KR20010108412A - 글루코키나제 활성화제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 II형 당뇨병의 치료시 인슐린을 증가시키는 글루코키나제 활성화제이다.

Description

글루코키나제 활성화제{GLUCOKINASE ACTIVATORS}
글루코키나제(GK; glucokinase)는 포유동물에서 발견되는 4개의 헥소키나제 중 하나이다[Colowick, S.P.,The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973]. 헥소키나제는 글루코즈 대사에서의 첫 단계, 즉, 글루코즈가 글루코즈-6-포스페이트로 전환되는 것을 촉진한다. 글루코키나제는 췌장 β-세포 및 간 실질 세포에서 주로 발견되는, 한정된 세포 분포를 갖는다. 또한, GK는 전신 글루코즈 항상성에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 상기 두 세포 유형에서 글루코즈 대사에 대한 속도 조절 효소이다[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B.,Joslin's Diabetes(C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994]. GK가 최대 활성의 절반을 나타내는 글루코즈 농도는 약 8 mM이다. 다른 3개의 헥소키나제는 훨씬 더 낮은 농도(<1 mM)에서 글루코즈로 포화된다. 그러므로, GK 경로를 통한 글루코즈의 유출은, 혈중 글루코즈 농도가 공복시 수준(5 mM)에서 탄수화물-함유 식사 후의 식후 수준(약 10 내지 15 mM)으로 증가함에 따라 상승한다[Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K.,Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13(R.E. Olson, D.M. Bier and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA,pages 463-496, 1993]. 이러한 발견은 지난 십년간 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코즈 센서로서 작용한다는 가설을 뒷받침하였다[Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M.,Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984]. 최근 수년간, 유전자변이 동물에서의 연구 결과 GK가 실제로 전신 글루코즈 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. GK를 발현하지 않는 동물은 중증 당뇨병으로 태어난 지 수일 이내에 죽은 반면에, GK를 과발현하는 동물은 글루코즈 내성을 향상시켰다[Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al.,Cell, 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al.,FASEB J., 10, 1213-1218, 1996]. 글루코즈 노출의 증가는 GK를 통해 β-세포에서 증가된 인슐린 분비와 연계되고, 간세포에서 증가된 글리코겐 침착 및 아마도 감소된 글루코즈 생성과 연계된다.
젊은 사람의 II형 성숙기-발병 당뇨병(MODY-2; type II maturity-onset diabetes of the young)이 GK 유전자에서 기능성 돌연변이의 소실에 의해 야기된다는 발견은 GK가 또한 인간에서도 글루코즈 센서로 작용함을 시사한다[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al.,Biochem. J., 309, 167-173, 1995]. 증가된 효소 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자의 확인에 의해, 인간에서 글루코즈 대사의 조절에 있어 GK에 대한 중요한 역할을 뒷받침하는 또다른 증거가 제공되었다. 이 환자들은 부적절하게 상승된 수준의 혈장 인슐린과 관련된 공복시 저혈당증을 나타낸다[Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al.,New England J. Med., 338, 226-230, 1998]. II형 당뇨병을 앓는 환자 대부분에서 GK 유전자의 돌연변이가 발견되지 않지만, GK를 활성화하고 그로써 GK 센서 시스템의 감지도를 증가시키는 화합물은 여전히 모든 II형 당뇨병의 과혈당성의 치료에 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서 글루코즈 대사의 유출을 증가시키고, 이것은 증가된 인슐린 분비와 연계될 것이다. 상기 물질은 II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 아미드를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 하이드록시아미노, 니트로, 시아노, 설폰아미도, 저급 알킬, -OR5, -C(O)OR5, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬 설피닐이고;
R3은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
R4는 -C(O)NHR40; 또는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 도시된 아민 그룹에 고리 탄소 원자에 의해 결합된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8및 -(CH2)n-NHR6로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체로 일치환되고;
R40은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR5또는 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고;
R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I의 화합물에서, *는 상기 화합물에서의 비대칭 탄소원자를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 라세미체로 존재하거나 또는 나타낸 비대칭 탄소에서 "R" 구조로 존재할 수 있다. "R" 거울상이성체가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 글루코키나제 활성화제는 II형 당뇨병의 치료시 인슐린 분비를 증가시키는데 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 II형 당뇨병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본원 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 및 용어 "할로"는 달리 언급하지 않는 한, 4개의 할로겐 모두, 즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 염소이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸을 포함한다. R3과 관련하여, 이소프로필 및 n-프로필이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같은 "할로 저급 알킬"은 수소들 중 하나가 상기에서 정의한 바와 같은 할로겐으로 치환된 저급 알킬 그룹을 나타내며, 상기 치환은 말단을 포함하여 저급 알킬 상의 어떤 부위에서도 일어날 수 있다. 바람직한 할로 저급 알킬 그룹은 클로로에틸이다. 유사하게, "하이드록시 저급 알킬"은 수소들 중 하나가 말단을 포함한 임의 부위에서 하이드록시로 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다. 바람직한 하이드록시 저급 알킬 그룹으로는 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올이 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "퍼플루오로-저급 알킬"은 저급 알킬 그룹의 수소가 모두 플루오로로 치환되거나 대체된 임의의 저급 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬 그룹에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬 티오"는 티오 그룹이 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. 유사하게, "퍼플루오로-저급 알킬 티오"는 티오 그룹이 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 퍼플루오로-저급 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "저급 알킬 설포닐"은 설포닐 그룹이 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. 유사하게, "퍼플루오로-저급 알킬 설포닐"은 설포닐 그룹이 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 퍼플루오로-저급 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬 설피닐"은 설피닐 그룹이 분자의 나머지 부분에 결합된, 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하이드록시아미노"는 수소들 중 하나가 하이드록시로 치환된 아미노 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "저급 알케닐"은 이중 결합이 그룹의 임의의 두 인접 탄소 사이에 위치한, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹을 나타낸다. 바람직한 저급 알케닐 그룹은 알릴 및 크로틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "아릴"은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 치환체로 치환될 수 있는, 아릴 단핵성 방향족 탄화수소 그룹, 예를 들면, 페닐, 톨릴 등, 및 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 상기 기술한 그룹들로 치환될 수 있는 다핵성 아릴 그룹, 예를 들면, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴을 의미한다. 바람직한 아릴 그룹은 치환 및 치환되지 않은 단핵성 아릴 그룹, 특히 페닐이다. "아릴알킬"이란 용어는 수소원자들 중 하나가 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 바람직하게는 저급 알킬을 의미한다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질 등이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알카노산"은 프로피온산, 아세트산등과 같이 2 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 저급 알카노산을 나타낸다. 용어 "저급 알카노일"은 2 내지 7개의 탄소원자를 갖는 1가 알카노일 그룹, 예를 들면, 프로피오닐, 아세틸 등을 나타낸다. 용어 "아로산"은 아릴이 상기에서 정의한 바와 같고 알카노산이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 아릴 알카노산을 나타낸다. 용어 "아로일"은 아릴이 상기에서 정의한 바와 같고 COOH 잔기의 수소 그룹이 제거된 아로산을 나타낸다. 바람직한 아로일 그룹에는 벤조일이 있다.
R4에서 헤테로방향족 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 고리 탄소에 의해 나타낸 아미드 그룹의 아민에 결합된 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리일 수 있다. 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소원자에 인접한 첫 번째 질소 헤테로원자를 함유하고, 존재하는 경우, 다른 헤테로원자는 황, 산소 또는 질소일 수 있다. 상기 헤테로방향족 고리로는, 예를 들면, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로방향족 고리 중에는 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴이 포함된다. R4를 구성하는 상기 헤테로방향족 고리는 고리 탄소원자에 의해 아미드 그룹에 결합되어 화학식 I의 아미드를 형성한다. 아미드 결합에 의해 연결되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 헤테로방향족 고리의 고리 탄소원자는 어떤 치환체도 가질 수 없다. R4가 치환되지 않거나 일치환된 5-원 헤테로방향족 고리인 경우, 바람직한 고리는 연결 고리 탄소에 인접한 질소 헤테로원자 및 연결 고리 탄소에 인접하거나 또는 상기 첫 번째 헤테로원자에 인접한 두 번째 헤테로원자를 함유하는 고리이다. 바람직한 5-원 헤테로방향족 고리는 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 티아디아졸릴이 특히 바람직하다. 헤테로방향족 고리가 6-원 헤테로방향족 고리인 경우, 상기 고리는 고리 탄소에 의해 나타낸 아민 그룹에 결합되는데, 하나의 질소 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한다. 바람직한 6-원 헤테로방향족 고리로는, 예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐이 포함된다.
