CZ301366B6 - 2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek s jejím obsahem - Google Patents

2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ301366B6
CZ301366B6 CZ20013490A CZ20013490A CZ301366B6 CZ 301366 B6 CZ301366 B6 CZ 301366B6 CZ 20013490 A CZ20013490 A CZ 20013490A CZ 20013490 A CZ20013490 A CZ 20013490A CZ 301366 B6 CZ301366 B6 CZ 301366B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopentyl
propionamide
thiazol
dichlorophenyl
propionyl
Prior art date
Application number
CZ20013490A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013490A3 (cs
Inventor
Thomas Bizzarro@Fred
Lea Corbett@Wendy
Focella@Antonino
Francis Grippo@Joseph
Haynes@Nancy-Ellen
William Holland@George
Francis Kester@Robert
E. Mahaney@Paige
Sarabu@Ramakanth
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20013490A3 publication Critical patent/CZ20013490A3/cs
Publication of CZ301366B6 publication Critical patent/CZ301366B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina obecného vzorce I, a její farmaceuticky prijatelné soli jsou aktivátory glukokinázy, které zvyšují sekreci inzulinu pri lécbe diabetu typu II, farmaceutický prostredek s jejich obsahem a jejich použití pro lécbu nebo profylaxi diabetu typu II.

Description

? Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 2-fenyl-3-cykloalkylpropionamidové sloučeniny, jejíž struktura je podrobněji popsána dále, a její farmaceuticky přijatelné solí. Tyto sloučeniny jsou aktivátory glukokinázy, které zvyšují sekreci inzulínu při léčbě diabetů typu II. Vynález se také týká farmai o ceutického prostředku s obsahem těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky i5 Glukokináza je jedním ze čtyř hexokináz, které se nacházejí u savců [Colowick, S.P., v The Enzymes, díl 9, (P. Boyer, vyd.) Academie Press, New York, NY, str. 1-48, 1973]. Hexokinázy katalyzují první stupeň v metabolismu glukózy, tj. konverzi glukózy na glukózo-6-fosfát. Glukokináza má omezenou buněčnou distribuci, nachází se v podstatě v pankreatických β-buňkách a jatemích parenchymálních buňkách. Dále, GK je enzym, který kontroluje rychlost metabolismu glukózy u těchto buněčných typů, o kterých je známo, že hrají důležitou úlohu při homeostáze glukózy v celém těle [Chipkin, S.R., Kelly, K.L, a Ruderman, N.B. vJoslins Diabeters C.R. Khan a G.C. Wier, vyd.), Lea a Febiger, Filadelfie, PA, str. 97-115, 1994], Koncentrace glukózy, pri které GK projevuje polovinu maximální aktivity je přibližně 8 mM. Ostatní tri hexokinázy jsou nasyceny glukózou pri mnohem nižších koncentracích (< 1 mM).
Proto se tok glukózy cestou GK zvyšuje, jak se zvyšuje koncentrace glukózy v krvi od stavu na lačno (5 mM) do postprandiální úrovně (cca 10 až 15 mM) po požití jídla obsahující sacharidy [Printz, R.G., Magnuson, M.A., a Granner, D.K. v Ann, Rev, Nutrition díl 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, a D.B. McCormick, vyd.), Annual Review, lne., Palo Alto, CA, str. 463-496, 1993]. Tato zjištění vedly v minulém desetiletí k hypotéze, že GK působí jako senzor glukózy v β-buňkách a hepatocytech (Meglasson M.D. a Matschinsky, F.M. Amer. J, Physiol. 246, E1-E13, 1984). Studie provedené v minulých letech u transgenních živočichů potvrdily, že GK skutečně hraje kritickou úlohu při homeostázi glukózy v celém těle. Živočichové, kteří nevylučují GK zemřou během několika dnů po narození na těžkou cukrovku, zatímco živočichové, kteří vylučují GK v přebytku mají zlepšenou snášenlivost vůči glukóze (Grupě, A., Hulgtren, B,, Ryan, A. a kol.,
Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T. Riu, E., Bosch, F. a kol., FASEB Z, 10, 1213-1218, 1996). Zvýšené vystavení účinkům glukózy je spojováno s GK v β-buňkách a vede ke zvýšené sekreci insulinu a v hepatocytech vede ke zvýšenému ukládání glykogenu a pravděpodobné ke snížené produkci glukózy.
Zjištění, že diabetes MODY-2 (typ II maturitv-onset diabetes of the young) je způsoben ztrátou funkce mutací v GK genu napovídá, že GK také působí jako senzor glukózy u lidí (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. a kol., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Další důkaz podporující důležitou úlohu GK pri regulaci metabolismu glukózy u lidí byl poskytnut identifikací pacientů, kteří vylučují mutantní formu GK se zvýšenou enzymovou aktivitou. Tito pacienti vykazují hypo45 glykemii nalačno spojovanou s nepřiměřeně zvýšenou úrovní insulinu v plazmě (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. a kol., New England. J. Med. 338, 226-230, 1998). Vzhledem k tomu, že mutace GK genu nejsou nalezeny u většiny pacientů s diabetem typu II, sloučeniny které aktivují GK a tím zvyšují citlivost GK senzorového systému budou ještě užitečné pri léčbě hyperglykemie charakteristické pro všechny typy diabetů II. Aktivátory glukokinázy budou zvyšovat průběh metabolismu glukózy v β-buňkách a hepatocytech, který je spojován se zvýšenou sekrecí insulinu. Taková činidla budou užitečná při léčbě diabetů typu II.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je 2-fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloučenina obecného vzorce I
kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, -OR5, -C(O)OR5, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfinyl;
io
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo nižší alkyl, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
R4 je -C(O)NHR40; nebo nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný 15 heteraromatický kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje I až 3 heteroatomy, vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha uvedeného vázajícího atomu uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -(CPhjn-OR6, 4CH2)„-C(O)OR7, -(CH2)„-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR!, 4CH2)„-NHR6;
Rjn je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl, -(CH2)„-OR!, ^(OHCH2)n-C(O)OR6;
R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl;
R6, R7 a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž pod pojmem „nižší alkylskupina“ a „nižší alkoxyskupina“ se rozumějí příslušné skupiny 35 s přímým i rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a pod pojmem „nižší alkenylskupina“ se rozumí alkenylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Ve sloučenině obecného vzorce 1 * znamená asymetrický atom uhlíku ve sloučenině. Sloučenina 40 obecného vzorce I se může nacházet jako racemát nebo v „R“ konfiguraci na uvedeném asymetrickém atomu uhlíku. Výhodný je enantiomer „R“.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I aktivují glukokinázu in vitro. Aktivátory glukokinázy jsou užitečné pro zvýšení sekrece insulinu při léčbě diabetů II.
-2CZ 301366 B6
Předkládaný vynález se také týká farmaceutické kompozice (farmaceutického prostředku), obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvant. Dále se předkládaný vynález týká použití takových sloučenin pro přípravu léčiva pro léčbu diabetů typu II. Předkládaný vynález se také týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Sloučenin podle vynálezu se může použít k léčení diabetů typu II, při němž se člověku nebo zvířeti podává sloučenina obecného vzorce I.
Výraz „halogen“ a výraz „halo“ jak se zde používá, znamená, pokud není uvedeno jinak, všechny čtyři atomy halogenu, tj. fluor, chlor, brom a jod. Výhodný halogen je chlor.
Výraz „nižší alkyl“ zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, výhodně methyl a ethyl. Pokud se týká R3, výhodné jsou izopropyl a n-propyl. Výraz „halo nižší alkyl“ jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu, kde jeden z atomů vodíku je nahrazen halogenem, jak je definován shora, přičemž nahrazení může být v kterékoliv místě uvedeného nižšího alkylu, včetně na jeho konci. Výhodnou halo nižší alkylovou skupinou je chlorethyl. Podobně „hydroxy nižší alkyl“ znamená nižší alkylovou skupinu, kde jeden z atomů vodíku je nahrazen hydroxyskupinou, přičemž nahrazení může být v kterémkoliv místě, včetně na jeho konci. Výhodné hydroxy nižší alkylové skupiny zahrnují ethanol, izopropanol a n-propanol. Výraz „perfluor-nižší alkyl“ zna20 mená jakoukoliv nižší alkylovou skupinu, kde jsou všechny atomy vodíku nižší alkylové skupiny substituovány nebo nahrazeny fluorem. Mezi výhodné perfluor nižší alkylové skupiny patří trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl a podobně.
Výraz „nižší alkyIthio“ jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde thioskupina je vázána ke zbytku molekuly. Podobně, „perfluor-nižší alkylthio“ znamená perfluor-nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde thioskupina je vázána ke zbytku molekuly.
Výraz „nižší alkylsulfonyl“ jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu jak je defino30 vána shora, kde sulfonylová skupina je vázána ke zbytku molekuly. Podobně, „perfluor-nižší alkylsulfonyl“ znamená perfluor-nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde sulfonylová skupina je vázána ke zbytku molekuly.
Výraz „nižší alkylsulfiny 1“ jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu jak je defíno35 vána shora, kde sulfinylová skupina je vázána ke zbytku molekuly.
Výraz „hydroxyamino“ jak se zde používá, znamená aminoskupinu, kde jeden z atomů vodíku je nahrazen hydroxy.
Výraz „cykloalkyl“ jak se zde používá, znamená nasycený uhlovodíkový kruh mající 3 až 10 atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně. Výhodný cykloalkyl je cyklopentyl,
Výraz „nižší alkenyl“ jak se zde používá, znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s dvojnou vazbou nacházející se mezi kterýmikoliv dvěma sousedními atomy uhlíku skupiny. Výhodné alkenylové skupiny jsou allyl a krotyl.
Výraz „nižší alkoxy“ jak se zde používá, zahrnuje alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, výhodně methoxy a ethoxy.
Výraz „aryl“ jak se zde používá, znamená mononukleámí aromatické uhlovodíkové skupiny jako fenyl, tolyl, atd., které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo více polohách halogenem, nitro, nižším alkylem nebo nižším alkoxy lem a polynukleámí ary lové skupiny, jako nafty I, antryl a fenantryl, které mohou být nesubstituované nebojsou substituované jednou
-3CZ 301366 B6 nebo více shora uvedenými skupinami. Výhodné arylové skupiny jsou substituované a nesubstituované arylové skupiny, zejména fenyl. Výraz „arylalkyl“ znamená alkylovou skupinu, výhodně nižší alkylovou skupinu, ve které je jeden z atomů vodíku nahrazen arylovou skupinou. Příklady arylalkylových skupin jsou benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-ehlorbenzyl, 45 meth oxy benzyl a podobně.
Výraz „nižší alkanová kyselina“ jak se zde používá, znamená nižší alkanové kyseliny, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je kyselina propionová, kyselina octová a podobně. Výraz „nižší alkanoyl“ znamená monovalentní alkanoylové skupiny, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako io propionyl, acetyl a podobně. Výraz „aroylové kyseliny“ znamená arylalkanové kyseliny, kde aryl má význam uvedený shora a alkanová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Výraz „aroyl“ znamená aryl jak je definován shora, kde je vodíková skupina části COOH odstraněna. Mezi výhodné aroylové skupiny patří benzoyl.
Heteroaromatický kruh ve skupině R4 může být nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyslík, dusík nebo síra a vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové nebo amidové skupině. Heteroaromatický kruh obsahuje první atom dusíku, který sousedí s vazebným atomem uhlíku a pokud jsou přítomné další heteroatomy, pak mohou být síra, kyslík nebo dusík.
Takové heteroaromatické kruhy zahrnují například pyrazinyl, pyridazinyl, izoxazolyl, izothiazolyl, a pyrazolyl. Mezi výhodné heteroaromatické kruhy patří pyridiny!, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl a imidazoly 1. Tyto heteroaromatické kruhy, které tvoří R4 jsou vázány přes kruhový atom uhlíku k amidové skupině za vzniku amidů obecného vzorce I. Kruhový atom uhlíku heteroaromatického kruhu, který je vázán amidovou vazbou za vzniku sloučeniny obecného vzor25 ce I neobsahuje žádný další substituent. Jestliže je R4 nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti-členný heteroaromatický kruh, výhodné kruhy jsou ty, které obsahují dusíkový heteroatom, který sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku a druhý heteroatom, který sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku nebo sousedí s uvedeným prvním heteroatomem. Výhodné pěti—členné heteroaromatické kruhy obsahují 2 nebo 3 heteroatomy, kde thiazolyl, imidazoly 1, jo oxazolyl a thiadiazolyl jsou zejména výhodné. Jestliže heteroaromatický kruh je šestičlenný heteroaromatický kruh, kruh je vázán kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, přičemž jeden heteroatom dusíku sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku. Výhodné šestičlenné heteroaromatické kruhy zahrnují například pyridiny 1, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a triazinyl.
V průběhu reakce budou různé funkční skupiny, jako volné karboxylové skupiny nebo hydroxylové skupiny chráněny konvenčními hydrolyzovatelnými esterovými nebo etherovými chránícími skupinami. Výraz „hydro lyzovatel né esterové nebo etherové chránící skupiny“ znamená jakýkoliv ester nebo ether konvenčně používaný k chránění karboxylových kyselin nebo alkoholů, které mohou být hydrolyzovány za získání příslušné hydroxylové nebo karboxylové skupiny. Příklady esterových skupin, užitečných pro tyto účely jsou ty, ve kterých jsou acylové části odvozeny od nižších alkanových, aryl nižších alkanových nebo nižších alkandikarboxylových kyselin. Mezi aktivované kyseliny, které se mohou použít k tvorbě takových skupin, patří anhydridy, halogenidy kyselin, výhodně chloridy kyselin nebo bromidy kyselin odvozené od arylových nebo niž45 ších alkanových částí. Příklady anhydridu zahrnují anhydridy odvozené od monokarboxylové kyseliny, jako anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové a anhydridy nižších alkandikarboxylových kyselin, například anhydrid kyseliny jantarové a rovněž chlorformiáty, například trichíor, ethyíchlortormiát jsou výhodné. Výhodné etherové Chrániči skupiny pro alkoholy jsou například tetrahydropy raný 1 ethery, jako 4-methoxy-5,6~-dihydroxy-2H-pyrany(ethery.
Další jsou aroyl methylethery, jako benzyl, benzhydryl nebo tritylethery nebo a-nižší alkoxy nižší aikylethery, například methoxymethyi nebo allylové ethery nebo alkylsilylethery, jako trimethylsilylether.
Výraz „aminová chránící skupina“ znamená jakoukoliv konvenční skupinu, chránící aminosku55 pinu, která se může štěpit za vzniku volné aminoskupiny. Výhodné chránící skupiny jsou kon-4CZ 301366 B6 venční skupiny chránící aminoskupinu, používané v syntéze peptidů. Zvlášť výhodné jsou ty skupiny chránící aminoskupinu, které se štěpí při mírných kyselých podmínkách pri pH 2,0 až 3. Zvlášť výhodné skupiny chránící aminoskupinu jsou terc-butoxy karbony l (BOC), karbobenzyloxy (CBZ) a 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (FMOC).
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ jak se zde používá, zahrnuje jakoukoliv sůl, jak s anorganickými nebo organickými farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, io kyselina methansulfonová, kyselina para-4oluensulfonová a podobně. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli“ také zahrnuje jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou bazickou sůl, jako jsou aminové soli, trialkylaminové soli a podobně. Takové soli mohou být snadno připraveny odborníkem za použití standardních technik.
V jednom výhodném provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny, obsahující amidovou skupinu, shora uvedeného vzorce I, kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, nitro, kyano, nižší alkyl, -OR5, -C(O)OR5, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl nebo sulfonamido;
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
R4 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený mono30 substituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha uvedeného vázajícího atomu uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -{CH2)n-<(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8, -(CH2)n-NHR6;
n je 0, 1,2, 3 nebo 4;
R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl; a
R6, R7 a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším výhodném provedení se předkládaný vynález týká sloučenin, zahrnujících amid shora uvedeného obecného vzorce I, kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkylsulfonyl;
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkyl obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
R4 je-C (0) NHR40;
R40 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl,
-(CH2)n-C(O)-OR5 nebo -C(O>- (CH2)n~C(O)OR6;
-5CZ 301366 B6
R5 a R6 jsou vodík nebo nižší alkyl; a n je 0, 1,2, 3 nebo 4;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné heteroaromatické zbytky v R4 jsou nesubstituované nebo monosubstituované pěti- nebo šesti-členné heteroaromatické kruhy vybrané ze skupiny, kterou tvoří thiazolyl, pyridiny!, imidio azolyl, izoxazolyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo thiadiazolyl. Zvlášť výhodné jsou nesubstítuovaný thiazolyl, nesubstítuovaný pyridinyl nebo pyridinyl substituovaný halogenem, nižším alkylem, hydroxy nižším alkylem nebo skupinou -C(O)OR\ kde R5 je nižší alkyl.
Výhodné zbytky R40 podle předkládaného vynálezu jsou nižší alkyl nebo nižší alkenyl.
Výhodně zbytky R1 podle předkládaného vynálezu jsou vodík, halo, nitro a kyano, výhodněji vodík nebo halo.
Výhodně zbytky R” podle předkládaného vynálezu jsou vodík, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl, perfluor nižší alkylsulfonyl, halo nebo-OR5, kde R5 je perfluor-nižší alkyl; výhodněji jsou halo nebo nižší alkylsulfonyl.
Výhodně zbytky R3 podle vynálezu jsou cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, výhodněji je cyklopentyl.
Ve sloučeninách popsaných dále, pokud není uvedeno jinak, R4 je skupina -C (O) NHR40, kde R40 má význam uvedený shora.
V určitých takových sloučeninách, R40 amidu je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkenyl. Takové .io amidy jsou výhodné, když R3 je cyklopentyl, zejména když amid je na uvedeném atomu uhlíku v ,.R konfiguraci.
V určitých amidech shora uvedené sloučeniny jsou R1 a R2 amidu vodík. Takový amid je l-(3-cyklopentyl-2-fenylpropionyl)~3-methylmočovÍna. V dalších shora uvedených sloučenin je jedno z R1 a R2 vodík a druhé je kyano nebo halo. Příklady takových amidů jsou: l-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropiony]-3-methylmočovÍna;
l-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropiony]-3-methylmočovina;
I-[2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropiony]“3-methylmočovÍna;
1--[2-{4-brom feny I )-3-ey k lopenty Iprop ion v j-3-methyl močoví na.
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny jsou každé Rl a R2 amidu nezávisle halo (výhodně chlor). Příklady takových amidů jsou:
Í3-cykÍopentyÍ-2-(3,4-dichíorfenyl)propionyi]močovina;
l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3--methylmočovina; l-[3-cyklopentyl-2(R)-{3í4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina;
1-allyl 3-[3 -cyklopentyf-2 {3.4--dichlorfěnyl)propiony)]močovina;
-6CZ 301366 B6 l-allyl-3-f3-cyklopentyl-2(R)-(3.4-dichlorfenyl)propionyl]-močovina; l-[3-cyklopenty1-243,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina;
1 -[3-cyklopentyl-2(R)43,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina:
l-[3-cyklopentyl-2~(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-izopropylmočovÍna; l-[3~cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-propylmočovÍna;
l--[3-cy klopenty1-243, 4-difluorfenyI)propionyl]-3-methylmočovina.
Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny jedno z R* a R2 amidu je vodík nebo halogen a druhé je nitro. Příklady takových amidů jsou:
l-[2-(4-chlor-3-nitrotenyl)-3-cyklopentylpropionyll-3-methylmočovina;
1-[3-cy klopenty 1-2-(4-nitro feny l)propionvl]-3-methyl močoví na.
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny je jedno z R1 a R2 vodík, nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthio a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthio. Příklady takových amidů jsou:
l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina.
Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny, R1 a R2 je vodík nebo perfluor-nižší alky 1sulfonyl a druhé je perfluor-nižší alkylsulfonyl. Příklady takových amidů jsou:
l-[3-cyklopentyl-244~trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
1-[ 3-cy klopenty1-243-tr i fluomnethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methyl močoví na.
V určitých amidech shora uvedené sloučeniny, je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl. Výhodně je jedno z R1 a R2 vodík nebo nižší alkylsulfonyl a druhé je nižší alkylsulfonyl, výhodněji je R2 nižší alkylsulfonyl. Příklady takových amidů jsou:
l-[3-cyklopentyl-244-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
l-{2-[44butan-l-sulfonyl)fenyl]-3-cykIopentylpropionyl]-3-methylmočovina;
~[3-cy klopenty 1-2-( 4—ethansulfonyl feny l)propionyl]-3-methyl močoví na;
14243,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny, je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl, jedno z Rl a R2 je kyano nebo halogen a druhé, výhodně R2 je nižší alkylsulfonyl. Příklady takových amidů jsou:
l-[243-bronv4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]~3-methylmočovma;
l-[3-cyklopentyl-243-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3~methylmočovina;
l-[243-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropíonyl]-3~methyImočovina;
-7CZ 301366 B6
-[2(RH3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopenty[propionyl]-3-methylmočovina;
—[ 2—(3—chlor—4-methansul fony lfeny l)--3-cy klopenty Ipropiony I j—3—ethy 1 močovi na;
H243“kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-niethylmočovina,
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny, je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl, jedno z R1 a R2 je perfluor-nižší alkyl a druhé, výhodně R2 je nižší alkylsulfonyl. Příkladem io takového amidu je l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-triťluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina.
Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny je jedno z R1 a R2 perfluor-nižší alkyl a druhé 15 je halo. Příklady takových aminů jsou:
l-[3~cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluonnethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluonnethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina.
Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl, jedno zR'a R2 je nitro a druhé je nižší alkylsulfonyl. Příklad takového amidu je l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina.
Ve sloučeninách podle vynálezu popsaných shora, je R40 amidu vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl a R3 je cyklopentyl. Ve sloučeninách popsaných dále, má R4Í1 stejný význam, ale není cyklopentyl.
V určitých sloučeninách, jedno z Rl a R2 je halogen nebo vodík a druhé je vodík. Příkladem 30 takového amidu je 2-(4~chlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina. Zejména mohou být každé
R1 a Rz chlor. Příklady takových amidů jsou: [3-cyklopropyl-2-(3,4_dichlorfenyl)propionyl]močovina;
[3—cyklobutyl—2—(3,4—dichlorfenyl)propionyl]močovina;
R-[2-(3.4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina;
- [243,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylmočovina;
I -[ 2—(3,4-dichlorfenyl)hexanoyl]-3-methyl močovina.
V dalších takových sloučeninách má R40 význam popsaný shora a R3 je cyklohexyl. V některých takových amidech jedno z R1 a R2 je halogen nebo vodík a druhé je halogen. Příklady takových amidůjsou:
3-[cyklohexyl-2(3.4dichlorfenyl)propionyl]močovina;
[3-cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina.
V dalších takových sloučeninách má R40 význam popsaný shora a R3 je cykloheptyl. V některých takových amidech jedno z R1 a R2 je halogen nebo vodík a druhé je halogen. Příkladem takového amidu je
3-[cykloheptyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina.
-8CZ 301366 B6
V určitých sloučeninách podle vynálezu R40 je skupina -{CH2)ft“C(O)OR5 nebo <XO)-((CH2)n-C(O)OR6. V některých takových sloučeninách R3 amidu je cyklopentyl. Výhodně jsou Rl a R2 nezávisle halogen. Příklady takových amidů jsou:
ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido]propionové kyseliny; ethylester {3-[3-cy klopentyl-2-43,4-dich lorfeny l)propionyl]ureido [octové kyseliny;
io methyl ester {3-[3-cv k lopenty 1-2-{ 3,4-dieh lorfeny l)propionyl]ureido[ octové kyseliny;
methylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4~dichlorfenyl)propionyl]ureido]propionové kyseliny;
ethylester {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3>4-dÍchlorfenyl)propionyl]ureido]octové kyseliny;
ethylester 3-{3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dich lorfeny l)propionyl]ureido]-3-oxopropionové kyseliny.
V určitých sloučeninách podle vynálezu, R40 je hydroxy nižší alkyl nebo halo nižší alkyl.
V takových sloučeninách R3 amidu je cyklopentyl. Výhodně jsou Rl a R2 nezávisle halo a dále amid je v „R“ konfiguraci na uvedeném asymetrickém atomu uhlíku. Příklady takových amidů jsou:
l-[3^cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)močovina;
l-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propíonyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina;
l-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dich lorfeny l)propionyl[-3-(3-hydroxypropyl)močovÍna;
l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3“(2-hydroxypropyl)močovÍna;
l-(2-chlorethyl}_3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina;
l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)močovina.
V některých sloučeninách popsaných dále, pokud není uvedeno jinak, R4 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, který je vázán kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, přičemž heteroaromatický kruh je pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vazebným atomem uhlíku; uvedený monosubstituovaný kruh je monosubstituovaný na atomu uhlíku, který nesousedí s uvedeným vazebným atomem uhlíku, přičemž substituční je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -(CH2)»-OR6, -(CH2)n-C(O)OR’, -(CH2)„-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR\ -(CHA-NHR6.
V určitých takových sloučeninách je R3 cyklopentyl (sloučenina I-D). Provedeními sloučeniny
I-D jsou takové sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný thiazol (sloučenina I-Dl) Mezi různá provedení sloučeniny I—D1 jsou zahrnuty sloučeniny, kde:
a) jedno z R1 a R2 je vodík, halogen, perfluor-nižší alkyl a druhé z uvedených Rl a R2 je halo nebo perfluor-nižší alkyl;
b) jedno z R1 a R2 je amino, nitro, halo nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je amino, kyano nebo nitro;
-9CZ 301366 B6
c) jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio, perfluor-nižší alkyIthio, halo nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl nebo nižší alkylthio;
d) jedno zR1 a R2 je nižší alkylsulfonyl, vodík, nitro, kyano, amino, hydroxyamino, sulfon5 amido nebo halo a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl;
e) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl a druhé z uvedených R1 a R2 je halo nebo perfluor-nižší alkyl;
io f) jedno z R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl;
g) jedno z R1 a R2 je -OR5 nebo -C (O) OR3 a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík nebo -OR3; a R3 má význam uvedený shora; a
h) jedno z Rl a R2 je OR? a druhé je halo.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R' je cyklopentyl, provedením jsou takové sloučeniny, kde R4 je monosubstituovaný thiazol (sloučenina I-D2). Mezi taková prove20 dění sloučenin Í-D2 patří sloučeniny, kde mono substituce je -(CH2)n-OR a n a R6 mají význam uvedený shora (sloučeniny I—D2(a)). Mezi provedení sloučenin I-D2(a) patří sloučeniny, kde; a) jedno z R1 a R2 je halo a druhé z uvedených z R1 a R2 je vodík nebo halo;
b) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl nebo vodík; a
c) jedno z R1 a R2 je vodík a druhé z uvedených Rl a R2 je nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný thiazol (sloučeniny I-D2) jsou ty sloučeniny, kde monosubstituce je nižší alkyl a jedno z R1 a R2 je vodík nebo halogen a druhé z R1 a R2 je halogen (sloučeniny I-D2(b)).
Mezi ostatní provedení sloučenin I-D patří ty sloučeniny, kde monosubstituovaný thiazol je substituován s ~(CH2)nC(O)OR7, kde n je 0 nebo 1 a R7 je vodík nebo nižší alkyl (sloučeniny
I-D2 (c)). Mezi provedení sloučenin vzorce I-D2 (c) patří sloučeniny, kde; a) jedno z Rl a R2 je vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halo;
b) R1 a R2 jsou každé nezávisle halo;
c) jedno z R1 a R2 je nitro, amino nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R3 je nitro nebo amino; a
d) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkyl, halogen nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R je cyklopentyl a K je monosubstituovaný thiazol (sloučeniny I-D2) jsou ty sloučeniny, kde monosubstituovaný thiazol je substituován s -C(O)-C(O)OR8, kde R8 má význam uvedený shora (sloučenina I-D2(d)). Mezi provedení sloučeniny I-D2(d) patří sloučeniny, kde:
a) jedno zR1 a R2 je vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nitro nebo amino;
-10CZ 301366 B6
b) jedno zR1 a R2 je halo nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z uvedených Rl a R2 je perfluor-nižší alkyl, halogen nebo vodík;
c) jedno z R1 a R2 je vodík nebo halogen a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný thiazol (sloučeniny I-D2) jsou ty sloučeniny, kde monosubstituce na thiazolovém kruhu je nítroskupina a jedno z uvedených R1 a R2 je vodík a halogen a druhé z uvedených R1 a R2 je halogen nebo nižší alkylsulfonyl (sloučenina vzorce Í-D2(e)).
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde R3 je cyklopentyl (sloučenina I-D) a R4 je nesubstituovaný pyridin (sloučenina 1-D3). Mezi provedení sloučeniny
I-D3 patří sloučeniny, kde:
i5 a) jedno z R1 a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl, amino, kyano nebo nitro.
b) jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio, perfluor-nižší alkyl alkylthio nebo kyano a druhé je vodík;
c) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl, halo, kyano, nitro nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl;
d) jedno z R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl (sloučenina l-D), jsou ty sloučeniny, kde R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh. Mezi provedení monosubstituovaného pyridinu (sloučeniny 1-D4) patří sloučeniny, kde monosubstituce je - (CHi^QOjOR7, kde R7 mají význam uvedený shora (sloučenina I-D4(a) ). Mezi provedení sloučenin
I-D4(a) patří sloučeniny, kde:
a) kde R1 a R2 jsou každé nezávisle halo;
b) kde jedno z R1 a R2 je vodík a druhé z R1 a R2 je halo, amino, kyano nebo nitro;
c) jedno z Rl a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfonyl.
Dalšími provedeními sloučenin vzorce I-D4(b) jsou sloučeniny, kde pyridinový kruh je mono4(i substituován s -(CH2)nOR6, kde na R6 mají význam uvedený shora (sloučeniny I-D4(b)). Mezi provedení sloučeniny I-D4(b) patří ty sloučeniny, kde
a) jedno z R1 a R2 je halo a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík nebo halo; a
b) jedno z Rl a R2 je nižší alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl.
Dalším provedením sloučenin, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh jsou ty sloučeniny, kde pyridinový kruh je monosubstituován halo nebo perfluor-nižším alkylo50 vým substituentem, sloučenina vzorce I-D4(c). Mezi provedení sloučeniny I-D4(c) patří sloučeniny, kde:
a) jedno z R1 a R2 je halo nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halo; a
- 11 CZ 301366 B6
b) jedno z R1 a R2 je nitro nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alky 1sulfonyl nebo nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl a R4 je mono5 substituovaný pyridinový kruh jsou ty sloučeniny, kde pyridinový kruh je monosubstituován s nitroskupinou, (sloučenina I-D4(d)). Provedení sloučeniny I-D4(d) zahrnuje sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík, halo nebo nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde io R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh a monosubstituce je nižší alkylová skupina (sloučenina I—D4(e)). Mezi provedení sloučenin I-D4(e) patří ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo nebo vodík a druhé zR1 a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh jsou sloučeniny, kde monosubstituent je 4CH2)n^C(O)-NHR\ kde n a R6 mají význam uvedený shora (sloučenina I-D4(f)). Mezi provedení sloučenin I-D4(f) patří ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří halo nebo vodík a druhé z R1 a R2 je halo, nebo nižší alkylsulfonyl.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl jsou sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný imidazolyl (sloučenina I-D5). Mezi taková provedení sloučenin I-D5 patří sloučeniny, kde jedno z Rl a R2 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří halo a vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halogen nebo nižší alkylsulfonyl.
Dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde R3 je cyklopentyl a R4 je izoxazolylový kruh (sloučenina I-D6). Provedením sloučeniny I-D6 jsou ty sloučeniny, kde izoxazotylový kruh je nesubstituován nebo je substituován, výhodně monosubstituován. Mezi výhodné substituenty na izoxazolylovem kruhu patří nižší alkyl. Provedením sloučeniny I-D6, ,50 kde izoxazolylový kruh je nesubstituován neboje substituován s nižším alkylovým substituentem jsou ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor nižší alkyl a druhé z R1 a R2 je vodík nebo halo.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl, jsou ty sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný oxazolyl nebo oxazolyl monosubstituovaný s nižší alkylovou skupinou. Dalším provedením vzhledem k těmto sloučeninám jsou sloučeniny, kde jedno z Rl nebo R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z R1 nebo R2 je vodík nebo halo.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R5 je cyklopentyl, jsou ty sloučeniny, kde R4 je
4(> pyridazinyl, který je buď nesubstituován, neboje substituován nižší alkylovou skupinou (sloučenina I-D7). Provedení sloučeniny 1-D7 podle vynálezu zahrnuje sloučeniny, kde jedno z R1 nebo R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z R1 a R2 je vodík nebo halo.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl, zahrnuje sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný pyrimidinyl. Provedení těchto sloučenin, kde R3 je cyklopentyl a R4 je nesubstituovaný pyrimidinyl zahrnuje sloučeniny, kde jedno z R1 nebo R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé je vodík nebo halo.
Další provedení předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny, kde R' je cyklopentyl, kde R4 je nesubstituovaný thiadiazolylový kruh. Mezi provedeni těchto sloučenin, kde R3 je cyklopentyl a R4 je nesubstituovaný thiadiazolylový kruh patří sloučeniny, kde jedno z R1 nebo R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík nebo halo.
- 12CZ 301366 B6
V souladu s ostatními provedeními předkládaného vynálezu může být R3 ve sloučenině obecného vzorce I cykloheptyl nebo cyklohexyl. Provedení sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je cykloheptyl nebo cyklohexyl zahrnuje ty sloučeniny, kde R4 je thiazolyl, který může být monosubstituován nebo nesubstituován. Provedení, zahrnutá mezi sloučeniny, kde R3 je cykloheptyl nebo cyklohexyl a R4 je nesubstituovaný thiazolyl zahrnuje ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo, nižší alky Isulfiny 1, perfluor-nižší alky Isulfiny 1, perfluor-nižší alkyl nebo nižší alkylsulfonyl a druhé z uvedených R* a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl nebo vodík.
Příkladem sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, kde R4 je heteroaromatický kruh jsou:
1(1
2-(3-chIorfenyl)-3-cykIopentyI-N-thiazol-2-yl-propÍonamid,
2- (4-bromfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamíd,
2-(4-chlorfeny l)-3-cy klopentyl-N-th iazo!-2-yl-prop ion amid,
3- cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propÍonamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifiuormethylfenyl)-propionamíd,
3-cyklopenty l-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty l-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylfenyl)-propÍonamÍd, 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty l-2-(4-nitrofenyl)-N-thíazol-2-yl-propionamid,
2-(4—aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-J3-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thÍazol-2-yl-propionamid,
2-(4-chlor-3_nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamíd,
2- (4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4—trifluormethyl sul fanyl-fenyl)-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazoU2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfányl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4Mnethansulfmylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty l-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-{4-tnethansulfonyl-3-nÍtrofenyl)-N-thiazol-2~yl-propionamid,
2- (3-amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopenty l-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid,
2-(3~kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl~N-thiazol-2-yl-propíonamid,
- 13CZ 301366 B6
3-cyklopenty 1-2-( 4-ethan$ulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2(3,4-bismethansulfony lfenylH3-cyklopentyl- NthiazoÍ-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-( 4-sulfamoylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- [4-(butan-l-sulfonyl)fenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, io 3 cyklopentyl -2-[4-( propan--lsulfonyl)fenyl|-N-thiazol-2-yl-propionamid.
3- cyklopenty l-2-(4-methansulfonyl-3-trifluonnethylfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid,
2(R)-(3-chloM-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thÍazol-2-yl-propionamid,
2-[3-chloM-methansulfony]fenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty l-N-thiazol-2-yl-2-(4-trÍtluormethan-sulfonylfenyl)-propionamid,
3- cyklopenty l-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluonnethansulfonyl-fenyl)-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluonnethoxyfenyl)-propionamid, j cyklopentyl-2- (3 methoxyfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-( 3-hydroxy feny l)-N-th i azol-2-yl-propionamid, jo 3-cyklopenty 1-2-(3,4-d i methoxy feny l)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dihydroxyfenyl}N-thÍazoI-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty l-2-(4-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamíd,
3-cyklopenty l-2-(4-hydroxy feny l)-N“thiazol-2-yl-propionamid, methylester kyseliny 4-[2-cyklopentyl-l-(thiazol“-2-ylkarbamoyl)ethyl]benzoové,
3-eyklopentyl-2-(3-nuor-4~methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-fIuor-4-hydroxyfenyl)-N-thÍazol-2-ykpropionamÍd,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamÍd,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-propÍonamid,
2- (4-chlorťenyl)-3-cyk]opentyl-N-(5-hydroxymethytthiazQl-2-yl)-prQpionarnid,
3-cyklopenty 1-2-( 3,4-d ichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamid,
3- cyklopenty l-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methan-sulfonylfenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-N-[4-(2 hydroxyethyDthiazol-2-yl]-2 {4-methan-sulťonylťenyl)-propionamid,
- 14CZ 301366 B6
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl>-N-{4-methylthiazol-2-yl)-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dÍchIorfenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)-propionamid, ethylester kyseliny {2-[2-(3-ehlorťenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]thiazol-4-yl/octové, methylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cykÍopentyl-propionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[2-{3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]thÍazoM-karboxyio love, ethylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]thiazoM-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[2-(4^chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl}-3-cyklopentyl-propionylamino]thiazoM-karboxytové, ethylester kyseliny 2-[2~(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionylaminoJthiazoM-karboxylové, methylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3“Cyklopentyl-propionylamino]thiazol-4_yl} octové, kyselina {2-[3-cvklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylamino]thiazol-4-yl}octová, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylamÍno]thiazol-4-yl}octové, kyselina 2-[3-cy klopen ty 1-2-(3,4-dichlorfenyl}-propÍony lam ino]thiazol-5-karboxylová, kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylaminoJthiazol^-karboxylová, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2~(3.4-dichlorfenyl)-propionylamino]thiazoM-yl}octové, methylester kyseliny (2R}-2-[3-cyklopentyl-2-(3.4-dichlorfenyl)-propionylamino]thiazol-4karboxylové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylamino]thiazol-5-karboxylové, ethylester kyseliny 2-[3-cyklopen(yl-2-(3;4-xlichlorfenyl)-propionylaminoJthiazol-5-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-propionylamino}thiazoM-yl}octové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-propionylamÍno]thiazoM-yl}octové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrOfenyl)-propionylamino]thiazoM—karboxylové.
ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-propionylamino]thiazoM-karboxylové, methylester kyseliny {2-[2-<4-aminofenyI)-3-cyklopentyl-propionylamino]thiaz.ol-4-y!}octové, • 15CZ 301366 B6 methylester kyseliny 2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-propionylaminoJthiazoM-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-fenyl)propiony lamino Jthiazol—4karboxylové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-fenyl)propionylamino]thiazol-4yl4-octové.
methylester kyseliny {2 [3- eyklopentvl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluorinethylťenyl) propionylaminojthiazol—4-yl} octové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2 (4-methansu!fonyl-3-trifluormethylfeny[) propionyli s aminojthiazoM-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[3~cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-propionylamino]thiazoM-yl}oxooctové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylamino]thiazol-5-yl}oxooctové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluonnethylfenyl) propionylamino]th iazo l-4-y 1} oxooctové, ethylester kyseliny {2-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl}~3~cyklopentylpropiony]ammo]thiazoM-y 1} oxooctové,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitrothiazol-2-yl)-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyf)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl~propionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2-propionamÍd,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamid,
2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-y]-propionamid,
2-(4-aminofenyl)“3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2- -(4 chl()r 3-nitrofěnyl>- 3 cyklopentyl-N -pyridin-2 yT prcipionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridÍn-2-yl-propionamid,
2- (4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3- cyklopenty 1-2-( 4-methylsulfanylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trif1uonnethylsulfanylfenyl)-propionamid,
- 16CZ 301366 B6
3-cyklopentvl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl}-N-pyridin-2-yl-propioriamid,
3-eyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamíd,
2-(3-brom—l-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridÍn-2-yl-propionamid,
2-(3-kyano—4- methansulfonyl fenyl )-3-cy klopen tyl-N-pyrid i n-2-yl-propionamid, ío 3-cyklopenty l-2-<4-ethansulfony Ifeny l)“N“-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(3,4~bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridÍn-2-yl-propionamid,
2- <3-ehlor-4-methansulťonylfenyl)-3-cyklopenty'l-N-pyridin-2-yl~propionamid<
3- cyklopentyl-2-<4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, 3~cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluonnethansulfonyl-fenyl)-prcpionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl}“N-(5-karboxymethylpyridin)-2-yl-propÍonamid.
methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlor-fenyl)propionylamino]nikotinové, kyselina ó-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl-amino]nikotinová, methylester kyseliny 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]nikotinové, methylester kyseliny 6-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]nikotinové, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitroťenyl)-propÍonylamino]nikotinové.
methylester kyseliny 6-(2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-propionylamÍno]nikotinové, kyselina 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl-amÍno]nikotinová, kyselina 6—[2— (4-kvanoťenyl)-3-cyklopentylpropionyl-aminoJnikotinová, methylester kyseliny 6-[3-eyklopentyl-2-(4—trifluor- methansulfonylfenyl)propionylamino]nikotinové, kyselina 6-[3-eykIopentyl-2-(4~trifIuormethan-suIfonyIfenyl)propionyIamino]nikotinová, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-fenyl)propionylamino]nikotinové,
3-cykIopentyl-2(RH3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethyl-pyridin-2~yl)-propionamid, 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N“(5~hydroxypyridin-2-yl)-propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-propionamid,
3- cyklopentyl-N-‘(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-propionamid, N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-propÍonamid,
3-cyklopenty 1-2-(3.4-dichlorfenyl)-N-(5-brompyridÍn)-2-yl-prop!onamid.
-17CZ 301366 B6
3-cyklopenty 1-2( R)-(3,4-dichlorfenyl)-N~(5-trifluonnethyl-pyndin-2-yl)-p rop ionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-propionamid,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluor-methansulfonylfenyl)-propionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopenty 1-2-( 4-trifluor-methansulfonyl feny l)-propionamid. io N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-methansul fony 1—3—nitro feny l)-propionamid,
2-(3-brom-4-methansu Ifony lfenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl)-propionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl)-propionamid,
2- (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluor-niethylpyrÍdin-2-yl)propionamid,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansu Ifony 1 feny l)-3-cyklopentyl)-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylpyridÍn}-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4—dichlorfeny l)-N-(4-m ethyl pyridin )-2-yl-prop i on amid,
3-cy klopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(6-methylpyridÍn)-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty l-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluonnethan-sulfonylfenyl)-propionamid,
3-cyklopenty l-2-{4-fluor-3-trÍfluormethylfenyl)-N-(5~niethyl-pyridin-2-yl)-propionamid,
6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propÍony]amino]-N-methyl-nikotinamid,
3 -cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-( 1 H-imidazol-2-yl)-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylizoxazol-3-yl)-propÍonamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-díchlorfenyl)-N-oxazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridazÍn-3-yl-propionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid,
3-ey klopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)“N-pyrimidin-6-yl-propionamid,
3-cyklopenty l-2-(4-nitrofcnyl)-N-pvrimidin—4-ylpropionamid,
3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[l,3,4]thiadÍazol-2-yl-propionamid,
2-[4-methan$ulfonylfenyl]-3-cyklohexyl-N-thÍazol-2-yl-propionamid, a
2-[4-methansulfonylfenyl]-3-cykloheptyl-N-thiazol-2-yl-propionamid.
-18CZ 301366 B6
Příklady sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu, ve kterém R4 je zbytek -C(O)NHR40 a R40 jsou, jak uvedeno výše, jsou:
i-(3-cyklopentyl-2-fenylpropionvl)-3-methylmočovina,
I-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
-[2- (4-chlorfeny l)-3-cyklopentylpropiony l]-3-methy Imočovina, io l-[2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovinaí l-[2-(4-bromfenyl)-3--cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, [3-cyklopenty 1—2—(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina, l-[3~cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-močovina, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-propionyl]močovina,
1-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propÍonyl]-3-ethylmočovina, l-[3-cyk!opentyI-2(R)-(3,4“dichlorfenyl)propionyl]-3-methy Imočovina, l-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]“3-izopropylmočovina,
1 -[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyI]-3-propylmočovína, l-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-difluorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]”3-methylmočovina,
I-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina, ]-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluonnethylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propÍonyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluonnethansulfbnylfenyl)propÍonyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4~methansulfonylfenyl)pr0pionyl]-3-methylmočovina, l-{2-[4-(butan-l-sulfonyl)fenyl]-3-cyklopentytpropionyl}-3-methyImočovÍna, l-[3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfeny!)propíonyl]-3-methy Imočovina,
1-(2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cykJopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methy Imočovina,
- 19CZ 301366 B6 l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l--[2(R)-(3-chlor-4-niethansulfonylfenyl)-3-cyklt)pentyl-propionyl]-3-methyimočovina, l-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-ethylmočovÍna, l-[2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-eyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-244-methansulfonyl-3-trifluormethyl-fenyl)propionyl]-3-methylmočovÍna, l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluonnethylfenyl)propÍonyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(3-f1uor-4-trifluonnethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-eyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nÍtrofenyl)propionyt]-3-methylmočovÍna, [2-(4-chlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina, [3-cyklopropyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylJmočovina, [3-cyklobuty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]moČovina,
R-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoylJmočovina, l-[2-(3,4-dichlorfěnyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylmočovÍna, l-[2-(3,4-dichlorfenyl)hexanoyl]-3-methylmočovina,
3-[cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propiortyl]močovÍna, [3-cyklohexy 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methy (močovina, [3-cyklohepty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl] močovina, ethylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylJureido}propionové, ethylester kyseliny {3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl}-propionyl]ureido}octové, methylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionyl]ureido}octové, methyiester kyseliny 3-{3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionyI]ureido}propionové, ethylester kyseliny [3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-propionyl]ureido)octové, ethylester kyseliny 3-{3-[3~cyklopentyl-2-(3,4™dichlorfenyl)-propk>nyl]ureido}-3-oxopropionové, l-[3-cyklopenty 1—2—(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-{2-hydroxyethyI)močovina,
1-[3cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina,
1—[3—cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(3-hydroxyethyl)močovina,
-20CZ 301366 B6 ]-[3-cyklopent\'l-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propÍonyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina, l-(2-chlorethyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina, a l-[3-cvklopentyl“2 (R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylJ-3-(3-hydroxypropyl)močovína.
Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být derivatizovány na funkčních skupinách na deriváty, které jsou schopné zpětné konverze na mateřskou sloučeninu in vivo. Dále, jakékoliv fyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučenin obecného vzorce I, které jsou io schopné produkovat materské sloučeniny obecného vzorce I in vivo spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce V podle následujícího reakčního schématu:
Reakční schéma
-21 CZ 301366 Bó kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora, R42 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh spojený kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, kde pěti- nebo šesti—členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden atom je dusík, který sousedí s vazebným s kruhovým atomem uhlíku; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha uvedeného vázajícího atomu uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -<CH2)n-ORf\
4CH3)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHRĎ, -C(Oý-C(O)ORM, -(CH2)n-NHR\ kde R6, R7, Rs a n mají význam uvedený shora; RIS je vodík nebo nižší alkyl; a R41 je nižší alkyl, nižší alkenyl, io hydroxy nižší alkyl, halo nižší alkyl nebo - (CH2)n-C (O) OR5, kde R5 je vodík nebo nižší alkyl a n má význam uvedený shora.
Karboxy love kyseliny a jejich nižší alky lestery vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro, kyano, thio, amino, chlor, brom nebo jod a druhý je vodík, jsou komerčně dostupné. V případě, kde jsou i? dostupné pouze karboxylové kyseliny, mohou být konvertovány na odpovídající estery nižších alkylalkoholů za použití jakýchkoli konvenčních esterifikačních metod. Všechny reakce se provádějí na nižších alkylesterech karboxylových kyselin vzorce V. Aminosubstituované sloučeniny vzorce V se mohou převést na jiné substituenty buď před, nebo po konverzi na sloučeniny vzorců I-a, 1-b, I-c nebo I-d. Aminoskupiny mohou být diazotovány za získání odpovídající jo diazoniové sloučeniny, která může in šitu reagovat s žádaným nižším alkylthiolem, perfluornižším alkylthiolem (viz například Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C.S.;
Kikukawa, K. J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J.H.; Robertson,
D.W, J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y.H., Bull Chem
Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B.R. a kol. J. Org. Chem. 1952, 17, 164) nebo kyanidem kovu 25 alkalických zemin za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce V, kde jeden ze substituentůje nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio nebo kyano a druhý je vodík. Je-li to žádoucí, nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthiosloučeniny se mohou převést oxidací na odpovídající nižší alkylsulfonylové nebo perfluor-nižší alkyl sul fony love substituované sloučeniny vzorce V. Pro provedení této konverze se může použít jakákoliv konvenční metoda oxidace alkylthiosubstituentů na sulfony.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkylskupina, mohou se použít jako výchozí materiály halogensubstituované sloučeniny vzorce V. K této konverzi se může použít jakákoliv konvenční metoda pro konverzi aromatické haloge35 nové skupiny na odpovídající alkylovou skupinu (viz například Katayama, T.; Uměno, M., Chem.
Letí. 1991,2073; Reddy, G.S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novák, J.; Salemink, C.A.,
Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K.C.; Dua, S.S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478;
Chen, Q, -Y.; Duan, J-X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J.H.; McClinton,
M.A.; Jone, C.W.; Landon, P.; Bishop, D.; Blade, R.J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, to R.L.; Heaton, C.A., patent US 5 113 013). Na druhé straně, thiosubstituent může být oxidován na skupinu -SOjH, která se poté může převést na skupinu -SO2C1, která reaguje s amoniakem za vzniku sulfonamidového substituentu S (O)2-NH2. Je-li požadováno připravit sloučeniny vzorce
V, kde jedno nebo obě R1 a R2 jsou hydroxyamino, mohou se jako výchozí materiál použít nitrosloučeniny, které se převedou na odpovídající sloučeniny, kde R1 a/nebo R2 jsou hydroxyamino.
K této konverzi se může použít jakákoli metoda pro konverzi nitroskupiny na odpovídající hydroxyamínosloučeninu.
Karboxylové kyseliny nebo nižší alky lestery vzorce V, kde obě R‘ a R“ jsou chlor nebo fluor jsou komerčně dostupné. V případech, kdy jsou dostupné pouze karboxylové kyseliny, mohou se pře50 vést na odpovídající estery nižších alkoholů za použití jakékoli konvenční esterífikační metody.
