )，爲透明油：餅r jr A 、 J，田对 ^1^1204(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値2〇8.0735,實測値208.0733. 將剛製成之麵二異丙基胺溶液（2 3亳升，〇 3iM儲備溶液 ，0.71毫莫耳），經冷卻至-腻，以甲氧羰基甲基_苯甲酸 甲酯（66笔克，0.31耄莫耳）在四氫呋喃/ 口·二甲基_3 4 5 &四 氫淀酮（〇·85毫升，3: υ中之溶液處理。將所’形成 I溶液於-78Ό下攪拌45分鐘。此時，將反應物以碘甲基環 戊烷（86毫克，0·40毫莫耳）在上3_二甲基·3 45 6•四氫部Η)-嘧 啶酮（1笔升）中之溶液處理。將反應混合物於·78π下擾拌4 小時。然後’使反應物溫熱至25°C，並於25°C下檀拌18小 時。此時，經由緩慢添加飽和氣化銨水溶液（1()毫升），使 反應混合物淬滅。然後，將反應混合物倒入水（5〇毫升）中 。使此溶液萃取於醋酸乙酯（3x25毫升）中。有機物質以硫 酸納乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，80/20己貌/醋酸乙g旨）獲得4-(2·環戊基_j· 甲氧羰基-乙基）-苯甲酸甲酯（60.5毫克，65.7% )，爲透明油： 對 C〗7112204(1^)之 EI-HRMS m/e 計算値 290.1518,實測値 290.1518. 將4-(2-環戊基-1-甲氧談基-乙基）-苯甲酸甲g旨（〇 4〇克，1 37 毫莫耳）在四氫呋喃/水/甲醇（13.7毫升，3 : 1 : 1)中之溶 液，以1N氫氧化鋰水溶液處理。將反應混合物於25°C下攪 拌1小時。此時，將反應物倒入水中。以1N鹽酸水溶液， 使水層酸化至pH = 1，並以氣仿/甲醇之溶液（9 : 1，4 X 25 毫升）萃取。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/ -273- 本纸K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） --------tr---------^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
五、發明說明（271 ) 1229078 醋紅乙醋）獲付4-(1-叛基-2-環戊基-乙基）·苯甲酸甲g旨與4_(1_複 基-2·環戊基-乙基）·苯甲酸甲酯之混合物（161 8毫克，42 5% ) ’爲透明油：對C16H20O4(l^)之 EI-HRMSm/e 計算値 276.1361， 實測値276.1364. 將4-(1-幾基-2-環戊基-乙基）-苯甲酸甲醋與4-(1-幾基-2-環戊 基-乙基）-苯甲酸甲酯之混合物（24.2毫克，〇·〇8毫莫耳）在二 氯甲烷（0.87毫升）中經冷卻至〇eC之溶液，以氣化草醯在二 氯甲坑中之2.0M溶液（0.05毫升，0.10毫莫耳）及數滴n，N-二 甲基甲醯胺處理。將反應混合物在0°C下攪拌1〇分鐘，並 於25°C下揽拌30分鐘。然後，將反應混合物以2-胺基σ塞哇 (19.3毫克，0.19毫莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇.〇4毫升，0.21 毫莫耳）在四氫吱喃（〇·44毫升）中之溶液處理。將反應混合 物於25°C下攪拌4小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，50/50己燒/醋酸 乙酯）獲得4-[2-環戊基-卜(4唑-2-基胺甲醯基）-乙基]_苯甲酸甲 酯（18.1毫克，57.6。/〇 )，爲灰白色固體：熔點54-56X：:對 C19H22N2計算値358.1351，實測値 358.1346. 實例120 3-環戊基-2·(3-氣基-4-甲乳基-表基）-Ν·σ塞吨·2_基-丙酿胺 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '嫁濟部智慧財產扃員工消費合作社印製
用中0國家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公釐） 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（272 ) 將（3-氟基4-羥基-苯基）-醋酸（1.0克，5.87毫莫耳）在甲醇（20 毫升）中之溶液，以催化量之硫酸處理。將反應物在12〇°C 下加熱6小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。急驟式層 析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得 (3-氟基冬羥基-苯基）-醋酸甲酯（1.05克，97.6% )，爲白色固體 :熔點 34-36°C :對(：9119?03(]^)之 EI-HRMS m/e 計算値 184.0535, 實測値184.0533. 將（3-氟基-4-經基-苯基)-醋酸·甲醋（1·〇克，5.43毫莫耳）、碳 酸鉀（1·87克，13.57亳莫耳）及碘化甲烷（1.12克，8.14毫莫耳） 在丙酮（27· 1毫升）中之混合物，於90°C下加熱4小時。此時 ，藉過濾移除碳酸钾。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck石夕膠60，230-400網目，80/20己垸/醋酸乙酯）獲得（3-氟基-4-甲氧基-苯基）-醋酸甲酯（1·〇1克，94.3% )，爲透明油： 對 ci οΗι 1 F03 (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 198.0692,實測値 198.0693. 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（21.6毫升，0.31M儲備溶液 ，6.69毫莫耳），經冷卻至-78X：，以（3-氟基-4-甲氧基-苯基）-醋酸甲酯（1.26克，6.38毫莫耳）在四氫呋喃/ ^·二甲基_ 3,4,5,6-四氫-2(111)-。密淀酮（10毫升，3:1)中之溶液處理。將 所形成之溶液於-78 C下擅;掉45分鐘。此時，將反應物以破 甲基環戊烷（1.47克，7.02毫莫耳）在1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫· 2(1H)-嘧啶酮（2毫升）中之溶液處理。將反應混合物於_78。〇 下攪掉4小時。使反應物溫熱至25°C，並於25°C下攪;拌48小 時°然後，藉由緩慢添加飽和氣化按水溶液（丨〇毫升），使 反應混合物淬滅。然後，將反應混合物倒入水（1〇〇毫升）中 -275- 本紙張尺度適用中四國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 M濟部智慧財產局P、工消赀合作社印製 五、發明說明（273 ) ，並以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。有機物質以飽和氣化鋰 水溶液洗滌（1 X 50毫升），以硫酸鈉乾燥，過遽及在眞空中 濃縮。急驟式層析（Merck碎膠60，23〇·4〇〇網目，90/10己燒 /醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(3-氟基冰甲氧基-苯基 >丙酸甲 酯（1.50 克，83.8% )，爲透明油：對 〇：16112/03(1^)之 EI· HRMS m/e 計算値 280.1477,實測値 280.1474. 將3-環戊基-2-(3-氟基-4·甲氧基-苯基）-丙酸甲醋（1 克， 3.73毫莫耳）在四氫呋喃/水/甲醇（9.3毫升，3 : 1 : 1)中之 溶液，以1N氫氧化鋰水溶液（3.73毫升，3.73毫莫耳）處理。 將反應物於25°C下攪摔18小時。此時，以in鹽酸水溶液， 使反應物酸化至pH = 1，並以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。 有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層 析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得 3-環戊基-2·(3·氟基-4_甲氧基-苯基）-丙酸（707.8毫克，71.3% )， 爲白色固體：熔點 149-151Χ：;對 <315Η19Ρ03(ΐνΤ)之 EI-HRMS m/e 計算値 266.1318,實測値 266.1317. 將3-環戊基-2·(3·氟基-4-甲氧基·苯基）·丙酸（400.0毫克，j 5〇 毫莫耳）在二氣甲烷（5.0毫升）中經冷卻至0Χ：之溶液，以氣 化草醯在二氣甲烷中之2.0Μ溶液（〇·82毫升，1.65毫莫耳）及 數滴Ν,Ν-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在0°C下攪拌1〇 分鐘，並於25°C下攪拌30分鐘。然後，將反應混合物以2_ 胺基嘧唑（331毫克，3.30毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.62 毫升，3.60毫莫耳）在四氫呋喃（7 5毫升）中之溶液處理。將 此/谷液於25 C下授掉18小時。此時，使反應物在眞空中濃 -276- 冬.'氏以乂啶遇用中0國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（274 ) 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/ 醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-N-噻唑、2、 基-丙醯胺（538·4毫克，100% )，爲白色固體：熔點51-53°C : 對 C18H2iFN202S _)之 EI-HRMSm/e 計算値 348.1307,實測俊 348.1312. 實例121 3-;衣戊基_2·(3-狀基-4-控基-苯基）-N-〃塞哇-2-基-丙酷胺
將3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-N-4唑-2-基-丙醯胺（ 在實例120中製成，305.4毫克，0.87毫莫耳）在二氣甲烷（8.7 毫升）中之溶液，於25°C下，以三溴化硼在二氣甲烷中之 1.0M溶液（8.75毫升，8.75毫莫耳）處理。將此溶液於25°C下 搜:拌5小時。此時，使反應冷卻至〇°C，並藉由逐滴添加稀 氫氧化銨水溶液，使其淬滅。將所形成之溶液在〇Ό下攪 拌15分鐘。然後，將此混合物倒入水（50 .毫升）中，並以醋 酸乙酯萃取（3 X 30毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及 在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 50/50己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(3-氟基-4-羥基-苯基）-塞唑-2-基-丙醯胺（212.7毫克，72.5% )，爲白色固體：熔點 -277- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------訂--------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局P'工消t合作社印製 A7 B7 五、發明說明（275 ) 199-201°C :之 EI-HRMSm/e計算値 334·ιι51， 實測値334.1152. 實例122 6-[2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基卜菸鹼酸
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（141.3毫升，0.32M儲備溶 液，45.0毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（3-氣苯基）-醋酸（3.41 克’ 20.0毫莫耳）在四氫吱喃/ l，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-σ密啶酮（49.7毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於-78°C下 攪拌1小時。此時，將反應物以碘甲基環戊烷（4.64克， 22.08毫莫耳）在1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（4.64毫升） 中之溶液處理。將反應混合物於_783C下攪拌4小時。然後 ’使反應物溫熱至25°C，並於25°C下攪拌48小時。然後， 經由將反應混合物緩慢添加至2N鹽酸水溶液（50毫升）中， 使此溶液淬滅。使產物萃取於醋酸乙酯.(1 X 150毫升）中。 有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，85/15己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣苯基）-3-環戊基·丙酸（3.68克，72.9。'。），爲黃色固體：熔 點 70-72X：;對(：14%7€1〇2(，)之£1-^_511^計算値 252.0917，實 -278- 本纸依尺度適用中0國家標準（CNSM4規格（2】0 X 297公釐） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
!229〇78 五、發明說明（276 ) 測値 252.0915. 將2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酸（504毫克，2.0毫莫耳）在二氯 甲燒（20毫升）中經冷卻至οχ：之溶液，以氣化草醯在二氣甲 燒中之2.0M溶液（ι·ι毫升，2.2毫莫耳）及數滴n，N-二甲基甲 酿胺處理。將反應混合物在0X：下攪拌15分鐘，並於25°C下 攪拌2小時。然後，將反應混合物以&胺基-於驗酸甲g旨（532 毫克，3.5毫莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（〇·84毫升，4.8毫莫 耳）處理。將此溶液於25°C下攪摔18小時。此時，使反應物 在具2中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目， 50/50己烷/醋酸乙酯）獲得6-[2·(3-氣苯基環戊基伪醯基 胺基]-菸鹼酸甲酯（151.9毫克，19.7% )，爲無色油：對 c2 i Η2 3 C1N2 03 (Μ4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 386· 1397,實測値 386.1398 知6-[2-(3-氣表基）-3-環戊基-丙酿基胺基]-於驗酸甲醋（146 9 毫克，0·38毫莫耳）在四氫呋喃/水/甲醇（1〇毫升，3 : j : 1)中之溶液，於25Χ：下，以2Ν氫氧化鈉水溶液（〇 4毫升， 〇.8〇毫莫耳）處理。將反應混合物於25χ：下攪拌4天。此時 ，使反應物在眞空中濃縮。將殘留物以水稀釋（5〇毫升）， 並以乙醚萃取（1 χ 50毫升）。藉由逐滴添加3Ν鹽酸水溶液， 使水層酸化至pH = 1。將此溶液以二氣甲烷/甲醇之溶液（3 :1，3 χ 75毫升）萃取。有機物質以硫酸鎂乾燥，過遽及在 眞空中濃縮。將所形成之固體以乙醚/己烷（2 :丨）研製， 而得6-[2-(3-氣苯基）-3-環戊基-丙酿基胺基]-於驗酸（63 6毫克， 44.4。/。），爲白色固體：溶點251-255。(：；對 之 EI-HRMS m/e 計算値 372.1240,實測値 372.1250 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智祛財產局員工消費合作社印制衣 -279- 1229078
五、發明說明（277 )
經濟部智慧財產局P'工消费合作社印K 實例123 6-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基丙醯基胺基卜菸鹼酸曱酯
將剛製成之叙二異丙基胺溶液（430.55毫升，0.3M儲備溶 液，129.16毫莫耳），經冷卻至_78χ：，以…硝基-苯基 >醋酸 乙醋（26.32克，125.83毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺 (312.5毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於_78°c下攪拌 45分鐘。此時，將反應物以碘甲基環戊烷（27 75克，丨32丨毫 莫耳）在六甲基磷醯胺（27.75毫升）中之溶液處理。將混合物 於-78 C下揽拌4小時。然後，使反應物溫熱至25°C，並於25 C下揽掉16小時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化按水溶液 (250靟升）’使反應混合物淬滅。使此混合物在眞空中濃縮 3所形成之殘留物以水稀釋（250毫升），並以醋酸乙g旨萃取 (3 X 300毫升）。有機物質以飽和氣化經水溶液洗條（2 x 250毫 升），以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-4〇0網目，98/2己烷/ _酸乙酯）獲得孓環 戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸乙酯（28.30克，77.2% )，爲黃色油： 對（：16)«211^〇4(1^)之£1-11[1]^111^計算値291.147〇，實測値291147〇 將3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸乙醋（14.1克，48.06毫莫耳） 在四氫呋喃/水（3〇〇毫升，3 : 1)中之溶液，以氫氧化鋰 -280- 本纸吸义嗖请用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------«衣--------訂---------線0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智毯財產局員工消費合作社印製 1229078 Λ7 _ ________B7_____- 五、發明說明（278 ) (4.35克，103.67亳莫耳）處理。將反應物於25〇C下攪拌21小 時。然後，於眞空中移除四氫呋喃。殘留物以水稀釋（75毫 升），並以醚萃取（3 X 75毫升）。以3N鹽酸水溶液，使水層 酸化至pH=l，並使其萃取於二氣甲烷（3x75毫升）中。有機 物質以飽和氣化鈉水溶液洗滌（2 X 1〇〇毫升），以硫酸鎂乾 燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得3_環戊基-2-(4-硝基-苯基）·丙 酸（11.97克’ 93.6% )，爲黃色固體：熔點119_125°C ;對 (：1411171^04(]^)之£1-1^1311^計算値263.1157，實測値 263.1162· ， 將3_環戊基硝基-苯基）-丙酸（526毫克，2.0毫莫耳）在 二氣甲烷（20毫升）中經冷卻至(TC之溶液，以氣化草醯在二 氯甲烷中之2.0M溶液（1.2毫升，2.4毫莫耳）及數滴Ν，Ν·二甲 基甲醯胺處理。將反應混合物在〇°C下攪拌15分鐘，並於25 °C下攪拌30分鐘。然後，將反應混合物以6_胺基-菸鹼酸甲 酯（532毫克，3.5毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）與n，N-二異丙 基乙胺（0.84毫升，4.8毫莫耳）中之溶液處理。將此溶液於25 °C下攪拌48小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck矽膠60，230-4〇0網目，80/20己烷/醋酸乙醋）獲 仔6-[3-ί衣戊基-2-(4-硝基-表基）-丙酿基胺基]-於驗酸甲g旨（Mg 9 毫克，44.6% )，爲淡橘色玻璃··對c21H23N3〇5(M+)之EI-HRMS m/e 計算値 397.1637,實測値 397.1631. 實例124 2-(4-胺基-苯基）-3-壤戊基-N-pJt淀-2-基-丙酿胺 -281 - 本纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------訂---------線 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 ,ν·, I__本 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 i、發明說明（279 )
將3-環戊基-2-(4-硝基·苯基）-丙酸（在實例22中製成，263毫 克’ 1.0毫莫耳）在二氣甲燒（10毫升）中經冷卻至CTC之溶液 ’以氣化草臨在二氣甲燒中之2.0M溶液（〇.6毫升，1·2毫莫 耳）及數滴Ν,Ν-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在〇。(：下 攪拌15分鐘，並於25°C下攪拌30分鐘。然後，將反應混合 物以2-胺基ρ比淀（200.6免克，2.14毫莫耳）在四氫咬喃（5毫升） 與N，N- 一異丙基乙胺（0.42堂升’ 2.4堂莫耳）中之溶液處理 。將此溶液於25°C下揽拌48小時。此時，使反應物在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，80/20己 烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-硝基·笨基）-Ν-,比啶-2_基_丙 醯胺（138.6毫克，40.9。。），爲淡黃色玻璃：對q 9η2 (W)之 EI-HRMSm/e 計算値 339.1581,實測値 339.1582. 將3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-N-#b咬-2-基-丙胺（130毫克， 0.38毫莫耳）在醋酸乙酯（50毫升）與甲醇（5毫升）中之混合物 ，以催化量之10%鈀/活性碳（50毫克）處理。將所形成之 混合物於25°C下’在60 psi氫氣下，於帕爾裝置中振邊24小 時。此時，藉由過濾經過矽藻土填充柱，以移除觸媒。淚 液在眞2中濃縮’獲彳于2-(4-胺基-苯基）-3·環戊基-N-p比淀二農· 丙醯胺（99.9毫克，84.3%)，爲黃褐色油：對(：191_1236〇(^) -282- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱)"------ --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（28〇 ) 之 EI-HRMS m/e 計算値 309.1834,實測値 309.1849· 實例125 6-[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基卜菸鹼酸甲酯
och3 將3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸（在實例22中製成，526毫 克，2.0毫莫耳）在二氣甲烷（20毫升）中經冷卻至0°C之溶液 ，以氣化草醯在二氣甲烷中之2.0M溶液（1.2毫升，2.4毫莫 耳）及數滴N，N-二甲基甲醯胺處理。將反應混合物在〇°C下 攪拌15分鐘，並於25°C下攪拌30分鐘。然後，將反應混合 物以6-胺基於驗酸甲S旨（532堂克，3.5毫莫耳）在四氫咬喃 (10毫升）與Ν,Ν-二異丙基乙胺（0·84毫升，4.8毫莫耳）中之溶 液處理。將此溶液於25°C下揽拌48小時。此時，使反應物 在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck妙膠60，230-400網目， 80/20己烷/醋酸乙酯）獲得6-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯 基胺基]-菸鹼酸甲酯（353.9毫克，44.6% )，爲淡橘色玻璃：對 〔2#23>1305(1\〇之£1-«^5牆計算値 397.16.37，實測値 397.1631. 將6-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]_菸驗酸甲酯（3〇〇 戈兄，0.75¾莫耳）在醋故乙g旨（3〇毫升）中之混合物，以催 化量之10%鈀/活性碳（30毫克）處理。將所形成之混合物 於25°C下，在60 psi氫氣下，於帕爾裝置中振盪24小時。此 -283- 張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7
1229078 ___________ B7 __ 五、發明說明（281 ) 時，藉由過濾經過矽藻土填充柱，以移除觸媒。使濾液在 眞空中濃縮，獲得6-[2-(4-胺基-苯基）_3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯（262.8毫克，94.7 % )，爲淡黃色玻璃：對 C2 i H2 5 N3 〇3 (M4·)之 EI-HRMS m/e 計算値允7· 1895,實測値 367.1899. 實例126 3-環己基-2·(4-甲娱*績酿基·3_三氟甲基-苯基hN-fi塞峻-2-基- 丙醯胺 N、f、 將亞硝酸異戊醋（4.02靟升，30毫莫耳）在二硫化二甲燒 (19.8毫升，220毫莫耳）中之溶液，於25°C下慢慢以4-溴基-2-(三氟甲基）苯胺（4.8克，20毫莫耳）處理。此反應爲放熱並 釋出氣體。將所形成之褐色反應混合物加熱至8〇_90°C，歷 您2小時。此時，反應混合物之薄層層析法分析，顯示起 始物質不存在。使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中 濃縮。使所形成之殘留物溶於醋酸乙3旨（2〇〇毫升）中。有機 層連續以1N鹽酸水溶液（1 X 200毫升）及飽和氣化鈉水溶液 (1 X 200愛升）洗條，以無水硫酸鎂乾燥，過；慮及在眞空中 濃縮。Biotage層析（急驟式40M，矽膠，8/1己烷/醋酸乙酯）獲 得4-溴基-1-甲基硫基-2-三氣甲基-苯（4.73克，87% )，爲褐色 油：對 C8H6BrF3S (Μ4")之 EI-HRMS m/e 計算値 269.9326,實測値 284- H变適用中國國家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（282) 269.9327. 使4-溴基-1-甲基硫基-2-三氟甲基-苯（4.71克，17.4毫莫耳） 在二氣甲烷（100毫升）中之溶液，冷卻至-10°C ,然後以3-氣 基過氧苯甲酸（86%等級，9.0克，52.2亳莫耳）處理。將反應 混合物於-10°C下攪摔10分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時 將其攪：拌過夜。此時，反應混合物之薄層層析法分析，顯 示起始物質不存在。然後，將反應混合物過滤，並將固體 以二氯甲燒洗務（1 X 50毫升）ό使濾液在眞空中濃縮。使所 形成之殘留物溶於醋酸乙酯（100毫升）中。將有機層連續以 飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 100毫升）及飽和氣化鈉水溶液 (1 X 100毫升）洗條，以無水硫酸鎂乾燥，過遽及在眞空中 濃縮，而得黃色固體。自二氣甲烷（2〇毫升）、乙醚（1()毫升） 及己烷再結晶，獲得4-溴基-1_甲烷磺醯基-2·三氟甲基-苯 (3.46克，57%)，爲白色固體：溶點11〇_112。(：；對(：81166$3〇28 (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 301.9224,實測値 301.9223. 將鋅粉（1.3克，20毫莫耳，Aldrich，-325網目）與無水四氫 唉喃（2毫升）之混合物，於氬氣下，以丨，2•二溴乙烷（187毫 克，1毫莫耳）處理。然後，將鋅懸浮液以加熱槍加熱至沸 騰，使其冷卻，並再加熱一次。將此程序重複三次，以確 七鋅粉被活化。然後，將已活化之鋅粉懸浮液，以氣化三 甲基秒燒（110毫克，1毫莫耳）處理，並將此懸浮液於25。〇 下攪拌15分鐘。然後，於5分鐘内，將反應混合物以⑹ 環己基-2-硤-丙烯酸甲酯（在實例11〇中製成，2 5克，8.5毫 莫耳）在無水四氫吱喃（3毫升）中之溶液逐滴處理。於添加 ____- 285 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNTSM4規格（21〇x297公爱）------ J—--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 M濟即智M)財產局工消货合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（ 283 ) 後’將反應混合物在40-45Ό下攪拌1小時，然後於25°C下攪 拌過也。然後’將反應混合物以無水四氫吱喃稀釋（4毫升） ’並停止攪拌’以使過量鋅粉沉降（〜2小時）。在另一個反 應燒瓶中，將雙（二苯亞甲基丙酮你⑼（1〇8毫克，〇 2毫莫 耳）與二苯膦（209晕克，〇·8毫莫耳）在無水四氫呋喃（1()毫升） 中’於25 C及氬氣下攪拌1〇分鐘，然後以‘溴基小甲燒橫 酿基-2-二氟甲基-苯（2·ΐ2克，7毫莫耳）及剛製成之鋅化合物 在四氫吱喃中處理。將所形成之碑紅色溶液在4〇_45。€下加 熱2天。使反應混合物冷卻至25〇c，然後倒入飽和氣化銨 水溶液（100毫升）中，並使有機化合物萃取於醋酸乙酯 (3 X 75耄升）中。合併之有機萃液以飽和氣化鈉水溶液洗滌 (1 X 100笔升）’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。Biotage層析（急驟式40M，矽膠，9/1至3/1己烷/醋酸乙酯） ，獲得（E)-3-環己基-2-(4-甲烷磺醯基；三氟甲基-苯基）—丙烯 δέ 甲醋（2.7 克，99%)，爲黏調油：對Ci8h2iF3〇4S(m+)之 EI_ HRMSm/e 計算値 391.1191，實測値 391.1200. 使氣化鎳（π)六水合物（36·6毫克，0154毫莫耳）與⑹環己 基-2-(4-甲:^㉘S盛基-3-二氟甲基-苯基）_丙烯酸甲酯（3〇2毫克， 0.77毫莫耳）在甲醇（8毫升）中之溶液，冷卻至〇。〇，然後使 用硼氫化鈉（87毫克，2.29毫莫耳）以四部份進行處理。於 添加後，將黑色反應混合物在0Χ：下攪拌15分鐘，然後使 其溫熱至25Χ：，同時將其攪拌15小時。將黑色固體使用滤 紙過濾，並以甲醇洗滌。使合併之溶劑在眞空中濃縮，並 將殘留物以醋酸乙酯稀釋（50毫升）。將有機層連續以讯睡 ^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -286- 1229078 Λ7
經¾‘部智慧时產局p、X消费合作社印製 五、發明說明（284 ) 酸水落液（1 x 50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（丨χ 5〇毫升）及 飽和氣化鈉水溶液（IX 50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞2中濃縮，而得外消旋環己基_2_(4_甲烷磺醯 基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（280毫克，93〇/〇)，爲黏稠油 •對 cuH23F3 OJ (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 392」269,實測値 392.1276. 將3_環己基-2-(4-甲烷磺醯基冬三氟甲基_苯基）_丙酸甲酯 (265毫克，〇·67毫莫耳）在乙醇（5毫升）中之溶液，以w氫氧 化鈉水溶液（1.5毫升）處理。將此溶液於45-50°C下加熱5小 時’、此時，混合物之薄層層析法分析顯示起始物質不存在 。然後，使反應混合物在眞空中濃縮，以移除乙醇，並將 殘留物以水稀釋（2〇毫升），並以乙醚萃取（丨X 4〇毫升），以 移除任何中性不純物。以1N鹽酸水溶液，使水層酸化。使 所形成之酸萃取於醋酸乙酯（2 χ5〇毫升）中。將合併之有機 層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（丨χ 5〇毫升），以無水硫酸鎂乾 燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得環己基劣(4_甲烷磺醯基_ 3-三氟甲基·苯基）_丙酸（249毫克，97〇/。），爲黏稠油：對 (：17%/3〇45(1\/[+)之£1_1^^11^計算値378.1113，實測値 378.1121. 使二苯膦（279毫克，丨·06毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之 ’合液，冷卻至0 C，然後以Ν-溴基琥珀酷亞胺（188.7亳克， ι·〇6愛莫耳）處理。將反應混合物在ye下攪拌3〇分鐘，然 後以3-環己基-2-(4-甲烷磺醯基-3·三氟甲基_苯基）_丙酸（237毫 克’ 0.626毫莫耳）在二氣甲烷（4毫升）中之溶液處理。將此 透明落液在0°C下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至25°C，同時 ’、々名用中囚國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（285 ) 將其攪拌2小時。然後，將反應混合物以2-胺基嘧唑（188毫 克，1.88毫莫耳）處理，並將所形成之懸浮液於25°C下攪拌 15小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷， 並將殘留物以醋酸乙酯（5〇毫升）及1N鹽酸水溶液（50毫升） 稀釋。分離兩液層，並將水層以醋酸乙酯萃取（1 X 30毫升） 。合併之有機萃液連續以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 x 50毫升） 及飽和氣化鈉水溶液（1 x 50毫升）洗滌，以無水硫酸鎂乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。Bi0tage層析（急驟式40S，矽膠，4/1 至2/1己烷/醋酸乙酯）獲得3-環己基-2-(4·甲烷磺醯基-3-三氟 甲基-苯基）-Ν-π塞唑-2-基-丙醯胺（83毫克，29% )爲非晶質固體 :對 c2 〇 H2 3 F3 N2 〇3 s2 (Μ+)之 EI-HRMS m/e 計算値 460.1102,實測 値 460. Π 00. 實例127 (A) 3-環己基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基卜脲