반응 과정 중에, 유리 카복실산 또는 하이드록시 그룹과 같은 다양한 작용기가 통상적인 가수분해성 에스테르 또는 에테르 보호 그룹에 의해 보호될 것이다. 본원에서 사용한 바와 같이, "가수분해성 에스테르 또는 에테르 보호 그룹"이란 용어는 가수분해되어 각각 하이드록실 또는 카복실 그룹을 생성할 수 있는 카복실산 또는 알콜을 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 에스테르 또는 에테르를 나타낸다. 그러한 목적에 유용한 대표적인 에스테르 그룹은 아실 잔기가 저급 알카노산, 아릴 저급 알카노산 또는 저급 알칸 디카복실산으로부터 유도된 것들이다. 상기 그룹을 생성하기 위해 사용될 수 있는 활성화된 산 중에는 산 무수물, 산 할라이드, 바람직하게는 아릴 또는 저급 알카노산으로부터 유도된 산 클로라이드 또는 산 브로마이드가 있다. 무수물의 예는 모노카복실산으로부터 유도된 무수물, 예를 들면, 아세트산 무수물, 벤조산 무수물 및 저급 알칸 디카복실산 무수물, 예를 들어, 숙신산 무수물 뿐만 아니라, 클로로 포르메이트, 예를 들면, 트리클로로(에틸클로로 포르메이트가 바람직하다)이다. 알콜에 적합한 에테르 보호 그룹은,예를 들면, 4-메톡시-5,6-디하이드록시-2H-피라닐 에테르와 같은 테트라하이드로피라닐 에테르이다. 다른 것으로는 벤질, 벤즈하이드릴 또는 트리틸 에테르와 같은 아로일메틸에테르, 또는 α-저급 알콕시 저급 알킬 에테르, 예를 들어, 메톡시메틸 또는 알릴 에테르 또는 트리메틸실릴에테르와 같은 알킬 실릴에테르가 있다.
용어 "아미노 보호 그룹"은 분해되어 유리 아미노 그룹을 생성할 수 있는 임의의 통상적인 아미노 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 보호 그룹은 펩타이드 합성에 사용되는 통상적인 아미노 보호 그룹이다. 대략 pH 2.0 내지 3의 약산성 조건 하에서 분해가능한 아미노 보호 그룹이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 아미노 보호 그룹은 t-부톡시카보닐(BOC; t-butoxycarbonyl), 카보벤질옥시(CBZ; carbobenzyloxy) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC; 9-flurorenylmethoxycarbonyl)이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 둘다와의 임의의 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 아민 염, 트리알킬 아민 염 등과 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 포함한다. 상기 염은 표준 기술을 이용하여 당해 분야에 숙련된 자에 의해 매우 용이하게 생성될 수 있다.
바람직한 한 태양으로, 본 발명은
R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -OR5, -C(O)OR5, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설피닐 또는 설폰아미도이고;
R3이 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이고;
R4가 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 도시된 아민 그룹에 고리 탄소 원자에 의해 결합된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8및 -(CH2)n-NHR6로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체로 일치환되고;
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5가 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고;
R6, R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인,
상기 화학식 I의 아미드를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 바람직한 태양으로, 본 발명은
R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, 설폰아미도, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고;
R3이 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
R4가 -C(O)NHR40이고;
R40이 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR5또는 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6이고;
R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n이 0, 1, 2, 3 또는 4인,
상기 화학식 I의 아미드를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
R4에서 바람직한 헤테로방향족 잔기는 티아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹에서 선택된 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다. 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되지 않은 피리디닐, 또는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬 또는 -C(O)OR5(여기서, R5는 저급 알킬이다)로 치환된 피리디닐이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 잔기 R40은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이다.
본 발명에 따른 바람직한 잔기 R1은 수소, 할로, 니트로 및 시아노이고, 수소 또는 할로가 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 잔기 R2는 수소, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 할로 또는 -OR5(여기서, R5는 퍼플루오로-저급 알킬이다)이고, 보다 바람직하게는 할로 또는 저급 알킬 설포닐이다.
본 발명에 따른 바람직한 잔기 R3은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 보다 바람직하게는 사이클로펜틸이다.
하기에 기술하는 화합물들에서, 달리 언급하지 않는 한, R4는 그룹 -C(O)NHR40(여기서, R40은 상기에서 정의한 바와 같다)이다.
상기 화합물들 중 특정 화합물에서, 아미드의 R40은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이다. 상기 아미드는 R3이 사이클로펜틸인 경우, 특히 아미드가 도시된 비대칭 탄소에서 "R" 구조인 경우 바람직하다.
상기 화합물의 특정 아미드에서, 아미드의 R1및 R2는 수소이다. 상기 아미드는 1-(3-사이클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-3-메틸-우레아이다. 상기 화합물들 중 다른 화합물에서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 시아노 또는 할로이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아.
상기 화합물의 다른 아미드에서, 아미드의 R1및 R2는 각각 독립적으로 할로(바람직하게는 클로로)이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아;
1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-이소프로필-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-프로필-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아.
상기 화합물의 또다른 아미드에서, 아미드의 R1및 R2중 하나는 수소 또는 할로이고, 다른 하나는 니트로이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아.
상기 화합물의 또다른 아미드에서, R1및 R2중 하나는 수소, 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오이고, 다른 하나는 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아.
상기 화합물의 또다른 아미드에서, R1및 R2중 하나는 수소 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아.
상기 화합물의 특정 아미드에서, R1및 R2중 적어도 하나는 저급 알킬 설포닐이다. 바람직하게는, R1및 R2중 하나는 수소 또는 저급 알킬 설포닐이고, 다른 하나는 저급 알킬 설포닐이며, 보다 바람직하게는 R2는 저급 알킬 설포닐이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아.
상기 화합물의 다른 아미드에서, R1및 R2중 적어도 하나는 저급 알킬 설포닐이고, R1및 R2중 하나는 시아노 또는 할로이고, 다른 하나, 바람직하게 R2는 저급 알킬 설포닐이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-에틸 우레아;
1-[2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아.
상기 화합물의 다른 아미드에서, R1및 R2중 적어도 하나는 저급 알킬 설포닐이고, R1및 R2중 하나는 퍼플루오로-저급 알킬이고, 다른 하나, 바람직하게 R2는 저급 알킬 설포닐이다. 상기 아미드의 예는 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아이다.
상기 화합물의 또다른 아미드에서, R1및 R2중 적어도 하나는 퍼플루오로-저급 알킬이고 다른 하나는 할로이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아.
상기 화합물의 또다른 아미드에서, R1및 R2중 적어도 하나는 저급 알킬 설포닐이고, R1및 R2중 하나는 니트로이며, 다른 하나는 저급 알킬 설포닐이다. 상기 아미드의 예는 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아이다.
상기 기술한 본 발명의 화합물에서, 아미드의 R40은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고, R3은 사이클로펜틸이다. 하기에 기술하는 화합물에서, R40은 동일하지만, R3은 사이클로펜틸이 아니다.
특정한 상기 화합물에서, R1및 R2중 하나는 할로 또는 수소이고, 다른 하나는 수소이다. 상기 아미드의 예는 [2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아이다. 특히, R1및 R2는 각각 염소일 수 있다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
[3-사이클로프로필-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
[3-사이클로부틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
R-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아;
1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-헥사노일]-3-메틸-우레아.
다른 상기 화합물에서, R40은 상기 기술한 바와 같고, R3은 사이클로헥실이다. 일부 상기 아미드에서, R1및 R2중 하나는 할로 또는 수소이고, 다른 하나는 할로이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
3-[사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
[3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아.
다른 상기 화합물들에서, R40은 상기 기술한 바와 같고, R3은 사이클로헵틸이다. 일부 상기 아미드에서, R1및 R2중 하나는 할로 또는 수소이고, 다른 하나는 할로이다. 상기 아미드의 예는 [3-사이클로헵틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아이다.
본 발명의 특정 화합물에서, R40은 -(CH2)n-C(O)OR5또는 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6이다. 일부 상기 화합물에서, 아미드의 R3은 사이클로펜틸이다. 바람직하게는, R1및 R2는 독립적으로 할로이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르;
[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르;
[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 메틸 에스테르;
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르;
[3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르;
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르.
본 발명의 특정 화합물에서, R40은 하이드록시 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬이다. 일부 상기 화합물들에서, 아미드의 R3은 사이클로펜틸이다. 바람직하게, R1및 R2는 독립적으로 할로이고, 또한 아미드는 나타낸 비대칭 탄소에서 "R" 구조이다. 상기 아미드의 예는 다음과 같다:
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2-클로로-에틸)-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아.