K přípravě sloučenin vzorce V, kde jsou obě R1 a R2 nitro, může se použít jako výchozí materiál
3,4-dinitrotoluen. Tato sloučenina se může konvertovat na odpovídající 3,4-dinitrofenyloctovou kyselinu. Tato konverze se může provést buď předaného po konverzi sloučeniny vzorce V na sloučeniny vzorců I-a, I-b, I-c nebo i—d. Pro konverzi se muže použít jakákoliv metoda kon55 vertující ary 1 methylovou skupinu na odpovídající aryloctovou kyselinu (viz například Clark,
-22CZ 301366 Bó
R.D.; Muchowski, J.M.; Fischer, L.E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; Souchet, M., Synthesis, 1991, 871). Sloučeniny vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou amino se mohou získat z odpovídajících dinitrosloučenin vzorce V, popsaných shora. K provedení této konverze se může použít jakákoli metoda redukující nitroskupinu na aminoskupinu. Sloučenina vzorce V, kde jsou obě Rl a R2 aminoskupiny se mohou použít k přípravě odpovídající sloučeniny vzorce V, kde jsou obě R* a R2 jod nebo brom přes diazotační reakci. K provedení této konverze se může použít jakákoli konvenční metoda konverze aminoskupiny na jod nebo bromskupinu (viz například, Lucas, H.J.; Kennedy, E.R. Org. Synth. Coli. Vol, II 1943, 351). Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou nižší alkylthioskupina nebo perfluoralkylthioskupina, použije se jako výchoio zí materiál sloučenina vzorce V, kde R1 a R2 jsou aminoskupiny. K provedení této konverze se může použít jakákoliv konvenční metoda konvertuj ící arylaminoskupinu na ary Ithioalky lovou skupinu. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde R1 a R2 jsou nižší alkyIsulfonylová nebo nižší perfluoralky Isulfony lová skupina, mohou se jako výchozí materiál použít odpovídající sloučeniny vzorce V, kde R1 a R2 jsou nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupiny. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda při které se oxidují alkylthio substituenty na sulfony.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jsou obě R1 a R2 substituovány nižšími alkyl nebo perfluor-nižší mi al kýlovým i skupinami, mohou se jako výchozí materiály použít odpovída20 jící halo substituované sloučeniny vzorce V. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda konvertující aromatickou halogenovou skupinu na odpovídající alkyl nebo perfluor-nižší alkylovou skupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jsou jedno nebo obě R* a R2 substituovány sulfonamido, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jsou jedno nebo obě R1 a R2 substituovány nitroskupinou. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli standardní metoda konvertující nitrofenylovou sloučeninu na odpovídající sulfonamidofenylovou sloučeninu.
Karboxylové kyseliny, odpovídající sloučeninám vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je halo jsou známé z literatury (viz pro 4-chlor-3-nitrofeny loctovou kyselinu, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S., patent JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; viz pro 4 -nitro-3-chlorfenyloctovou kyselinu, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron lett. 1995, 36, 1279). Tyto karboxylové kyseliny mohou být konvertovány na odpovídající nižší alkylestery za použití jakékoli konvenční esterifikační metody. Je-li žádoucí získat sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina, může se použít jako výchozí materiál odpovídající sloučenina, kde jedno z R1 je nitro a druhé chlorová skupina. Při této reakci se může použít jakákoli konvenční metoda nukleofiního vytěsnění aromatické chlorové skupiny nižším alkylthiolem (viz například Singh, P.; Batra, M.S.; Singh, H., J Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Šata, S.; Itoh, I., Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A., Synthesis, 1993,194; Sutter, M.; Kunz, W, patent US 5 169 951). Jakmile jsou sloučeniny vzorce V, kde jedno z Rl a R2 je nitro a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthio dostupné, mohou být konvertovány na odpovídající sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkylsulfonyl za použití konvenčních oxidačních postupů.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je amino a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda redukující aromatickou nitroskupinu na aminoskupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio a druhé je perfluor-nižší alkylthioskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny,
-23CZ 301366 B6 kde jedno z R1 a R2 je amino a druhé je nižší alkytthío nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda při které se díazotuje aromatická aminoskupina a která následně reaguje s nižším alkylthiolem.
Je li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl a druhé je perfluor-nižší alkylsulfonyl, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio a druhé je perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda oxidující aromatickou etherovou skupinu na odpovídající sulfonovou skupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z Rl a R2 je halo a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je amino a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda, při které se diazotuje t5 aromatická aminoskupina, která se následně převádí in šitu na aromatický halogenid.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je halo a druhé je nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkylsulfonylskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z Rl a R2 je halo a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda, při které se oxiduje aromatický thioether na odpovídající sulfonovou skupinu. Je-li žádoucí připravit sloučeniny s různými kombinacemi nižších alkylových a perfluor-nižších alkylových skupin sloučenin vzorce V, mohou se použít jako výchozí materiály odpovídající halosubstituované sloučeniny. Pro tuto konverzi se může použít jakákoliv konvenční metoda, konvertuj ící aromatickou haloge25 novou skupinu na odpovídající alkylovou skupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je amino, může se jako výchozí materiál použít sloučenina vzorce V, kde jedno zR1 a R2 je nitro a druhé je chlorová skupina. Chlorový substituent na fenylovém kruhu se může převést na jodový substi30 tuční (viz například Bunnett, J.F.; Conner, R.M.; Org Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J.H.; Jones, C.W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), který zase může reagovat sazidovým transferčním činidlem za vzniku odpovídajícího azidu (viz například Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 523, 1765). Tento azid může být redukován konvenčním způsobem za vzniku aminového substituentu redukcí s obvykle používanými redukčními činidly pro konverzi azidů na aminy (viz například Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987,48).
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je kyano a druhé je amino, může se použít výchozí materiál sloučenina vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé amino40 skupina, Aminoskupina se převede na kyanoskupinu konvenčními způsoby, konvertujícími arylaminoskupinu na arylkyanoskupinu, například diazotací s činidlem, které přenáší kyanid, jako je kyanid měďný. Nitroskupina se konvertuje na aminoskupinu, jakje popsáno shora.
Je-li žádoucí přeměňovat komerčně dostupné sloučeniny na sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je kyano a druhé je jakýkoli další substituent jak je popsáno shora, může se použít jako výchozí materiál sloučenina vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je halogen. U těchto výchozích materiálů se nitroskupina přemění na kyanoskupinu a halogen se převede na žádaný substituent R' nebo R\
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou kyanoskupina, tato sloučenina se může připravit jak je popsáno shora ze sloučenin, kde R1 a R2 jsou amino přes diazotaci a reakcí s činidlem, které přenáší kyanid, jako je kyanid měďný.
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 nebo R2 je skupina -C(O)OR5, tato sloučenina se může připravit z odpovídající sloučeniny, kde R1 a R2 je aminoskupina přeměnou
-24CZ 301366 B6 aminoskupiny na diazoniovou sůl, reakci diazoniové soli s halogenvodíkovou kyselinou za vzniku odpovídajícího halogenidu a poté reakcí toho halogenidu s Grinardovým činidlem za vzniku odpovídající kyseliny, která se může esterifikovat. Na druhé straně, jestliže se má připravit sloučenina vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou skupiny karboxylové kyseliny. Tato sloučenina se může získat jak je popsáno shora z odpovídající sloučeniny vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou aminoskupiny. Stejným způsobem se aminoskupiny ve sloučenině vzorce V mohou převést na odpovídající sloučeninu, kde R1 nebo obě R! a R2 jsou ~OR5 jednoduchou reakcí aminové skupiny s dusičnanem sodným v kyselině sírové, aby došlo ke konverzi aminoskupiny na hydroxylovou skupinu a poté etherifíkací, je-li to žádoucí, hydroxyskupíny,
Substituenty, které tvoří R1 a R2 mohou být zavedeny do kruhu po konverzi sloučeniny vzorce XII na sloučeniny vzorců I-a, I-b, I-c nebo I-d. Proto všechny reakce popsané pro přípravu různých substituentů Rl a R2 ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být také provedeny u sloučenin vzorců I-a, I-b, I-c nebo I-d.
V prvním stupni tohoto reakčního schématu reaguje alkylhalogenid vzorce VI se sloučenina vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VII. Při této reakci, jestliže je ve sloučenině vzorce V R1 nebo R2 aminoskupina, může být tato aminoskupina chráněna před provedením alkylační reakce s alkylhalogenidem vzorce VI, Aminoskupina může být chráněna konvenčními skupinami, které
2u se dají odstranit kyselinou (například pro terc-butyloxykarbonylovou skupinu viz Bodanszky, M. Principles of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, New York, 1984, str. 99). Chránící skupina může být z aminoskupin odstraněna po přípravě odpovídajících sloučenin s chráněnou aminoskupinou vzorců I-a, I-b, I-c nebo I-d, aby se získaly odpovídající aminy. Sloučenina vzorce V je organická kyselina mající atom uhlíku alfa a sloučenina vzorce VI je alkylhalogenid, takže k alkylací dochází na atomu uhlíku alfa této karboxylové kyseliny. Tato reakce se provádí jakými kol i konvenčními způsoby alky láce atomu uhlíku alfa nižšího alkylesteru karboxylové kyseliny. Obecně, v těchto alkylačních reakcích reaguje jakýkoli alkylhalogenid s anionem vznikajícím z jakéhokoli esteru octové kyseliny. Anion může vznikat za použití silné organické báze, jako je lithiumdiizopropylamid, n-butyllithium a rovněž jiné organické báze. Pri provádění této reakce se použijí etherová rozpouštědla o nízké teplotě varu, jako je tetrahydrofuran pri nízké teplotě, výhodně od -80 do okolo -10 °C. Nicméně, může se použít jakákoli teplota od -80 °C do teploty místnosti.
Sloučenina vzorce VII se může převést na sloučeninu vzorce XII jakýmkoli konvenčním způso35 bem pro přeměnu esteru karboxylové kyseliny na kyselinu. Sloučenina vzorce XII potom může kondenzovat se sloučeninou vzorce VIII za použití konvenční peptidové kopulace za vzniku sloučeniny vzorce I-d. Při provádění této reakce se může použít jakákoli metoda kondenzace primárního aminu s karboxylovou kyselinou. Požadované aminové heteroaromatické sloučeniny vzorce Vlil jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů popsaných v litera40 ture. Heteroaromatické sloučeniny vzorce VIII, kde jeden ze substituentů je -(CH2)nCOOR7, kde n = 0, 1, 2, 3 nebo 4 se mohou připravit z odpovídající karboxylové kyseliny. K přeměně nižší karboxylové kyseliny na její vyšší homology se mohou použít jakékoli konvenční homologační metody pro uhlík (víz například Skeean, R.W.; Goel, O.P. Synthesis, 1990, 628). Vzniklé homology se potom převedou za použití konvenčních esterifikačních metod na odpovídající nižší alkylestery. Heteroaromatické sloučeniny vzorce VIII, kde jeden z nárokovaných substituentů je -(CH2)nOR6, kde n - 0, 1, 2, 3 nebo 4 se mohou připravit zodpovídajících karboxylových kyselin. K přeměně nižší karboxylové kyseliny na její vyšší homology se mohou použít jakékoli konvenční homologační metody pro uhlík. Vyšší homology se potom mohou převést na odpovídající alkoholy za použití jakékoli konvenční metody pro redukci esteru. Heteroaromatické slou50 ceniny vzorce VIII, kde jeden ze substituentů je -COCOOR8 se mohou připravit z odpovídající halogenové sloučeniny. K přeměně aromatické nebo heteroaromatické halogenové sloučeniny na nižší esterový derivát oxooctové kyseliny se může použít jakákoli konvenční metoda acylace (viz například Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett, 1987, 28, 5895).
-25CZ 301366 B6
Na druhé straně, karboxylová kyselina vzorce XII se může převést na amid vzorce IX. Tato reakce se může provést za použití konvenčních způsobů pro přeměnu kyseliny vzorce XII na chlorid kyseliny a poté zpracováním tohoto chloridu kyseliny s amoniakem nebo sloučeninou produkující amoniak, jako je hexamethyldisilazan. Pri tomto postupu se mohou použít podmínky, které jsou obvyklé pro přeměnu kyseliny na chlorid kyseliny. Tento chlorid kyseliny poté reaguje při konvenčních podmínkách s amoniakem jak je popsáno za vzniku amidu vzorce IX. Sloučenina vzorce IX reaguje s alkyl, alkenyl nebo -(CH2) nČ (O) OR5 izokyanátem vzorce X za vzniku aduktu močoviny vzorce I-a. Pro reakci alkyl, alkenyl nebo -(CH2) nC(O)OR5 izokyanátu s amidem za vzniku močovinové vazby se může použít jakákoli konvenční metoda a vznikne
1» sloučenina vzorce I-a.
Jestliže R41 je ve sloučenině I-a nižší alkenylová skupina, tato sloučenina se může převést na odpovídající hydroxy nižší alkylovou skupinu konvenční hydroborací na olefinové skupině za vzniku odpovídající hydroxyskupiny. Je-li to žádoucí, hydroxyskupina se může převést na halo15 genovou skupinu. Pro tuto přeměnu se může použít jakákoli metoda pro halogenaci hydroxylové skupiny.
Na druhé straně, jestliže je žádána příprava sloučeniny vzorce I-b, sloučenina vzorce XII se nejprve převede na methylester vzorce XI a poté reaguje s močovinou za vzniku sloučeniny vzorce I-b. Tato reakce se provede za využití konvenčních způsobů reakce methy(esteru s močovinou za vzniku odpovídajícího kondenzačního produktu.
Sloučenina vzorce 1-c, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je -C(O)NHR40 a R40 je -CO4CH2)n-C(O)OR6 se připraví z monochloridu kyseliny XÍH monoesteru odpovídající dikarboxylové kyseliny. Monochlorid kyseliny XIII se kopuluje se sloučeninou I-b za použití standardních kopulačních metod.
Sloučenina vzorce VII má asymetrický atom uhlíku, přes který jsou skupina -CH2R3 a amid kyseliny vázány. V souladu s předkládaným vynálezem, výhodná stereokonfigurace této skupiny jo je R.
Je-li žádoucí připravit izomer R nebo S sloučeniny obecného vzorce I, pak se tato sloučenina rozdělí konvenčními způsoby na tyto izomery. Mezi výhodné chemické způsoby patří reakce sloučeniny vzorce XII s opticky aktivní bází. K provedení tohoto rozdělení se může použít jakákoli opticky aktivní báze. Mezi opticky aktivní báze patří opticky aktivní aminové báze, jako je alfa-methylbenzy lamin, chinin, dehydroabietylamin a alfa-methyl nafty lamin. K této reakci se může použít jakákoli konvenční technika, která se používá k rozložení organických kyselin s opticky aktivními organickými aminovými bázemi.
4» Ve stupni štěpení reaguje sloučenina vzorce XII s opticky aktivní bází v inertním organickém rozpouštědlovém prostředí za vzniku soli opticky aktivního aminu jak s izomerem R tak S sloučeniny vzorce XII. Pri tvorbě těchto soli nejsou teplota a tlak kritické a tvorba soli se může provádět při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. R a S soli se mohou oddělit jakoukoli konvenční metodou, jako je trakční krystalizace. Po krystalizací se může každá ze solí převést hydrolýzou s kyselinou na příslušné sloučeniny vzorce XII v R a S konfiguraci. Mezi výhodné kyseliny patří zředěné vodné kyseliny, tj. od okolo 0,00 IN do 2N vodných kyselin, jako je vodná kyselina sírová nebo vodná kyselina chlorovodíková. Konfigurace vzorce XII, která se získá touto metodou štěpení se provede podle vstupního reakčního schématu k získání žádaného izomeru R nebo S sloučeniny obecného vzorce I. Rozdělení izomeru R a S se může provést za použití enzymatické esterové hydrolýzy jakéhokoli esteru s nižším alkylem odpovídající sloučeniny vzorce XII (viz například Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053), která vede k tvorbě chirální kyseliny a chirálního esteru. Ester a kyselina se mohou oddělit jakýmkoli konvenčním způsobem pro oddělení kyseliny od esteru. Výhodný způsob štěpení racemátů sloučenin vzorce XII je přes tvorbu odpovídajících diastereomemíeh esterů nebo amidů. Tyto diastereomemí estery nebo amidy se mohou připravit kopulací karboxylových
-26Cl 301366 B6 kyselin vzorce XII s chirálním alkoholem nebo chirálním aminem. Tato reakce se může provést za použití jakékoli konvenční metody kopulace karboxylové kyseliny s alkoholem nebo aminem. Odpovídající diastereomery sloučenin vzorce XII se mohou oddělit za použití konvenčních separačních metod. Vzniklé čisté diastereomemí estery nebo amidy se mohou potom hydro5 lyžovat za získání odpovídajících čistých R nebo S izomerů. Hydrolýzní reakce se může provést za použití konvenčních metod k hydrolýze esteru nebo amidu bez racemizace.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I, které zahrnuji sloučeniny popsané v příkladech, aktivovaly glukokinázu in vitro postupem příkladu A. V tomto způsobu tyto sloučeniny zvyšují tok io metabolismu glukózy, který zvyšuje sekreci insulinu. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny obecného vzorce I aktivátory glukokinázy, užitečné pro zvýšení sekrece insulinu.
Byly testovány následující sloučeniny a bylo zjištěno, že vykazují vynikající aktivitu jako aktivátory glukokinázy in vivo, když jsou podány orálně v souladu se zkouškou popsanou v pří15 kladu B:
3-Cyklopentyl-2-(4-rnethansulfonylfenyl}-N-thiazol-2-yl-propionamid;
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-triťluormethoxyfenyl)-propionamid;
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-propionamid;
3-Cyklopentyi-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridm-2-yl-propionamid;
methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-propionylamino]nikotinové;
N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyI-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-propÍonamid;
3-Cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2“{4-trifluormethansulfonylfenyl)-propionamid;
3-Cyklopentyl-N-{5-methylpyridÍn-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-propionamid;
3-Cyklopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorťenyl)N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-propionamid;
methylester kyseliny 6-[3-cy klopen ty 1-2-(4-tri fluormethansulfony lfeny 1) propionylamino]nikotinové;
3-Cyklopentyl-2-(3-fluor-^-trifiuormethylfenyl)-N-pyrÍdÍn-2-yl-propionamid;
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-~nÍtrofenyl)-N-pyridin-2~yl-propÍonamid;
2-(3-Brom^l-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
2-(3-KyancM-methansulfonylfenyl)“3~cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
2-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N~pyridin-2-yl-propionamid;
2-{3-€hIor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
N-(5-BrompyridÍn-2-yl)-2~(3-chlor-4-methansuIfonylfenyl)-3-cyklopentyl)-propionamid;
2-[3-Chlor-4-rnethansulfonylfenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid;
(2R)-3-Cyklopentyl-2-(4-methan$ulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid;
-27CZ 301366 B6
243-Brom-4-rnethansulfonylťenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
2- {3-Kyano-A-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thÍazol-2-yl-propionamid;
3-Cyklopentyl-2-(4-cthansullbnylfenyl)-N-thiazol2yl-propionamid;
3- Cyklopentyl-2-(4-methansulťonyl-3-trÍfluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid; a
N-(5-Brompyridin-2-yl)-2(R)-<3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyi-ropíonamÍd.
io
Dále byly testovány následující sloučeniny a bylo zjištěno, že vykazují vynikající aktivitu jako aktivátory glukokinázy in vivo, když jsou podány orálně v souladu se zkouškou popsanou v příkladu B:
l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina; l-[3-cyklopentyl2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (4~methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina; I-allyl~3-[3-cyklopentyl-2(R)~(3,4-dichlorfenyl)-propionyI]močovina;
l-[2-(3-Chlor-4-methansulfbnylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovÍna; l-[2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina; a
-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfbnylfenyl)-3-cyklopentylpropÍonyl]-3-methylmočovina.
?o
Vzhledem ke své schopnosti aktivovat glukokinázu, mohou se sloučeniny obecného vzorce I použít jako léčiva pro léčbu diabetů typu II, Z tohoto důvodu, jak bylo uvedeno shora, jsou také léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I také předmětem předkládaného vynálezu a rovněž způsob přípravy takových léčiv, kde způsob zahrnuje přenesení jedné nebo více slouče35 nin obecného vzorce I, a je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeutických substancí do galenické formy podání.
Farmaceutické kompozice se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých že latinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také provedeno rektálně, například za použití čípků; lokálně nebo perkutánně, například za použití mastí, krémů, gelů a roztoků; nebo parenterálně, například intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, intrahekálně nebo transdermálně za použití například injektovatelných roztoků. Dále podání může být provedeno sublinguálně nebo ve formě aerosolu, například ve formě spreje. Pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé nebo tvrdých želatinových kapslí mohou být sloučeniny podle vynálezu smíchány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty. Příklady vhodných excipientů pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek nebo kyselinu stearovou nebo její soli. Vhodné excipienty pro použiti s měkkými želatinovými kapslemi zahrnují například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly, atd.; podle povahy aktivních složek může nicméně nastat případ, že nebude pro měkké kapsle nutný žádný excipient. Pro přípravu roztoků a sirupů, použité excipienty zahrnují například vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr a glukózu. Pro injektovatelné roztoky se mohou jako excipienty použít například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje. Pro čípky a lokální nebo perkutánní aplikaci mohou být jako excipienty použity například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotuhé nebo kapalné polyoly.
-28CZ 301366 B6
Farmaceutické kompozice mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlaková činidla nebo antioxidanty. Jak uvedeno shora, mohou také obsahovat další terapeuticky cenná činidla. Je bezpodmínečně nutné, aby všechny pomocné látky použité pro přípravu preparátů byly netoxické.
Výhodné formy pro použití jsou íntravenózní, intramuskulámí nebo orální podání, nejvýhodnější je orální podání. Účinné dávky ve kterých jsou sloučeniny obecného vzorce I podávány závisí na povaze specifické aktivní složky, věku a potřebách pacienta a způsobu podání. Obecně přichází in v úvahu dávka okolo 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález je blíže objasněn následujícími příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je definován dále uvedenými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (A) 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionainid
Cl
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionové (připravena v příkladu 38, 2,0 g, 6,96 mmol), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu (4,62 g,
10,44 mmol) a 2-aminothiazolu (1,05 g, 10,44 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 25 °C se působí triethyl aminem (2,9 ml, 20,88 mmol). Reakční směs se 14 hodin míchá, Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje methylenchloridem (3x 10 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (1x10 ml), 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (3x 10 ml), 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3 -cyklopenty 1-2-(3,4-di-chlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (2,48 g, 96%) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143,5 až 145,5’C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C|7HisC12N2OS (M+) 368,0516, nalezeno 368,0516.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-(aminothiazol-4_yl)oxooctové: Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminothiazol-4-yl}oxooctové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 134 až 136 °C;
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2iH22Cl2N2O4S (M+H)+ 469,0755, nalezeno 469,0746.
(b) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propÍonové a ethylesteru kyseliny 2-(aminothiazol-5-yl)oxooctové: Ethylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-yl)oxooctové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 129 až 131 ŮC; FAB-HBMS m/e vypočteno pro C3tH22CI2N2O4S (M+H)+ 469,0755, nalezeno 469,0765.
(c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny (2-aminothiazoI-4-yl)octové: Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propÍonyl-29CZ 301366 B6 aminoJthiazol-4-yl}octové ve formě žluté pevné látky: t.t. = 138 až 139 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H24CI2N7O3S (M+H)* 455,0963, nalezeno 455,0960.
(d) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(34-4 ich lorfeny Opropionové a 2-amino-5-methylthiazolu: 3-Cyk]opentyl-2-(3,4-di-chlorťenyl)-N-<5-methylthiazol-2-vl)-propionamid ve formě bílé pevné látky: t.t. = 142 až 143 °C, EI-HRMS m/e vypočteno pro CujHjoChNiOS (M)'
382,0673, nalezeno 382,0679.
(e) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a 2-amino-4-methylthiazolu; 3-Cy klopenty 1-2-(3,4-di-ch lorfeny l)-N-(4”inethylthiazol-2-yl)-propÍonamid ve formě bílé pěny: t.t. = 151 až 152°C; FAB-HBMS m/e vypočteno pro CiaFhoCUNiOS (M+H/
383,0751, nalezeno 383,0758.
(f) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-aminothiazoM-karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cy klopenty 1-2-(3,4-dichlorfeny 1)propionylaminojthiazoM-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 104 až 107 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O3S (M+H)b 441,0807, nalezeno 441,0808.
(g) Z kyseliny 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-5-karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylové ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 136 až 137 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O3S (M+H)+ 441,0807, nalezeno 441,0803.
(h) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a 2-amino-5-nitrothiazolu:
3-Cy klopenty 1-2-(3,4-di-ch lorfeny l)-N-(5-nitrothÍazol-2-yl)-propionamid ve formě oranžové pevné látky: t.t. - 67 až 71 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H17CI2N3O3S (M+H)r 414,0446, nalezeno 414,0442.
(i) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a amidu kyseliny 2-aminothia25 zol-4-karboxylové: Amid kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě světle oranžové pevné látky: t.t. = 120 až 122°C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CisH^CENÁTS (M') 411,0575, nalezeno 411,0572.
Příklad 2
2-(4-Bromfeny l)—3—cy klopenty l-N-thiazol-2-yl-propíonamíd
B,
Roztok diizopropylaminu (7,7 ml, 54,88 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a 1,3-di55 methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyl lithia v hexanu (22,0 ml, 54,88 mmol). Výsledná reakční směs se po 30 minut míchá při -78 °C a poté se na něj kapáním působí roztokem kyseliny 4-bromfenyloctové (5,62 g, 26,13 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a L3-dimethyl-3.4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonem (10 ml). Reakční směs ztmavne a míchá se 1 hodinu při
-78 °C, a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (5,76 g, 27,44 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 24 hodin. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Vodný zbytek se okyselí za použití 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií
-30CZ 301366 B6 (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 3/1 směs hexan/ethylacetát) se získá kyselina 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionová (3,88 g, 50 %) ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 91 až 93 °C; EI-HRMS rn/e vypočteno CuHpBrCb (M+) 296,0412, nalezeno 296,0417.
Na roztok kyseliny 2-{4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,01 g, 3,39 mmol) v methylenchloridu (8,5 ml) se působí 2 kapkami suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a poté se na ni působí oxalylchloridem (3 ml, 33,98 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C a poté se míchá 15 hodin při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný žlutý olej se rozpustí v malém množství methylenchloridu a pomalu se přidá do io ochlazeného roztoku (0°C) 2-aminothiazolu (680,6 mg, 6,79 mmol) a N, N-d i izopropyl ethyl aminu (1,2 ml, 6,79 mmol) v methylenchloridu (17 ml). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá pri 0 °C a poté 15 hodin při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2x 100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl]propionamid (1,23 g, 95 %) ve formě oranžové pevné látky, která se použije v následných reakcích bez dalšího čištění. Analytický vzorek se rekrystalizuje z ethylacetátu a tak se získá krémová pevná látka: t.t. ~ 201 až 202 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C)7Hi9BrN2OS (M+) 378,0401, nalezeno 378,0405,
Příklad 3 (A) 3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
CH3
Roztok diizopropylaminu (3,3 ml, 23,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (10 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n—butyllithia v hexanu (2,35 ml, 23,5 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a poté se k ní přikape roztok kyseliny 4-methy 1-sulfonylfenyloctové (2,40 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Poté co se přidá přibližně polovina kyseliny 4-methylsulfonylfenyloctové v suchém tetrahydrofuranu se utvoří sraženina. Po dalším přidání zbývající kyseliny 4-methy 1 sulfonyl feny loc tové v suchém tetrahydrofuranu reakční směs zhoustne. Po úplném přidání kyseliny 4_methylsulfonylfenyloctové v suchém tetrahydrofuranu se reakční směs stává velice hustá a je obtížné ji míchat. Do husté reakční směsi se přidá další množství suchého tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se 45 minut míchá při -78 °C, a poté se prikapá roztok jodmethylcyklopentanu (2,35 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá po dobu 15 hodin. Reakce se zastaví vodou (100 ml) a výsledná žlutá reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Vodný zbytek se za použiti koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH = 2. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 1/3 směs hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-propionová (1,80 g, 52 %) ve formě bílé pevné látky: t.t, = 152 až 154 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Cl5H20O4S (Mť) 296,1082, nalezeno 296,1080.
-31 CZ 301366 B6
Roztok kyseliny 3-cyklopenty 1-2-( 4-methansulfonylfcnyl>-propionové (4,91 g, 16,56 mmol) a trifenylfosfinu (6,52 g, 24,85 mmol) v methylenchloridu (41 ml) se ochladí na 0 °C a pak se na něj působí N-bromsukcinimidem (5,01 g, 28,16 mmol) v malých dávkách. Barva reakční směsi se změní ze světle žluté na tmavší žlutou a poté na hnědou. Po úplném přidání
N-brom-sukcinimidu se reakční směs 30 minut zahřívá na 25 °C. Na hnědou reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (4,98 g, 49,69 mmol). Výsledná reakční směs se 19 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid. Zbývající černý zbytek se zředí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (400 ml) a poté io se extrahuje ethylacetátem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silkagel Merck gel 60, 70-230 mesh, 3/1 směs hexan/ethylacetát, poté 1/1 směs hexan/ethylacetát) se získá 3-cy kl opentyl-2-(4-methansulfonyl feny 1}-Nthiazol-2-yl-propionamÍd (4,49 g, 72 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 216 až 217 °C;
EI-HRMS m/e vypočteno pro (M+) 378,1072, nalezeno 378,1071.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-propionové a methylesteru kyseliny 20 2 -aminothiazol^3-karboxylové: Methylester kyseliny 2-[3-cy klopen ty 1-2-( 4-methansulfonylfenyl)propionylaminojthiazol-4-karboxylové ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. - 126 až 128 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H24N2O5S2 (M+) 436,1127, nalezeno
436,1119.
(b) Z kyseliny 3-cy klopen ty l-2-(4-methansulfonyl feny l)-propionové a ethylesteru kyseliny
2-aminothiazoM—karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]thÍazoM-karboxylové ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 101 až 103 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O5S2 (M+) 450,1283, nalezeno 450,1284.
(c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-propionové a methyl 2-amino-4thiazolacetátu: Methylester kyseliny {2-[3-cyklopentvl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]thiazoM-yl}octové ve formě žluté pevné látky; t.t, = 63 až 65 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O5S2 (M+) 450,1283, nalezeno 450,1294.
(d) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyIfenyl)~propionové a ethyl 2-amino-4thiazolacetátu: Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl~2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 61 až 63 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H28N2O5S? (M+) 464,1440, nalezeno 464,1431.
Příklad 4
2-(4-Aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamÍd
Na roztok 3-<ykiopentyl-2-(4-nítrofenyl)--N-thiazol-2-yl-propionamidu (připravený v příkladu 22, 345 mg, 1,0 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se působí 10% paladiem na aktivním uhlí
-32CZ 301366 B6 (34,5 mg). Reakční směs se 6 hodin míchá pod plynným vodíkem 0,4218 MPa a při 25 °C. Katalyzátor se poté odfiltruje pres polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu atak se získá 2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propÍonamid (288,3 mg, 91,4%) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 102 až 107 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
C,7H2|N3OS(MQ 315,1405, nalezeno 315,1401.
Příklad 5 io 2-(3-Aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny (3-nitrofenyl)octové (5,0 g, 27,6 mmol) v methanolu (50 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 48 hodin zahřívá při zpětném toku. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (2x 25 ml), vodou (Ix 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 50 ml). Spojené organické vrstvy sc suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-nitrofenyl)octové (5,27 g, 97,9 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 29 až 30 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H9NO4 (M+) 195,0531, nalezeno 195,0532.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (43,3 ml 0,3M zásobní roztok, 12,99 mmol) ochlazený na -78 °C se působí methylesterem kyseliny (3-nitrofenyl)octové (2,45 g, 12,56 mmol) v směsi tetrahydrofuran/l,3~dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (32 ml, 3:1). Výsledný roztok se 45 minut míchá při -78 °C, Poté se přidá jodmethylcyklo25 pentan (2,78 g, 13,23 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)- pyrimidinonu (2,78 ml) a směs se 3 hodiny míchá při -78 °C.
Reakční směs se zahřeje na 25 °C a 16 hodin se míchá při 25 °C. Reakce se zastaví přikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (25 ml) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové (1,63 g, 46,8 %) ve formě bledé žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H19NO4 (M )
277,1314, nalezeno 277,1317.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové (0,55 g, 2,0 mmol) v směsi tetrahydrofuran/voda (10 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (185 mg, 4,40 mmol). Směs se míchá 48 hodin při 25 °C. Poté se tetrahydrofuran odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se etherem (lx 20 ml). Vodná vrstva se 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH = 2, Produkt se extrahuje do methylenchloridu (3x 25 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopenty l--2-(3-nitrofenyl}propionová (0,48 g, 91,9 %) ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. = 95 až 99 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17NO4 (MT) 263,1157, nalezeno 263,1156.
-33CZ 301366 B6
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové (432 mg, 1,64 mmol) v methylenchloridu (16 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na néj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,90 ml, 1,80 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformámidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté 1,2 hodiny při 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (361,4 mg, 3,61 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml) a Ν,Ν-diizopropylethylaminu (0,70 ml, 3,93 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 400 mesh směs 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2-( nitrofěnyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (409,3 mg, 72,2 %) ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. = 171 až 174 °C; EI-HRMS m/e ío vypočteno pro C17H19N3O3S (M+) 345,1147, nalezeno 345,1153.
Na roztok 3-cy klopenty 1-2-(nitroťenyl)-N-thiazol-2-yl-propionam idu (327,8 mg, 0,95 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se působí 10% paladiem na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 25 °C pod plynným vodíkem 0,4218 MPa. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá 2-(3-aminofenyl)-3cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamÍd (310 mg, 100 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 158 až 160 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CpH^N-iOS (M^) 315,1405, nalezeno 315,1405.
Příklad 6
2-(3-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamÍd
Cl
Kyselina (3-chIorfenyl)octová (6,03 g, 0,03 mmol) se rozpustí v ethanolu (37,7 ml) a působí se na ni katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 12 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck gel 60, 230 - 400 mesh, směs 50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (3-chlorfenyl)octové (6,10 g, 86,8 %) ve formě čistého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H11CIO2 (M+) 198,0448, nalezeno 198,0442.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (23 ml 0,31M zásobního roztoku, 7,13 mmol) ochlazený na -78 °C se působí ethylesterem kyseliny (3-chlorfenyl)octové (1,28 g, 6,58 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se 45 minut míchá při -78 °C. Poté se na směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 g,
7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se zahřeje na 25 °C a míchá se 16 hodin při 25 °C. Poté se reakce zastaví prikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml). Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 — 400 mesh, směs 75/25 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,70 g, 93 %) ve formě žlutého oleje: EÍ-HRMS m/e vypočteno pro C16H2tC102 (M+) 280,1230, nalezeno 280,1238.
Směs ethylesteru kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionové (1,70 g, 6.05 mmol) a methylmočoviny (673 mg, 9,08 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 17,3 ml, 12,1 mmol) se 6 hodin zahřívá při zpětném toku při 100 °C. Reakční
-34CZ 301366 Bó směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 75/25 hexan/ethylacetát) se získá l-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropíonyl]-3-methylmočovÍna (149,1 mg, 8 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 52 až 55 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C]6H2|CIN2O2 (M+) 308,1292, nalezeno 308,1287. Methylester výchozího materiálu se regeneruje z reakční směsi transesterifíkací.
Směs methylesteru kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopenty 1-propionové (113 mg, 0,42 mmol) a 2-aminothiazolu (84 mg, 0,84 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 2,4 ml, 1,69 mmol) se 20 hodin zahřívá při zpětném toku při 100 °C. Reakční io směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N~ thiazol-2-yl-propionamid (87 mg, 53 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. - 138,8 až 141,2 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CnH^ClNiO (M+) 334,0906, nalezeno 334,0907.
Příklad 7
2-(4-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny (4-chlorfenyl)octové (6,29 g, 0,03 mmol) v ethanolu (38,4 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 12 hodin zahřívá pri zpětném toku.
Směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (4—chlorfenyl)octové (6,45 g, 88 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. - 39 až 41 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
CioH1,C102(M+) 198,0448, nalezeno 198,0452.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (23,0 ml 0,31Μ zásobní roztok,
7,13 mmol) ochlazený na -78 ŮC se působí ethylesterem kyseliny (4-chlorfenyl)octové (1,28 g,
6,48 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se jo 45 minut míchá při -78 °C. Poté se na směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 mg,
7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se zahřeje na 25 °C a 16 hodin se míchá pri 25 °C. Reakce se poté zastaví prikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml). Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se * ethylacetátem (3x 50 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,65 g, *
90,9%) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C|6H2iC12O2 (M+) 280,1230, nalezeno 280,1227.
Směs ethylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionové (1,65 g, 5,89 mmol) a methyl močoviny (654 mg, 8,83 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 16,9 ml, 11,78 mmol) se 6 hodin zahřívá pri zpětném toku pri 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 75/25 hexan/ethylacetát) se získá l-[2-(4-chlorfenyl)-3-cykIopentyl45 propionyl]-3-methylmočovina (105,3 mg, 90,9 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 145 až 147 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C,6H21C1N2O2 (M+) 308,1292 nalezeno 308,1291.
Methylester výchozího materiálu se regeneruje z reakční směsi transesterifikací.
-35CZ 301366 B6
Směs methylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-propionové (648 mg, 2,43 mmol) a 2-aminothiazolu (487 mg, 4,86 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 14,0 ml, 9,72 mmol) se 20 hodin zahřívá při zpětném toku při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-Nthíazol-2-yl-propionamid (286 mg, 35 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 156,6 až 159,8 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C^HiqCINOS (Mj 334,0906, nalezeno 334,0910.
io
Příklad 8
3-Cyklopenty l—N—thiazol—2—y 1-2-( 4-trifluormethyl-fenyl)~propionamid
7,13 mmol) ochlazený na -78 °C se působí kyselinou (4-trifluormethylfenyl)octovou (693 mg, 3,4 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (8,5 ml, 3:1), Výsledný roztok se 30 minut míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (784 mg, 3,7 mmol) vhexamethylfosforamidu (1 ml). Směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se poté zahřeje na 25 °C a 16 hodin se míchá pří 25 °C. Poté se reakce zastaví přikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml). Přebytečné rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH - 1. Směs se poté vlije do vody (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 100 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 -400 mesh, směs
75/25 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopenty 1-2-(4-0^uormethylfenyl)propionová (634,9 mg, 65 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 94 až 95 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C,5H17F3O2 (M+) 309,1079, nalezeno 309,1072.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-propionové (185 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (6,5 ml) se ochladí na 0 °C a působí se na něj 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,35 ml, 0,71 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamtdu. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a 30 minut při 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem
2- aminothiazolu (142 mg, 1,42 mmol) v tetrahydrofuranu (3,23 ml) a N,N-diizopropylethylaminu (0,27 ml, 1,55 mmol). Roztok se 5 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cykiopentyl-N-thiazol-2~yl-2-(4-trifluormethylfenyl)-propionamid (127 mg, 53,3 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 210 až 212 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro ClgH19F3N2OS (Mr) 368,1175. nalezeno 368,1170,
Příklad 9
3- Cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid
-36CZ 301366 B6
Roztok diizopropy laminu (3,2 ml, 23,16 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (3,4 ml) se v dusíku ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanu (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a poté se přikapává roztok kyseliny 4-(methvlthio)- fenyloctové (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (3,4 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C, a poté se přikapá roztok jodmethylcyklopentanu (2,55 g, 12,13 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této ío teplotě se 24 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
70- 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopenty l-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionová (1,01 g, 35 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 91 až 93 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O2S (M+) 264,1184, nalezeno 264,1177.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4~methylsulfanylfenyl}-propionové (200 mg, 0,76 mmol) a trifenylfosfinu (198 mg, 0,76 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladl na 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (150 mg, 0,84 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs zahřívá 30 minut na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (160 mg, 1,60 mmol) a výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid. Zbývající zbytek se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se dále promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 2/1 hexan/ethylacetát) se získá surový 3-cyklopentyl-2-(4methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl“propionamid ve formě žluté pevné látky. Rekrystalizací ze směsi 2/1 hexan/ethylacetát se získá čistý 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol30 2-yl-propionamid (114 mg, 44 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 195 až 196 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H22N2OS2 (M+) 346,1174, nalezeno 346,1171.
Příklad 10
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4“trifluormethyl-sulfanylfenyl)-propionamid
37CZ 301366 B6
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimtdÍnonu (2,5 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5 M roztokem n—butyllithia v hexanu (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C poté se k ní přikapává roztok kyseliny 4-(trifluor? methylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1 J dimethvl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimÍdinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá pri -78 °C, a poté se prikapá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 41 hodin. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná io fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x 100 mt), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3 - cyklopentyl-2-{4-triťluormethylsulfánylfenyl)propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CisHtjFiOiS (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanyl-fenyl)propionové (60 mg, 0,19 mmol) a trifenylfosfinu (49,4 mg, 0,19 mmol) v methylenchloridu (471 μΐ) se ochladí na
0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidern (36,9 mg, 0,21 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinímidu se reakční směs zahřívá po dobu 30 minut pří 25 °C. Na jasně oranžovou reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (39,6 mg, 0,40 mmol). Výsledná reakční směs se 18 hodin míchá pri 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (lx 50 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (lx 50 ml), promyje se vodou (lx 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá 3^cyklopentyl-N~thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethyksulfanylfenyl)-propionamid (49,9 mg, 66 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 58 až 60 °C;
EI-HRMS m/e vypočteno pro C1SH19F3N2OS2 (M+) 400,0890, nalezeno 400,0895.
Příklad 11 (A) 3-Cyklopentyl-N-thia7.ol-2-yl-2 {4-trifluormethansulfonyl fenyl>-propionamid
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n—butyllithia v hexanu (6,7 mí, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut pri -78 °C a poté se k ní přikape roztok kyseliny 4—<trifluor— methylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidÍnonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C, a poté se k ní přikape roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá na 25 QC a pri této teplotě se 41 hodin míchá.
Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH - 2
-38CZ 301366 B6 a poté se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyi-2-(4-trifluormethylsiilfanylfenyl)propionová (1,47 g,
58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; El- HRMS m/e vypočteno pro
C,5H,7F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4_trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové, io Výsledná reakční směs se 36 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (Ix 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck
60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,37 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O2S (M'+) 332,1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4—trifluor—methylsulfanylfenyl)propionové (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3-chlor-peroxybenzoovou ( stupeň 80 až 85 %, 2,00 g vztaženo na 80 %, 9,26 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při 25 °C, kdy chromatografíe na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nových nižších Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g kyseliny chlorperoxybenzoové k proběhnutí konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncent25 ruje ve vakuu kdy dojde k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (3x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-230 (4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (1,19 g, 95 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluor-methansulfonyIfenyl)propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofúranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakční směs se 23 hodina míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá krémová pevná látka. Tato pevná látka se čistí triturováním směsi ether/petrolether a tak se získá čistá kyselina 3-cykIopentyl-2-(4~trifluormethansulfonylfenyl)propionová (527,0 mg, 77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 145 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O4S (M+) 350,0800, nalezeno 350/0816.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4—trifluormethan-sulfonylfenyl)propionové (164,0 mg, 0,47 mmol) a trifenylfosfínu (184,2 mg, 0,70 mmol) v methylenchloridu (1,2 mí) se ochladí na 0 °C a poté se k němu přidává v malých dávkách N-bromsukcinimid (141,6 mg, 0,80 mmol). Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs za míchání zahřívá 1 hodinu na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-amino-thiazolem (140,6 mg, 1,40 mmol). Výsledná reakční směs se 22 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíí (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentylN-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl>-propionamid (47,9 mg, 24 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 189 až 191 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H|9F3N2O3S2 (M+) 432,0789, nalezeno 432,0791.
-39CZ 301366 B6 (B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopenty 1-2-( 4-trifluonriethansulfbny Ifenv l)propionové a methylesteru kyseliny 2-amtno-thiazoM-karboxylové: Methylester kyseliny 2—[3—cyklopentyl—2—(4—trifluormethansulfonylfenyl)propionylaminolthiazoM-karboxylové ve formě šedé pevné lát5 ky: t.t = 122 až 125 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C30H2,F3N2O5S2 (Mk) 490,0844, nalezeno 490,0844.
(b) Z kyseliny 3-eyklopentyl-2-(4-trifIuormethansulťonylťenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonyIfenyl)propionylamino]thiazoI-4-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t, io = 132 až 134 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23F3N2O5S2 (Mť) 504,1000, nalezeno
504,0988.
(c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propÍonové a methyl-2amino-4-thiazolacetátu: Methylester kyseliny {2-[3*eyklopentyl-2-{4- trifluormethansulfonylfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové ve formě žluté pěny:: t.t. - 48 až 52 °C;
EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH23F3N2O5S2 (M+) 504,1000, nalezeno 504,0998.
Příklad 12
2-[3-Chlor-4-methansuifonylfenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Roztok bezvodého chloridu hlinitého (5,00 g, 37,50 mmol) v chloroformu (15 ml) se ochladí na 0 °C a 30 minut se míchá pod atmosférou dusíku. Poté se přidá roztok ethyloxalylchloridu (3,91 g, 28,64 mmol) v chloroformu (5 ml) a výsledná reakční směs se míchá dalších 30 minut při 0 °C. Poté se k ochlazené reakční směsi pomalu přidá roztok 2-chlorthioanisolu (4,08 g, 25,58 mmol) v chloroformu (20 ml). Roztok zčervená a během 30 minut pomalu zgumovati. Výsledná reakční směs se poté míchá další 3,5 hodiny a poté se reakční směs ohřeje na 25 °C. Reakce se poté zastaví přidáním vody (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3x 25 ml). Spojené organické vrstvy se koncentrují ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silika3o gel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)oxooctové (4,32 g, 65,3 %) ve formě žlutého oleje.
Roztok ethylesteru kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-oxooctové (3,93 g, 15,19 mmol) v methanolu (30 ml) se ochladí na 0°C a poté se na něj působí tetrahydroboritanem sodným (530,9 mg, 14,03 mmol). Reakční směs se mění z žluté na bezbarvou. Směs se 15 minut míchá a poté se reakce zastaví 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná reakční směs se poté extrahuje methylenchloridem (2x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 30 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují sc ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 9/1, poté 4/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (3-chlor-4methylsulfanylfenyl)hydroxyoctové (1,43 g, 38 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 56 až 57 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Cj iHi3C103S (M+) 260,0273, nalezeno 260,0276.
Na roztok ethylesteru kyseliny (3-chlor~4-methylsulfanylfenyl)hydroxyoctové (1,43 g,
5,49 mmol) v pyridinu (2 ml) se působí anhydridem kyseliny octové (2 ml) a 4-dimethyl-aminopyridínem (50 mg, 0,41 mmol), Reakční směs se 16 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté
-40CZ 301366 B6 zředí methylenchloridem (100 ml). Organická vrstva se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x 30 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 30 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester ? kyseliny acetoxy(3-ch1or-4-methylsulfanylfenyl)octové (1,51 g, 91 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C13H15CIO4S (M+) 302,0379, nalezeno 302,0387,
Na roztok ethylesteru kyseliny acetoxy(3-chlor-4-methyl-sulfanyffenyl)octové (1,47 g, 4,87 mmol) v hexamethylfosforamidu (7,2 ml) a methanolu (20 μΐ) se působí 0, l M roztokem io jodídu samaria v tetrahydrofuranu (146 ml, 14,6 mmol), Reakční směs se 6 minut míchá pod dusíkem při 25 °C. Během této doby reakční směs změní barvu z fialové na bílou. Reakční směs se zředí vodou (150 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester is kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfeny!)octové (0,71 g, 60 %) ve formě světle žlutého oleje:
EI-HRMS m/e vypočteno pro ChHbCIOjS (M+) 244,0324, nalezeno 244,0332.
Roztok diizopropylaminu (457 μΙ, 3,26 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí pod atmosférou dusíku na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (1,3 ml,
3,26 mmol). Směs se 30 minut míchá pri -78 °C, a poté se k reakční směsí pomalu přidá roztok ethylesteru kyseliny (3-chIor-4—methylsulfanylfenyl)octové (0,67 g, 2,75 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml). Reakční směs získá temně žlutou barvu. Reakční směs se poté 30 minut míchá při -78 °C, a poté se injekční stříkačkou přidá roztok jodmethylcy klopen tanu (0,65 g, 3,09 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidonu (1 ml). Reakění směs se poté zahřívá na
25 °C a pri této teplotě se 16 hodin míchá. Během této doby barva reakční směsi zčervená.
Reakce se zastaví 6M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a dále se zředí vodou (20 ml). Reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230-400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 2-{3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)propionové (0,50 g, 56 %) ve formě světle žlutého oleje.
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-(3-chlor-4-methyl-sulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (0,45 g, 1,39 mmol) v ethanolu se působí 10% vodným roztokem hydroxidu draselného (2 ml).
Reakční směs se 16 hodin míchá pod dusíkem při 25 °C. Reakční směs se poté okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Reakční směs se poté extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3-chlor—4-methyl sul fanyl fenyl )-3-cyklopentylpropionová (0,29 g, 70 %) ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro
C15Hl9C102S (M+) 298,0794, nalezeno 298,0798.
Na roztok benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu (0,62 g, 1,41 mmol) a kyseliny 2-(3-chlor—3-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (0,29 g, 0,95 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se působí Ν,Ν-diizopropylethy lam inem (500 μΙ,
2,87 mmol) a 2-aminothiazolem (140 mg, 1,27 mmol). Směs se 14 hodin míchá pod dusíkem při °C. Reakční směs se poté promyje 6M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (lx 15 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 25 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor^-methyl50 sulfanylfenyl)-3-cy klopen ty l-N-thiazol-2-yl-propionamid (0,26 g, 71 %) ve formě bílé pevné látky. EI-HRMS m/e vypočteno pro C^lLiCIN^OSo (M+) 380,0783, nalezeno 380,0792.
Roztok 2-(3-chlor—4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamidu (187 mg, 0,49 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na 0 °C a poté se na něj působí kyselinou 3-chIorperoxybenzoovou (456,8 mg založeno na 50% čistotě). Reakční směs se
-41 CZ 301366 B6 míchá 3 hodiny a během této doby se teplota zvýší na 25 °C. Reakční směs se poté zředí methylenchloridem (50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (lx 20 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 20 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel > Merck 60, 230 -400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá 2 <3-chlor 4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (102 mg, 50 %) ve formě bílé pevné látky. EI-HRMS m/e vypočteno pro CisHtíCINiOíSs (M*) 412,0682, nalezeno 412,0674.
io Příklad 13 (2R)-3^Cyklopentyl-244-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 4-(methansulfonyl)fenyloctové (43,63 g, 0,204 mmol) v methanolu (509 ml) is se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (2 ml). Výsledná reakční směs se 19 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (800 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (Ix 200 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se akon2o centruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-(methansulťonyl)fenyloctové (45,42 g, 98 %) ve formě žlutého oleje, který při 25 °C stáním ztuhne na krémově zbarvenou pevnou látku: t.t. = 78 až 80 °C; El-HRMS m/e vypočteno pro C10H12O4S (MF) 228,0456, nalezeno 228,0451.