將（3,4-二氣-苯基）-醋酸（14.0克，0.068莫耳）在甲醇（71毫升） 中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流12小 時。使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠60， 230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得（3,4-二氣-苯基）·醋 -288- 本纸張纥度迖用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -_衣 訂---------線泰 &—:帟智：^財產局員工消赀合作社印0 1229078 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（286) 酸甲酯（15.0克，定量），爲白色固體：熔點3〇-32(;對 C9H8C1202(M^)之 EI-HRMS m/e 計算値 217.9901，實測値 217.9907. 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（16.3毫升，〇·31Μ儲備溶液 ，5.04毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（3,4-二氣-苯基)-醋酸甲 醋（1.0克，4.58毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺（86毫升 ，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於·78Ό下攪拌45分鐘。此 時，將反應物以溴基甲基環己烷（1·92毫升，13.76毫莫耳）在 六甲基磷醯胺（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於-78 °C下攪摔3小時。使反應物溫熱至25°C，並於25°C下揽拌16 小時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液（2〇毫升）， 使反應混合物淬滅。將此混合物倒入水（1〇〇毫升）中，並以 醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾 及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目 ，75/25己烷/醋酸乙酯）獲得3-環己基-2-(3,4-二氣-苯基）·丙 故甲酯（1.5克，定量），爲透明油：對q 6 H2 〇 Cl2 02 (M+)之EI_ HRMS m/e 計算値 314.0840,實測値 314.0836. 將3-¾:己基-2-(3，4-二氣-苯基）-丙酸甲g旨（582毫克，1.84毫莫 耳）與尿素（222毫克，3.69毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中之溶液 (7.4重量0/〇，3.96毫升，2.76毫莫耳）内之混合物，於12〇。〇下 回泥12小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙g旨）獲 ί于己基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-腸（52.9毫克，8.3% )， 爲白色固體：溶點76-79 C ;對q 6Η2〇〇2Ν2〇2(Μ+)之ΕΙ_ HRMS m/e 計算値 342.0902,實測値 342.0904. -289- 本纸張&度適用中阀國家標準（CNS)A4規格CMO X 297公釐） ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 β濟邪智慧財產局員工消t合作社印製 五、發明說明（287) (B)以類似方式： ⑻由3-壤丙基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙故甲醋與尿素，獲得： [3-環丙基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-膽’爲白色固體：溶點 117-119°C ;對(：13Η14α2Ν202(Μ^)之 EI-HRMSm/e 計算値 3〇〇〇432, 實測値300.0431. (b) 由3-環戊基-2-(3,4·二氣苯基）-丙酸甲酯與尿素，獲得： [3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-腸’爲白色固體：溶點 103-105°C ;對（：151118(：12>12〇2(1^)之£1_1〇^811^計算値328 0745, 實測値328.0750. (c) 由3-環丁基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酸甲酯與尿素，獲得： [3-壤丁基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-月尿’爲白色固體：溶點 65-67°C ;對 0141116(：121^202(]^)之 EI-HRMSm/e 計算値 314 0589, 實測値314.0597. (d) 由3-環庚基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酸甲酯與尿素，獲得： [3-環庚基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲，爲白色固體：熔點 69_71°C ;對（：171122€：12：^202(矿）之 EI-HRMSm/e 計算値 356·1058, 實測値356.1054. (e) 由1-[3-壤戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-3-甲g旨與甲基腸 ’獲得：1-[3-壤戊基-2-(3,4-一鼠-苯基）-丙酿基]-3-甲基-月尿，爲 白色固體：熔點 120-125 °C ;對（：16112〇(：12〜02(从^)之 EI-HRMS m/e 計算値 342.0902,實測値 342.0903. (f) 由3-環己基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酸甲酯與甲基脲，獲得 :[3-環己基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲，爲白色固 體：熔點 69-73°C ;對 <：17Η22α2Ν202(Μ")之 EI-HRMSm/e 計算 -290- 本纸張尺度適用中0 0家標準（CNS)A‘l規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !229〇78
五、發明說明（288 ) 經濟部智α?財產局員工消費合作社印製 値 356.1〇58,實測値 356.1046. (g) 由H2-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基-戊醯基]-3-甲酯與甲基-脲， 獲得：1-[2-(3,4-二氣-苯基）冰甲基-戊醯基]·3_甲基-膽，爲白色 固體：熔點 123-125Χ：;對 C14H18Cl2N2〇2(M+)之 EI-HRMSm/e 計算値316.0745,實測値316.0740. (h) 由2-(3,4-二氣-苯基）-己酸甲酯與甲基-脲，獲得： 二氣-苯基）-己醯基]-3-甲基-脲，爲透明油：對c14H18C12N202 (Μ4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 316.0743,實測値 316.0745. 實例128 1-12-(3-氣苯基）各環戊基-丙醯基丨-3-甲基-脲
使（3-氣苯基）-醋酸（6.03克，0.03莫耳）溶於乙醇（37.7毫升） 中，並以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流丨2小時。 使反應物在具5：中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠60，230· 400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得（3-氪苯基 >醋酸乙酯 (6.10克，86.8%)，爲透明油：對c丨 〇HnC102(M+)之 EI-HRMS in/e 計算値 198.0448,實測値 198.0442. 私剛製成之—異丙基胺落液（23堂升，〇.31Μ儲備溶液 ，7.丨3毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（3-氣苯基）-醋酸乙酯 -291- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) -- ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Α7 ____ Β7 五、發明說明（289 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 (1·28克，6.48毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺（161毫升 ，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於-78°c下攪拌45分鐘。此 時，將反應物以碘基甲基環戊烷（1·5〇克，7·13毫莫耳）在六 甲基磷醯胺（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於-78t 下攪拌4小時。使反應物溫熱至25°C，並於25°C下揽拌16小 時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化铵水溶液（2〇毫升），使 反應混合物淬滅。將此混合物倒入水（100毫升）中、，並以醋 酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。將有機物質以硫酸鈉乾燥，過遽 及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目 ，75/25己烷/醋酸乙酯）獲得2·(3·氣苯基環戊基-丙酸乙 酯（1.70克，93%)，爲黃色油：對cl6H2la〇2(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 280.1230,實測値 280.1238. 使2-(3-氣苯基）各環戊基·丙酸乙酯（ι·7〇克，6.05毫莫耳）與 甲基脲（673毫克，9.08毫莫耳）在甲醇鎂於曱醇中之溶液（7 4 重量。/。，17.3毫升，12.1毫莫耳）内之混合物，於100χ：下回 流6小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層 析（Merck矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸乙酯）獲得 卜[2-〇氣苯基）-3·環戊基-丙醯基：]-3-甲基-脲（149.1毫克，80/〇 )， 爲白色固體：熔點 52-55X：;對 C16H21C1N202(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 3〇8.1292,實測値 308.1287. 實例129 環戊基-2-(3,4·二氟-苯基）-丙醯基]_3·甲基-脲 292 义t達用中阀囚家標準（CNS)A·丨規格（210 X 297公釐） 1229078 A7 B7 經濟部钍慧时產局P'工消t合作社印製 五、發明說明（290 )
F 將（3,4_二氟-苯基）-醋酸（5.0克，0.029莫耳）在甲醇（30.0毫升） 中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流4小 時。使反應物在眞空中濃縮·。急驟式層析（Merck矽膠60， 230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得（3,4-二氟-苯基）-醋 酸甲酯（5.15 克，95.20/。），爲透明油：對 C9H8F202(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値】86.0493,實測値 186.0492. 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23.0毫升，0.31M儲備溶液 ，7.13毫莫耳），經冷卻至_78°C，以（3,4-二氟·苯基）-醋酸甲 酯（1.20克，6.48毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺〇61毫 升，3 :丨）中處理。將所形成之溶液於_78。〇下攪拌45分鐘。 此時，將反應物以碘甲基環戊烷（〗.50克，7.13毫莫耳）在六 甲基磷醯胺（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於 下攪拌4小時。然後使反應溫熱至25°C，並於25’C下攪掉16 小時。接著藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液（20毫升），使 反應/昆合物泮減。將此混合物倒入水（100免升）中，並以醋 酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過遽及 在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 75/25己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2_(3,4_二氟-苯基 >丙酸 甲酯（1.79克，定量）爲透明油：對（：ι5η18Ρ2〇2(Ν/Τ)之ΕΙ· -293- 本纸中關家標準（CNS)A4規格d公髮) ----- --------- ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 _____JB7____ 五、發明說明（291) HRMS m/e 計算値 268.1275,實測値 268.1278. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 將3-環戊基-2-(3,4-二氟-苯基）-丙酸甲酯（ΐ·65克，6·Η毫莫耳） 與甲基脲（683毫克，9.22毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中之溶液 (7.4重量％，16.6毫升，12.3毫莫耳）内之混合物，於uxrc下 回流8小時。然後使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck石夕膠6〇，230-400網目，75/25己燒/醋酸乙酯）獲得 [3-¾:戊基-2-(3，4-二氟-苯基）-丙酼基]-3-甲基-月尿（180毫克，9.4% ) ，爲白色固體：熔點 111-113X：:對 C16H20F2N2O2(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 310.1493,實測値 310.1499. 實例130 Η2-(4·氣苯基）-3-環戊基丙醯基j-3-甲基·膽
\ Η Η Cl 拉濟部智.M財產局員工消t合作社印製 將（4-氣苯基）-醋酸（6.29克，0.03莫耳）在乙醇（38.4毫升）中 之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流12小時 、然後，使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得（4-氣苯基）-醋 酸乙酯（6.45克，88% )，爲淡黃色固體：熔點39-41°C ;對 C! 〇HM CIC^M4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 198.0448,實測値 198.0452. 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23.0毫升，0.31M儲備溶液 __—__-294- '氏狀Θ家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐) ' — 1229078
經濟部智慧时產局8工消費合作社印製 五、發明說明（292) ’ 7·13毫莫耳），經冷卻至—78ec，以（4·氣苯基）·醋酸乙酯 (1.28克，6.48亳莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺（161毫升 ，3: 1)中處理。將所形成之溶液於下授摔45分鐘。此 時，將反應物以碘甲基環戊烷（1·5〇毫克，7·13毫莫耳）在六 甲基磷酿胺（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於_78。〇 下攪拌4小時。使反應物溫熱至，並於25乇下攪掉“小 時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化铵水溶液（2〇毫升），使 反應混合物坪滅。將此混合物倒入水（〗⑽毫升）中，並以醋 酸乙醋萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及 在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目， 75/25己燒/醋酸乙酯）獲得2_(4_氣苯基奸環戊基丙酸乙酯 (1.65克，90.9%)，爲黃色油：對Cl6H2iCl2〇2(Mf)之 eihrms m/e 計算値 280.1230,實測値 280.1227. 將2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯（1·65克，5 89毫莫耳）與 甲基脲（654毫克，8.83毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中之溶液（74 重量。/。，16.9毫升，11.78毫莫耳）内之混合物，於1〇(^c下回 流6小時。然後使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸乙酯）獲得μ [2-(4-氣苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3·甲基-腺（105.3毫克，5.8% )， 爲白色固體：熔點 145-147X：;對 C16h21C1N202(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 308.1292,實測値 308.1291. 實例131 1-P-環戊基-2-(4-硝基·苯基）_丙醯基】各甲基_腸 -295- 本纸張义1適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) %-------- 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 經濟部智慧时產局替工消赀合作社印袈 五、發明說明（293
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（430.55毫升，〇.3M儲備溶 液，129.16毫莫耳），經冷卻至_78。(：，以（4-硝基-笨基）-醋酸 乙g旨（26.32克，125.83毫莫耳）·在四氫呋喃/六甲基磷醯胺 C312.5 *升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於-78°c下揽拌 45分鐘。此時，將反應物以碘甲基環戊烷（27 75克，132〗毫 莫耳）在7T甲基嶙胺（27.8毫升）中之溶液處理。將混合物 於-78°C下攪拌4小時。然後，使反應溫熱至25X：，並於25°C 下攪拌16小時^>然後，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液 (250毫升），使反應混合物淬滅。使反應混合物在眞空中濃 縮。殘留物以水稀釋（250毫升），並以醋酸乙酯萃取（3 χ 3〇〇 戈升）。有機物質以飽和氣化鋰水溶液洗滌（2 χ 250毫升）， 以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 碎膠60，230-400網目，95/5己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基. 2-(4-硝基-苯基）-丙酸乙酯（28.30克，77.2% )，爲黃色油：對 C16H2 ^04(1^+)之 EI-HRMSnVe 計算値 291.1470,實測値 291.1470. 將3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸乙酯（1.27克，《36毫莫耳） 與甲基脲（647毫克，8.73毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中之溶液 (7.4重量。，〇，9.36毫升，6.54毫莫耳）内之混合物，於]〇〇。〇下 回流8.5小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式 -296- 本紙闬中因國家標準（CNS)/V1規格（21〇x 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
經濟部智慧財產局員工消费合作社印制A A7 B7 五、發明說明（ 294) 層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙醋）獲 得1-[3-環戊基-2-(4·硝基-苯基）-丙酿基]-3-甲基-腸（183.6亳克， 13.2。〇)，爲白色固體：熔點 179-183°C ;對 C16H2 丨 Ν3〇4(Μ+)之 m-HRMS m/e 計算値 319.1532,實測値 319.1527· 實例132 1-(3-環戊基-2-苯基-丙醯基）-3-甲基-脲
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（23毫升，0.31M儲備溶液 ’ 7.13堂莫耳）’經冷卻至-78 C ’以苯基-醋酸乙醋（1 %克， 6.48毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺（16丨毫升，3 :〗）中 處理。將所形成之溶液於-78°C下攪拌45分鐘。此時，將反 應物以碘甲基環戊燒(1.50克，7.14毫莫耳）在六甲基^粦醯胺 (1.5毫升）中之溶液處理。將混合物於下攪拌4小時。 然後，使反應溫熱至25°C，並於25°C下攪拌48小時。然後 ，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液（5毫升），使反應混合 物淬滅。將反應混合物例入水（100毫升）中，並以醋酸乙醋 萃取（2 X 1〇〇毫升）。有機物質以飽和氣化鋰水溶液洗條 (2 X 50毫升），以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，230-400網目，95/5己烷/醋酸乙酯） 獲得3-環戊基-2-苯基-丙酸乙酯（1.7〇克，定量），爲淡黃色油： ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -297 1229078 A7 B7 295 五、發明說明（ 對 ci 6 H2 2 02 (M4*)之 EI-HRMS m/e 計算値 247.1698,實測値 247.1704. 將3-環戊基-2-苯基-丙酸乙酯（1.70克，7.06毫莫耳）與甲基 脲（1，04毫克，14.13毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中之溶液（7 4重 量。/〇，130.3毫升，21.18毫莫耳）内之混合物，於ιοοχ；下回 流24小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮。急驟式層 析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得 卜(3_環戊基-2·苯基-丙醢基）·3-甲基-腸（1.21毫克，62.4% )，爲 白色固體：熔點 145-147°C :對.(：16^[221^202(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値274.1681，實測値274.1682. 實例133 1_丨2-(4·溴苯基）-3-環戊基-丙醯基卜3-甲基脲
使二異丙基胺（7.7毫升，54.88毫莫耳）在無水四氫呋喃（23 毫升）與I，3-二甲基_3,4,5,6·四氫-2(1H)-嘧啶酮（10毫升）中之溶 液’於氮氣下冷卻至-78 C，然後以正-丁基經在己燒中之 2.5M溶液（22.0毫升，54.88毫莫耳）處理。將反應混合物於_78 X：下攪拌30分鐘，然後以4-溴苯基醋酸（5.62克，26 π毫莫 耳）在無水四氫呋喃（23毫升）與1，3_二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1Η)-4]症酮（10毫升）中之溶液逐滴處理。反應混合物轉變成暗 色’並和其在-78 C下攪拌1小時。此時，逐滴添加峨甲基 -------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局肖工消費合作社印製 298- Λ7 本纸張適问 1229078 五、發明說明（ 296) 環戊烷（5.76克’ 27.44愛莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶液 。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其揽摔24小時。以水 使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫吱喃 。使用10%鹽酸水溶液，使含水殘留物酸化。將所形成之 水層以醋酸乙酯萃取（2 X 100毫升）。合併之有機萃液以硫 酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯）獲得2-(4-溴-苯基）-3_ 環戊基-丙酸（3.88克，50% )，爲淡黃色固體：熔點91-9yC ;對 C! A )之 EI-HRMS m/e 計算値 2% 〇412,實測値 296.0417. 將2-(4-溴苯基）-3-環戊基-丙酸（1 37克，4.61毫莫耳）在甲醇 (23毫升）中之溶液，慢慢以5滴濃硫酸處理。將所形成之 反應混合物於回泥下加熱42小時。使反應混合物冷卻至25 °C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物以醋酸乙酯 稀釋（200耄升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（丨X ι〇〇 毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1χ1〇〇毫升），以硫酸鈉 乾燥過濾及在眞义中/▲縮。急驟式層析（Merck矽膠60， 0網目，衝己燒/醋酸乙醋）獲得亭溴苯基環戊基 •丙酸甲醋（1.4〇克，97%)，爲淡黃色油：對C15H19Br〇2(N〇 之EI-HRMS m/e計算値观漏，實測値31〇 _ 將2-(4-溴苯基環戊基_丙酸甲酯（42〇 〇毫克，丨％毫莫 與甲基脲(299.9毫克，4.05毫莫耳），以甲醇鎂在甲醇中之溶 液（7.4重量％，7·7毫升，54〇毫莫耳）處理。然後，將所來 成〈反應混合物於回流下加熱48小時。使反應混合物冷卻 至25C，然後經過石夕漠土㈣。將石夕藻土以醋酸乙酉旨充分 -299- 中關家標準（CNS)/U規格（2】〇 x 297公发）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΆΤ--------訂---------線一 A7 1229078 ____B7____ 五、發明說明（ 297) 洗滌，並使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck ♦膠60 ，70-230網目，3/1己坑/醋酸乙醋）獲得卜[2-(4-漠苯基環 戍基-丙醯基]-3-甲基脲（58.7毫克，12% )，爲白色固體：熔 點 184-186°C :斜 C】6H2 1 BrN202(M+) EI-HRMS m/e 計算値 352.0786, 實測値352.0791. 實例134 1-丨3_環戊基-2-(4-三氟甲基硫基·苯基）-丙醯基卜3-甲基脲
vch3 使二異丙基胺（2.4毫升，16.80毫莫耳）在無水四氫吱喃（7 5 毫升）與〗，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(114)^密啶酮（2.5毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己燒中之 2.5M /谷液（6.7 :¾升’ 16.80笔莫耳）處理。將所形成之反康混 合物於-78°C下攪掉30分鐘，然後以4-(三氣甲基硫基）苯基醋 酸（丨.89克，8.00毫莫耳）在無水四氫呋喃（7 5毫升）與ι，3_二甲 基-3,4,5,6-四氫密啶酮（2.5毫升）中之溶液逐滴處理。使 反應混合物於-78X：下揽拌55分鐘，此時，逐滴添加碘甲基 環戊烷（1.85克，8.80毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中之溶= 。使反應混合物溫熱至25X：，同時將其攪掉4]小時。 使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃 300- 本纸張又支適用中Η國家標準（CNS)Al規格（2]0 X 297公爱） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r 1229078 Λ7 ___ B7__ 五、發明說明（ 298 ) 。以10%鹽酸水溶液’使留下之水相酸化至pH = 2，然後以 醋酸乙酯萃取（1 X 300毫升）。有機層以飽和氣化鈉水溶液 洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/1己燒/醋酸乙 酉旨）獲得3-壤戊基-2-(4-三敦甲基硫基-苯基）丙酸（1 47克。58% ) ，爲乳黃色固體：熔點69-71°C ;對C15H17F302S(Ivr)之EI-HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（1.33克，4.18毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液，慢慢以4滴濃硫酸處理。將 所形成之反應混合物於回流下加熱36小時。使反應混合物 冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物以 醋酸乙酯稀釋（200毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 游' (1 X 100耄升），以飽和氣化鈉水溶液洗務（丨X 1〇〇毫升）， 以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，70-230網目，97/3己烷/醋酸乙酯）獲得3·環戊基冬 (4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸甲酯（1·37克，99〇/〇 )，爲淡黃色 油：對 Q 6 % 9 F3 〇2 S (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 332.1058,實測 値 332.1052. 知3-環戊基-2-(4-二氟甲基硫基-苯基）丙酸甲g旨（21〇 1毫克， 〇·63耄莫耳）與甲基腸（140.5毫克，1.90毫莫耳）以甲醇鎂在 甲醇中之溶液（7.4重量％，3.6毫升，2.53毫莫耳）處理。然 後，將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反應 混合物冷卻至25°C，然後經過矽藻土過濾。將矽藻土以醋 乙酯充分洗務’直到通過石夕藻土之溶劑藉由薄層層析法 ___-301 - 本纸張汶度適闬中0 0家標準（CNS)/V1規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（ 299) 顯示所要之產物不存在爲止。使濾液在眞空中濃縮。急骤 式層析（Merck矽膠6〇，70-230網目，3/丨己烷/醋酸乙酯）獲 得H3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基丙醯基]-3-甲基脲（42.7 毫克，18% )，爲白色固體：熔點144-〗45χ;;對c17H21F3N202S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 374.1276,實測値 374.1270. 實例135 環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）·丙醯基卜3·甲基脲