하기에 기술하는 화합물들에서, 달리 언급하지 않는 한, R4는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 하나의 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소인, 고리 탄소원자에 의해 나타낸 아민 그룹에 결합된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8및 -(CH2)n-NHR6로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체로 일치환된다.
특정 상기 화합물에서, R3은 사이클로펜틸이다(화합물 I-D). 화합물 I-D의 태양은 R4가 치환되지 않은 티아졸인 화합물들이다(화합물 I-D1). 화합물 I-D1의 다양한 태양들 중에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
(a) R1및 R2중 하나가 수소, 할로겐, 퍼플루오로-저급 알킬이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물;
(b) R1및 R2중 하나가 아미노, 니트로, 할로 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 아미노, 시아노 또는 니트로인 화합물;
(c) R1및 R2중 하나가 저급 알킬티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 할로 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬티오인 화합물;
(d) R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐, 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시아미노, 설폰아미도 또는 할로이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 저급 알킬 설포닐인 화합물;
(e) R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물;
(f) R1및 R2중 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화합물;
(g) R1및 R2중 하나가 -OR5또는 -C(O)OR5이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 수소 또는 -OR5이며, R5가 상기에서와 같은 화합물; 및
(h) R1및 R2중 하나가 -OR5이고, 다른 하나가 할로인 화합물.
R3이 사이클로펜틸인 본 발명의 또다른 태양에 따르면, 상기 태양은 R4가 일치환된 티아졸인 화합물이다(화합물 I-D2). 화합물 I-D2의 태양 중에는 일치환체가 -(CH2)n-OR6이고, n 및 R6가 상기에서와 같은 화합물들(화합물 I-D2(a))이 있다. 화합물 I-D2(a)의 태양에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
(a) R1및 R2중 하나가 할로이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 수소 또는 할로인 화합물;
(b) R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 수소인 화합물; 및
(c) R1및 R2중 하나가 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물.
R3이 사이클로펜틸이고 R4가 일치환된 티아졸인 본 발명의 또다른 태양(화합물 I-D2)에 따르면, 일치환체가 저급 알킬이고 R1및 R2중 하나가 수소 또는 할로겐이고 R1및 R2중 다른 하나가 할로겐인 화합물들이 있다(화합물 I-D2(b)).
화합물 I-D의 또다른 태양에는 일치환된 티아졸이 -(CH2)n-C(O)OR7로 치환되고, n이 0 또는 1이고 R7이 수소 또는 저급 알킬인 화합물들이 있다(화합물 I-D2(c)). 화합물 I-D2(c)의 태양에는 다음과 같은 화합물들이 있다:
(a) R1및 R2중 하나가 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로인 화합물;
(b) R1및 R2가 각각 독립적으로 할로인 화합물;
(c) R1및 R2중 하나가 니트로, 아미노 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 니트로 또는 아미노인 화합물; 및
(d) R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬, 할로겐 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 저급 알킬 설포닐인 화합물.
R3이 사이클로펜틸이고 R4가 일치환된 티아졸인 본 발명의 또다른 태양(화합물 I-D2)에 따르면, 일치환된 티아졸이 -C(O)-C(O)OR8로 치환되고 R8이 상기에서와 같은 화합물들이 있다(화합물 I-D2(d)). 화합물 I-D2(d)의 태양에는 다음과 같은 화합물들이 있다:
(a) R1및 R2중 하나가 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 니트로 또는 아미노인 화합물;
(b) R1및 R2중 하나가 할로 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬, 할로겐 또는 수소인 화합물; 및
(c) R1및 R2중 하나가 수소 또는 할로겐이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 저급 알킬설포닐인 화합물.
R3이 사이클로펜틸이고 R4가 일치환된 티아졸인 본 발명의 또다른 태양(화합물 I-D2)에 따르면, 티아졸 고리 상의 일치환체가 니트로 그룹이고 R1및 R2중 하나가 수소 및 할로겐이고 R1및 R2중 다른 하나가 할로겐 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물들이 있다(화합물 I-D2(e)).
R3이 사이클로펜틸인 본 발명의 또다른 태양(화합물 I-D) 따르면, 상기 태양은 R4가 치환되지 않은 피리딘인 화합물이다(화합물 I-D3). 화합물 I-D3의 태양에는 다음과 같은 화합물들이 있다:
(a) R1및 R2중 하나가 할로, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로, 퍼플루오로-저급 알킬, 아미노, 시아노 또는 니트로인 화합물;
(b) R1및 R2중 하나가 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오 또는 시아노이고, 다른 하나가 수소인 화합물;
(c) R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐, 할로, 시아노, 니트로 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 저급 알킬 설포닐인 화합물; 및
(d) R1및 R2중 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물.
R3이 사이클로펜틸인 본 발명의 또다른 태양(화합물 I-D)에 따르면, R4가 일치환된 피리딘 고리인 화합물들이 있다. 일치환된 피리딘의 태양(화합물 I-D4)에는 일치환체가 -(CH2)n-C(O)OR7이고 n 및 R7이 상기에서와 같은 화합물(화합물 I-D4(a))이 있다. 화합물 I-D4(a)의 태양에는 다음과 같은 화합물들이 있다:
(a) R1및 R2가 각각 독립적으로 할로인 화합물;
(b) R1및 R2중 하나가 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로, 아미노, 시아노 또는 니트로인 화합물; 및
(c) R1및 R2중 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설포닐 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물.
화합물 I-D4(b)의 다른 태양은 피리딘 고리가 -(CH2)n-OR6(여기서, n 및 R6은 상기에서와 같다)로 일치환된 화합물들(화합물 I-D4(b))이 있다. 화합물 I-D4(b)의 태양에는 다음과 같은 화합물들이 있다:
(a) R1및 R2중 하나가 할로이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 수소 또는 할로인 화합물; 및
(b) R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 저급 알킬 설포닐인 화합물.
R3이 사이클로펜틸이고 R4가 일치환된 피리딘 고리인 화합물들의 또다른 태양은 피리딘 고리가 할로 또는 퍼플루오로-저급 알킬 치환체로 일치환된 화합물, 즉 화합물 I-D4(c)이다. 화합물 I-D4(c)의 태양에는 다음과 같은 화합물들이 있다:
(a) R1및 R2중 하나가 할로 또는 수소이고, 다른 하나가 할로인 화합물; 및
(b) R1및 R2중 하나가 할로, 니트로 또는 수소이고, 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물.
본 발명의 또다른 태양에 따르면, R3이 사이클로펜틸이고 R4가 일치환된 피리딘인 화합물은 피리딘이 니트로 치환체로 일치환된 화합물들이다(화합물 I-D4(d)). 화합물 I-D4(d)의 태양은 R1및 R2중 하나가 할로이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 수소, 할로 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 태양에 따르면, R3이 사이클로펜틸이고 R4가 일치환된 피리딘이며 일치환체가 저급 알킬 그룹인 화합물들이 있다(화합물 I-D4(e)). 화합물 I-D4(e)의 태양에는 R1및 R2중 하나가 할로 또는 수소이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로, 퍼플루오로-저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물들이 속한다.
R3이 사이클로펜틸이고 R4가 일치환된 피리딘인 본 발명의 또다른 태양에 따르면, 일치환체가 -(CH2)n-C(O)-NHR6이고, n 및 R6이 상기에서와 같은 화합물들이 있다(화합물 I-D4(f)). 화합물 I-D4(f)의 태양에는 R1및 R2중 하나가 독립적으로 할로 및 수소로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물이 속한다.
R3이 사이클로펜틸인 본 발명의 또다른 태양은 R4가 치환되지 않은 이미다졸릴인 화합물들이다(화합물 I-D5). 화합물 I-D5의 태양에는 R1및 R2중 하나가 할로 및 수소로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물이 속한다.
본 발명 화합물의 또다른 태양은 R3이 사이클로펜틸이고 R4가 이속사졸릴 고리인 화합물들이다(화합물 I-D6). 화합물 I-D6의 태양은 이속사졸릴 고리가 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 일치환된 화합물들이다. 일치환된 치환체 중에서, 이속사졸릴 고리 상에 치환되는 바람직한 치환체는 저급 알킬이다. 화합물 I-D6의 태양은, 이속사졸릴 고리가 치환되지 않은 것이든 또는 저급 알킬 치환체로 치환된 것이든, R1및 R2중 하나가 할로, 니트로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 수소 또는 할로인 화합물들이다.
R3이 사이클로펜틸인 본 발명의 또다른 태양은 R4가 치환되지 않은 옥사졸릴, 또는 저급 알킬 그룹으로 일치환된 옥사졸릴인 화합물들이다. 상기 화합물들 중 어느 하나와 관련된 또다른 태양은 R1및 R2중 하나가 할로, 니트로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고, R1및 R2중 다른 하나가 수소 또는 할로인 화합물들이다.