Pro tuto reakci se použije mechanické míchadlo. Roztok diizopropy laminu (29,2 ml, 0,21 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (186 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)~pyrimidinonu (62 ml) se ochladí na -78 °C a pak se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (83,4 ml, 0,21 mmol). Žlutooranžová reakční směs se 35 minut míchá při -78 °C a poté se na ní pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-(methansulfonyl)fenyloctové (45,35 g,
0,20 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (186 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu (62 ml). Reakční směs ztmavne. Reakční směs se poté 50 minut míchá při -78 °C, a poté se pomalu přidá roztok jodmethylcyklopentanu (50,08 g, 0,24 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté 50 minut míchá při -78 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá 36 hodin. Reakce se zastaví vodou (100 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (1,5 1). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 500 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíí (silíkagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cykIopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionovc (41,79 g, 68 %) vc formě žlutého viskózního oleje: El-HRMS m/e vypočteno pro Cl6H22O4S (M+) 310,1239, nalezeno 310,1230.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-244-methansulfonylfenyl)propionové (50,96 g, 0,16 mmol) v methanolu (410 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (345 ml, 0,35 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (5x 200 ml). Spojené organické vrstvy se
-42CZ 301366 Bó suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá čistá kyselina 3-cyklopenty 1-2-(4-methansulfonyIfenyl)-propionová (43,61 g, 90%) ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 152 až 154 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H3o04S (M+) 296,1082, nalezeno 296,1080.
Paralelně se připraví dvě oddělené směsi: (1) Roztok (R)-(+M-benzyl-2-oxazolidinonu (3,67 g, 20,73 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) se ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (7,9 ml, 19,86 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. (2) Roztok in racemické kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methan sulfonyl feny l)propionové (5,12 g, 17,27 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) se ochladí na 0 ŮC a poté se na něj působí tri ethyl aminem (2,8 ml, 19,86 mmol). Reakční směs se poté 10 minut míchá při 0 °C a poté se k ní přikapává trimethylacetylchlorid (2,6 ml, 20,73 mmol). Výsledná reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a poté se ochladí na -78 ŮC k přidání čerstvě připraveného chirálního oxazolidinonu. K ochlaze15 nému (-78 °C) směsnému anhydridovému roztoku se poté přidá reakční směs obsahu-jící oxazolidinon. Výsledná reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a postupně se zahřívá na 25 °C. Reakční směs se poté 3 dny míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se zalije vodou (100 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí ethylacetátem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 300 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie na tenké vrstvě za použiti směsi 13/7 hexan/ethylacetát jako vyvíjející rozpouštědlo indikuje přítomnost dvou produktů. Produkt s rychlejším postupem má Rf - 0,32 a produkt s pomalejším postupem má Rf - 0,19. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 9/1, poté 13/7 hexan/ethylacetát) se získají dva produkty: (1) Produkt s vyšším Rf (4R,2'S)-4-benzyl-3-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionyl]oxazolidin-2-on (2,12 g, 54 %)ve formě bílé pěny: t.t. = 62 až 64 °C; [a]23Sg9= + 6,3° (c - 0,24, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C25H29NO5S (M+) 455,1766, nalezeno 455,1757. (2) Produkt s nižším Rf (4R,2'R/Hl-benzyl-3-[3-cyklopentyl-2-(4~methansulfonylfenyl)propionyl]oxazolidin-2-on (3,88 g, 99 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 59 až 61 °C; [a]23;89 = -98,3° (c = 0,35, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno v pro C25H29NO5S (M+) 455,1766, nalezeno 455,1753. Celkem se získalo 6,00 g obou produktů což činí 76% konverzní výtěžek pro reakci.
Vodný roztok hydroperoxidu lithného se čerstvě připraví mícháním roztoku bezvodého prášku hydroxidu lithného (707,3 mg, 16,86 mmol) v 5,27 ml vody s 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (3,44 ml, 33,71 mmol). Tento čerstvě připravený vodný roztok hydroperoxidu lithného se ochladí na 0 °C a poté se pomalu přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku (4R,2'R)-4-benzyl-3-[3cyklopenty 1-2-(4-methansulfonylfenyl)propionyl]oxazolidin-2-onu (3,84 g, 8,43 mmol) v tetrahydrofiiranu (33 ml) a vodě (11 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0°C. Reakce se zastaví 1,5N vodným roztokem siřičitanu sodného (25 ml). Reakční směs se dále zředí vodou (300 ml). Výsledná vodná vrstva se kontinuálně extrahuje diethyletherem dokud chromatografie na tenké vrstvě neindikuje nepřítomnost regenerovaného chirálního oxazolidinonu ve vodné vrstvě, Vodná vrstva se poté okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (300 ml). Organický extrakt se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina (2R)-3-cyklopenty 1-2-(4-methansulfonylfenyl)45 propionová ve formě bílé pevné látky (2,23 g, 89 %), která se použije bez dalšího čištění. K získání čistého vzorku pro analýzu se použije mžiková chromatografie (silikagel Merck 60, 70- 230 mesh, směs 30/1 methylenchlorid/methanol, poté 10/1 methylenchlorid/methanol) a získá se čistá kyselina (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionová ve formě bílé pěny: t.t. = 62 až 64 °C (pěna na gel); [a]23589 = -50,0° (c = 0,02, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C^HjoC^S (M+) 296,1082, nalezeno 296,1080.
Roztok trifenylfosfinu (3,35 g, 12,79 mmol) v methylenchloridu (19 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (2,28 g, 12,79 mmol) v malých dávkách. Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a během této doby se barva reakční směsi změní ze světle žluté na tmavší žlutou a poté na purpurovou. Na ochlazenou purpurovou reakční směs se poté působí
-43CZ 301366 B6 kyselinou (2R)-3-cyklopenty 1-2-( 4-methan-sul fony lfeny l)propionovou (2,23 g, 7,52 mmol). Výsledná reakční směs se poté po dobu 45 minut zahřívá na 25 °C a poté se na reakční směs působí 2-amÍnothiazolem (1,88 g, 18,81 mmol). Výsledná reakční směs se 12 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající čemý zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml) a poté se dobře promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x 100 ml), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1, 3/1 a poté 11/9 hexan/ethylacetát) se získá i o (2R)-3-cyklopenty 1-2-(4-methansul fony lfeny l)-N-thiazol-2-y l-propionamid (2,10 g, 74 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 78 až 80 °C (pěna na gel); [α]235«9 = -70,4° (c = 0,027, chloroform);
El-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2O3S2 (MT) 378,1072, nalezeno 378,1081.
Příklad 14
3-Cyklopentyl--2(4“methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok 4-chIor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15. Vzniklá reakční směs se zahřívá při zpětném toku 64 hodin. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlysť® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu 10 minut přikapává 2,5M roztok n—butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledá žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní po dobu 15 minut pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do hluboké purpurové (téměř černé). Reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C, a poté se přikapává roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje sc a koncentruje sc vc vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyIpropionové (2,17g, 32%) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8ClNO4 (\f) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopenty Ipropionové (1,00 g,
3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se zahřívá 5 hodin při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g), což vede k utvoření hnědé
-44CZ 301366 B6 lepkavé látky. Na výslednou směs se působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansuífonyl3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C,ďH2!NO6S (M+H)+ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl_2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu líthného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 —400 mesh, směs 1 /4 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopenty 1-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny. Analytická data indikují přítomnost malého množství nečistoty; přesto se kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propÍonová použije v následných reakcích bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfinu (138 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 ŮC a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (94 mg, 0,53 mmol) v malých dávkách. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-inethansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionovou (150 mg, 0,44 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 25 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (97 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(4_methansulfonyl3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (96 mg, 52 %) ve formě bledě žluté pevné látky:
t.t.= 121 až 124 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H21N3O5S2 (M+H)+ 424,1001, nalezeno 424,1000.
Příklad 15
3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol—2-yl)-ropionamid
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propÍonyIamino]thiazol5-karboxylové (připraveném v příkladu 1 (B) (g), 110 mg, 0,25 mmol) v diethyletheru (2 ml) se při 0 °C pomalu působí lithiumaluminiumhydridem (12 mg, 0,31 mmol). Výsledná reakční směs se dále míchá při 0 °C a postupně se zahřeje na 25 °C. Reakční směs se poté míchá při 25 °C po dobu 14 hodin. Reakce se pomalu zastaví přikapáním vody (5 ml). Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu sodného a tak se rozbije emulze. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamid
-45CZ 301366 B6 (52,9 mg, 53 %) ve formě světle žluté pevné látky: t.t = 128 az 130 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H20CI2N2O2S (Mr) 398,0623, nalezeno 398,0623.
Příklad 16
3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl)-thiazol~2-yl]-propÍonamid
Na roztok ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyÍamino]thiazol10 4-yl}octové (připravený v příkladu 1 (B) (c), 129 mg, 0,28 mmol) v tetrahydrofuranu (1,4 ml) se při 25 °C pomalu působí tetrahydroboritanem sodným (22,5 mg, 0,59 mmol). Výsledná reakční směs se 10 hodin míchá pří 25 °C. Po 10 hodinách při 25 °C stále zůstane velké množství výchozího materiálu. Přidá se další množství práškového tetrahydroborítanu sodného (21,4 mg, 0,57 mmol) a reakční směs se 14 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na
25 °C a poté se reakce pomalu zastaví přikapáním vody. Výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1, poté 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-220 (3,4-dichlorfenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl) thiazol-2~yl]-propionamid (68,1 mg, 58 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 85 až 86 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H22CI2N2O2S (M+H)+ 413,0858, nalezeno 413,0838.
Příklad 17
3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamid
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopenty 1—2—<3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol30 4-karboxylové (připravený v příkladu 1(B) (f), 200 mg, 0,45 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při 25 °C pomalu působí tetrahydroboritanem sodným (26,0 mg, 0,68 mmol). Reakční směs se 48 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se reakce pomalu zastaví přikapáním vody. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chroma35 tografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3 cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid (44,9 mg, 25 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 88 až 90 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro ClgH2oCI2N202S (M+) 398,0623, nalezeno 398,0631.
-46CZ 301366 B6
Příklad 18
Kyselina {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propÍonylamino]thiazol-4-yl} octová
OH
Cl
Na roztok ethylesterů kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) prop iony lamino] th iazo I4-yl}octové (připravený v příkladu 1(B) (c), 198,1 mg, 0,44 mmol) v absolutním ethanolu (2,2 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (910 μΐ, 0,91 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní absolutní ethanol. Výsledný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem io kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (Ix 150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Výsledný bílý zbytek se dobře promyje studenou vodou a suší se a tak se získá kyselina {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-di“ chlorfenyl)propionyl· amino]thiazol-4-yl}octová (150 mg, 81 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. - 100 až 102 °C;
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O3S (M+H)+ 427,0650, nalezeno 427,0633.
Příklad 19
Kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazoÍ-5-karboxylová
a
OH
Na roztok ethylesterů kyseliny 2-[3-cy klopě nty 1-2-( 3,4—d i-chlorfenyl)propiony lamino] th iazo 15-karboxylové (připravený v příkladu 1(B) (g), 1,0 g, 2,27 mmol) v absolutním ethanolu (10 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (4,77 ml, 4,77 mmol). Reakční směs se
15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní absolutní ethanol. Výsledný žlutý zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (2x 75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získá kyselina 2-[3-cykIopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl )-propiony lamino] th iazo 130 5-karboxylová (210 mg, 22 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 269 až 270 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro CigH^CkNiChS (M+H)+ 413,0493, nalezeno 413,0483.
Příklad 20
Kyselina 2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxy!ová
-47CZ 301366 B6
α
OH
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol4-karboxylové (připravený v příkladu 1(B) (f), 600 mg, 1,36 mmol) v absolutním ethanolu se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (2,85 ml, 2,85 mmol). Reakční směs se
15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní absolutní ethanol. Výsledný žlutý zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Srážením ze směsi 1/1 hexan/ethylacetát se získá kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]io thiazoM-karboxylová (399 mg, 71 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. ~ 285 až 287 °C; FABHRMS m/e vypočteno pro CigHisCh^CbS (M+H)' 413,0493, nalezeno 413,0481.
Příklad 21 (A) Methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfěnyl)propionylamino]thiazol-4yl}octové
a
O
Na roztok kyseliny {2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylamino]thiazoI-4-yl}octo2o vé (připravený v příkladu 18, 95,4 mg, 0,223 mmol) v methanolu (1,1 ml) se působí 1 kapkou koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorťenyl)propionylamirtoJthiazol--4yl}octové (77,2 mg, 78 %) ve formě žlutého viskózního oleje: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O3S (M+HÚ 441,0807, nalezeno 441,0804. (B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 2-j3-cyklopenty 1-2 (3,4-dichlorfenyl)-propÍonylamino]thiazoM--karboxylové (připravené v příkladu 20): Methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 153 až 155 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C^HjoCljNjCbS (M+H)+ 427,0650, nalezeno 427,0659.
(b) Z kyseliny 2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionylamino]thiazol-5-karboxylové (připravené v příkladu 19): Methylester kyseliny 2-[3~cyklopenty 1-2-(3,4-dichIorfenyl) propionylamino]thiazoi-5-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 150 až 151 °C;
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O3S (M+H)' 427,0650, nalezeno 427,0650.
-48CZ 301366 Bó
Příklad 22 (A) 3-€yklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol) ochlazený na -78 °C se působí ethylesterem kyseliny (4-nitrofenyl)octové (26,32 g, 125,83 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se 45 minut míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se poté zahřeje io na 25 °C a 16 hodin se míchá při 25 °C. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (250 ml). Tato směs se koncentruje, zředí se vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 300 ml). Organické látky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 250 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 tnesh, směs t5 98/2 hexa/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopenty l-2-(4~nitrofenyl)propionové (28,30 g, 77,2 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO4 (M+)
291,1470, nalezeno 291,1470.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopenty l-2-(4-nitrofenyl)-propionové (14,1 g, 48,06 mmol) v směsi tetrahydrofuran/voda (300 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (4,35 g, 103,67 mmol). Reakční směs se 21 hodin míchá při 25 °C. Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (75 ml) a extrahuje se etherem (3x 75 ml). Vodná vrstva se okyselí 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 1. Produkt se extrahuje do methylenchloridu (3x 75 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x 100 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopentyI2~(4~nitrofenyl)propionová (11,97 g, 93,6 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 119 až 125 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4H17NO4 (M+) 263,1157, nalezeno 263,1162.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové (131 mg, 0,5 mmol) v methylenjo chloridu (5,0 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxaty leh loridu v methylenchloridu (1,0 ml, 2,0 mmol) a několika kapkami N,N-di-methylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a 30 minut při 25 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem
2-aminothiazolu (110 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a N,N-d i izopropyl ethyl aminem (0,28 ml, 0,55 mmol). Roztok se 24 hodiny míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,230 - 400 mesh, směs 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-nitroťenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (38 mg, 22,4 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 186 až 187 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C^H^NjOjS (M’) 345,1147, nalezeno 345,1148.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z ethyl 2-amino-4-thiazolglyoxylátu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nÍtrofenyl)propionové: Ethylester kyseliny {2-[3-cy klopenty 1-2 -(4-nitro fenyl)propiony lam ino]th iazoM-yl} oxo- octové (57,5 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. “ 134 až 136 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H23N3O6S (M+H)+ 446,1400, nalezeno 446,1386.
-49CZ 301366 Bó
Příklad 23
Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopenty l-2-(4-n itro feny i )-propiony lamino jthiazo 1—4-v 1} octové
Na roztok kyseliny 3~cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propÍonové (připravená v příkladu 22A, 263,0 mg, 1,0 mmol) v N,N-di-methylformámidu (10 ml) se působí 0-benzotriazol-l~yl-N,N< Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (379 mg, 1,0 mmol), ethylesterem kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (279 mg, 1,5 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,34 ml, 2,0 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakční směs vlije do 2M vodného io roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 25 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (lx 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 75 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny {2-[3-cykΙοί 5 pentyl-2-(4-nitrefenyl)propionylamino]thiazoM“yl}octové (70,0 mg, 39,4 %) ve formě bledě žlutého oleje: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H25N3O5S (M+H/ 432,1593, nalezeno
432,1595.
Příklad 24
Methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylaminoJthiazol—4-yl}octové
Na roztok ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopenty 1-2-(4-nitrofenyOpropionylamino]thiazol—4— 25 yl} octové (připravený v příkladu 23, 160 mg, 0,37 mmol) v methanolu (10 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 68 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs
75/25 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl~2-(4-nitrofenyl) propionylamino]thiazol—4-yl} Octové (82,3 mg, 53,3 %) ve formě bledě žlutého oleje:
w FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H23N1O5S (M+H)~ 418,1436, nalezeno 418, 1424.
Příklad 25
Methylester kyseliny {2-[2-(4-aminofenyÍ)-3-cyklopentylpropionylaminojthiazol-4-yl}octové
-50CZ 301366 B6
Na roztok methylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4yl}octové (připravený v příkladu 24, 75,3 mg, 0,18 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se působí 10%paladíem na aktivním uhlí. Reakční směs se 4 hodiny míchá pod plynným vodíkem při
0,4218 MPa při 25 °C. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek eelitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny {2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropiony lamino | thiazo M_yl} octové (64,5 mg, 93,3 %) ve formě nahnědlého oleje: EI -HRMS m/e vypočteno pro C20H25N3O3S (M+) 387,1616, nalezeno 387,1612.
io
Příklad 26
Methylester kyseliny 2-[3-cyklopenty 1-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cy klopenty l-2-(4-nitro-fenyl)propiony lamino] thiazo 1-4karboxylové (připravený v příkladu 39 (B) (b), 135 mg, 0,32 mmol) v methanolu (10 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 68 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 50/50 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-[3-cykIopentyl20 2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové (71,4 mg, 54,8 %) ve formě bledě žluté pevné látky: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H21N3O5S (M+H)+ 403,1201, nalezeno 403,1188.
Příklad 27
Methylester kyseliny 2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazoM-karboxylové
Na roztok methylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nítrofenyl)propionylamÍno]thiazoMkarboxylové (připravený v příkladu 26, 60,0 mg, 0,14 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se působí
-51 CZ 301366 B6
10% paladiem na aktivním uhlí. Reakční směs se 4,5 hodiny míchá pod plynným vodíkem při 25 °C a 0,4218 MPa. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny 2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazoM-karboxylové (61,3 mg, 100 %) ve formě bledě žlutého oleje:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C,9H23NAS (M+) 373,1460, nalezeno 373,1454.
Příklad 28 io (A) Ethylester kyseliny {2-[2 -(3-chlorťenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thia7-oM-yl}octové
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (141,3 ml 0,32M zásobní roztok, 45,0 mmol) ochlazený na -78 °C se působí kyselinou (3-chlorfenyl)octovou (3,41 g, 20,0 mmol) v směsi tetrahydrofuran/ 1,3-dimethy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimÍdinon (49,7 ml, 3:1).
Výsledný reakční roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (4,64 g, 22,08 mmol) v 1,3-dimethy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinonu (4,64 ml). Reakční směs se poté 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se poté zahřeje na 25 °C a poté se 48 hodin míchá při 25 °C. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním reakční směsi k 2M vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (lx 150 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 85/15 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 2-(3-chlorfenyl)-3cyklopentylpropionová (3,68 g, 72,9 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 70 až 72 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17CIO2 (M+) 252,0917, nalezeno 252,0915.
Roztok kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (252 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na 0°C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a 2 hodiny při 25 °C. Poté se na reakční směs působí ethyl30 esterem kyseliny (2-aminothiazoM-yl)octové (409 mg, 2,2 mmol) a Ν,Ν-diizopropylethylaminem (0,5 ml, 2,4 mmol). Tento roztok se 48 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny {2-[2-{3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-vl}-octové (254 mg, 60,3 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 121 až 125 6C;
EJ-HRMS m/e vypočteno pro C21H25CIN2O-1 (M+) 420,1274, nalezeno 420,1268.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylovč a kyseliny 2 (3 chlorfenyl) 3cyklopentylpropionové: Ethylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl40 amino]thiazol—4-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 167 až 168 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23CIN2O3 (M ) 406,1117, nalezeno 406,1103.
(b) Z 2-aminopyridinu a kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: 2-(3-Chlorfenyl)-3_cyklopentyl-N-pyridÍn-2-yl-propionamÍd ve formě čistého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CjylhjCINT) (M+) 328,1342, nalezeno 328,1333.
-52CZ 301366 B6 . (c) Z methylesteru kyseliny 6-aminonikotinové a kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: Methylester kyseliny 6-[2_(3-ch lorfeny l)-3-cyklopentylpropionyl-am i no jnikotinové ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23CIN2O3 (M+) 386,1397, nalezeno 386,1398
Příklad 29
Methylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové
Na roztok ethylesteru kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopenty Ipropiony lamino]thiazol-4yl} octové (připravený v příkladu 28, 177,2 mg, 0,42 mmol) v methanolu (15 ml) se působí katalytickým množství kyseliny sírové. Reakční směs se 40 hodin zahřívá při zpětném toku. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové (104,4 mg, 60,9 %) ve formě čistého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23CIN2O3S (M+) 406,1117, nalezeno 406,1118.
Příklad 30
Methylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfcnyl)-3-cyklopenty Ipropiony Iamino]thia7OlM-karboxylové
Na roztok ethylesteru kyseliny 2—[2—(3—ch lorfeny I)—3—cy klopen ty Ipropiony lamino] thiazol-425 karboxylové (připravený v příkladu 28(B) (a), 94,5 mg, 0,23 mmol) v methanolu (15 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 40 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60,
230 -400 mesh, směs 75/25 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojthiazol-4-karboxylové (36,8 mg, 40,3 %) ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21CIN2O3S (M+) 392,0961, nalezeno 392,0989.
Příklad 31 (A) Ethylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfeny 1)—3—cyklopentylpropíonylaminoJthiazoM-yl}octové
-53CZ 301366 B6
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (78,0 ml 0,91 M zásobního roztoku, 70,98 mmol) ochlazený na -78 °C se působí kyselinou (4-chlorfenyl)octovou (5,76 g, 33,8 mmol) v směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (84 ml, 3:1). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (7,45 g, 35,49 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidÍnonu (2 ml). Tento roztok se míchá 4 hodiny při -78 °C. Směs se poté zahřeje na 25 °C a míchá se 16 hodin při 25 °C. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (20 ml). Přebytečné rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se okyselí 1M vodným ío roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 1. Směs se poté vlije do vody (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionová (6,76 g, 79,1 %) ve formě žluté pevné látky: t,t. = 82 až 84 °C: EI-HRMS vypočteno pro C|4H)7C1O2 (M+) 252,0917, i? nalezeno 252,0906.
Roztok kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cykIopentylpropionové (252 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na 0°C a poté se na něj působí l,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,55 ml, 1,1 mmol) a několika kapkami N,N- dimethylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté 1,5 hodiny při 25 °C. Na reakční směs se poté působí ethylesterem kyseliny (2-aminothiazoM-yl)octové (409 mg, 2,2 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,5 ml, 2,4 mmol). Tento roztok se 24 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 85/15 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl25 propionylamino]thiazoM-yl}octové (183,3 mg, 43,5 %) ve formě bledě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H25C1N2O3S (M+) 420,1274, nalezeno 420,1272.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z ethylesteru kyseliny 2-aminothiazoM-karboxylové a kyseliny 2-(4~chlorfenyl)-330 cyklopentyIpropionové: Ethylester kyseliny 2-[2 -(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 114 až 116 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH23ClN203S (M+) 406,1117, nalezeno 406,1119.
(b) Z 2-amínopyridinu a kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: 2-(4-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid ve formě čirého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21CIN2O2 (M+) 328,1342, nalezeno 328,1355.
(c) Z methylesteru kyseliny 6-aminonikotinové a kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: Methylester kyseliny 6-[2-(4-chlorfenyl}-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinové ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno C2]H23C1N2O3 (M+) 386,1397, nalezeno 386,1384.
-to
Příklad 32
Methylester kyseliny 2-[2—(4—chlorfeny!> 3-cyklopentylpropionylaminoJthiazoM-karboxylové
-54CZ 301366 B6
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyipropionylamino]thiazol—4karboxylové (připravený v příkladu 31 (B) (a), 105 mg, 0,25 mmol) v methanolu (10 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 68 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Chromegasphere SI—60, 10 pm, 60 Á, 25 cm X 23 cm ID, směs 75/25 heptan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-[2-(4~chlorfenyl)-3-cyklopenty1propionylaminojthiazoI-4-karboxylové (41,3 mg, 40,7 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 156 až 157 °C, EI-HRMS m/e vypočteno pro C,9H2iClN2O3S (M+) 392,0961, nalezeno 392,0956.
io
Příklad 33
Methylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové
Na roztok ethylesteru kyseliny {3-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyk]opentylpropionylamino]thiazol-4yl) octové (připravený v příkladu 31 A, 76,1 mg, 0,18 mmol) v methanolu (5 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 72 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Chromegasphere
SI-60, 10 pM, 60A, 25 cm x 23 cm ID, směs 75/25 heptan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazoM-yl}octové(21,5 mg,
29,2 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro €20^30^038 (M+) 406,1117, nalezeno 406,1114.
Příklad 34
2-(4-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamid
Roztok methylesteru kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazo 1-4karboxylové (připravený v příkladu 32, 127,7 mg, 0,31 mmol) v tetrahydrofuranu (0,4 ml) se při
-55CZ 301366 B6 °C přidá ke kaši lithiumaluminiumhydridu (15,0 mg, 0,39 mmol) v tetrahydrofuranu (2,24 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C. Reakce se poté zastaví přidáním vody po kapkách. Reakční směs se poté zředí více vodou (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 25 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexan/ethylacetát) se získá
2- (4-chlorfenyl>-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamid (63,4 mg,
55,4 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 115 až 117°C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H2,C1N2O2S (M+) 364,1012, nalezeno 364,1004.
Příklad 35
3- Cyklopentyl-N44-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamÍd
Roztok ethylesteru kyseliny 2-[3 -cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylamino]“ thiazoM-karboxylové (připravený v příkladu 3(B) (b), 130 mg, 0,29 mmol) v diethyletheru (2 ml) se ochladí na 0°C a poté se na něj pomalu působí lithiumaluminumhydridem (17 mg, 0,44 mmol). Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 4 hodiny míchá. Po 4 hodinách při 25 °C ukazuje chromatografíe na tenké vrstvě přítomnost výchozího materiálu.
Přidá se další lithiumaluminiumhydnd (11 mg, 0,29 mmol) a reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakce se poté pomalu zastaví přidáním vody po kapkách. Výsledná směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4~rnethansulfonylfenyl)-propionamid (55 mg, 46 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 124 až 126 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
C,9H24N2O4S2 (M+) 408,1178, nalezeno 408,1164.
Příklad 36
3-Cyklopentvl-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-methansuÍfonylfenyi)-propionamid
Roztok ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyIfeny 1) propionylamino]thiazoM-yl} octové (připravený v příkladu 3(B) (d), 120 mg, 0,26 mmol) v diethyletheru ( 5 00 μΐ) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí lithiumaluminÍumhydridem (15 mg,
0,39 mmol). Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 1 hodinu míchá. Po 1 hodině
-56CZ 301366 B6 při 25 °C ukazuje chromatografie na tenké vrstvě stále přítomnost ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopenty 1-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamíno]thiazol-4-yl} octové. Přidá se další lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá pří 25 °C. Reakce se poté pomalu zastaví přidáním vody (10 ml) po kapkách. Výsledná směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty1-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-rnethansulfonylfenyl)propionamid (20 mg, 18 %) ve formě žluté pěny: t.t. = 84 až 87 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H26N2O4S2 (M+) 422,1334, nalezeno 422,1335.
io
Příklad 37
Methylester kyseliny (2R)-2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazo 1-415 karboxylové
Roztok trifenylfosfinu (164 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí N-brom-sukcinimidem (112 mg, 0,63 mmol) v malých dávkách. Výsledná oranžová reakční směs se 20 minut míchá pri 0°C a poté se na ní působí kyselinou (2R)“3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichIorfenyl)-propionovou (připravenou v příkladu 54, 150 mg,
0,52 mmol). Reakční směs se dalších 15 minut míchá pri 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C. Na reakční směs se poté působí methylesterem kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové (181 mg, 1,15 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá pri 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá nečistý methylester kyseliny (2R)-2-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfeny 1) propionylamino]thiazol-4-karboxylové. Nečistý produkt se zředí ethylacetátem a poté se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá čistý methylester kyseliny (2R>-2[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové (92 mg, 41 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 144 °C; [a]23ss, = -10,210 (c = 0,98, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O3S (M+) 426,0572, nalezeno 426,0562.
Příklad 38 (A) 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
57“
Roztok trifenylfosfinu (28,80 g, 109,8 mmol) a imidazolu (14,9 mmol) v methylenchloridu (160 ml) se ochladí na 0°C a poté se na něj pomalu působí jodem (27,87 g, 109,8 mmol). K reakční směsi se poté přikapá roztok cyklopentylmethanolu (10.0 g, 99,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Výsledná reakční smés se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 4 hodiny míchá.
Reakční směs se poté zředí vodou (50 ml) a dále se reakční směs extrahuje methylenchloridem (3x 20 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu při 25 °C. Výsledná pevná látka se promyje pentanem (4x 50 ml) a filtruje se pres zátku silíkagelu. Filtrát se koncentruje ve vakuu při 25 °C a tak se získá jodmethylcyklopentanu (18,48 g, 88 %) ve formě čiré bezbarvé kapaliny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C6H,|h (M ) i o 209,9906, nalezeno 209,9911.
Roztok diizopropylaminu (13,36 ml, 101,89 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se v atmosféře dusíku ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexanu (51 ml, 101,89 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při -78 °C a poté se pomalu kanylou přidává roztok kyseliny 3,4-dichlorfeny(octové (9,08 g, 44,3 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a hexamethylfosforamidu (20 ml). Světlý žlutý roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se kanylou přidá roztok jodmethylcyklopentanu (l 1,17 g, 53,2 mmol) v hexamethylfosforamidu (10 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 ŮC. Poté se reakční směs zahřívá na 25 °C a při této teplotě se 14 hodin míchá. Reakční směs se poté okyselí přikapáním ÍM vodného roztoku kyseli20 ny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, chloroform, poté směs 99/1 chloroform/methanol) se získá kyselina 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionová (10,28 g, 81 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 74,5 až 76,9 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro (M+) 286,0527, nalezeno
286,0534.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionové (114 mg, 0,39 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se působí 1 kapkou Ν,Ν-dimethylformamidu a poté se ochladí na 0°C. Na reakční směs se poté působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,22 ml, 0,44 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se na ni působí roztokem
2-aminopyridinu (78 mg, 0,83 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,16 ml, 0,44 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná reakční směs se 14 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, hexan, poté směs 19/1 až 4/1 hexan/ethylacetát) se získá 3cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (58 mg, 50 %) ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O (M+) 362,0953, nalezeno 362,0955.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z 2-amino-5-nitropyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4--dichlorfenyl)propÍonové:
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitropyrÍdin)-2-yl-propionamid ve formě žlutooranžové pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H19CI2N3O3 (M+) 407,0803, nalezeno 407,0799.
(b) Z 2-amino-5-karboxymethylpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)45 propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-karboxymethylpyridin)-2-ylpropionamid ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O3 (M+) 420,1007, nalezeno 420,0994.
(c) Z 4-aminopyrimidinu a kyseliny 3-cyklopentyI-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8Hi9Cl2N3O (M+) 363,0905, nalezeno 363,0910.
(d) Z 2-amino-5-methylpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propÍonové: 3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylpyridin)-2-yI-propionamid ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O (M’) 376,1109, nalezeno 376,1119.
-58CZ 301366 B6 (e) Z 2-amino-4-methylpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-diclilorfenyl)-N-(4-methylpyridin)-2-yl-propionamÍd ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O (M+) 376,1109, nalezeno 376,1106.
(f) Z 2-amino-6-methy(pyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichÍorfenyl)propionové:
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(6-methylpyridÍn)-2-yl-propionamÍd ve formě světle žluté pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O (M+) 376,1109, nalezeno 376,1107.
(g) Z 2-amino-5-cblorpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-díchlorfenyl)propionové:
3-CykIopentyl-2-{3,4-dichlorfenyl)-N-(5-chlorpyridin)-2-yl-propionamid ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H19CI3N2O (M+) 396,0563, nalezeno 396,0564.
(h) Z 2-amino-5-brompyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopenty 1-2-(3,4~dichlorfenyl)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H19B1CI2N2O (M+) 440,0058, nalezeno 440,0066.
Příklad 39 (A) 3-Cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2~(4-nitrofenyl)propionové (připravený v příkladu 22, 263 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethyl25 formamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C poté 1 hodinu při 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminopyridinu (207 mg, 2,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a Ν,Ν-diizopropylethy laminu (0,42 ml, 2,5 mmol). Reakční směs se 24 hodina míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-nÍtrofenyl)-N30 pyridin-2-yl-propionamid (110,2 mg, 32,5 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 152 až 154 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21N3O3 (M+) 339,1582, nalezeno 339,1581.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z 4-aminopyrimidinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové: 3-Cyklo35 pentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid ve formě bílé pevné látky:
t.t. = 152 až 153 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H2ůN4O3 (M+) 340,1535, nalezeno 340,1533.
(b) Z ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4_karboxylové a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové: Ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)--propionylamino]40 thiazol-4-karboxylové ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 110 až 115 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23N3O5S (M+) 417,1358, nalezeno 417,1346.
-59CZ 301366 B6
Příklad 40
3-Cyklopenty 1-2-(4-methylsulťanylfenyl)-N-pyridin-2'yl-propionamid
Roztok diizopropylaminu (3,2 ml, 23,16 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1.3 dimethyl~3,4,5,6-tetrahydro-2(lH}-pyrimÍdinonu (3,4 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanu (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4~(methylthio)fenyloctové (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a l,3-bimethyl-3,io 4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidÍnonu (3,4 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá pri -78 °C za přikapávání roztoku jodmethylcyklopentanu (2,55 g, 12,13 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 24 hodin. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-{4-methylsulfanylfenyl)propíonová (1,01 g, 35 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 91 až 93 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H20O2S (M+) 264,1184, nalezeno 264,1177,
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4_methylsulfanylfenyl)-propionové (200 mg, 0,76 mmol) a trifenylfosfmu (198 mg, 0,76 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (150 mg, 0,84 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs po dobu 30 minut zahřívá na 25 °C. Na oranžovou reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (151 mg, 1,60 mmol) a výsledná reakční směs se 15 hodin míchá pri 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2~(4-methylsulfany]fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionaniid (83 mg, 32 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 127 až 128 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH24N2OS (M+) 340,1609, nalezeno 340,1611.
Příklad 41
3-cyklopentyi-N-pyridín-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)-propionamid
-60CZ 301366 B6
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml) se v dusíku ochladí na-78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n—butyilithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4-(trifluormethylthio)5 fenyloctové (1.89g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C a za současného přikapávání roztoku jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran, io Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (Ix 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová (1,47 g,
58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
C,5H17FAS (MJ 318,0901, nalezeno 318,0912.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (59,6 mg, 0,187 mmol) a trifenylfosfinu (49,1 mg, 0,187 mmol) v methylenchloridu (468 μΐ) se ochladí na
0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (36,7 mg, 0,206 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs po dobu 30 minut zahřívá na 25 °C. Na oranžovou reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (35,2 mg, 0,374 mmol). Výsledná reakční směs se 16 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (lx 50ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfany|fenyl)-propionamid (25,0 mg, 34 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 101 až 102 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H2lF3N2OS (Mj 394,1327, nalezeno 394,1321.
Příklad 42
3-Cyklopentyl-2~(4-methansulfonylfenyl)-N-pyridín-2-yl-propionamid
Na roztok 2-aminopyridinu (95 mg, 1,01 mmol) v acetonítrilu (2 ml) se působí kyselinou 3-cyklopenty!-2-(4-methansuIfonylfenyl)propionovou (připravenou v příkladu 3(A), 250 mg, 0,84 mmol), trifenylfosfinem (243 mg, 0,93 mmol), triethylaminem (350 μΐ, 2,53 mmol) a chloridem uhličitým (1 ml). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Zakalená reakční směs se zředí vodou a poté se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexan/ethylacetát) se získá nečistý 3-cyklopenty 1-2-(4methansulfonylfenyl)-N-pyridin~2-yl-propionamid. Rekrystalizaci ze směsi hexan/methylenchlorid se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansuífonylfeny|)-N-pyridin-2-yl-propÍonamid (170 mg, 54 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. - 172 až 173 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
C2oH24NAS (M+) 372,1508, nalezeno 372,1498.
-61 CZ 301366 B6
Příklad 43 (A) 3-Cyklopentyl-N—pyridin—2-y 1-2-<4—trifluormethansulfonylfenyl)-propionamid
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3—dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní při kapá roztok kyseliny
4-(trifluor-methylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) io a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C a poté se přikapá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a pří této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (Ix 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, Filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cy klopenty l-2-(4-trifluormethylsulfanyl feny l)-propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H|7F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cy klopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)prop ion ové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se 36 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cy klopenty 1-230 (4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,37 g, 99%) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O2S (M*) 332,1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluor-methylsulfanylfenyl)propionové (1,14 g, 3,343 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (80 až 85% stupeň, 2,00 g založeno na 80 %, 9,26 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při °C a po této době chromatografie na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nových nižších Rf produktů. K dosažení konverze sulfoxidu na sulfon se k reakční směsi přidá další 2.00 g kyseliny chlorperoxy benzoové a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu aby se odstranil methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem ( 3 00 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopenty 1-2(4-trifluormethansulfonylfenyl)-propionové (1,19 g, 95 %) ve formě světle žlutého oleje;
EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
-62CZ 301366 B6
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-triťluor-methansLilfonylfenyl)propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakční směs se 23 hodina míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethyíacetátem (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (Ix 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá krémově pevná látka. Tato pevná látka se čistí triturací směsí diethyleter/petrolether a tak se získá čistá kyselina 3-cykIopentyl-2-{4-trif]uormethansul fony 1 feny l)propionová (527,0 mg, 77 %) ve io formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 145 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C^HpFjCůS (M+)
350,0800, nalezeno 350,0816.
Roztok kyseliny 3-cy klopentyl-2-(4-trifluormethan sul fony 1 feny t)propionové (118,9 mg,
0,34 mmol) a trifenylfosfinu (133,5 mg, 0,51 mmol) v methylenchloridu (848 pl) se ochladí na is 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (102,7 mg, 0,58 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs zahřeje na 25 °C a při této teplotě se minut míchá. Poté se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (95,8 mg, 1,02 mmol). Výsledná reakční směs se 22 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 5/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cykIopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-propÍonamÍd (37,1 mg, 26 %) ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 151 až 153 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H2iF3N2O3S (M+) 426,1225, nalezeno 426,1220.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonyl fenyl )propionové a 2-amino-5chlorpyridinu: N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopenty 1-2-( 4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid ve formě krémové pevné látky: t.t. = 146 až 148 QC; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H20ClF3N2O3S (M+) 460,0835, nalezeno 460,0846.
(b) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifIuormethansulfonylfenyl)propionové a 2-amino-530 methylpyridinu: 3-Cyk1opentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluor- methansulfonylfenyl)-propionamid ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 155 až 157 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH23F3N2O5S (M+) 440,1381, nalezeno 440,1376.
(c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfony1fenyl)propionové a methylesteru kyseliny 6-amino-nikotinové: Methylester kyseliny 6-[3-cyklopenty 1—2—(4— trifluor35 methansulfonylfenyl)propionylamino]nikotinové ve formě žluté pěny: t.t. = 58 až 62 °C;
EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H23F3N2O5S (M+) 484,1280, nalezeno 484,1274.
Příklad 44
3-A3yklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamÍd
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřici Amberlyst1® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní ionto-63CZ 301366 B6 měničová pryskyřice Amberlyst^1 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (MT) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu přikapává po dobu 10 minut 2,5M roztokem n-butyIlithia v hexanu (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní po dobu 15 minut pomalu působí io roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Barva reakční směsi se změní na tmavě fialovou (téměř černou).
Reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a po tuto dobu se k ni přikapává roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 48 hodin míchá.
Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3™cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8CINO4 (M ) 311,0924, nalezeno 311,0927.
kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g, 3,21 mmol) a methan25 suifínátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se 5 hodin zahřívá při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g), což vede ke vzniku hnědé lepkavé látky. Na výslednou směs se působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methan$ulfonyl-3nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C16H2íNO6S (M+H)+ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansuÍfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 —100 mesh, směs hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cy klopenty 1-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny. Analytická data indikují přítomnost malé nečistoty; nicméně se v dalších reakcích kyselina 3-cy klopenty 1-2-(445 methansulfonyl-3-nitrofenyl)~propionová použije bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfínu (138 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (94 mg, 0,53 mmol) v malých dávkách. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ni působí kyselinou 3-cy klopen ty l-2-(4-methan50 sulfony l-3-nitrofenyl)-propíonovou (150 mg, 0,44 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá pří 0 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá 25 minut. Poté se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (91 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl~
3 nitrofenyi)-N-pyridtn-2 yl-propionaniid (106 mg, 58 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 92 až
-64CZ 301366 B6 °C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H23N23O5S (M+H)+ 418,1436, nalezeno 418,1430.
Příklad 45
Methyl kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(RH3,4-dichlorfenyl)-propiony lamino] nikotinové
Směs kyseliny 6-aminoníkotinové (4,0 g, 28,9 mmol), methanolu (75 ml) a koncentrované kyselo líny chlorovodíkové (4 ml) se 16 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Na výslednou pevnou látku se působí vodou (20 ml) a dostatečným množství hydrogenuhličitanu sodného a tím se pH upraví na 8. Roztok se poté extrahuje ethylacetátem (3x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny
6-aminonikotinové (3,12 g, 71 %) ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C7H8N2O2 (M+) 152,0586, nalezeno 152,0586.
Roztok trifenylfosfinu (1,23 g, 4,69 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí N-brom-sukcinimidem (947 mg, 5,32 mmol). Výsledný hnědofialový roztok se
5 minut míchá při 0 °C a poté se na něj působí kyselinou 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl>
propionovou (připravenou v příkladu 54, 900 mg, 3,13 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C a poté se po dobu 45 minut zahřívá na 25 °C. Na reakční směs se poté působí methylesterem kyseliny 6-aminonikotinové (620 mg, 4,07 mmol) a pyridinem (0,38 ml, 4,7 mmol) a reakční směs se 20 hodin míchá při 25 °C, Výsledná reakční směs se zředí vodou (15 ml) a poté se extra25 huje methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]nikotinové (1,10 g, 84 %) ve formě bílé pěny: [a]23589 = -68,0° (c = 0,128, chloroform); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O3 (M+H)+ 421,1086, nalezeno 421,1079.
Příklad 46
Kyselina 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyt-amino]nikotinová
-65CZ 301366 B6
N a roztok 3-cyk lopen ty 1-2-( 3,4-d ic h 1 orfeny I )-N-( 5-karboxy methy I py ri d ί n )-2-y 1-prop i onam idu (připravený v příkladu 38 (B) (b), 50 mg, 0,12 mmol) v ethanolu (10 ml) se při 25 °C působí roztokem hydroxidu draselného (20 mg, 0,36 mmol) ve vodě (2 ml). Směs se 2 hodiny míchá při 25 °C. Poté se směs zředí vodou (5 ml). Ethanol se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se poté okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2. Tento roztok se extrahuje methylenchloridem (3x 10 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá kyselina 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminojnikotinová (34 mg, 71 %) ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro ío C20H20Cl2N2O3 (Mť) 406,0851, nalezeno 406,0852.
Příklad 47
Kyselina 6-f2-(4-chlorfenyl)-3-cyk[opentylpropionylamínoJnikotÍnová
Na roztok methylesteru kyseliny 6-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminoJnikotinové (připravený v příkladu 31 (B) (c), 62,6 mg, 0,16 mmol) v směsi tetrahydroíuran/voda/methanol (0,40 ml, 3:1:1) se působí 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (0,16 ml, 0,32 mmol).
Reakční směs se míchá při 25 °C. Poté se reakční směs vlije do vody a extrahuje se chloroformem (2x 30 ml). Vodná vrstva se poté okyselí IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 1. Produkt se extrahuje do směsi chloroform/methanol (9:1, 3x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexan/ethylacetát/kyselina octová) se získá kyselina 6—[2—(4— chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová (17,0 mg, 31,5 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 206 až 208 QC; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H2iC1N2O2 (MT) 372,1240, nalezeno 372,1244.
jo Příklad 48
Kyselina 6-f 3-cyklopenty l-2-(4-methansulfony Ifeny l)-propiony lam ino]nikotinová
Na roztok methylesteru kyseliny 6-[3-cyklopentyl-244-methan-sulfony Ifeny 1) propionyl35 aminojnikotinové (připravený v příkladu 53 (B) (a), 100 mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuranu (500 μΐ) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (300 μΙ, 0,23 mmol). Roztok se
-66Ql 301366 B6 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se poté přímo čistí sloupcovou chromatografií. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 methanol/ethylacetát) se získá kyselina 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinová (65 mg, 70 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 191 až 193 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro
C21H24N2O5S (M+H)+ 417,1484, nalezeno 417,1484.
Příklad 49 ío 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2“yl)”propionamid
Na roztok 3-cyklopenty 1-2--( 3,4-d ich lorfenyl)-N-(5-karboxyinethylpyridin}-2-yl-prop ion amidu (připravený v příkladu 38(B) (b), 398 mg, 0,95 mmol) v diethyletheru (30 ml) ochlazený na 0 °C se působí lithiumaluminÍumhydridem (54 mg, 1,4 mmol). Tato kaše se pomalu zahřívá na
25 °C. Směs se 16 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakce zastaví vodou (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 15 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl}-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (131 mg, 35 %) ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22C12N202 (M+) 392,1058, nalezeno 392,1062.
Příklad 50
2-(4-<hlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridÍn-2-yl)-propionamid
Roztok methylesteru kyseliny 6-[2~(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionytamino]nikotinové (připravený v příkladu 31 (B) (c), 83,3 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (2,1 ml) se přidá k ochlazené (0°C) kaši lithiumaluminiumhydridu (12,0 mg, 0,32 mmol) v tetrahydrofuranu (1,54 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 0°C. Reakce se poté zastaví přidáním vody (25 ml) po kapkách. Dále se reakční směs zředí vodou a poté se extrahuje ethylacetátem (3x 35 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-propÍonamtd (12,5 mg, 16,1 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 60 až 62 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
C20H23CIN2O2 (M+) 358,1448, nalezeno 358,1443.
-67CZ 301366 B6
Příklad 51
3Cvklopentvl-2-(3,4“dichlorfenyl)-N--{5-hydroxypyridin-2-yl)-propionamid
Cl
Roztok kyseliny 3-cyklopenty 1—2—(3,4-dich lorfeny l)propionové (připravený v příkladu 38, 183 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (6,37 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,35 ml, 0,7 mmol) a několika kapkami N.N-dimethylformamidu. Reakční směs se poté 10 minut míchá při 0 °C a poté 30 minut při 25 °C. Na reakční směs se poté působí 5-benzyloxypyridin-2-ylamínem (281 mg, 1,4 mmol) io a Ν,Ν-diizopropylethylaminem (0,26 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexan/ethylacetát) se získá N-(5-benzyloxypyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichÍorfenyl)propionamid (150 mg, 50,0 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 47 až 49 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C26H26CI2N2O2 (M+) 469,1449, nalezeno 469,1455.
Na roztok N-(5-benzyloxypyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (145,3 mg, 0,3 mmol) v methanolu (5,1 ml) se působí 10% paladiem na aktivním uhlí. Reakční směs se 16 hodin míchá pod plynným vodíkem při 25 °C. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 3-cyklopentyl-2-(3,4-di20 chlorfenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-ylpropionamÍd (92,2 mg, 78,5 %) ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. = 79 až 81 °C; El-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O2 (M+) 378,0896, nalezeno 378,0890.
Příklad 52
3^Cyklopentyl-N-(5-hydroxymethyIpyridin-2~yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-propionamid
CH3
Roztok methylesteru kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]30 nikotinové (připravený v příkladu 53 (B) (a), 110 mg, 0,26 mmol) v diethyletheru (500 μΙ) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí lithiumaluminiumhydridem (15 mg, 0,38 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C. Po 1 hodině při 25 °C indikuje chromatografie na tenké vrstvě stále přítomnost výchozího materiálu. K reakční směsi se přidá další lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá při
25 °C. Poté se reakce pomalu zastaví přidáním vody (10 ml) po kapkách. Výsledná směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs
-68CZ 301366 B6
1/3 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl—N—(5-hydroxymethvlpyridin—2—yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-propionamid (60 mg, 57 %) ve formě žluté pěny: t.t. = 74 až 77 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O4S (M+) 402,1613, nalezeno 402,1617.
Příklad 53 (A) 3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyiy-N-(5-methylpyridin-2-yI)propionamid
Roztok trifenylfosfinu (177 mg, 0,68 mmol) v methylenchloridu (3 mí) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí v malých dávkách N-bromsukcinimidem (132 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut na 25 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionovou (připravenou v příkladu 3(A), 200 mg, 0,68 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá pri 25 °C a poté se na ní působí 2-amino-5-methylpyridinem (154 mg,
1,42 mmol). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá nečistý 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamidu ve formě červené pevné látky. Nečistý produkt se dále čistí srážením směsi l/l hexan/ethylacetát a tak se získá čistý 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyIfenyl)-N-(5- methyl20 pyridin-2-yl)-propionamid (80 mg, 31 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky: t.t. = 184 az 185 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2,H26N2O3S (M+) 386,1664, nalezeno 386,1664.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové a methylesteru kyseliny
6-aminonikotinové: methylester kyseliny 6-[3-cyklopenty 1—2—<4— methansulfonylfenyl)propionylamino]nikotinové ve formě žluté pěny: t.t. = 82 až 85 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H2ť,N2O5S (M+) 430,1562, nalezeno 430,1571.
Příklad 54 (A) N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(RH3,4-dichlorfenyl)-propionamid
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionové (připravený v příkladu 38, 35 5,00 g, 17,4 mmol) v tetrahydrofiiranu (150 ml) ochlazený na -78 °C se působí triethylaminem (2,77 ml, 19,9 mmol) a poté trimethylacety(chloridem (2,24 ml, 18,2 mmol). Výsledná bílá kaše
-69CZ 301366 B6 se 15 minut míchá při -78 °C a poté 45 minut při 0 °C. V oddělené nádobě se na roztok (S)-4-izopropyl-2-oxazolidinonu (2,14 g, 16,57 mmol) v tetrahydrofúranu (80 ml) ochlazený na -78 °C působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexanu (8,7 ml, 17,4 mmol). Roztok se 10 minut míchá při -78 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá dalších 10 minut. Poté se první reakční směs opět ochladí na -78 °C. Druhá reakční směs se během 5 minut přidá kanylou k první reakční směsi. Spojená reakční směs se poté 15 minut míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá další 1,5 hodiny. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku bisulfitu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného io (1x20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 20 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 85/15 hexan/ethylacetát) se získá (1) 3-[3-cykIopentyl-2(S)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl^pt(S)-izopropyloxazolidÍn-2-on (2,15 g, 33 %) ve formě čistého oleje: [a]23589 - + 87,5° (c = 0,160, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H25CI2NO3 (M+)
397,1211, nalezeno 397,1215 a (2) 3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]^4(S)izopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 28 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 71,9 až 74,6 °C; [a] 3589 = -27,6° (c = 0,188, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H25CI2NO3 (M+) 397,1211, nalezeno 397,1212.