、ch3 使二異丙基胺（2.4毫升，16.80毫莫耳）在無水四氫呋喃（7 5 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-σ密啶酮（2 5毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-78Χ：，然後以正-丁基鋰在己境中之 2·5Μ溶液（6.7毫升，16.80毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以4-(三氟甲基硫基）苯基醋 酸（1.89克，8.00靟莫耳）在無水四氫呋喃（7 5毫升）與1夂二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(丨密啶酮（2.5毫升）中之溶液逐滴處理了將 環戊坑0.85克，請毫莫耳)在少量無水四氫呋喃中之溶二 、使反應混合物溫熱至2宂，同時將其攪拌則、時。以水 使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，Μ移除四氫呋喃 -302 表纸遺用中0 0家標準（CNS)A4規格（210x297公t ) --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拉濟部智^財產局工消费合作社印製 1229078 Λ7 Η7 五、發明說明（ 300) 。以10%鹽酸水溶液，使留下之水相酸化至pH = 2，然後以 醋酸乙酯萃取（1 X 300毫升）。將有機層以飽和氣化鈉水溶 液洗滌（1 X 1〇〇毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/1己烷/醋酸 乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（1.47克，58 %)，爲乳黃色固體：熔點69-71X：;對 C15H17F302S(M+)i EI-HRMS m/e 計算値 318.0901，實測値 318.0912. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸（1.33克，4.18毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液，慢慢以4滴濃硫酸處理。使 所形成之反應混合物於回流下加熱36小時。使反應混合物 冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。殘留物以 醋酸乙酯稀釋（200毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 條（1 X 100毫升），以飽和氣化鈉水溶液（1 X 1〇〇毫升）洗務， 以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，70-230網目，97/3己烷/醋酸乙酯）獲得3_環戊基_2_ (4-三氟甲基硫基-苯基）丙酸甲酯（ι·37克，990。），爲淡黃色 油：對 C16H19F302S(M+)之 EI-HRMSm/e計算値 332.1058,實測 値 332.1052. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基·苯基）丙酸甲酯（1〗4克，3.43 毫莫耳）在二氣甲烷（8.6毫升）中之溶液，以3·氣基過氧苯甲 酸（80-85。。等級，2.00克，以80%爲基準，9.26毫莫耳）處理 °將反應混合物於25°C下攪拌π小時，此時，薄層層析法 顯示有兩種新的較低Rf產物存在。將另外2.00克3-氣基過氧 笨甲酸添加至反應混合物中，以驅動亞颯轉化成颯，並將 ___ - 303 - 柄'巧中關家標準（CN’S)A4規格（1?10 X 1)97公餐) %------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e智毯財產局工消t合作社印製 1229078 Λ7 _____B7 五、發明說明（) 所形成之反應混合物於25°c下攪拌3天。使反應混合物在 眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所形成之殘留物以醋酸 乙酯稀釋（300毫升）。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (3 X 100毫升），以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 x 100毫升），以 硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙酯）獲得3_環戊基·2-(4-三氟甲燒績醯基-苯基）丙酸甲酯（1.19克，95% )，爲淡黃色 油：對 Q 6 Η! 9 F3 04 S (Μ4")之 ΕΓ-HRMS m/e 計算値 364.0956,實測 値 364.0965. 將3-環戊基-2-(4-三氟甲：(：完績醯基苯基）丙酸曱g旨（383.8毫克 ，1.05毫莫耳）與甲基脲（234.1毫克，3.16毫莫耳）以甲醇鎂 在甲醇中之溶液（7.4重量。/。，6.0毫升，4.21毫莫耳）處理。 然後，使所形成之反應混合物於回流下加熱2天。使反應 混合物冷卻至25°C，然後經過秒蕩土過遽。將秒藥土以醋 酸乙酯充分洗滌，直到通過矽藻土之溶劑藉由薄層層析法 顯示所要之產物不存在爲止。使〉慮液在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck石夕膠6〇，70-23〇網目，3/1己：)：完/醋酸乙g旨）獲 得1-[3-環戊基-2-(4-二氟（甲fe績醯基-苯基）-丙醯基]甲基脲 (119.3毫克，28。/〇 )，爲白色固體：熔點191-192 °C ;對 C! 7H2 1 F3N204S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 407·1252,實測値 407.1247. 實例136 1·[3_ί哀戊基-2-(4-甲基硫基-表基）-丙隨基丨_3_甲基脲 -304- 木汴,¾〈兔这引中S同家標準（CNS)A4規格（210 X 297公:Ϊ ) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 五、發明說明（3〇2)
"CH, 使二異丙基胺（3·2毫升，23 16毫莫耳）在無水四氫 (1〇.3毛斤）與I，3-一甲基-34,5，卜四氫部Η)·嘧啶酮（3 4毫升）中 之溶液，於氮氣下冷卻至-78，c，然後以正-丁基鋰在己少、 中之麵溶液（2.3毫升，23·16毫莫耳）處理。將所形成之Z 應混合物於_78，C下揽掉30分鐘，然後以4_(甲硫幻苯基醋酸 (2_〇丨克，11.03靟莫耳）在無水四氫呋喃（]〇 3毫升）與】，3·二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)·咕啶酮（3·4毫升）中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78°C下攪拌1 ·小時，此時，逐滴添加碘甲基 環戊k (2.55克，】2· 13毫莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶液 。將反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至25 C ’同時將其攪拌24小時。以水使反應混合物淬滅，然後 在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。以丨0%鹽酸水溶液，使 留下之水相酸化至pH = 2，然後以絡酸乙醋萃取（2〇〇毫升） °有機層以飽和氣化鈉水溶液洗條（1 X 1〇〇毫升），以硫酸 納乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式.層析（Merck矽膠60 ’ 7〇-23〇網目，3/丨己烷/醋酸乙酯）獲得夂環戊基-2_(4_甲基 破基-苯基）丙酸（1.01克，35% )，爲乳黃色固體：熔點91-93 C :對 C丨 5 H2 0 02 S (M+ )之 EI-HRMS ni/e 計算値 264.1184,實測値 264.1177. -305 本纸这用中阀國家標準（c>：s)a4規烙（210x297公釐） --------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229078 五、發明說明（3〇3) 將3·環戊基-2·(4-甲基硫基-苯基）丙酸（5〇〇亳克，i別毫莫耳） 在甲醇（8毫升）中之溶液，慢慢以2滴濃硫酸處理。使所形 成t反應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻 至251，然後在眞空中濃縮。使橘色殘留物於水與醋酸乙 酯之間作分液處理。有機層以硫酸鎂乾燥，過滤及在眞空 中濃縮，提供純3·環戊基-2-(4·甲基硫基-苯基）丙酸甲酯(4= 毫克’ 91% )’爲黃橘色油，使用之而無需進一步純化：對 C16H2 2 0280^)之 EI_HRMSm/e 計算値 278.1341，實測値 278.1347. 知3-環戊基-2-(4-甲基硫基·苯基）丙酸甲g旨（4〇〇毫克，1 44毫 莫耳）與甲基脈（267毫克，3.60毫莫耳）以甲醇鎂在甲醇中之 溶液（7.4重量。/。，5.6毫升，3.89毫莫耳）處理。然後，使反 應混合物在眞空中濃縮成甲醇體積之大約一半。然後，將 所形成之反應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合物 冷部至25 C，經過秒藻土過遽，並將秒藻土以醋酸乙酯充 分洗滌。將此醋酸乙酯濾液以水洗滌。有機層以硫酸鎂乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，2/1己烷/醋酸乙酯）獲得i-[3-環戊基-2-(4-甲基硫 基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲（141毫克，31% )，爲白色固體： 熔點 185-186°C ;對 C17H24N202S(M+)之 EI-HRMSm/e計算値 320.1559,實測値 320.1559. 實例137 1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基卜3_甲基脲 -306- 本紙i;.、< t適用中Η四家標準（CnS)/V1規格（210 x 297公釐） ^^衣--------訂---------線^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 纹濟部智¾时產局3H工消货合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（3(M)
,9、 丫、ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使二異丙基胺（3.3毫升，23 5毫莫耳）在無水四氫咬喃（％ 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（10毫升）中之溶 液，於氮氣下冷卻至-78X：，·然後以正-丁基鋰在己燒中之 10M溶液（2.35毫升，23.5毫莫耳）處理。將黃色反應混合物 於-78 C下棍拌30分鐘，然後以4-甲績S&基苯基醋酸（2 4〇克 ，11.2毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中之溶液逐滴處理。添 加大約一半4-甲績醯基苯基贈酸在無水四氫吱喃中之溶液 後’形成沉澱物。在進一步添加其餘4-甲磺醯基苯基醋酸 於無水四氫吱喃中之溶液時，反應混合物在本性上變成濃 稠。在4-甲績酿基苯基船酸於無水四氫吱喃中之溶液添加 完成後，反應混合物極爲濃稠，且變成難以攪拌。將另一 數量之無水四氫呋喃（20毫升）添加至該濃稠反應混合物中 ’並反應混合物於-78 C F揽掉45分鐘，此時，逐滴添加 蹲甲基環戊烷（2.35克，丨1.2毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中 之溶液。使反應混合物溫熱至25’C，同時將其揽拌15小時 ’以水（100毫升）使反應混合物淬滅，並使所形成之黃色反 應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。使用濃鹽酸， 使含水殘留物酸化至pH = 2。將水層以醋酸乙酯萃取。有 機相以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 307- 冬紙中國國家標準（CNS)a4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 1229078 A7 _________Β7___ 五、發明說明（3〇5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Merck矽膠60，230-400網目，1/3己烷/醋酸乙酯）獲得孓環 戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）丙酸（1 8〇克，52% )，爲白色固 體：熔點 152-154 C ;對（：15Η20Ο43(Μ^)之 EI-HRMSm/e計算値 296.1〇82,實測値 296.1080. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）丙酸（5〇〇毫克，189毫莫 耳）在甲醇（15毫升）中之溶液，慢慢以濃硫酸（3滴）處理。 使所形成之反應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合 物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，m己烷/醋酸乙酯）獲得3_環戊基冬…甲 燒％醯基-表基）丙酸甲g旨（377毫克，72% )，爲白色固體： 熔點 63-66X ;對(：16Η22〇48(]νΤ)之 EI-HRMSm/e計算値 310.1239, 實測値310.1230. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）丙酸甲酯（35〇毫克，113 笔莫耳）與甲基脲（184毫克，2.48毫莫耳）以甲醇鎂在甲醇中 之溶液（7.4重量。/。，6·〇毫升，4 18毫莫耳）處理。然後，將 反應混合物在眞空中濃縮成甲醇體積之大約一半。然後， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 使所形成之反應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合 物冷卻至25°C，經過矽藻土過濾，並將矽藻土以醋酸乙酯 充分洗務。將此醋酸乙酯濾、液以水洗務。有機層以硫酸鍰 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 23〇_4〇0網目，1/3己烷/醋酸乙酯）獲得H3_環戊基·2_(4•甲烷 績SI基-苯基）-丙醯基]_3_甲基脲（124毫克，31〇/。），爲白色固 體：熔點 205-206 C ;對(：171124>12048(1^)之 EI-HRMSm/e 計算 値 352.1457,實測値 352.1445. -308- 本纸仏义度这闱中SH家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（306 ) 實例138 (A) 1-丨3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）_丙醯基丨各乙基-脲
使三苯膦（28.80克，109.8毫莫耳）與咪唑（14 9克，a%毫 莫耳）在二氣甲烷（160毫升）中之溶液，冷卻至，然後以 峨（27.87克，109.8毫莫耳）慢慢處理。然後，將反應混合物 以環戊基甲醇（10.0克，99·8毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中 之溶液逐滴處理。使所形成之反應混合物溫熱至25t，同 時將其攪拌4小時。然後，將反應混合物以水稀釋（5〇毫升） ，並將反應混合物進一步以二氣甲烷萃取（3 χ 2〇毫升）。合 併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，及於25t下，在眞空中 濃縮。將所形成之固體以戍烷洗滌（4 X 5〇毫升），並經過矽 膠塡充柱過濾。使濾液在眞空中，於25，c下濃縮，而得碘 平基環戊fe (18.48克，88 % )，爲透明無色液體：對 c6 Ηι 丨 I (M+) 209.9906,實測値 209.9911 之 EI-HRMS ni/e 計算値。 使二異丙基胺（13.36毫升，ΐ〇ι·89毫莫耳）在四氫呋喃（25〇 外）中之落液’在氮大氣下冷卻至，然後以正-丁基 强在己烷中之2.0M溶液（51毫升，101.89毫莫耳）處理。將反 總说合物於-78°C下攪拌15分鐘。此時，經由套管慢慢添加 ^^衣 訂--------- B— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -309- 1229078
經濟部智祛时產局3工消费合作社印€ 五、發明說明（3〇7) 3,4-二乳苯基醋酸（9·08克，私3毫莫耳）在四氫呋喃⑼毫升） 與7T甲基磷醯胺（2〇毫升）中之溶液。將此鮮明黃色溶液於_ 78 C下攪拌1小時，此時，經由套管添加碘甲基環戊烷 (11.17克，53.2晕莫耳）在六甲基磷醯胺毫升）中之溶液。 將反應混合物於-78°C下攪拌！小時。然後，使反應混合物 溫熱至25°C，g時將其攪拌14小時。然後，藉由逐滴添加 1N鹽酸水溶液，使反應混合物酸化至阳=2，並以醋酸乙 酯萃取（3 X 50耄升）。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及 在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇_4〇〇網目， 氣仿，然後是99/1氣仿/甲醇）獲得3·環戊基士 (34_二氣苯基） -丙酸（10.28克，81 % )，爲白色固體：熔點74 5_76 9。〇;對 ci 4 Hi 6 C12 〇2 )之 EI-HRMS m/e 計算値 286.0527,實測値 286.0534. 使3_環戊基-2-(3,4-二氣苯基）_丙酸（366毫克，丨27毫莫耳）在 二氣甲烷（10毫升）與1滴N，N-二甲基甲醯胺中之溶液，冷卻 至〇 c，然後以氣化草醯在二氣甲烷中之2 〇M溶液（〇 %毫升 ，〗·53宅莫耳）處理。將反應物在下攪拌3〇分鐘，此時 ’將1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（〇 81毫升，3 81毫莫耳）添加 至反應混合物中。使反應慢慢溫熱至2yC，然後於2yc下 攪拌16小時。然後，將反應混合物以甲醇（5毫升）處理。 和所开〉成之反應混合物以5 %硫酸水溶液洗〉條（2 X丨〇毫升） 合併之水層以一氣甲坑萃取（3 X 10毫升）。然後，將合併 之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 χ 1〇毫升），以硫酸鎂 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇， 23〇·400網目，70/30己烷/醋酸乙酯）獲得環戊基· 4·二 ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -310- ----- 137 ----- 137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 五、發明說明（3〇8) 氣-苯基）-丙醯胺（229毫克，63% )，爲白色固體：熔點98.6-loo.rc ;對 Ci 4% 7 C12N0 (IVT ) EI-HRMS m/e 計算値 285.0687,實測 値 285.0688. 將3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯胺（98毫克，0·33毫莫耳） 在甲苯（10毫升）中之溶液，以異氰酸乙酯（0.03毫升，0.42毫 莫耳）處理。將所形成之溶液於回流下加熱24小時。此時 ，使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/10己烷/醋酸乙·醋）獲得1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-豕基）-丙醯基]-3-乙基-腸（29毫克，26% )，爲白色泡沫物： 對 CnHnChi^Odlvr)之 EI-HRMSm/e 計算値 356·1〇58,實測値 356.1066. (Β)以類似方式： (a) 由3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯胺與異氰酸異丙酯， 獲知·· 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-3-異丙基-腸，爲 白色固體：熔點 134.6-138.3°C ;對 C18H24C12N202(M+)之 EI- HRMS m/e 計算値 370.1215,實測値 370.1232. (b) 由3-環戊基-2_(3,4-二氣-苯基）-丙酿胺與異氰酸丙g旨，獲 得：卜[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基]-3-丙基-脲，爲白色 固體：熔點 117.8-120°C ;對 C18H24C12N202(M+)之 EI-HRMSm/e 計算値370.1215,實測値370.1209. (c) 由3-環戊基-2-(3,4-二氣·苯基）-丙醯胺與3-異氰酸基丙酸 乙酯’獲得：3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲基}-丙酸乙S旨，爲淡黃色油：對C20H26Cl2N2O4(M+)之EI· HRMS m/e 計算値 428.1270,實測値 428.1265. -311 - 本纸&&度適用中S 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------衣--------訂 ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078
五、發明說明（309 ) (d) 由3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯胺與異氰酸基醋酸乙 酷’獲得·· {3-[3-環戊基-2-(3,4·二氣-苯基）-丙醯基]-脲基卜醋酸 乙酯，爲淡黃色油：對C丨9H24C12N204(M+)之EI-HRMSm/e計 算値 414.1113,實測値 414.1108. (e) 由3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）_丙醯胺與異氰酸烯丙酯， 獲得：卜烯丙基冬[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基μ尿，爲 透明無色油：對 C1 8 Η2 2 α2 Ν2 02 (Μ+)之 EI-HRMS m/e 計算値 368· 1058, 實測値368.1064. 實例139 H3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基卜3-甲基-脲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------"訂 —---- 經^部智慧財產局3工消费合作杜印則.以 將3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酸（在實例】2中製成，5 〇〇 克，17.4毫莫耳）於四氫呋喃（150毫升）中經冷卻至之溶 液’以三乙胺（2.77毫升，19.9毫莫耳），接著以氣化三甲基 乙酿（2.24毫升，18.2毫莫耳）處理。將所形成之白色漿液於_ 78°C下攪拌〗5分鐘，然後在〇。(：下攪拌45分鐘。在另一個燒 瓶中，將（S)-4-異丙基-2-吟唑啶酮（2.14克，16.57毫莫耳）在四 氫咬喃（80毫升）中經冷卻至_78χ：之溶液，以正-丁基鋰在己 中之2.0Μ溶液（8.7毫升，17.4毫莫耳）處理。將此溶液於· 78 C下攪拌1〇分鐘。然後使其溫熱至25°C，並再揽拌ι〇分 -312- 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（31G) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐘。此時，使第一個反應混合物再冷卻至-78°C。將第二個 反應混合物經由套管添加至第一個反應混合物中，歷經5 分鐘。然後，將合併之反應物於-78。(：下攪拌15分鐘。接著 ’使其溫熱至25 C ’並再攪拌1.5小時。此時，藉由添加飽 和亞硫酸氫鈉水溶液（50毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯 萃取（3 X 40毫升）。將有機層合併，以飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 X 20毫升），飽和氣化鈉水溶液（1 X 2〇毫升）洗滌，以硫酸 鈉乾燥，過濾及在眞空中濃·縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ，230-400網目，85/15己烷/醋酸乙酯）獲得⑴3-[3-環戊基-2(S)-(3,4-一氣-丰基）-丙酿基]-4⑸·異丙基-吟峻淀·2·嗣（2· 15克， 33% )，爲透明油：[a]23 5 89=+87 5〇(c=〇16〇，氣仿）；對 c2 ο H2 5 α2 N03 (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 3 97.1211，實測値 3 97.1215 ，與（2) 3-[3-環戊基-2(11)-(3,4-二氣-苯基）·丙醯基]_4(s)_異丙基-今唑 咬-2-酮（1.88克，28% )爲白色固體：熔點71 9_746χ：;[以]23589 = -27.6。(c=0.188,氣仿）；對 C2 〇 Η2 5 Cl2NO] (Μ+)之 EI-HRMS m/e 計算 値 397.1211，實測値 397.1212. 經濟部智,¾財產局員工消费合作社印製 將3-[3-環戊基-2(R)-(3,4·二氣-苯基）_丙醯基]-4(s)-異丙基』号唑 啶-2_酮（1.88克，4.72毫莫耳）在四氫呋喃（73毫升）與水（22毫 升）中經冷卻至0°C之溶液，以30%過氧化氫水溶液（2.1毫升） 與氫氧化叙（394毫克，9.4毫莫耳）處理。將反應物在οΌ下 攪拌1小時。此時，以飽和亞硫酸鈉水溶液（16毫升）使反 應洋滅，接著添加0.5Ν唉酸氫鈉之水溶液（5〇毫升）。然後 ，於眞空中移除四氫呋喃。將殘留物以水稀釋（4〇毫升）， 並以二氣甲烷萃取（3 X 20毫升）。然後，以5Ν鹽酸水溶液， ___-313- 木纸張义度沩中0 0家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐) ' 經濟部智慧財產局3工消赀合作社印製 1229078 A7 _____ B7 五、發明說明（311 ) 使水層酸化至pH == 2，並以醋酸乙酯萃取（4 X 25毫升）。接 著，將此醋酸乙酯層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 ，獲得3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙酸（928毫克，70% )， 爲白色固體：熔點 75.1-78.3X：;[從]23589=-50.3o(c=0.100,氣仿） ;對 C14 6(：1202(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値 286.0527,實測値 286.0535. 使3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯苯基）-丙酸（105毫克，0.37毫莫耳） 在二氣甲烷（10毫升）與1滴N，N-二甲基甲醯胺中之溶液，冷 卻至0°C，然後以氣化草醯在二氣甲烷中之2·〇Μ溶液（0.18亳 升，0.37毫莫耳）處理。將反應物在〇。(：下攪拌30分鐘，此 時，將1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（〇·25毫升，U7毫莫耳）添 加至反應混合物中。然後，使反應物慢慢溫熱至25°C，並 於25°C下攪拌16小時。接著將反應混合物以5%硫酸水溶液 洗滌（2 X 10毫升）。合併之水層以二氯甲烷萃取（3 χ 1〇毫升） 。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 χ 1〇毫升），以 碗酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，230-400網目，60/4〇己烷/醋酸乙酯）獲得3_環戊基· 2(RH3,4_二氣-苯基）-丙醯胺（60毫克，58% )，爲白色固體： [a]23589=-67.6〇(c=〇.i〇6,氣仿）；對 之 EI- HRMS m/e 計算値 285.0687,實測値 285.0685. 將3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯胺（54毫克，0.19毫莫 耳）在甲苯（5毫升）中之溶液，以異氰酸甲酯（〇.〇3毫升，ο.” :莫耳）處理。將所形成之溶液於回流下加熱24小時。此 時’使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， •314- 各呔、1適闬中网國家標準（CNS)A4規格（2】0 x 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 1229078 B7___ 五、發明說明（312 ) 230-400網目，70/30己烷/醋酸乙酯）獲得卜[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-甲基屬（40毫克，63% )，爲白色固 體：熔點 124.8-127.5°C ; [a]23 5 8 9=-21.2o(c=0.099,氣仿）；對 C16H2〇C12N2〇2(M+)之EI-HRMSm/e 計算値342·0902,實測値342·0902· f 例 140 1-丨3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙醯基卜3-甲基-脲
H3
C /
HN 將4-氣基-3-硝基苯基乙醯胺（2.00克，9.32毫莫耳）在甲醇 (40毫升）中之溶液，以Amberlyst® 15離子交換樹脂〇5 〇〇克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25°C，然後過濾以移除Amberlyst®丨5離子交 換树日。使，慮液在興文中；辰縮。总驟式層析（Merck石夕勝6〇 ，230-400網目，3/1己烷/骑酸乙酯）獲得冬氣基_3-硝基苯醋 酸甲酯（1.91克，89% )，爲黃色油：對C9H8aN〇4(M+)之％ HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 使二異丙基胺（3_35毫升，23 9毫莫耳）在無水四氫呋喃（Μ 毫升）與U-二甲基·3,4,5,6-四氫_2(丨Η>σ密啶酮（15毫升）中之溶 液，冷卻至-78Χ：，然後於丨〇分鐘期間内，以正·丁基鋰2 己燒中之2.5Μ溶液（9.56毫升’ 23.9毫莫耳）逐滴處理:將此 本纸h义变適甲中园S家標準（CNS)A-l規格（210 X 297 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 -315- 1229078
五、發明說明（313) ^濟部智^)时產局工消役、合作社印Η 決頁色反應混合物於_78°C下攪摔20分鐘，然後於15分鐘期 門内以4·氟基硝基苯醋酸甲g旨（5.00克，21.8毫莫耳）在 y里四氣夫南中之丨谷液慢慢處理。反應混合物轉變成深紫 色（幾乎黑色）。接著將反應混合物於-78Χ：下攪拌1小時。 此時’逐滴添加碘甲基環戊烷（4 58克，218莫耳）在少量無 扒四氳夫喃中之溶液。然後’將反應混合物於下欖拌 ，接著使其溫熱至251，同時將其攪拌48小時。以飽和氣 化銨水落液（5〇毫升），使反應混合物淬滅，並將所形成之 反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之殘 留物以醋酸乙酯（150毫升）及水（5〇毫升）稀釋。有機相以飽 和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，4/1己燒/醋 酸乙酯）獲得2·(4-氣基-3-硝基苯基）-3-環戊基-丙酸曱酯（2.17克 ，32%)，爲黃色油：對〇151118(：11^04(1^)之 EI-HRMSm/e 計算 値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基·3-硝基苯基）-3-環戊基丙酸甲g旨（1 〇〇克，3.21毫 莫耳）與甲烷亞磺酸鈉（0.36克，3.53毫莫耳）在二甲亞礙（3毫 升）中之溶液，於130°C下加熱5小時。然後，將黑色反應混 合物傾倒於冰（20克）上，造成褐色膠黏性物質形成。接著 ，將所形成之混合物以醋酸乙酯（50毫升）及水（50毫升）稀 釋，並分離液層。將水層進一步以醋酸乙酯萃取（2 X 50毫 升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， 230-400網目，1/1己烷/醋酸乙酯）獲得3·環戊基-2-(4-甲烷磺 -316- 本纸ϋ i過哨中(¾ 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1229078 五、發明說明（314) 酿基-3-硝基苯基）-丙酸甲醋（0.95克’ 84% )’爲育色袭疋膠： 對 C16H21N06S〇V[+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 356.1169,實測値 356.1175. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基_3_硝基苯基）-丙酸甲酯（865毫 克，2·43毫莫耳）在四氫吱喃（6毫升）中之溶液，以0.8M氫氧 化鋰水溶液（4.6毫升，3.65毫莫耳）處理。將反應混合物於25 C下攪拌3小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氫呋喃。將所形成之含水殘留物以水稀釋（25毫升），然後 以1Ν鹽酸水溶液處理（1〇毫升）。然後，將所形成之水層以 醋酸乙酯萃取（2 X 50毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400 網目，1/4己烷/醋酸乙酯）獲得3_環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-峭基苯基）-丙酸（723毫克，87% )，爲白色泡沫物。分析數 據顯示有少量不純物存在；但是，將3-環戊基-2-(4-甲烷磺 酷基硝基苯基）_丙酸使用於後續反應中，無需進一步純 使3-環戊基-2-(4-甲燒績醯基-3-硝基苯基）-丙酸（3〇〇毫克， 〇·88耄莫耳）與1滴n，N-二甲基甲醯胺在二氣甲烷（2毫升）中 又混合物，冷卻至οχ:，然後以氣化草醯（84微升，0 97毫莫 耳）k k處理。將反應混合物在下揽摔1〇分鐘，然後於 25°C下攪拌1小時。接著，將所形成之反應混合物以 1，1，1^，3,3-六甲基二矽氮烷（56〇微升，2舛毫莫耳）逐滴處理 :接著於25°C下料15小時。將所形成之反應混合物以二 虱甲烷（20耄升）與甲醇〇5毫升）稀釋，然後以5%硫酸水溶 表紙&又度適甲中S囤家標準（CNS)A4規格（2】〇 ------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智殳町產局PT消費合作社印Μ -317- 冗公£7 1229078 A7 B7 五、發明說明（315) 液洗滌（20毫升）。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，1/3己烷 /醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙 醯胺（140毫克，47。/。），爲黃色泡沫物：熔點72-76°C (泡沫物 至凝膠）；對（：151^2〇1^2053(1^+印+之？仙-皿1^滅計算値 34U172,實測値 341.1181. 將3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙醯胺（126毫克 ，0.37毫莫耳）與異氰酸甲酯（211毫克，3.70毫莫耳）在甲苯 (2毫升）中之溶液，於回流下加熱（i2〇°C ) 15小時。使反應混 合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮。將所形成之黃色油 ，以少量己燒/醋酸乙酯之1/1混合物處理，並開始形成沉 澱物。將此物質進一步在冷凍庫中冷卻2小時，以幫助另 外之沉澱。藉過濾收集固體，然後在眞空中乾燥，而得卜 [3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲（50 毫克，35 % )，爲淡黃色固體：熔點241-242 °C :對 C17H23N3〇6S(M+H疒之 FAB-HRMSm/e計算値 398.1386,實測値 398.1399. 實例141 1-[3_環戊基-2(R)_(3,4_二氣·苯基）·丙醯基卜3-乙基-脲
-318- 本纸張义t適用中S 0家標準(CNS)A·丨規格（210 X 297 ^¾ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨t衣