R3이 사이클로펜틸인 본 발명의 또다른 태양은 R4가 치환되지 않거나 또는 저급 알킬 그룹으로 치환된 피리다지닐인 화합물들이다(화합물 I-D7). 본 발명에 포함되는 화합물 I-D7의 태양은 R1및 R2중 하나가 할로, 니트로, 저급 알킬 설포닐또는 퍼플루오로-저급 알킬이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 수소 또는 할로인 화합물을 포함한다.
R3이 사이클로펜틸인 본 발명의 또다른 태양은 R4가 치환되지 않은 피리미디닐인 화합물들을 포함한다. R3이 사이클로펜틸이고 R4가 치환되지 않은 피리미디닐인 상기 화합물들의 태양은 R1및 R2중 하나가 할로, 니트로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고, 다른 하나가 수소 또는 할로인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 태양은 R3이 사이클로펜틸이고 R4가 치환되지 않은 티아디아졸릴 고리인 화합물들을 포함한다. R3이 사이클로펜틸이고 R4가 치환되지 않은 티아디아졸릴 고리인 상기 화합물들에 포함되는 태양에는 R1및 R2중 하나가 할로, 니트로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 수소 또는 할로인 화합물들이 속한다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 R3은 사이클로헵틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. R3이 사이클로헵틸 또는 사이클로헥실인 화학식 I 화합물의 태양은 R4가 일치환되거나 치환되지 않을 수 있는 티아졸릴인 화합물들을 포함한다. R3이 사이클로헵틸 또는 사이클로헥실이고 R4가 치환되지 않은 티아졸릴인 상기 화합물에 포함되는 태양은 R1및 R2중 하나가 할로, 저급 알킬 설피닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설피닐, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알킬 설포닐이고, 상기 R1및 R2중 다른 하나가 할로, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 수소인 화합물들을 포함한다.
R4가 헤테로방향족 고리인, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(3-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설피닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(3-아미노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시아미노-4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-설파모일-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-[4-(프로판-1-설포닐)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-[3-클로로-4-메탄설포닐-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르,
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-프로피온아미드,
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드,
[2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르,
[2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르,
2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
[2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르,
2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
[2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르,
2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산,
2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르,
(2R)-2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르,
2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르,
2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
[2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르,
2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-4-아세트산 메틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르,
2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]티아졸-5-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르,
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르,
[2-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-니트로-티아졸-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-카복시메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드,
6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르,
6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산,
6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르,
6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르,
6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르,
6-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르,
6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산,
6-[2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산,
6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르,
6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산,
6-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르,
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-프로피온아미드,
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-브로모피리딘)-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드,
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드,
N-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-니트로피리딘)-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드,
6-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-N-메틸-니코틴아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-옥사졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리다진-3-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-6-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-프로피온아미드,
2-[4-메탄설포닐 페닐]-3-사이클로헥실 N-티아졸-2-일-프로피온아미드, 및
2-[4-메탄설포닐 페닐]-3-사이클로헵틸 N-티아졸-2-일-프로피온아미드.
R4가 잔기 -C(O)NHR40이고 R40이 상기에서 정의한 바와 같은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(3-사이클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-3-메틸-우레아,
1-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아,
1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아,
1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-이소프로필-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-프로필-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-에틸-우레아,
1-[2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아,
[3-사이클로프로필-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아,
[3-사이클로부틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아,
R-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아,
1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-3-메틸-우레아,
1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-헥사노일]-3-메틸-우레아,
3-[사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아,
[3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아,
[3-사이클로헵틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아,
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르,
[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸에스테르,
[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 메틸 에스테르,
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르,
[3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르,
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아,
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아,
1-(2-클로로-에틸)-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아, 및
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아.
화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음은 인지할 것이다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 화학식 I 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 의해 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, R1, R2및 R3은 상기에서와 같고; R42는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에의해 결합된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8및 -(CH2)n-NHR6(여기서, R6, R7, R8및 n은 상기에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체로 일치환되고; R15는 수소 또는 저급 알킬이고; R41은 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 -(CH2)n-C(O)OR5(여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 상기에서 정의한 바와 같다)이다.