Na roztok 3-[3~cyklopentyl-2(R}-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-4(S)-izopropyloxazolidin-2onu (1,88 g, 4,72 mmol) v tetrahydrofúranu (73 ml) a vodě (22 ml) ochlazený na 0 °C se působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (2,1 ml) a hydroxidem lithným (394 mg, 9,4 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Poté se reakce zastaví nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného (16 ml) a poté se přidá 0,5M vodný roztok hydrogenuhličitanů sodného (50 ml). Tetra25 hydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (40 ml) a extrahuje se methyl enchloridem (3x 20 ml). Vodná vrstva se poté okyselí 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (4x 25 ml). Spojené organické vrstvy se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cykIopentyl-2(R)-(3,4-<Iichlorfenyl)propionová (928 mg, 70 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. - 75,1 až 78,3 °C; [a]23589 = -50,3° (c = 0,100, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro ΟμΗ^ΟΤίΛ (M+) 286,0527, nalezeno 286,0535.
Na roztok trifenylfosfínu (344 mg, 1,31 mmol) v methylenchloridu (10 ml) ochlazený na 0 °C se působí N-bromsukcinimidem (263 mg, 1,48 mmol). Reakční roztok se 5 minut míchá při 0 °C.
Poté se přidá kyselina 3-cyklopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionová (250 mg, 0,87 mmol). Smčs se pomalu po dobu 45 minut zahřeje na 25 °C. Poté se k reakční směsi přidá 5-chlor-2aminopyridin (145 mg, 1,13 mmol) a pyridin (0,11 ml, 1,31 mmol). Smčs se 20 hodin míchá při 25 ŮC. Poté se smčs zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x 10 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 90/10 hexan/ethylacetát) se získá N-(5-chlorpyridin2-yl)-3-cyklopentyl-2-(R)-(3.4-dichlorfenvl)-propionamid (289 mg, 84 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 125 až 128 °C; [α]23589 = -65,6° (c = 0,16, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H19CI3N2O (M+) 396,0563, nalezeno 396,0565.
(B.) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z 2-aminopyridinu a kyseliny 3-eyklopentyl-2(R)-{3,4-dichlorfenyl)propionové: 3-cyklopentvl-2(RH3.4-dichlorťenvi)-N'pyridin-2-vl-'propionamÍd ve formě bílé pěny: [a]2\89 = -56,2° (c = 0,153, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C^lfoCI-N^O (M+) 362.0953, nalezeno 362,0952.
(b) Z 2-aminothiazolu a kyseliny 3-eyklopentyI-2(R)-(3,4-dich!orfenyl)propionové: 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazoI-2-yl-propionamid ve formě bílé pevné látky: t.t. = 133,4 až 136,5 °C;[a]235s9 = -66,0° (c - Ó, 106, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C17Hl8Cl2N2OS (M+) 368,0517, nalezeno 368,0519.
-70CZ 301366 B6 (c) Z ethylesteru kyseliny 2-(aminothiazol-5-yl)oxooctové a kyseliny 3-cyklopentyl-2(R)-3cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové: ethylester kyseliny (2R)-{2-[3~cyklopentyl2-(3,4-dichIorfenyl)propionylamino]thiazol-5-yl}oxooctové ve formě světle žluté pěny: t.t. = 117 až 120 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro (M+Hf 469,0755, nalezeno 469,0753.
(d) Z ethyl 2-amino-4-thiazolglyoxylátu a kyseliny 3-cyklopenty 1-2 (R)-3-cykl openty 1-2(3,4-díchlorfenyl)-propionové: ethylester kyseliny (2R)-{2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thÍazol-4-y!}oxooctové ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O4S (M+) 468,0677, nalezeno 468,0677,
Příklad 55
3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-N-( 1 H-imidazoI-2-yl)-propionamid
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v příkladu 38, 200 mg, 0,70 mmol), benzotríazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (310 mg, 0,70 mmol), Ν,Ν-diizopropylethy lam inu (244 μΐ, 1,40 mmol), a 2~aminoimidazol· sulfátu (140 mg, 1,05 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se 15 hodin míchá pod dusíkem při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se vodou a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexan/ethylacetát) se získá 3-cykl openty 1-2-(3,4-d ichlorfenyl)-N25 (lH-Ímidazol-2-yl)-propionamid (81,4 mg, 33 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 58 až 60 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C17HI9C12N3O (M+) 351,0905, nalezeno 351,0901.
Příklad 56
3-Cyklopentyl-2-{3,4-dichIorfenyl)-N-(5-methylízoxazol-3-yl)-propionamid
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-{3,4-dichlorfenyl)propÍonové (připravený v příkladu 38, 70,7 mg, 0,25 mmol) v oxalylchloridu (215 μΐ, 2,46 mmol) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 1 kapkou suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se míchá 3 hodiny při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se získá žlutý olej. Tento žlutý olej se rozpustí v malém množství methylenchloridu a poté se pomalu přidá
-71 CZ 301366 B6 k roztoku 3-amino-5-methylizoxazolu (48,3 mg, 0,49 mmol) a triethylaminu (68 μΐ, 0,49 mmol) v methylenchloridu (1,2 ml). Výsledná reakční směs se 14 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a poté se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrst5 va se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 ~ 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylízoxazol-3-yl)-propionamid (78,3 mg, 87 %) ve formě žlutého skla: t.t = 84 až 86 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C|}iH2oCI2N202 (M+H/ 367,0981, nalezeno 367,0982.
io
Příklad 57
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-oxazol-2-yl-propionamid
Roztok benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfátu (102 mg, 0,23 mmol), 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyI)propionové kyseliny (připravena v příkladu 38, 68 mg, 0,21 mmol), N,N-diizopropylethylaminu (73 μΐ, 0,42 mmol) a 2-aminooxazolu (27 mg, 0,31 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethyl-formamidu (1 ml) se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se vodou a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-oxazol-2-yl~propionamid (34,9 mg, 47 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. - 134 až 136 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CnHigCENiOí (MJ 352,0745, nalezeno 352,0750.
Příklad 58
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-N-pyrídazin-3-yl-propionamid
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v příkladu 38, 625,2 mg, 2,18 mmol), O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfatu (908,3 mg, 2,39 mmol), N,N-diizopropylethylaminu (1,1 ml, 6,53 mmol) a 3-aminopyridazinu (310,6 mg, 3,27 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (11 ml) se 72 hodin míchá pod dusíkem při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní N,N-dimethyl-72CZ 301366 B6 formamid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propÍonamid (493,8 mg, 62 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 70 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C,8Hi9Cl2N3O (M+) 363,0905, nalezeno 363,0908.
io Příklad 59
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrÍmidin-2-yl-propionamÍd
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4~dichlorfenyl)-propionové (připravený v příkladu 38,
100 mg, 0,35 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se působí 2 kapkami suchého N,N-di-methylformamidu. Reakční směs se ochladí na 0’C a poté se k ní přikapá oxalylchlorid (34 μΐ, 0,39 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0°C a poté se 2 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbývající zbytek se rozpustí v malém množství methylenchloridu a pomalu se přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku 2-aminopyrimidinu (67 mg,
0,70 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se 2 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentvl-2(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid (85,4 mg, 67 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 103 až 105 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H|9CI2N3O (M+) 363,0905, nalezeno 363,0915.
Příklad 60
3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2(R)-(3>4-dichlorfenylj-propionové (připravený v příkladu 54(A), 200 mg, 0,69 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se působí 1 kapkou N,N-dimethylformamidu a poté se ochladí na 0°C. Na reakční směs se poté působí 2,0M roztokem
-73CZ 301366 B6 oxalylchloridu v methylenchloridu (0,52 ml, 1,04 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0°C a poté se na ni působí roztokem 4-aminopyrimidinu (131 mg, 1,38 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a pyridinu (0,28 ml, 3,45 mmol). Výsledná reakční směs se 14 hodin míchá při 23 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x 15 ml).
Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/2 hexan/ethylacetát) se získá 3-cykíopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimÍdÍn“4-yl-propÍonamid (147 mg, 60 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 166,5 až 169,3 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CisHigCfNjO (MT) 363,0905, nalezeno 363,0909.
io
Příklad 61
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfinylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Roztok diizopropylaminu (3,2 ml, 23,16 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (3,4 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n butyllithia v hexanu (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4-(methyl20 thio)fenyloctové (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (3,4 ml). Reakční směs se l hodinu míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok jodmethylcyklopentanu (2,55 g, 12,13 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 24 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl30 fenyl)propionová (1,01 g, 35 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 91 až 93 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C]5H2o02S (M+) 264,1184, nalezeno 264,1177.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-propionové (200 mg, 0,76 mmol) a trifenylfosfmu (198 mg, 0,76 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (150 mg, 0,84 mmol). Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs 30 minut zahřívá na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-amino-thiazolem (160 mg, 1,60 mmol) a výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 ŮC. Reakční směs se pote koncentruje vc vakuu a tak sc odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 2/1 směs hexan/ethylacetát) se získá surový 3-cyklopentyl-2-(4-inethylsulfanylfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid ve formě žluté pevné látky. Rekrystalizací ze směsi 3/1 hexan/ethylacetát se získá čistý 3-cyklopenty 1-2-(4--methy 145 sulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (114 mg, 44 %) ve formě bílé pevné látky:
-74CZ 301366 B6
t.t. = 195 až 196 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H22N2OS2 (M+) 346,1174, nalezeno 346,1171.
Na roztok 3-eyklopentyl-2-(4-methylsulfánylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (75 mg,
0,216 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň %, 50 mg, 0,216 mmol). Reakční směs se okamžitě sleduje chromatografií na tenké vrstvě a výsledky indikují okamžitou nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a poté se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se dále promyje vodou a poté se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Rekrystalizací ze směsí 1/1 hexan/ethylacetát se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfmylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamÍd (25 mg, 32 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 170 až 173 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2O2S2 (M+) 362,1123, nalezeno 362,1121.
Příklad 62
Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluonnethan-sulťonylťenyI)propionylamino]-
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1.3-dimethyl-3,4,5>6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 ŮC a poté se na něj působí 2,5M roztokem n—butyllithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá pri -78 °C a poté se k ní prikapá roztok kyseliny 4-(trifluor25 methylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 mínut míchá pří -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a pri této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran.
Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2~(4-trifluormethylsuIfanylfenyl)propionová (1,47 g,
58%) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
Ci5Hi7F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanyl-fenyl)propionové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové.
Výsledná reakční směs se 36 hodin zahřívá pri zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck
60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 směs hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklo-75CZ 301366 B6 pentyl-2-(4-trifluonnethylsulfanylfenyl)-propionové (1,37 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CiJlnF^S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl~2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 80 až 85 %, 2,00 g založeno na 80 %, 9,26 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při 25 °C a po této době chromatografie na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nových nízkých Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové aby se uspíšila konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se io koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 směs hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklo15 pentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-propÍonové (1,19 g, 95 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C^HigF^S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu
2ú líthného (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakční směs se 23 hodiny míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá krémová pevná látka. Tato pevná látka se čistí triturací směsí diethylether/petrolether a tak se získá čistá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionová (527,0 mg, 77%) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 145 °C; El- HRMS m/e vypočteno pro C,5Hi7F3O4S (M*) 350,0800, nalezeno 350,0816.
Roztok trifenylfosfinu (97 mg, 0,371 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (66 mg, 0,371 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ni působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propíonovou (100 mg, 0,285 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 ŮC, zahřeje se na 25 ŮC a poté se na ní působí ethyl 2-amino-4-thiazolacetátem (123 mg,
0,657 mmol). Výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionylamino]thiazoM-yl} octové (107 mg, 72 %) ve formě žluté pěny: t.t. = 48 až 51 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H2;F3N2O5S2 (M+) 518,1157, nalezeno 518,1157.
Příklad 63
N-<5-Brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethan-sulfonylfenyl)-propionamid
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrÍmidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční smés se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní po kapkách přidá roztok kyseliny
4-(trifluormethylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní io tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cy klopenty 1-2-( ^trifluormethyl sul fanyl feny Οι 5 propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ct5Hi7F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethyl-sulfanylfenyl)propÍonové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové.
Výsledná reakční směs se 36 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck
60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,37 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C|ĎHi9F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluor-methylsulfanylfenyl)propionové (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 80 až 85 %, 2,00 g založeno na 80 %, 9,26 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při 25 °C a po této době indikuje chromatografie na tenké vrstvě přítomnost dvou nových nízkých Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové, aby se uspíšila konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny
3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonyl-fenyl)propionové (1,19 g, 95 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Cl6H]9F3O45S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakční směs se 23 hodin míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá so krémová pevná látka. Tato pevná látka se čistí triturací směsí diethylether/petrol ether a tak se získá čistá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-trifluonnethansulfonylfenyl)propionová (527,0 mg, 77%) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 145 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro
Cl5H|7F3O4S (M+) 350,0800, nalezeno 350,0816.
-77CZ 301366 Β6
Roztok trifenylfosfinu (206 mg, 0,785 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (140 mg, 0,785 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ni působí kyselinou 3-cyklopenty 1-2-( 4-trifluormethansulfonylfenyl)propionovou (250 mg, 0,710 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-amino-5-brompyridinem (271 mg, 1,57 mmol). Výsledná reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 2/1 hexan/ethylacetát) se získá čistý N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopenty 1-2-(4-tritluormethansulionyIfenyl)-propionamid (226 mg, 63 %) ve formě žluté pěny: t.t. = 130 až 132 °C; EI-HRMS m/e io vypočteno pro CioHioBrFsNjO^S (M+) 504,0330, nalezeno 504,0325.
Příklad 64
2-(4-Chlor-3-nitrofenyl)~3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok 4-chlor-3-nitroťenylacetamidu (2,00 g, 8,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměniěovou pryskyřici Amberlysť^ 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se Filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst^1 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (1,91 g, 89%) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se k ní pomalu přidá během 15 minut roztok methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do černá). Reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývaj ící zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)_3-cykiopentyIpropionové (2,17g, 32 %) ve
4o formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8CINO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (260 mg, 0,834 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se
-78CZ 301366 B6 rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na ní působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl· propionová (243 mg, 98 %) ve formě žluté pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 112 až 115°C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C,4H16C1NO4 (M+H)+ 298,0847, nalezeno 298,0851.
Roztok trifenylfosfínu (105 mg, 0,403 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté io se na néj pomalu působí N-bromsukcinimidem (72 mg, 0,403 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-{4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionovou (100 mg, 0,336 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 20 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (74 mg, 0,739 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Na surovou reakční směs se působí roztokem směsi hexan/ethylacetát (2 ml, 3:1) a poté se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,230 -400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát). Čistý
2- (4-ehlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (93 mg, 73 %) se získá ve formě bledě žluté pěny: t.t. = 68 až 72 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno pro C|7H18C1N3O3S (M+) 379,0757, nalezeno 379,0760.
Příklad 65
3- (4-Chlor-3-nitrofenyI)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamÍd
Na roztok 4-chIor-3-nitrofenyIacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Vzniklá reakční směs se zahřívá při zpětném toku 64 hodin. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromato30 grafií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-di35 methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 ÓC a poté se k němu přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá pomalu během 15 minut roztok methylesteru kyseliny 4-chlor_3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do čema). Poté se reakční směs 1 hodinu míchá při -78 °C a pak se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 ĎC a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu
-79CZ 301366 B6 sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8CINO4 (MT) 311,0924, nalezeno
311,0927.
Na roztok methylesteru kyseliny 2~{4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (260 mg, 0,834 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá pří 25 °C. Výsledná reakční směs se io rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na ni působí IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethyíacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionová (243 mg, 98 %) ve formě žluté pevné látky, která se použije bez dalšího čištění:
t.t. = 112 až 115 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C14Hlť,ClNO4 (M+H)+ 298,0847, nalezeno 298,0851.
Roztok trifenylfosfinu (105 mg, 0,403 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté se k němu pomalu přidá N-bromsukcinimid (72 mg, 0,403 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ni působí kyselinou 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl· propionovou (100 mg, 0,336 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 20 minut. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (70 mg, 0,739 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Na surovou reakční směs se působí roztokem směsi hexan/ethylacetát (2 ml, 3:1) a poté se přímo čistí mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát). Čistý 2 •(4-chlor-3-nitroťenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (60 mg, 48 %) se získá ve formě bledě žluté pěny: t.t. = 48 až 52 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno proC)9H2oClN303 (M+) 373,1193, nalezeno 373,1185.
Příklad 66
N~(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionamid
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodin zahřívá za zpětného toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst®. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny
4o 4-chlor-3-nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje; EI-HRMS m/e vypočteno pro C|5H,8C1NO4 (M ) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3—dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( lH)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu přidá během 10 minut po kapkách 2,5M roztok n-butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá pří -78 °C a poté se na ní pomalu působí roztokem
-80CZ 301366 Bó methylesteru kyseliny 4~chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu po dobu 15 minut, Reakční směs se zbarví do tmavě fíalova (téměř do černá). Poté se reakční směs 1 hodinu míchá při -78 °C a pak se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou io chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17g, 32%) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8CINO4 (M+) 311,0924, nalezeno
311,0927.
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nÍtrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g,
3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se 5 hodin zahřívá pň 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g), což má za následek vytvoření hnědé lepkavé látky. Na výslednou směs se působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/t hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C[6H2INO6S (M+H)+ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 mt, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 ŮC. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/4 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-eyklopenty 1-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny. Analytická data naznačují přítomnost malého množství nečistot; nicméně kyselina 3—cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl—3-nitrofenyl)propionová se použije bez dalšího čištění v následných reakcích.
Roztok trifeny lfosfinu (212 mg, 0,81 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (144 mg, 0,81 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cvklopenty 1-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionovou (250 mg, 0,73 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí
2- amino-5-brompyridinem (279 mg, 1,61 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin mícha při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá N-(5-brompyridin-2~yl)-3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionamid (121 mg, 33 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 80 až 83 °C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22BrN305S (M+H+) 496,0542, nalezeno 496,0543.
Příklad 67
3- Cyklopentyl-2-(3-hydroxyaminoM-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propÍonamid * 81 CZ 301366 B6
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměnicovou pryskyřicí Amberlyst1* 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se poté 64 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoméníčová pryskyřice Amberlyst4’ 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silíkagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: El-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
io Roztok diizopropy laminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok n-butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetra15 hydrofuranu po dobu 15 minut. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do čema). Reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve for25 mě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8C1NO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g,
3,21 mmol) a methansulfínátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se
5 hodin zahřívá při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g), což vede k utvoření hnědé lepkavé látky. Na výslednou směs se poté působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopenty 1-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro CiňHjtNOňS (M+H)’ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-meíhansulfonyl~3-nitrofenyI)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 230 -400 mesh, směs 1/4 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl—2—(4—
-82CZ 301366 B6 methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny. Analytická data značí přítomnost malého množství nečistot; nicméně kyselina 3 -cy klopen ty 1-2-( 4-met hansu lfonyl-3-nitrofenyl)propionová se v následných reakcích použije bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfinu (138 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (94 mg, 0,53 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionovou (150 mg, 0,44 mmol), Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 25 minut míchá. Na reakční směs se poté působí ío 2-aminothiazolem (97 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl3-nitrofenyl>-N-thiazol-2-yl-propionamÍd (96 mg, 52 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 121 až 124 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C1SH21N3O5S2 (M+H)' 424,1001, nalezeno 424,1000.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansuífonyl-3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (150 mg, 0,354 mmol) v methanolu (3 ml) se působí 10% palladiem na aktivním uhlí (50 mg). Reakční směs se 3 hodiny míchá za přetlaku plynného vodíku (balón) při 25 °C a atmosférickém tlaku 3 hodiny. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a celitový polštářek se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 20/1 methylenchlorid/methanol) se získá 3-cyklopenty 1-2-( 3hydroxyamino-4-methansulťonyIfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid (85 mg, 59 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. - 124 až 126 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23N3O4S2 (ΜΨ)
409,1130, nalezeno 409,1131.
Příklad 68
2-(3-Amino-4-methansulfonylfenyl)-3-eyklopentyl-N-thÍazol-2-yl-propionamid
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4~chlor-3-nitrofenyIoctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CACINC^ (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylatninu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok n—butyllithia v hexanu (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní po dobu 15 minut pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do černá). Poté se reakční směs 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g,
-83CZ 301366 B6
21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 48 hodin míchá. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu atak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylesteru kyseliny 2-{4chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropíonové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H,8ClNO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
io
Roztok methylesteru kyseliny 2-{4-chlor-3-nitrofenyl)-3-eyklopentyIpropionové (1,00 g,
3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethyJsulfoxidu (3 ml) se 5 hodin zahřívá při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g), což způsobí utvoření hnědé lepkavé látky. Na zbývající směs se poté působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 400 mesh, směs l/l hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-{4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNG6S (M+H/ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 ^400 mesh, směs 1/4 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(430 methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny: Analytická data značí přítomnost malého množství nečistot; nicméně kyselina 3-cyklopentyl-2-(4- methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová se v následných reakcích používá bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfinu (138 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcínimidem (94 mg, 0,53 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionovou (150 mg, 0,44 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se 25 minut míchá. Na reakční směs se poté působí
2- aminothiazolem (97 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C.
Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopěntyl-2-(4“methansulfony 13- nítrofenyl)-N-thÍazol-2-yl-propi0namid (96 mg, 52 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 121 až 124 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C85H21N3O5S2 (M+Hf 424,1001, nalezeno 424,1000.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-{4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (100 mg, 0,236 mmol) v methanolu (2 ml) se působí roztokem chloridu amonného (27 mg, 0,500 mmol) ve vodě (200 μΐ). Na reakční směs se poté působí práškovým zinkem (151 mg, 2,31 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na ?o 25 °C a poté se filtruje přes polštářek celitu. Celitový polštářek se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 2-( 3-am i no-4-methan sulfonyl fenyl )-3-cy klopentyl-Nth iazol-2-yl-propionamid (40 mg, 43 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 207 až 209 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H23N3O3S2 (M+) 393,1181, nalezeno 393,1180.
-84CZ 301366 B6
Příklad 69
3-Cy klopen ty 1-N-th iazo 1—2—y I—2—(3—tr i fluormethansulfonyl feny l)-propionamid
F
Na roztok kyseliny 3-(trifluormethylthio)fenyloctové (5,00 g, 21,17 mmol) v methanolu se pomalu působí 10 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se 18 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem io horečnatým a filtruje se. Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá methylester o kyseliny (3-trifluormethylsulfanylfenyl) octové (5,28 g, 99 %) ve formě bledě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H9F3O2S (M+) 250,0275, nalezeno
250,0274.
Roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (27 ml) a 1,3-dimethyI-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (8 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n—butyilithia v hexanu (4,2 ml, 10,5 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-trifluormethylsulfanylfenyl)octové (2,50 g, 10,0 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu.
Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,10 g, 10,0 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví vodou (50 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 8/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (2,95 g, 89 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1047.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethylsulťanylfenyl)propionové (2,75 g, 8,27 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se působí kyselinou 3-chlor-peroxybenzoovou (stupeň 80 až 85 %, 4,28 g založeno na 80 %, 20,67 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při 25 °C a po této době indikuje chromatografie na tenké vrstvě přítomnost dvou nových nižších Rf produktů. Přidají se další 4,00 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové, aby se uspíšila konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 40 °C. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se rozdělí mezi vodu (100 ml) a methylenchlorid (100 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopenty 1-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propiono40 vé (2,07 g, 69 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Ht9F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0947.
-85C7, 301366 B6
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2--(3-trífluormethansulťonylfenyl)propionové (1,28 g, 3,52 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,9 ml, 3,88 mmol). Reakční směs se 24 hodiny míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný žlutý olej se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na něj působí IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionová (1,09 g, 99 %) ve formě viskózního žlutého oleje, který časem ztuhne na bílou pevnou látku: t.t. = 86 až 88 °C;
io EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H|7F3O4S (M+) 350,0800, nalezeno 350,0792.
Roztok trifenylfosfmu (194 mg, 0,74 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (132 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopenty 1-2-( 3-tri fluormethansulfony I15 fenyl)propionovou (200 mg, 0,57 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřívá po dobu 30 minut na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (143 mg, 1,43 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 PC. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 -400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá čistý 3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethan20 sulfonylfenyl)-propionamid (178 mg, 72 %) ve formě světle žluté pěny: t.t. = 61 až 64 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno pro CjsHuFjNiO^ (M+) 432,0789, nalezeno 432,0790.
Příklad 70
3-Cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3-fluor-44trifluormethyl)fenyloctové (2,50 g, 11,25 mmol) v methanolu (25 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se
15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-fluor-4-trifluromethylfenyl)octové (2,58 g, 97%) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C(oH8F402 (M+) 236,0460, nalezeno 236,0457.
Roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,67 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinonu (8 ml) se pod dusíkem ochladí na-78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n—butyllithia v hexanech (4,3 ml, 10,67 mmol), Výsledná reakční směs se 45 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-fluor-4-trifluormethylfenyl) octové (2,40 g, 10,16 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se l hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (2,24 g, 10,67 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (10 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát
4? (75 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (lx 75 ml).
Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad
-86CZ 301366 B6 síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 5/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-triftuormethylfenyl)propionové (2,69 g, 83 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H!8F4O2 (M+) 318,1243, nalezeno 318,1250.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyI)propionové (1,80 g, 5,69 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (7,1 ml, 5,69 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a poté se promyje 5,% io vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 -400 mesh, směs 2/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(3-fIuor-4-trifluormethylfenyl)propionová (1,11 g, 64 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 93 až 95 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H16F4O2 (M+H)+
305,1 165, nalezeno 305,1175.
Roztok trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidern (212 mg, 1,19 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá pri 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopenty 1-2-(3-fluor-4-trifluormethyl20 fenyl)propionovou (300 mg, 0,99 mmol). Výsledná reakční směs se 15 minut míchá pri 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a pri této teplotě se míchá 30 minut. Poté se na reakční směs působí 2-aminothiazolem (218 mg, 2,18 mmol). Výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 2/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3-cy klopenty l-2-(3-fluor-4-tri25 fluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (243 mg, 64 %) ve formě bílé pevné látky: t.t.= 194 až 195 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CisH^fyOS (M+) 386,1076, nalezeno 386,1076.
Příklad 71
3^CyklopentyI-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-pyridin“2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3-fluor-4~(trifluormethyI)fenyloctové (2,50 g, 11,25 mmol) v methanolu 35 (25 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se hodin zahřívá pri zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-fluor-4-trifluormethylfenyl)octové (2,58 g, 97%) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Cl0H8F4O2 (MT)
236,0460, nalezeno 236,0457.
Roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,67 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinonu (8 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a pote se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (4,3 ml, 10,67 mmol). Výsledná reakční směs se 45 minut míchá pri -78 °C a poté se k ní po kapkách přidá roztok methylesteru kyseliny
-87CZ 301366 B6 (3 f1uor-4-trifluormethylfenvl) octové (2,40 g, 10,16 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,24 g, 10,67 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (10 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí se. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 5/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cykIopentyl-2-(3io fluoM-trifluormethylfenyl)propionové (2,69 g, 83 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Cl6H)8F4O2 (M+) 318,1243, nalezeno 318,1250.
Na roztok methylesteru kyseliny 3~cyklopentyl-2-(3-fluoM-trif1uormethylfenyl)propionové (1,80 g, 5,69 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (7,1 ml, 5,69 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a poté se promyje 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 -400 mesh, směs 2/1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionová (1,11 g, 64%) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 93 až 95 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi6F4O2 (M+H)+ 305,1 165, nalezeno 305,1175.
Roztok trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (212 mg, 1,19 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-triťluormethylfenyl)propionovou (300 mg, 0,99 mmol). Výsledná reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (205 mg, 2,18 mmol). Výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C.
Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 2/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifiuormethylfenyl)-N“pyridin-2-yl-propionamid (171 mg, 45 %) ve formě bledě žluté pěny: t.t. - 40 až 44 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH20F4N20 (M+) 380,1512, nalezeno 380,1519.
Příklad 72
2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 300 ml) a nasyceným
-88CZ 301366 B6 vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g, 92 %) ve formě žluté kapaliny, která se používá bez dalšího čištěni: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioH|202S (M‘) 196,0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4_methylsulfanylfenyl)octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a po této době chromatografie v tenké vrstvě indikuje přítomnost značného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se působí dalším bromem (1,74 ml, ío 33,84 mmol). Reakční směs se další 4 hodiny míchá při 25 ĎC a poté se zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHnBrC^S (M+) 273,9663, nalezeno 273,9661.
Roztok diizopropy laminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá na °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4_methylsulfanylfenyl)-3- cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C]6H2|BrO2S (M+) 356,0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyI)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 až 86 %, 1,81 g založeno na 57%, 5,99 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-bronM-methansulfonylfenyI)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19B1O4S (M+) 388,0344, nalezeno 388,0343.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu (10 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakční směs se 27 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 400 ml). Organická vrstva se promyje vodou (lx 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3-brom-4-methansuifonylfenyl)-3-cyklopentylpropÍonová
-89CZ 301366 B6 (1,39 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění: t.t. = 149 až 150 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Č|5H,9BrO4S (M+H)+ 375,0266, nalezeno 375,0274.
Roztok trifenylfosfínu (168 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté 5 se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (114 mg, 0,64 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3 -brom-4-methansulfony 1 fenyl)-3-eyklopen tylpropionovou (200 mg, 0,53 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 25 minut. Na reakční směs se poté působí
2- aminothiazolem (117 mg, 1,17 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. io Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)3- cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (214 mg, 88 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. - 106 až 107 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Cig^iBr^O·^ (MT) 456,0177, nalezeno 456,0175.
Příklad 73
2-(3-Brom-4_methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N~pyridin-2-ylpropionamid
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 ŮC a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g, 92 %) ve formě žluté kapaliny, která se použije bez dalšího čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H12O2S (M+) 196,0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a poté chromatografie na tenké vrstvě indikuje stále přítomnost značného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-brom-410 methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 85%) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHnBrOiS (M ) 273,9663, nalezeno 273,9661.
Roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na néj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 QC a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru
-90CZ 301366 B6 kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l H)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na
25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230. mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá io methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methylsuIfanylfenyl)-3-cyklopentyl-propionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CiJEiBrCbS (M+) 356,0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-( 3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentyl propionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou 3-chlor-peroxybenzoovou (stupeň 57 až 86 %, 1,81 g založeno na 57 %, 5,99 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá pri 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného
2ϋ (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonyífenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C^H^BiCíS (M+) 388,0344, nalezeno 388,0343.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu (10 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakční směs se 27 hodin míchá pri 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 400 ml). Organická vrstva se promyje vodou (lx 300ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová (1,39 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění: t.t. = 149 až
150 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H19BrO4S (M+H)+ 375,0266, nalezne 375,0274.
Roztok trifenylfosfmu (168 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (114 mg, 0,64 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá pri 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklo40 pentylpropionovou (200 mg, 0,53 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 25 minut míchá. Na reakění směs se působí 2-aminopyridinem (110 mg, 1,17 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 2-(3-brom-4-methansuIfonylfenyl)45 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (175 mg, 73 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 99 až 101 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2oH23BrN203S (M+H)+ 451,0692, nalezeno 451,0689.
Příklad 74
2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-N-(5-brompyridin~2-yl)“3-cyklopentylpropionamid
-91 CZ 301366 B6
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)feny(octové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (3x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g, 92 %) ve formě žluté kapaliny, která se používá bez dalšího čištění:
io EI -HRMS m/e vypočteno pro CioH,202S (IVf) 196,0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanylfenyI)octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a po této době chromatografie na tenké vrstvě stále indikuje přítomnost značného is množství výchozího materiálu. Na reakční směs se působí dalším bromem (1,74 ml,
33,84 mmol). Reakční směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-brom-4-methyIsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHuBrC^S (M+) 273,9663, nalezeno 273,9661.
Roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 mt) a 1,3-di25 methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se l hodinu míchá pří -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodné35 ho (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci&H2iBrO2S (M+) 356,0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxy benzoovou (stupeň 57 až 86 %, 1,81 g založeno na 57 %, 5,99 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem
-92CZ 301366 B6 hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 70-230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94%) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CiéH^BrOíS (M+) 388,0344, nalezeno 388,0343.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom—4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu (10 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného io (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakční směs se 27 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentrujme ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 400 ml). Organická vrstva se promyje vodou (lx 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (300 ml).
Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se 15 získá kyselina 2-(3-bromM—methan sul fony I feny l)-3-cyklopentylpropionové (1,39 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění: t.t. - 149 až 150 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro CjsH^B^S (M+H)+ 375,0266, nalezeno 375,0274.
Roztok trifenylfosfmu (154 mg, 0,59 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté 20 se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (104 mg, 0,59 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2“(3-brom-4-methansulfonvlfenyl)-3-cyklopentylpropionovou (200 mg, 0,53 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Na reakční směs se poté působí
2-amÍno-5-brompyridinem (203 mg, 1,17 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60,
230 - 400 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 2-{3-brom-4-methansulfonylfenyl)N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentylpropionamid (164 mg, 58%) ve formě bílé pěny: t.t. = 83 až86°C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22Br2N203S (M+H)* 528,9796, nalezeno 528,9783.
Příklad 75
2- (3-Kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thÍazol-2-yl-propionamid
N
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanyIfenyl)octové (20,95 g, 92 %) ve formě žluté kapaliny, která se použije bez dalšího čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0Hi2O2S (M+) 196,0558, nalezeno 196,0559.
-93CZ 301366 B6
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a po této době chromatografíe na tenké vrstvě indikuje stále přítomnost značného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se poté působí dalším bromem (1,74 ml,
33,84 mmol). Reakční směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou io chromatografíi (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, - směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0HuBrO2S (M)+ 273,9663, nalezeno 273,9661,
Roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofúranu (21 ml) a 1,3-di15 methyl-3,4,5,6-tetrahydro-~2(lH)-pyrimÍdÍnonu (7 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na néj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3~brom-4_methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethy 1-3,4,5,6~tetrahydro-2(l H)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se l hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofúranu. Reakční směs se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom—4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C|óH2iBrO2S (M)+ 356,0446, nalezeno 356,0435,
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-bronM-methylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxy benzoovou (stupeň 57 až 86 %, 1,81 g založeno na 57 %, 5,99 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá pří 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí d i ethyl etherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-bromM-methansulfonylfenyl)~3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formé bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C]6H]9BrO4S (Mf 388,0344, nalezeno 388,0343.
Směs methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (990,0 mg, 2,54 mmol) a kyanidu měďného (273,3 mg, 3,05 mmol) v suchém N,N-dimethyt45 formamidu (2,5 ml) se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku. Směs se ochladí na 25 °C a surová reakční směs se přímo čistí bez dalšího chemického zpracování. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, 100% hexan, poté směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (646,5 mg, 76 %) ve formě velmi světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CpH^NC^S (Mr)
335,1191, nalezeno 335,1185.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (4,84 g, 14,4 mmol) v tetrahydrofúranu (25 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (27 ml, 21,6 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a poté se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chloro-94CZ 301366 B6 vodíkové na pH ~ 2. Vrstvy se protřepou a oddělí. Výsledná organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá surová kyselina 2-(3-kyano-4-methansuIfonylfenyl)—3—cyklopenty Ipropionová (3,80 g, 82 %) ve formě bledě žlutého oleje, který ztuhne do bledě žluté pevné látky. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethylacetátu a tak se získá kyselina
2- (3-ky ano-4-methan sulfony lfenylj-3-cy klopenty Ipropionová ve formě bílé pevné látky: t.t. — 180 až 181 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H,9NO4S (Mj 321,1034, nalezeno 321,1039.
io Roztok trifenylfosfínu (98 mg, 0,37 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimídem (67 mg, 0,37 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při 0°C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3-kyano-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou (100 mg, 0,31 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí
2-aminothiazolem (68 mg, 0,68 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 2-(3-kyano-4_methansulfonylfenyl)3- cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (117 mg, 93 %) ve formě bílé pevné látky: tt. = 145 až 148 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H2tN3O3S2 (Mj 403,1024, nalezeno
403,1023.
Příklad 76
2-(3-Kyano—4-methansu 1 fony lfenyl)-3-cy klopenty l-N-pyridin-2-yl-propionamid
111
N
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g, 92 %) ve formě žluté kapaliny, která se používá bez dalšího čištění:
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0H)2O2S (M+) 196,0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanyífenyl)octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Výsledná reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a po této době chromatografie na tenké vrstvě stále indikuje přítomnost značného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se působí dalším bromem (1,74 ml,
33,84 mmol). Reakční směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrachlorid uhlíku. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
-95CZ 301366 B6
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: El-HRMS m/e vypočteno pro CioHuBrCKS (M)+ 273,9663, nalezeno 273,9661.
Roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1.3—dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny io (3-brom-'4--methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimÍdinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se l hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g,
26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve i? vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2H3-brom-4-methylsuIfanyl feny l)-3-cyklopentyl-prop ion ové (4,52 g,
57 %) ve formě světle žlutého oleje: El- HRMS m/e vypočteno pro Ci^iBrO^S (M)+ 356,0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfánylfenyl)-3-cyklopentyIpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou 3-chIorperoxybenzoovou 25 (stupeň 57 až 86 %, 1,81 g založeno na 57%, 5,99 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2- (3-brom-4-methan$ulfonylfenyl)-3-cyklopentyIpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9BrO4S (M)+ 388,0344, nalezeno 388,0343.
Směs methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfony lfeny l)-3-cyklopenty Ipropionové (990,0 mg, 2,54 mmol) a kyanidu měďného (273,3 mg, 3,05 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku. Směs se ochladí na 25 °C a surová reakční směs se přímo čistí bez dalšího chemického zpracování. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 -230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny
2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-propionové (646,5 mg, 76 %) ve formě velmi světlého žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21NO4S (M+) 335,1191, nalezeno 335,1185.
Na roztok methylesteru kyseliny 2 (3-kyano-4-methansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentylpropio45 nové (4,84 g, 14,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (27 ml, 21,6 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a poté se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2. Vrstvy se protřepou a oddělí. Výsledná organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se
5o a koncentruje se ve vakuu a tak se získá surová kyselina 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropíonová (3,80 g, 82 %) ve formě žlutého oleje, který ztuhne na bledě žlutou pevnou látku. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethylacetátu a tak se získá kyselina 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyI)-3-cyklopentylpropionová ve formě bílé pevné látky: t.t. = 180 až 181 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Ht9NO4S (M+) 321,1034, nalezeno
321,1039.
-96CZ 301366 B6
Roztok trifenylfosfinu (98 mg, 0,37 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (67 mg, 0,37 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při 0°C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-35 cyklopentylpropionovou (100 mg, 0,31 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Poté se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (64 mg, 0,68 mmol). Výsledná reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a získá se 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (94,5 mg, ío 76%) ve formě žluté pěny; t.t. - 87 až 90 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno pro
C2,H23N3O3S (M+) 397,1460, nalezeno 397,1460.
Příklad 77 15
3-Cyklopeniyl-2-(4-ethansulťonylťenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Směs chloridu hlinitého (72,35 g, 0,54 mmol) v chloroformu (181 ml) se ochladí na 0 °C a míchá se dokud se pevná látka nerozpustí. Na reakční směs se poté pomalu působí ethyloxalylchloridem (61 ml, 0,54 mmol) a výsledná reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C. Poté se na reakční směs pomalu působí ethyl feny lsulfidem (25,00 g, 0,18 mmol). Roztok se zbarví do vínová a pomalu se změní v gumovitou hmotu, Výsledná reakční směs se poté 2 hodiny míchá při 0 °C. Reakční směs se pomalu vlije do velkého množství směsi led/voda. Výsledná vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové (23,64 g, 55 %) ve formě žlutého oleje. Materiál se v dalších reakcích používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Roztok jodmethylcyklopentanu (4,60 g, 21,89 mmol) a trifenylfosfinu (5,74 g, 21,89 mmol) v acetonitrilu (22 ml) se 2 týdny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se získá oranžová pevná látka. Oranžová pevná látka se trituruje diethyletherem a poté se filtruje. Pevná látka se dobře promývá tak dlouho diethyletherem, dokud promývací kapaliny neukazují přítomnost žádné jodmethylcyklopentanu a tri35 feny lfosfinu. Indikace se provádí chromatografií na tenké vrstvě. Pevná látka se suší horkým vzduchem a tak se získá cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86 %) ve formě světle oranžové pevné látky: t.t. = 195 až 198 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C24H20P (M+H)+ 345,1772, nalezeno 345,1784.
4o Suspenze cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodidu (24,48 g, 51,82 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0 °C a poté se k ní přidá po kapkách 1,0M roztok bis (trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Světle oranžová reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Poté se na reakční směs působí ethylesterem kyseliny (4-ethylsulfanylťenyl)oxooctové (9,50 g, 39,87 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na
25 °C a při této teplotě se 20 hodin míchá. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se
-97CZ 301366 B6 odstraní tetrahydrofuran a poté se zředí vodou (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl -2-(4-ethylsulfanylfenyl)akrylové (6,08 g, 50 %) ve formě žlutého oleje obsahujícího 1,82:1 směs (E):(Z) izomerů: FAB-LRMS m/e vypočteno pro CisFhChS (M+H)+ celková hmotnost 304, nalezeno 305. Izomemí směs se v dalších reakcích používá bez dalšího oddělení.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-{4-ethylsulfanylfenyl)akryÍové [5,76 g, 18,92 mmol, (E): (Z) = 1,82:1] v methylenchloridu (47 ml) se pomalu působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 až 86 %, 11,45 g založeno na 57 %, 37,83 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (330 ml). Organická fáze se promyje nasyce15 ným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)akrylové (4,89 g, 77 %) ve formě bezbarvého oleje. Produkt je směs 3:1 izomerů (E):(Z), která se používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)akrylové [4,89 g, 14,53 mmol, (E): (Z) = 3:1] v ethanolu (36 ml) se pomalu působí 10% paladiem na aktivním uhlí (244,5 mg). Reakční směs se míchá za přetlaku plynného vodíku (balón) při 25 °C a 44 hodin při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a celitový polštářek se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentvl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionové (3,50 g, 71 %) ve formě bezbarvého viskózního oleje: FAB-LRMS m/e vypočteno pro C|8H26O4S (M+H)+ celková hmotnost 338, nalezeno 339,
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopenty l-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionové (2,50 g,
7,39 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (11,1 ml, 8,86 mmol). Reakční směs se 23 hodiny míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml) a poté se na ní působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml), Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopentyl2-(4-ethansulfonylfenyl)-propionová (2,20 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. ~ 137 až 138 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro CióH^ChS (M+H)+
311,1317, nalezeno 311,1321.
Roztok trifenylfosfinu (279 mg, 1,06 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (189 mg, 1,06 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cy klopentyl-2-(4-ethansulfonyl feny 1)45 propionovou (300 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (213 mg, 2,13 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonyl50 fenyl)-N-thiazo]-2-yl-propionamid (330 mg, 87 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 178 až 179 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24N2O3S2 (M+) 392,1228, nalezeno 392,1230.
-98CZ 301366 B6
Příklad 78
3-Cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenvl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
Směs chloridu hlinitého (72,35 g, 0,54 mmol) v chloroformu (181 ml) se ochladí na 0 °C a míchá se dokud se pevná látka nerozpustí. Poté se na reakční směs pomalu působí ethy loxaly leh loridem (61 ml, 0,54 mmol) a výsledná reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C. Na reakční směs se pomalu působí ethyIfenylsulfidem (25,00 g, 0,18 mmol). Roztok se zbarví do vínová a pomalu zgumovatí. Výsledná reakční směs se poté 2 hodiny míchá při 0 °C. Reakční směs se pomalu io vlije do velkého množství směsi led/voda. Výsledná vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (4-«thylsulfanylfenyl)oxooctové (23,64 g, 55 %) ve formě žlutého oleje. Materiál se v dalších reakcích použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Roztok jodmethylcyklopentanu (4,60 g, 21,89 mmol) a trifenylfosfinu (5,74 g, 21,89 mmol) v acetonitrilu (22 ml) se 2 týdny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak vzniká oranžová pevná látka. Oranžová pevná látka se trituruje diethyletherem a poté se filtruje. Pevná látka se dobře promyje diethyletherem dokud promývací kapaliny neukazují nepřítomnost jodmethylcyklopentanu a trifenylfosfinu (indikace se provádí chromatografii na tenké vrstvě). Pevná látka se suší horkým vzduchem a tak vzniká cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86 %) ve formě světle oranžové pevné látky: t.t. = 195 až 198 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C24H26P (M+H)+ 345,1772, nalezeno 345,1784.
Suspenze cyklopentylrnethyltrifenylfosfoniumjodidu (24,48 g, 51,82 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0 °C a poté se k ní přidá po kapkách l,0M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Světle oranžová reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Na reakční směs se poté působí ethylesterem kyseliny (4-ethylsulfanyl30 fenyl)oxooctové (9,50 g, 39,87 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 20 hodin míchá. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran a poté se zředí vodou (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyíacetátem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chro35 matografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-{4™ethyIsulfanylfenyl)akrylové (6,08 g, 50 %) ve formě žlutého oleje obsahujícího směs (E):(Z) izomerů v poměru 1,82:1 : FAB-LRMS m/e vypočteno pro Ci8H24O2S (M+H)+ celková hmotnost 304, nalezeno 305.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-{4-ethylsulfanylfenyl)akrylové [5,76 g, 18,92 mmol, (E):(Z) = 1,82:1] v methylenchloridu (47 ml) se pomalu působí kyselinou 3- chíorperoxybenzoovou (stupeň 57 až 86 %, 11,45 g založeno na 57 %, 37,83 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 25 QC. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyce45 ným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem
-99CZ 301366 B6 chloridu sodného (Ix 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopenty]-2-(4-ethansulfcnylfenyl)akrylové (4,89 g, 77 %) ve formě bezbarvého oleje. Produkt je směs (E):(Z) izomerů v poměru 3:1, která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cykIopentyI-2-(4-ethan sulfonyl feny l)akry love [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] v ethanolu 36 ml) se pomalu působí 10% paladiem na aktivním uhlí (244,5 mg), Reakční směs se 44 hodina míchá při 25 °C za přetlaku plynného vodíku (balón) io a při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a celitový polštářek se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulíonylfenvl)propionové (3,50 g, 71 %) ve formě bezbarvého viskózního oleje: FAB-LRMS m/e vypočteno pro I85H26O4S (M+H)+ celková hmotnost 338, nalezeno 339.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopenty 1-2-< 4-ethansulfonylfenyl)propionové (2,50 g,
7,39 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (11,1 ml, 8,86 mmol). Reakční směs se 23 hodiny míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml) a poté se na ní působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí se. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopentyl2-(4-ethansulfonylfenyl)-propionová (2,20 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 137 až 138 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C|ÓH22O4S (M+H/
311,1317, nalezeno 311,1321.
Roztok trifenylfosfinu (279 mg, 1,06 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se pomalu přidává N-bromsukcinimid (189 mg, 1,06 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0°C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopenty l-2-(4-ethansulfonylfenyl)propi ono vou (300 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá pri 0 °C a poté se zahřeje na °C a pri této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se působí 2-aminopyridinem (200 mg, 2,13 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 -400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 3~cyklopentyI-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-pyridin“2-yl35 propionamid (185 mg, 50 %) ve formě bledě oranžové pevné látky: t.t. = 144 až 145 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH26N2O3S (M+) 386,1664, nalezeno 386,1660.
Příklad 79
2-(3,4-Bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazoI-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3,4-difluorfenyloctové (5,00 g, 29,05 mmol) v methanolu (73 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 ml). Výsledná reakční směs se 65 hodin zahřívá pri zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní
- 100CZ 301366 B6 methanol. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak vzniká methylester kyseliny (3,4-dífIuorfenyl)octové (5,38 g, 99 %) ve formě žlutého oleje, který se používá bez dalšího čištění.
Na roztok thiomethoxidu sodného (6,39 g, 86,69 mmol) v dimethylsulfoxidu (72 ml) se působí methylesterem kyseliny (3,4-difluorfenyl)octové (5,38 g, 28,89 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 25 °C a poté se 15 minut zahřívá při 70 °C a po této době chromatografie na tenké io vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu a přítomnost velmi polárního nového produktu.
Reakce indikuje, že se ester zahříváním hydrolyzuje na kyselinu. Výsledná reakční směs se ochladí na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a poté se extrahuje chloroformem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak vzniká žlutý olej. Tento žlutý olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a poté se na něj pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Výsledná reakční směs se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá neoddělitelná, izomemí směs methylesteru kyseliny (3fluor—4-methylsulfanylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-fluor-3-methylsulfanylfenyl)octové ve formě žlutého oleje (4,65 g, 75 %), který se používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné, izomemí směsi methylesteru kyseliny (3-fluor-4-methylsuÍfanylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-fluor-3-methylsulfanylfenyl)octové (4,44 g, 20,72 mmol) v methylenchloridu (103 ml) se pomalu působí kyselinou 3-chlorperoxy benzoovou (stupeň 57 až 86%, 13,80 g založeno na 57 %, 45,59 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se jo zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx200 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 20/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá neoddělitelná, izomemí směs methylesteru kyseliny (3-fluor—T-methansulfonylfenyl)octové a methyl35 esteru kyseliny (4-fluor-3- methansulfonylfenyl)octové ve formě bezbarvé kapaliny (3,31 g, 65 %), která se používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné, izomemí směsi methylesteru kyseliny (3-fluor-4-methansulfonylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-fluor-3-methansulfonylfenyl)octové (2,28 g,
9,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (23 ml) se působí thiomethoxidem sodným (1,37 g,
18,52 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá pří 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx 400 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, směs 3/2 hexan/ethylacetát) se získá neoddělitelná, izomemí směs methylesteru kyseliny (3-methansulfonyl-4-methylsulfanylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové ve formě žluté kapaliny (2,19 g, 86%), která se používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné, izomemí směsi methylesteru kyseliny (3-methansulfonyM-methyl50 sulfanylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-methansuIfonyl-3-methylsulfanyIfenyl)octové (2,19 g, 7,98 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se pomalu působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 až 86 %, 6,41 g založeno na 57 %, 31,93 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá při 25 ŮC a poté se reakce pomalu zastaví 1,5N vodným roztokem síranu sodného. Výsledná reakční směs se extrahuje methylenchloridem (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel
- 101 CZ 301366 B6
Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 10/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3,4-bismethansulfonylfenyl)octové (1,89 g, 77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 157 až 158 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Cj iHi4O6S2 (M) 306,0232, nalezeno 306,0234.
Roztok diizopropylaminu (951 μΙ, 6,79 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a 1,3—dimethyl— 3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (2,5 ml, 6,79 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3,4-btsmethansulfonylfenyl)octové (1,89 g, 6,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml) a 1,3-diio methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (4 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (1,56 g,
7,40 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 64 hodiny míchá. Reakce se zastaví vodou (150 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se dále zředí vodou (100 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 250 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3,4-bis-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyIpropionové (1,61 g, 67 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C|7H24O6S2 (M+) 388,1014, nalezeno 388,1014.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3,4-bismethansulfonyl-fenyI)-3-cyklopentylpropionové (1,17 g, 3,01 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu líthného (5,6 ml, 4,52 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml) a poté se na ní působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cykIopentyl-propÍonová (1,10 g, 98 %) ve formě bílé pěny, která se používá bez dalšího čištění: t.t. = 64 až 68 °C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro
C|6H22O6S2 (M+H)ť 375,0936, nalezeno 375,0932.