· I I I I 經濟部智殳財產局P'工消赀合作社印¥ 1229078 經濟部智慧財產局3工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（316) 將3-環戊基-2⑻-(3,4-二氣-苯基）-丙硫胺（在實例139中製成 ，103毫克，0.36毫莫耳）在甲苯（1〇毫升）中之溶液，以異氰 酸乙酯（40微升，0.54毫莫耳）處理。使所形成之反應混合 物於回流下加熱24小時。然後，使反應混合物在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，4/1己烷/醋 酸乙酯）獲得1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-乙基-脲（54毫克，42%)爲白色泡沫物：[a]235 89=-41.9o(c=0.031，氣 仿）；對C17H22Cl2N202(M+H)+之FAB-HRMSm/e計算値 357·1136, 實測値357.1137. 實例142 [2-(4-乳苯基）-4-甲基-戊酿基丨-膽
將（4-氣苯基）-醋酸（6.29克，0.03莫耳）在乙醇（38.4毫升）中 之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流12小時 。然後使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60 ，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲.得（4-氣苯基）-醋酸 乙酯（6.45克，88 〇〇 )，爲淡黃色固體：熔點39-41 °C :對 ci oh 丨 C102(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 198.0448,實測値 198.0452. 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（21.2毫升，0.31M儲備溶液 ，6.14毫莫耳），經冷卻至-78°C，以（4-氣苯基）-醋酸乙酯 -319- 木紙K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智,¾)时產局工消赀合作社印榖 A7 ____ί£__ 五、發明說明（317) (1.11克’ 5·58毫莫耳）在四氫咬喃/六甲基轉g蠢胺（ΐ3·9毫升 ，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於々8°c下攪拌45分鐘。此 時，將此反應以1-溴基-2-甲基-丙烷（1.81毫升，16.7 毫莫耳）在穴甲基鱗胺（1毫升）中之溶液處理。將混合 物於-78°C下授拌3小時。然後，使反應物溫熱至25°C，並 於25 C下攪:摔16小時。然後，藉由逐滴添加飽和氯化按水 溶液（20毫升），使反應混合物淬滅。將反應混合物倒入水 (100毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（3 x 50毫升）。有機物質層 以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得2-(4-氣苯 基）-4-甲基戊酸乙酯（ι·24克，87.1% )，爲白色固體：溶點34-35 C ;對 q 4 叫 9 Cl〇2 (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 25《1074,實測 値 254.1069. 將2-(4-氣苯基）-4_甲基·戊酸乙g旨（508毫克，1.99毫莫耳）與 尿素（239毫克，3.99毫莫耳）之混合物，在甲醇鎂於甲醇中 之溶液（7.4重量。/。，4.28毫升，2.99毫莫耳）内，加熱至回流 歷經24小時。然後使反應混合物在眞空中浪縮。急驟式層 析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙g旨）獲得 [2-(4-氣苯基）4-甲基-戊醯基]-脲（28·1毫克，5.2% )，爲白色固 體：熔點 164-165Χ ;對（：1311170：以2〇2(1^)之 El-RMSm/e 計算 値 268.0979,實測値 268.0972. 實例143 R-[2-(3,4-二氣-苯基)-4甲基·戊酿基卜腺 -320- 表纸張< t適用中0國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229078 A7
五、發明說明（318 )
CI
CI 將（3,4-二氣-苯基）-醋酸（10 〇克，〇 〇48莫耳）在乙醇（5〇毫升） 中之溶液，以催化量之硫酸處理。使反應混合物回流7小 時。使反應物在眞空中濃縮，以乙醚稀釋，並傾倒至水中 。將酸層以飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。然後，將有機 物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。眞空蒸餾（浴 溫：175C ;頭溫：125X：)獲得（3,4-二氣-苯基）-醋酸乙酯（9.38 克，82.5%)，爲透明油：對 計算値232.0058,實測値232.0066. 將剛製成之經二異丙基胺溶液（4 88毫升，〇 29M儲備溶液 ’ 1.41毫莫耳），經冷卻至_78。(；，以（3,4-二氣·苯基醋酸乙 醋（300毫克，1.28毫莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺2毫 升’ 3 : 1)中處理。將所形成之溶液於下攪拌45分鐘。 此時，將反應物以1-溴基-2-甲基-丙烷（1.53毫升，1.41毫莫耳） 在六甲基磷醯胺（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於-78°C下攪拌6小時。然後，使反應物溫熱至25Χ：，並於25°C 下攪拌16小時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液〇 毫升），使反應混合物淬滅。將此混合物倒入水（5〇毫升）中 ，並以醋酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥 ，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， - 本纸1^尺/定適用中θ ®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 A7 1229078 ^_ B7___ $、發明說明（319) 400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得2_(3 4_二氣-苯基）冰甲 基-戊酸乙酯C356.4毫克，95.8 % )，爲透明油：對 q 4 Hl 8 C12 〇2 (Μ4*)之 EI-HRMS m/e 計算値 288.0683,實測値 288.0677. 將2-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基-戊酸乙酯（Μ毫克，〇 68毫莫耳） 與尿素（82毫克，1.36毫莫耳）之混合物，在甲醇鎂於甲醇 中之溶液（7.4重量。/〇，1.46毫升，1.02毫莫耳）内，加熱至回 流歷經3小時。然後，使反應混合物在眞空中濃縮。急驟 式層析（Merck矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸乙醋） ，接著爲高壓液相層析法[Chirobiotic T，5微米，25公分X 4.6毫 米内徑，60/40緩衝劑（〇· ! 〇/。三乙胺在水中，以冰醋酸滴定至 pH 5) /乙醇]獲得R-[2-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基-戊醯基]-脲（120.0 毫克，58.1% )，爲白色固體：熔點138-140°C :對C〗3Hi 6C12N202 (M+)之 EI-HRMSm/e 計算值 302.0589,實測値 302.0595. 實例144 1·丨3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基卜3-(2-¾基-乙基）-腸
使1-烯丙基-3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣·苯基）-丙醯基]-脲（在實 例12B-e中製成，75毫克，0.20毫莫耳）在無水二氣甲烷（10 '七升）與甲醇（2滴，使化合物增溶所必須）中之溶液，冷卻 -322- 本..氏h 適用中円國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化濟部智慧財產局P、工消货合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（320) 至-78 C ’並經由使氬氣起泡經過反應混合物而脱氧。然後 產生臭氧’並起泡經過反應物，直到顯現藍色爲止，然後 將反應物攪拌五分鐘。 此時，再一次使氬氣起泡經過此溶液，直到藍色消失爲 止。然後，添加三苯膦（54毫克，〇 2〇毫莫耳），並使反應 溫熱至25°C，且攪拌16小時。此時，使反應物在眞空中濃 縮’然後落於無水甲醇（10毫升）中。使反應冷卻至纩C，然 後以硼氫化鈉（31毫克，〇·81 ·毫莫耳）慢慢處理。然後，使 反應物？皿為至25 C並揽掉1小時。接著，以水（丨〇毫升）使其 淬滅，並以醋酸乙酯萃取（3 x 15毫升）。將有機物質合併， 並以水（1 X 15堂升）、飽和氣化鈉水溶液（】X μ毫升）洗蘇， 以硫8¾:鈉乾燥’過;慮及在眞空中濃縮。急驟式層析 矽膠6〇，23(M00網目，I/]己烷/醋酸乙酯）獲得卜環戊基 -2-(3,4-一氣-豕基）-丙基]-3-(2-經基-乙基）-赚（48毫克，640/〇 ) ，爲吸濕性白色固體：對 C17H22Cl2N203(M+)<EI-HRMSm/e 計算値37〇.12丨5,實測値370.1209. 實例145 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）_丙醯基卜3-(2-羥基·丙基脲 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智^財產局員工消費合作社印製
CI -323- 本纸張尺迓適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公复） o;rt部智.^.財產局肖工消赀合作社印κ X) HsJ Η Η _
Ϊ229078 A7 ^ ^---------- B7 五、發明說明（321 ) 將1-缔丙基-H3-環戊基-2-(3,4·二氣·苯基）_丙酿基]•脲（在實 例12B-e中製成，132毫克，〇36毫莫耳）在四氫呋喃⑼毫升） 中冷卻至or之溶液，以硼烷-四氫呋喃之_溶液（〇7毫升 ，0.72毫莫耳）處理。使反應混合物從〇χ：溫熱至25χ：歷經】 小時。此時，使溶液再冷卻至（TC，並以乙醇（2毫升）處理 ，接著緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（6毫升）與3〇%過氧化 氫（2靟升）之混合物。使所形成之混合物慢慢溫熱至25。〇歷 經1小時。此時，使反應物再冷卻至〇γ：，並慢慢地以亞硫· S父納水溶液（2〇毫升）使其淬滅。將此混合物以醋酸乙酯萃 取（3 X 20堂升）。有機物質以飽和氣化鈉水溶液洗滌（〗X 15 毫升），以硫gt鈉乾燥，及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230_400網目，8〇/2〇己烷/醋酸乙酯）達成兩 斑點之分離，溶離出管柱之此兩種產物斑點中之第一個， 獲得1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(2-羥基-丙基）_脲 (36¾克，26% )，爲白色固體：熔點i〗6.7-119.9°C ;對 〔181424(：12>42〇3(1^)之 EI-HRMSm/e 計算値 386.1164,實測値 386.1173. 實例146 1-丨3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基丨-3-(3-羥基-丙基）-腸
Cl
Cl _____-324- 本纸^ d適闲中S國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------II---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 ___ B7 五、發明說明（322) 將卜烯丙基士[3-環戊基-2-α4-二氣·苯基）_丙醯基]•脲（在實 例12B-e中製成，132毫克，0.36毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升） 中經冷卻至〇°c之溶液，以硼烷-四氫呋喃（〇7毫升，〇72毫 莫羿）之1M落液處理。使反應混合物慢慢地從溫熱至 。(：，歷經1小時。此時，使溶液再冷卻至οχ：，並慢慢地添 加乙醇（2索升）’接著爲飽和碳酸氫鈉水溶液（6毫升）與3〇 %過氧化氫（2毫升）之混合物。使此混合物慢慢地溫熱至25 °c，同時揽拌1小時。此時，-使反應物再冷卻至〇，c，並慢 慢地以飽和亞硫酸鈉水溶液（20毫升）使反應淬滅。將此溶 液以醋酸乙酯萃取（3 X 20毫升）。有機物質以飽和氣化鈉水 溶液洗滌（1 X 15毫升），以硫酸鈉乾燥，及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸 乙酯）達成兩個斑點之分離，溶離出管柱之此兩種產物斑 點中之第二個，獲得卜[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(3-經基-丙基）脲（73毫克，5% >爲白色吸濕性固體：對 〇18192 4〇21^203(1^+)之已叩111^11!/6計算値 386.1164，實測値 386.1172. 實例147 {3-丨3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基1-腸基}-醋酸甲酯
-325- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNtS)a4規格（210 x 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（323 ) 將{3_[3_壤戊基-2·(3,4-二氣·苯基 >丙醯基]•脲基卜醋酸乙醋（ 在實例12B-d中製成，77亳克，〇·19毫莫耳）在乙醇（5毫升） 中之溶液，於25°C下，以氫氧化钾（36毫克，0.65毫莫耳）在 水（1毫升）中之溶液處理。將反應混合物於25°C下攪摔2小 時。此時，將反應物以水稀釋（5毫升），並於眞空中移除 乙醇。然後以1N鹽酸水溶液，使水層酸化至pH = 2，並以 二氣甲虎萃取（3 X 15毫升）。接著，將有機物質以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇-400網目，88/12氣仿/甲醇加上1。/。醋酸）獲得{3_[3_環戊基 (3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲基}•醋酸（43毫克，60% )，爲白色 固體：熔點 204.2-206.8°C ;對 CnhoCLIs^OaM^iEI-HRMS m/e 計算値 386·0800,實測値 386.0795. 將{3-[3-環戊基-2-(3，4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲基卜醋酸（30毫 克，0.08毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液，以濃硫酸（4滴） 處理。將反應物加熱至80°C歷經8小時。此時，使反應冷 卻至25°C，並以水稀釋（1〇毫升）。將此溶液以醋酸乙酯萃 取（3 X 20毫升）。有機物質以飽和碳酸氫鈉水溶液（〗X 20毫 升）、飽和氣化鈉水溶液（1 X 20毫升）及水（1 x 1〇毫升）洗滌 ，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯）獲得{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）_丙醯基]-膽基卜醋酸甲酯（21毫克 ，68〇。），爲白色固體：熔點 134.5-136.6。(：；對 C18H22C12N204 (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 400.0957,實測値 400.0970. -326- 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)A-l規格（210x297公餐） --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（324) 實例148 3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙醯基卜脲基卜丙酸甲酯
將3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙總基]-脲基卜丙酸乙g旨（ 在實例12B-C中製成，94毫克，0.22毫莫耳）在乙醇（5毫升） 中之溶液，於25°C下，以氫氧化鉀（43毫克，0.77毫莫耳）在 水（1毫升）中之溶液處理。將此溶液於25°C下攪拌2小時。 此時，將反應物以水稀釋（5毫升），並於眞空中移除乙醇 。以1N鹽酸水溶液，使水層酸化至pH = 2，並以二氣甲燒 萃取（3 X 15毫升）。然後，將有機層以硫酸鈉乾燥，過遽及 在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck秒膠60，230-400網目， 50/50己烷/醋酸乙酯加上1〇/。醋酸）獲得3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基尿基卜丙酸（3〇毫克，35% )，爲白色泡 沫物··對(：丨8^[22(：12\〇4(1^讯)+之厂八8-服1^1^計算値40〗.1035, 實測値401.1022. 將3-{3-[3-環戊基·2-(3,4-二氣-苯基）_丙醯基脲基卜丙酸（20毫 克’ 0·05毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液，以濃硫酸（4滴） 處理。將此溶液加熱至8〇。(：歷經8小時。此時，使反應冷 卻至25°C，並以水稀釋（1〇毫升）。將此溶液以醋酸乙酯萃 _ -327- 本纸張尺4過用肀回國私準（CNS)A4規格（21〇 X 997公爱） ^^衣---------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7_— ----- 五、發明說明（325) 取（3 X 20毫升）。有機物質以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 20毫 升）、飽和氣化鈉水溶液（1 x 2〇毫升）及水（1 x⑴堂升）洗蘇 ，以硫酸鈉乾燥，過滤及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck石夕膠60，23(Moo網目，80/20己虎/醋酸乙酯）獲得3_ {3-[3-環戊基-2-(3+二氣-苯基）-丙醯基]-脲基}-丙酸甲酯（18毫 克，86%)，爲白色固體：93 6_958°C :對 ¢^#2402^04(1^) 之已1-11111^11^計算値414.1113，實測値4〗4.1114. 實例149 {3-丨3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣·苯基）-丙醯基I·膦基}-醋酸乙酯 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27.40 5 89 將3-環戍基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）·丙醯胺（在實例13中製成， 6〇〇毫克，2.10毫莫耳）在甲苯（15毫升）中之溶液，以異氰酸 基醋酸乙酯（0.35毫升，3.14毫莫耳）處理。將此溶液於回流 下加熱16小時。此時，使反應冷卻至25。〇，並在眞空中濃 縮3急驟式層析（Merck碎膠60，230-400網]目，90/10己坑/ 醋酸乙醋）獲得{3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基丙醯基p脲基} -醋酸乙醋（525毫克，60 0〇 )，爲無色油：f以P 3 (c=0.113,氣仿）；對 C19H24C12N204(M+)之 Ei-HRMSm/e 計算值 414.1Π3,實測値 414.1123. -328 本紙用中阀國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229078 A7
五、發明說明（326 ) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製
實例150 1·烯丙基各丨3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基卜脲
將3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙酿胺（在實例13中製成， 1·〇2克，3.55毫莫耳）在甲苯（30毫升）中之溶液，以異氰酸 烯丙酯（0.47毫升，5.33毫莫耳）處理。將此溶液加熱至回流 歷經丨6小時。此時，使反應冷卻至25Χ：，及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/10己烷/醋 酸乙酯）獲得1-烯丙基-3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基] 脲（1.06 克，81% )爲無色油··[叫23589= _25 2〇(c=〇 15丨，氣仿）： 對（：181^2(：12^〇2(1^+)之已1七111^1^計算値 368.丨058，實測値 368.1054. 實例151 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙酿基卜3-(2-輕基-丙基）_勝
OH 329- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經齐^智祛財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（ 327) 將1·烯丙基-3-[3-環戊基-2(RH3,4-二氣-苯基）_丙醯基]_脲（在 實例24中製成，765毫克，2.07毫莫耳）在四氪呋喃（5〇毫升） 中經冷卻至0°C之溶液，以在四氫呋喃中之1 〇M硼烷溶液 (4· 14毫升，4.14毫莫耳）處理。使反應物從〇’c溫熱至25°C歷 經1小時。此時，使反應物再冷卻至〇°C，並以乙醇（〗5毫升） ，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液（45毫升）與過氧化氫（15毫升） 之混合物處理。使所形成之混合物從〇°C溫熱至25°C歷經1 小時。然後，以飽和亞硫酸鈉水溶液，使反應物慢慢地淬 滅，然後以醋酸乙酯萃取（3 X 30毫升）。將有機物質以飽和 氣化鈉水溶液洗蘇（1 X 20毫升），以硫酸鈉乾燦，過;慮及在 眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠（50，230-400網目， 80/20己烷/醋酸乙酯）獲得1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）·丙 酿基]-3-(2-經基-丙基）-月尿（103毫克，11 % )，爲白色泡沫物： [以]2 3 5 8 9=-33 〇〇0=〇〇94，氣仿）：對（^844(：12>^〇3(1^+)之已1-HRMS m/e 計算値 386.1164,實測值 386.1151. 實例152 1-丨3-環戊基-2(R)-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基卜3-(3-羥基-丙基）_脲
將1·烯丙基-3-[3-環戊基-2⑻-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲（在 -330- 本纸張义度:S甲中0 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 豐------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（328 ) 實例24中製成，765毫克，2.07毫莫耳）在四氫呋喃（50毫升） 中經冷卻至〇。(3之溶液，以在四氫呋喃中之1.0M硼烷溶液 (4.14毫升，4.14毫莫耳）處理。使反應物從0°C溫熱至25°C歷 經1小時。此時，使反應物再冷卻至0°C，並以乙醇（15毫升） ，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液（45毫升）與過氧化氫（15毫升） 之混合物處理。使所形成之混合物從0°C溫熱至25°C歷經1 小時。然後，以飽和亞硫酸鈉溶液，使反應物慢慢地淬滅 ，然後以醋酸乙酯萃取（3 X 30毫升）。有機物質以飽和氣化 鈉水溶液洗滌（1 X 20毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己 烷/醋酸乙酯）獲得1-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-(3-羥基-丙基）-脲（173毫克，22°/。），爲白色泡沫物：〇]2 3 5 8 9 = -37.3。(c=0.075,氣仿）：對C18H24Cl2N2O3(M+)之EI-HRMSm/e計 算値 386.1164,實測値 386.1154. 實例153 1-丨2-(3-氣基-4-甲燒橫酿基-苯基）-3-¾戊基-丙酿基卜3-甲基-脉
使三氣化鋁（34.8克，261.4毫莫耳）在氣仿（120毫升）中之溶 液，冷卻至0°C，以氣基酮基醋酸乙酯（18.7毫升，167·5毫莫 -331 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 B7
、發明說明（329 ) 經濟部智慧^產局員工消費合作社印製 )在氣仿（120毫升）中之溶液處理。將混合物在下攪拌 3〇刀鐘。此時，將厶氣基硫代甲苯醚（25.0克，156.5毫莫耳） 在氣仿（120毫升）中之溶液，逐滴添加至反應混合物中。然 後，使其溫熱至25°C，並於25°C下再攪拌3.5小時。此時， 藉由緩慢添加水（500毫升），使反應淬滅，並以氣仿萃取 (3 X 50愛升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/ 醋酸乙醋）獲得（3_氣基斗甲基硫基-苯基）-酮基-醋酸乙酷 (31.37 克 ’ 77〇/〇)，爲黃色油··對 ί：18Η24α2Ν203(Μ")之 EI-HRMSm/e 計算値 386.1164,實測値 386.1154. 和破化環戊基甲基三苯基燐（在實例33中製成，725毫克 ’ 1.53愛莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中經冷卻至之溶液， 以納雙（三甲基矽烷基）胺在四氫呋喃中之1〇M溶液（214毫升 ’ 2.14毫莫耳）處理。將反應物在〇χ：下攪拌45分鐘。此時 ’將反應物以（3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-酮基-醋酸乙酯（355 党克’ 1.37宅莫耳）在四氫吱喃（5毫升）中之溶液處理。然 後使反應物溫熱至25°C，並於25°C下攪拌20小時。然後， 將反應物以水稀釋（5〇毫升），並以乙醚萃取（3 X 25毫升）。 有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。Biotage層 析（急驟式12M，矽膠，80/20己烷/醋酸乙_)獲得2-(3-氣基-4_ 甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙烯酸乙酯（267毫克，60%，E : Z 異構物之2 : 1混合物），爲黃色油，並採用之，無需特徵 鑒定。
將2-(3-氣基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基·丙烯酸乙酯之E : Z -332- 才、纸&丈度適闲中ra 0家標準（CNS)A·丨規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（33〇) 異構物（100毫克，0.31毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中經冷卻 至(TC之溶液，以3-氣基過氧苯甲酸（80%，157亳克，〇 73毫 莫耳）處理，並攪掉3.5小時。然後，將反應混合物以二氯 甲炫》稀釋（25毫升）。將此溶液以飽和碳酸納水溶液（2 X 1〇毫 升）及飽和氯化鈉水溶液（2x10毫升）洗滌。有機物質以硫 酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。Biotage層析（急驟式12M， 矽膠，80/20己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基斗甲烷績酿基-苯 基）-3-環戊基-丙晞酸乙g旨（95毫克，86%，E : Z異構物之2 : 1混合物），爲無色油，並採用之，無需特徵鑒定。 將2-(3-氣基-4-甲燒績醯基-苯基）_3_環戊基-丙烯酸乙g旨之e :Z異構物（1.04克’ 2.91毫莫耳）、二氣化鎳六水合物（69毫 克’ 0.29宅莫耳）在甲醇（25愛升）中經冷卻至〇°c之溶液，以 硼氫化鈉（221毫克，5.83毫莫耳）處理，其速率係保持反應 溫度低於20°C。在硼氫化鈉添加完成後，將反應物於25°C 下揽摔1.5小時。此時，將反應物經過矽藻土過濾，並以甲 醇洗滌。使濾液在眞空中濃縮。殘留物以水稀釋（15毫升） ，並以醋酸乙酯萃取（3 X 15毫升）。將有機物質以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目’ 75/25己坑/醋酸乙g旨）獲得2-(3-氣基-4-甲燒橫醯 基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯與2-(3-氣基-4-甲貌橫醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸乙醋（於反應條件下發生g旨交換作用）之混合 物（937毫克），爲透明無色油（酯交換作用係發生於反應條 件下，並將醋混合物繼續進行，而無需特徵雲定）。 將2-(3-氣基-4-甲燒橫醯基-苯基）-3-環戊基_丙酸甲g旨與2-(3- -333- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 ____B7__ 五、發明說明（331) 氣基-4-甲燒績醯基，苯基）-3-環戊基-丙酸乙g旨（268毫克）及甲 基月尿（110毫克，1.5毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中（7 4重量。/。， 1.6毫升，1.1毫莫耳）之溶液，加熱至100°C歷經8小時。此 時，使反應在眞空中濃縮。然後，使殘留物溶於醋酸乙醋 (50毫升）中，經過秒膠填充柱過濾，並以醋酸乙酯洗滌 (100毫升）。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60，230-400網目，60/40己烷/醋酸乙酯）獲得ΐ-[2·(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲（55毫克，19% 產率）爲白色泡沫物：對q 7H23C1N204S (M+H)+之FAB-HRMS m/e 計算値 387.1145,實測値 387.1156. 實例154 1-[2-(3-鼠基-4-甲燒績酿基-苯基）-3-¾戊基-丙酿基|-3-乙基-脲 X) Η Η
將2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯與2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸乙酯（在實例27中製 成，937毫克）在乙醇（30毫升）中之溶液：於25XJ下，以氮 氣化鉀（733堂克，13.1毫莫耳）在水（7毫升）中之溶液處理。 將此溶液於25°C下攪拌3小時。此時，使反應混合物在眞 空中濃縮。經由以1N鹽酸水溶液處理，使殘留物酸化至 pH =2。然後，將此溶液以二氣甲烷萃取（3 X 15毫升）。有機 _ -334- 本纸張汶度適用中θ 0家標準（CNS)A·丨規格（210 X 297公釐) ' '—" --------"訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（332) 物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析 (Merck矽膠60，230-400網目，75/25己烷/醋酸乙酯加上】％ 醋酸）獲得2-(3-氣基-4-甲烷績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（787毫 克，82%，超過兩個步驟），爲白色固體：熔點123 9-126 yc ;對 C丨 5 Hi 9C104S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 331.0771,實測 値 331.0776. 將2-(3-氣基-4-甲垸績si基-苯基）-3-環戊基-丙酸（147毫克， 0.44毫莫耳）在甲苯（5毫升）與N，N-二甲基甲醯胺（2滴）中之 浴液，於25 ϋ下，以氣化卓硫（0.05愛升，〇 53毫莫耳）處理 。將反應物於25°C下揽拌30分鐘。此時，使反應物冷卻至_ 60 C，並以氫氧化銨（〇·5〇毫升，3.8毫莫耳）處理。使所形成 之懸浮液溫熱至25°C，並於25°C下攪拌1小時。此時，藉由 添加2N鹽酸水溶液（1毫升），使反應淬滅，然後以乙酸萃 取（3 X 25索升）。有機物質以硫酸鎂乾燥，過遽及在眞空中 濃縮。急驟式層析（Merck秒膠60，230-400網目，65/35己燒 /醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3_環戊基-丙 醯胺（130党克，89% )，爲白色泡沫物··對Ci 5H20CINO3S (M+) 之 EI-HRMS m/e 計算値 329.0852,實測値 329.0852. 實例155 1-丨2(R)-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基1-3-甲基腸