R1및 R2중 하나가 니트로, 시아노, 티오, 아미노, 클로로, 브로모 또는 요오도이고 다른 하나가 수소인 화학식 V의 카복실산 및 그의 저급 알킬 에스테르는 상업적으로 시판한다. 카복실산 만을 입수할 수 있는 경우, 이들을 임의의 통상적인 에스테르화 방법을 이용하여 상응하는 저급 알킬 알콜의 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이에 관한 앞으로의 모든 반응은 화학식 V의 카복실산의 저급 알킬 에스테르에 대해 수행되는 것이다. 화학식 V의 아미노 치환된 화합물은 화학식 I-a, I-b, I-c 또는 I-d의 화합물로 전환되기 전이나 후에 다른 치환체로 전환될 수 있다. 이와 관련하여, 아미노 그룹을 디아조화시켜 상응하는 디아조늄 화합물을 생성하고, 이것을 동일 반응계내에서 목적하는 저급 알킬 티올, 퍼플루오로-저급 알킬 티올(예를 들면, 문헌 [Baleja, J.D.,Synth. Comm., 14, 215, 1984; Giam, C.S., Kikukawa, K.,J. Chem. Soc., Chem. Comm., 756, 1980; Kau, D., Krushniski, J.H., Robertson, D.W.,J. Labelled Compd Rad., 22, 1045, 1985; Oade, S., Shinhama, K., Kim, Y.H.,Bull Chem Soc. Jpn., 53, 2023, 1980; Baker, B.R. et al.,J. Org. Chem., 17, 164, 1952]을 참조하시오), 또는 알칼리 토금속 시아나이드와 반응시켜 치환체 중 하나가 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오 또는 시아노이고 나머지가 수소인 상응하는 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다. 경우에 따라, 이어서 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오 화합물을 산화에 의해 화학식 V의 상응하는 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 치환된 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬 티오 치환체를 설폰으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬 그룹인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, 화학식 V의 상응하는 할로 치환된 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 할로 그룹을 상응하는 알킬 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법(예를 들면, 문헌 [Katayama, T., Umeno, M.,Chem. Lett., 2073, 1991; Reddy, G.S., Tam.,Organometallics, 3, 630, 1984; Novak, J., Salemink, C.A.,Synthesis, 7, 597, 1983; Eapen, K.C., Dua, S.S., Tamboroski, C.,J. Org. Chem., 49, 478, 1984; Chen, Q.Y., Duan, J.X.,J.Chem. Soc. Chem. Comm., 1389, 1993; Clark, J.H., McClinton, M.A., Jone, C.W., Landon, P. Bisohp, D., Blade, R.J.,Tetrahedron Lett., 2133, 1989]; 미국 특허 제 5113013 호(Powell, R.L., Heaton, C.A.)를 참조하시오)을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다. 다른 한편으로, 티오 치환체는 -SO3H 그룹으로 산화시키고, 이것은 이어서 -SO2Cl로 전환시키고, 이것을 암모니아와 반응시켜 설폰아미드 치환체 -S(O)2-NH2를 생성할 수 있다. R1및 R2중 하나 또는 둘다가 하이드록시아미노인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, 상응하는 니트로 화합물을 출발 물질로 사용하여 R1및/또는 R2가 하이드록시아미노인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 니트로 그룹을 상응하는 방향족 하이드록시아미노 화합물로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2가 둘다 클로로 또는 플루오로인 화학식 V의 카복실산 또는 저급 알킬 에스테르는 상업적으로 시판한다. 카복실산 만이 입수가능한 경우, 이들은 임의의 통상적인 에스테르화 방법을 이용하여 상응하는 저급 알킬 알콜의 에스테르로 전환시킬 수 있다. R1및 R2가 둘다 니트로인 화학식 V의 화합물을 생성하기 위해, 3,4-디니트로톨루엔을 출발 물질로 사용할 수 있다. 상기 화합물은 상응하는 3,4-디니트로페닐 아세트산으로 전환시킬 수 있다. 상기 전환은 화학식 V의 화합물을 화학식 I-a, I-b, I-c 또는 I-d의 화합물로 전환시키기 전이나 후에 일어날 수 있다. 아릴 메틸 그룹을 상응하는 아릴 아세트산으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Clark, R.D., Muchowski, J.M., Fisher, L.E., Flippin, L.A., Repke, D.B., Souchet, M.,Synthesis, 871, 1991]을 참조하시오). R1및 R2치환체가 둘다 아미노인 화학식 V의 화합물은 상기 기술한 화학식 V의 상응하는 디니트로 화합물로부터 수득할 수 있다. 니트로 그룹을 아민으로 환원시키는 임의의 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다. R1및 R2가 둘다 아민 그룹인 화학식 V의 화합물을 사용하여 디아조화 반응을 거쳐 R1및 R2가 둘다 요오드 또는 브롬인 상응하는 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다. 아미노 그룹을 요오도 또는 브로모 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법(예를 들면, 문헌 [Lucas, H.J., Kennedy, E.R.,Org. Synth. Coll., Vol. 11, 351, 1943]을 참조하시오)을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다. R1및 R2가 둘다 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오 그룹인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2가 아미노인 화학식 V의 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 아릴 아미노 그룹을 아릴 티오알킬 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다. R1및 R2가 저급 알킬 설포닐 또는 저급 퍼플루오로 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화학식 V의 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 알킬 티오 치환체를 설폰으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2가 둘다 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬 그룹으로 치환된 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, 상응하는 화학식 V의 할로 치환된 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 할로 그룹을 상응하는 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나 또는 둘다가 설폰아미도로 치환된 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2중 하나 또는 둘다가 니트로로 치환된 상응하는 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 니트로페닐 화합물을 상응하는 설폰아미도페닐 화합물로 전환시키는 임의의 표준 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 할로인 화학식 V의 화합물에 상응하는 카복실산은 문헌에서 공지되어 있다(4-클로로-3-니트로페닐 아세트산에 대해서는 일본 특허 제 71-99504 호(Tadayuki, S., Hiroki, M., Shinji, U., Mitsuhiro, S.;Chemical Abstracts80:59716)를; 4-니트로-3-클로로페닐 아세트산에 대해서는 문헌 [Zhu, J., Beugelmans, R., Bourdet, S., Chastanet, J.,Roussi, G.,J. Org. Chem., 60, 6389, 1995; Beugelmans, R., Bourdet, S., Zhu, J.,Tetrahedron Lett., 36, 1279, 1995]을 참조하시오). 이들 카복실산은 임의의 통상적인 에스테르화 방법을 이용하여 상응하는 저급 알킬 에스테르로 전환시킬 수 있다. 따라서, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 상응하는 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 상기 반응에, 방향족 염소 그룹을 저급 알킬 티올로 친핵성 치환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Singh, P., Barta, M.S., Singh, H.,J. Chem. Res.-S, (6), S204, 1985; Ono, M., Nakamura, Y., Sata, S., Itoh, I.,Chem. Lett., 1393, 1988; Wohrle, D., Eskes, M., Shigehara, K., Yamade, A.,Synthesis, 194, 1993]; 미국 특허 제 5169951 호(Sutter, M., Kunz, W.)를 참조하시오). 일단 R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 이용할 수 있다면, 이들을 통상적인 산화 절차를 이용하여 R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R1및 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우,R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 니트로 그룹을 아민으로 환원시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 아미노 그룹을 디아조화시키고 이것을 동일 반응계내에서 목적하는 저급 알킬 티올과 반응시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 티오 에테르 그룹을 상응하는 설폰 그룹으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2중하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 아미노 그룹을 디아조화시키고 이것을 동일 반응계내에서 방향족 할라이드로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 티오 에테르를 상응하는 설폰으로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다. 화학식 V 화합물의 저급 알킬 및 퍼플루오로-저급 알킬 그룹의 다양한 조합을 갖는 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, 상응하는 화학식 V의 할로 치환된 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 방향족 할로 그룹을 상응하는 알킬 그룹으로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 화학식 V의 화합물을 제조하고자 하는 경우, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 화학식 V의 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 페닐 고리 상의 클로로 치환체를 요오도 치환체로 전환시키고(예를 들면, 문헌 [Bunnett, J.F., Conner, R.M.,Org.Synth. Coll Vol. V, 478, 1973; Clark, J.H., Jones, C.W.,J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1409, 1987]을 참조하시오), 이것을 차례로 아지드 전이제와 반응시켜 상응하는 아지드를 생성할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Suzuki, H., Miyoshi, K., Shinoda, M.,Bull. Chem. Soc. Jpn, 53, 1765, 1980]을 참조하시오). 이어서, 아지드를 아민으로 전환시키는데 통상적으로 사용되는 환원제로 상기 아지드를 환원시킴으로써 상기 아지드를 통상적인 방식으로 환원시켜 아민을 생성할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Soai, K., Yokoyama, S., Ookawa, A.,Synthesis, 48, 1987]을 참조하시오).
R1및 R2중 하나가 시아노이고 다른 하나가 아미노인 화학식 V의 화합물을 제조하기 위해, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 화학식 V의 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. 아미노 그룹은 아릴-아미노를 아릴-시아노로 전환시키는 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 시안화 제 1 구리와 같은 시아나이드-전이제로 디아조화시켜 시아노로 전환시킨다. 니트로 그룹은 상기 기술한 바와 같이 아미노 그룹으로 전환시킨다.
상업적으로 시판하는 화합물을 R1및 R2중 하나가 시아노이고 다른 하나가 상기에서 정의한 바와 같은 임의의 다른 바람직한 치환체인 화학식 V의 화합물로 전환시키는 것을 목적하는 경우, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 할로인 화학식 V의 화합물을 출발 물질로 사용한다. 상기 출발 물질을 사용하여, 니트로를 시아노로 전환시키고 할로를 목적하는 R1또는 R2치환체로 전환시킨다.
R1및 R2가 둘다 시아노인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, R1및 R2가 아미노인 화합물로부터 디아조화 및 시안화 제 1 구리와 같은 시아나이드-전이제와의 반응에 의해 상기 화합물을 상기 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
R1및 R2중 하나가 -C(O)OR5인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, 상기 화합물은 R1및 R2가 아미노 그룹인 상응하는 화합물로부터 아미노 그룹을 디아조늄 염으로 전환시키고 디아조늄 염을 하이드로할산과 반응시켜 상응하는 할라이드를 생성한 다음 상기 할라이드를 그리나르 시약과 반응시켜 상응하는 산(이것은 에스테르화시킬 수 있다)을 생성함으로써 제조할 수 있다. 다른 한편으로, R1및 R2가 둘다 카복실산 그룹인 화학식 V의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 상기 화합물은 R1및 R2가 둘다 아미노 그룹인 화학식 V의 상응하는 화합물로부터 상기 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 동일한 방식으로, 화학식 V의 화합물에서 아미노 그룹은, 아미노 그룹을 단순히 황산 중의 질산 나트륨과 반응시켜 아미노 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시킨 다음 경우에 따라 하이드록시 그룹을 에테르화시킴으로써 R1, 또는 R1및 R2둘다가 -OR5인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XII의 화합물을 화학식 I-a, I-b, I-c 또는 I-d의 화합물로 전환시킨후에 R1및 R2를 형성하는 치환체를 고리에 부가시킬 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물에서 R1및 R2의 다양한 치환체를 생성하기 위해 기술한 반응들은 모두 화학식 I-a, I-b, I-c 또는 I-d의 화합물들에 대해서도 또한 수행될 수 있다.