Roztok trifenylfosfinu (154 mg, 0,59 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se pomalu přidává N-brom-sukcinimid (105 mg, 0,59 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3,4-bismethansulfony|fenyl)-3-cyklopentylpropio35 novou (200 mg, 0,53 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se působí 2-aminothiazolem (118 mg, 1,18 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 ŮC. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexan/ethylacetát) a tak se získá 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-240 ylpropionamid (150 mg, 61 %) ve formě bledě oranžové pěny látky: t.t. = 104 až 107 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C|9H24N2CLS3 (M+) 456,0847 nalezeno 456,0846.
Příklad 80
2-(3,4-Bismethansuífonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl)-propionamid
H
O
- 102CZ 301366 B6
Na roztok 3,4-dífluorfenyloctové kyseliny (5,00 g, 29,05 mmol) v methanolu (73 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá pri zpětném toku 65 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se, koncentruje se ve vakuu a získá se methylester (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (5,38 g, 99 %) jako žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění.
io Na roztok thiomethoxidu sodného (6,39 g, 86,69 mmol) v dimethylsulfoxidu (72 ml) se působí methylesterem (3,4~difluorfenyl)kyseliny octové (5,38 g, 28,89 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny pri teplotě 25 °C a poté se 15 minut zahřívá pri teplotě 70 °C. Chromatografie na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu a přítomnost velmi polárního nového produktu. Reakce indikuje během zahřívání hydrolýzu esteru na kyselinu. Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, Na reakční směs se poté působí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a poté se extrahuje chloroformem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se žlutý olej. Tento žlutý olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a poté se na něj pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1x300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se neoddělitelná izomemí směs methylesteru (3-fluor-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methylsulfanylfenyi)octové kyseliny jako žlutý olej (4,65 g, 75 %), který se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné izomemí směsi methylesteru (3-fluor-4-methyIsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (4,44 g, 20,72 mmol) v methylenchloridu (103 ml) se pomalu působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 až
86%, 13,80 g založeno na 57%, 45,59 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny pri teplotě °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx200 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, 20/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá neoddělitelná izomemí směs methylesteru (3-fluor-4-methansuIfonylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methansulfonylfenyl)octové kyseliny jako bezbarvá kapalina (3,31 g, 65 %), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné izomemí směsi methylesteru (3-fluor-4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methansulfonylfenyl)octové kyseliny (2,28 g, 9,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (23 ml) se působí thiomethoxidem sodným (1,37 g, 18,52 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 4 hodiny pri teplotě 25 °C a reakce se poté zastaví přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx 400 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silika45 gel Merck 60, 70 - 230 mesh, 3/2 hexan/ethylacetát) se získá neoddělitelná izomemí směs methylesteru (3-methansulfonyl-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny jako žlutá tekutina (2,19 g, 86 %), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné izomemí směsi methylesteru (3-methansulfonyM-methylsulfanyI50 fenyl)octové kyseliny a methylesteru (4—methansulfonyl-3-methylsulfanylfenvl)octové kyseliny (2,19 g, 7,98 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se pomalu působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 až 86 %, 6,41 g založeno na 57%, 31,93 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin pri teplotě 25 °C a reakce se poté pomalu zastaví přidáním methylenchloridu (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou
- 103CZ 301366 B6 chromatografií (silikagel Merck 60, 70- 230 mesh, 10/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá methylester (3,4-bismethansulfonylfenyl)octové kyseliny (l,89g, 77 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. - 157 až 158 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CnH,4O6$2 (M‘) 306,0232, nalezeno 306, 0234.
Roztok diizopropylaminu (951 μί, 6,79 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a 1.3-dimethyl·3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimÍdÍnonu (2 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu 78 QC a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,5 ml, 6,79 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na něj po kapkách působí roztokem methylesteru (3,4-bismethansulfonylfenyl)octové kyseliny (1,89 g, 6,17 mmol) v suchém tetrahydroio ťuranu (12 ml) a l ,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinonu (4 ml). Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C, načež se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (1,56 g, 7,40 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 64 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (150 ml) a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstraněni tetrahydrofuranu. Zbývající zbytek se dále zředí vodou (100 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 250 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(3,4- bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,61 g, 67 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24O6S2 (Mť) 388,1014, nalezeno 388,1014.
Na roztok methylesteru 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,17 g, 3,01 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (5,6 ml, 4,52 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml) a poté se na ní působí 1M vod25 ným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-(3,4-bismethan sulfonyl feny l)-3-cykIopentyl propionová kyselina (1,10 g, 98 %) jako bílá pěna, která se použije bez dalšího čištění, t.t.: 64 až 68 °C (pěna na gel). FAB-HRMS m/e vypočteno pro ClóH22O6S2 (M+H)+ 375,0936, nalezeno 375,0392.
Roztok trifenylfosfínu (154 mg, 0,59 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (105 mg, 0,59 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí 2-(3,4-bi$methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (200 mg, 0,53 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 5 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 30 minut. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (110 mg, 1,18 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C, Surová reakční směs se poté přímo čistí sloupcovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 1/1 hexan/ethylacetát) a získá se 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3cyklopentyl-N-pyridin-2-yl)-propionamÍd (117 mg, 49 %) jako pěna světle žluté barvy: t.t. - 107 až 110°C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH26N2O5S2 (M+) 450,1283, nalezeno
450,1282.
Příklad 81
3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dich lorfenyl)-N-[ 1,2,4]triazin-3-ylý-propionamid
C
a
- 104CZ 301366 B6
Na roztok 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenvl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 38, 400 mg, 1,40 mmol) v suchém pyridinu (5 ml) se působí 1,3-dicyklohexylkarbodiinndem (316 mg, 1,53 mmol). Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě 25 ŮC a poté se na ní působí 3-amino-l,2,4-triazinem (296 mg, 3,08 mmol) a dalším množstvím pyridinu (1 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění pyridinu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem a poté se filtruje. Filtrát se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 1/1 ethylacetát/hexan) se získá 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[l,2,4]triazin-3-yl)-propionamid (40,9 mg, 8%) jako to pevná látka žlutooranžové barvy: t.t. = 81 až 83 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H18C2N4O (M+) 364,0858, nalezeno 364,0857.
Příklad 82 15
3-Cyklopenty l-2-(4-su I famoy 1 feny l)-N-th iazol-2-y 1-prop i onam i d
Roztok diizopropylaminu (3,3 ml, 23,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu
-78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n—butyllithia v hexanu (2,35 ml, 23,5 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem
4-methyl$ulfonylfenyloctové kyseliny (2,40 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Poté co se přidá přibližně 1 polovina 4-methylsulfony Ifeny loctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu a vytvoří se sraženina. Po přidání zbývající poloviny 4-methyIsuífonyl25 fenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu se reakční směs stane hustou. Po skončení přidáváni 4-methylsulfony Ifeny loctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu je reakční směs velice hustá a její míchání je obtížné. K husté reakční směsi se přidá další množství suchého tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanonu (2,35 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (100 ml) a výsledná žlutá reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zbytek se okyselí na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel
Merck 60, 230 - 400 mesh, 1/3 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-{4-methansulfonylfenyl)propionová kyselina (1,80 g, 52 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 152 až 154 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O4S (M+) 296,1082, nalezeno 296,1080.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (4,91 g, 16,56 mmol) a trifenylfosfinu (6,52 g, 24,85 mmol) v methylenchloridu (41 ml) se ochladí na teplotu 0°C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (5,01 g, 28,16 mmol) v malých Částech. Barva reakční směsi se změní ze světle žluté na tmavší žlutou a poté na hnědou. Po skončení přidávání N- bromsukcinimidu se reakční směs zahřívá 30 minut při teplotě 25 °C. Na hnědou reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (4,98 g, 49,69 mmol). Výsledná reakční směs se míchá
19 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Zbývající černý zbytek se zředí 10% vodným roztokem kyseliny chloro- 105CZ 301366 B6 vodíkové (400 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, 1/3 hexan/ethylacetát, poté 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2-(4- methansulfonyl5 fenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (4,49 g, 72 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. - 216 až 217 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2O3S2 (MQ 378,1072, nalezeno 378,1071.
Roztok diizopropylaminu (559 μΙ, 3,99 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1,2 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -78 QC a poté se na něj působí 2M roztokem n-butyllithia v hexanu (1,6 ml, 3,9 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a poté se na ni působí
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamidem (463,1 mg,
1,22 mmol) v malých částech. Reakční směs se zbarví oranžově. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 30 minut. Po 30 minutách při teplotě 25 °C se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a poté se na ni působí ÍM roztokem tributylboranu v tetrahydrofuranu (1,8 ml, 1,84 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C a poté se zahřívá 20 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na ni působí vodou (3 ml) a acetátem sodným (702,5 mg, 8,56 mmol) a nakonec hydroxyamin-O-sulfonovou kyselinou (484,2 mg, 4,28 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 44 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Výsledný vodný zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
70 - 230 mesh, 3/2 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-sulfamoylfenyl)-N-thiazol2-yl-propionamíd (191,8 mg, 72 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. - 179 až 181 °C, EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H2iN3O2S2 (M+) 379,1024, nalezeno 379,1029.
Příklad 85
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[ 1, 3,4]thiadiazol-2-yI-propionamid
Roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (připravený podle postupu, který je popsán v příklade 38, 200 mg, 0,70 mmol), 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetram ethyl uroň i umhexafluorfosfátu (316,9 mg, 0,84 mmol), N,N-diizo-propylethylaminu (365 ml, 2,09 mmol) a 2-amino-l,3,4-thiadiazo!u (140,8 mg, 1,39 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) se míchá pod dusíkem 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstraněni Ν,Ν-dÍmethylformaniidu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetá40 tem (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 50 ml), 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (lx 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 -400 mesh, 2/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[1,3,4]thiadiazol45 2-yl-propionamid (197,3 mg, 77 %) jako bílá pěna. t.t. = 90 až 91 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C|6H]7N7OS (M+) 369,0469, nalezeno 369,0476.
- 106CZ 301366 B6
Příklad 86 (A) 2-(4-Kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,32M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí rnethylesterem (4-bromfenyl)octové kyseliny (1,48 g, 6,48 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)~ pyrimidinon (16,2 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (1,49 g, 7,13 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidiio nonu (2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 18 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (lx 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve is vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 230 -400 mesh, 95/5 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(4—bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,60 g, 79,3 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi9O2Br(M+) 310,0568, nalezeno 310,0564.
Na roztok methylesteru 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (500 mg,
1,60 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4,01 ml) se působí kyanidem měďným (144 mg,
1,60 mmol). Směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 170 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a vlije se do vodného hydroxidu sodného (5 ml). Roztok se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 35 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexan/25 ethylacetát) se získá methylester 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (65,6 g,
15,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C^H^NO? (M+) 257,1415, nalezeno 257,1406.
Na roztok methylesteru 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-propionové kyseliny (65,0 mg,
0,25 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (2,5 ml, 3:1:1) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu lithného (0,27 ml, 0,27 mmol). Reakční smetše míchá 6 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs okyselí na pH 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se směsí chloroform/methanol (9:1, 3x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60,
230 - 400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (36,0 mg, 58,6 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 126 až 128 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi7NO2 (M+) 243,1259, nalezeno 243,1268.
Roztok 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (33,0 mg, 0,13 mmol) v methylen40 chloridu (1,36 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,07 ml, 0,14 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (30,0 mg, 0,29 mmol) a Ν,Ν-diízopropylethylaminu (0,05 ml, 0,32 mmol) v tetrahydrofuranu (0,67 ml). Tento roztok se míchá 3 hodiny při teplotě
25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60,
230 - 400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 2-{4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-107CZ 301366 B6
2-yl-propionamid (44,1 mg, 100 %) jako pevná látka bílé barvy: 1.t. = 64 až 66 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H19N3OS (M) 325,1248, nalezeno 325,1247.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z 2-amínopyridinu a 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-propionové kyseliny: 2-(4-K.yanofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid jako pevná látka bílé barvy: t.t: = 61 až 63 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H2,N3O (Mf) 319,1684, nalezeno 319,1697.
(b) Z 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny: Methylester 6-[2~{4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotÍnové kyseliny io jako pevná látka bílé barvy: t.t: = 62 až 64 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H23N-1O3 (M )
377,1739, nalezeno 377,1736.
Příklad 87 (A) 3-Cyklopentyl-N-pyridin-2-yl44-trifluormethylfenyl)-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-trifluormethyl)fenyloctovou kyselinou (693 mg, 3,4 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (8,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (784 mg, 3,7 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (10 ml) po kapkách. Nadbytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se okyselí na pH 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se vlije do vody (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x100 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 až 400 mesh, 95/5 hexan/ethylacetát) se získá 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethylfenyI)-propionová kyseliny (634,9 mg, 65 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t: = 94 až 95 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro CI5H]7F3O2 (M+Na/ 309,1079, nalezeno 309,1072.
Na roztok benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (170 mg, 0,38 mmol), 3-cyklopentyl-2-(4-trÍfluorTnethylťenyl)propionové kyseliny (100 mg, 0,34 mmol) a 2-aminopyridinu (36 mg, 0,38 mmol) v Ν,Ν-dimethylaformamidu (1,75 ml) se působí N,N-di35 i zopropyl ethyl aminem (0,12 ml, 0,73 mmol). Reakění směs se míchá 18 hodin pří teplotě 25 °C.
Poté se reakční směs vlije do vody (50 mi) a extrahuje se ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (lx 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá 3—cyklopentyl—N—pyridin—2—yl—2—(4—tri40 fluormethyifenyl)-propionamid (127 mg, 53,3 %) jako bílá guma. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH31F1N20 (M+) 362,1605, nalezeno 362,1592.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny a 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylfenyl)45 propionové kyseliny: Methylester 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylfenyl)propionylamino]- 108CZ 301366 B6 nikotinové kyseliny jako bílá guma. EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H23F3N2O3 (M+) 420,1660, nalezeno 420,1661.
Příklad 88 (A) 2-[4~(Butan-l-sulfonyl)fenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, io 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4-nitrofenyl)octové kyseliny (připravená v příkladě 22, 26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se is míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (250 ml). Tato směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (250 ml) a extrahuje se ethyíacetátem (3x 300 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 250 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 98/2 hexan/ethyl20 acetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (28,30 g, 77,2 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2[NO4 (M+) 291,1470, nalezeno 291,1470,
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (7,37 g, 25,3 mmol) v ethylacetátu (316 ml) se působí 10% palladiem na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá pod plynným vodíkem při 0,4218 MPa 18 hodin při teplotě 25 °C. Katalyzátor se odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-(4-aminofenyl)-3cyklopentylpropionové kyseliny (3,52 mg, 53,3 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ct6H23NO2 (M+) 261,1729, nalezeno 261,1727.
Na směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,38 mt) a ledu (380 mg), ochlazenou na teplotu 0°C, se působí ethylesterem 2-(4-aminofenyí)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (497 mg, 1,90 mmol). Po 5 minutách se k reakční směsi přidá roztok dusitanu sodného (139 mg, 2,01 mmol) ve vodě (0,31 ml). Výsledný roztok se míchá 5 minut při teplotě 0 °C. Poté se roztok přidá k roztoku n-butylmerkaptanu (0,23 mí, 2,20 mmol) ve vodě (0,41 ml), ohřátému na teplotu 45 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 45 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (50 ml) a extrahuje se chloroformem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surový hnědý olej (588 mg) v methylenchloridu (8,8 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a působí se na něj 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 až
85 %, 1,5 g, 8,78 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 18 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (75 ml) a extrahuje se chloroformem (2x 30 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 - 60 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-[4-(butan-l-sulfonyl)fenyl]-3cyklopentylpropionové kyseliny (144,3 mg, 20,7 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH3o04S (M+) 366,1865, nalezeno 366,1858.
- 109CZ 301366 B6
Na roztok ethylesteru 2-[4-(butan-4-sulfonyl)fenyl]-3-cyklopentylpropionové kyseliny (140 mg, 0,38 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (0,95 ml, 3:1:1) se působí IM vodným roztokem hydroxidu lithného (0,76 ml, 0,76 mmol). Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs okyselí na pH l 1M vodným roztokem kyseliny chloro5 vodíkové a extrahuje se chloroformem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 90/10 chloroform/methanol) se získá 2-[4~{butan-l-sulfony l)fenyl]-3-cyklopentylpropionová kyselina (88,3 mg, 68,4 %) jako čirý olej. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C,8H26O4S (M+H/ 339,1631, nalezeno 339,1638.
io
Na roztok trifenylfosfínu (99 mg, 0,37 mmol) a N-brom-sukcinimidu (76 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (1,26 ml), ochlazený na teplotu 0°C, se působí 2 ^[4-( butan-1-sul fony l)fenylJ-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (85 mg, 0,25 mmol) v methylenchloridu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 25 °C. Poté se na reakční směs působí 2-aminothiazolem i5 (33 mg, 0,32 mmol) a pyridinem (0,03 ml, 0,37 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Poté se reakční směs zředí vodou (50 ml) a extrahuje se chloroformem (3x 50 ml).
Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70 - 230 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá
2-[4-(butan-l-su Ifony l)fenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (69,3 mg, 65,6 %) jako ne zcela bílá pevná látka: t.t: = 163 až 165 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H28N2O3S2 (M+) 420,1541, nalezeno 420,1535.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z 2-aminothiazolu a 3-cy klopenty l-2-[4-Jpropan-1 -sulfony l)-fenyl]propionové kyseliny:
3-Cyklopentyl-2-[4-(propan-l-sulfonyl) ťenyfi-N-thiazol-2-yl-propionamid jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH26N203S2 (MT) 406,1385, nalezeno 406,1389.
Příklad 89 (A) 3^Cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamÍd
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,32 ml 0,31M zásobní roztok,
10,95 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethyifenyl)octovou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethy|-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (12,42 ml, 3:1). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (1.16 g. 5.52 mmol) v l,3-dimethvl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pynmidinonu (1,2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 24 hodin. Reakce se zastaví pomalým přidáváním reakční směsi k 2M vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (lx 300 ml) a diethyletheru (lx 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethyl45 fenyl)propionová kyselina (1,28 g, 84,3 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t: = 65 až 68 °C. EIHRMS m/e vypočteno pro Ο^Η^Ο? (\T) 305,1165, nalezeno 305,1174.
-110CZ 301366 B6
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny (304 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pote se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami N,N-di5 methyl formám idu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 24 hodin při teplotě 25 °C.
Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (175 mg, 1,75 mmol) a Ν,Ν-diizopropylethylaminem (0,4 ml, 2,41 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Kapalinovou chromatografií za vysokého tlaku (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25 cm x 23 cm ID, 60/40 heptan/ethylacetát) se získá ío 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluonnethylfenyl)-N-thiazol-2“yl-propionamÍd (326 mg, 84,5 %) jako pevná látka světle žluté barvy: t.t: = 125 až 127 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro
C!8Hi8F4N2OS (M+) 386,1076, nalezeno 386,1086.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z ethyl 2-amino-4-thiazolglyoxylátu a 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethy Ifeny I)propionové kyseliny: Ethylester {2-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trÍfluormethylfenyl)propionylamino]thiazoM-yl}oxooctové kyseliny jako pevná látka světle žluté barvy: t.t: = 155 až 158 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C22H22F4N2O4S (M+H)+ 487,1314, nalezeno 487,1319.
(b) Z 5-methyl-2-aminopyridinu a 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3- trifluormethylfenyl)propio20 nové kyseliny: 3-CyklopentyI-2-(4-fIuor-3-tri fluormethy Ifeny I)—N— (5-methylpyridin-2-yl)propionamid jako pevná látka bílé barvy: t.t: ~ 132 až 133 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H22F4N2O (M+) 392,1668, nalezeno 392,1669.
(c) Z 2-aminopyridinu a 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluonnethylfenyl)propionové kyseliny: 3-Cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-pyrÍdÍn-2-y]-propionamidjako světle žlu25 tý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H2oF4N20 (M+) 380,1511, nalezeno 380,1521.
Příklad 90
3~Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,32 ml 0,31M zásobní roztok,
10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (1,02 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidi35 non (12,4 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (1,16 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáváním reakční směsí k 2M vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x 100 ml) a diethyletheru (lx 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml), suší se nad síranem horečnatým a síranem sodným, Filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethyIfenyl)propíonová
- 111 CZ 301366 B6 kyselina (1,16 g, 80,5 %) jako ne zcela bílá pevná látka: t.t: = 64 až 65 °C. EI-HRMS m/e vypočteno proC,5H|7F3O2 (M+Na)+ 309,1079, nalezeno 309,1084,
Roztok 3 -cyklopcnty 1-2-(3-triíluormethylfenyl)propionové kyseliny (286 mg, 1,0 mmol) 5 v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami N,N-dímethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté 1,25 hodiny při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2 -aminothiazolu (175 mg, 1,75 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,42 ml, 2,41 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá 24 io hodin pri teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Kapalinovou chromatografií za vysokého tlaku (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60A, 25 cm x 23 cm ID, 60/40 heptan/ethylacetát) se získá 3-cy klopentyl-N-th iazol-2-yl-2-(3-trifluormethyl feny lý-propionamid (299,2 mg, 81,4 %) jako pevná látka žluté barvy: t.t: = 134 až 136 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19F3N2OS (M+) 368,1170, nalezeno 368,1165.
Příklad 91 (A) 34Zyklopentyl-2 {4-methansulfonyl-3-trifluormethylíěnyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,3 ml 0,31M zásobní roztok,
10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethyl feny I)octo vou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6~tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí jodmethyícyklopentanem (1,16 g, 5,52 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)~pyrimidinomi (1,2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny pří teplotě -78 qC. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáváním reakční směsí k 2M vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x 100 ml) a diethyletheru (lx 50 ml). Organické složky se suší nad síranem horečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3- cy k lopenty 1-2-(441 uor-3-tr i fluormethyl feny l)propionová i kyselina (1,28 g, 84,3 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t: = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,5H16F4O2 (M+) 305,1165, nalezeno 305,1174.
Na roztok 3-cyklopentyl-244-fluor-3-trifluormethylfenyl}“propionové kyseliny (7,77 g, 25,3 mmol) v methanolu (50 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (0,01 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 50 ml), vodou (lx 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem horečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester 3cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trÍfluormethylfenyl)propionové kyseliny (8,48 g, 87,5 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C1(JH!8F4O2 (Mj 318,1243, nalezeno 318,1240.
-112CZ 301366 B6
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluorrriethylťenyl)propionové kyseliny (7,0 g, 21,9 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se působí methanthiolátem sodným (2,61 g, 33,0 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 24 hodin pří teplotě 100 až 110 °C. Poté se reakční směs vlije do směsi ledu a 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Tato směs se extrahuje do ethylacetátu (3x 75 ml) a diethyletheru (1x50 ml). Organické složky se poté promyjí vodou (tx 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x 100 ml). Organické složky se suší nad síranem horečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 85/15 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-{4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové io kyseliny (2,48 mg, 35,5 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CpITiFjCFS (MT) 346,1214, nalezeno 346,1212.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluonnethylfenyl)propionové kyseliny (2,36 g, 6,81 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se při teplotě 25 °C působí 3-chlor15 peroxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 až 85%, 9,69 g, 40,1 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí methylenchloridem (75 ml). Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (2x 50 ml), vodou (lx 50 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml). Organické složky se suší nad síranem horečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester 3-cy klopenty l-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethyl feny l)propionové kyseliny (2,88 g) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21F3O4S (M+) 378,1112, nalezeno 3-78,1116.
Roztok methylesteru 3-cy klopenty l-2-(4~methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (395 mg, 1,04 mmol) a 2-aminothiazolu (209 mg, 1,38 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 2,09 ml, 1,38 mmol) se zahřívá 24 hodin při teplotě 110 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfony 1-330 trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (256,7 mg, 55,1 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t: - 95 až 100 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CI9H2iF3N2O3S2 (M+) 446,0946, nalezeno 446,0944.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z methylesteru (2-aminothiazoM-yl)octové kyseliny a 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluonnethylfenyl)-propionové kyseliny: M ethylester {2-[3-cy klopenty 1-2-( 4methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propíonylamino]thiazol-4-yl}octové kyseliny jako pevná látka bílé barvy: t.t: ~ 81 až 86 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C22H25F3N2O5S2 (M+H)+ 518,1157, nalezeno 518,1161.
(b) Z methylesteru 2-aminothiazol-4-karboxylové kyseliny a 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny: Methylester 2-[3-cyklopentyl-2-(4methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové kyseliny jako pevná látka bílé barvy: t.t: = 117 až 121 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2iH23F3N2O5S2 (M+H)+ 504,1000, nalezeno 504,1000.
Příklad 92
3-Cyklopenty 1-2-( 4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-pyridín-2-yl-propionamid
-113CZ 301366 B6
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (141,28 ml 0,31M zásobní roztok, 43,8 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (4,44 g, 20,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)~ pyrimídinon (49,68 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá l hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (4,64 g, 22,09 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidÍnonu (4,6 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním reakční směsi k 2M vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové, io Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x 400 ml) a diethyletheru(lx 200 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(4—fluor-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (3,37 g, 55,4 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi6F4O2 (M+)
305,1165, nalezeno 305,1174.
Na roztok 3-cyklopenty l-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,52 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se působí methanthiolátem sodným (0,59 g, 7,5 mmol). Reakční směs poté zahřívá 14 hodin při teplotě 110 až 110 °C. Poté se reakční směs vlije do směsi ledu a 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml). Tato směs se extrahuje do ethylacetátu (3x35 ml) a diethyletheru (1x25 ml). Organické složky se poté promyjí vodou (lx 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (1,36 g, 83,4%) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H]9F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1057.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,29 g, 3,89 mmol) v ethanolu (25 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (0,01 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (35 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x15 ml), vodou (1x15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 20 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-methyl$ulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,39 g, 94,8 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23F3O2S (M+) 360,1370, nalezeno 360,1370.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulťanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové io kyseliny (1,32 g, 3,69 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 25 °C působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 až 85%, 4,8 g, 19,8 mmol). Reakční směs se míchá dny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí methylenchloridem (25 ml). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem bisulfítu sodného (lx 50 ml), vodou (lx 50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,50 ml), vodou (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel
-114CZ 301366 B6
Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá ethylester 3cyk!opentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,28 g, 89,0%) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23F3O4S (M+) 392,1269, nalezeno 392,1268.
Na roztok ethylesterů 3-eyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (707 mg, 1,80 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (24 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (166 mg, 3,97 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se diethyletherem (lx 15 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 1 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové io a extrahuje se chloroformem (3x 25 ml). Organické složky se promyjí vodou (lx 25 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 25 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklopentyl-2-(4-methansuIfonyl-3-trifluonnethylfenyl)propionová kyselina (426,7 mg, 65 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 122 až 123 °C. EIHRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9F3O4S (Mj 364,0956, nalezeno 364,0956.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4—methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (73 mg, 0,2 mmol) a trifenylfosfinu (79 mg, 0,3 mmol) v methylenchloridu (5,0 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (60,5 mg, 0,34 mmol). Poté, co skončí přidávání N-bromsukcinimidu, se reakční směs zahřívá 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (28,2 mg, 0,3 mmol) a pyridinem (1 kapka), Výsledná reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí methylenchloridem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (lx 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x 25 ml), suší se nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Kapalinovou chromatografii za vysokého tlaku (Cromegasphere SI-60, 10 μΜ,
60Á, 25 cm x 23 cm ID, 50/50 heptan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty1-2-( 4-methansulfony 13-trifluormethyIfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamÍd (54,2 mg, 61,5 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 86 až 89 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH23F3N2O3S (M+) 440,1383, nalezeno 440,1381.
Příklad 93
3-Cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (připravený v příkladě 89, 1,52 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se působí methanthiolátem sodným (593 mg, 7,5 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 14 hodin při teplotě 100 až 110 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a vlije se do 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a extrahuje se do ethylacetátu (3x 25 ml) a diethyletheru (1 x 25 ml). Organické složky se poté promyjí vodou (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml), suší se nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (l,37g, 82,4 %) jako světle žlutý olej, EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9F3O2S (M+) 332,1058, nale45 zeno 332,1057.
-115CZ 301366 B6
Na roztok benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniiumhexafluorfosfátu (188 mg, 0.42 mmol) a 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (94 mg, 0,28 mmol) v N,N-dimethylfomiamidu (5 ml) se působí Ν,Ν-diizopropylethylaminem (150 pL, 0,85 mmol) a 2-aminothiazolem (42,5 mg, 0,42 mmol), Směs se míchá 48 hodin pri s teplotě 25 °C. Poté se reakční směs vlije do studené vody (25 ml), obsahující IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml), a extrahuje se do ethylacetátu (2x 75 ml) a diethyletheru (lx 25 ml). Organické složky se poté promyjí vodou (2x 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml), suší se nad síranem horečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 io hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluonnethylfenyl)-Nthiazol-2-yl-propionamid (50,5 mg, 43,1 %) jako čirý olej. FAB-HRMS m/e vypočteno pro
Cl9H2,F3N2OS2 (M+H)+ 415,1125, nalezeno 415,1123.
Příklad 94
2-(3-Clilor—4-methansulíbnylfěnyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-y l-propionamid
Na roztok chloridu hlinitého (34,8 g, 261,4 mmol) v chloroformu (120 ml), ochlazený na teplotu io 0 °C, se pod argonem působí po kapkách roztokem ethylchloroxoacetátu (18,7 ml, 167,5 mmol) v chloroformu (120 ml). Směs se poté míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Poté se přidá po kapkách roztok 2-chlorthioanizolu (25,0 g, 156,5 mmol) v chloroformu (120 ml) při teplotě 0 °C a směs se poté zbarví do červena. Roztok se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se další 3,5 hodiny. Reakce se zastaví pomalým přidáním vody (500 ml). Roztok se zbarví do žlutá a poté se přenese do dělící nálevky a extrahuje se chloroformem (3x 50 ml). Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethy lester (3-chlor-4-methyl$ulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (31,37 g, 77 %)jako žlutý olej.
jo Roztok cyklopentylmethyltrifenylfosfínjodidu (725 mg, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se přidá bis(trimethylsilyl)amid (l,0M v THF, 2,14 ml, 2,14 mmol) a reakční směs se zbarví do červena. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a poté se pomalu přidá roztok ethylesteru (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (355 mg, 1,37 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 20 hodin. Reakční směs se zředí vodou (50 ml) a přenese se do dělicí nálevky a extrahuje se diethyletherem (3x 25 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (Biotage Flash 12M kolona, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2~{3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (267 mg, 60% směs E a Z izomerů (2:1)) jako žlutý olej, a sebere se bez charakterizace.
Na roztok ethylesteru E a Z 2-(3-<hlor-4--iTiethylsulfanylfenyl)-3-cyklopenty lakry lové kyseliny (100 mg, 0,31 mmol), rozpuštěný v methylenchloridu (5 ml) a ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (80%, 157 mg, 0,729 mmol) a míchá se 3,5 hodiny. Reakční směs se zředí methylenchloridem (25 ml), přenese se do dělicí nálevky a promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2x 10 ml) a solankou (2x 10 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (Biotage
-116CZ 301366 B6
Flash 12M kolona, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl}-3-cykIopentylakrylové kyseliny (95 mg, 86 %, směs E a Z izomerů (2:1)), jako bezbarvý olej, a sebere se bez charakterizace.
Roztok ethylesteru E a Z izomerů 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (1,04 g, 2,91 mmol) hexahydrátu chloridu nikelnatého (69 mg, 0,29 mmol) a methanolu (25 ml) se umístí pod argonem do baňky. K tomuto zelenému roztoku se poté za použití ledové lázně po malých částech pomalu přidá tetrahydroboritan sodný (221 mg, 5,83 mmol), pokud je třeba, teplota se udržuje pod 20 °C. Roztok zčerná a po přidání tetrahydroboritanu sodného se ío vytvoří jemná sraženina. Roztok se poté míchá 1,5 hodiny při teplotě 25 °C. Po této době se reakční směs filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát a promývací kapaliny se spojí a koncentrují se ve vakuu, aby se snížil objem. Zbývající roztok se poté zředí vodou (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 15 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethyl15 acetát) se získá směs methylesteru 2-(3-chlor-4_methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-(3-chlor-4~methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (při reakčních podmínkách dojde k transesterifikaci) (937 mg) jako bezbarvý olej. (Reakce se provede bez charakterizace, protože jde o směs esterů).
Výše uvedená směs methylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-(3-chíor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (937 mg) se rozpustí v methanolu (30 ml) a nechá se rozpustit. K tomuto roztoku se přidá roztok hydroxidu draselného (733 mg, 13,1 mmol) ve vodě (7 ml). Žlutý roztok se poté míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění ethanolu, a poté se přidává 1M kyselina chlorovodíková, dokud hodnota pH nedosáhne 2. Roztok se poté extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Organické vrstvy se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 72/25 hexan/ethylacetát plus 1 % kyseliny octové) se získá 2-(3-chlor-4-methansulfony Ifeny l)-3cyklopentylpropionová kyselina (787 mg, 82 % ve dvou stupních) jako pevná látka bílé barvy:
tt. = 123,9 až 126,2 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C15H19O4SCI (M+H)+ 331,0771, nalezeno 331,0776.
Trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a ochladí se na teplotu 0°C. K tomuto roztoku se přidá N-brotnsukcinimid (183 mg, 1,03 mmol) a roztok se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Poté se přidá 2-(3-chlor-4-methansulfcnylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (200 mg, 0,61 mmol) a roztok se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a poté 30 minut při teplotě 25 °C. Po této době se přidají 2-aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) a pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) a roztok se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Organické vrstvy se poté spojí a suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 60/40 hexan/ethylacetát) se získá 2-(3_chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (210 mg, 85%) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23N2O3SCI (M+) 406,1118, nalezeno 406,1120.
Příklad 95
N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-metliansulfonylfěnyl)-3-cyklopentyl-propionamid
-117CZ 301366 B6
Roztok trifenylfosfinu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61 mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-amino--5-brompyridinem (157 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí io vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-brompyridin-2-yl)-propionamid (245 mg, 83 %) jako bílá pěna.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22BrCIN203S (M+) 484,0223, nalezeno 484,0222.
Příklad 96
N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-propionamid
Roztok trifenylfosfinu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl25 propionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61 mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-amino-5-chlorpyridinem (117 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230—400, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 2 (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-chlorpyridin-2-yl)-propionamid (110 mg, 41 %) jako žlutá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22C12N203S (M+) 440,0728, nalezeno 440,0728.
-118CZ 301366 B6
Příklad 97
2-(3-<hlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluonnethylpyridin-2-yl>-propionamid
Roztok trifenylfosfínu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylio propionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61 mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-am i no-5-trifluormethyl pyridinem (147 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 60/40 hexan/ethylacetát) se získá 243-chIor-4-methansu!fonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-propionamid (122 mg, 43 %) jako bílá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CIF3N2O3S (M+) 474,0992, nalezeno 474,0990.
Příklad 98
Ethylester {2-[2-(3-chIor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-425 yljoxooctové kyseliny
Roztok trifenylfosfínu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-{3-chlor-4-methansulfonyIfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61 mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 20 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 ÓC a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí ethylesterem 2-(aminothiazol-4-yl)oxooctové kyseliny (182 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodiny při teplotě
25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60,230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se
-119( Z 301366 Bó získá ethylester {2-[2-(3-chlor-4-methansu liony lfenyl)-3-cyklopentylpropiony lam inojthiazol4-yl}oxooctové kyseliny (208 mg, 67%) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H25CIN2OĎS2 (M^) 513,0921, nalezeno 513,0919.
Příklad 99
2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thÍazol-2-yl-propionamid
io Směs 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (připravená v příkladě 94, 6,07 g, 18,35 mmol), (R)-(+)-4-benzyl-2~oxazolidinonu (2,83 g, 15,96 mmol) a triethy laminu (6,68 ml, 47,74 mmol) v toluenu (50 ml) se zahřívá při teplotě 80 °C pod argonem tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Na reakční směs se poté působí trimethylacetylchloridem (3,55 ml, 28,81 mmol) v toluenu (10 ml) a reakční směs se zbarví dožluta a vytvoří se is sraženina. Reakční směs se zahřívá 36 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí ethyíacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje IM vodným roztokem chlorovodíku (lx 100 ml), 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (lx 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou ?o chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 90/5/5 methylenchlorid/hexan/ethylacetát) se získá (1) 4(R)-benzyl-3-[2(SH3-chlor-4-methansulfonylfenyí)~3-cyklopentyl-propionyl]oxazolidin-2-on (2,08 g, 23 %) jako bílá pěna: [a]23^? = +10,4° (c = 0,144, chloroform). FABHRMS vypočteno pro C25H28CINO5S (M+H)+ 490,1455, nalezeno 490,1457 (2) 4(R)-benzyl-3[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklo-pentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g,
25 %) jako bílá pěna: [a]23589 = -93,9° (c = 0,165, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro
C25H28CINO5S (M+H)+ 490,1455, nalezeno 490,1443.
Na roztok hydroxidu lithného (215 mg, 9,0 mmol) ve vodě (2,8 ml) se působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (2,0 ml, 18 mmol). Tento čerstvě připravený roztok hydroperoxidu lithného se poté ochladí na teplotu 0°C a pomalu se přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku 4(R)~benzyl-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]oxazoIidin-2onu (2,20 g, 4,5 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml) a vodě (5,8 ml). Po 1,5 hodině při teplotě 0 °C se reakce zastaví přidáním 1,5M vodného roztoku siřičitanu sodného (25 ml) a reakční směs se zředí vodou (150 ml). Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (3x 50 ml). Vodná vrstva se poté okyselí IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a extrahuje se ethyíacetátem (3x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát s 1 % kyseliny octové) se získá 2(R)-(3-chIor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (1,26 g, 85 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 106,1 až 108,8 °C;
[a]23589 = -43,0° (c = 0,172, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro CisH^CIOjS (M+)
330,0692, nalezeno 330,0690.
Roztok trifenylfosfinu (248 mg, 0,94 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (190 mg, 1,07 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbaví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cykIopentylpropÍono- 120CZ 301366 B6 vou kyselinou (208 mg, 0,63 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-aminothiazolem (95 mg, 0,94 mmol) a pyridinem (0,092 ml, 1,13 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extra5 huje methyfenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografíi (FLASH 40S, oxid křemičitý, 65/35 hexan/ethylacetát) se získá 2(R)-(3-chlor-4~methansulfonylmethyl)-3-cyklopentyl-Nthiazol-2-yl-propionamid (210 mg, 81 %) jako bílá pěna: [a]23589 --54,3° (c = 0,081, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H21CIN2O3S2 (M+) 412,0682, nalezeno 412,0679.
Příklad 100
2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin2-yl-propionamid
Roztok trifenylfosfmu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se působí 2(R)-(3-chlorM-methansulfonylfenyl)-3-cykíopentylpropio20 novou kyselinou (připravená v příkladě 99, 200 mg, 0,61 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (85 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methyl enchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografíi (FLASH 40S, oxid křemičitý, 60/40 hexan/ethylacetát) se získá 2(R)-(3-chlor-3-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (202 mg, 81,5 %) jako bílá pěna: [a]23589 =-41,8° (c = 0,098, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23CIN2O3S (M') 406,1118, nalezeno 406,1119.
Příklad 101
N-(5-Brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-propionamÍd
-121 CZ 301366 B6
Roztok trifenylfosfínu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2( R)-(3-chl or-4-methansul fonyl feny 1)—3—cy klopenty 15 propionovou kyselinou (připravená v příkladě 99, 200 mg, 0,61 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (85 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy io se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotážní chromatografií (Mžik 40S, silika, 60/40 hexan/ethylacetát) se získá N-(5-brompyridin-2-y 1)-2(R)-(3-chlor-4~ methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-propíonamÍd (222, 76%) jako ne zcela bílá pěna: [a]23589 = -48,6° (c = 0,105, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro OoIl^BrCl^OiS (M+)
484,0223, nalezeno 484,0223.
Příklad 102
N-(5-Kyanopyrid i n-2~yl)-3“Cy klopenty 1-2-( 3,4-dich lorfeny lý-propionamid
Roztok bromidu nikelnatého (253 mg, 1,16 mmol), trifenylfosfínu (1,15 g, 4,39 mmol) a zinkového prášku (113 mg, 1,73 mmol) v acetonitrilu (11 ml) se míchá pod argonem 1 hodinu při teplotě 60 °C. Reakční směs se poté zbarví dohněda. Po této době se na reakční směs působí kyanidem sodným (578 mg, 11,8 mmol) a 2-amino-5-brompyridinem (2,00 g, 11,6 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C, zředí se ethylacetátem (50 ml) a poté se filtruje přes celit. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 až 400 mesh, 100% ethylacetát) se získá
6-aminoacetonitril (577 mg, 42%) Jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 156,8 až 158,5 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C6H5N3 (M+) 119,0483, nalezeno 119,0480.
Roztok trifenylfosfínu (1,23 g, 4,70 mmol) v methylenchloridu (26 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na néj působí N-bromsukcinimidem (948 mg, 5,33 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví do světle purpurové barvy. Na reakční směs se poté působí 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionovou kyseli35 nou (připravená v příkladě 38, 900 mg, 3,13 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 6-aminoacetonitrilem (560 mg, 4,70 mmol) a pyridinem (0,46 ml, 5,64 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (25 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 až 400 mesh, 85/15 hexan/ethylacetát) se získá N-(5-kyanopyridin-2-yl)-3cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-propionamid (882 mg, 73 %) jako růžová pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H19CI2N3O (M+) 387,0905, nalezeno 387,0905.
- 122CZ 301366 B6
Příklad 103
3-Cyklopentyl-2(RH3.4-dichlorfenyl)-N-(5-trifIuormethylpyridin-2-yl)-propÍonamid
a
Roztok 3-cvklopentyl-2(R}-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 54, 200 mg, 0,69 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a jedné kapky Ν,Ν-dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,42 ml, 0,85 mmol). Okamžitě se začne vyvíjet plyn. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí roztokem in N,N-diizopropylethylaminu (0,24 mi, 1,39 mmol) a 5-trifluormethyl-2-aminopyridinu (150 mg, 0,905 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) v jedné části. Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Po této době se reakční směs zředí vodou (15 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 až 400 mesh, 90/10 hexan/15 ethylacetát) se získá 3-cyk]opentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid (77 mg, 26 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 113,8 až 117,5 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H19CI2F3N2O (M+) 430,0826, nalezeno 430,0835.
Příklad 104
6-[3-Cyklopentyl-2(R)-(3í4-dichlorfenyl)propionylamino]nikotinová kyselina
Na roztok methylesteru 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]nikotinové kyseliny (připravená v příkladě 45, 188 mg, 0,45 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se působí 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Po této době se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C, zředí se vodou (5 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml), Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230 až 400 mesh, 90/10 hexan)/ethylacetát) se získá ó-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]nÍkotinová kyselina (8 mg, 4 %) jako bílá pevná látka: [a]235S9 - —41,4° (c = 0,099, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2oH2oCI2N203 (M+H)+ 407,0930, nalezeno 407,0928,
-123CZ 301366 B6
Příklad 105
6-[3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propiony lam ino]-N-methylnikotinamid
Na roztok 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4--dichlorfenyl)propionylamino]nikotinové kyseliny (připravená v příkladě 46, 125 mg, 0,31 mmol), Ν,Ν-diizopropylethy laminu (0,10 ml, 0,61 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris (dimethylamino) fosfoni um hexafluorfosfátu (142 mg, 0,32 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se při teplotě 25 °C po kapkách působí 2,0M roztokem methylaminu v tetrahydrofuranu (0,16 ml, 0,32 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin io při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 10 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino3-N-methylnikotinamid (83 mg, 64%) jako bílá pevná látka. t.t. = 229,1 až 231,7 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro
C2,H23C12N3O2 (M+H/ 420,1245, nalezeno 420,1247.
Příklad 106
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-N-pyrazÍn-2-yl-propionamid
Roztok 3-cyklopenty 1-2-(3,4-díchlorfenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 38, 100 mg, 0,35 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a jedné kapky Ν,Ν-dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,20 ml, 0,39 mmol). Okamžitě začne vývoj plynu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě
0°C. Po této době se na reakční směs působí roztokem Ν,Ν-diizopropylethy laminu (0,15 ml, 0,84 mmol) a aminopyrazinu (69 mg, 0,73 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) v jedné části. Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síra30 nem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 90/10 hexanethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichforfenyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (38 mg, 30 %) jako pevná látka žluté barvy: t.t. = 46,5 až 51,3 ŮC. EIHRMS m/e vypočteno pro C[8HiqC12N3O (M*) 363,0905, nalezeno 363,0907.
- 124CZ 301366 B6
Příklad 107
N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyI-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-propionamid
Roztok trifenylfosfinu (411 mg, 1,57 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (316 mg, 1,78 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 3-cyklopentyl-2(R)-{3,4-dichlorfenyl)propionovou kyselinou (připravená v příkladě 54, 300 mg, 1,05 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při io teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-amino-5-brompyridinem (271 mg, 1,57 mmol) a pyridinem (0,15 ml, 1,88 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x 15 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silika15 gel Merck 60, 230-400 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá N-(5-brompyridin-2-yl)-3cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamid (448 mg, 97 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 107,3 až 109,9 °C; [a]23589 = 66,7° (c = 0,084, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C,9Hi9BrCl2N2O (M+) 440,0058, nalezeno 440,0056.
Příklad 108
3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethy!pyridin-2-y1)-propionamid
Roztok methylesteru 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]nikotinové kyseliny (připravený v příkladě 45, 398 mg, 0,95 mmol) v diethyletheru (30 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí lithiumaluminiumhydridern (54 mg, 1,4 mmol) v jedné části. Okamžitě dojde k vývoji plynu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Po této době se reakční směs zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje ethyl30 acetátem (3x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichIorfenyl)-N-(5-hydroxyrnethy1pyridin-2-yI)propionamid (131 mg, 35 %) jako bílá pěna. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O2 (M+H)+ 392,1058, nalezeno 392,1062.
- 125CZ 301366 B6
Příklad 109
3Cykloheptyl-2-(4-methansulfonyHenyl)-'N-thiazol-2-yi-propionamid
Na směs kovového hořčíku (4,81 g, 200 mmol) a suchého tetrahydrofuranu (10 ml) se pod argonem působí roztokem 1,2-dibromethanu (0,94 g, 5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná reakční směs se míchá 10 hodin, aby došlo k aktivaci hořčíkového kovu. Na reakční směs se poté po kapkách působí roztokem cykloheptylbromidu (17,7 g, 100 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml)-jednou pětinou každých 5 minut. Výsledná reakční směs se míchá io 5 až 10 minut a začne exotermická reakce. Po kapkách se poté přidá zbývající část roztoku cykloheptylbromidu, přičemž vnitrní teplota se udržuje pod 50 °C. Po skončení přidávání se roztok míchá 1 hodinu a poté se zředí suchým tetrahydrofuranem (80 ml). V oddělené reakční baňce se pod argonem při teplotě 25 °C míchá 10 minut směs chloridu lithného (8,48 g, 200 mmol), předem sušeného ve velkém vakuu 3 hodiny při teplotě 130 °C, a kyanidu měďného a získá se čirý roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu -70 °C a poté se na ni pomalu působí čerstvě připraveným cykloheptylmagnesiumbromidem. Po přidání se reakční směs zahřeje na teplotu 10 °C a při této teplotě se míchá 5 minut. Výsledná reakční směs se znovu ochladí na teplotu 70 °C a poté se na ni působí methylpropiolátem (7,57 g, 90 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě mezi -70 a -50 °C a poté se na ni pomalu působí roztokem jodu (34,3 g,
135 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml), přičemž teplota se udržuje mezi -70 a -60 ŮC. Po přidání roztoku jodu se odstraní chladící lázeň a reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny, Reakční směs se poté vlije do roztoku, který se skládá z nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (400 ml) a hydroxidu sodného (100 ml), a organické sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3x 200 ml). Spojené organické extrakty se postup25 ně promyjí nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (lx400 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x400 ml). Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230 400 mesh, z 20/1 na 10/1 hexan/diethylether) se získá methylester (E)-3-cykloheptyl-2jodakrylové kyseliny (17,86 g, 64%) jako bezbarvý olej: EI-HRMS m/e vypočteno pro
C,iH|71O2 (M+) 308,0273, nalezeno 308,0273.
Na směs zinkového prášku (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se pod argonem působí 1,2-dibromethanem (0,38 g, 2 mmol). Zinková suspenze se poté teplometem zahřeje na prudký var, ochladí se a znovu se zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že se zinkový prášek aktivuje. Na aktivovanou suspenzi zinkového prášku se poté působí trimethylsily(chloridem (220 mg, 2 mmol) a suspenze se míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté během 10 minut po kapkách působí roztokem methylesteru (Eý-3- cykloheptyl-2 -jodakrylové kyseliny (6,16 g, 20 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě 40 až 45 °C a poté se míchá pres noc při teplotě
25 °C. Reakční směs se poté zředí suchým tetrahydrofuranem (10 ml) a míchání je zastaveno, aby se zinkový prášek mohl usadit (cca 2 h). V oddělené reakční baňce se během 10 minut míchá pod argonem při teplotě 25 °C bis(dibenzyldeneaceton)palladium (270 mg, 0,5 mmol) a trifenylfosfin (520 mg, 2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml), a poté se na tuto směs působí
4-bromťenylmetnylsulfonem (4,23 g, 18 mmol) a čerstvě připravenou zinkovou sloučeninou v tetrahydrofuranu. Výsledná směs cihlově červené barvy se zahřívá 24 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (150 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3x 150 ml). Spojené
-126CZ 301366 Bó organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x300 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, z 4/1 na 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester (E)-3-cykloheptyl-2-(4-methansulfonylfenyl)akiylové kyseliny (6,01 g, 99%) jako viskózní olej žluté barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro CUH24O4S (M+) 336,1395, nalezeno 336,1395.
Roztok hexahydrátu chloridu nikelnatého (7,8 mg, 0,033 mmol) a methylesteru (E>-3-cykloheptyl-3-(4-methansulfonylfenyl)akrylové kyseliny (111 mg, 0,33 mmol) v methanolu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí tetrahydroboritanem sodným (25 mg, 0,66 mmol) ve dvou částech. Po přidání se černá reakční směs míchá 15 minut při teplotě 0°C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Černá pevná látka se filtruje za použití filtračního papíru a promyje se methanolem. Spojená rozpouštědla se koncentrují ve vakuu a zbytek se zředí vodou (25 ml) a ethylacetátem (25 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1x15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se, koncentrují se ve vakuu a získá se racemický methylester 3-cykloheptyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (101 mg, 91 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H26O4S (M+) 338,1552, nalezeno 338,1555.