---------- - 335- 本紙張尺賴时關雜準祕⑽x 297公餐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229〇78 Λ7 B7 五、發明說明（ 333 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-(3-氣基-4-甲坑績酿基-苯基）-3-環戊基-丙酸（在實例28 中製成，6.1克，18.3毫莫耳）、（R)-(+)_4·苄基-2-哼唑啶酮（2.83 克，15.9毫莫耳）、三乙胺（6.68毫升，47.7毫莫耳）在甲苯（5〇 毫升）中經加熱至8(TC之溶液，以氣化三甲基乙醯（3.55毫升 ’ 28.8耄莫耳）在甲苯（1〇毫升）中處理。將所形成之衆液於 80°C下加熱36小時。此時，使反應物冷卻至20°C，並在眞 空中濃縮。殘留物以醋酸乙酯稀釋（150毫升），以1N鹽酸水 溶液（100毫升）、10%碳酸鈉水溶液（100毫升）及飽和氣化鈉 水各液（100毫升）洗滌。有機物質以硫酸镁乾燥，過遽及在 眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 90/5/5二氣甲燒/己虎/醋酸乙g旨）獲得4(R)-爷基-3_[2(s)气3_氣 基-4-甲燒續醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]^号唑啶_2-酮（2.08克 ’ 23% )，爲白色泡沫物：[a]23589=+104〇(c=0 144，氯仿）；對 c2 5 H2 8 C1N05 s (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 490.14 55,實測値490.1457，與4(R)·芊基-3-[2(RH3-氣基-4-甲烷磺醯 基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-呤唑啶-2-酮（2.20克，25% )，爲白 色泡沫物：[從]235 89=-93.9〇(c=0.165,氣仿）；對 c25H28C1N05S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 49〇·1455,實測値 490.1443. 經濟部智慧財產局S工消费合作社印製 將氫氧化鋰（215毫克，9.0毫莫耳）在水（2·8毫升）中之溶液 ’以30%過氧化氫水溶液（2·〇毫升，is毫莫耳）處理。使此 氫過氧化鋰溶液冷卻至（TC，然後慢慢添加至4(R>芊基〇· [2(R)-(j·氟基-4-甲坑績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酿基]崎唾淀 酮（2.20克’ 4.5堂莫耳）在四氫咬喃（18毫升）與水（5 8毫升）中 經冷卻至0°C之溶液内。將反應物在〇。(：下攪拌丨5小時。此 -336- 本纸張汶隻適用中0囤家標準（CNS)A‘l規格（210x297公釐） 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（S34) 時，以1.5N亞硫酸鈉水溶液（25亳升）使反應淬滅，並進一 步以水稀釋（150毫升）。將此溶液以乙醚萃取（3 X 50毫升）。 然後，以1N鹽酸水溶液，使水層酸化至pH = 2，並以醋酸 乙酯萃取（3 X 50毫升）。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 75/25己烷/醋酸乙酯加上1 〇/0醋酸）獲得2(κ)·(3_氣基甲烷 磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（1.26克，85% )，爲白色固體： 熔點 106.1-108.8°C ;[從]23589=-43;0。〇=0.172,氣仿）；對C15H19C104S (W )之 EI-HRMS m/e 計算値 33〇.〇692,實測値 330.0690. 將2⑻-(3_氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3·環戊基-丙酸（200毫克 ，0.61毫莫耳）在甲苯（4.8毫升）與N，N-二甲基甲醯胺（12微升） 中之溶液，於25°C下，以氣化草醯在二氣甲烷中之2.0M溶 液（0.36毫升，〇·73毫莫耳）處理。將此溶液於25°C下攪拌30 分鐘。此時，使反應物冷卻至_60°C，並以30%氫氧化銨水 溶液（0.59毫升，5.24毫莫耳）逐滴處理。使所形成之懸浮液 慢慢溫熱至25°C，並於25°C下攪拌1小時。然後將反應混合 物以醋酸乙酯萃取（3 X 25毫升）。有機物質以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Biotage急驟式40S管柱， 醋酸乙酯）獲得2(R)-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙 醯胺（175 毫克，88%)，爲無色油：〇]235 S9=-45.80(c=0.096,氣 仿）；對 Cl5 H2 〇 C1N03 S (NT)之 EI-HRMS m/e 計算値 329.0852,實測 値 329.0851. 將2(R)-(3-氣基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（160毫 克，0.49毫莫耳）在甲苯（5毫升）中之溶液，以異氰酸甲酯 -337- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 335 ) (0.12毫升，1.94毫莫耳）處理。然後，將反應混合物在i〇〇°C 下加熱16小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。Biotage層 析（急驟式40S，矽膠，60/40己烷/醋酸乙酯）獲得H2(R)-(3-氣 基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲（79毫克， 42 % )，爲白色泡沫物：[“ ]2 3 5 8 9 =-8.90 (c=0.09,氣仿）；對 q 7 H2 3 C1N2 04 S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 387J 145,實測値 387.1142. 實例156 1-(2-氣基-乙基）-3-丨3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）-丙酿基卜腸 X)
C丨 將3-環戊基-2-(3,4-二氣·苯基）-丙酿胺（在實例丨2中製成， 182毫克，0.64毫莫耳）在甲苯（10毫升）中之溶液，以異氰酸 2-氣乙酯（0.08毫升，0.95毫莫耳）處理。使反應物於回流下 加熱】6小時。此時，使反應物冷卻至25°C，及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，90/10己烷/ 醋酸乙酯）獲得卜(2-氣基-乙基KK3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）_ 丙醯基Η尿（189毫克，76% )，爲無色油：對q 7H2丨Cl3N2〇2 (M+)之 EI-EMS m/e 計算値 390.0669,實測値 390.0659. -338- 本紙張尺度適用中家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（336 ) 實例157 環戊基-2-(3_三氟甲烷磺醯基·苯基）_丙醯基丨-3·甲基-脲
Η CF, 知3-(二氟甲基硫基）苯基醋酸（5 〇q克，2117毫莫耳）在甲 醇（50毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（丨〇滴）處理。將所 形成之反應混合物加熱至回流歷經18小時。使反應混合物 冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。將殘留物 以醋敎乙醋稀釋（1〇〇毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌（丨X 100毫升），以硫酸鎂乾燥及過濾。使濾液在眞空 中濃縮，而得粗製（3-三氟甲基硫基_苯基 >醋酸甲酯（5 28克 ’ 99% )’爲淡黃色油，使用之而無需進一步純化：對 ci 〇 H9 F3 02 S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 250.0275,實測値 250.0274. 將二異丙基胺（1.5毫升，1〇·5毫莫耳）在無水四氫呋喃（27 t升）與1，3-一甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)_喊咬酮（8毫升）中經冷卻 至-78 C之溶液，以正-丁基鋰在己烷中之2 5M溶液（4 2毫升 ’ 1〇·5笔莫耳）處理。將所形成之反應混合物於_78。匕下攪拌 30分鐘’然後以（3-三氟甲基硫基_苯基）_醋酸甲酯（2 5〇克， 1〇.〇耄莫耳）在少量四氫呋喃中之溶液逐滴處理。將反應混 合物於-78 C下攪拌1小時。此時，將反應物以碘甲基環戍 -339- ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复了 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧时產局Ρ'工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 337 ) 烷（2·10克’ 10.0亳莫耳）在少量無水四氫呋喃中之溶液處理 。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪摔15小時。以水 (50毫升）使反應混合物淬滅，然後於水（75毫升）與醋酸乙 酯（75毫升）之間作分液處理。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾 及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck梦膠60，230-400網目 ，8/1己统/醋酸乙酯）獲得3_環戊基冬(3_三氟甲基硫基·苯 基）·丙酸甲酯（2.95克，89% )，爲無色油：對C16H19F302S 之 EI-HRMS m/e 計算値 332.1058,實測値 332.1047. 將3-環戊基-2-(3-三氟甲基硫基-苯基）_丙酸甲酯（2 75克， 8.27毫莫耳）在二氣曱烷（3〇毫升）中之溶液，以弘氣基過氧 苯甲酸（80-85%等級，4.28克，以80%爲基準，20.67毫莫耳） 處理。知反應混合物於25 C下攪:摔6小時。此時，薄層層 析法顯示有兩種新的較低心產物存在。將另外4 〇〇克 > 氣基 過氧苯甲酸添加至反應混合物中，以驅動亞砜轉化成颯， 並所形成之反應混合物於4〇°C下攪摔3天。使反應混合 物冷卻至25 C，然後於水（1〇〇毫升）與二氣甲烷（1〇〇毫升）之 間作分液處理。將液層振盪與分離。將有機相以飽和碳酸 氫鈉水落液洗滌兩次，以水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及 在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 1/1己烷/二氣甲烷）獲得3_環戊基冬(3_三氟甲烷磺醯基_苯 基）-丙酸甲酯（2.07克，69%)，爲無色油：對Ci6Hi9f3〇4s (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 364.〇956,實測値 364.0947 將3-環戊基劣(3-三氟甲烷磺醯基-苯基）·丙酸甲酯（5〇〇毫克 ’ 1.37毫莫耳）與甲基脲（305毫克，412毫莫耳）以甲醇鎂在 ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -340- 1229078 A7 ------B7_____ 五、發明說明（338 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲醇中之溶液（7.4重量。/0，5.9毫升，4.12毫莫耳）處理。然 後使反應混合物在眞空中濃縮至甲醇體積之大約一半。然 後，使所形成之反應混合物於回流下加熱15小時。使反應 混合物冷卻至25°C，以醋酸乙酯稀釋（10毫升），然後經過 矽藻土過濾。將矽藻土以醋酸乙酯充分洗滌。使濾液在眞 空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，3/1己 烷/醋酸乙酯）獲得1-[3-環戊基-2-(3-三氟甲烷磺醯基-苯基）_ 丙醯基]-3-甲基-脲（253毫克，·45% )，爲白色泡沫物··熔點 59_62°C (泡沫物至凝膠）：對 C】7 Η2 丨 F3 N2 04 S (Μ+)之 EI-HRMS ni/e 計算値 406.1174,實測値 406.1178. 實例158 1-[3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-丙醯基丨-3-甲基-腸
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-狀基-4-(三氟甲基）苯基醋酸（2.50克，1丨.25毫莫耳）在甲 醇（25毫升）中之溶液，以濃硫酸（4滴）處理。將所形成之反 應混合物於回流下加熱15小時。使反應混合物冷卻至25。(； ，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。急驟式層析（Merck矽 膠60，230-400網目，！/丨己烷/醋酸乙酯），獲得（3_氟基斗 三氟甲基-苯基）-醋酸甲酯（2.58克，97% )，爲無色油：·對 _~ 341 ~_ 本纸張Μ刺中國_豕標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公爱） "- 1229078 A7 137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（339 ) cl 0 H8 F4 〇2 (W)之 EI-HRMS m/e 計算値 236.0460,實測値 236.0457. 將二異丙基胺（1.5毫升，10.67毫莫耳）在無水四氫吱喃（24 毫升）與1，3_二甲基·3,4,5,6-四氫-2(1H)-喊啶酮（8毫升）中經冷卻 至-78°C之溶液，以正丁基鋰在己烷中之2 5M溶液（4.3毫升 ，10.67毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於下檀 摔45刀鐘’然後以（3_氟基4-三敷甲基-苯基）-醋酸甲g旨（2 4〇 克’ 10.16耄莫耳）在少量四氫吱喃中之溶液逐滴處理。將 反應混合物於-78°C下攪拌1小時。此時，將反應物以碘甲 基環戊虎（2.24克’ 10.67毫莫耳）在少量無水四氫吱喃中之溶 液處理。使反應混合物溫熱至25°C，同時將其攪拌15小時 。以飽和氣化銨水溶液（1〇毫升），使反應混合物淬滅，然 後於水（75毫升）與醋酸乙酯（75毫升）之間作分液處理。將 液層振盪與分離。水層進一步以醋酸乙酯萃取（75毫升）。 合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400 網目，5/1己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基·2-(3-氟基斗三默甲 基-苯基）-丙酸甲酯（2.69克，83 % )，爲無色油：對
Ci 6叫 之 EI-HRMS m/e 計算値 318.1243,實測値 318.1250. 將3-環戊基-2-(3-氟基_4_三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（75〇毫克 ，2·36毫莫耳）與甲基脲（437毫克，5.90毫莫耳）以甲醇鍰在 甲醇中之溶液（7.4重量％，14.5毫升，7.08亳莫耳）處理。然 後，使反應混合物在眞空中濃縮至甲醇體積之大約一半。 然後，使所形成之反應混合物於回流下加熱15小時。使反 應混合物冷卻至25°C，然後於水（75毫升）與醋酸乙醋（75毫 -342- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂---------線 f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（340) 升）之間作分液處理。形成乳化液，並添加飽和氣化鈉水 溶液，以使乳化液破碎。水層進一步以醋酸乙酯萃取 (2 X 75毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空 中濃縮，而得白色半固體。將此半固體以2/1己烷/醋酸乙 酯之溶液處理，並形成白色固體。將此固體過濾，以己燒 充为洗if条並乾:1¾ ’而得】-[3-環戊基-2-(3-氣基-4-二氣甲基-苯 基）-丙醯基]-3-甲基尿（322毫克，38% )，爲白色固f豊：熔點 187-189°C ;對 C丨7H2〇F4N202(M+H)+之 FAB-HRMSni/e計算値 361.1539,實測値 361.1549. 實例159 衣戊基-2-(4-乙燒績酿基-苯基）-丙酿基卜3-甲基-腸
--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印奴 將氣化铭（72.35克，0.54莫耳）於氣仿（181毫升）中經冷卻至 (TC之混合物，攪拌直到均質爲止。然後，將反應混合物 慢慢地以氣化乙基草醯（61毫升，0.54莫·耳）處理。將所形 成之反應’昆合物於0 C下彳覺样30分鐘，然後慢慢以辟化乙 基苯（25.0克，〇.18莫耳）處理。溶液轉變成葡萄酒顏色，且 慢慢地變成膠狀。然後，將所形成之反應混合物在下 攪:拌2小時。將反應混合物慢慢地倒入大量冰/ 夕 7八上。將 -343- ‘纸張Κ度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2.10 X 297公釐） 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明（341 ) 所形成之水層以氣仿萃取（3 X 200毫升）。合併之有機層以 硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽 膠60，70-230網目，9/〗己烷/醋酸乙酯）獲得（4-乙基硫基-苯 基）·酮基·醋酸乙酯（23.64克，55% )，爲黃色油。將此物質使 用於後續反應中，無需進一步純化與特徵鑒定。 將碘甲基環戊烷（4.60克，21.89毫莫耳）與三苯膦（5.74克， 21.89毫莫耳）在乙腈（22毫升）中之溶液，於回流下加熱2週 。使反應混合物冷卻至25°C，·然後在眞空中濃縮，以提供 橘色固體。將此橘色固體以乙醚研製，然後過濾。固體以 乙醚充分洗滌，直到洗液藉由薄層層析法顯示碘甲基環戊 烷與三苯膦不存在爲止。使固體風乾，而得碘化環戊基甲 基三苯鳞（8.92克，86% )，爲淡橘色固體：熔點195-1981; 對 C24H26P(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 345.1772,實測値 345.1784. 將碘化環戊基甲基三苯燐（24.48克，51.82毫莫耳）在四氫 呋喃（100毫升）中經冷卻至〇°C之懸浮液，以鈉雙（三甲基石夕 境基）胺在四氫呋喃中之1·〇Μ溶液（52毫升，51.82毫莫耳）逐 滴處理。將此鮮明橘色反應混合物在0X：下攪拌1小時。然 後知反應心合物以（4-乙基硫基-苯基）-嗣基-醋酸乙g旨（9 %克 ’ 39.87毫莫耳）處理。使所形成之反應混合物溫熱至25。^， 同時將其授摔20小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移 除四氫呋喃，然後以水稀釋（300毫升）。將水層以醋酸乙酯 萃取（3 X 200愛升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗 滌（1 X 200毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 ______-344-_ 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規恪（210x297公釐) ------- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 _ _B7 _ 五、發明說明（ 342 ) 急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸乙 酯）獲得3-環戊基-2-(4•乙基硫基-苯基）-丙烯酸乙酯（6 〇8克， 50% )，爲黃色油，含有E: Z異構物之1.82 : 1混合物：對 Q 8H2402S (M+H)+整數質量之FAB-LRMS m/e計算値304,實測値 305. 將3-環戊基-2-(4-乙基硫基-苯基）-丙晞酸乙g旨[5.76克，18.92 愛莫耳’ Ε: Ζ=1·82: 1]在二氣甲燒（47毫升）中之溶液，以 3-氣基過氧苯甲酸（57-86%等級，11.45克，以57%爲基準， 37.83毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物於25°C下攪拌1小時 ! 。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所形 成之殘留物以乙酸稀釋（300毫升）。將有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗游：（3 X 200毫升），以飽和氯化鈉水溶液洗務 (1 X 200毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾、及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙醋） 獲得3-環戊基-2-(4-乙燒績Si基-苯基）-丙烯酸乙酯（4.89克，77 0 〇 )，爲無色油。產物爲(E) : (Z)異構物之3 : 1混合物，使 用之而無需進一步純化與特徵鑒定。 將3-環戊基-2-(4-乙燒績醯基-苯基）-丙晞酸乙g旨[4.89克， 14.53毫莫耳，（E) : (z) = 3 ·· 1]在乙醇（36毫升）中之溶液，以 10。。鈀/活性碳（244.5毫克）慢慢處理。骑反應混合物於氫 氣（氣球）之正壓力下，在25X：及大氣壓力下攪拌44小時。 然後’經過>5夕藻土塾過濾觸媒，並將秒藻土塾以醋酸乙酯 充分洗滌，使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 6〇 ’ 70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酯）獲得3·環戊基-2-(4-乙 __ —_ · 345 - 本纸關家標準（CNS)A4規格（21Gx297公爱） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f 例 160
五、發明說明（343) 烷磺醯基-苯基）-丙酸乙酯（3.50克，71% )，爲無色黏稠油· 對Ci s Η: 6 Ο# S (M+H)+整數質量之FAB-LRMS ni/e計算值33\實測 値 339· 將3-壤戊基-2-(4-乙坑績酿基-苯基）-丙酸乙g旨（5〇〇毫克， 1.48毫莫耳）與甲基膽（274毫克，3.70毫莫耳），以甲醇鎂在 甲醇中之溶液（7.4重量％，6.5毫升，4.43毫莫耳）處理。然 後，使反應混合物在眞空中濃縮成甲醇體積之大約一半。 然後，將所形成之反應混合物於回流下加熱2天。使反應 混合物冷卻至25°C，然後以醋酸乙酯稀釋（25毫升）。使混 合物經過矽藻土蟄過濾，並將矽藻土蟄以醋酸乙酯洗條（5〇 索升）。將所形成之濾、液以水洗〉條（40毫升），然後將水層進 一步以醋酸乙酯萃取（40毫升）。將合併之有機層以硫酸錢 乾燥’過遽及在眞空中濃縮，而得無色油。將此油以2/丨己 烷/醋酸乙酯之溶液（10毫升）處理，且開始沉澱出白色固 體。將此懸浮液置於冷凍庫中，以加強結晶化作用。將固 fa過;慮’而传】-[3-球戊基-2-(4-乙坑績Si：基-苯基）-丙酷基]-3— 甲基-脲（178毫克，33% )，爲白色固體：熔點200-20X：:對 C18H26N204S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e計算値 367.1691，實測値 367.1697. 1-(2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙醯基丨-3-甲基-腿 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 346- 1229078 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 344 ) 將4-氯基-3-硝基苯基乙醯胺（2.00克，9.32毫莫耳）在甲醇 (40毫升）中之溶液，以Amberiyst® 15離子交換樹脂（15.00克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應混合物冷卻至25°C，然後過滤以移除Amberiyst® 15離子交 換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60 ，230-400網目，3/1己烷/醋酸乙酯）獲得4-氣基-3-硝基-苯 基醋酸甲酯（1·91克，89% )，爲黃色油：對（：9118(：沉04(1^) 之 EI-HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. 將二異丙基胺（3.35毫升，23.9毫莫耳）在無水四氫吱喃（45 毫升）與1，3·二甲基·3,4,5,6·四氫·2(1Η)·嘧啶酮（15毫升）中經冷 卻至-78°C之溶液，於10分鐘期間内，以正-丁基鋰在己貌 中之2.5M溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將此淡黃 色反應混合物於-78 C下揽摔20分鐘。此時，於15分鐘期間 内’將反應物以4-乳基-3-硝基苯醋酸甲g旨（5.00克，21.8毫莫 耳）在少量四氫呋喃中之溶液處理。反應混合物轉變成深 紫色（幾乎黑色）。然後，將反應混合物於-78。〇下攪拌1小 時。此時，將反應物以碘甲基環戊烷58克，21 8莫耳）在 少量無水四氫呋喃中之溶液處理。然後，將反應混合物於_ 78°C下攪拌。然後，使其溫熱至25χ：，同時將其攪摔招小 時。然後，以飽和氣，化銨水溶液（50毫升）使反應混合物淬 滅，並使所形成之反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氣 呋喃。將殘留物以醋酸乙酯（150毫升）及水（5〇毫升）稀釋。 將有機相以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過據 及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，23〇_4〇〇網目 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______Β7__ 五、發明說明（34S) ，4/1己燒/醋酸乙酯）獲得2_…氣基冰硝基苯基）·3•環戊基· 丙酸甲酯（2.17克，32%)，爲黃色油：對c15H18C1N04(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基-3-硝基·苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（26〇毫克， 0.834毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升）中之溶液，於25〇c下，以 0.8M氫氧化麵水溶液（1 25毫升，〗〇〇毫莫耳）處理。將反應 混合物於25°C下攪拌15小時。使所形成之反應混合物於水 (50毫升）與醋酸乙酯（5〇毫升）之間作分液處理，然後以m 鹽酸水落液（10毫升）處理。將液層振盪與分離。水層進一 步以醋酸乙酯萃取（5〇毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥 ’過濾及在眞空中濃縮，而得2-(4_氣基-3_硝基-苯基環戊 基-丙鉍（243笔克’ 98% )，爲黃色固體，使用之而無需進一 步純化：溶點 112_115°C ;對 C14H16ClN04(M+H)+iFAB-HRMS m/e 計算値 298.0847,實測値 298.0851. 將2-(4·氣基-3-硝基-苯基）-3_環戊基_丙酸（45〇毫克，丨51毫莫 耳）在二氣甲烷（4毫升）中之混合物，以N,N_二甲基甲醯胺 (1滴）處理，然後冷卻至〇°C。然後，將反應混合物以氣化 草酿（145微升，ι·66毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇。〇 下揽掉10分鐘，然後於25°C下攪拌1小時。然後，將所形 成之反應混合物以1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（96〇微升，4.53 愛莫耳）逐滴處理，且接著在25X：下攪拌15小時。將所形成 之反應混合物以二氣甲烷（1()毫升）及甲醇（1()毫升）稀釋。 將有機層以5%硫酸水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌。有 機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得2_(4_氯基- __ -348- 本纸朮尺度適闬中0國家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐 -----------------^ (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局工消t合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 346) 3-硝基-苯基）_3·環戊基-丙酿胺（295毫克，67% )，爲黃色油， 其係在靜置時固化成黃色固體。使用此黃色固體，無需進 一步純化：熔點 112_U4°C ;對 C14H17ClN2〇3(M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 296.0927,實測値 296.0931. 將2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（200毫克，0.67毫 莫耳）與異氰酸甲酯（382毫克，6.70毫莫耳）在甲苯（3毫升） 中之溶液，於回流（120°C )下加熱15小時。使反應混合物冷 卻至25°C，然後在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， 23〇-400網目，2/1己烷/醋酸乙酯）獲得ι·[2-(4-氣基-3-硝基-苯 基）-3-環戍基-丙醯基]-3-甲基-脲（139克，60% )，爲白色泡沫 物：熔點61-64X：(泡沫物至凝膠）；對q 6 H2 〇 C1N3 04 (M+H)+之 FAB-EMS m/e 計算値 354.1220,實測値 354.1232. 實例161 Η2·(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）各環戊基-丙醯基卜3-甲基-脲
將4-(甲硫基）苯基醋酸（21.21克，116.38毫莫耳）在甲醇（291 毫升）中之溶液，以濃硫酸（3毫升）慢慢地處理。將所形成 之反應混合物於回流下加熱3夭。使反應混合物冷卻至25 C，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物 -349- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Α7 Β7 五、發明說明（ 347 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以乙醚稀釋（600毫升）。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 X 300宅升）及飽和氣化納溶液（1 χ 3〇〇毫升）洗滌。有機層 以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得（4-甲基硫基_苯 基）-醋酸甲醋（20.95克，92% )，爲黃色液體，使用之而無需 進一步純化：對 C10H12O2S(M^)之 EI-HRMSm/e 計算値 196.0558, 實測値196.0559. 經濟部智慧討產局員工消費合作社印製 將（4-甲基硫基·苯基）·醋酸甲酯（5 u克，26 〇3毫寞耳）在四 氯化碳（130毫升）中之溶液，.以溴74毫升，33 84毫莫耳） 慢慢地處理。將反應混合物於25°C下攪拌4小時，此時， 薄層層析仍然顯示有大量起始物質存在。將反應混合物進 一步以更多溴（1.74毫升，33.84毫莫耳）處理。將反應混合物 於25°C下再搅掉4小時，然後以10%亞硫酸氫鈉水溶液（15〇 毫升）使反應淬滅。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除 四氣化碳。將所形成之水層以醋酸乙酯萃取（3 X 150毫升） 。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，9/1己烷/醋酸乙酯） 獲得（3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯（6.10克，85% )，爲 淡黃色油：對 q 〇 % ! Br02 S (M")之 EI-HRMS m/e 計算値 273.9663, 實測値273.9661. 將二異丙基胺（3·4毫升，24.38毫莫耳）在無水四氫咬喃（21 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（7毫升）中經冷卻 至-78°C之溶液，以正-丁基鋰在己烷中之2.5Μ溶液（9.8毫升 ，24.38毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於-78°C下揽 摔30分鐘，然後以溴基斗甲基硫基·苯基）·醋酸甲酯（6.10 一 -350 -〜氏張適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 公釐 !229〇78