상기 반응식의 제 1 단계에서는, 화학식 VI의 알킬 할라이드를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성한다. 상기 반응에서, 화학식 V의 화합물에서 R1또는 R2가 아미노 그룹인 경우, 상기 아미노 그룹(들)은 화학식 VI의 알킬 할라이드에 의한 알킬화 반응을 수행하기 전에 보호되어야 한다. 아미노 그룹은 임의의 통상적인 산 제거 그룹으로 보호될 수 있다(예를 들면, t-부틸옥시카보닐 그룹에 대해서는 문헌 [Bodanszky, M.,Principles of Peptide Chemistry, Springer -Verlag, New York, p99, 1984]을 참조하시오). 보호 그룹은 상응하는 아민을 수득하기 위해 화학식 I-a, I-b, I-c 또는 I-d의 상응하는 아민 보호된 화합물을 제조한 후에 아미노 그룹으로부터 제거되어야 한다. 화학식 V의 화합물은 알파 탄소원자를 갖는 유기 산이며, 화학식 VI의 화합물은 알킬 할라이드이므로 알킬화는 상기 카복실산의 알파 탄소원자에서 일어난다. 상기 반응은 카복실산의 저급 알킬 에스테르의 알파 탄소원자를 알킬화시키는 임의의 통상적인 방법에 의해 수행한다. 일반적으로, 상기 알킬화 반응에서는, 임의의 알킬 할라이드를 임의의 아세트산 에스테르로부터 생성된 음이온과 반응시킨다. 음이온은 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬과 같은 강 유기 염기 뿐만 아니라 다른 유기 리튬 염기를 사용하여 생성할 수 있다. 상기 반응을 수행하는데 있어, 테트라하이드로푸란과같은 저 비등 에테르 용매를 저온에서 사용하는데, 약 -80 내지 약 -10 ℃가 바람직하다. 그러나, -80 ℃ 내지 실온까지 임의의 온도를 이용할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 카복실산 에스테르를 산으로 전환시키기 위한 임의의 통상적인 절차에 의해 화학식 XII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그런 다음, 화학식 XII의 화합물을 통상적인 펩타이드 커플링에 의해 화학식 VIII의 화합물과 축합시켜 화학식 I-d의 화합물을 생성할 수 있다. 상기 반응을 수행할 때, 일급 아민을 카복실산과 축합시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 전환반응을 수행할 수 있다. 필요한 화학식 VIII의 아미노 헤테로방향족 화합물은 상업적으로 시판하거나 보고된 문헌으로부터 제조할 수 있다. 치환체들 중 하나가 -(CH2)nCOOR7이고 n이 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 VIII의 헤테로방향족 화합물은 상응하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 저급 카복실산을 그의 고급 동족체(이것은 이어서 임의의 통상적인 에스테르화 방법을 이용하여 상응하는 저급 알킬 에스테르로 전환시킬 수 있다)로 전환시키는 임의의 통상적인 탄소 동족체화 방법(예를 들면, 문헌 [Skeean, R.W., Goel, O.P.,Synthesis, 628, 1990]을 참조하시오)을 이용할 수 있다. 청구된 치환체들 중 하나가 -(CH2)nOR6이고 n이 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 VIII의 헤테로방향족 화합물은 상응하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 저급 카복실산을 그의 고급 동족체(이것은 이어서 임의의 통상적인 에스테르 환원 방법을 이용하여 상응하는 알콜로 전환시킬 수 있다)로 전환시키기 위한 임의의 통상적인 탄소 동족체화 방법을 이용할 수 있다. 치환체들 중 하나가 -COCOOR8인 화학식 VIII의 헤테로방향족 화합물은 상응하는 할로겐으로부터 제조할 수 있다. 방향족 또는 헤테로방향족 할로겐을 그의 옥소아세트산 저급 에스테르 유도체로 전환시키기 위한 임의의 통상적인 아실화 방법(예를 들면, 문헌 [Hayakawa, K., Yasukouchi, T., Kanematsu, K.,Tetrahedron Lett., 28, 5895, 1987]을 참조하시오)을 이용할 수 있다.
다른 한편으로, 화학식 XII의 카복실산은 화학식 IX의 아미드로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 화학식 XII의 산을 산 클로라이드로 전환시킨 후 상기 산 클로라이드를 암모니아 또는 암모니아-생성 화합물, 예를 들면, 헥사메틸 디실라잔으로 처리하는 통상적인 방법을 이용하여 수행된다. 산을 산 클로라이드로 전환시키는데 통상적인 조건을 상기 절차에 이용할 수 있다. 상기 산 클로라이드는 통상적인 조건하에서 기술한 바와 같이 암모니아와 반응시키면 화학식 IX의 아미드를 생성할 것이다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)nC(O)OR5이소시아네이트와 반응시키면 화학식 I-a의 우레아 부가물을 생성한다. 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)nC(O)OR5이소시아네이트를 아미드와 반응시켜 우레아 결합을 생성하는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 I-a의 화합물을 생성할 수 있다.
R41이 화학식 I-a의 화합물에서 저급 알케닐 그룹인 경우, 상기 화합물은 올레핀 그룹에서의 통상적인 수소화붕소첨가에 의해 상응하는 하이드록시 저급 알킬그룹으로 전환시켜 상응하는 하이드록시 그룹을 생성할 수 있다. 하이드록시 그룹은, 경우에 따라, 할로 그룹으로 전환시킬 수 있다. 하이드록시 그룹을 할로겐화시키는 임의의 방법을 본 발명에 따라 이용할 수 있다.
다른 한편으로, 화학식 I-b의 화합물을 생성하는 것을 목적하는 경우, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XI의 메틸 에스테르로 먼저 전환시킨 후 우레아와 반응시켜 화학식 I-b의 화합물을 생성한다. 상기 반응은 메틸 에스테르를 우레아와 반응시켜 상응하는 축합 생성물을 생성하는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 수행된다.
화학식 I-c의 화합물, 즉, R4가 -C(O)NHR40이고 R40이 -CO-(CH2)n-C(O)OR6인 화학식 I의 화합물은 상응하는 디카복실산의 모노에스테르의 단일산 클로라이드 XIII로부터 생성된다. 단일산 클로라이드 XIII는 표준 커플링 방법을 이용하여 화학식 I-b의 화합물과 커플링시킨다.
화학식 VII의 화합물은 그를 통해 그룹 -CH2R3및 산 아미드 치환체가 결합되는 비대칭 탄소원자를 갖는다. 본 발명에 따르면, 상기 그룹의 바람직한 입체구조는 R이다.
화학식 I 화합물의 R 또는 S 이성체를 생성하는 것을 목적하는 경우, 상기 화합물은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 이들 이성체들로 분리될 수 있다. 바람직한 화학적 방법 중에는 화학식 XII의 화합물을 광학적으로 활성인 염기와 반응시키는 것이 있다. 임의의 통상적인 광학적 활성 염기를 이용하여 상기 분리를 수행할 수 있다. 바람직한 광학적 활성 염기로는 광학적 활성 아민 염기, 예를 들면, 알파-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로아비에틸아민 및 알파-메틸나프틸아민이 있다. 광학적 활성 유기 아민 염기를 사용하여 유기 산들을 분리하는데 사용되는 임의의 통상적인 기술을 이용하여 상기 반응을 수행할 수 있다.
분리 단계에서는, 화학식 XII의 화합물을 불활성 유기 용매 매질 중에서 광학적 활성 염기와 반응시켜 화학식 XII 화합물의 R 및 S 이성체 둘다와의 광학적 활성 아민의 염을 생성한다. 이들 염의 생성에 있어서, 온도 및 압력은 중요하지 않으며 염 생성은 실온 및 대기압에서 일어날 수 있다. R 및 S 염은 분별 결정화와 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다. 결정화 후에, 각각의 염을 산을 이용한 가수분해에 의해 R 및 S 구조의 각각의 화학식 XII 화합물로 전환시킬 수 있다. 바람직한 산으로는 묽은 수성 산, 즉, 약 0.001 내지 2 N 수성 산, 예를 들면, 수성 황산 또는 수성 염산이 있다. 상기 분리 방법에 의해 생성되는 화학식 XII의 구성은 화학식 I의 목적하는 R 또는 S 이성체를 생성하기 위한 전체 반응식 전체에 걸쳐 수행된다. R 및 S 이성체의 분리는 또한, 상응하는 키랄 산 및 키랄 에스테르를 생성하는, 화학식 XII의 화합물에 상응하는 임의의 저급 알킬 에스테르의 효소적 에스테르 가수분해를 이용하여 달성될 수 있으며(예를 들면, 문헌 [Ahmar, M., Girard, C., Bloch, R.,Tetrahedron Lett., 7053, 1989]을 참조하시오), 이것은 상응하는 키랄산 및 키랄 에스테르의 생성을 야기한다. 에스테르 및 산은 에스테르로부터 산을 분리하는 임의의 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다.화학식 XII 화합물의 라세미체를 분리하는 바람직한 방법은 상응하는 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성에 의한 것이다. 이들 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드는 화학식 XII의 카복실산을 키랄 알콜 또는 키랄 아민과 커플링시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 카복실산을 알콜 또는 아민과 커플링시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 화학식 XII의 화합물의 상응하는 부분입체이성체는 이어서 임의의 통상적인 분리 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 이어서, 생성된 순수한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드는 가수분해시켜 상응하는 순수한 R 또는 S 이성체를 수득할 수 있다. 가수분해 반응은 에스테르 또는 아미드를 라세미화하지 않고 가수분해시키는 통상적인 공지된 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
실시예에 나타낸 화합물들을 포함하여 화학식 I의 화합물들은 모두 실시예 A의 절차에 의해 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시켰다. 이러한 방식으로, 이들은 증가된 인슐린 분비를 야기하는 글루코즈 대사의 유출을 증가시킨다. 그러므로, 화학식 I의 화합물들은 인슐린 분비를 증가시키는데 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
하기 화합물들은 실시예 B에 기술된 분석법에 따라 시험하여 경구 투여시 생체내에서 탁월한 글루코키나제 활성화제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드;
2-[3-클로로-4-메탄설포닐-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
2(R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드; 및
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드.
또한, 하기 화합물들은 실시예 B에 기술된 분석법에 따라 시험하여 경구 투여시 생체내에서 탁월한 글루코키나제 활성화제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
1-[2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아; 및
1-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아.