Na roztok methylesteru 3-cykloheptyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (95 mg, 0,28 mmol) v ethanolu (2 ml) se působí 1M vodným roztokem chloridu sodného (1,5 ml). Roztok se zahřívá 15 hodin při teplotě mezi 45 a 50 °C a po této době chromatografíe na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiál. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění ethanolu. Zbytek se zředí vodou (10 ml) a extrahuje se diethyletherem (lx 20 ml), aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se poté okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a výsledná kyselina se extrahuje do ethylacetátu (2x 15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cykloheptyl-2-(4methansulfonylfenyl)propionová kyselina (78 mg, 86 %) jako pevná látka bílé barvy.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24O4S (M+H)+ 325,1474, nalezeno 325,1478.
Roztok trifenylfosfínu (116 mg, 0,44 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (78 mg, 0,44 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí roztokem cykloheptyl-2-(4-methansulfonyl35 fenyOpropionové kyseliny (72 mg, 0,22 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Čirý roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (66 mg, 0,66 mmol) a výsledná suspenze se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu a zbytek se poté zředí ethylacetátem (30 ml) a 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1x10 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (1x20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x30 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografíi (FLASH 40S, oxid křemičitý, z 4/1 na 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklo45 heptyl-2-(4-methansulfonylfenyl}-N-thíazol-2-yl-propionamid (68 mg, 76 %) jako amorfní pevná látka. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H26N2O3S2 (M+) 406,1426, nalezeno 406,1424,
Příklad 110
3-Cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
- 127CZ 301366 B6
Na směs zinkového prášku (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (6 ml) se pod argonem působí 1,2-dibromethanem (0,94 g, 5 mmol). Zinková suspenze se poté zahřeje teplometem na prudký var, ochladí se a znovu se zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že zinkový prášek se aktivuje. Na aktivovanou suspenzi zinkového prášku se poté působí trimethylsilylchloridem (0,54 g, 5 mmol) a suspenze se míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté během 15 minut po kapkách působí roztokem cyklohexyljodidu (21 g, 100 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml). Během přidávání stoupne teplota na 60 °C. Reakční směs se poté míchá 3 hodiny při teplotě mezi 40 a 45 °C. Reakční směs se poté ochladí ío na teplotu 25 °C a zředí se suchým tetrahydrofuranem (60 ml). Míchání se zastaví, aby se zinkový prášek mohl usadit (cca 3 h). V oddělené reakční baňce se 10 minut při teplotě 25 °C míchá směs chloridu lithného (8,48 g, 200 mmol), předem sušeného 3 hodiny ve velkém vakuu při teplotě 130 °C, a kyanidu měďného a získá se čirý roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu -70 °C a poté k ni za pomoci injekční stříkačky pomalu přidává čerstvě připravený zinkový i5 roztok. Po přidání se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C a při této teplotě se míchá 5 minut. Reakční směs se znovu pchladí na teplotu -70 °C a poté se pomalu přidává methylpropiolát (7,56 g, 90 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě mezi -70 a -50 °C a poté se pomalu přidá roztok jodu (34,26 g, 135 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml), přičemž teplota se udržuje mezi -70 a -60 QC. Po přidání roztoku jodu se chladící lázeň odstraní a reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Reakční směs se poté vlije do roztoku, který se skládá z nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (400 ml) a hydroxidu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3x 250 ml). Spojené organické extrakty se promyjí postupně nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (tx 500 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexan/diethylether) se získá methylester (E)-3-cyklohexyl-2-jodakiylové kyseliny (26,3 g, 99 %) jako světle růžový olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C)oH|5I02 (M+) 294,0117, nalezeno 294,0114.
Na směs zinkového prášku (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se pod argonem působí 1,2-dibromethanem (0,37 g, 2 mmol). Zinková suspenze se poté zahřeje teplometem na prudký var, ochladí se a znovu se zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že se zinkový prášek aktivuje. Na aktivovanou zinkovou suspenzi se poté působí trimethylsilylchloridem (217 mg, 2 mmol) a suspenze se poté míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté během 5 minut po kapkách působí roztokem methylesteru (E)-3-cykk>
hexyl-2-jodakrylové kyseliny (5,88 g, 20 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Během přidávání stoupne teplota na 50 °C. Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě mezi 40 a 45 °C a poté přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí suchým tetrahydrofuranem (10 ml) a míchání se zastaví, aby se nadbytečný zinkový prášek mohl usadit (cca 2 h). V oddělené reakční baňce se 10 minut pod argonem při teplotě 25 °C míchají bis(dibenzylidenaceton)40 palladium (270 mg, 0,5 mmol) a tri feny Ifosfin (520 mg, 2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a poté se na tuto směs působí 4-bromfenylmethylsulfonem (4,23 g, 18 mmol) a čerstvě připravenou zinkovou sloučeninou v tetrahydrofuranu. Výsledná sloučenina cihlově červené barvy se zahřívá 24 hodin při teplotě 50 °C a po této době analýza reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu
25 °C a poté se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (150 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
- 128CZ 301366 B6
230-400 mesh, 3/2 hexan/ethylacetát) se získá methylester (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)akrylové kyseliny (5,79 g, 99%) jako slabě tavná pevná látka bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H22O4S (M+) 322,1238, nalezeno 322,1236,
Roztok hexahydrátu chloridu nikelnatého (157 mg, 0,66 mmol) a methylesteru (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)akrylové kyseliny (1,07 g, 3,31 mmol) v methanolu (30 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí tetrahydroboritanem sodným (380 mg, 10 mmol) ve čtyřech částech. Po přidání se černá reakční směs míchá 15 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Černá pevná látka se filtruje za pou10 žití filtračního papíru a promyje se methanolem. Spojená rozpouštědla se koncentrují ve vakuu a zbytek se zředí vodou (50 ml) a ethylacetátem (50 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1x25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu a získá se racemický methylester 3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propio15 nové kyseliny (1,04 g, 97 %) jako amorfní pevná látka bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24O4S (M+) 324,1395, nalezeno 324,1395.
Na roztok methylesteru 3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (1,00 g, 3,08 mmol) v ethanolu (15 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (6 ml).
Roztok se zahřívá 15 hodin při teplotě mezi 45 a 50 °C a poté analýza směsi chromatografií na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu, a zbytek se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se diethyletherem (lx 40 ml), aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se okyselí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná kyselina se extrahuje do ethylacetátu (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklohexy 1-2-(4-methansulfonylfenyl)propionová kyselina (570 mg, 60 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 139 až 143 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O4S (M+) 310,1239, nalezeno 310,1241.
Roztok trifenylfosfinu (416 mg, 1,58 mmol) v methylenchloridu (8 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (281 mg, 1,58 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí roztokem 3-cykIohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (290 mg, 0,93 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Čirý roztok se míchá
15 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny.
Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (233 mg, 2,32 mmol) a výsledná suspenze se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu a zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml) a 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1x30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40S, oxid křemičitý, z 4/1 na 1/1 hexan/ethylacetát) se získá 3cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (337 mg, 92 %) jako amorfní pevná látka. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24N2O3S2 (M+) 392,1228, nalezeno 392,1230.
Příklad 111
3-Cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
- 129 CZ 301366 B6
Na roztok (3-nitrofenyl)octové kyseliny (5,0 g, 27,6 mmol) v methanolu (50 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 48 hodin pří zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x25 ml), vodou (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného vodným vodou (lx 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester (4-nitrofenyl)octové kyseliny (5,27 g, 97,9 %) jako pevná látka světle žluté barvy: t.t. = 29 až 30 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H9NO4 (Mj 195,0531, nalezeno 195,0532.
i o
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (43,3 ml 0,3M zásobní roztok, 12,99 mmol), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí methylesterem (3-nitrofeny poctové kyseliny (2,45 g, 12,56 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinon (32 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (2,78 g, 13,23 mmol) v l,3-4imethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(H)-pyrimidinonu (2,78 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (25 ml) po kapkách a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck, 230—400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopenty 1—2—(3—nitrofeny 1 )propionové kyseliny (1,63 g, 46,8%) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H,9NO4(M+) 277,1314, nalezeno 277,1317.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyI-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (0,55 g, 2,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (12 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (185 mg, 4,40 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se etherem (1x20 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje methylenchloridem (3x 25 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklopenty l-2-(3-nítrofenyl)propionová kyselina (0,48 g; 91,9 %) jako nahnědlá pevná látka. t.t. = 95 až 99 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4Hi7NO4 (Mj 263,1157, nalezeno 263,1156.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (432 mg, 1,64 mmol) v methylenchloridu (16 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,90 ml, 1,80 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 1,2 hodiny při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (361,4 mg, 3,61 mmol) a Ν,Ν-diizopropylethy laminu (0,70 ml, 3,93 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(nitrofenyl)-N-thiazoí-2-ylpropionamid (409,3 mg, 72,2 %) jako nahnědlá pevná látka. t.t. = 171 až 174 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci-HmN^CbS (MJ 345,1147, nalezeno 345,1153.
- 130CZ 301366 B6
Příklad 112
3^Cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
OCH3
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterem (3-methoxyfenyl)octové kyseliny (1,07 g, 5,94 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (14,8 ml, 3.1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,37 g, 6,53 mmol) v 1,3-dimethylío 3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (1,16 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách. Tento roztok se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se do ethylacetátu (3x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (lx 75 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 95/5 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-<3-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,39 g, 89,1 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H22O3 (M') 262,1568, nalezeno 262,1561.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,39 g, 5,29 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (13,2 ml, 3.1:1) se při teplotě 25 °C působí 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (3,97 ml, 7,94 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs vlije do vody (50 ml) a extrahuje se chloroformem (3x25 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 1 1M vodným roztokem kyseliny chloro25 vodíkové. Vodná vrstva se extrahuje roztokem chloroformu a methanolu (9:1). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát s ledovou kyselinou octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(3“methoxyfenyl)propionová kyselina (1,05 g, 79,8%) jako Čirý vosk. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,3H2{)03 (M+) 248,1412, nalezeno 248,1409.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyI)propionové kyseliny (500 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,1 mí, 2,20 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (444 mg, 4,42 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,84 ml, 4,83 mmol) v tetrahydrofuranu (10,1 ml). Tento roztok se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)-Nthiazol-2-yl-propionamid (549 mg, 82,6 %) jako bílá pevná látka, t.t. - 44 až 45 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2O2S (M+) 330,1402, nalezeno 330,1398.
Příklad 113
3-Cyklopentyl-2-(3-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl_propionarnid
-131 CZ 301366 B6
Na roztok bromidu boritého v methylenchloridu (3,53 ml, 3,53 mmol) se při teplotě 25 °C působí roztokem 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamÍdu (připravený v příkladě 112, 0,11 g, 0,35 mmol) v methylenchloridu (3,5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu při ? teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Tato směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Poté se vodná vrstva oddělí od organické vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíí (silikagel Merck 60,230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2-( 3io hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (50 mg, 44,7%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 117 až 179 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C!7H20N2O2S (M+) 316,1245, nalezeno 316,1244.
Příklad 114
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2~yl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok,
7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-trifluormethoxyfenyl)octovou kyselinou (0,74 g, 3,39 mmol) ve směsí tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (8,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (0,78 g, 3,73 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 18 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Výsledná směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění nadbytečného rozpouštědla. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a okyselí se na pH 1 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodný, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silíkagel Merck 60,230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyk lopenty l-2-(4-trifluormethoxy feny l)propionová kyselina (0,31 g, 30,6%) jako nahnédlá pevná látka. t.t.-62 až 64 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CisHpFjCh (M+) 302,1129, nalezeno 302,1131.
Na roztok 3*<yklopentyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny (0,16g, 0,52 mmol) v methylenchloridu (5,3 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (029 ml, 0,58 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformámidu. Reakční
132CZ 301366 B6 směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (0,11 g, 1,16 mmol) a Ν,Ν-diizopropylethylaminu (0,22 ml, 1,27 mmol) v tetrahydrofuranu (2,65 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-thiazol-2-y 1-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-propionamid (203,8 mg, 100 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 168 až 170 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19F3N2O2S (M+) 384,1119, nalezeno 384,1118.
Příklad 115
3-Cykiopentyl-2-(3,4-dtmethoxyfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (58,5 ml 0,91 M zásobní roztok,
53,2 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (3,4-dimethoxyfenyl)octovou kyselinou (4,97 g, 25,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimÍdinon (25,3 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C a 15 minut při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni roztokem jodmethylcyklopentanu (5,87 g, 27,8 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (1 ml).
Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 ĎC. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 18 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Výsledná směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a okyselí se na pH 1 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1x100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3A-dÍmethoxyfenyI)propionová kyselina (4,5 g, 63,8%) jako pevná látka žluté barvy: t.t. = 111 až 112°C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C)6H22O4 (M+) 278,1518, nalezeno 278,1517.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny (0,50 g, 1,79 mmol) v methylenchloridu (17,9 ml), ochlazený na teplotu 0°C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,0 ml, 1,97 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (0,39 g, 3,95 mmol) a Ν,Ν-diizopropylethylaminu (0,76 ml, 4,3 mmol) v tetrahydrofuranu (8,98 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-Nthiazol-2-yl-propionamid (665 mg, 100%) jako světle žlutá pevná látka. t.t. = 50 až 52 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci^^ChS (M+) 360,1507, nalezeno 360,1516.
Příklad 116
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dihydroxyfenyI)-N-thiazol-2-yl-propionamid
- 133CZ 301366 B6
Na roztok l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu (7,43 ml, 7,43 mmol) se při teplotě 25 °C působí roztokem 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxyfenyI)-N-thiazol-2-yl-propionamídu (připravený v příkladě 115, 0,27 g, 0,74 mmol) v methylenchloridu (7,43 ml). Roztok se míchá
1 hodinu pri teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného. Tato směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se reakční směs vlije do vody a extrahuje se chloroformem (3~ 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-diio hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (38,8 mg, 15,7%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 170 až 173 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,7H3oN203S (M+) 332,1194, nalezeno 332,1192.
ís Příklad 117
-Cyklopentyl-2-(4-methoxyfěnyl)-N-thiazol-2-y l-propionamid
53,2 mmol) se pri teplotě -78 °C působí (4-methoxyfenyl)octovou kyselinou (4,21 g,
25,35 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (25,3 ml, 3:1). Výsledná směs se míchá 45 minut pri teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (5,85 g, 27,8 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (1 ml). Reakční směs se míchá 45 minut pri teplotě -78 °C a 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a pri této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Nadbytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se okyselí na pH 1 IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se vlije do vody (50 mí) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methoxyfenyl)propionová kyselina (2,76 g, 43,8 %) jako pevná látka žluté barvy: t.t. = 119 až 121 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O-Í (M+) 248,1412, nalezeno 248,1415.
Na roztok 3-cyklopenty 1-2-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20,1 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,1 ml, 2,21 mmol) a několika kapkami N,N-dimethytformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut pri teplotě 0 °C a poté 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční
- 134CZ 301366 B6 směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (444 mg, 4,42 mmol) a N,N-diizopropylethyiaminu (0,84 ml, 4,83 mmol) v tetrahydrofuranu (10,1 ml). Tento roztok se míchá 18 hodin pri teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60,230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methoxyfenyl)5 N-thiazol-2-yl-propíonamid (638 mg, 95,8 %) jako pevná látka světle žluté barvy: t.t. - 166 až 167 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CUH22N2O2S (M+) 330,1402, nalezeno 330,1398.
Příklad 118 to
3-Cyklopenty l-2-(4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl“propionamid
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-prop ionam idu (l ,03 g, 3,12 mmol) v methylenchloridu (31,26 ml) se při teplotě 25 °C působí l,0M roztokem bromidu boritého v methylenchloridu (31,26 ml, 31,26 mmol). Tento roztok se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a reakce se poté zastaví přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného. Výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Tato směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 30 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel
Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4_hydroxyfenyl)N-thiazol-2-yl-propionamid (626,8 mg, 63,4 %) jako ne zcela bílá pevná látka. t.t. - 198 až 200 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H20N2O2S (M+) 316,1245, nalezeno 316,1256.
Příklad 119
Methylester 4-[2-cyklopenty 1-1 -(thiazol-2-ylkarbamoyl)ethyl]benzoové kyseliny
Na roztok 4-methy 1 benzoové kyseliny (10 g, 73,4 mmol) v benzenu (133 ml) se působí benzoyl30 peroxidem (72 mg, 0,29 mmol). Tato směs se zahřívá při zpětném toku tak dlouho, dokud se nestane homogenní. Poté se na reakční směs působí N-bromsukcínimidem (13 g, 73,4 mmol) a dalším benzoylperoxidem (72 mg, 0,29 mmol). Tato směs se zahřívá 2,5 hodiny pri zpětném toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C. Výsledná sraženina se sebere filtrací a promyje se horkou vodou (50 ml). Pevná látka se sebere ve vodě (150 ml). Tato kaše se zahřeje na teplotu 80 °C a poté se filtruje, dokud je horká. Pevná látka se sebere a suší se ve vakuu a získá se 4-bromethylbenzoová kyselina (12,3 g, 77,9 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 224 až 226 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C8H7BrO2 (M+) 213,9626, nalezeno 213,9628.
- 135CZ 301366 B6
Na roztok 4-brommethylbenzoové kyseliny (4,0 g, 18,6 mmol) v acetonitrilu (186 ml) se působí roztokem kyanidu sodného (1,0 g, 20,4 mmol) a hydroxidu sodného (0,74 g, 18,6 mmol) ve vodě (24 ml). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny pří zpětném toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Výsledný roztok se promyje chloroformem (lx 50 ml).
Vodná vrstva se okyselí na pH 3 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje roztokem chloroformu a methanolu (9:1, 3x 100 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 4-kyanomethylbenzoová kyselina (0,79 g, 26,3 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. 193 až 195 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H7NO2(M+) 161,0476, nalezeno 161,0483.
io
Roztok A-kyanomethylbenzoové kyseliny (0,53 g, 3,31 mmol) v 50% vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (42,8 ml) se zahřívá 16 hodin při teplotě 80 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a pH se upraví na 3 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného po kapkách. Výsledná směs se zředí vodou a extrahuje se butanolem (2x 50 ml). Organické složky se poté extrahují vodou (5x 50 ml, pH = 6,7). Vodné extrakty se upraví na pH 3 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a koncentrují se ve vakuu a získá se 4-karboxymethyIbenzoová kyselina (70 mg, 11,7 mmol) jako pevná látka bílé barvy: t.t. - 235 až 237 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8O4 (M+) 180,0422, nalezeno 180.
Směs 4-karboxymethylbenzoové kyseliny (0,20 g, 1,11 mmol) a hexahydrátu chloridu nikelnatého (27 mg, 0,11 mmol) v methanolu (1,11 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 120 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá methylester 4—methoxykarbonylmethylbenzoové kyseliny (66,7 mg, 28,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CnHI2O4 (M+) 208,0735, nalezeno 208,0733.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropy(amidu (2,3 ml 0,31M zásobní roztok, 0,71 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí roztokem methylesteru 4-methoxykarbonylmethylbenzoové kyseliny (66 mg, 0,31 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethy 1-3.4.5,630 tetrahydrO“2(lH)“pyrimÍdinon (0,85 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut pří teplotě 78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (86 mg, 40 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (l ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a pří této teplotě se míchá 18 hodin. Poté se reakce zastaví pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amon35 ného (10 ml). Reakční směs se poté vlije do vody (50 ml). Tento roztok se extrahuje do ethylacetátu (3x25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, Filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester 4-(2-cyklopentyl-l~methoxykarbonylethyl)benzoové kyseliny (60,5 mg, 65,7%) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C]7H22O4 (M+) 290,1518, nalezeno
290,1518.
Na roztok methylesteru 4-(2-cyklopentyl-l-methoxykarbonylethyI)benzoové kyseliny (0,40 g, 1,37 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (13,7 ml, 3:1:1) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs vlije do vody. Vodná vrstva se okyselí na pH 1 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se roztokem chloroformu a methanolu (9:1,4x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230 -400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá směs methylesteru 4-(l-karboxy-2cyklopentylethyl)benzoové kyseliny a methylesteru 4-(l-karboxy-2-cyklopentylethyl)benzoové kyseliny (161,8 mg, 42,5%) jako čirý olej. EIHRMS m/e vypočteno pro Ci6H20O4 (M ) 276,1361, nalezeno 276,1364.
Na roztok směsi methylesteru 4-(l-karboxy-2-cyklopentylethyl)benzoové kyseliny a methylesteru 4~(l-karboxy-2-cyklopentylethyl)benzoové kyseliny (24,2 mg, 0,08 mmol) v methylen55 chloridu (0,87 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu
- 136CZ 301366 B6 v methylenchloridu (0,05 ml, 0,10 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut pří teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (19,3 mg, 0,19 mmol) a Ν,Ν-diizopropylethy laminu (0,04 ml, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (0,44 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá methylester 4-[2-cyklopenty 1-1 -(thiazol-2-ylkarbamoyl)ethyl]benzoové kyseliny (18,1 mg, 57,6 %) jako ne zcela bílá pevná látka. t.t. = 54 až 56 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,9H22N2O3S (M+) 358,1351, nalezeno 358,1346.
io
Příklad 120
3-Cyk!opentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-N-thíazol-2-yl-propionamid
is Na roztok (3-fluor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny (1,0 g, 5,87 mmol) v methanolu (20 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě 120 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá methylester (3-fluor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny (1,05 g, 97,6%) jako pevná látka bílé barvy: tt. = 34 až 36 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H9FO3 (M+) 184,0535, nalezeno 184,0533.
Směs methylesteru (3-f1uor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny (1,0 g, 5,43 mmol), uhličitanu draselného (1,87 g, 13,57 mmol) a methyljodidu (1.,12 g, 8,14 mmol) v acetonu (27,1 ml) se zahřívá 4 hodiny pri teplotě 90 °C. Poté se uhličitan draselný odstraní filtrací. Filtrát se koncent25 ruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester (3-ťluor-4—methoxyfenyl)octové kyseliny (1,01 g, 94,3 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C1ĎHnFO3 (M+) 198,0692, nalezeno 198,0693.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (21,6 ml 0,31M zásobní roztok,
6,69 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí roztokem methylesteru (3-fluor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny (1,26 g, 6,38 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3~<iimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (16 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut pri teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,47 g, 7,02 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu. Reakční směs se míchá 4 hodiny pri teplotě
-78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a pri této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml). Reakční směs se poté vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml), Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1x50 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230
4 00 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,50 g, 83,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C]6H21FO3 (M+) 280,1477, nalezeno 280,1474.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,04 g,
3,73 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (9,3 ml, 3:1:1) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,73 ml, 3,73 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin pri teplotě 25 °C.
- 137CZ 301366 B6
Poté se reakční směs okyselí na pH 1 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propionová kyselina (707,8 mg,
71,3%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 149 až 151 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro
C,5H]9FO3 (M+) 266,1318, nalezeno 266,1317.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3-fiuor-4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (400,0 mg,
1,50 mmol) v methylenchloridu (5,0 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem io oxalylchloridu v methylenchloridu (0,82 ml, 1,65 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (331 mg, 3,30 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,62 ml, 3,60 mmol) v tetrahydrofuranu (7,5 ml). Tento roztok se míchá 18 hodin pri teplotě 25 °C, Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel
Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4~ methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (538,4 mg, 100%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. -51 až 53 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CiaH2iFN2O2S (M+) 348,1307, nalezeno 348,1312.
Příklad 121
3-Cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)“N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4~methoxyfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamidu (připravený v příkladě 120, 305,4 mg, 0,87 mmol) v methylenchloridu (8,7 ml) se při teplotě 25 °C působí l,0M roztokem bromidu boritého v methylenchloridu (8,75 ml, 8,75 mmol). Tento roztok se míchá 5 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a reakce se zastaví přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného po kapkách. Výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Tato směs se poté vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 30 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 3^cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propíonamid (212,7 mg, 72,5 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 199 až 201 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,7Hl9FN2O2S (M+) 334,1151, nalezeno 334,1152.
Příklad 122
6-[2-T3-Chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová kyselina
-138CZ 301366 B6
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (141,3 ml 0,32M zásobní roztok, 45,0 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (3-chIorfenyl)octovou kyselinou (3,41 g, 20,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (49,7 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční smés působí roztokem jodmethylcyklopentanu (4,64 g, 22,08 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (4,64 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 ŮC. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním reakční směsi k 2M vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (lx 150 ml). Organická vrstva se suší nad síranem io sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 85/15 hexan/ethylacetát) se získá 2-(3-chIorfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (3,68 g, 72,9 %) jako pevná látka žluté barvy: t.t. = 70 až 72 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17CIO2 (M+) 252,0917, nalezeno 252,0915.
Na roztok 2-(3-chIorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (504 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,1 ml, 2,2 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 PC a 2 hodiny při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí methylesterem 6-aminonikotinové kyseliny (532 mg, 3,5 mmol) a N,N-diizopropylethyl20 aminem (0,84 ml, 4,8 mmol). Tento roztok se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá methylester 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinové kyseliny (151,9 mg, 19,7 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2,H23C1N2O3 (M+) 386,1397, nalezeno 386,1398.
Na roztok methylesteru 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinové kyseliny (146,9 mg, 0,38 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (10 ml, 3:1:1) se při teplotě 25 °C působí 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (0,4 ml, 0,80 mmol). Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se diethyletherem (lx 50 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 1 přidáním 3M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách. Tento roztok se extrahuje roztokem methylenchloridu a methanolu (3:1, 3x 75 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Výsledná pevná látka se trituruje směsí diethylether/hexan (2:1) a získá se 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová kyse35 lina (63,6 mg, 44,4 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 251 až 255 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21CIN2O3 (M+) 372,1240, nalezeno 372,1250.
Příklad 123 40
Methylester 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylammo]nikotinové kyseliny
o
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4~nitrofenyl)octové kyseliny (26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforarnid (312,5 ml, 3:1). Výsledná směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Smés se
-139CZ 301366 B6 míchá 4 hodiny pří teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (250 ml) po kapkách. Tato směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se zředí vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 300 ml). Organické složky se promyjí nasyce5 ným vodným roztokem chloridu lithného (2x250 ml), suší se síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230—400 mesh, 98/2 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3~cyklopentyl-2-(4—nitrofenyl)propionové kyseliny (28,30 g, 77,2 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno C^H^NO* (M+) 291,1470, nalezeno 291,1470.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopenty 1-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (14,1 g, 48,06 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (300 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (103,67 mmol). Reakční směs se míchá 21 hodin při teplotě 25 °C. Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (75 ml) a extrahuje se etherem (3x 75 ml). Vodná vrstva se okyselí na i? pH 1 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se do methylenchloridu (3x 75 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se
3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionová kyselina (11,97 g, 93,6%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 119 až 125 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17NO4 (M+) 263,1157, nalezeno 263,1162.
Na roztok 3-cyklopenty 1-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (526 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,2 ml, 2,4 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny (532 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a N,N-diizopropylethylaminem (0,84 ml, 4,8 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester 6-[330 cyklopentyl-2-(4—nitrofenyl)propiony lam i no] nikotinové kyseliny (353,9 mg, 44,6 %) jako světle oranžové sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23N3OS (M+) 397,1637, nalezeno 397,1631.
Příklad 124
2-(4-Am i nofeny 1 )-3-cyk lopenty I ]-N-py r id i n-2-y 1-prop ion am i d
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-nÍtrofenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 22, 263 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roz40 tokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se působí roztokem 2-aminopyridinu (200,6 mg, 2,14 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a Ν,Ν-diizopropylethylaminu (0,42 ml, 2,4 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 48 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2-( 4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (138,6 mg, 40,9%) jako světle žluté sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21N3O3 (M) 339,1581, nalezeno 339,1582.
- 140CZ 301366 B6
Na směs 3~cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamidu (130 mg, 0,38 mmol) v ethylacetátu (50 ml) a methanolu (5 ml) se působí katalytickým množstvím 10% palladia na aktivním uhlí (50 mg). Výslednou směsí se třepe při teplotě 25 °C 24 hodin pod 0,4218 MPa plynného vodíku v aparátu Parr. Poté se katalyzátor odstraní filtrací přes polštářek celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 244-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (99,9 mg, 84,3%) jako nahnědlý olej. El-HRMSm/e vypočteno pro Ci9H23N3O (M+) 309,1834, nalezeno 309,1849.
io
Příklad 125
Methylester 6-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinové kyseliny
Na roztok 3-cyklopenty 1-2-(4-nitroťenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 22, 526 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,2 ml, 2,4 mmol) a několika kapkami N,N-4imethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny (532 mg,
3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a Ν,Ν-diizopropylethy lam inu (0,84 ml, 4,8 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester 6-[3-cyklopentyl-2-(4—nitrofenyl)propionylamino]nikotinové kyseliny (353,9 mg, 44,6%) jako světle oranžové sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23N3OS (M+) 397,1637, nalezeno 397,1631.
Na směs methylesteru 6-[3-cyklopenty 1—2—(4—nitrofenyl)propionylamino]nikotinové kyseliny (300 mg, 0,75 mmol) v ethylacetátu (30 ml) se působí katalytickým množstvím 10% palladia na aktivním uhlí (30 mg). Výslednou směsí se třepe 24 hodin pod 0,4218. MPa plynného vodíku v aparátu Parr. Poté se katalyzátor odstraní filtrací přes polštářek celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá methylester 6-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropi ony lamino] nikotinové kyseliny (262,8 mg, 94,7 %) jako světle žluté sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH2JN3O3 (M+) 367,1895, nalezeno 367,1899.
Příklad 126
3-Cyklohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazoI-2-yl-propionamid
-141 CZ 301366 B6
Na roztok izoamyldusitanu (4,02 ml, 30 mmol) v dimethyldisulfidu (19,8 ml, 220 mmol) se při teplotě 25 °C pomalu působí 4-brom-24trifiuormethyl)anilinem (4,8 g, 20 mmol). Reakce je exotermní a dochází k vývoji plynu. Výsledná hnědá reakční směs se zahřívá 2 hodin při teplotě mezi 80 a 90 °C a po této době indikuje analýza chromatografíi na tenké vrstvě nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Organická vrstva se promyje postupně 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1x200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Biotágovou chromatografíi (FLASH 40M, oxid křemičitý, 8/1 hexan/ethylacetát) se získá io 4-brom-l-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzen (4,73 g, 87 %) jako hnědý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C8H6BrF3S (M*) 269,9326, nalezeno 269,9327.
Roztok 4-brom-l-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzenu (4,71 g, 17,4 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se ochladí na teplotu -10 °C a poté se na něj působí 3-chlorperoxy benzoovou kyselinou (stupeň 86 %, 9,0 g, 52,2 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě—10 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá přes noc. Po této době nevykazuje analýza reakční směsi na tenké vrstvě přítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se poté filtruje a pevné látky se promyjí methylenchloridem (lx 50 ml). Filtrát se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (2x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se pevná látka žluté barvy. Rekrystalizací z methylenchloridu (20 ml), diethyletheru (10 ml) a hexanu se získá 4-brom-l-methansulfonyl-2-trifluormethyl· benzen (3,46 g, 57%) jako pevná látka bílé barvy: t.t.-110 až 112°C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C8H6BrF3O2S (M+) 301,9224, nalezeno 301,9223.
Na roztok zinkového prášku (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofúranu (2 ml) se pod argonem působí 1,2-dibromethanem (187 mg, 1 mmol). Zinková suspenze se poté pomocí teplometu zahřeje na prudký var, ochladí se a znovu se zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že došlo k aktivaci zinkového prášku. Na aktivovanou suspenzi zinkového prášku se poté působí trimethylsilylchloridem (110 mg, 1 mmol) a suspenze se míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté během 5 minut po kapkách působí roztokem methylesteru (E)-3-cykIohexyl-2-jodakrylové kyseliny (připravená v příkladě 110, 2,5 g, 8,5 mmol) v suchém tetrahydrofúranu (3 ml). Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě mezi 40 a 45 °C a poté přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí suchým tetrahydrofuranem (4 ml) a míchání je zastaveno, aby se nadbytek zinkového prášku mohl usadit (cca 2 h). V oddělené reakční baňce se při teplotě 25 °C 10 minut pod argonem míchá bis(dibenzylideneaceton)palladium(O) (108 mg, 0,2 mmol) a trifenylfosfin (209 mg, 0,8 mmol) v suchém tetrahydrofúranu (10 ml), a na tuto směs se poté působí 4-brom-l-methansulfonyl-240 trifluorrnethylbenzenem (2,12 g, 7 mmol) a čerstvě připravenou zinkovou sloučeninou v tetrahydrofuran u. Výsledný cihlově červeně zbarvený roztok se zahřívá 2 dny při teplotě mezi 40 a 45 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 PC a poté se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3x 75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40M, oxid křemičitý, z 9/1 na 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester (E)-3-cyklohexyl -2-(4-rnethansulfonyl-3-trifiuormethylfenyl)akrylové kyseliny (2,7 g, 99%) jako viskózní olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,8H2IF3O4S (M+) 391,1191, nalezeno 391,1200.
Roztok hexahydrátu chloridu nikelnatého (36,3 mg, 0,154 mmol) a methylesteru (E)-3-cykIohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)akrylové kyseliny (302 mg, 0,77 mmol) v methanolu (8 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí tetrahydroboritanem sodným (87 mg, 2,29 mmol) ve čtyřech částech. Po přidání se Černá reakční směs míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Černá
- 142CZ 301366 B6 pevná látka se filtruje za použití filtračního papíru a promyje se methanolem. Spojená rozpouštědla se koncentrují ve vakuu a zbytek se zředí ethyíacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje postupně 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (lx 50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se racemický methylester 3-cyklohexyl-2-{4-inethansulfonyl--3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (280 mg, 93%) jako viskózní olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23F3O4S (M+) 392,1269, nalezeno 392,1276.
io Na roztok methylesteru 3-cyklohexy 1-2-(4-methansulfony l-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (265 mg, 0,67 mmol) v ethanolu (5 ml) se působí IM vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml). Roztok se zahřívá 5 hodin při teplotě mezi 45 a 50 °C a po této době analýza reakční směsi chromatografii na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění ethanolu, a zbytek se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se diethyletherem (1x40 ml), aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se okyselí IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná kyselina se extrahuje do ethylacetátu (2x 50 ml). Spojené organické vrstva se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se, koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklohexy 1-1-(4-methansulfony 1—3—triťluor20 methylfenyl)propionová kyselina (249 mg, 97 %) jako viskózní olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,7H2iFjO4S (M) 378,1113, nalezeno 378,1121.
Roztok trifenylfosfinu (279 mg, 1,06 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (188,7 mg, 1,06 mmol). Reakční směs se míchá
30 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí roztokem 3-cykIohexyl-2-(4-methansulfonyl-3trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (237 mg, 0,626 mmol) v methylenchloridu (4 ml). Čirý roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (188 mg, 1,88 mmol) a výsledná suspenze se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo kodstranění methylenchloridu, a zbytek se zředí ethyíacetátem (50 ml) a IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyíacetátem (1x30 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 50 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografii (FLASH 40S, oxid křemičitý, z 4/1 na 2/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yt-propÍonamid (83 mg, 29 %) jako amorfní pevná látka. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH23F3N203S (M+) 460,1102, nalezeno 460,1100.
Příklad 127 (A) [3-€yklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyI)propiony!]močovina
Na roztok (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (14,0 g, 0,068 mmol) v methanolu (71 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném toku.
- 143CZ 301366 B6
Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá methylester (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (15,0 g, kvant.) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 30 až 32 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CgHjsCbCh (M+) vypočteno 217,9901, nalezeno 217,9907.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (16,3 ml 0,31M zásobní roztok, 5,04 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterem (3,4-díchlorfenyl)octové kyseliny (l,0g, 4,58mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (8,6ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí brommio ethylcyklohexanem (1,92 ml, 13,76 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml) po kapkách. Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu, i? Mžikovou chromatografií (silikagel Merck60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklohexyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionové kyseliny (1,5 g, kvant.) jako čirý olej.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H20CI2O2 (M+) 314,0840, nalezeno 314,0836.
Směs methylesteru 3-cykIohexyl-2-(3,4—dichlorfenyl)propionové kyseliny (582 mg, 1,84 mmol) a močoviny (222 mg, 3,69 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 3,96 ml, 2,76 mmol) se zahřívá 12 hodin při zpětném toku při teplotě 120 QC. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230—400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 5-cyklohexyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionyl]močovina (52,9 mg, 8,3 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 76 až 79 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro
C16H20CI2N2O2 (M') 342,0902, nalezeno 342,0904.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z methylesteru 3-cyklopropyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny: [3-€yklopropyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 117 až 119 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C13H14CI2N2O2 (M+) 300,0432, nalezeno 300,0431.
(b) Z methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny: [3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 103 až 105 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CisHigCkNíCh (Mf) 328,0745, nalezeno 328,0750.
(c) Z methylesteru 3-cyklobutyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny:
[3-Cyklobutyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina jako pevná látka bílé barvy: 1.1. = 65 až °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H10CI2N2O2 (M+) 314,0589, nalezeno 314,0597.
(d) Z methylesteru 3-cykloheptyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny: [3-Cykloheptyl-2-(3,4-díchlorfenyl)propionyl]močovÍna jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 69 až 71 °C. EI-HRMS vypočteno pro Cl7H22Cl2N2O2 (M+) 356,1058, nalezeno 356,1054.
4« (e) Z l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylesteru a methylmočoviny:
l-[3-Cyklopentyl-2-(3,4-dich]orfenyl)propionyl]-3-methylmočovÍna jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 120 až 125 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C|()H20Cl2N2O2 (M+) 342,0902, nalezeno 342,0903.
(f) Z methylesteru 3-cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a methylmočoviny:
[3-Cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethyImočovina jako pevná látka bílé barvy:
t.t. “69 až 73 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H22CI2N2O2 (M') 356,1058, nalezeno 356,1046.
(g) Z l-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylesteru a methylmočoviny: l—[2— (3,4-Dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylmočovina jako pevná látka bílé barvy:
t.t. = 123 až 125 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H18CI2N2O2 (M') 316,0745, nalezeno 316,0740.
-144CZ 301366 B6 (h) Z methylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)hexanové kyseliny a methylmočoviny: 1-[2-(3,4-Dichlorfenyl)hexanoyl]-3-methylmočovina jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14Hl8Cl2N2O2 (M+) 316,0743, nalezeno 316,0745.
Příklad 128 l-[2-(3-Chlorfenyl)-3-cyklopentylpropÍonyl]-3-methylmočovina
Cl (3-Chlorfenyl)octová kyselina (6,03 g, 0,03 mmol) se rozpustí v ethanolu (37,7 ml) a působí se na ni katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném io toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester (3-chlorfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 86,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C|oHnC102 (M+) 198,0448, nalezeno 198,0442.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok, 15 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (3-chlorfenyl)octové kyseliny (1,28 g, 6,48 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 g, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml) po kapkách. Směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,70 g, 93%) jako žlutý olej.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C|6H2|C1O2 (M+) 280,1230, nalezeno 280,1238.
Směs ethylesteru 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyipropionové kyseliny (1,70 g, 6,05 mmol) a methylmočoviny (673 mg, 9,08 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 17,3 ml, 12,1 mmol) se zahřívá 6 hodin při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá l-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (149,1 mg, 8 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 52 až 55 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H2iC1N2O2 (M+) 308,1292, nalezeno 308,1287.
Příklad 129 l-[3-Cyklopenty 1-2-(3,4-difluorfenyl)propionyl]-3-methylmočo vina
F
O
H
N.
F
145CZ 301366 B6
Na roztok (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (5,0 g, 0,029 mmol) v methanolu (30,0 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá methylester (3,4-d i fluor feny poctové kyseliny (5,15 g, 95,2%) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C4PF?O? (Mj 186,0493, nalezeno 186,0492.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23,0 ml 0,31M zásobní roztok,
7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterem (3,4-difluorfenypoctové io kyseliny (1,20 g, 6,48. mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1).
Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 g, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml) po kapkách. Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se suší síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(3,4-difluorfenyl)propionové kyseliny (1,79 g, kvant.) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8F2O2 (M+) 268,1275, nalezeno 268,1278.
Směs methylesteru 3-cyklopenty 1-2-(,3,4-dinuorfenyl)propionové kyseliny (1,65 g, 6,14 mmol) a methy[močoviny (683 mg, 9,22 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 16,6 ml, 12,3 mmol) se zahřívá při teplotě 100°C 8 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230
400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá 1-[3-cy klopenty 1-2-(3,4-difluorfenyl)propionyl]methyl močovina (180 mg, 9,4 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 111 až i 13 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C|6H20F2N2O2 (M ) 310,1493, nalezeno 310,1499.
ϊο Příklad 130 l-[2-(4-Chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok (4-chlorfenyl)octové kyseliny (6,29 g, 0,03 mol) v ethanolu (38,4 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester (4-chlorfenyl)oetové kyseliny (6,45 g, 88 %) jako světle žlutá pevná látka. t.t. = 39 až 41 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Cl0H|,C1O2 (MJ 198,0448, nalezeno 198,0452.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23,0 ml 0,31M zásobní roztok,
7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4-chlorfenyl)octové kyseliny (1,28 g, 6,48 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethyl45 cyklopentanu (1,50 mg, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (I ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného
- 146CZ 301366 B6 (20 ml) po kapkách. Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml).
Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá ethylester
2- (4~chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,65 g, 90,9%) jako žlutý olej. 5 EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci^iChOj (M+) 280,1230, nalezeno 280,1227.
Směs ethylesteru 2~{4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,65 g, 5,89 mmol) a methylmočoviny (654 mg, 8,83 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 16,9 ml, 11,78 mmol) se zahřívá při teplotě 100 °C 6 hodin při zpětném toku. io Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60,
230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá l-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyll3- methylmočovina (105,3 mg, 5,8 %)jako pevná látka bílé barvy. t.t. = 145 až 147 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C]6H2iC1N2O2 (M+) 308,1292, nalezeno 308,1291.
Příklad 131 l-[3-Cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionyI]-3-methylmočovina
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4-nitrofenyl)octové kyseliny (26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (215,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Po této době se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,8 ml).
Směs se míchá 4 hodin při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a pří této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (250 ml) po kapkách. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 300 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 250 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230-400 mesh, 95/5 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (28,30 g, 77,2%) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H2iNO4 (M+) 291,1470, nalezeno 291,1470.
Směs ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyI)propionové kyseliny (1,27 g, 4,36 mmol) a methylmočoviny (647 mg, 8,73 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 9,16 ml, 6,54 mmol) se zahřívá při teplotě 100 °C 8,5 hodiny pri zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-eyklopentyl-2-(4-nitrofenyI)propionyl]40 3-methylmočovina (183,6 mg, 13,2%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 179 až 183 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H2iN3O4 (M+) 319,1532, nalezeno 319,1527.
Příklad 132 45 l-(343ykIopentyl-2-fenylpropionyl)-3-methylmočovina
- 147 *
Η
N
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok,
7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem fenyloctové kyseliny (1,06 g,6,48 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 g, 7,14 mmol) v hexamethylfosforamidu (1,5 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (5 ml) po kapkách. Reakční směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem io (2x100 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatograftí (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/5 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-fenylpropionové kyseliny (1,70 g, kvant.) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno CiřH22O2 (M ) 247,1698, nalezeno 247,1704.
Směs ethylesteru 3-cyklopentyl-2-fenylpropionové kyseliny (1,70 g, 7,06 mmol) a methylmočoviny (1,04 g, 14,13 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 130,3 ml, 21,18 mmol) se zahřívá při teplotě 100 °C 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá l-(3-cyklopentyl-2-fenylpropionyl}“3-methylmoČovina (1,21 mg, 62,4%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 145 až 147 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C ,ήΗ22Ν2Ο2 (M+) 274,1681, nalezeno 274,1682.
Příklad 133 l-[2-(4-Bromfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovÍna
B:
Roztok diizopropylaminu (7,7 ml, 54,88 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a 1,3-di30 methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexan (22,0 ml, 54,88 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem
4-bromťenyloctové kyseliny (5,62 g, 26,13 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimÍdinonu (10 ml). Reakční směs ztmavne a míchá se
1 hodinu při teplotě -78 PC a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (5,76 g,
27,44 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 24 hodin. Reakční směs se zastaví přidáním vody a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zbytek se okyselí za použití 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se
- 148CZ 301366 Bó ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (3,88 g, 50 %) jako světle žlutá pevná látka. t.t. = 91 až 93 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CuHnBrO? (M+) 296,0412, nalezeno 296,0417.
Na roztok 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,37 g, 4,61 mmol) v methanolu (23 ml) se pomalu působí 5 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se zahřívá 42 hodin při zpětném toku. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Orgaio nická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh,
19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-bromťenyl)-3-cyklopentyIpropionové kyseliny (1,40 g, 97 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi9BrO2 (M+) 310,0568, nalezeno 310,0569.
Na methylester 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentyIpropionové kyseliny (420,0 mg, 1,35 mmol) a methylmočovinu (299,9 mg, 4,05 mmol) se působí roztokem methoxidu hořeěnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 7,7 ml, 5,40 mmol). Výsledná reakční směs se zahřívá 48 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethylacetátem a filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá l-[2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (58,7 mg, 12 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 184 až 186 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CJÓH2,BrN2O2 (M+) 352,0786, nalezeno 352,0791.
Příklad 134 l-[3-Cyklopentyl-2-(4-trifluonnethylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n—butyllithia v hexan (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-(trifluormethylthio)fenyloctové kyseliny (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se míchá 55 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 41 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se okyselí na pH2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (1x300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-245 (4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová kyselina (1,47 g, 58%) jako pevná látka krémové
- 149CZ 301366 B6 barvy: t.t. = 69 až 71 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci;Hi7F3O3S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok 3~cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propÍonové kyseliny (1,33 g,
4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové.
Reakční směs se zahřívá 36 hodin při zpětném toku, Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad i o síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 97/3 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopenty 1-2-(4—trifluormethylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (1,37 g, 99%) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1052.
Na methylester 3-eyklopentyl-2 -{4-trifluormethylsulfanylfenyQpropionové kyseliny (210, l mg,
0,63 mmol) a methylmočovinu (140,5 mg, 1,90 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 3,6 ml, 2,53 mmol). Výsledná reakční směs se poté zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promývá ethylacetátem tak dlouho, dokud rozpouštědlo procházející přes celit neindikuje chromatografickou analýza na tenké vrstvě nepřítomnost žádaného produktu. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 1-[3-cyklopentyl-2-(4-trÍfluormethylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (42,7 mg, 18%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 144 až 145 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CpfyiF-iN^C/S (M+) 374,1276, nalezeno 374,1270.
Příklad 135
1-[3-Cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočoviny
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidÍnonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem n—butyllithia v hexanu (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-(trifluormethylthio)fenyloctové kyseliny (1,78 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a l,3-dÍmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se míchá 55 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 41 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se okyselí na pH 2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 345 cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová kyselina (1,47 g, 58%) jako pevná
- 150CZ 301366 B6 látka krémové barvy: tt. = 69 až 71 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok 3-eyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propÍonové kyseliny (1,33 g,
4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové.
Výsledná reakční směs se zahřívá 36 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 97/3 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cykIopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (1,37 g, 99%) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C^Hi^OiS (M+) 332,1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí 3-chlorperoxy benzoovou kyselinou (stupeň 80 až 85 %, 2,00 g báze na 80 %, 9,26 mmol). Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě 25 °C a poté chromatografie na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nižších Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g 3-chlorperoxy benzoové kyseliny, aby se uspíšila konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se míchá 3 dny při teplotě 25 °C, Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (sili25 kagel Merck 60, 70-230 mesh, 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(4trifluormethylsulfonylfenyl)propionové kyseliny (1,19 g, 95%) jako světle žlutý olej. EIHRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfonylfenyl)propionové kyseliny (383,8 mg,
1,05 mmol) a methylmočovinu (234,1 mg, 3,16 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 %, 6,0 ml, 4,21 mmol). Výsledná reakění směs se poté zahřívá 2 dny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promývá ethylacetátem tak dlouho, dokud rozpouštědlo procházející přes celit neindikuje chromatografickou analýza na tenké vrstvě nepřítomnost žádaného produktu. Filtrát se kon35 centruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopenty 1-2-(4-trifluormethylsulfonylfenyl)propionyl]-3-methyImočovina (119,3 mg, 28%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 191 až 192 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H2iF3N2O4S (M+H)* 407,1252, nalezeno 407,1247.
Příklad 136
-[3-cyklopenty 1-2-( 4-methylsulfanylfenyl)propíonyl]-3-methylmočovina
Roztok diizopropylaminu (3,2 ml, 23,16 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (3,4 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu
- 151 CZ 301366 Bó
-78 °C a poté sena něj působí Ι0Μ roztokem n—butyllithia v hexanu (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-(methylthio)fenyloctové kyseliny (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( IH)-pyrimidinonu (3,4 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,55 g, 12,13 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a pri této teplotě se míchá 24 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se okyselí na pH2 10% vodným io roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá 3-cy klopenty l-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionová kyselina (1,01 g, 35 %) jako pevná látka krémové barvy: t.t. = 91 až 93 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O2S (M') 264,1184, nalezeno 264,1177.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 1,89 mmol) v methanolu (8 ml) se pomalu působí 2 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C io a poté se koncentruje ve vakuu. Oranžový zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se čistý methylester 3-cy klopenty l-2-(4-methylsulfanyl feny l)propionové kyseliny (481 mg, 91 %) jako žlutooranžový olej, který se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O2S (M+) 278,1341, nalezeno 278,1347.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (400 mg, 1,44 mmol) a methyl močovinu (267 mg, 3,60 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 5,6 ml, 3,89 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční množství methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, filtruje se pres celit a celit se důkladně promyje ethylacetátem. Ethyl acetátový filtrát se promyje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 2/1 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (141 mg, 31%) jako pevná látka bílé barvy:
t.t. = 185 až 186°C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24N2O2S (Mr) 320,1559, nalezeno 320,1559.
Příklad 137 l[3Cyklopentyl-2(4methansulfonylťenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Roztok diizopropylaminu (3,3 ml, 23,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu
-78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n—butyllithia v hexan (2,35 ml, 23,5 mmol). Žlutá
- 152CZ 301366 B6 reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny (2,40 g, 11,2 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Poté, co se přidá přibližně jedna polovina 4~met hy I sul fonyl feny I octové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu, se vytvoří sraženina. Po dalším přidání zbývající 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu se reakční směs stane hustou. Po skončení přidávání 4methylsulfonylfenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu je reakční směs velice hustá a je obtížné jí míchat. K husté reakční směsi se přidá další množství suchého tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,35 g, 11,2 mmol) v malém množství, suchého tetrahydrofuranu. io Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (100 ml) a výsledná žlutá reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zbytek se okyselí na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230-400 mesh, 1/3 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyIfenyI)propionová kyselina (1,80 g, 52 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 152 až 154 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O4S (Mr) 296,1082, nalezeno 296,1080.
Na roztok 3-cy klopenty 1-2 -(4-methansulfony 1 feny l)propíonové kyseliny (500 mg, l ,89 mmol) v methanolu (15 ml) se pomalu působí 3 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se Zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230—400 mesh, 1/3 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (377 mg, 72 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 63 až 66 ŮC. EI-HRMS m/e vypočte25 no pro C16H22O4S (M+) 310,1239, nalezeno 310,1230.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (350 mg, 1,13 mmol) a methylmočovinu (184 mg, 2,48 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 6,0 ml, 4,18 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na zhruba jednu polovinu množství methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, filtruje se přes celit a celit se důkladně promyje ethylacetátem. Ethylacetátový filtrát se promyje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 1/3 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(4-methan35 sulfonylfeny l)propionyl]-3-methy Imočovína (124 mg, 31 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. 205 až 206 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24N2O4S (M+) 352,1457, nalezeno 352,1445.