五、 發明說明（34S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克，22.17毫莫耳）在無水四氳呋喃（21毫升）與口_二甲基一 3,4,5,6-四氫-2(1Η)π密淀酮（7毫升）中之溶液逐滴處理。將所形 成之反應混合物於-机下攪摔！小時。此時，將反應物以 碘甲基環戊烷（5.59克，26.60毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中 之溶液處理。使所形成之反應混合物溫熱至25.c，同時將 2攪拌15小時。以水（300毫升）使反應混合物淬滅，然後在 興2中濃縮，以移除四氫呋喃。將留下之水相以醋酸乙酯 萃取（3x150毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液 (1 X 200愛升）洗務，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，19/1己烷/醋酸 乙醋）獲得2_(3_溴基-4-甲基硫基-苯基）_3·環戊基-丙酸甲酯 (4·52 克 ’ 57% )，爲淡黃色油··對 之 EI- HRMS m/e 計算値 356.0446,實測値 356.0435. 將2-(3-溴基·4-甲基硫基-苯基）·3-環戊基-丙酸甲酯（107克， 2.99毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液，以3-氣基過氧 苯甲酸（57-86%等級，1.81克，以57%爲基準，5.99毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪拌3小時。使反應混合物 在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所形成之殘留物以乙 _稀釋（300毫升）。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 x 200 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，ΤΟΜΟ 網目， 3/1 己烷 / 醋酸 乙酯） 獲得 2-(3-溴基 -4-甲烷磺 醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.09克，94% )，爲無色油：對 C! 6 % 9Br04 S (M^)之 EI-HRMS m/e 計算値388.0344,實測値 388.0343· ___-351- 本纸張义度適用中0國家標準（CNS)A4規格（2.10x 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（349) 將2-(3·溴基斗甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基·丙酸甲酯（1·62克 ，4.16莫耳）在曱醇（1〇毫升）中之溶液，以1Ν氫氧化鈉水溶 液（8.7毫升，8.74莫耳）處理。將反應混合物於25°C下攪拌27 小時。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除甲醇。以10% 鹽酸水溶液，使所形成之含水殘留物酸化至pH = 2，然後 以醋酸乙酯萃取（1 X 400毫升）。將有機層以水洗滌（1 X 300毫 升），並以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 X 300毫升）。然後，將 有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得2-(3-溴 基-4-甲烷磺醯基-苯基環戊基丙酸（i 39克，89% )，爲白 色固體，使用之而無需進一步純化：熔點149-150°C ;對 ci5Hi9Br〇4S(M+H)+之 FAB-HRMSm/e 計算値 375.0266,實測値 375.0274. 將2-(3-溴基·4·甲烷磺醯基-苯基>3_環戊基-丙酸（4〇〇毫克， 1.07堂莫耳）在二氣甲烷（4毫升）中經冷卻至之混合物， 以N，N-二甲基甲醯胺（2滴），接著爲氣化草醯（1〇〇微升， 1,18耄莫耳）處理。將反應混合物在0Ό下攪掉1〇分鐘，然 後於25 C下攪拌丨小時。然後，將所形成之反應混合物以 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（68〇微升，3 21毫莫耳）逐滴處理 ，接著於25 C下攪拌15小時。然後，將反應混合物以二氯 :烷（20毫升）與曱醇（20毫升）稀釋。將有機層以5%硫酸水 :股（1 X 40毫升）及飽和氣化鈉水溶液洗滌。將有機層以硫 I鎂乾燥，過濾及在眞2中濃縮，而得2_(3_溴基甲烷磺 醯基·苯基）-3-環戊基-丙醯胺（27丨毫克，68%)，爲白色泡沫 物。使用此白色泡沫物，無需進一步純化：熔點6〇_63。。； "過用中關家標準（CNS)A、1規恪（2m7公餐1 -- --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ A7 B7 五、發明說明（35〇)
Ci 5 H20BrNO3S(M+)之 EI-HRMSm/e 計算値 373.0347,實測値 373.0348. 將2-(3-漠基-4-甲燒績SS基-木基）-3-)衣戊基-丙酷胺（200愛克 ，〇·53毫莫耳）與異氰酸甲酯（61毫克，1.07毫莫耳）在甲苯（1 毫升）中之溶液，於回流下加熱24小時。反應混合物轉變 成極混濁，並形成白色沉殿物。使反應混合物冷卻至25°C ，然後以己烷處理。將反應混合物置於冷凍庫中1小時， 然後過濾。將白色固體以冷·己烷洗滌，而得1-[2-(3-溴基-4-甲燒㈣基-表基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基-月尿（100愛克，44 %)，爲白色固體：熔點 259-260°C ;對 C17H23BrN2〇4S(M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 431.0641，實測値 431.0646. 實例162 1-丨2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基卜3-甲基-腸 X)
將4-(甲硫基）苯基醋酸（21.21克，116.38毫莫耳）在甲醇（291 毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（3毫升）處理。將所形成 之反應混合物於回流下加熱3天。使反應混合物冷卻至25 ，然後在眞空中濃縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物 以乙醚稀釋（600毫升）。有機層以飽和碳酸氫納水、容液 ____- 353 - 本纸依义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ------ -----------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧軻產局員工消費合作社印封 五、發明說明（351 ) (3 x 300毫升）及飽和氟化鈉水溶液（i x 300毫升）洗滌。有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得（4-甲基硫基· 苯基）-醋酸甲酯（20.95克，92% )，爲黃色液體，使用之而無 需進一步純化：對q 之EI-HRMSm/e計算値 196.0558,實測値 196.0559. 將（4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲g旨（5.11克，26.03毫莫耳）在四 氣化碳（130毫升）中之溶液，慢慢地以溴（〗·74毫升，33.84毫 莫耳）處理。將反應混合物於25 C下擾摔4小時，此時，薄 層層析仍然顯示有大量起始物質存在。將反應混合物進— 步以更多溴（1.74毫升，33.84毫莫耳）處理。將反應混合物於 25Χ：下再攪拌4小時，然後以10%亞硫酸氫鈉水溶液（15〇亳 升）使反應淬滅。使反應混合物在眞空中濃縮，以移除四 氣化碳。所形成之水層以醋酸乙酯萃取（3 X 150毫升）。合 併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck矽膠60，70-230網目，9/1己烷/醋酸乙酯）獲得 (3-溴基-4-甲基硫基-苯基）_醋酸甲酯（6.10克，85。/。），爲淡黃 色油··對 q i Br02 S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 273.9663,實 測値 273.9661. 將一異丙基胺（3.4毫升，24.38毫莫耳）在無水四氫吱喃（21 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)_嘧啶_(7毫升）中經冷卻 至-78°C之溶液，以正-丁基鋰在己烷中之2.5M溶液（9.8毫升 ’ 24.38毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於_78°c下檀 拌30分鐘，然後以（3·溴基斗甲基硫基-苯基 >醋酸甲酯（61〇 克’ 22.17毫莫耳）在無水四氫呋喃（21毫升）與1,3-二甲基_ 二——__ - 354 - 本氏㈩中Η國家標準(CNS)A4規格⑵〇 x 297公5 ' 〜· --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 1229078 _______B7__ 五、發明說明（ 352 ) 3,4,5,6-四氫·2(1Η)_响啶酮（7毫升）中之溶液逐滴處理。將所形 成之反應混合物於-78°C下攪拌i小時。此時，將反應物以 碘甲基環戊烷（5·59克，26.60毫莫耳）在少量無水四氫呋喃中 之溶液處理。使反應混合物溫熱至25乇，同時將其擾拌15 小時。以水（300毫升）使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃 縮，以移除四氫呋喃。將留下之水相以醋酸乙酯萃取 (3 X 150毫升）。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液（丨χ 2〇〇毫 升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式 層析（Merck矽膠60，70-230網目，ι9/1己烷/醋酸乙酯）獲得 2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（4.52克，57% ) ，爲淡黃色油：對（：16士161〇23(]^#1-10^8牆計算値 356.0446,實測値 356.0435. 將2-(3-溴基-4-甲基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲基酯（〗〇7克 ’ 2.99宅莫耳）在二氣甲坑（15毫升）中之溶液，以3-氣基過 氧苯甲酸（57-86%等級，1.81克，以57%爲基準，5.99毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪拌3小時。使反應混合物 在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。將所形成之殘留物以乙 St稀釋（300毫升）。將有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 2〇〇 笔升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/1己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-溴基-4-曱燒磺醯基-笨基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1·〇9克，94% )，爲無色油：對 ci 6 % 9Βγ048(Μ^)之 EI-HRMSm/e 計算値388.0344,實測値 388.0343. 將2-(3-溴基-4·甲虎績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸曱酯（990.0毫 _ -355- >、·氏K复適用中國國家標準（CNS)A-l規格（210 χ 297公釐 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局員工消赀合作社印纪 1229078
經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 五、發明說明（353) 克，2.54毫莫耳）與氰化銅（I) (273.3毫克，3.05毫莫耳）在無 水N，N-二甲基甲酿胺（2.5毫升）中之混合物，於回流下加熱 4小時。使反應物冷卻至25°C，並將粗製反應混合物直接 純化，無需進一步化學處理。急驟式層析（Merck矽膠60， 70_23〇網目，loo%己烷，然後是3/1己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-氣基甲燒橫g备基-苯基）-3-環戊基·丙酸甲g旨（646.5毫克，76 %)，爲淡黃色油：對C17H21N04S(lVr)之EI-HRMSm/e計算値 335.1191，實測値 335.1185. 將2-(3-氰基甲燒續醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（4.84克， 14.4莫耳）在四氫呋喃（25毫升）中之溶液，以〇·8Μ氫氧化鋰 水溶液（27毫升，21.6毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C下 攪拌2.5小時。使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處 理，然後以10%鹽酸水溶液，酸化至pH = 2。將液層振盪及 分離。將所形成之有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫 酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得粗製2-(3-氰基-4-甲 烷磺醯基-苯基）-3-環戊基·丙酸（3·80克，82% )爲淡黃色油， 其係固化成淡黃色固體。藉由再結晶作用，自醋酸乙酯獲 得分析試樣，而得2-(3-氰基甲烷磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙酸 ’爲白色固體：熔點 180-181°C ;對 C16H19N04S(M+)之 EI- HRMS m/e 計算値 321.1034,實測値 321.1039. 將2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）_3·環戊基-丙酸（200毫克， 跫莫耳）在二氣甲燒（2毫升）中經冷卻至0°c之混合物， 以N，N-二曱基甲醯胺（2滴）處理。然後，將反應混合物以氣 化草酿（60微升，0.69毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物在〇 - 356 - 本纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 U7 五、發明說明（354) C下攪:掉10分鐘，然後於25 C下揽摔ι·5小時。接著，將所 形成之反應混合物，以1，1，1，3,3,3-六甲基二碎氮燒（395微升 ，1.87毫莫耳）逐滴處理，且接著在25°C下攪拌15小時。然 後，使反應混合物於二氣甲烷（20毫升）、甲醇（15亳升）及5 %硫酸水溶液（25毫升）之間作分液處理。有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。 急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，1/3己烷/醋酸乙 酉旨）獲得2-(3-氰基-4-甲燒橫醯基-苯基）·3·環戊基-丙酿胺（141毫 克，70% )，爲白色泡沫物：熔點67-70Χ：(泡沫物至凝膠）； 對 εΐ6Η2〇Ν2〇3δ(Μ^)之 EI-HRMSm/e 計算値 nail%，實測値 320.1195· 將2-(3-氰基·4-甲燒績醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（135毫克 ，0.42毫莫耳）與異氰酸甲酯（72毫克，1.26毫莫耳）在甲苯（J 毫升）中之溶液，於回流下加熱15小時。使反應混合物冷 卻至25°C，然後在眞空中濃縮，而得黃色半固體。將此半 固體以2/1己垸/醋酸乙酯之溶液（3毫升）處理，並形成白 色沉澱物。使懸浮液置於冷凍庫中1小時，然後過濾而得μ [2-(3-氰基-4-甲燒績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基-月尿（55 毫克，35% )，爲白色固體：熔點237-239°C ;對C18H23N3〇4S (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算値 378.1487,實測値 378.1483. 實例163 1-丨2-(3,4-雙-甲燒橫酿基-苯基）-3-環戊基-丙酿基卜3-甲基-脲 -357- 本紙張纥t適用中g國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、潑^明說明（355)
〇 將3,4-二氟苯基醋酸（5 〇〇克，29 〇5毫莫耳）在甲醇（73毫升） 中之溶液，慢忮以濃硫酸（4 ·毫升）處理。將所形成之反應 混合物於回4下加熱65小時。使反應混合物冷卻至25°C， 然後在眞中/農纟丨^，以移除甲醇。將所形成之殘留物慢慢 以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋（300毫升），然後以醋酸乙酯萃 取（1 X 300愛升）。有機層以硫酸錢乾燥，過濾及在眞空中 濃縮，而得（3,4-二氟-苯基卜醋酸甲酯38克，99% )，爲黃 色油，使用之而無需進一步純化。 將硫代甲醇鈉（6.39克，86.69毫莫耳）在二甲亞鐵（72毫升） 中之落液’以（3,4-二氟-苯基）·醋酸甲酯（5 38克，28 89毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪拌2小時，然後於70，C下攪 掉15分鐘。此時，薄層層析法顯示起始物質不存在，而有 疮具極性之新產物存在。反應顯示酯於加熱時水解成酸。 使所形成之反應混合物冷卻至25°C。然後，將反應混合物 以10。。鹽酸水溶液處理（200毫升），然後以氣仿萃取（3 X 200 毫升）。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃 縮，而得黃色油。使此黃色油溶於甲醇（1〇〇毫升）中，然後 以濃硫酸（5毫升）慢慢處理。將所形成之反應混合物於回 -358- 本纸張Κ Ϊ"適用中關家標準(CN，S)A4規格（210 X 297公爱) " " --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229078 B7___ 五、發明說明（356) 流下加熱3小時。使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空 中濃縮，以移除甲醇。將所形成之殘留物慢慢以飽和碳酸 氫鈉水溶液稀釋（300毫升），然後以醋酸乙酯萃取（1 X 300毫 升）。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，獲得 (3-氟基-4_甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯與（4-氟基-3_甲基硫基-苯 基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物，爲黃色油（4.65 克，75% )，使用之而無需進一步純化與特徵鑒定。 將（3-氣基-4·甲基硫基-苯基）-·醋酸甲S旨與（4-氟基-3-曱基硫基 -苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物（4.44克，20.72 毫莫耳）在二氣甲烷（103毫升）中之溶液，以3-氣基過氧苯 甲酸（57-86%等級，13.80克，以57%爲基準，45.59毫莫耳）慢 慢處理。將反應混合物於25°C下攪拌4小時。使反應混合 物在眞空中濃縮，以移除二氣甲烷。所形成之殘留物以醋 酸乙酯稀釋（300毫升）。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 X 200毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 x 200毫升）洗滌，以硫 酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 6〇，7〇·23〇網目，20/1二氣甲烷/醋酸乙酯）獲得（3_氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-醋酸甲酯與（4-氟基-3-甲烷磺醯基-苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物，爲無色液體（3.31克 ，65% )，使用之而無需進一步純化與特徵鑒定。 將（3-氟基-4-甲坑續醯基·苯基）_醋酸甲酯與（4-氟基-3-甲燒橫 基-苯基）_醋酸甲酯之不能分離之異構物混合物（2 28克， 9·26毫莫耳）在二甲亞颯（23毫升）中之溶液，以硫代甲醇鈉 (1.37克，18.52毫莫耳）處理。將反應混合物於25°C下攪拌4 —______ - 359 - 本％仏&度適用中阀國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧^產局3工消费合作社印於 1229078 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 Α7 Β7 五、發明說明（ 357 ) 小時，然後以10。/。鹽酸水溶液，使反應淬滅。水層以氣仿 萃取（1 X 400毫升），以硫酸錢乾燥，過滤及在眞空中濃縮 。急驟式層析（Merck矽膠60，70-230網目，3/2己烷/醋酸乙 酯）獲得（3-甲烷磺醯基斗甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯與…甲燒 磺醯基-3-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯之不能分離之異構物混 合物，爲黃色液體（2.19克，86% )，使用之而無需進一步純 化與特徵鑒定。 將（3-甲烷磺醯基-4-甲基硫基-苯基）-醋酸甲酯與（4-甲烷橫 S蠢基-3-甲基硫基-苯基）_醋酸甲酯之不能分離之異構物混合 物（2.19克，7.98毫莫耳）在二氣甲烷（20毫升）中之溶液，以 3-氣基過氧苯甲酸（57-86%等級，6.41克，以57%爲基準， 31.93毫莫耳）慢慢處理。將反應混合物於2yC下攪拌5小時 ，然後以1.5N亞硫酸鈉水溶液，使其慢慢淬滅。將所形成 之反應混合物以二氣甲燒萃取（3〇〇毫升）。將有機相以硫酸 鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 7〇·23〇網目，10/1二氣甲烷/醋酸乙酯）獲得（3,4-雙_甲烷磺 酿基-苯基）-醋酸甲酯（丨.89克，77% )，爲白色固體^溶點 157-158°C ;對之 EI-HRMSm/e 計算値 306.0232, 實測値306.0234. 使二異丙基胺（951微升，6.79毫莫耳）在無水四氫呋喃（6 ’毛升）與1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-喃咬酮（2毫升）中之溶液 ’於氮氣下冷卻至-78°C，然後以正-丁基鋰在己烷中之 2.5M溶液（2.5毫升，6.79毫莫耳）處理。將所形成之反應混 合物於-78Ό下攪拌30分鐘，然後以（3斗雙_曱烷磺醯基_苯基） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智祛时產局i工消费合作社印没 五、發明說明（358 ) -醋酸甲酯（1·89克，6.17毫莫耳）在無水四氫呋喃（12毫升）與 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（4毫升）中之溶液逐滴處 理。將所形成之反應混合物於-78°C下攪拌1小時。此時， 將反應物以破甲基環戊燒（1.56克，7.40毫莫耳）在少量無水 四氫呋喃中之溶液處理。使反應混合物溫熱至25〇c，同時 將其攪拌64小時。以水（150毫升），使反應混合物淬滅，然 後在眞空中濃縮，以移除四氫呋喃。留下之殘留物進一步 以水稀釋（1〇〇毫升），然後以.醋酸乙酯萃取χ 25〇毫升）。 有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌（1 X 100毫升），以硫酸鎂 乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60， 70-230網目’ 3/1己：fe /醋酸乙g旨）獲得2-(3,4-雙-甲燒績g盔基_ 苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.61克，67% )，爲黃色油··對 Cl 7 )之 EI-HRMSm/e 計算値 388.1014,實測値 388.1014. 斜2-(3,4-雙-甲坑橫S盛基-苯基）-3-¾戊基-丙酸甲g旨（375毫克 ，0.97毫莫耳）與甲基脲（214毫克，2.90毫莫耳）以甲醇鎂在 甲醇中之溶液（7.4重量％，4.2毫升，2.90毫莫耳）處理。然 後’將反應混合物在眞空中濃縮成甲醇體積之大約一半。 然後，將所形成之反應混合物於回流下加熱48小時。使反 應混合物冷卻至25°C，以醋酸乙酯稀釋（5毫升），然後經過 矽藻土過濾。將矽藻土以醋酸乙酯充分洗滌。使濾液在眞 空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，1/2己 烷/醋酸乙酯）獲得1-[2-(3,4-雙·甲烷磺醯基-苯基）-3_環戊基丙 醯基]-3-甲基-脲（65毫克，16% )，爲白色固體：熔點220-222 C :對 8 H2 6N206 S2 (M")之 EI-HRMS m/e 計算値 430· 1232,實測 __ - 361 - 用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 經濟部智慧射產局3工消費合作社印製 五、潑^明說明（359) 値 430.1231· 實例164 1-[3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酿基丨各甲基-脲
將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（35.3毫升，0.31M儲備溶液 ，10.9毫莫耳），經冷卻至-78Ό，以（4-氟基-3-三氟甲基-苯基） -醋酸（1.11克，5.0毫莫耳）在四氫呋喃/丨，3-二甲基-3,4,5,6-四 氫-2(1H)-嘧啶酮（12.4毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液 於-78°C下攪拌1小時。此時，將反應物以碘甲基環戊烷 (1.16克，5.52毫莫耳）在ι，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮 (1·2毫升）中之溶液處理。將反應混合物於-78°C下攪拌4小 時。然後，使反應物溫熱至25°C，並於25°C下攪拌48小時 。然後，藉由將反應混合物緩慢添加至2N鹽酸水溶液（50 毫升）中，使此溶液淬減。使產物萃取於醋酸乙酯（3 X 1〇〇 毫升）及乙醚（1 X 50毫升）中。有機層以硫酸鎂及硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯與醋酸）獲得孓環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸（ι·28克，84.3% )，爲白色固體 :熔點 66-68 °C :對 Ci 5 Hi 6 F4 02 (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 -362 本.紙張尺度適用中因國家標準（CNS)A-l規格（21〇χ297公髮） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 红济部ir-u〕w產局3工消赀合作社印氕 Λ7 U7 五、發明說明（ 360 ) 305.1165,實測値 305.1174. 使3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基_苯基 > 丙酸（3〇4毫克，10 宅莫耳）在二氣甲燒（10毫升）與N，N•二甲基甲醯胺（丨滴）中 之溶液，冷卻至0X：，然後以氣化草醯在二氣甲烷中之2 〇M 溶液（1.5毫升，3.0毫莫耳）處理。將反應物在0。〇下攪捽3〇 分鐘。此時，將1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（2 〇毫升，9 5毫 莫耳）添加至反應混合物中。使反應物慢慢溫熱至2yC，然 後於25 C下攪拌16小時。然後，將反應混合物以甲醇（3毫 升）處理，並以二氣曱烷（35毫升）稀釋。將所形成之混合物 以5%硫酸水溶液（2 x 10毫升）、水〇 χ 25毫升）及飽和氣化鈉 水落液（3 X 25愛升）洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在 眞2中濃縮，而得3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯 胺（333耄克，92.5% )，爲淡黃色油：對之 EI-HRMS m/e 計算値 303.1246,實測値 303.1252. 將3-環戊基-2-(4·氟基-3-三氟甲基-苯基）·丙醯胺（3〇3毫克， 愛莫耳）在曱苯（5毫升）中之溶液，以異氰酸曱酯（〇 59毫 升’ 10毫莫耳）處理。將所形成之溶液加熱至回流歷經24 小時。此時，使反應物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck 矽膠60，230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯）獲得^[3-環戊 基-2-(4·氟基-3_三氟甲基·苯基）-丙醯基]·3_甲基_脲（36〇毫克， 49.2%)，爲淡黃色油：c17H20F4N2O2(M+H)+iFAB-HRMSm/e 計算値361.1539,實測値361.1534. 實例165 1-{2_[4-(丁燒-1-續酿基)-苯基]-3-環戊基·丙酿基}_3_甲基·脲 _ - 363 - 4、匕义绽適用中國國家標準（CN’S)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（361)
將剛製成I鋰二異丙基胺溶液（430 55毫升，0 3M儲備溶 液，129.16毫莫耳），經冷卻至_7fC，以（4硝基苯基）醋酸 乙酯（26.32克，125.83靟莫耳）在四氫呋喃/六甲基磷醯胺 (312.5毫升，3 · 1)中處理。將所形成之溶液於·78γ下搅拌 45分鐘。此時，將反應物以碘甲基環戊烷（27乃克，132丨毫 莫耳）在六甲基磷醢胺（27.75毫升）中之溶液處理。將混合物 於-78°C下攪拌4小時。然後，使反應物溫熱至2yC，並於25 °C下攪拌16小時。然後，藉由逐滴添加飽和氣化銨水溶液 (250宅升）’使反應混合物淬滅。使此混合物在眞空中濃縮 ，以水稀釋（250毫升），並以醋酸乙酯萃取（3 X 300毫升）。 有機物質以飽和氣化鋰水溶液（2 X 250毫升）洗滌，以硫酸 錢乾燥’過濾、及在眞2中濃縮。急驟式層析（Merck碎膠60 ，230-400網目，98/2己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基-2-(4-硝 基-苯基）-丙酸乙酯（28.30克，77.2。〇 )?爲黃色油：對 C16H21N04(M+)之 EI-HRMSm/e 計算値 291.1470,實測値 291.1470· 將3-環戍基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸乙酷（7.37克，25.3毫莫耳） 在醋酸乙酯（316毫升）中之溶液，以10。/〇鈀/活性碳（500毫 克）處理。將反應混合物於60 psi氫氣下，在25°C下攪拌18 -364- 闬中0 0家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 杜：;^部智U·?財產局_、工消f合作讨 Λ7 五、發明說明（ 362 ) J時夂後I過矽藻土墊過濾觸媒（醋酸乙酯）。使濾液 在眞空中。濃縮j而得2_(4·胺基-苯基）冬環戊基-丙酸乙酯（3.52 克，53·3%)，爲黃色油：對Ci6HUN〇2(MfREIHRMSi^^ 算値 261.1727,實測値 261.1727. 將濃鹽酸（〇·38毫升）與冰（380毫克）經冷卻至〇。(：之混合物 ’以2-(4-胺基-苯基環戊基-丙酸乙酯（497毫克，丨％毫莫 耳）處理。於5分鐘後，將亞硝酸鈉（139毫克，2 〇毫莫耳） 在水（0.31毫升）中之溶液，添加至反應混合物中。將所形 成之溶液在（TC下攪拌5分鐘。此時，將此溶液添加至正-丁基硫醇（0.23毫升，2·20毫莫耳）在水（〇 4毫升）中經溫熱至 45 C <溶液内。將反應物於4yc下攪掉3小時。此時，將反 應物以水稀釋（5〇毫升），並以二氣甲烷萃取X 5〇毫升）。 有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。使粗製褐 色油（588毫克）在二氣甲烷（16 5毫升）中，冷卻至〇χ：，並以 3-氣基過氧苯甲酸（80-85。/。等級，1.5克，8.78毫莫耳）處理。 將反應混合物於25°C下攪拌48小時。此時，將反應物以二 氣甲燒稀釋（100毫升）。將此溶液以飽和亞硫酸氫鈉水溶液 Π X 100毫升）、飽和氣化鈉水溶液0 X 1〇〇毫升）、飽和碳酸 氫鈉水溶液（1 X 100毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 χ 1〇〇毫升） 洗務。有機物質以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急 驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，80/20己烷/醋酸乙 西旨）獲得2-[4-(丁烷-1-磺醯基）·苯基]-3-環戊基-丙酸乙酯（144.3 毫克，20.7%)，爲黃色油：對〇：2〇1130043(]^)之 EI-HRMSm/e 計算値366,1865,實測値366.1858. -365 適用中SS家標準（CNS)A-l規格（21CU297公釐） --------^---------線 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 1£五、發明說明（^) 將2-[4-(丁燒小橫基）·苯基]-3-環戊基-丙酸乙醋（m3毫克 ，0.34毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中（7.4重量％，〇·98毫升， 0.68毫莫耳）之溶液，以甲基脲（38毫克，0.51毫莫耳）處理 。將此混合物在110°C下回流12小時。然後，使反應混合物 在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目， 5〇/5〇己烷/醋酸乙酯）獲得1-{2-[4-(丁烷-1-磺醯基）-苯基>3-環 戊基-丙醯基}·3-甲基-脲（61.8毫克，45.8% )，爲白色固體： 溶點189-191°C;對C20H30N2O4S(M+)之El·HRMSm/e計算値 395.2005,實測値 395.2008. 實例166 1-丨3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基卜3- 甲基-脲