글루코키나제를 활성화시키는 그의 능력을 기초로, 화학식 I의 화합물을 II형 당뇨병의 치료에 약제로서 사용할 수 있다. 그러므로, 앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 추출제제 투여형으로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 마찬가지이다.
약학 조성물은, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들면, 좌약을 이용하여 직장내로 수행되거나; 예를 들면, 연고, 크림, 겔 또는 용액을 이용하여 국소적으로 또는 경피적으로 수행되거나; 또는, 예를 들면, 주사액을 이용하여 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내 또는 경피적으로 수행될 수 있다. 또한, 투여는 설하로 또는 예를 들면, 스프레이의 형태로 에어로졸로서 수행될 수 있다. 정제, 피복 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐에 사용하기에 적합한 부형제로는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다; 그러나, 활성 성분의성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽의 제조에 있어, 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코즈가 포함된다. 주사액의 경우에, 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유가 포함된다. 좌약, 및 국소 또는 경피 적용의 경우, 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다.
약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 약제를 함유할 수 있다. 제제의 제조에 사용된 모든 보조제는 무독성이어야 함은 필수적이다.
사용하기에 바람직한 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여하는 용량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 필요조건, 및 투여 방식에 따라 달라진다. 일반적으로, 약 1 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일의 투여량이 고려된다.
본 발명은 하기 실시예로부터 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 예시하기 위한 것이며, 하기에 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
실시예 1
(A) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 2.0 g, 6.96 밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(4,62 g, 10.44 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(1.05 g, 10.44 밀리몰)의 용액을 트리에틸아민(2.9 ㎖, 20.88 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 14 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(1 x 10 ㎖), 1N 수산화 나트륨 수용액(1 x 10 ㎖), 1N 염산 수용액(1 x 10 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 10 ㎖)으로 차례로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔(Merck Silica gel) 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(2.48 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 143.5-144.5 ℃; EI-HRMS m/e C17H18Cl2N2OS(M＋)에 대한 계산치: 368.0516, 실측치: 368.0516.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-(아미노-티아졸-4-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 134-136 ℃; FAB-HRMS m/e C21H22Cl2N2O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 469.0755, 실측치: 469.0746.
b) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-(아미노-티아졸-5-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 129-131 ℃; FAB-HRMS m/e C21H22Cl2N2O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 469.0755, 실측치: 469.0765.
c) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-(아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 138-139 ℃; FAB-HRMS m/e C21H24Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 455.0963, 실측치: 455.0960.
d) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-아미노-5-메틸티아졸로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 142-143 ℃; EI-HRMS m/e C18H20Cl2N2OS(M＋)에대한 계산치: 382.0673, 실측치: 382.0679.
e) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드를 백색 포움으로서 수득하였다: 융점 151-152 ℃; FAB-HRMS m/e C18H20Cl2N2OS(M+H)＋에 대한 계산치: 383.0751, 실측치: 383.0758.
f) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 104-107 ℃; FAB-HRMS m/e C20H22Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 441.0807, 실측치: 441.0808.
g) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-아미노-티아졸-5-일-카복실산 에틸 에스테르로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 136-137 ℃; FAB-HRMS m/e C20H22Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 441.0807, 실측치: 441.0803.
h) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-아미노-5-니트로티아졸로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-니트로-티아졸-2-일)-프로피온아미드를 오렌지색 고체로서 수득하였다: 융점 67-71 ℃; FAB-HRMS m/eC17H17Cl2N3O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 414.0446, 실측치: 414.0442.
i) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 및 2-아미노-티아졸-4-카복실산 아미드로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 아미드를 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다: 융점 120-122 ℃; EI-HRMS m/e C18H19Cl2N3O2S(M＋)에 대한 계산치: 411.0575, 실측치: 411.0572.
실시예 2
2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(23 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(10 ㎖) 중의 디이소프로필아민(7.7 ㎖, 54.88 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(22.0 ㎖, 54.88 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(23 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(10 ㎖) 중의 4-브로모페닐아세트산(5.62 g, 26.13 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 진해졌으며 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.76 g,27.44 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 잔사를 10% 염산 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.88 g, 50%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 91-93 ℃; EI-HRMS m/e C14H17BrO2(M＋)에 대한 계산치: 296.0412, 실측치: 296.0417.
메틸렌 클로라이드(8.5 ㎖) 중의 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.01 g, 3.39 밀리몰)의 용액을 2방울의 무수 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 옥살릴 클로라이드(3 ㎖, 33.98 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(17 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(680.6 ㎎, 6.79 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 ㎖, 6.79 밀리몰)의 냉각 용액(0 ℃)에 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 10% 염산 수용액(2 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(1.23 g, 95%)를 오렌지색 고체로서 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다. 분석용 샘플을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 크림색 고체를 수득하였다: 융점 201-202 ℃; EI-HRMS m/e C17H19BrN2OS(M＋)에 대한 계산치: 378.0401, 실측치: 378.0405.
실시예 3
(A) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(10 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.3 ㎖, 23.5 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.35 ㎖, 23.5 밀리몰)으로 처리하였다. 황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산(2.40 g, 11.2 밀리몰)의용액을 적가하여 처리하였다. 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 대략 절반 첨가한 후에 침전물이 생성되었다. 남은 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 더 첨가하면, 반응 혼합물이 특성상 농후하게 되었다. 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물은 매우 농후해져 교반하기 어렵게 되었다. 추가량의 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖)을 농후한 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.35 g, 11.2 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 급냉시키고, 생성된 황색 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 잔사를 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(1.80 g, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 152-154 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O4S(M＋)에 대한 계산치: 296.1082, 실측치: 296.1080.
메틸렌 클로라이드(41 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(4.91 g, 16.56 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(6.52 g, 24.85 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(5.01 g, 28.16 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물의 색깔이 담황색에서 보다 진한 황색으로 변하고 이어서 갈색으로 변하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 갈색 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(4.98 g, 49.69 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 19 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 흑색 잔사를 10% 염산 수용액(400 ㎖)으로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트에 이어 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(4.49 g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 216-217 ℃; EI-HRMS m/e C18H22N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 378.1072, 실측치: 378.1071.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 2-아미노티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 황갈색 고체로서 수득하였다: 융점 126-128 ℃; EI-HRMS m/e C20H24N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 436.1127, 실측치: 436.1119.
b) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 2-아미노티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 101-103 ℃; EI-HRMS m/e C21H26N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 450.1283, 실측치: 450.1284.
c) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 메틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 63-65 ℃; EI-HRMS m/e C21H26N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 450.1283, 실측치: 450.1294.
d) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 61-63 ℃; EI-HRMS m/e C22H28N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 464.1440, 실측치: 464.1431.
실시예 4
2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 22에서 제조, 345 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐(34.5 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 60 psi에서 수소 기체하에 6 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(288.3 ㎎, 91.4%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 102-107 ℃; EI-HRMS m/e C17H21N3OS(M＋)에 대한 계산치: 315.1405, 실측치: 315.1401.
실시예 5
2-(3-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(50 ㎖) 중의 (3-니트로-페닐)-아세트산(5.0 g, 27.6 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 x 25 ㎖), 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.27 g,97.9%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 29-30 ℃; EI-HRMS m/e C9H9NO4(M＋)에 대한 계산치: 195.0531, 실측치: 195.0532.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 원액의 43.3 ㎖, 12.99 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(32 ㎖, 3:1) 중의 (3-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.45 g, 12.56 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(2.78 g, 13.23 밀리몰)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.78 ㎖)에 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(25 ㎖)을 적가하여 급냉시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 25 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.63 g, 46.8%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H19NO4(M＋)에 대한 계산치: 277.1314, 실측치: 277.1317.
테트라하이드로푸란/물(10 ㎖, 3:1) 중의3-사이클로펜틸-2-(3-아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.55 g, 2.0 밀리몰)의 용액을 수산화 리튬(185 ㎎, 4.40 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(25 ㎖)로 희석하고 에테르(1 x 20 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 3N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드(3 x 25 ㎖)로 추출하고, 포화 염화 나트륨 수용액(2 x 25 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(3-니트로-페닐)-프로피온산(0.48 g, 91.9%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: 융점 95-99 ℃; EI-HRMS m/e C14H17NO4(M＋)에 대한 계산치: 263.1157, 실측치: 263.1156.
메틸렌 클로라이드(16 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-니트로-페닐)-프로피온산(432 ㎎, 1.64 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.90 ㎖, 1.80 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 1.2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(16 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(361.4 ㎎, 3.61 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.70 ㎖, 3.93 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(409.3 ㎎, 72.2%)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 융점 171-174 ℃; EI-HRMS m/e C17H19N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 345.1147, 실측치: 345.1153.