Příklad 138 (A) l-[3-Cyklopentyl-2-{3,4~dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina
Roztok trifenylfosfínu (28,80 g, 109,8 mmol) a imidazolu (14,9 g, 219,6 mmol) v methylenchloridu (160 ml) se ochladí na teplotu 0°C a poté se na něj pomalu působí jodem (27,87 g,
109,8 mmol). Na reakční směs se poté po kapkách působí roztokem cyklopentylmethanolu (10,0g, 99,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu
-153CZ 301366 B6 °C a při této teplotě se míchá 4 hodiny. Reakční směs se poté zředí vodou (50 ml) a reakční směs se dále extrahuje methylenchloridem (3x 20 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Výsledná pevná látka se promyje pentanem (4x 50 ml) a filtruje se přes polštářek silíkagelu. Filtrát se koncentruje ve vakuu při teplotě 25 °C s a získá se jodmethylcyklopentan (18,48 g, 88%) jako čirá bezbarvá tekutina. EI-HRMS m/e vypočteno pro C6HtlI (Mť) 209,9906, nalezeno 209,9911.
Roztok diizopropylaminu (13,36 ml, 101,89 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem n-butyllithia io v hexan (51 ml, 101,89 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě -78 ŮC a a poté se kanylou pomalu přidá roztok 3,4-dichlorfeny(octové kyseliny (9,08 g, 44,3 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a hexamethylfosforamidu (20 ml). Světle žlutý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se kanylou přidá roztok jodmethylcyklopentanu (11,17 g, 53,2 mmol) v hexamethylfosforamidu (10 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Reakční směs se t5 poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 14 hodin. Reakční směs se poté okyselí na pH 2 přidáním 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách a extrahuje se ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, chloroform, poté 99/1 chloroform/methanol) se získá 3-cyklopentyl-2-(3.4-dichlorfenyl)propionová
2» kyselina (10,28 g, 81 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 74,5 až 76,9 °C. El-HRMSm/e vypočteno pro Ci4Hi6Cl2O2 (M+) 286,0527, nalezeno 286,0534.
Roztok 3-cyklopentyF'2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (366 mg, 1,27 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a 1 kapce Ν,Ν-dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,76 ml, 1,53 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0°C a poté se k reakční směsi přidá 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (0,81 ml, 3,81 mmol). Reakce se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Na reakční směs se poté působí methanolem (5 mi). Výsledná reakční směs se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (2x 10 ml). Spojené organické vrstvy se extrahují methylenchloridem (3x 10 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 10 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2-(3.4“dichlorťenyl)propionamid (229 mg, 63 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 98,6 až 100,1 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4Hi7C12NO (M+)
285,0687, nalezeno 285,0688.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyÍ)propionamidu (98 mg, 0,33 mmol) v toluenu (10 ml) se působí ethylizokyanátem (0,03 ml, 0,42 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silika40 gel Merck 60, 230-400 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl}propionyl]-3-ethyImočovina (29 mg, 26 %) jako bílá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H22C12N2O2 (M+) 356,1058, nalezeno 356,1066.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z 3-cyklopenty 1-2—(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a izopropyiizokyanátu: l-[3-Cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-izopropy Imočovina jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 134,6 až 138,3 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H24Cl2N2O2 (M+) 370,1215, nalezeno 370,1232.
(b) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a propylizokyanátu: ]-[3-Cyklo50 penty 1-2-(3,4-4ichlorfcnvl)propiony 1J-3- propyImočovina jako pevná látka bílé barvy: t.t. 117,8 až 120 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,8H24C12N2O2 (M+) 370,1215, nalezeno 370,1209.
(c) Z 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyi)propionamidu a ethyl-3-izokyanátopropionátu: Ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}propionové kyseliny jako
-154CZ 301366 B6 světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH26C12N204 (M+) 428,1270, nalezeno 428,1265.
(d) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a ethylizokyanátoacetátu: Ethylester {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichÍorfenyl)propionyl]ureido}octové kyseliny jako světle žlutý olej.
EI-HRMS m/e vypočteno pro ClQH24Cl2N2O4 (M+) 414,1113, nalezeno 414,1108.
(e) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a allyizokyanátu: 1-Allyl—3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H22Cl2N2O2 (M+) 368,1058, nalezeno 368,1064.
Příklad 139 l-[3-Cyklopentyl-2(R)-Q.4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorťenyl)propÍonové kyseliny (připravená v příkladě 12, 5,00 g, 17,4 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí nejprve triethylaminem (2,77 ml, 19,9 mmol) a poté trimethylacetylchloridem (2,24 ml, 18,2 mmol). Výsledná bílá kaše se míchá 15 minut při teplotě -78 °C a poté 45 minut při teplotě 0*C. V oddělené baňce se na roztok (S)-4-izopropyl-2-oxazolidinonu (2,14 g, 16,57 mmol) v tetra20 hydrofuranu (80 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexanu (8,7 ml, 17,4 mmol). Tento roztok se míchá 10 minut při teplotě -78 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá dalších 10 minut. Poté se první reakční směs znovu ochladí na teplotu -78 °C. Druhá reakční směs se během 5 minut přidá kanylou k první reakční směsi. Spojená reakční směs se poté míchá 15 minut při teplotě -78 °C, poté se zahřeje na teplotu
25 °Ca při této teplotě se míchá další 1,5 hodiny. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku bisulfítu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 40 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x20 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 85/15 hexan/ethylacetát) se získá (1) 3-[3-cyklopentyl-2(S)-(3,4-di30 chIorfenyl)propionyt]“4(S)-izopropyloxazolidin-2-on (2,15 g, 33%) jako čirý olej. [ot]23589 = +87,5° (c = 0,160, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH25C12N03 (M+) 397,1211, nalezeno 397,1215. (2) 3-[3-43yklopentyl-2(RH3,4-dichIorfenyí)propionyl]-4(S>Ízopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 28%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 71,9 až 74,6 °C. [a] 589 = -27,6° (c = 0,188, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH25Cl2N03 (M+)
397,1211, nalezeno 397,1212.
Na roztok 3-[3-eyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfeny!)propionylJ-4(S)-izopropyloxazolidin-2onu (1,88 g, 4,72 mmol) v tetrahydrofuranu (73 ml) a vodě (22 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (2,1 ml) a hydroxidem tithným (394 mg,
9,4 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (16 ml) a poté se přidá vodný roztok 0,5M hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (40 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 20 ml). Vodná vrstva se poté okyselí na pH 2 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (4x 25 ml). Ethyl45 acetátové vrstvy se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se
-155CZ 301366 B6
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-díchlorfenyl)propionová kyselina (982 mg, 70 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 75,1 až 78,3 °C. [a]23589 = -50,3° (c = 0,100, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C|4H|ftCl2O2 (M*) 286,0527, nalezeno 286,0535.
Roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorťenyl)propionové kyseliny (105 mg, 0,37 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a 1 kapce N,N -d i methyl formám idu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,18 ml, 0,37 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se k reakční směsi přidá 1,1,1,3,3,3hexamethyldisilazan (0,25 ml, 1,17 mmol). Reakční směs se poté pomalu zahřeje na teplotu ío 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakční směs se poté promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (2x10 ml). Spojené vodné vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 10ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,230-400 mesh, 60/40 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4—dichlorfenyl)propionamid (60 mg, 58 %) jako pevná látka bílé barvy. [a]235i(9 - -67,6° (c = 0,106, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17CI2N1OL (M‘) 285,0687, nalezeno 285,0685.
Na roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)proptonamidu (54 mg, 0,19 mmol) v toluenu (5 ml) se působí methyl izokyanátem (0,03 ml, 0,47 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexan/ethylacetát) se získá l-{3-cyklopentyl-2(R)-(3,4dichlorťenyl)propionyl]-3-methylmočovina (40 mg, 63 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 124,8 °C až 127,5 °C. [a]23589 = -21,2° (c = 0,099, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H20Cl2N2O2 (M*) 342,0902, nalezeno 342,0902.
Příklad 140 l-[3<^yklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst*’ 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje, aby došlo k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžiko35 vou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (1,91 g, 89%) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9HaClNO4 (M') 229,0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-di40 methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrÍmidinonu (15 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj během 10 minut po kapkách působí 2,5M roztokem n—butyllithia v hexanu (9,56 ml, 23,9 mmol). Světle žlutá reakční směs se míchá 20 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni během 15 minut působí roztokem methylesteru 4-chlor-3-nitrofenylocotové kyseliny (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do purpurové barvy (téměř do černé), Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se po kapkách
- 156CZ 301366 B6 přidá roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při teplotě -78 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetra5 hydrofuranu. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-<4-chIor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (2,17 g, 32%) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro io C15HI8C1NO4 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru 2 44-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se zahřívá 5 hodin při teplotě 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije do ledu (20 g) a vznikne formace lepivé substance hnědé barvy. Výsledná směs se poté zředí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopenty 1—2—(4— methansuIfonyl-3-nitrofenyl)propíonové kyseliny (0,95 g, 84 %) jako žlutý gel. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C|6H2iNO6S (M+H)+ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu sodného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofiiranu. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chroma30 tografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 1/4 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopenty 1-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová kyselina (723 mg, 87 %) jako bílá pěna. Analytická data vykazují přítomnost malého množství nečistot; 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfony 1-3nitrofenyl)propionová kyselina se nicméně použije v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Směs 3-cyklopentyI-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny (300 mg, 0,88 mmol) a 1 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na ni pomalu působí oxalylchloridem (84 μΐ, 0,97 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 1 hodinu při teplotě 25 °C. Na výslednou reakční směs se poté po kapkách působí 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanem (560 μΐ, 2,64 mmol) a následně se míchá
15 hodin při teplotě 25 °C. Výsledná reakční směs se zředí methylenchloridem (20 ml) amethanolem (15 ml) a poté se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (20 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 1/3 hexan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionamid (140 mg, 47 %) jako žlutá pěna. t.t. - 72 až 76 °C (pěna na gel). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C|5H2oN205S (M+H)+ 341,1172, nalezeno 341,1181.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propÍonamidu (126 mg, 0,37 mmol) a methylizokyanátu (211 mg, 3,70 mmol) v toluenu (2 ml) se zahřívá 15 hodin při zpětném toku (120 °C). Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Na výsledný žlutý olej se působí malým množstvím směsi hexanu a ethylacetátu (1:1), a začne se tvořit sraženina. Materiál se dále 2 hodiny mrazí v mrazáku, aby bylo umožněno další srážení. Pevná látka se sebere filtrací a poté se suší ve vakuu a získá se 1-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl3-nítrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina (50 mg, 35 %) jako světle žlutá pevná látka.
- 157CZ 301366 B6
t.t. — 241 až 242 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H23N3OĎS (M+H)' 398,1386, nalezeno 398,1399.
Příklad 141 l-[3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina
Cl
H
N
Cl
Na roztok 3~<yklopentyl-2(R)-(3.4-dÍchlorfenyl)-propionamidu (připravený v příkladě 139, io 103 mg, 0,36 mmol) v toluenu (10 ml) se působí ethyl i žoky anátem (40 μΐ, 0,54 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 4/1 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina (54 mg, 42 %) jako bílá pěna. -41,9° (c - 0,031, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H22CI2N2O2 (M+H)+ 357,1136, nalezeno 357,1137.
Příklad 142 [2{4-Chlorf'enyl)-4- methylpentanoyl] močoví na
Ct
Na roztok (4~chlorfenyl)octové kyseliny (6,29 g, 0,03 mmol) v ethanolu (38,4 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh,
50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester (4—chlorfenyl)octové kyseliny (6,45 g, 88 %) jako světle žlutá pevná látka: t.t. - 39 až 41 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHhC102 (M+) 198,0448, nalezeno 198,0452.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (21,2 ml, 0,31M zásobní roztok,
6,14 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4~chlorfenyl)octové kyseliny (1,11 g, 5,58 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (13,9 ml, 3:1), Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem l-brom2-methylpropanu (1,81 ml, 16,7 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá
16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (20 ml). Reakční směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 50 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester
- 158CZ 301366 B6
2-(4-ehlorfenyl)-4-methylpentanové kyseliny (1,24 g, 87,1 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t = 34 až 35 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C^H^CIO? (M+) 254,1074, nalezeno 254,1069.
Směs ethylesteru 2-(4-eh!orfenyl)-4-methylpentanové kyseliny (508 mg, 1,99 mmol) a močovi5 ny (239 mg, 3,99 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn.%, 4,28 ml,
2,99 mmol) se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá [2-(4-chlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina (28,1 mg, 5,2 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t =164 až 165 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C13H17CIN2O2 (M*) 268,0979, nalezeno
268,0972.
Příklad 143
R-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina
Na roztok (3,4_dichlorfenyl)octové kyseliny (10,0 g, 0,048 mmol) v ethanolu (50 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 7 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zředí se diethyletherem a vlije se do vody. Etherová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organické složky se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Destilací ve vakuu (teplota lázně: 175 °C; teplota v hlavě kolony: 125 °C) se získá ethylester (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (9,38 g, 82,5 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C|0Hi0CI2O2 (Mr) 232,0058, nalezeno 232,0066.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (4,88 ml, 0,29M zásobní roztok, 1,41 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (300 mg, 1,28 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (3,2 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem 130 brom-2-methylpropanu (1,53 ml, 1,41 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 PC a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (1 ml). Tato směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethyíacetátem (3x50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanové kyseliny (356,4 mg, 95,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H18CI2O2 (M+) 288,0683, nalezeno 288,0677.
Směs ethylesteru 2-(3,4-dichlorťenyl)-4-methylpentanové kyseliny (197 mg, 0,68 mmol) a močoviny (82 mg, 1,36 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 1,46 ml, 1,02 mmol) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) a následnou vysokotlakou kapalinovou chromatografii [Chirobiotic T, 5 μΜ, 25 cm x 4,6 mm ID, 60/40 tlumivý roztok (0,1% triethylamin ve vodě titrovaný na pH 5 ledovou kyselinou octo45 vou)/ethanol] se získá R-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina (120,0 mg,
-159CZ 301366 B6
58,1%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. - 138 až 140 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CnHiftCkNíCh (M+) 302,0589, nalezeno 302,0595.
Příklad 144
1-[3-Cy k 1 openty 1-2-( 3,4-d i chlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxy ethyl) močoví na
Roztok l-allyl-3-[3~cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovíny (připravená v příklalo dě 12B-e, 75 mg, 0,20 mmol) v suchém methylenchloridu (10 ml) a methanolu (2 kapky, potřebný k solubilizaci sloučeniny) se ochladí na teplotu -78 °C a poté se zbaví kyslíku probubláváním argonu přes reakční směs. Poté generuje ozon, který se probublává přes reakční směs tak dlouho, dokud se neobjeví modrá barva. Reakční směs se poté míchá 5 minut. Poté se znovu probublává přes roztok argon, a to tak dlouho, dokud modrá barva nezmizí. Poté se přidá trifenylfosfin (54 mg, 0,20 mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a pri této teplotě se zahřívá hodin. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu a poté se rozpustí v suchém methanolu (10 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu 0°Ca poté se na ni pomalu působí tetrahydroboritanem sodným (31 mg, 0,81 mmol). Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Reakce se poté zastaví přidáním vody (10 ml) a extrahuje se ethyl20 acetátem (3x 15 ml). Organické složky se spojí a promyjí se vodou (lx 15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 15 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 230-400 mesh, 1/1 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxyethyl)močovina (48 mg, 64 %) jako hygroskopická pevná látka bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,7H22C12N2O3 (M+) 370,1215, nalezeno 370,1209.
Příklad 145 jo 1[3—C/yklopentyl—2—(3,4—dichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4~dichk>rfenyl)propionyl]močoviny (připravená v příkladě 12B-e, 132 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 1M roztokem tetrahydrofuranboranu (0,7 ml, 0,72 mmol). Reakční směs se během
1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Poté se roztok znovu ochladí na teplotu 0 ŮC a působí se na něj ethanolem (2 ml). Poté se pomalu přidá směs nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a 30J% peroxidu vodíku (2 ml). Výsledná směs se během
- 160CZ 301366 B6 hodiny pomalu zahřeje na teplotu 25 °C. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a reakce se poté pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (20 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x15 ml), suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60m, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se dosáhne rozdělení dvou produktů; první ze dvou produktů, který eluuje z kolony poskytuje l-[3-cyklopentyl-2-(3>4—dichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovinii (36 mg, 26 %) jako pevnou látku bílé barvy; t.t. = 116,7 až 119,9 °C. El-HRMS m/e vypočteno pro C,8H24C12N2O3 (MT) 386,1164, nalezeno 386,1173.
io
Příklad 146 l-[3-Cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)moěovtna
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močoviny (připravená v příkladě 12B-e, 132 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), ochlazený na teplotu 0 PC, se působí IM roztokem tetrahydrofuranboranu (0,7 ml, 0,72 mmol). Reakční směs se během 1 hodiny pomalu zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu
0 °C a pomalu se přidají ethanol (2 ml) a směs nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a 30% peroxidu vodíku (2 ml). Směs se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá i hodinu. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a reakce se pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (20 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml). Organické složky, se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x15 ml), suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Mžiková chromatografie (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) vyvolá rozdělení dvou produktů; druhý ze dvou produktů který eluuje z kolony poskytuje 1 -[3-cyklopenty 1-2(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)močovinu (73 mg, 53 %) jako hygroskopickou pevnou látku bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H24C12N2O3 (M+) 386,1164, nalezeno 386,1172.
Příklad 147
Methylester {3-[3-cyklopentyl-243,4-dichlorfenyl)propionyI]ureido} octové kyseliny
- 161 CZ 301366 B6
Na roztok ethylesteru {3—[3—cyklopentyl—2—(3,4 dichlorfenyl)propíonyiJureído}octové kyseliny (připravený v příkladě 12B-d, 77 mg, 0,19 mmol) v ethanolu (5 ml) se při teplotě 25 °C působí roztokem hydroxidu draselného (36 mg, 0,65 mmol) ve vodě (1 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (5 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se poté okyselí na pH 2 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem (3x 15 ml). Organické složky se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 88/12 chloroform/methanol plus 1 % kyseliny octové) se získá {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}octová kyselina (43 mg, 60%) jako pevná látka ío bílé barvy: t.t. = 204,2 až 206,8 °C, EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H20CI2N2O (M) 386,0800, nalezeno 386,0795.
Na roztok {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4~dichlorfenyl)propionyl]ureido}octové kyseliny (30 mg, 0,08 mmol) v methanolu (5 ml) se působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 kapky). Reakční směs se zahřívá 18 hodin při teplotě 80 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a zředí se vodou (10 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 20 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x20 ml) a vodou (lx 10 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}octové kyseliny (21 mg, 68 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 134,5 až 136,6 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C|8H22C12N2O4 (M+) 400,0957, nalezeno 400,0970.
Příklad 148
Methylester 3-{3-[3-cyklopentyl~2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}propionové kyseliny
Na roztok ethylesteru 3-{3-[3-cykIopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureidoIpropionové kyseliny (připravená v příkladě 12B c. 94 mg, 0,22 mmol) v ethanolu (5 ml) se při teplotě 25 °C působí roztokem hydroxidu draselného (43 mg, 0,77 mmol) ve vodě (1 ml). Tento roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (5 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem (3x 15 ml). Organické vrstvy se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát plus 1 % kyseliny octové) se získá 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichtorfenyl)propionyl]ureÍdo}propionová kyselina (30 mg, 35 %) jako bílá pěna. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C]8H22CI2N2O4 (M+H)+ 401,1035, nalezeno 401,1022.
Na roztok 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylJureido}propionové kyseliny (20 mg, 0,05 mmol) v methanolu (5 ml) se působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (4 kapky). Roztok se zahřívá 8 hodin při teplotě 80 °C. poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a zředí se vodou (10 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 20 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 20 ml), nasyce45 ným vodným roztokem chloridu sodného (1x20 ml) a vodou (lx 10 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230• 162CZ 301366 B6
400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido} propionové kyseliny (18 mg, 86%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 93,6 až 95,8 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24CI2N2O4 (M+) 414,1113, nalezeno 414,1114.
Příklad 149
Ethylester {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}octové kyseliny
Na roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (připravený v příkladě 13, 600 mg, 2,10 mmol) v toluenu (15 ml) se působí ethylizokyanoacetátem (0,35 ml, 3,14 mmol). Tento roztok se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá ethylester {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3.4-dichlorfenyl)propionyl]ureidojoctové kyseliny (525 mg, 60 %) jako bezbarvý olej. [a]2^ =-27,4° (c = 0,113, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24CI2N2O4 (M+) 414,1113, nalezeno 414,1123.
Příklad 150 l-AUyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propÍonyl]močovina
Na roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (připravený v příkladě 13, 25 1,02 g, 3,55 mmol) v toluenu (30 ml) se působí allylizokyanátem (0,47 ml, 5,33 mmol). Tento roztok se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs zahřeje na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh,
90/10 hexan/ethylacetát) se získá l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina (1,06 g, 81%) jako bezbarvý olej. [a] 589 = -25,20 (c = 0,151, chloroform).
EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22CI2N2O2 (M+) 368,1058, nalezeno 368,1054.
Příklad 151 l-[3-Cyklopentyl-2(R}-(3,4-dichlorfenyI)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina
- 163CZ 301366 B6
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R}-(3,4-dichlorfenyl)propionyllmočoviny (připravená v příkladě 24, 765 mg, 2,07 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí l,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (4,14 ml, 14 mmol). Reakční směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Po této době se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a poté se na ni působí ethanolem (15 ml) a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) a peroxidem vodíku (15 ml). Výsledná směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Reakce se poté pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a poté se extrahuje ethylacetátem (3x 30 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 20 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát)se získá l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina (103 mg, 11 %) jako bílá pěna. [a]23589 = -33,0° (¢ = 0,094, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro CisH24Ct2N2O3 (M+) 386,1164, nalezeno 386,1151.
Příklad 152 l-[3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-343-hydroxypropyl)močovÍna
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močoviny (připravená v příkladě 24, 765 mg, 2,07 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí l,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (4,14 ml, 4,14 mmol). Reakční směs se během
1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu
0°C a působí se na ni ethanolem (15 ml) a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) a peroxidem vodíku (15 ml). Výsledná směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 ŮC. Reakce se pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a reakční směs se poté extrahuje ethylacetátem (3x30 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x20 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-díchlorfenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)močovina (173 mg, 22 %) jako bílá pěna. [a]23S89 = -37,3° (c = 0,075, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C|8H24Cl2N2O3 (M-) 386,1164, nalezeno 386,1154.
- 164CZ 301366 B6
Příklad 153 l-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok chloridu hlinitého (34,8 g, 261,4 mmol) v chloroformu (120 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí roztokem ethylchloroxoacetátu (18,7 ml, 167,5 mmol) v chloroformu (120 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Poté se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 2-chlorthioanizolu (25,0 g, 156,5 mmol) v chloroformu (120 ml). Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá další 3,5 hodiny. Poté se reakce zastaví pomalým io přidáním vody (500 ml) a extrahuje se chloroformem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (31,37 g, 77 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro
Ci8H24C12N2O3 (M+) 386,1164, nalezeno 386,1154.
Na roztok cyklopentyImethyljodidu trifenylfosfonia (připraví v příkladě 33, 725 mg, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí l,0M roztokem bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (2,14 ml, 2,14 mmol). Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem ethylesteru (3-chlor-4-methyl20 sulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (355 mg, 1,37 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 hodin. Reakční směs se poté zředí vodou (50 ml) a extrahuje se diethyletherem (3x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 12M, oxid křemičitý, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3-chlor-4-methylsuIfanylfenyl)-3-cyklopenty 125 akrylové kyseliny (267 mg, 60 %, směs 2:1 E a Z izomerů) jako žlutý olej, který se sebere bez charakterizace.
Na roztok E:Z izomerů ethylesteru 2-(3,4-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (100 mg, 0,31 mmol) v methylenchloridu (5 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí
3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (80%, 157 mg, 0,73 mmol) a poté se míchá 3,5 hodiny. Reakční směs se poté zředí methylenchloridem (25 ml). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2x10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x 10 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 12M, oxid křemičitý, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (95 mg, 86 %, směs 2:1 E a Z izomerů) jako bezbarvý olej, který se sebere bez další charakterizace.
Na roztok E:Z izomerů ethylesteru 2—<3—chlor-4-methansulfony 1 fenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (1,04 g, 2,91 mmol), hexahydrát chloridu nikelnatého (69 mg, 0,29 mmol) v methanolu (25 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí tetrahydroboritanem sodným (221 mg. 5,83 mmol) s takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 20 °C. Po skončení přidávání tetrahydroboritanu sodného se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 15 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát) se získá směs methylesteru 2-(3-chlor-4-methan-165CZ 301366 B6 sulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfeny0 3--cyklopentylpropionove kyseliny (za reakčních podmínek dojde k transesterifikaci) jako bezbarvý olej. (Za reakčních podmínek dojde k transesterifikaci a směs esterů se použije dále bez charakterizace).
Roztok methylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-<3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (268 mg) a methylmočoviny (110 mg, 1,5 mmol) v methoxidu horečnatém v methanolu (7,4 hmotn. %, 1,6 ml, 1,1 mmol) se zahřívá 8 hodin při teplotě 100 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve ío vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml), filtruje se přes polštářek silikagelu a promyje se ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel
Merck 60, 230-400 mesh, 60/40 hexan/ethylacetát) se získá l-[2-(3-chlor-4-methansulťonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (55 mg, 19% výtěžek) jako bílá pěna, FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H23CIN2O4S (M+H)r 387,1145, nalezeno 387,1156.
Příklad 154
I-[2-(343hlor-^t-methansulfonyIfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-ethylmočovina
Na roztok methylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl}-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-(3-chlor-4-methansiilfonyIfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (připravený v příkladě 27, 937 mg) v ethanolu (30 ml) se při teplotě 25 °C působí roztokem hydroxidu draselného (733 mg, 13,1 mmol) ve vodě (7 ml). Tento roztok se míchá 3 hodiny při teplotě
25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se okyselí na pH 2 působením
1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se poté extrahuje methylenchloridem (3x 15 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát plus 1 % kyseliny octové) se získá 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropiono30 vá kyselina (782 mg, 82 % ve 2 stupních) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 123,9 až 126,2 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C15H19CIO4S (M+H)+ 331,0771, nalezeno 331,0776.
Na roztok 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cykiopentylpropionové kyseliny (147 mg, 0,44 mmol) v toluenu (5 ml) s Ν,Ν-dimethylformamidem (2 kapky) se při teplotě 25 °C působí oxalylchloridem (0,05 ml, 0,53 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu -60 °C a působí se na ni hydroxidem amonným (0,50 ml, 3,8 mmol). Výsledná suspenze se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Poté se reakce zastaví přidáním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a reakční směs se poté extrahuje diethyletherem (3x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 65/35 hexan/ethylacetát) se získá 2-(3-ch lor-4-methan sulfonyl fenyl }-3-cyklopentyl-propionamid (130 mg, 89%) jako bílá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,5H20C1NO-,S (Mr) 329,0852, nalezeno 329,0852.
- 166CZ 301366 B6
Příklad 155 l-[2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonyl feny l)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methyl močovina
Na roztok 2-(3-chlor-4_methansulfonylfeny 1)—3—cyklopentyIpropionové kyseliny (připravená v příkladě 28, 6,1 g, 18,3 mmol), (R)-(+M-benzyl-2-oxazolidinonu (2,83 g, 15,9 mmol) a triethylaminu (6,68 ml, 47,7 mmol) v toluenu (50 ml), zahřátý na teplotu 80 °C, se působí pivaloylchloridem (3,55 ml, 28,8 mmol) v toluenu (10 ml). Výsledná kaše se zahřívá 36 hodin při teplotě 80 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se io zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje se 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 90/5/5 methylenehlorid/hexan/ethylacetát) se získá 1) 4(R)-benzyl-3-[2(S)-(3-chlor-4-methan15 sulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,08 g, 23 %) jako bílá pěna, [a]2358$ +10,4° (c = 0,144, chloroform). FAB HRMS m/e vypočteno pro C^HjgClNOjS (M+H)+ 490,1455, nalezeno 490,1457. 2) 4(R)-Benzyl-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g, 25 %) jako bílá pěna. [<x]235S9 = -93,9° (c = OJ 65, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C25H28CINO5S (M+H)+ 490,1455, nalezeno
490,1443.
Na roztok hydroxidu sodného (215 mg, 9,0 mmol) ve vodě (2,8 ml) se působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (2,0 ml, 18 mmol). Tento roztok hydroperoxidu lithného se ochladí na teplotu 0 °C a poté se pomalu přidá k roztoku 4(R)-benzyl-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl25 fenyl)-3-cykIopentylpropionyl]oxazoÍidin-2-onu (2,20 g, 4,5 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml) a vodě (5,8 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny pri teplotě 0 °C Poté se reakce zastaví přidáním 1,5M vodného roztoku siřičitanu sodného (25 ml) a reakční směs se dále zředí vodou (150 ml). Tento roztok se extrahuje diethyletherem (3x 50 ml). Vodná vrstva se poté okyselí na pH 2 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethyl30 acetátem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexan/ethylacetát plus 1 % octové kyseliny) se získá 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropÍonová kyselina (1,26 g, 85 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 106,1 až 108,8 °C. [a]23589 = 43,0° (c = 0,172, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro CI5H,9C1O4S (M+) 330,0692, nale35 zeno 330,0690.
Na roztok 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonyl feny l)-3-cy klopenty Ipropionové kyseliny (200 mg, 0,61 mmol) v toluenu (4,8 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (12 μΐ) se pri teplotě 25 °C působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,36 ml, 0,73 mmol). Tento roztok se míchá
30 minut při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu -60 °C a poté se na ni po kapkách působí 30% vodným roztokem hydroxidu amonného (0,59 ml, 5,24 mmol). Výsledná suspenze se poté extrahuje ethylacetátem (3x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (kolona Biotage FLASH 40S, ethylacetát) se získá 2 (R)-(3-ch lor-4-methan sulfonyl feny l)-3-cyklopentylpropio-167CZ 301366 B6 namid (175 mg, 88%) jako bezbarvý olej, [a]235»9 = -45,8° (c = 0,096, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20CINO3S (M ) 329,0852, nalezeno 329,0851.
Na roztok 2(R)-<3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-propionamidu (160 mg, 5 0,49 mmol) v toluenu (50 ml) se působí methy li zokyanátem (0,12 ml, 1,94 mmol). Reakční smčs se poté zahřívá 16 hodin při teplotě 100 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40S, oxid křemičitý, 60/40 hexan/ethylacetát) se získá l—[2—(R)—(3— chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (79 mg, 42 %) jako bílá pěna. (a]23589 = -8,9° (c = 0,09, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro
Cl7H23CIN3O4S (M+H)+ 387,1145, nalezeno 387,1142.
Příklad 156 l-(2-Chlorethyl)-3-[3-eyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl] močovina
Na roztok 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (připravený v příkladě 12, 182 mg, 0,64 mmol) v toluenu (10 ml) se působí 2-chlorethylizokyanátem (0,08 ml, 0,95 mmol). Reakční směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá l-(2-chlorethyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichIorfenyl)propionyl]moěovina (189 mg, 76 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21CI3N2O2 (M+) 390,0669, nalezeno 390,0659.
Příklad 157 l-[3-Cyklopentyl-243-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
I
CF3
Na roztok 3-(trifluormethylthio)fenyloctové kyseliny (5,00 g, 21,17 mmol) v methanolu (50 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (10 kapek). Výsledná reakční směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Zbytek se zředí ethylacetátem (3 00 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se surový methylester (3-trifluormethylsulfanyfenyl)octové kyseliny (5,28 mg, 99 %) jako světle
- 168CZ 301366 B6 žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H9F3O2S (M*) 250,0275, nalezeno 250,0274.
Na roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (27 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (8 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí
2,5M roztokem n—butyllithia v hexanu (4,2 ml, 10,5 mmol). Výsledná reakční směs se míchá minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem methylesteru (3-trifluormethylsulfanylfenyl)octové kyseliny (2,50 g, 10,0 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (2,10 g, 10,0 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu.
Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (50 ml) a reakční směs se poté rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 8/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3~cyklopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (2,95 g, 89 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1047.
Na roztok methylesteru 3-cvklopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (2,75 g, 8,27 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 až 85 %, 4,28 g založeno na 80 %, 20,67 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 25 °C. Po této době indikuje chromatografie na tenké vrstvě přítomnost dvou nižších Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 4,00 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny, aby uspíšila přeměna ze sulfoxidu na sulfon, a výsledná reakční směs se míchá 3 dny při teplotě 40 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se rozdělí mezi vodu (100 ml) a methylenchlorid (100 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a kon25 centruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 1/1 hexan/methylenchlorid) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionové kyseliny (2,07 g, 69 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0947.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 1,37 mmol) a methylmočovinu (305 mg, 4,12 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 5,9 ml, 4,12 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční objem methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, zředí se ethyíacetátem (10 ml) a poté se filt35 ruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethyíacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel 60, 230^400 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2“(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (253 mg, 45 %) jako bílá pěna. t.t. = 59 až 62 °C (pěna na gel). EI-HRMS m/e vypočteno pro Ct7H2iF3N2O4S (M+) 406,1174, nalezeno 406,1178.
Příklad 158 l-[3-Cyklopentyl-2-(3-f!iJor-4-trifluormethylfenyl)propionyl]“3-methylmočovina
- 169CZ 301366 B6
Na roztok 3-fluor-4-(trifluonnethyl)fenyloctové kyseliny (2,50 g, 11,25 mmol) v methanolu (25 ml) se působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 kapky). Výsledná reakční směs se zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,
230 400 mesh, 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester (3-fluor-4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (2,58 g, 97 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Cl0H8F4O2 (Mf) 236,0460, nalezeno 236,0457.
Na roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,67 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) a 1,3-diio methyl-3,4,5,6-2(lH}-pyrimidÍnonu (8 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (4,3 ml, 10,67 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni působí roztokem methylesteru (3-fluor-4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (2,40 g, 10,16 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklo15 pentanu (2,24 g, 10,67 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakění směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vrstvy se pro třepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 5/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopenty I2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propÍonové kyseliny (2,69 g, 83 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ct6Hi8F4O2 (M+) 318,1243, nalezeno 318,1250.
Na methylester 3-cyklopenty 1-2-(3~fluor-4-trifluormethyIfenyl)propionové kyseliny (750 mg, 2,36 mmol) a methylmočovinu (437 mg, 5,90 mmol) se působí roztokem methoxidu hořeěnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 14,5 ml, 7,08 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně jednu polovinu objemu methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vznikne emulze a poté se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného, aby došlo k odbourání emulze. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x 75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá polopevná látka. Na polopevnou látku se působí roztokem hexan/ethylacetát (2/1) a vznikne pevná látka bílé barvy. Pevná látka se filtruje, dobře se promyje hexan a suší se a získá se l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (322 mg, 38%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. — 187 až 189°C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C,7H20F4N2O2 (M+H)+ 361,1539, nalezeno 361,1549.
Příklad 159 l-[3-Cyklopentyl-2-(4’ethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methy Imočovina
-170CZ 301366 B6
Směs chloridu hořečnatého (72,35 g, 0,54 mmol) v chloroformu (181 ml) se chladí na teplotu 0 °C tak dlouho, dokud se nestane homogenní. Na reakční směs se pomalu působí ethyloxalylchloridem (61 ml, 0,54 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Poté se na ni pomalu působí ethylfenylsulfidem (25,0 g, 0,18 mol). Roztok se zbarví do barvy vína a pomalu se změní v gumu. Výsledná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se pomalu vlije do velkého množství ledu a vody. Výsledná vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (23,64 g, 55 %) jako žlutý io olej. Tento materiál se v následujících reakcích použije bez dalšího čištění a další charakterizace.
Roztok jodmethylcyklopentanu (4,60 g, 21,89 mmol) a trifenylfosflnu (5,74 g, 21,89 mmol) v acetonitrilu (22 ml) se zahřívá 2 týdny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka oranžové barvy. Pevná látka oranžo15 vé barvy se trituruje diethyletherem a poté se filtruje. Pevná látka se dobře promývá diethyletherem tak dlouho, dokud analýza chromatografíi na tenké vrstvě neindikuje nepřítomnost jodmethylcyklopentanu a trifenylfosfmu. Pevná látka se suší na vzduchu a získá se cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86%) jako světle oranžová pevná látka. t.t. = 195 až 198 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C24H26P (M+H)+ 345,1772, nalezeno 345,1784.
Na roztok cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodidu (24,48 g, 51,82 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), ochlazený na teplotu 0°C, se po kapkách působí l,0M roztokem bis(trimethylsílyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Světle oranžová reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Na reakční směs se poté působí ethylesterem (4-ethylsulfanylfenyl)25 oxooctové kyseliny (9,50 g, 39,87 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu, a poté se zředí,vodou (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžiko30 vou chromatografíi (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 19/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester
3-cy klopen ty 1—2—(4—ethyl sul fanyl feny l)akrylové kyseliny (6,08 g, 50 %) jako žlutý olej, obsahující směs E a Z izomerů (1,82:1). FAB-LRMS m/e vypočteno pro C]gH24O2S (M+H)+ hmotnost celého čísla 304, nalezeno 305.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-ethylsulfanyl fenyl )akrylové kyseliny [5,76 g, 18,92 mmol, E:Z = 1,82:1] v methylenchloridu (47 ml) se pomalu působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 až 86 %. 11,45 g založeno na 57 %, 37,83 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)akrylové kyseliny (4,89 g, 77 %) jako bezbarvý olej. Produkt je směsí (E) a (Z) izomerů (3:1), která se použije bez dalšího čištěni a další charakterizace.
Na roztok ethylesteru 3 -cy klopen ty l-2-(4-ethansulfony| feny l)akry love kyseliny [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] v ethanolu (36 ml) se pomalu působí 10% palladiem na aktivním uhlí (244,5 mg). Reakční směs se míchá při přetlaku plynu vodíku (balón) při teplotě 25 °C a 44 hodin při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a polštářek celitu se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyk lopenty 1-2(4-ethansulfonylfenyl)propionové kyseliny (3,50 g, 71 %) jako bezbarvý viskózní olej. FAB-LRMS m/e celová hmotnost vypočtena pro C[gH26O4S (M+H)+ 338, nalezeno 339.
- 171 CZ 301366 B6
Na ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 1,48 mmol) a methyl močovinu (274 mg, 3,70 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 6,5 ml, 4,43 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční objem methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 2 dny při zpětném toku,
Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se zředí ethylacetátem (25 ml). Směs se filtruje přes polštářek celitu a polštářek celitu se promyje ethylacetátem (50 ml). Výsledný filtrát se promyje vodou (40 ml) a poté se vodná vrstva extrahuje ethylacetátem (40 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se bezbarvý olej. Na olej se působí roztokem hexanů a ethylacetátu (2/1, 10 ml) a bílá pevná látka se začne io srážet. Suspenze se umístí do mrazáku, aby došlo ke zvýšení krystalizace. Pevná látka se filtruje a získá se l--[3-cyklopentyl-2-(4-ethansulÍOnylfěnyl)propionyl]-3-methy!rnočovina (178 mg, 33%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 200 až 201 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro
C18H26N2O4S (M+H)+ 367,1691, nalezeno 367,1697.
Příklad 160 l-[2-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 4-chlor~3~-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst^ 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje, aby došlo k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlysť® 15, Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methyl25 ester 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (1,91 g, 89 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Na roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofúranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se během
10 minut působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexan (9,56 ml, 23,9 mmol). Světle žlutá reakční směs se míchá 20 minut při teplotě -78 °C. Poté na reakční směs během 15 minut působí roztokem methylesteru 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofúranu. Reakční směs se zbarví do tmavě purpurové (téměř černé) barvy. Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethyl35 cyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofúranu. Reakční směs se poté míchá při teplotě -78 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofúranu. Zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným •io roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2--(4-chlor-3-nitro feny 1)—3—cy klopen tyl propionové kyseliny (2,17 g, 32%) jako žlutý olej, EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H|8ClNO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Na roztok methylesteru 2-(4-chlor-3-nitri)fcnyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (260 mg, 0,834 mmol) v tetrahydrofúranu (3 ml) se při teplotě 25 °C působí 0,8M vodným roztokem
-172CZ 301366 B6 hydroxidu lithného (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezí vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na ni působí 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 2~{4~chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (243 mg, 98 %) jako žlutá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění. t.t. = 122 až 115 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C,4H,6C1NO4 (M+H)6 298,0847, nalezeno 298,0851.
Na směs 2-(4-chlor_3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (450 mg, 1,51 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se působí Ν,Ν-dimethylformamidem (1 kapka) a směs se poté ochladí na teplotu 0 °C. Na reakční směs se poté pomalu působí oxalylchloridem (145 μΐ, 1,66 mmol), Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 1 hodinu při teplotě 25 °C. Na výslednou reakční směs se po kapkách působí 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanem (960 μΙ, 4,53 mmol) a reakční směs se poté míchá 15 hodin při teplotě 25 ŮC. Výsledná reakční směs se zředí methylenchloridem (10 ml) a methanolem (10 ml). Organická vrstva se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (295 mg, 67 %) jako žlutý olej, který stáním ztuhne na pevnou látku žluté barvy. Pevná látka žluté barvy se použije bez dalšího čištění, t.t. = 112 až 114 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17CIN2O3 (M+) 296,0927, nalezeno 296,0931.
Roztok 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionamidu (200 mg, 0,67 mmol) a methylizokyanátu (382 mg, 6,70 mmol) v toluenu (3 ml) se zahřívá 15 hodin při zpětném toku při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 2/1 hexan/ethylacetát) se získá l—[2—(4— chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (139 g, 60%) jako bílá pěna, t.t. = 61 až 64 °C (pěna na gel). FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2oC1N304 (M+H)+ 354,1220, nalezeno 354,1232.
Příklad 161 l-[2-(3-Brom-4—methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]”3-methylmočovina
Na roztok 4-(methylthio)fenyloctové kyseliny (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Reakční směs se míchá 3 dny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrst40 va se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se methylester (4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (20,95 g, 92 %) jako žlutá tekutina, která se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHi202S (M+) 196,0558, nalezeno 196,0559.
- 173cz 301366 B6
Na roztok methylesteru (4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C a po této době analýza chromatografií na tenké vrstvě ještě vykazuje přítomnost podstatného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se dále působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C další 4 hodiny a poté se reakce zastaví přidáním 10% vodného roztoku bisulfitu sodného (150 ml), Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění chloridu uhličitého. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 70-230 mesh, io 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 85 %)jako světle žlutý olej, EI-HRMS m/e vypočteno pro CH)HnBrO2S (MJ 273,9663, nalezeno 273,9661.
Na roztok diizopropy laminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3 -dii5 methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí
2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem methylesteru (3-brom4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidÍnonu (7 ml). Výsledná reakční směs se míchá
1 hodinu při teplotě -78 QC. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a pri této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (300 ml) a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 70-230 mesh, 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 243-brom-4-methylsulfanylfenyl>3-cyklopenty Ipropionové kyseliny (4,52 g, 57 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CióH2iBrO2S (M+) 356,0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru 2-<3-brom4-methylsulfánylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí 3-chlorperoxy benzoovou kyselinou (stupeň 57 až 86 %, 1,81 g založeno na 57 %, 5,99 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny pri teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu.
Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (siiikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-brorrM-methansulfonyIfenyl>-3 cyklopentylpropionové kyseliny (1,09 g,
94 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CiéH^BrC^S (M+) 388,0344, nalezeno 388,0343.
Na roztok methylesteru 2-(3-b rom-4-methan sulfonyl feny l)-3-cykl openty Ipropionové kyseliny (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu (10 ml) se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakční směs se míchá 27 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný vodný zbytek se okyselí na pH 2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 400 ml). Vodná vrstva se promyje vodou (lx 300 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 300 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-(3-brom-4-methansulfonyIfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (1,39 g, 89 %) jako pevná látka bílé barvy, která se použije bez dalšího čištění, t.t. - 149 až 150 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C,;H,9BrO4S (M+H)+ 375,0266, nalezeno 375,0274.
Na roztok 2--(3-brom4-methan sulfonyl feny l)-3-cyklopenty Ipropionové kyseliny (400 mg,
1,07 mmol) v methylenchloridu (4 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí N,N-dimethylform- 174CZ 301366 B6 amidem (2 kapky) a poté oxalylchloridem (100 μΐ, 1,18 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 1 hodinu při teplotě 25 °C. Na výslednou reakční směs se poté po kapkách působí 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisiIazanem (680 μΙ, 3,21 mmol) a následně se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí methylenchloridem (20 ml) a methanolem (20 ml).
Organická vrstva se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (1 x 40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-(3-brom-4-methansulfónylfenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (271 mg, 68 %) jako bílá pěna. Bílá pěna se použije bez dalšího čištění, t.t. = 60 až 63 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H20BrNO3S (M+) 373,0347, nalezeno 373,0348.
io
Roztok 2-(3-brom-4~methansulfbnylfenyl)-3-cyk]opentyl-propionamidu (200 mg, 0,53 mmol) a methyl izokyanátu (61 mg, 1,07 mmol) v toluenu (l ml) se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se stane velmi kalnou a přitom se tvoří bílá sraženina. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se na ni působí hexanem. Reakční směs se na 1 hodinu umístí do mrazáku a poté se filtruje. Pevná látka bílé barvy se promyje studeným hexanem a získá se l-[2-(3-brom4-methansulfonylfenyl)-3-cykIopentylpropÍonyl]-3-methylmočovina (100 mg, 44 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 259 až 260 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci?H23BrN2O4S (M+H/ 431,0641, nalezeno 431,0646.
Příklad 162 l-[2-(3-Kyano-4-methansuIfonylfenyl)-3-cykiopentylpropionyl]-3~methylmočovina
Na roztok 4-(methylthio)fenyloctové kyseliny (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 3 dny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá methylester (4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (20,95 g, 92 %) jako žlutá tekutina, která se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS m/e vypočteno pro C]0H12O2S (Mj 196,0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru (4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C a poté chromatografie na tenké vrstvě ještě vykazuje přítomnost podstatného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se dále působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Výsledná reakční směs se míchá další 4 hodiny při teplotě 25 °C a reakce se poté zastaví přidáním 10% vodného roztoku bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění chloridu uhličitého. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml), Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 9/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester (3-brom-4-methylsulfanyIfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 85 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0HnBrO2S (M+) 273,9663, nalezeno 273,9661.
- 175CZ 301366 B6
Na roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml), ochlazený na teplotu -78 PC, se působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem methylesteru (3-brom5 4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (300 ml) in a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 19/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-bronwl-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentyl15 propionové kyseliny (4,52 g, 57%) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C!6H21BrO2S (M4) 356,0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru 2-(3-brom-4-inethylsulfanylfenyl)-3-cyklopentyIpropionové kyseliny (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 až 86 %, 1,81 g založeno na 57 %, 5,99 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžiko25 vou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyIpropionové kyseliny (1,09 g, 94 %)jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9BrO4S (M+) 388,0344, nalezeno 388,0343.
Směs methylesteru 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (990,0 mg, 2,54 mmol) a kyanidu měďného (273,3 mg, 3,05 mmol) v suchém N,N-dÍmethylformamidu (2,5 ml) se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a surová reakční směs se přímo čistí bez dalšího zpracování. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 100% hexan a poté 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (646,5 mg, 76 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H21NO4S (M+) 335,1191, nalezeno 335,1185.
Na roztok methylesteru 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyIpropionové kyseliny (4,84 g, 14,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithiu ného (27 ml, 21,6 mmol). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a poté se okyselí na pH 2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se protřepou a oddělí. Výsledná organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se surová 2 {3 kyano-4-methansu!fonylfenyl)-3-cyklopentyIpropionová kyse45 lina (3,80 g, 82 %) jako žlutý olej, který ztuhne na světle žlutou pevnou látku. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethylacetátu a získá se 2-(3-kyano4-methansulfonyIfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina jako pevná látka bílé barvy: t.t. - 180 až 181 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C^H^NC^S (M+) 321,1034, nalezeno 321,1039.
Na směs 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyIpropionové kyseliny (200 mg, 0,62 mmol) v methylenchloridu (2 ml), ochlazenou na teplotu 0 °C, se působí N,N-dimethylformamidem (2 kapky). Na reakční směs se poté pomalu působí oxalylchloridem (60 μΐ, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 1,5 hodiny při teplotě 25 °C Na výslednou reakční směs se poté po kapkách působí 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanem (395 μΐ, 1,87 mmol) a poté se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi
- 176CZ 301366 B6 methylenchlorid (20 ml), methanol (15 ml) a 5% vodný roztok kyseliny sírové (25 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230— 400 mesh, 1/3 hexan/ethylacetát) se získá 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl5 propionamid (141 mg, 70 %) jako bílá pěna: t.t. = 67 až 70 °C (z pěny na gel). EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2oN203S (M+) 320,1195, nalezeno 320,1195.
Roztok 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl}-3-cyklopentyl-propionamidu (135 mg, 0,42 mmol) a methylizokyanátu (72 mg, 1,26 mmol) v toluenu (1 ml) se zahřívá 15 hodin při zpětném toku. ío Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a získá se žlutá polopevná látka. Na polopevnou látku se působí 2/1 roztokem hexanu a ethylacetátu (3 ml) a vytvoří se bílá sraženina. Suspenze se umístí na 1 hodinu do mrazáku a poté se filtruje a získá se l-[2-(3-kyano-4“methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropiononyl]-3-methylmočovina (55 mg, 35 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 237 až 239 ŮC, FAB-HRMS m/e vypočteno pro
C,8H23N3O4S (M+H)+ 378,1487, nalezeno 378,1483.
Příklad 163 za 1-(2-(3,4-Bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
S=O
O
Na roztok 3,4-difluorfenyloctové kyseliny (5,00 g, 29,05 mmol) v methanolu (73 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 65 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se methylester (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (5,38 g, 99 %) jako žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění.