--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將剛製成之鋰二異丙基胺溶液（35 3奄升，〇 31M儲備溶液 ，10.9毫莫耳），，經冷卻至_78。(：，以（4·氣基_3_三氣甲基_笨 -醋酸（1_1丨克，5.0毫莫耳）在四氫呋喃/丨，3·二甲基_3 4 6 = 氫-2⑽密咬酮（12_4毫升’ 3 :丨）中處理。將所形成^溶= 於-78X：下攪拌！小時。此時，將反應物以碘甲基環ϋ (1.16克’ 5·52笔莫耳）在U-二甲基_3 4,5 6_四氫_2叫。密啶酮 -366- 經濟部智慧討產局工消赀合作社印努 1229078 A7 __B7 五、發明說明（364) (1·2毫升）中之溶液處理。將反應混合物於_78Ό下攪拌4小 時。然後，使反應物溫熱至25°C，並於25Χ：下攪拌48小時 。然後’藉由將反應混合物緩慢添加至2N鹽酸水溶液（50 毫升）中，使此溶液淬滅。使產物萃取於醋酸乙酯（3 x 100 毫升）及乙醚（1 X 50毫升）中。有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉 乾燥’過/慮及在興更中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60， 230-400網目，50/50己烷/醋酸乙酯與醋酸）獲得3_環戊基1 (4-氟基-3-三氟甲基-苯基）·丙酸(1.28克，84.3% )爲白色固體： 溶點 66-68°C ;對(：15Η16Ρ402(Μ")之 EI-HRMSm/e計算値 305.1165, 實測値305.1174. 將3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸（7.77克，25.3 毫莫耳）在甲醇（50毫升）中之溶液，慢慢地以濃硫酸（o.oi毫 升）處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱24小時。 使反應混合物冷卻至25°C，然後在眞空中濃縮。使殘留物 溶於醋酸乙酯（75毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 50 毫升）、水（1 X 50毫升）及飽和氯化鈉溶液（4 X 50毫升）洗滌 °有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮 ’而得3·環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（8.48克 ，87·5%)，爲黃色油：對C16H18F402(M+)之 EI-HRMSm/e 計 算値 318.1243,實測値 318.1240. 將3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（7.0克， 21.9毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（5〇毫升）中之溶液，以甲 燒硫醇化鈉（2.61克，33.0毫莫耳）處理。然後，將反應混合 物加熱至l〇〇-ll〇°C，歷經24小時。此時，將反應物傾倒在 ____ - 367 - 、t適用中同囤家標準（CNS)A4規格（2〗ϋ X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（ 365 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰與2N鹽水溶液（100毫升）之混合物上。使此混合物萃取 於醋酸乙酯（3 X 75毫升）與乙醚（1 X 50毫升）中。然後，將有 機物質以水（1 X 75毫升）及飽和氣化鈉水溶液（3 X 1〇〇毫升）洗 滌。有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，85/15己燒/ 醋酸乙酯）獲得3·環戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟甲基-苯基）_丙 .酸甲酯（2.48克，35.5% )，爲淡黃色油：對c17H21F302S 之 EI-HRMS m/e 計算値 346.1214,實測値 346.1212. 經濟部智慧討產局員工消費合作社印製 將3-環戊基-2-(4-甲基硫基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸甲g旨（2 36 克，6.81毫莫耳）在二氣甲烷（75毫升）中之溶液，於25乇下 ’以3-氣基過氧苯甲酸（80-85%等級，9.69克，40.1毫莫耳） 處理。將反應混合物於25°C下攪拌16小時。此時，將反應 物以二氣甲烷稀釋（75毫升）。將此溶液以飽和亞硫酸氫鈉 水溶液（2 X 50毫升）、水（1 X 50毫升）、飽和氣化鈉水溶液 (3 X 75毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液〇 X 75毫升）及飽和氯化 鈉水溶液（3 X 75毫升）洗滌。有機物質以硫酸鎂與硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮，而得3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（2.88克），爲透明油：對 Ci 7¾ 丨 F302S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 378.1112,實測値 378.1116. 將3-環戊基-2·(4-甲基硫基-3-三氟甲基-苯基）-丙酸甲酯（378 堂克，1.0毫莫耳）在甲醇鎂於甲醇中（7 4重量％，2.0毫升 ，1.40毫莫耳）之溶液，以甲基脲（148毫克，2 〇毫莫耳）處 理。將此混合物於ll〇°C下回流12小時。然後，使反應混合 物在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇，230-400網目 _____ ________~ 368 - 本’氏峒中同S家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公釐） 1229078 經濟部智慧財產局3'工消費合作社印奴 B7 五、發明說明（366)
，40/60己fe /醋酸乙醋）獲得l-[3-環戊基-2-(4-甲績驢基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲（61.8毫克，45.8% )，爲白 色固體：熔點 268-270X：:對 C18H23F3N2〇4S(Ivr)之 EI-HRMS m/e 計算値 420.1331,實測値 420.1345. 實例167 3-{3-丨3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基卜脲基}_3-_基- 丙酸乙酯
將[3-環戊基-2-(3,4-二氣-笨基）-丙醯基]-脲（在實例lB-d中製 成，402毫克，1.22毫莫耳）與吡啶（0.15毫升，1.83毫莫耳） 在甲苯（15毫升）中之溶液，以氣化乙基丙二醯（〇.丨9毫升， 】·5毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱2小 時。此時，添加另外之吡啶（0.15毫升，1.83毫莫耳）與氣化 乙基丙二醯（0.19毫升，！ 5毫莫耳）。然後，將反應物於回 说下加熱90分鐘。然後使反應物冷卻至25°C，以醋酸乙酯 稀釋（50毫升），以水洗滌（2 X 25毫升），並以硫酸鎂乾燥。 使尽液在眞空中濃縮。急驟式管柱層析（Merck矽膠6〇，23〇_ 400網目，4/1己烷/醋酸乙酯）獲得3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣 -笨基）-丙醯基]-脲基丨各酮基-丙酸乙酯〇72毫克，32〇/。），爲 -__-369- 本纸張。鮮（CNS)A彳縣⑵〇 X 297公釐) --- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 !229〇78 五、發明說明（367) 無色膠質：對(：2(^24<：丨2]^2〇5(]^)之£1-1^腸31^計算値443.1140, 實測値443.1128. 實例168 1-[3-環戊基_2·(3-氟基-4_甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基卜3_甲基-脲
將4-氣基-3-硝基苯基乙醯胺（2.00克，9·32毫莫耳）在甲醇 (40堂升）中之溶液，以Amberlyst®丨5離子交換樹脂（15 〇〇克） 處理。將所形成之反應混合物於回流下加熱64小時。使反 應此ό物冷卻至25 C ’然後過濾、以移除Amberlyst®丨5離子交 換樹脂。使濾液在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠6〇 ’ 230-400網目，3/丨己烷/醋酸乙酯）獲得4_氣基硝基苯醋 配 F Si3 (1·91 克，89% )爲黃色油··對 C9H8C1N04(M+)之 EI_ HRMS m/e 計算値 229.0142,實測値 229.0146. ^ 一異丙基胺（3.%免升’ 23.9兔莫耳）在無水四i咬喃（45 毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(出)-嘧啶_〇5毫升）中經冷 卻至-78°C之溶液，於1〇分鐘期間内，以正-丁基麵在己燒 中之2.5M溶液（9.56毫升，23.9毫莫耳）逐滴處理。將此淡黃 色反應混合物於-78X下攪拌20分鐘，然後於ι5分鐘期間内 ，慢慢以4_氣基-3-硝基笨醋酸甲酯（5.00克，Μ 8毫莫耳）在 -370- 本纸張適用中Θ 0家標準（CNS)A-i規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智莛財產局Μ工消t合作社印製 Ϊ229078 A7 i、發明說明（ 368 ) 少量四氫呋喃中之溶液處理。反應混合物轉變成深紫色（ 幾乎黑色）。然後，將反應混合物於-78°C下攪拌1小時。此 時，將反應物以碘甲基環戊烷（4.58克，21.8莫耳）在少量無 水四氫呋喃中之溶液處理。然後，將反應混合物於_7fC下 攪拌，接著使其溫熱至25°C，同時將其攪拌48小時。以飽 和軋化铵水溶液（50毫升），使反應混合物淬滅，並將所形 成之反應混合物在眞空中濃縮，以移除四氫吱喃1。將留下 之殘留物以醋酸乙酯（150毫升）及水（50毫升）稀釋。有機相 以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空 中濃縮。急驟式層析（Merck石夕膠60，230-400網目，4/1己貌 /醋故乙S旨）獲得2-(4-氣基_3_硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲酉旨 (2.17 克，32%)，爲黃色油：對(：151118(：以04(]^)之 EI-HRMS m/e 計算値 311.0924,實測値 311.0927. 將2-(4-氣基-3-硝基苯基）-3-環戊基-丙酸甲g旨（i.oo克，3.21毫 莫耳）與甲烷亞磺酸鈉（0.36克，3.53毫莫耳）在二甲亞砜（3亳 升）中之溶液，於130°C下加熱5小時。然後，將黑色反應混 合物傾倒在冰（20克）上，造成褐色膠黏物質形成。然後， 知所形成之混合物以醋故乙S旨（50愛升）與水（50宅升）處理 ，並分離液層。水層進一步以醋酸乙酯萃取（2 x 5〇毫升）。 合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400 網目，1/1己烷/醋酸乙酯）獲得3-環戊基_2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（0.95克，84% )，爲黃色凝膠：對 〔161121>1063(1^+11)+之？/^4^18111^計算値 356.1169，實測値 -371 - 本纸張>(1適闹中Θ0家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（ 369 ) 356.1175. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3-環戊基-2-(4-甲烷橫醯基-3-硝基苯基）-丙酸甲酯（丨5〇克 ’ 4·22愛莫耳）在甲醇（30愛升）中之溶液，以氣化铵（474毫 克，8.86毫莫耳）在水（3毫升）中之溶液處理。將反應混合 物於25°C下授掉5分鐘，然後以鋅粉（2.70克，41.36毫莫耳) 處理。將反應混合物於回流下加熱2小時。使反應混合物 冷卻至25°C，然後經過矽藻土墊過濾，使濾液在眞空中濃 縮。使所形成之橘色油溶於醋酸乙酯中，以硫酸鎂乾燥， 過遽及在具空中濃縮。急驟式層析（Merck珍膠60，230-400 網目，2/1己烷/醋酸乙酯）獲得2-(3-胺基-4-甲烷磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸甲酯（1.49克，98% )，爲白色固體··溶點 98-100°C ;對 C16H23NC^SCM^)之 EI-HRMSm/e計算値 325.1348 實測値325.1358. M濟部智慧时產局員工消費合作社印製 將亞硝基四氟硼酸鹽（215毫克，1.84毫莫耳）在二氣甲境 (6毫升）中經冷卻至〇°C之漿液，以2-(3-胺基·4·甲烷磺醯基· 苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（5〇〇毫克，1.54毫莫耳）在少量二氣 甲烷中之溶液逐滴處理。將所形成之反應混合物於下 攪拌1小時。然後，使反應混合物溫熱至25°C，然後以n 二氣苯（6毫升）處理。將所形成之反應混合物於10(^c下加 熱1小時，於此段時間内，餾出二氯甲烷。於1〇〇。〇下1小 時後，使反應混合物冷卻至25°C。粗製反應混合物直接藉 急膝式層析純化（Merck碎膠60，230-400網目’ 9/1己燒/醋 酸乙酯以溶離出1，2-二氣苯，然後是2八己烷/醋酸乙酯）， 而得不純之3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲燒績Si基-苯基）-丙酸甲酉旨 ______ -372- 本t利中關家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱) "' 1229078 Λ7 B7 五、發明說明（37G) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，爲黃色油。藉急驟式層析再純化（Merck矽膠60，230-400 網目，3/1己烷/醋酸乙酯）獲得純3-環戊基-2-(3-氟基斗甲院 磺醯基-苯基）-丙酸甲酯（214毫克，42% )，爲淡黃色油，其 係於25°C下靜置時，固化成淡黃色固體：熔點66-68°C ;對 C! 6 H2 1 F04 S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 328.1144,實測値 328.1148. 將3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲·院橫醯基-苯基）-丙酸甲酯（9〇毫克 ，0.274毫莫耳）與甲基脲（61毫克，0.822毫莫耳）以甲醇鎂在 甲醇中之溶液（7.4重量。/。，1.0毫升，0.685毫莫耳）處理。然 後，使反應混合物在眞空中濃縮至甲醇體積之大約一半。 然後，將所形成之反應混合物於回流下加熱24小時。使所 形成之混濁白色反應混合物冷卻至25°C，然後經過矽藻土 過濾。將矽藻土以醋酸乙酯充分洗滌。使濾液在眞空中濃 縮。急驟式層析（Merck矽膠60，230-400網目，1/1己烷/醋 酸乙酯）獲得1-[3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯 基>3-甲基-脲（23.3毫克，23%)，爲白色固體：熔點199-200°C :對 C! 7 H2 3 FN2 04 S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算値 370.1362,實測値 370.1370. 實例169 1-|2·(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙縫基1-3-甲基-腸
-373- 本·適用中1¾ 0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229078 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（371 ) 將（4-溴苯基）-醋酸（6.77克，31.48毫莫耳）在甲醇（32毫升） 中之溶液，以催化量之濃硫酸（3滴）處理。然後，將反鹿 混合物加熱至回流歷經24小時。此時，使反應物在眞空中 濃縮。殘留物以碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）處理。將此溶液 以醋酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。有機層以飽和氣化鈉水溶 液洗務’以硫酸鈉乾燥，過濾及在眞空中濃縮，而得（4_漠 苯基）-醋酸甲酯（6.75克，94% )，爲黃色油。使用此產物無 需進一步純化。 知剛版成之麵一異丙基胺溶液（50.5毫升，〇·3Μ，15.15毫 莫耳）’經冷卻至-78°C，以（4-漠苯基）·醋酸甲酯（3 36克， M.67毫莫耳）在四氫呋喃/ ι，3-二甲基·3,4,5,6-四氫_2(ih)_嘧啶 酮（37毫升，3 : 1)中處理。將所形成之溶液於-78χ：下攪拌 45分鐘。此時’將反應物以破甲基環戊燒（3 24克，15·45毫 莫耳）在1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lH)d密啶酮（3.24毫升）中之溶 液處理。將反應混合物於-78X：下攪拌4小時。使反應物溫 熱至25°C，並於25°C下攪拌20小時。然後，藉由緩慢添加 飽和氣化銨溶液（40毫升），使反應混合物淬滅。然後，將 反應混合物倒入水（1〇〇毫升）中，並使產物萃取於醋酸乙酯 (3 X 75毫升）中。將有機物質以飽和氣化鈉水溶液（3 χ 1〇〇毫 升）及飽和氣化鋰水溶液（3 X 1〇〇毫升）洗释，以硫酸鈉與硫 酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。急驟式層析（Merck矽膠 60 ’ 230-400網目，80/20己烷/醋酸乙酯）獲得2-(4-溴苯基）-3- 環戊基-丙酸甲酯（3.86克，84.6 % )，爲透明油：對 ci5 Ηι 9 BrC^M4·)之 EI-HRMS m/e 計算値 310.0568,實測値 310.0564. -374- 本纸張这用中Θ國家標準（CNSMJ規格（2】0 X的7公爱) --------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229078 Λ7 五、發明說明（372 將2-(4-溴苯基）-3-環戊基·丙酸甲β匕“ μ έ 敗甲Θ日（1.55克，5.0毫莫耳）在 N，N-二甲基甲醯胺（12.5毫升）中乏：女、、右 、，一 1 ) 丫爻岭欣，以讯化銅（672毫克 ，7.5毫莫耳）處理。將此混合物於回流下加熱21小時。使 反應混合物冷卻至25Ό，並倒入氫氧化銨水溶液（25毫升） 中。將所形成之溶液以水稀釋（25毫升）。將此溶液以醋酸 乙酯萃取（3x50毫升）。將有機物質以飽和氣化鈉水溶液洗 滌（3 X 75毫升），以硫酸鈉與硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中 濃縮。急驟式層析（Merck矽膠60，23(M〇〇網目，9〇/1〇己燒 /醋酸乙酯）獲得2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙酸甲酯（117克 ，91.3%)，爲透明油；對(：161119!^02(1^)之 EI_HRMSm/e 計算 値 257.1415,實測値 257.1406. 經濟部智慧驸產局3工消f、合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基丙酸甲酯（257毫克，ι·〇毫莫耳） 與甲基腸（148毫克’ 2.0愛莫耳）之混合物，在甲醇鍰於甲 醇中之溶液（7.4重量％，2.0毫升，ΐ·4〇毫莫耳）内，加熱至 回二歷經48小時。然後’使反應混合物在眞空中濃縮。急 骤式層析（Merck矽膠60，230-400網目，70/30醋酸乙酯/己 烷）獲得1-[2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲（48.8毫 克，16.3% )，爲白色固體：熔點61-65X：;對C17H21N302 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算値 300.1712,實測値 300.1722. 生物活性實例 實例A ··活體外葡糖激酶活性 葡糖激酶檢測：葡糖激酶（GK)係經由使葡萄糖-6-磷酸之 製造，偶合至NADH之產生，使用得自Leuconostoc mesenteroides之葡萄糖-6-磷酸脱氫酶（G0PDH，0.75-1千單位/ -375- 木纸張< t適用中ra园家標準（CNS)Al規恪（21〇χ 297公Μ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229078 A7 B7 五、發明說明（ 373 ) 毫克；Boehringer Mannheim, Indianapolis，⑽作爲偶泛酶進行檢 測（圖式2)。
GK D-葡萄糖+ ATP->葡萄糖-6-磷酸^卜磷酸葡萄糖酸内醋
NAD NADH 圖式2 使重組人類肝臟GK1在大腸桿菌中表現，作爲谷胱甘肽 S-轉移酶融合蛋白質（GST-GK) [Liang等人，1995] ’並於谷胱甘 肽-瓊脂糖4B親和管柱上，使用製造者（Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway, NJ)所提供之程序，藉層析純化。先前研咒 已証實天然GK與GST-GK之酶性質，基本上係相同（Liang等 人，1995 ; Neet 等人，1990)。 此項檢測係在25°C下，於得自Costar (Cambridge, MA)之平底 96-井組織培養板中進行，其具有最後培養體積爲120微升 。培養混合物含有：25 mM Hepes緩衝劑（pH 7.1)，25 mM KC1 ，5mMD-葡萄糖，1 mMATP，1.8mMNAD，2mMMgCl2，1 "Μ 花楸醇-6-磷酸，1 mM二硫基蘇糖醇，試驗藥物或10% DMSO ，1.8單位/毫升G6PDH，及GK (參閲下文）。全部有機試劑 均>98 %純度，且得自Boehringer Mannheim，惟D-葡萄糖與 Hepes除外’係得自Sigma化學公司（St Louis, MO)。使試驗化 合物溶於DMSO中，並以12微升體積，添加至減去GST-GK 之培養混合物中，而產生最後DMSO濃度爲10%。將此混合 物在SPECTRAmax 250微板分光光度計（分子裝置公司 ，Sunnyvale, CA)之溫度控制室中，預培養10分鐘，以使溫度 -376- 本纸張汶度適用中S國家標準（CNS)A-l規格（210 X 297公餐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 經濟部智竑財產局員工消t合作社印％ 五、發明說明（ 374 ) 平衡，然後藉由添加20微升GST-GK，使反應開始。 在添加酶之後，於10分鐘培養期内，在340毫微米下監測 光密度（OD)上之增加，作爲GK活性之度量。添加足夠之 GST-GK，於10分鐘培養期内，在含有10% DMSO但無試驗化 合物之井中，產生OD34C)上之增加爲0.08至0.1單位。初步實 驗確立GK反應在這段期間内係爲線性，即使於活化劑存 在下亦然，其係於GK活性上產生5-倍增加。將對照井中之 GK活性，與在含有試驗GK活化劑井中之活性作比較，並 計算在GK活性上產生50%增加之活化劑濃度，意即Sq 5。 在合成實例中所述之所有式I化合物，具有sq 5低於或等 於 30 /乂 Μ 0
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L·，Niswender，K·，Tanizawa，Y·，Permut，Μ. A., Magnuson，M·，及Matschinsky，F. M.，與葡糖激酶突變有關聯之 年輕人成熟期開始糖尿病（MODY)對於受質交互作用與酶安 定性之可變作用，Biochem. J. 309 : 167-173, 1995。
Neet, K.，Keenan，R· P.，及Tippett，P· S.，於單體性葡糖激酶上之 動力緩慢轉移之觀察，Biochemistry，29 ; 770-777, 1990. 實例B :活體内葡糖激酶活性 葡糖激酶活化劑活體内篩選擬案 在兩小時禁食期間之後，以葡糖激酶〔GK)活化劑，在50 毫克/公斤體重下，將C57BL/6J老鼠，經由胃管灌食法進 行口服方式服藥。在六小時服藥後研究期間，施行五次血 糖測定。 將老鼠（n=6)稱重’並在口服治療之前’禁食兩小時期間 -377- 木纸張H適用中ΗΘ家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229078 A7 B7 五、發明說明（375) 。GK活化劑係在6.76毫克/毫升下，於Gelucire媒液中調g己 (乙醇：Gelucire 44/14 : PEG 400 適量 4 : 66 : 30 v/w/v)。將老鼠 以每克體重口服服用7.5微升調配物，以達相當於50毫克/ 公斤劑量。就在服藥之前，獲取服藥前（時間零）之血糖讀 數，其方式是剪斷小部份動物尾部（〜1毫米），並在肝鱗脂 化毛細管中收集15微升血液，以供分析。在GK活化劑投 藥之後，於服藥後1，2, 4及6小時下，自相同之受傷尾部， 取得其他血糖讀數。經由將六隻媒液處理之老藏與六隻 GK活化劑處理之老鼠，於六小時研究期間之平均血糖値 作比較，解釋其結果。當在兩個連續檢測時點上，與媒液 比較，在血糖上顯示統計學上顯著（p s 〇 〇5)降低時，化合 物係被認爲是活性的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1229078 第089105714號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍替捧本(93年10月）g 六、申請專利範圍一 ^ 公告衣 一 ~一7 ^---J j補充弋 1. 一種化合物，其包含式I驢胺： ^一—---- r3\
其中 *表示不對稱後原子； R1與R2係獨立為氫、鹵基、胺基、輕胺基、硝基、氰 基、-OR5、-C(0)0R5、全氟低碳烷基、低碳烷硫基、 全氟低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基或全氟低碳烷基 績醯基； R3為具有3至7個碳原子之環烷基； R4為-C(0)NHR4〇 ;或未經取代或經單取代之五-或六-員 雜芳族環，藉由環碳原子連接至所示之胺基，該環 係選自違嗤基、p比淀基、喊淀基、咪17坐基、塔0井 基、呤唑基、異呤唑基、[1，2，4 ]三畊基、[1，3，4 ] 碟二唑基及吡畊基所組成之群組；該單取代之雜芳 族環係在環碳原子上不為鄰近該連接用碳原子之位 置處，被選自包括低緩燒基、鹵基、硝基、氰基、 -(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(0)0R7、-(CH2)n-C(0)NHR6 或-C(〇)_ C(0)0R8之取代基單取代； R4 G為氫、低旋燒基、低旋晞基、經基低緩燒基、鹵基 63207-931004.DOC _ 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1229078
低碳烷基、-(CH2 )n -C(0)0R5 或-C(〇HCH2 )n _c(〇)〇r6 ; R5為氫、低碳烷基或全氟低碳烷基； R6、R7及R8係獨立為氫或低碳烷基；及 η 為 0, 1，或 2 ; 「低碳烷基」及「低碳烷氧基」係指具有丨至？個碳原 子之直鏈及分枝基團；及「低碳埽基」係指具有2至7 、個碳原子之直鏈及分枝基團； 或其藥學上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為未經取代 或經單取代之五-或六-員雜芳族環，藉由環碳原子連接 至所示之胺基，該環係選自噻唑基、吡啶基、嘧啶基、 咪唑基、嗒畊基、哼唑基、異呤唑基、[丨，2，4 ]三畊 基、[1，3，4 ] ρ塞一峻基及P比p井基所組成之群組；該單取 代之雜芳族環係在環碳原子上不為鄰近該連接用碳原子 之位置處，被選自包括低碳烷基、鹵基、硝基、氰基、 -(CH2)n-〇R6、-(CH2)n-C(〇)〇R7、-(CH2)n-C(0)-NHR6 或-c(0)- C(0)〇R8之取代基單取代； 或其藥學上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為未經取 代或經單取代之五-或六_員雜芳族環，選自包括嘍唑 基、吡啶基、咪唑基、異呤唑基、呤唑基、嗒畊基、嘧 淀基或ρ塞二峻基。 4·根據申請專利範圍第χ或2項之化合物，其中R4為未經取 代 < 噻唑基，未經取代之吡啶基，或被函素、低碳烷基 -2- 63207_931004.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1229078 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 或-(C H 2 ) n -C(0)0R7取代之吡啶基，其中R7為低碳烷 基’且η為〇。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Rl與R2係獨立為氫、鹵基、胺基、硝基、氰基、全氟低 碳烷基、低碳烷硫基、全氟低碳烷硫基、低碳烷基 磺醯基或全氟低碳烷基磺醯基； i^_C(〇)NHR40 ; R4 〇為氫、低碳燒基、低碳晞基、幾基低碳烷基、鹵基 低碳烷基、-(CH2)n-C(0)0R5 或-C(0)-(CH2)n_C(0)0R6 ; R5與R6獨立為氫或低碳烷基；及 n 為 0, 1，或 2 ; 或其藥學上可接受之鹽。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為 -C(0)NHR4G，且r4〇為低碳烷基或低碳晞基。 7·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中Ri為氫、鹵 基、硝基或氰基。 8·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中Rl為氫或由 基。 9·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為氫、低 碳烷基磺醯基、全氟低碳烷基、全氟低碳烷基磺醯基、 _基或-OR5，其中R5為全氟低碳烷基。 1〇·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R2為鹵基或 低蚊燒基續酿基。 11·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中該醯胺係 63207-93l004.DOC -3 - 本紙張尺反吸町_家標準(CNS) A4規格(210;^