Na roztok thiomethoxidu sodného (6,39 g, 86,69 mmol) v dimethylsulfoxidu (72 ml) se působí methylesterem (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (5,38 g, 28,89 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C a poté 15 minut při teplotě 70 °C. Po této době chromatografíe na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu a přítomnost velmi polárního nového pro35 duktu. Reakce indikuje, že ester zahříváním hydrolýzuje na kyselinu. Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C. Na reakční směs se poté působí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a poté se extrahuje chloroformem (3x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se žlutý olej. Tento žlutý olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a poté se na něj pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (lx 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se nedělitelná izomemí směs
-177CZ 301366 B6 methylesteru (3-fluor-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-íluor-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny jako žlutý olej (4,65 g, 75 %), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok nedělitelné izomemí směsi methylesteru (3-fluor-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (4,44 g, 20,72 mmol) v methylenchloridu (103 ml) se pomalu působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 až 86%, 13,80 g založeno na 57%, 45,59 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsled!() ný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx200 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 20/1 methylenehlorid/ethylacetát) se získá nedělitelná izomerní směs methylesteru (3-fluor-4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methansulfonylfenyl)octové kyseliny jako bezbarvá tekutina (3,31 g, 65 %), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok nedělitelné izomemí směsi methylesteru (3-fluor~4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor~3-methansulfonylfenyl)octové kyseliny (2,28 g, 9,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (23 ml) se působí thiomethoxidem sodným (1,37 g, 18,52 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C a reakce se poté zastaví přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx 400 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/2 hexan/ethylacetát) se získá nedělitelná izomemí směs methylesteru (3-methansulfonyM-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-methansulfonyl-3methylsulfanylfenyl)octové kyseliny jako žlutá tekutina (2,19 g, 86 %) která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok nedělitelné izomemí směsi methylesteru (3-methansulfonyl-4-methylsuIfanylfenyl)30 octové kyseliny a methylesteru (4-methansulfonyl™3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (2,19 g, 7,98 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se pomalu působí 3-chlorperoxy benzoovou kyselinou (stupeň 57 až 86%, 6,41 g založeno na 57 %, 31,93 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 25 °C a reakce se poté pomalu zastaví přidáním 1,5M vodného roztoku siřičitanu sodného. Výsledná reakční směs se extrahuje methylenchloridem (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 10/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá methylester (3,4-bismethansulfonylfenyl)octové kyseliny (1,89 g, 77%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 157 až 158 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CnHi4O6S2 (MQ 306,0232, nalezeno 306,0234.
Roztok diizopropylaminu (951 μΐ, 6,79 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidÍnonu (2 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (2,5 ml, 6,79 mmol). Výsledná reakční smés se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem methyl45 esteru (3,4_bismethansulfonylfenyl)octové kyseliny (1,89 g, 6,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (4 ml). Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,56 g, 7,40 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 64 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (150 ml) a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Výsledný zbytek se dále zředí vodou (100 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1x250 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 70-230 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3- 178CZ 301366 B6 cyklopentylpropionové kyseliny (1,61 g, 67 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro
Cl7H24OtíS2 (M+) 388,1014, nalezeno 388,1014.
Na methylester 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (375 mg, 5 0,97 mmol) a methylmočovinu (214 mg, 2,90 mmol) se působí roztokem methoxidu hořeČnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 4,2 ml, 2,90 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční objem methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 48 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 ŮC, zředí se ethylacetátem (5 ml) a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžilo kovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 1/2 hexan/ethylacetát) se získá l-[2(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cykIopentylpropionyl]-3-methylmočovina (65 mg, 16 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. - 220 až 222 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H26N2O6S2 (M+) 430,1232, nalezeno 430,1231.
Příklad 164 l-[3-Cyklopentyl-2-(4-flu0r-3-trifluormethytfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,3 ml 0,31M zásobní roztok, 10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,16 g, 5,52 mmol) v l,3-dimethyl-3,25 4,5 ,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinonu (1,2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě
-78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním reakční směsi k vodnému roztoku 2M kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x 100 ml) a diethyletheru (lx 50 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopenty 1-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (1,28 g, 84,3 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H16F4O2 (M ) 305,1165, nalezeno 305,1174.
Roztok 3-cyklopentyI-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (304 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (1 kapka) se ochladí na teplotu 0°C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,5 mi, 3,0 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Poté se k reakční směsi přidá 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (2,0 ml, 9,5 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu
25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Na reakční směs se poté působí methanolem (3 ml) a zředí se methylenchloridem (35 ml). Výsledná směs se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (2x10 ml), vodou (1x25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 25 ml). Organické vrstva se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklopentyI-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-propionamid (333 mg, 92,5 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C!5Hi7F4NO (M*) 303,1246, nalezeno 303,1252.
- 179CZ 301366 B6
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trÍfluonnethylfenyl}-propionamidu {303 mg, 1,0 mmol) v toluenu (5 ml) se působí methylizokyanátem (0,59 ml, 10 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 24 hodin pri zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá 1—[3—cyklopentyl—2—(4— fluor-3-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (360 mg, 49,2%) jako světle žlutý olej. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H20F4N2O2 (M+H)’ 361,1539, nalezeno 361,1534.
Příklad 165 l-{2-[4-(Butan-l-sulfonyl)fenyl]-3-cyklopentylpropionyl}-3-methylmočovina
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethy (esterem (4-nitrofenyl)octové kyseliny (26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (312,5 ml, 3: l). Výsledný roztok se míchá 45 minut pri teplotě -78 °C, Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (250 ml). Tato směs se poté koncentruje ve vakuu, zředí se vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x300 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2x 250 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 98/2 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (28,30 g, 77,2%) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H2,NO4 (M+) 291,1470, nalezeno 291,1470.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (7,37 g, 25,3 mmol) v ethylacetátu (316 ml) se působí 10% palladiem na aktivním uhlí (500 mg). Reakční směs se míchá pri tlaku plynného vodíku 0,4218 MPa 18 hodin pri teplotě 25 °C. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se ethylester 2-(4-aminofenyl)~3-cyklopentylpropionové kyseliny (3,52 g, 53,3 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CihIf jNOi (M+) 261,1727, nalezeno 261,1727.
Na směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,38 ml) a ledu (380 mg), ochlazenou na teplotu 0 °C, se působí ethyle sterem 2-(4-amíno fenyl)-3-cyklopenty Ipropionové kyseliny (497 mg, 1,90 mmol). Po 5 minutách se k reakční směsi přidá roztok dusitanu sodného (139 mg, 2,0 mmol) ve vodě (0,31 ml). Výsledný roztok se míchá 5 minut při teplotě 0 °C. Poté se roztok přidá k roztoku n-butylmerkaptanu (0,23 ml, 2,20 mmol) ve vodě (0,4 ml), zahřátému na teplotu
45 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny pri teplotě 45 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surový hnědý olej (588 mg) v methylenchloridu (16,5 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 až 85 %, 1,5 g, 8,78 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin pri teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí methylenchloridem (100 ml). Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (lx 100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml),
- ISOCZ 301366 B6 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx 100 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230—400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 2-[4-(butan-1-sulfonyl)ťenyI]-3-cyklopentyIpropi5 onové kyseliny (144,3 mg, 20,7 %) jako žlutý olej. EIHRMS m/e vypočteno pro C20H30O4S (M+) 366,1865, nalezeno 366,1858.
Na roztok ethylesteru 2-[4-{butan-l-sulfonyl)fenylj-3-cyklopentylpropionové kyseliny (125,3 mg, 0,34 mmol) v methoxidu horečnatém v methanolu (7,4 hmotn. %, 0,98 ml,
0,68 mmol) se působí methylmočovinou (38 mg, 0,51 mmol). Tato směs se zahřívá 12 hodin při teplotě 110 °C při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát) se získá l—{2—[4—(butan—l— sulfonyl)fenyl]-3-eyklopentylpropionyl}-3-methyimočovina (61,8 mg, 45,8 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 189 až 191 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H30N2O4S (M+) 395,2005, nalezeno 395,2008.
Příklad 166 l-[3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu litného (35,3 ml 0,31M zásobní roztok, 10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluonnethylfenyl)octovou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH}25 pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,16 g, 5,52 mmol) v 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (1,2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví pomalým přidáním reakční směsi k vodnému roztoku 2M kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x 100 ml) a diethyletheru (lx 50 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 50/50 hexan/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopenty 1-2-(4-fluor-3-trifluormethy 1 fenyl)propionová kyselina (1,28 g, 84,3%) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi6F4O2 (M+) 305,1165, nalezeno 305,1174.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fIuor-3-trÍfluormethylfenyl)propionové kyseliny (7,77 g, 25,3 mmol) v methanolu (50 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (0,01 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu
25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (8,48 g, 87,5 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H18F4O2 (M+) 318,1243, nalezeno 318,1240.
- 181 CZ 301366 B6
Na roztok methylesteru 3-^yklopentyl-244-fluor-34rifluormethylfenyl)propionové kyseliny (7,0 g, 21,9 mmol) v N,N-d i methyl formám idu (50 ml) se působí methanthiolem sodným (2,61 g, 33,0 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 24 hodin při teplotě mezi 100 až 110°C. Poté se reakční směs vlije do směsi ledu a vodného roztoku 2M kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Tato směs se extrahuje do ethylacetátu (3x 75 ml) a diethyletheru (1 x 50 ml). Organické složky se poté promyjí vodou (1x75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x100 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 85/15 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(4-methyÍsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propioio nové kyseliny (2,48 g, 35,5 %)-jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C]7H2ÍF3O2S (M+) 346,1214, nalezeno 346,1212.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-triřluormethylfenyl)propionové kyseliny (2,36 g, 6,81 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se při teplotě 25 °C působí 3-chlor15 peroxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 až 85%, 9,69 g, 40,1 mmol), Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí methylenchloridem (75 ml). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (2x 50 ml), vodou (1x50 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (1x75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 75 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester 3-cyklopentyl-2~{4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (2,88 g) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H2,F3O2S (M+) 378,1112, nalezeno 378,1116.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (378 mg, 1,0 mmol) v methoxidu hořečnatém v methanolu (7,4 hmotn. %, 2,0 ml, 1,40 mmol) se působí methy(močovinou (148 mg, 2,0 mmol). Tato směs se zahřívá 12 hodin při teplotě 110 °C při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 40/60 hexan/ethylacetát) se získá io l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propíonyl]-3-methylmočovína (61,8 mg, 45,8 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 268 až 270 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23F3O4S (M+) 420,1331, nalezeno 420,1345.
Příklad 167
Ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionové kyseliny
Na roztok [3- cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propi ony i] močoviny (připravený v příkladě 1 B-d,
402 mg, 1,22 mmol) a pyridinu (0,15 ml, 1,83 mmol) v toluenu (15 ml) se působí ethylmalonylchloridem (0,19 ml, 1,5 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 2 hodiny při zpětném toku. Poté se přidají další pyridin (0,15 ml, 1,83 mmol) a ethylmalonylchlorid (0,19 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 90 minut při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C, zředí se ethylacetátem (50 ml), promyje se vodou (2x 25 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Roztok se koncentruje ve vakuu. Mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel Merck 60,
- 182CZ 301366 B6
230-400 mesh, 4/1 hexan/ethylacetát) se získá ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3?4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionové kyseliny (172 mg, 32%) jako bezbarvá guma. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H24CI2N2O5 (M+) 443,1140, nalezeno 443,1128.
Příklad 168 l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 4—chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se Filtruje, aby došlo k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (1,91 g, 89 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Na roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (15 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se během
10 minut po kapkách působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (9,56 ml, 23,9 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 20 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni během 15 minut pomalu působí roztokem methylesteru 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté zbarví do purpurové (téměř černé) barvy. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C, Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při teplotě -78 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se zahřívá 48 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 4/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(4~chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (2,17 g, 32%) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C,5Hi8C1NO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se zahřívá 5 hodin při teplotě 130 ŮC. Čemá reakční směs se poté vlije do ledu (20 g) a výsledkem je hustá substance hnědé barvy. Na výslednou reakční směs se poté působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografíi (silikagel Merck 60, 230 400 mesh, 1/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl~2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny (0,95 g, 84 %) jako žlutý gel. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C16H2|NO6S (M+H)+ 356,1169, nalezeno 356,1175.
- 183CZ 301366 B6
Na roztok methylesteru 3-cyklopenty)-2-(4-methansulfonyl-3-nítrofenyl)propionové kyseliny (1,50 g, 4,22 mmol) v methanolu (30 ml) se působí roztokem chloridu amonného (474 mg, 8,86 mmol) ve vodě (3 ml). Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě 25 °C a poté se na ni působí zinkovým práškem (2,70 g, 41,36 mmol). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes polštářek celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Výsledný oranžový olej se rozpustí v ethylacetátu, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 2/1 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,49 g, 98 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 98 až to 100 °C. EIHRMS m/e vypočteno pro C,6H21NO4S (M+) 325,1348, nalezeno 325,1358.
Na kaši nitrosoniumtetrafluorboritanu (215 mg, 1,84 mmol) v methylenchloridu (6 ml), ochlazenou na teplotu 0 °C, se po kapkách působí roztokem methylesteru 2-(3-amino-4-methan* sulfcnylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (500 mg, 1,54 mmol) v malém množství methylenchloridu. Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a poté se na ni působí 1,2-dichlorbenzenem (6 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá l hodinu při teplotě 100°C a poté se methylenchlorid oddestiluje. Po I hodině při teplotě 100°C se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexan/ethylacetát k eluování 1,2-dichlorbenzenu, poté 2/1 hexan/ethylacetát) se získá nečistý methylester 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny jako žlutý olej. Opětovným čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 3/1 hexan/ethylacetát) se získá čistý methylester 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (214 mg, 42 %) jako světle žlutý olej, který stáním při teplotě 25 °C ztuhne na pevnou látku žluté barvy: t.t. = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2,FO4S (M+) 328,1144, nalezeno 328,1148.
Na methylester 3^cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (90 mg, 0,274 mmol) a methylmočovinu (61 mg, 0,822 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečna30 tého v methanolu (7,4 hmotn. %, 1,0 ml, 0,685 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční objem methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 24 hodin při zpětném toku, Výsledná kalná reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60,230-400 mesh, 1/1 hexan/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyf35 2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylrnočovina (23,3 mg, 23 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 199 až 200 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H23FN2O4S (M+) 370,1362, nalezeno 370,1370.
Příklad 169 l-[2-(4-Kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok (4-bromfenyl)octové kyseliny (6,77 g, 31,48 mmol) v methanolu (32 ml) se působí 45 katalytickým množstvím kyseliny sírové (3 kapky). Reakční směs se poté zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Na zbytek se působí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 100 ml).
Organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem
- 184CZ 301366 B6 sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester (4-bromfenyl)octové kyseliny (6,75 g, 94 %) jako žlutý olej. Produkt se použije bez dalšího čistění.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (50,5 ml, 0,3M zásobní roztok,
15,15 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterern (4-bromfenyl)octové kyseliny (3,36 g, 14,67 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (37 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 QC. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (3,24 g, 15,45 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (3,24 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě io -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (40 ml). Reakční směs se poté vlije do vody (100 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x75 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu litného (3x 100 ml), suší se nad síranem sodným a síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (3,86 g, 84,6 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C|5Hi9BrO2 (M+) 310,0568, nalezeno 310,0564.
Na roztok methylesteru 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,55 g, 5,0 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (12,5 mí) se působí práškovým kyanidem (672 mg, 7,5 mmol). Tato směs se zahřívá 21 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se vlije do vodného hydroxidu amonného (25 ml). Výsledný roztok se zředí vodou (25 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x 75 ml), suší se nad síranem sodným a síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel 60, 230-400 mesh, 90/10 hexan/ethylacetát) se získá methylester 2-(4~kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,17 g, 91,3%) jako Čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9NO2 (M+) 257,1415, nalezeno 257,1406.
Směs methylesteru 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (257 mg, 1,0 mmol) a methylmočoviny (148 mg, 2,0 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 2,0 ml, 1,40 mmol) se zahřívá 48 hodin pri zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 ethylacetát/hexan) se získá l-[2-{4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]“3“methylmočovina (48,8 mg, 16,3 %) jako pevná látka bílé barvy: t.t. = 61 až 65 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H21N3O2 (M+H)+ 300,1712, nalezeno 300,1722.
Příklady biologické aktivity
Příklad A
Aktivita glukokinázy in vitro
Glukokinázová zkouška: Glukokináza se zkoumá spojením produkce glukózo-6-fosfátu k vytvoření NADH s dehydrogenázou glukózo-6-fosfátu (G6PDH, 0,75-1 k jednotek/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) z Leuconostoc mesenteroides jako kopulačním enzy50 mem (schéma 2).
- 185CZ 301366 B6
GK
G6PDH
D-glukóza + ATP —> Glukózo-6-fosfát -r—> 6-Fosfoglukonolakton / \
NAD NADH
Schéma 2
Rekombinantní lidská GK1 se exprimovala v E. coli jako glutathionový Straníc rázový fúzní protein (GST-GK) [Liang a kol., 1995] a čistila se chromatografii přes afinitní kolonu glutathion-sepharosa za použití postupu, který poskytl výrobce (Amersham Pharmacia Biotech,
Piscataway, NJ). Předběžné studie ukázaly, že enzymatické vlastnosti nativní GK a GST-GK jsou v podstatě shodné (Liang a kol., 1995; Neet a kol., 1990).
Zkouška se prováděla při 25 °C v tkáňových kulturních plotnách s 96 miskami s plochým dnem od Costar (Cambridge, MA) s finálním inkubačním objemem 120 μΙ. Inkubační směs obsaholo vala: 25 mM pufr Hepes (pH 7,1), 25 mM D-glukózy, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCb, μΜ sorbitol-6-fosfát, 1 mM dithiothreitol, testované léčivo nebo 10% DMSO, 1,8 jednotek/ml
G6PDH a GK (viz dále). Všechna organická činidla byla čistoty větší než 98 % a byla od firmy
Boehringer Mannheim, s výjimkou D-glukózy a Hepes, které byly od Sigma Chemical Co, st
Louis, MO, Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO a přidaly se do inkubační směsi bez 15 GST-GK v objemu 12 μΐ k získání finální koncentrace DMSO 10 %. Směs se předběžně inkubovala v komoře s regulovanou teplotou SPETRAmax 250, mikrodestičkový spektrofotometr (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) po dobu 10 minut, aby došlo k teplotní rovnováze a reakce se nastartovala přidáním 20 μΐ GST-GK.
Po přidání enzymu se sledovalo zvýšení optické hustoty (OD) při 340 nm během 10 minutové inkubační periody, jako míra aktivity GK. K získání zvýšené OD340 se v průběhu 10 minutové inkubační periody přidalo do misek, obsahujících 10% DMSO a nikoliv testovanou sloučeninu, dostatečné množství GST-GK. Předběžné pokusy ukázaly, že GK reakce byla v průběhu této časové periody lineární dokonce v přítomnosti aktivátorů, které produkovaly 5-násobné zvýšení v aktivitě GK. Aktivita GK v kontrolních jamkách byla porovnána s aktivitou v jamkách obsahujících testované GK aktivátory a vypočítala se koncentrace aktivátoru, při které došlo k 50% nárůstu v aktivitě GK, tj. SC)^. Všechny sloučeniny obecného vzorce I popsané v syntezních příkladech měly SCi 5 menší nebo rovné 30 μΜ.
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magunson, M., a Matchinsky, F.M. Variable effects of maturity-onset-diabeters-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substráte interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309; 167-173, 1995. Neet, K., Keenan, R.P., a Tippett, P.S. Observation of kinetic slow treansition in monometric glucokinase. Biochemistry 29; 770-777, 1990.
Příklad B
Aktivita glukokinázy in vivo
Zkušební protokol glukokinázového aktivátoru in vivo
Myším CS7BL/6J se orálně dávkoval žaludeční sondou glukokinázový (GK) aktivátor v množství 50 mg/kg tělesné hmotnosti po 2 hodinovém půstu, stanovení glukózy se prováděla pětkrát během šestihodinové periody po dávkování.
- 186CZ 301366 B6
Zváží se 6 myší a poté se nechají bez potravy po dobu 2 hodin před orálním dávkováním. Aktivátory GK se formulují při 6,76 mg/ml v Gelucireově vehikulu (Ethanol: Gelucire44/14: PEG400q.s. 4:66:30 objem/hmotnost/objem). Myším se orálně dávkovalo 7 μΐ formulace na gram tělesné hmotnosti, což odpovídá dávce 50 mg/kg. Bezprostředně před dávkováním (čas nula) se provede stanovení glukózy v krvi odříznutím malého kousku zvířecího ocasu (cca 1 mm) a odebráním 15 μΐ krve do heparinizované kapilární zkumavky pro analýzu. Po podání GK aktivátoru se provede další stanovení glukózy v krvi 1, 2, 4 a 6 hodin po dávce ze stejné ocasní rány. Výsledky jsou interpretovány porovnáním středních hodnot glukózy v krvi u šesti myší ošetřených vehikulem s hodnotami získanými u šesti myší ošetřených aktivátorem GK v průběhu ío šestihodinového trvání studie. Sloučeniny se považují za aktivní, když vykazují statisticky významné (p < 0,05) snížení glukózy v krvi ve srovnání ve srovnání s vehikulem v po sobě jdoucích časových bodech.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    20 1. 2-FenyI-3-cykloalkylpropionamidová sloučenina obecného vzorce í kde indikuje asymetrický atom uhlíku;
    R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, -OR5, -C(O)OR5, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfinyl;
    30 R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
    R4 je -C(O)NHR40; nebo nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze síry,
    35 kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha sousedící s uvedeným vázající atomem uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)„-C(O)OR7, -<CH2)„-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8, -<CH2)n-NHR6;
    R40 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl, -(CFEjn-C(O)OR5 nebo -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6;
    R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl;
    R6, R a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a
    - 187CZ 301366 B6 n je 0, 1,2,3 nebo 4;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž pod pojmem „nižší alkyl skupina“ a „nižší a lkoxy skupina“ se rozumějí příslušné skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a pod pojmem „nižší alkenylskupina“ se rozumí alkenylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
    io 2. Sloučenina podle nároku l, kde
    R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, kyano, nitro, nižší alkyl, -OR5, -C(O)OR5, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, peifluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfiuor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkyIsulfiny 1 nebo sulfonamido;
    R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
    R4 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatícký kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šesti-členný hetero20 aromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený monosubstituovaný heteroaromatícký kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha sousedící s uvedeným vázající atomem uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, (Cf-hk-OR6. -(CH2)n-C(O)OR , -(CH2)n-C(O)25 NHR6, -C(O)-C(O)OR8,4CH2)n-NHR6; n je 0, 1,2, 3 nebo 4;
    R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl; a .30
    R6, R7 a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    35 3. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 2, kde R4 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatícký kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří thiazolyl, pyridinyl, imidazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo thiadiazolyl.
    4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R4 představuje nesubstituovanou thiazol40 ylskupinu, nesubstituovanou pyridylskupinu, nebo pyridylskupinu substituovanou halogenem nebo nižší alkylskupinou.
    5, Sloučenina podle nároku 1, kde
    45 Rl a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkylsulfonyl;
    R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
    R4 je -C(O)NHR®
    R40 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl, -(CH2)„-C(O)OR5 nebo -C(O)-(CH2) „-C(O)OR6;
    - 188CZ 301366 B6
    R5 a R6 jsou vodík nebo nižší alkyl; a n je 0, I,2, 3 nebo 4;
    5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5, kde R4 je -C(O)NHR40 a R40 je nižší alkyl nebo nižší alkenyl.
    io 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde R1 je vodík, halo, nitro nebo kyano.
    8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde R* je vodík nebo halo.
    9* Sloučenina podle kteréhokoli z nároků l až 8, kde R2 je vodík, nižší alkylsulfonyl, perfluor15 nižší alkyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl, halo nebo -OR5, kde R5 je perfluor-nižší alkyl.
    10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, kde R2 je halo nebo nižší alkylsulfonyl.
    11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde amidoskupina je na uvedeném 20 asymetrickém uhlíku v R konfiguraci.
    12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde R3 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
    25 13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde R3 je cyklopropyl.
    14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
  2. 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl_N-thiazol-2-yl-propionamid,
    35 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
  3. 3- cyklopenty l-N-thiazol-2-yl-2-(
  4. 4-trifluormethylfenyl)-propionamid,
    3-cyklopenty l-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-cy klopenty l—2—(4—fluor—3—trifl uormethyl feny 1)—N—th i azol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-{3-trifluonnethylfenyl)-propÍ0namid,
    45 3-cyklopentyI-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N“thiazol-2-yl-propionamid,
    3-cyklopenty l-2-J4-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamÍd,
    2-(4-aminofenyl)-3“Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-(3-aminofenyl)-3-cyklopenty 1-N-th iazol-2-yl-propionamid, 2-(4-chíor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    55 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    - 189CZ 301366 B6
    3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethy]sulfanylfenyl)propionamid,
    3-cyklopenty l-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl~propionamÍd,
    3-cyklopenty 1-2-(4-methylsulfanyl-3-tritluormethy]fenyl)-N-thiazol-2-yl-propionarnid, 3-cyklopenty l-2-(4-methansulfinylfenyl)-N-th iazo 1-2-yl-propionamid, io 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyIfenyl)-N-thÍazol-2-yl-propionamid,
    3 -cyklopenty 1-2-( 4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-th iazo 1-2-yl-propionamid,
    2- (3-amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3- cyklopenty l-2-(3-hydroxyam i no—4-methan sulfonyl fenyl )-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-( 3-kyano-4-methansul fony I feny l}-3-cyk lopenty 1-N-th i azo 1-2-yl-propionamid.
    20 3-cyk lopenty l-2-{4-ethansul fony 1 feny l)-N-thiazol-2-yl-prop ionam id,
    2- (3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3- cyklopenty l-2-(4-sulfamoy Ifeny l)-N-th iazo 1-2-yl-propionamid,
    2- [4-(butan-1 -su I fony l)fenyl]-3-cy klopentyl-N-th i azol-2-yl-prop ion amid,
    3- cyklopentyl-2-[4-{propan-l-sulfonyl)fenyl]-N-thiazo 1-2-yl-propionamid,
    30 3-cykl openty l-2-(4-methan sul fony 1-3-trifluormethyl fenyl )-N-th i azo 1-2-y l-propionamid,
    2 (R)-( 3 -chlor-4-methansulfonyl feny l)—3—cy klopentyl-N-th i azo 1-2-y l-propionamid,
    2-[3-chlor-4-methansulfonylfenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol—2-yl-propionamid,
    2- (3-brom-4-methansulfonylfenyI)-3-cyklopentyl-N-thiazol~-2-y l-propionamid,
    3 -cy k 1 openty 1-N-th i azol-2-yl-2-(4—trifluormethansul fony Ifeny l)-prop ionam id,
    40 3-eyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)-propionamÍd,
    3 -cyk I openty 1-N-th t azo 1-2-y I - 2 {4 tri fl uorm ethoxy feny 1 )-prop ionam id,
    3 -cy klopě nty 1-2-( 3-methoxy feny l )-N-th i azo 1-2-y l-prop ionam i d,
    3- cy klopentyl-2-(3-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-y l-propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-( 3,4-d imethoxy feny l)-N-th iazo 1-2-y l-propionamid,
    50 3-cy k Io penty 1-2-(3,4-d i hy droxyfeny l)-N-th i azol-2-y l-prop ion amid,
    3 -cy k lopenty 1-2-( 4-methoxy feny 1 )-N-th iazo 1-2-y l-prop ionam i d,
    3-cyklopenty l-2-(4-hydroxyfenyl)-N-thiazo 1-2-yl-propionamid,
    - 190CZ 301366 B6 methylester kyseliny 4-[2-cyklopentyl-l-(thiazol-2-ylkarbamoyl)ethyl]benzoové,
    3-cyklopenty l-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl>-N-thiazol-2-yl-propionamid,
  5. 5 3-cyklopenty 1-2-( 3-fluor-4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-y l-propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3.4-dichíorfenyl)-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl)-propionamid<
    2- (4-chiorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamid,
    3- cyklopentyl-2-{3,4-4ichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-propionamid,
    15 3-cyklopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansuifonylfenyl)-propÍonamid, 3-cyklopenty l-N-[4-(2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-methansulfonylfenyl)_propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-methylthiazol-2-yl)-propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)-propionamid, ethylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové,
    25 methylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminolthiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyI}-3-cyklopentylpropionylamino]thiazoM-karb0xylové, ethylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyI)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazoM-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové,
    35 ethylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylatnÍno]thiazoM-yl}octové, kyselina {2-[3-cykIopenty 1-2-(3,4~dichlorfenyl)propionylamino]thiazoI-4-yI}octová, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazoM-yl}octové, kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylová, kyselina 2-[3-cykIopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylová, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionylamÍn0]thíazoM-yl}octové, methylester kyseliny (2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionylamino]thiazoMkarboxylové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxy55 lové,
    - 191 CZ 301366 B6 ethylester kyseliny 2-[3-cyk lopenty 1-2-( 3,4-d i chl orfeny l)propíony lam i no] th iazo 1-5-karboxylové,
    5 ethylester kyseliny {2-[3-cykiopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-n itrofeny l)propionylaminojthiazol—4-vl}octové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyOpropionylaminojthiazol—4-karboxylove, ethylester kyseliny 2-[3-cyklopenty 1-2-(4-n itrofeny l)propiony lam ino]thiazol-4-karboxy lové, methylester kyseliny {2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové,
    15 methylester kyseliny 2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazoM-karboxylové, ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]thiazol-4_ karboxylové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)prúpionylamino]thiazoMyl}-4-octové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionyl25 amino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluonnethylfenyl)propionylam i no ]th iazo 1-4—karboxy lové,
    30 ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxooctové, ethylester kyseliny {2-[3^cykIopentyl-2-(3,4-dichlorfenyI)propionylamino]thiazol-5-yl}oxooctové,
    35 ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifIuormethylfenyl)propionylamino]thiazol-4-y I} oxooctové, ethylester kyseliny {2—[2—(3—chl or-4-methan sulfonyl fenyl )-3-cyklopentyl propiony lamino] thíazol-4-yl}oxooctové,
    3-cy k lopenty 1-2-( 3,4-d ic h 1 orfeny I )-N-( 5-n i troth iazo l-2-y 1 )-propionam id, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    45 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridÍn-2-yl-propionamid,
    3-cyk lopenty 1-N-pyrid i n-2y1-2 44-trilluormethy Ifeny l)-2-prop ion amid,
    3-cyklopentyl-N-thiazol--2 y] 2 (j triťluormethyIfenyl)-propionamid,
    2-( 3 -ch lorfeny l )-3 -cy k 1 o penty l-N-py r id i n-2-y 1-prop ionam id, 2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    55 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    - 192CZ 301366 B6
    2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    2- (4-chlor-3-nitroťenyl)-3-cyklopentyl-N-pyrÍdin-2-yl-propionamid,
    3- cyklopenty l-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, 2A4-kyanofenyl}-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionarnid, io 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    3-cyklopenty l-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyf)propionamid,
    3-cyklopenty l-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamÍd,
    3-cyklopentyl-2-{4-methansulfonyÍfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    2- (3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    20 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    3- cyklopenty l-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    2-(3,4~bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    2- (3-chlor-4-rnethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridÍn-2-yl-propionamid,
    3- cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    30 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-karboxymethylpyridin)-2-yl-propionamid, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]nikotinové, kyselina 6-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová, methylester kyseliny 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropÍonylamino]nikotinové,
    40 methylester kyseliny 6-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinové, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]nikotinové, methylester kyseliny 6-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyÍpropionylamino]nikotÍnové, kyselina 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová, methylester 6-[2-(4-kyanofenyl)propionylamino]-3-cyklopentylpropiony lamino] ni koti nové kyseliny, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethan-sulfonylfenyl)propionylamino]nikotinové, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansiilfonylfenyl)propionylamino]nikotinové,
    -193CZ 301366 B6
    3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-propionamid, 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)-propionamid,
    5 2-(4-ch lorfeny l)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxy methy lpyridÍn-2-yl)-propionamid,
    3-cyklopenty l-N-(5-hydroxymethylpyridÍn-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-propionamid,
    N-(5-ch lorpyridin-2-y l)-3-cyk lopen ty 1-2-(3,4-dich lorfeny l)-propionamid, io
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid,
    3-cyklopentyl-2( R)-<3,4-dich lorfeny l)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-propÍonamÍd,
    15 N-(5-brompyridÍn-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diclilorfenyl}-propionamid,
    N-( 5-ch lorpy rid in-2-yl )-3-cy klopenty 1-2-( 4-t ri fl uormethans ul fony lfenylj-propionam i d, N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)-propionamid,
    N-(5-brompyridin-2~yl)-3-cyklopentyl“2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionamid,
    2-(3-brom—4-methansul fony 1 feny l)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopenty l-propionamid,
    25 N-(5-brompyrid in—2—yl)—2—(3—ch lor-4-methansulfony lfeny lj-3-cyklopenty l-propionamid,
    2- (3-chlor-4-methansulfony lfeny l)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluonnethylpyridin-2-yl)-propion amid,
    30 N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyt-propionamid,
    3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)~N-(5-nitropyridin)-2-yl-propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylpyridin}-2-yl-propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-metbylpyridÍn)-2-yl-propÍonamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(6-methylpyridin)-2-yl-propionamid,
    40 3-cyklopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonyIfenyI)-propionamid, 3-cyklopenty l-2-(4-fluor-3-trifluormethy lfeny l)-N-(5-methylpyridin-2-yl)-propionamid,
  6. 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichIorfenyl)propionylamino]-N-methyInikotmamid,
    3-cyklopentyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-N-( I H-imidazol-2-yl)-propionaniid,
    3-cyklopentyl-2-{3,4-dich lorfeny l)-N-(5-methyliz0xazol-3-yl)-propionamid,
    50 3-cyklopenty 1-2-(3,4-dich lorfeny l)-N-oxazol-2-y l-propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridazin-3-y l-propionamid,
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid,
    - 194CZ 301366 B6
    3-cyklopenty 1-2-(3,4-<lichIorfenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid,
    5 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[l,3,4]thiadíazol-2-yl-propionamid,
    2 J4-methansulťonylfenyl]-3-cyklohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, a
    2-[4-inethansulfonylfenyl]-3-cykloheptyl-N-thiazol-2-yl-propionamid.
    io
    15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vybraná ze skupiny, kterou tvoří: 1 -(3-cyklopenty 1-2-feny lprop iony I )-3-methy Imočov i na,
    15 1 -[2-(3-ch lorfeny 1 )-3-cy klopenty lpropionyl]-3-methyl močoví na, l-[2-(4_chlorfenyl)-3-cykiopentylpropionyl]-3-methylmočovÍna, l-[2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
    1 -[2-( 4-bromfeny 1)—3-cy klopenty lprop iony l]3-methylmočovi na, [3“cyklopentyl-2-(3,4_dich lorfeny l)propionyl]močov ina,
    25 l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichIorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina,
    1-[3-cykl openty l-2(R)-(3,4-d ic h lorfeny l)prop iony l]-3-ethy Imočov ina, l-allyl-3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina,
    1-[3-cyklopenty 1-2-(3,4—dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina,
    35 l-[3-cykIopentyl-’2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina,
    1-[3-cy klopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-izopropylmočovina,
    I-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-propylmočovina,
    1-[3-cyklopenty 1—2—(3,4-difluorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
    45 l-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionyl]-3-methy (močovina,
    1 -[3-cyk1opentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfeny])propionyl]-3-methy (močovina,
    I-[3-cyklopentyI-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionyi]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluomiethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina,
    55 1-[3-cy klopenty 1-2-(4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-inethy Imočov ina,
    - 195Cl 301366 B6
    1 -{2-[4-( butan-1 -su Ifony i )feny 1]—3—cy klopenty lpropionyl}-3-methy Imočovína,
    I-[3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methy Imočovína,
    I-(2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, I-[2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-oyklopentylpropionyl]-3~methylmočovÍna, i o 1 -[3-cyklopenty l-2-(3-fluor-4-methansuIfonylfenyl)propionyl]-3-methyImočovína, l-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methy Imočovína,
    I-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]“3-methylmočovÍna, l-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cy klopenty lpropionyl]-3-ethy Imočovína, l-[2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
    20 l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propÍonyl]-3~methylmočovina, l-[3-cyklopenty 1-2-( 4-ťluor-3-triťluormethyiťenyl)propionyl]-3-methyImočovina, l-[3_cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluonnethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovÍna, l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nÍtrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina, [2-(4-c h lorfeny 1 )-4-methy 1 pentanoy 1 ] močov i na,
    30 |3-cyklopropyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina, [3-cyklobuty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina,
    R-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina, l-[2-{3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylmočovma,
    1-(2-(3,4-dich lorfeny l)hexanoyl]-3-methy Imočovína,
    40 3-[cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina, [3-cyklohexyl-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propi0nyl]-3-methylmočovina, [3-cykl ohepty 1-2-(3,4-dich lorfeny l)propionyl]močovina, ethylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyI]ureido} propionové, ethylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl 2 (3,4-<Jich]orfěnyl)propiony!]ureido}octové,
    50 methylester kyseliny {3-(3-cykIopentyl-2-(3,4—d ich lorfeny l)propionyl] urei do} octové, methylester kyseliny 3--{3 -[3-evklopentyl-2--(3.4-dichlorťenyl)propionyl]ureído}propionové, ethylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4~dichlorfenyl)propionyl]ureido}octové,
    - 196CZ 301366 B6 ethylester kyseliny 3-{3-[3-cy klopenty 1-2-(3,4-dich lorfeny l)propionyl] ureido}-3-oxoprop i onové, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyI)propionyl]-3-{2-hydroxyethyl)močovina,
    I-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina, l-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dÍchlorfenyl)propionyl]-3-(3-hydroxypropyl)močovina,
  7. 10 l-[3-cyklopentyl-2(R)-<3,4-^lichlorfenyl)propionyl]-3-(2-hydroxypropyl)močovina, l-(2-chlorethyl)-3-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močovina, a
    1- [3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-(3’hydroxypropyl)močovina.
    16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků l až 14, vybraná ze skupiny, kterou tvoří: 3-cyklopentyl-244_methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    20 3-cyklopenty l-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxy feny l)-propionamid,
    3-cyklopenty l-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansul fony 1 feny l)-propionamid,
    3-cykIopentyl-2(RH3,4-dichlorfenyl)-N-pyridÍn-2-yl-propionamid, methylester kyseliny 6-[3-cy klopenty l-2(R)-(3,4-dich lorfeny l)propionylamino]nikotinové, N-(5—chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-propionamid,
    30 3-cykIopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluonnethansulfonylfenyl)-propionamÍd,
    3 -cy klopenty l-N-( 5-methy lpyridin-2-y 1 )-2-(4-tr i fl uormethansulfony I feny l)-propionam id,
    3-cyklopenty l-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-propionamid, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionylamÍno]nikotinové,
    3-cyklopenty l-2-(3-fluor-4-trifluonnethylfenyl)-N-pyridtn-2-yl-propionamid,
    3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamÍd,
    2- (3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridÍn-2-yl-propionamid,
    45 2-{3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cykIopentyI-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    2-(4-chlor-3-nÍtrofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    2-(3-chlor-4-rnethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
    N-(5-brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl}-3-cyklopentyl-propionamid,
    2-[3-chlor-4-methansuIfonylfenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    55 (2R)-3-cyklopentyl-2-(4™methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    - 197CZ 301366 B6
    2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3^cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2- {3-kyano-4_methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl~N-thiazoi-2-yl-propionamid,
    5 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3- cyklopenty l-2-(4-methansulfonyI-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid a
    N-(5-brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-propionamid.
    io
    17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 a 15, vybraná ze skupiny, kterou tvoří: l-[3-cykIopentyl-2(RX3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina;
    i5 l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
    1-[3-cyklopenty 1-2-(3,4-ďichlorfenyl)propionyl]-3-methyl močoví na; l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
    l-allyl-3-[3-cykíopentyl-2(R)-(3,4-dÍchlorfenyl)propionyl)močovina;
    l-[2-(3-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina;
    25 l-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina a l-(2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)_3-cyklopentylpropionyl]-3-methyImočovina.
    18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 pro použití pro léčení diabetes typu II.
    19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu z kteréhokoli nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    20. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro přípravu léčiva obsahující slouče35 ninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro léčbu nebo profylaxi diabetů typu II.
    21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce XI kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
    se sloučeninou obecného vzorce VIII
    R42-NH2 (VIII),
    45 kde R42 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti nebo šesti-členný heteroaromatický kruh spojený kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, kde pěti- nebo Šesti-členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry,
    -198CZ 301366 Bó kyslíku nebo dusíku, kde jeden atom je dusík, který sousedí s vazebným kruhovým atomem uhííku; uvedený monosubstituovaný heteroaromatícký kruh je monosubstituovaný v poloze na kruhu, která je jiná, než sousedící s uvedeným vázajícím atomem uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, 4CH2)n-OR6,
    5 4CH2)n42(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR\ -(CH2)n-NHR6, kde R6, R7, R8 a n mají význam uvedený v nároku 1;
    peptidovou kopulací, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d kde Rl, R2, R3 a R42 mají význam uvedený shora;
    případně následnou konverzi jednoho nebo obou substituentu Rl a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2jakje definováno v nároku 1;
    (b) reakci sloučeniny obecného vzorce IX NH2 (IX), kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku I;
    se sloučeninou obecného vzorce X
    R4I-N=C=O (X), kde R41 je nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halo nižší alkyl nebo -<CH2)n-C(O)OR5, kde Rs je vodík nebo nižší alkyl a n má význam uvedený shora;
    za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a íl-a), kde Rl, R2, R3 a R41 mají význam uvedený shora;
    případně následnou konverzi jednoho nebo obou substituentů R1 a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2 jak je definováno v nároku 1;
    30 (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
    -199CZ 301366 B6
    OCH(XI).
    kde R1, R2, R3 mají význam uvedený v nároku 1; se sloučeninou vzorce
    H^NCONH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-b
    H
    N ,NH,
    Y o
    ιο kde Rl, R2, R3 mají význam uvedený shora;
    případně následnou konverzi jednoho nebo obou substituentů R1 a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2 jakje definováno v nároku 1;
    (d) reakci sloučeniny obecného vzorce I-b
    H (I-b) (XIII), is kde R1, R2, R3 mají význam uvedený v nároku 1;
    se sloučeninou obecného vzorce XIII
    ClC(OHCH2)n-C(O)OR6 kde R6 je vodík nebo nižší alkyl a n má význam uvedený v nároku 1;
    za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c kde R1, R2, R3 a R6 mají význam uvedený shora;
    případně následnou konverzi jednoho nebo obou substituentů R1 a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2jakje definováno v nároku 1.
CZ20013490A 1999-03-29 2000-03-20 2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek s jejím obsahem CZ301366B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12670799P 1999-03-29 1999-03-29
US16594899P 1999-11-17 1999-11-17
US16594499P 1999-11-17 1999-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013490A3 CZ20013490A3 (cs) 2002-04-17
CZ301366B6 true CZ301366B6 (cs) 2010-02-03

Family

ID=27383463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013490A CZ301366B6 (cs) 1999-03-29 2000-03-20 2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1169312B1 (cs)
JP (1) JP3884232B2 (cs)
KR (1) KR100455635B1 (cs)
CN (1) CN1151140C (cs)
AR (1) AR031066A1 (cs)
AT (1) ATE278680T1 (cs)
AU (1) AU767830B2 (cs)
BR (1) BR0009486B1 (cs)
CA (1) CA2368347C (cs)
CO (1) CO5170534A1 (cs)
CZ (1) CZ301366B6 (cs)
DE (1) DE60014610T2 (cs)
DK (1) DK1169312T3 (cs)
EG (1) EG23870A (cs)
ES (1) ES2226811T3 (cs)
GC (1) GC0000333A (cs)
HK (1) HK1046139B (cs)
HR (1) HRP20010688B1 (cs)
HU (1) HUP0200396A3 (cs)
IL (1) IL145322A (cs)
JO (1) JO2475B1 (cs)
MA (1) MA26780A1 (cs)
MX (1) MXPA01009814A (cs)
MY (1) MY136926A (cs)
NO (1) NO320697B1 (cs)
NZ (1) NZ514038A (cs)
PE (1) PE20001584A1 (cs)
PL (1) PL350669A1 (cs)
PT (1) PT1169312E (cs)
RS (1) RS50045B (cs)
SI (1) SI1169312T1 (cs)
TR (1) TR200102805T2 (cs)
TW (1) TWI229078B (cs)
WO (1) WO2000058293A2 (cs)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
WO2001085706A1 (en) 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU8760001A (en) * 2000-07-20 2002-02-05 Hoffmann La Roche Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
BR0115999A (pt) 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) * 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
JP2005526702A (ja) * 2001-12-03 2005-09-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおける２型糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
AU2002351748B2 (en) 2001-12-21 2009-07-09 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as GK activators
CA2488161A1 (en) 2002-03-26 2003-10-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
EA011297B1 (ru) 2002-04-26 2009-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
CA2498089A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY141521A (en) * 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
RU2392275C2 (ru) 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
US7781451B2 (en) 2004-04-02 2010-08-24 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceut ical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
ATE524479T1 (de) 2004-04-02 2011-09-15 Novartis Ag Sulfonamidthiazolpyridinderivate als zur behandlung von typ-2-diabetes geeignete glucokinaseaktivatoren
US20080242869A1 (en) * 2004-04-21 2008-10-02 Matthew Fyfe Tri(Cyclo) Substituted Amide Compounds
BRPI0510679A (pt) 2004-05-10 2007-12-26 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de cb1 e utilização desses compostos
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
WO2006058923A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
CA2602787C (en) 2005-04-06 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP2009500378A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
JP2009500377A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
KR101346902B1 (ko) 2005-07-09 2014-01-02 아스트라제네카 아베 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
US7884210B2 (en) 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
EP1945635B1 (en) 2005-08-18 2009-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
US20090281142A1 (en) 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
US7863329B2 (en) 2005-11-17 2011-01-04 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
ATE466007T1 (de) 2005-11-30 2010-05-15 Hoffmann La Roche 5-substituierte indol-2-carbonsäureamidderivate
WO2007062997A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,1-dioxo-thiomorpholinyl indolyl methanone derivatives for use as h3 modulators
BRPI0619268A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal
US7579351B2 (en) 2005-12-09 2009-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic amide derivatives
BRPI0619989A2 (pt) 2005-12-15 2011-10-25 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos
JP5302012B2 (ja) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
KR20090015098A (ko) 2006-05-30 2009-02-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페리디닐 피리미딘 유도체
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
EP2261216A3 (en) 2006-07-24 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
DK2054049T3 (en) 2006-08-24 2016-08-01 Univ Tennessee Res Found SUBSTITUTED ACYLANILIDES AND PROCEDURES FOR USING THEREOF
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2091947A2 (en) 2006-12-20 2009-08-26 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
JP2010515701A (ja) 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
JP5226008B2 (ja) 2007-01-11 2013-07-03 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
JP5491871B2 (ja) 2007-02-28 2014-05-14 アドビナス セラピュティックス プライベート リミテッド グルコキナーゼ活性化因子としての２，２，２−三置換アセトアミド誘導体、その方法及び薬学的応用
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8318746B2 (en) * 2007-04-27 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
KR20100027231A (ko) 2007-07-25 2010-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조퓨란- 및 벤조[ｂ]티오펜-2-카복실산 아마이드 유도체 및 이의 히스타민 3 수용체 조절제로서의 용도
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
KR20100113518A (ko) 2008-01-18 2010-10-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 페닐아세트아미드 유도체
WO2009099080A1 (ja) 2008-02-06 2009-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited 新規フェニルピロール誘導体
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
AR074619A1 (es) 2008-04-28 2011-02-02 Teijin Pharma Ltd Derivados de ciclopentilacrilamida
MX2010012298A (es) 2008-05-16 2011-03-15 Takeda San Diego Inc Activadores de glucocinasa.
US8268820B2 (en) 2009-03-26 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds
US8138189B2 (en) 2009-03-26 2012-03-20 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzene compounds as modulators of the glucocorticoid receptor
US20110040091A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Stephan Bachmann Process for the preparation of (r)-2-phenyl propionic acid derivatives
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
MY159151A (en) 2009-12-04 2016-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone compounds
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
CN105176930B (zh) 2010-03-31 2021-05-04 斯克里普斯研究所 重编程细胞
AR082138A1 (es) 2010-07-12 2012-11-14 Hoffmann La Roche 1-hidroxiimino-3-fenil-propanos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
CA2851062A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-cycloalkyl- or 1-heterocyclyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
KR20150000884A (ko) 2012-04-04 2015-01-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Gpbar1 조절제로서 1,2-피리다진, 1,6-피리다진 또는 피리미딘-벤즈아미드 유도체
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
MX361479B (es) 2012-11-13 2018-12-06 Nissan Chemical Ind Ltd Star Compuesto de 2-piridona.
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
TN2017000426A1 (en) 2015-04-07 2019-04-12 Intercept Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions for combination therapy
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
TW202315608A (zh) 2021-07-06 2023-04-16 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
WO2023280150A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Gannex Pharma Co., Ltd. Combination therapy for treatment of liver diseases
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (cs) * 1910-05-01 1912-07-13
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (cs) * 1910-05-01 1912-07-13
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Spielman M.A. et al.: Journal of American Chemical Society 1948, 70, str. 4190 (tab. I) *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60014610T2 (de) 2006-03-09
MY136926A (en) 2008-11-28
PE20001584A1 (es) 2001-01-15
KR20010108412A (ko) 2001-12-07
GC0000333A (en) 2007-03-31
TWI229078B (en) 2005-03-11
DE60014610D1 (de) 2004-11-11
PL350669A1 (en) 2003-01-27
ATE278680T1 (de) 2004-10-15
CA2368347A1 (en) 2000-10-05
TR200102805T2 (tr) 2002-04-22
AR031066A1 (es) 2003-09-10
AU767830B2 (en) 2003-11-27
MXPA01009814A (es) 2002-04-24
SI1169312T1 (en) 2005-02-28
WO2000058293A2 (en) 2000-10-05
HRP20010688A2 (en) 2003-06-30
PT1169312E (pt) 2005-01-31
CA2368347C (en) 2007-05-22
CO5170534A1 (es) 2002-06-27
CN1349519A (zh) 2002-05-15
NO320697B1 (no) 2006-01-16
CN1151140C (zh) 2004-05-26
HK1046139A1 (en) 2002-12-27
ES2226811T3 (es) 2005-04-01
JO2475B1 (en) 2009-01-20
JP2002540196A (ja) 2002-11-26
IL145322A (en) 2007-03-08
JP3884232B2 (ja) 2007-02-21
EG23870A (en) 2007-11-27
MA26780A1 (fr) 2004-12-20
HRP20010688B1 (en) 2008-10-31
HUP0200396A2 (hu) 2002-07-29
WO2000058293A3 (en) 2001-01-25
NO20014671D0 (no) 2001-09-26
CZ20013490A3 (cs) 2002-04-17
HK1046139B (zh) 2004-12-10
RS50045B (sr) 2008-11-28
NZ514038A (en) 2004-01-30
DK1169312T3 (da) 2005-01-31
AU3963000A (en) 2000-10-16
HUP0200396A3 (en) 2003-04-28
EP1169312A2 (en) 2002-01-09
BR0009486B1 (pt) 2011-03-09
EP1169312B1 (en) 2004-10-06
YU69501A (sh) 2005-07-19
KR100455635B1 (ko) 2004-11-06
BR0009486A (pt) 2002-01-02
NO20014671L (no) 2001-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301366B6 (cs) 2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek s jejím obsahem
US6610846B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) Активаторы глюкокиназы
US6320050B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
AU778036B2 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
KR100502032B1 (ko) 트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제
CA2407763C (en) Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
WO2003095438A1 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU2001265914A1 (en) Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
ZA200107833B (en) Glucokinase activators.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110320