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-4 - 在所示之不對稱碳處呈R組態。 12·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為環戊 基、環己基或環庚基。 13.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為戸 基。 衣、 14·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自包括· 2-(3-氯苯基）-3-環戊基-N-屬唆-2-基-丙醯胺， 2-(4-'/臭苯基）各環戊基塞吐-2-基_丙驢胺， 2- (4-氣冬基）-3-5哀戊基-N-p塞1^坐-2-基-丙酸胺， 3- 環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-N-嘧唑-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-N-嘧唑-2-基-丙酸 胺， 3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-Ν-ρ塞峻-2-基-丙醯 胺， 3-環戊基-N-嘍唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-硝基苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-N-p塞吐-2-基-丙醯胺， 2-(3-胺基-苯基）-3-環戊基-N-嘍唑-2-基-丙醯胺， 2<4-氯基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 2- (4-裹基·麥基）-3-¾戊基-N-p塞唆-2-基-丙酸胺’ 3- 環戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺， 63207-931004.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裴 1229078 A8 B8 C8 ____D8 六、申請專利範園 ^ 3_環戊基-2_(4-甲基硫基_3_三氟甲基-苯基塞唑_2_基_ 丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基）_Nmj塞唑_2-基_丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基噻唑_2-基_丙醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基各硝基苯基）-N-嘧唑-2-基-丙 醯胺， 2- (3-胺基冰甲烷磺醯基-苯基）_3_環戊基-N_噻唑-2-基_丙 醯胺， 3- 環戊基-2-(3-¾胺基-4-甲烷磺醯基_苯基）善嘧唑_2-基-丙縫胺， 2- (3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）各環戊基·ν_嘧唑-2-基-丙 醯胺， 3- 環戊基-2-(4-乙燒橫醯基-苯基.塞峻_2_基-丙醯胺， 2- (3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-3_環戊基善嘍唑1基-丙醯 胺， 3- 環戊基_2·(4-胺績酿基苯基）-N_p塞峻-2-基-丙醯胺， 2- [4-( 丁烷-1-磺醯基）-苯基]-3-環戊基-N-嘧唑-2-基-丙醯 胺， 3- 環戊基-2-[4-(丙燒-1-績酸基）_苯基]善p塞嗅基-丙酸 胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）_N_嘍唑_2_ 基-丙醯胺， 2⑻-(3-氯基-4-甲坑續驢基-苯基）-3-環戊基塞峻-2-基_ 丙酿胺， -5- 63207-931004.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1229078 A8 B8 C8 ------D8 _一^ --- 六、申請專利範圍 2-[3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基]-3-環戊基-N-嘧唑基-丙 醯胺， 2- (3-溴基冰甲烷磺醯基-苯基）各環戊基-N-嘧唑-2-基-丙 醯胺， 3- 環戊基-N-嘧唑-2-基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙酉盤 胺， 3-環戊基-N-嘧唑-2-基-2-(3-三氟甲烷磺醯基-苯基）_丙酉篮 胺， 3-環戊基-N-嘧唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-丙醢胺’ 3-¾:戊基-2-(3-甲氧^基-苯基）-N-^峻-2-基-丙酸胺’ 3-環戊基-2-(3-羥基-苯基）-Ν-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基）-Ν-噻唑-2-基-丙醢胺’ 3-環戊基-2-(3，4-二羥基-苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺’ 3-環戊基-2-(4-甲氧基-苯基）-N-屬唑-2-基-丙醯胺， 3- 環戊基-2-(4-羥基-苯基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺， 4- [2-環戊基-1七塞唑-2-基胺甲醯基）-乙基]-苯甲酸甲酯’ 3-環戊基-2-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3-氟基-4-羥基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-N-(5-羥甲基-嘧唑-2-基）-丙醯 胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-N-[4-(2-羥乙基）-嘧唑-2·基]-丙 醯胺， 2- (4-氯苯基）-3-環戊基-N-(5-羥甲基-噻唑-2-基）-丙醯胺， 3- 環戊基-2-(3,4->一鼠冬基甲基-p基也-2-基）-丙酿 -6 - 63207-931004.DOC __ -- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1229078 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 .胺， 3-環戊基-Ν-(4·羥甲基塞唑-2-基）-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）· 丙醯胺， 3-環戊基·Ν-[4-(2-藉乙基）-屬唑-2-基]-2-(4-甲烷續醯基-苯 基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氣苯基）善(4-甲基-違唑-2-基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-N-(5-甲基_違唑-2-基）-丙醯胺， {2-[2-(3-鼠冬基）-3-¾戊基-丙酸基胺基]-p塞峻冬基}-醋酸 乙酯， {2-[2-(3-氣麥基）-3-壤戊基-丙驢基胺基]塞π坐-4-基}·-酷酸 甲酯， 2-[2-(3-氣冬基）-3-¾戊基-丙S&基胺基]-ρ塞唆-4-竣酸甲酯， 2-[2-(3-鼠冬基）-3-¾戊基-丙酸基胺基]-p塞峻-4-複酸乙酯， {2-[2-(4-氟表基）-3-環戊基-丙酸基胺基]-u塞π坐-4-基}-酷酸 乙酯， 2-[2-(4-鼠冬基）-3-環戊基-丙驢基胺基]塞峻_4_複酸甲酉旨， 2-[2-(4-氣冬基）-3-¾戊基-丙酿基胺基]-π塞唾-4-叛酸乙酉旨， {2-[2-(4-氣私基）-3-環戊基-丙驢基胺基]塞吐-4-基}-醋酸 甲酯， {2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑-4-基}-醋酸， {2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-4-基}-醋酸乙酯， 2-[3-環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-5-羧酸， 63207-931004.DOC __ ~ 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1229078 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-[3-環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-4-羧酸， {2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑-4-基}-醋酸甲酯， (2R)-2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基胺基]-噻唑-4-羧酸甲酯， 2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙醯基胺基]-噻唑-5-羧酸 甲酉旨， 2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基 > 丙醯基胺基]-噻唑-5-羧酸 乙酯， {2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-4-基卜醋 酸乙酯， {2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-4-基卜醋 酸甲酯， 2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-4-羧酸甲 酯， 2-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-嘧唑-4-羧酸乙 酯， {2-[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基·丙醯基胺基p塞唑-4-基卜醋 酸甲酯， 2_[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-噻唑-4-羧酸甲 酯， {2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]-噻唑-4-羧酸乙酯， {2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基]-嘍唑- 63207-931004.DOC _ ~ 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1229078 A8 B8 C8 _____D8 六、申請專利範園 " ^ 4-基}-4-醋酸甲酯， {2-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基丙醯基 胺基]-嘍唑冰基卜醋酸甲酯， 2- [3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）_丙醯基 胺基]-嘧唑-4-羧酸甲酯， {2-〇環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]塞嗤冰基}-酮 基-醋酸乙酯， {2-[3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙醯基胺基]噻唑基卜酮 基-醋酸乙酯， {2-[3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]_ 嘧唑-4-基}-酮基-醋酸乙酯， {2-[2-(3-氯基-4-甲燒橫基-苯基）-3-環戊基-丙驢基胺 基]-噻唑_4-基}-酮基-醋酸乙酯， 3- 環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-N-(5-硝基^塞唑-2-基）-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3•氟基-4-三氟甲基-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯 胺， 3-¾戊基-2-(3，4-二氯-苯基）-N-p比淀-2-基-丙酿胺， 3-環戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基）-2-丙醯胺， 3-¾戊基-N-p塞峻-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基）-丙酿胺， 2-(3-氯苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(4-胺基·苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(4-氯苯基）-3-環戊基-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(4-氣基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-N-p比淀-2-基-丙酿胺’ 63207-931004.DOC - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1229078 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 3-環戊基-2-(4-确基-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2- (4-氰基-苯基）-3-環戊基-N-p比淀-2-基-丙S盔胺， 3- 環戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 3-環戊基_N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-2_(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）吡啶-2-基-丙 醯胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-N-吡啶-2-基-丙醯胺， 2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3_環戊基_N_吡啶冬基_丙 酉盛胺， 2- (3-氰基-4-甲烷磺醯基·苯基）_3_環戊基吡啶-2-基_丙 醯胺， 3- 環戊基-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）吡啶1基-丙醯胺， 2-(3,4-雙-甲坑橫醯基-苯基）各環戊基比淀-2-基-丙醯 胺， 2- (3-氟基-4-甲:續gl基-苯基）-3-環戊基比淀-2-基-丙 醯胺， 3- 環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基·苯基）_N-吡啶_2_ 基·丙醯胺， 酿 3-環戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲烷橫醯基·苯基）_丙 胺 丙si 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-N-(5_羧甲基吡啶）-2-基_ 胺 6·[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯苯基）-丙醯基胺基]_菸驗酸甲 酯 63207-931004.doc - 1 Q _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1229078 A8 B8 C8 _____D8 六、申請專利範園 6_[2-(4-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸， 6_[2-(3-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_菸驗酸甲酯， 6-0(4-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯， 6-[3·環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基胺基]-菸驗酸甲酯， 6-[2-(4-胺基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_菸鹼酸甲酯， 6-[2-(3-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-於驗酸， 6-[2-(4-氰基-苯基）-3-環戊基-丙酿基胺基]-於驗酸， 6-[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）_丙醯基胺基]_菸 鹼酸甲酯， 6-[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）_丙醯基胺基]_菸 驗酸， 6-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基胺基 >菸鹼酸 甲酯， 3-環戊基-2⑻-(3,4-二氯苯基）_N-(5-^甲基-ρ比淀-2-基)-丙 醯胺， 3-環戊基-2·(3,4-二氯苯基）-N-(5-羥基-峨啶-2-基）-丙醯胺， 2- (4-氯苯基）-3-環戊基甲基-吡啶-2-基）-丙醯胺， 3- 環戊基-N-(5-羥甲基-p比啶-2-基>2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯胺， 队(5-氯？比淀-2-基）-3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-丙醯胺， 3-環戍基-2-(3，4-二氯苯基）-N-(5-溪吡啶）-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2⑻-(3,4-二氣苯基）-N-(5-三氟甲基-p比啶-2-基）-丙酿胺， N-(5-溴吡啶_2_基）-3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯苯基）-丙醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝
線 1229078 B8 C8 D8
N-(5-氯吡啶-2-基）-3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基_笨美 丙醯胺， ^ ' N-(5-溴说淀-2-基）-3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基·笨美 丙醯胺， I β Ν-(5-溴说淀_2_基）各環戊基-2_(4_甲烷磺醯基·3_確基# 基）-丙醯胺， 2-(3-溴基-4-甲fe磺醯基-苯基）具(5-溴ρ比淀_2-基）·3产、 基_丙醯胺， Ν-(5-溴吡啶-2-基）-2-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）_3、環戊 基-丙醯胺， 2- (3-氯基-4-甲fe績醯基-苯基）_3_環戊基_n-(5-三氟甲其 外匕啶-2-基）-丙醯胺， N-(5-氯吡啶-2-基）-2-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）；環戊 基-丙酿胺， 3- 5衣戊基-2-(3，4-一鼠-冬基）-N-(5-硝基ρ比淀）-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-N-(5-甲基吡啶）-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）->；[-(4-甲基？比淀）-2-基-丙醯胺， 3_環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）善(6-甲基吡啶）-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基）-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基）-丙si胺， 3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）_N-(5-甲基-吡啶-2-基）·丙酿胺’ 6-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙酿基胺基]-N-甲基-於驗 酉盔胺， 63207-931004.DOC - 12 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
1229078 A8 B8 C8 ____D8 六、申請專利範圍 3-J衣戊基-2-(3,4-'鼠本基）·Ν-(1Η-味口坐-2-基）-丙酿胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-Ν_(5_甲基-異呤唑各基 > 丙醯 胺， 3-多衣戊基-2-(3，4·"—氣丰基j-N-3亏口坐-2-基-丙酸胺， 3-環戊基-2-(3，4-二氯苯基）-N-塔呼各基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）_N_嘧啶-2-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3，4、二氯苯基）-N-嘧啶-6-基-丙醯胺， 3-環戊基_2-(4-硝基-苯基）-N-嘧啶-4-基-丙醯胺， 3-環戊基-2-(3,4-二氯苯基）-N-[l，3,4]噻二唑-2-基-丙醯胺， 2-[4-甲烷磺醯基苯基]-3-環己基-N-噻唑-2-基-丙醯胺， 及 2-[4-甲烷磺醯基苯基]-3-環庚基-N-魂唑-2-基-丙醯胺。 15·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自包括： 1-(3-環戊基-2-苯基-丙醯基）各甲基-脲， 1-[2-(3-氯苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-膽， 1-[2-(4-氯苯基）-3-環戊基-丙酸基]-3-甲基-脲， 1-[2_(4-氰基-苯基）-3-環戊基·丙醯基]-3-甲基-脲， 1-[2-(4->臭苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基-脲， [3-環戊基-2-(3，4-二氯-苯基）-丙醯基]-脲， 1-[3-辱:戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-3-甲基-赚， 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-乙基-脲， 1-_丙基-3-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙酿基]-脲， 1-晞丙基-3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）_丙醯基]-脲， 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]各乙基-脲， 63207-931004.DOC — - 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1229078 A BCD 六、申請專利範圍 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]各甲基-脲， 1-[3-壤戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙酸基]-3-異丙基-踩’ 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-丙基-脲， H3-環戊基-2-(3,4-二氟-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲， 1-[2-(4-氯基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-丙酿基]-3-甲基-赚’ 1-[3-環戊基-2-(4-硝基-苯基）-丙醯基]-3-甲基J尿， 1-[3-環戊基-2-(4-三氟甲基硫基-苯基）·丙醯基]-3-甲基脲， 1-[3-琢戊基-2-(4-甲基硫基-苯基）-丙驢基]-3-甲基脈’ 1-[3-環戊基-2-(4-三氟甲燒磺酸基-苯基）-丙驢基]-3-甲基 脲， 1-[3-環戊基-2-(3-三氟甲燒橫醯基-苯基）-丙酿基]-3-甲基 脲， 1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲， 1-{2-[4-(丁烷-1-磺醯基）-苯基]各環戊基-丙醯基}-3-甲基-脲， 1-[3-環戊基-2-(4-乙燒橫醯基-苯基）_丙醯基]_3-甲基-脲， 1-[2-(3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲基- 脲， 1-[2-(3-溴基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲 基-脲， 1-[3·環戊基-2-(3-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）_丙醯基]_3-甲 基-脲， 1-[2-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）各環戊基·丙醯基]各甲 基-脲， 63207.931004.DOC - ^|4 ' 本紙張·尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 一 1229078 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 l-[2(R)-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3- 甲基-脲， 1-[2-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-乙 基J尿， 1-[2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基]-3-甲 基-脲， 1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲， 1-[3-環戊基-2-(4-氟基-3-三氟甲基·苯基）-丙醯基]-3-甲基 脲， 1-|>環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-丙醯基]-3-甲基 脲， 1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-硝基苯基）-丙醯基]-3-甲 基-脲， [2-(4-氯苯基）-4-甲基-戊醯基]-脲， [3-環丙基-2-(3，4-二氯-苯基）-丙醯基尿， [3-環丁基-2-(3,4-二氯-苯基)-丙醯基]-脲， R-[2-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基-戊醯基]-脲， 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基-戊醯基]-3-甲基-脲， 1·[2-(3,4-二氯-苯基）-己醯基]-3-甲基-脲， 3-[環己基-2-(3，4-二氯-苯基）-丙醯基]-脲， [3-環己基-2-(3，4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲， [3-環庚基-2-(3，4-二氯-苯基）-丙醯基]-脲， 3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-脲基}-丙酸乙 63207-931004.DOC - 1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1229078 六、申請專利範圍 .酯， {3-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-月尿基}-醋酸乙酯’ {3-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-月尿基}-醋酸甲酯’ 3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-脲基}-丙酸甲 酯， {3-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-脲基卜醋酸乙 酯， 3-{3-[3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-丙醯基]-脲基卜3-酮基-丙酸乙酯， 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-(2-羥基-乙基）-脲， 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）·丙醯基]-3-(2-羥基-丙基）-脲， 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）_丙醯基]-3-(3-#呈基-丙基）- 脲， 1-[3-;衣戊基-2(R)-(3,4-"氣-苯基）-丙酿基]-3-(2-經基-丙基）- 脲， 1-(2_氯乙基）各[3-環戊基-2_(3,4-二氯-苯基丙醯基 >脲， 及 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）_丙醯基]_3-(3_羥基-丙基）_ 脲。 16.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自包括： 3-環戊基-2_(4-甲烷磺醯基_苯基）噻唑基-丙醯胺， 3-環戊基-N-違唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_丙醯胺， 63207-931004.DOC _ - *|0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I):-------- l229〇7g A8 B8 ^C8 _D8____ ^、申請專利範園 3-環戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯 胺， 3-¾戊基-2(R)-(3,4-^一氣-本基）-N-pt!s p足-2-基-丙酉盡胺’ 6-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯·苯基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲 酯， ^H5-氯基4啶-2-基）-3-環戊基_2⑻-(3,4-二氯-苯基）-丙醯 胺， 3-環戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-丙醯 胺， 3_環戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基）-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯 基）-丙臨胺， 3-環戊基-2⑻-(3,4-二氯-苯基）-N-(5-羥甲基-峨啶-2-基）丙 醯胺， 6-[3-環戊基-2-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）_丙醯基胺基]-菸 鹼酸甲酯， 3-環戊基-2-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）_N-吡啶-2-基-丙醯 胺， 3-%戊基-2-(4-甲坑續醯基-3-硝基苯基）-N-p比咬-2-基-丙 醯胺， 2-(3->臭基-4-甲續驢基-苯基）_3_環戊基比咬-2-基-丙 醯胺， 2-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-吡啶-2-基-丙 酿胺， 2-(4-氯基-3-硝基-苯基）-3-環戊基-Ν-ρ比淀-2-基·丙醯胺， 63207-931004.DOC — -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1229078 六、申請專利範園 2-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）各環戊基吡啶_2_基_丙 醯胺， N-(5-溴基-吡啶-2-基）-2-(3-氯基冰甲烷磺醯基-苯基）_3_環 戊基·丙醯胺， 2-[3-氯基-4-甲燒磺醯基-苯基]各環戊基-N_噻唑基-丙 醯胺， (2R)-3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基苯基）-N-噻唑基-丙醯胺， 2-(3->臭基-4-甲燒橫醯基_苯基）各環戊基塞唑-2_基_丙 醯胺， 2- (3-氰基-4-甲燒續醯基-苯基）_3_環戊基塞唑_2_基-丙 酸胺’ 3- 環戊基-2-(4-乙燒績酿基-苯基）-Ν-ρ塞峻-2-基-丙驢胺， 3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-N_噻唑_2-基-丙醯胺，及 N-(5-溴基-吡啶-2-基）-2(R>(3-氯基-4-甲院橫醯基-苯基）_3- 環戊基-丙醯胺。 17·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自包括： l-[3-J幕戊基-2(R)-(3,4-二鼠-苯基）-丙酿基]-3-乙基·腸， 1-[3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-甲基-脲， 1-[3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基]-3-甲基脲， 1-[3-環戊基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-丙醯基]-3_甲基脲， 1-烯丙基-3-[3·環戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基）-丙醯基;]-脲， 1-[2-(3-氯基-4-甲烷磺醯基-苯基）-3_環戊基-丙醯基]-3-甲 基-脲， 63207-931004.DOC 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
線 -18· 1229078 申請專利範圍 1側似基斗甲烷磺醯基-苯基)各環戊基-丙醯基]·3, 甲基-踩，及 Η2-(3_溴基冰甲烷磺醯基·苯基）各環戊基·丙醯基]•甲 基·月尿。 18·根據申請專利範圍第1或2項之化合其係用於治療Π 型糖尿病。 19. 一種用以作為葡糖激酶活化劑之醫藥組合物，其包含根 據申印專利範圍第1或2項之化合物，及藥學上可接 之載劑及/或佐劑。 2〇·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製 含有根據申請專利範圍第1或2項化合物、且用以治 或預防II型糖尿病之藥劑。 21· —種預防或治療處理人類或動物π型糖尿病之醫藥組 物’其包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物。 22. —種製備根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物之 法，此方法包括： (a)式XI化合物： 受 備 合 方 COOH XI R1 其中R1、R2及R3均如申請專利範圍第1項中之定 義； 與式VIII化合物之縮合： 63207-931004.DOC -19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1229078 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 r42-nh2 VIII 其中R42為未經取代或經單取代之五-或六-員雜芳 族環，藉由環碳原子連接至所示之胺基，該環係 選自嘍唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、嗒畊 基、^嗤基、異呤唑基、[U〆]三畊基、 [1，3，4 ]噻二唑基及吡畊基所組成之群組；該單取 代之雜芳族環係在環碳原子上不為鄰近該連接用 咬原子之位置處，被選自包括低碳烷基、齒基、 硝基、氰基、_(CH2)n-OR6、-(CH2)irC(〇)OR7、 <CH2)n_C(0)NHR6 或-C(0)-C(0)0R8 之取代基單取代； R6、R7、R8及η均如申請專利範圍第1項中之定 義； 經由肽偶合，以產生式I-d化合物··
視情況接著使取代基R1及/或汉2之一或兩者，轉化 成另一個如申請專利範圍第丨項中所定義之取代基Rl 及/或R2 ; (b)式IX化合物： 63207-931004.DOC _ - 20 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) l229〇78 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範園
R: 其中R1、R2及R3均如申請專利範圍第1項中之定 義； 與式X化合物之反應： R41 养 〇〇 X 其中R4 1為低碳烷基、低碳烯基、羥基低碳烷基、 鹵基低碳烷基或-(CH2)n-C(0)0R5，其中R5為氫或低 碳燒基，且η係如上文定義； 以產生式I-a化合物：
其中R1、R2、R3及R4 1均如上文定義； 視情況接著使取代基Ri及/或R2之一或兩者，轉化 成另一個如申請專利範圍第丨項中所定義之取代基Rl 及/或R2 ; (c)式XI化合物：
其中R1、R2及R3均如申請專利範圍第i項中之定 義； 63207-931004.DOC _ _ 本紙張尺度適巾目目$鮮((^8) A4規格(21GX297公釐). --- 1229078 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 與下式化合物之反應： h2nconh2 以產生式I-b化合物：
其中R1、R2及R3均如上文定義； 視情況接著使取代基R1及/或R2之一或兩者，轉化 成另一個如申請專利範圍第1項中所定義之取代基R1 及/或R2 ; (d)式I-b化合物
Y NH, I-b 其中R1、R2及R3均如申請專利範圍第1項中之定 義； 與式XIII化合物之反應： C1C(0)-(CH2 )n-C(0)0R6 XIII 其中R6為氫或低碳烷基，且η係如申請專利範圍第 1項中之定義； 以產生式I-c化合物： 63207-931004.DOC -22-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1229078 A8 B8 C8
ττ OR5 i-c 、其中R1、R2、R3、R6&n均如上文定義； 視N況接著使取代基Rl及/或R2之一或兩者，轉化 成另一個如申請專利範圍第1項中所定義之取代基Rl 及/或R2。 23·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係3-環戊基-2-(4-甲 燒％ Sf基-苯基嘧唑基-丙醯胺。 24·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（2R)-3-環戊基-2-(4_甲燒橫g盛基_苯基）善噻唑_2_基-丙醯胺。 -23- 63207-931004.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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