에틸 아세테이트(25 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(327.8 ㎎, 0.95 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 60 psi에서 수소 기체하에 3 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 2-(3-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(310 ㎎, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 158-160 ℃; EI-HRMS m/e C17H21N3OS(M＋)에 대한 계산치: 315.1405, 실측치: 315.1405.
실시예 6
2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
(3-클로로-페닐)-아세트산(6.03 g, 0.03 몰)을 에탄올(37.7 ㎖)에 용해시키고 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.10 g, 86.8%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11ClO2(M＋)에 대한 계산치: 198.0448, 실측치: 198.0442.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(16.1 ㎖, 3:1) 중의 (3-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.28 g, 6.48 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.50 g, 7.13 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.70 g, 93%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21ClO2(M＋)에 대한 계산치: 280.1230, 실측치: 280.1238.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 17.3 ㎖, 12.1 밀리몰)중의 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.70 g, 6.05 밀리몰) 및 메틸 우레아(673 ㎎, 9.08 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아(149.1 ㎎, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 52-55 ℃; EI-HRMS m/e C16H21ClN2O2(M＋)에 대한 계산치: 308.1292, 실측치: 308.1287. 에스테르 교환에 의해 반응 혼합물로부터 출발 물질의 메틸 에스테르가 회수되었다.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 2.4 ㎖, 1.69 밀리몰) 중의 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(113 ㎎, 0.42 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(84 ㎎, 0.84 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 20 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(87 ㎎, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 138.8-141.2 ℃; EI-HRMS m/e C17H19ClN2OS(M＋)에 대한 계산치: 334.0906, 실측치: 334.0907.
실시예 7
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
에탄올(38.4 ㎖) 중의 (4-클로로-페닐)-아세트산(6.29 g, 0.03 몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.45 g, 88%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 39-41 ℃; EI-HRMS m/e C10H11ClO2(M＋)에 대한 계산치: 198.0448, 실측치: 198.0452.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23.0 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(16.1 ㎖, 3:1) 중의 (4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.28 g, 6.48 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.50 g, 7.13 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.65 g, 90.9%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 280.1230, 실측치: 280.1227.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 16.9 ㎖, 11.78 밀리몰) 중의 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.65 g, 5.89 밀리몰) 및 메틸 우레아(654 ㎎, 8.83 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아(105.3 ㎎, 5.8%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 145-147 ℃; EI-HRMS m/e C16H21ClN2O2(M＋)에 대한 계산치: 308.1292, 실측치: 308.1291. 에스테르 교환에 의해 반응 혼합물로부터 출발 물질의 메틸 에스테르가 회수되었다.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 14.0 ㎖, 9.72 밀리몰) 중의 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(648 ㎎, 2.43 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(487 ㎎, 4.86 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 20 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(286 ㎎, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 156.6-159.8 ℃; EI-HRMS m/e C17H19ClN2OS(M＋)에 대한 계산치: 334.0906, 실측치: 334.0910.
실시예 8
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(8.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(693 ㎎, 3.4 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(784 ㎎, 3.7 밀리몰)을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 과량의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 물(150 ㎖)에붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(634.9 ㎎, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 94-95 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2(M＋)에 대한 계산치: 309.1079, 실측치: 309.1072.
메틸렌 클로라이드(6.5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(185 ㎎, 0.64 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.35 ㎖, 0.71 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(3.23 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(142 ㎎, 1.42 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27 ㎖, 1.55 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 용액을 25 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드(127 ㎎, 53.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 210-212 ℃; EI-HRMS m/e C18H19F3N2OS(M＋)에 대한 계산치: 368.1175, 실측치: 368.1170.
실시예 9
3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.2 ㎖, 23.16 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.3 ㎖, 23.16 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(3.4 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(2.01 g, 11.03 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.55 g, 12.13 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 다음, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.01 g, 35%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 91-93 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O2S(M＋)에 대한 계산치: 264.1184, 실측치: 264.1177.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(200 ㎎, 0.76 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(198 ㎎, 0.76 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(150 ㎎, 0.84 밀리몰)로 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 갈색 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(160 ㎎, 1.60 밀리몰)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 또한 1N 염산 수용액으로 세척하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 2/1 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(114 ㎎, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 195-196 ℃; EI-HRMS m/e C18H22N2OS2(M＋)에대한 계산치: 346.1174, 실측치: 346.1171.
실시예 10
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.47 g, 58%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메틸렌 클로라이드(471 ㎕) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산(60 ㎎, 0.19 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(49.4 ㎎, 0.19 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(36.9 ㎎, 0.21 밀리몰)로 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(39.6 ㎎, 0.40 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 10% 염산 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 물(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드(49.9 ㎎, 66%)를 백색 포움으로서 수득하였다:융점 58-60 ℃; EI-HRMS m/e C18H19F3N2OS2(M＋)에 대한 계산치: 400.0890, 실측치: 400.0895.
실시예 11
(A) 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.47 g, 58%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메탄올(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.33 g, 4.18 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 36 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.37 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1052.
메틸렌 클로라이드(8.6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.14 g, 3.43 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 80%를 기준으로 2.00 g, 9.26 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 2개의 새로운 낮은 Rf생성물의 존재가 확인되었다. 2.00 g의 3-클로로퍼옥시벤조산을 추가로 반응 혼합물에 첨가하여 설폭사이드의 설폰으로의 전환을 유도하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.19 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0965.
테트라하이드로푸란(2.4 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(708.2 ㎎, 1.94 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(3.6 ㎖, 2.92 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 23 시간동안 교반한 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 수성 층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 크림색 고체를 수득하였다. 이 고체를 디에틸 에테르/석유 에테르로 연화시켜 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(527.0 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 143-145 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 350.0800, 실측치: 350.0816.
메틸렌 클로라이드(1.2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(164.0 ㎎, 0.47 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(184.2 ㎎, 0.47 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(141.6 ㎎, 0.80 밀리몰)로 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(140.6 ㎎, 1.40 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 22 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(47.9 ㎎, 24%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 189-191 ℃; EI-HRMS m/e C18H19F3N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 432.0789, 실측치: 432.0791.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 2-아미노티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 회색 고체로서 수득하였다: 융점 122-125 ℃; EI-HRMS m/e C20H21F3N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 490.0844, 실측치: 490.0844.
b) 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 2-아미노티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 132-134 ℃; EI-HRMS m/e C21H23F3N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 504.1000, 실측치: 504.0988.
c) 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 메틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르를 황색 포움으로서 수득하였다: 융점 48-52 ℃; EI-HRMS m/e C21H23F3N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 504.1000, 실측치: 504.0998.
실시예 12
2-[3-클로로-4-메탄설포닐-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
클로로포름(15 ㎖) 중의 무수 염화 알루미늄(5.00 g, 37.50 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 질소 대기하에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 클로로포름(5 ㎖) 중의 에틸 옥살릴 클로라이드(3.91 g, 28.64 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 더 교반하였다. 이어서, 클로로포름(20 ㎖) 중의 2-클로로티오아니솔(4.08 g, 25.58 밀리몰)의 용액을 냉각시킨 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 용액은 색깔이 적색으로 되었으며 30 분에 걸쳐 서서히 검같이 되었다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 3.5 시간동안 더 교반하고, 이 시간동안 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(25 ㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 수성 층을 클로로포름(3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(4.32 g, 65.3%)를 황색 오일로서 수득하였다.
메탄올(30 ㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(3.93 g, 15.19 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 다음 붕수소 나트륨(530.9㎎, 14.03 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 황색에서 무색으로 변하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 다음 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 급냉시켰다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 30 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 9/1에 이어 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르(1.43 g, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 56-57 ℃; EI-HRMS m/e C11H13ClO3S(M＋)에 대한 계산치: 260.0273, 실측치: 260.0276.
피리딘(2 ㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르(1.43 g, 5.49 밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물(2 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(50 ㎎, 0.41 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 1N 염산 수용액(2 x 30 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 30 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 아세톡시-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.51 g, 91%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C13H15ClO4S(M＋)에 대한 계산치: 302.0379, 실측치: 302.0387.
헥사메틸포스포르아미드(7.2 ㎖) 및 메탄올(20 ㎕) 중의 아세톡시-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.47 g, 4.87 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 요오드화 사마륨의 0.1M 용액(146 ㎖, 14.6 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 질소하에 6 분간 교반하였다. 이 시간동안 반응 혼합물은 보라색에서 백색으로 변하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(0.71 g, 60%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C11H13ClO2S(M＋)에 대한 계산치: 244.0324, 실측치: 244.0332.
테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(457 ㎕ g, 3.26 밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 -78 ℃로 냉각하고 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(1.3 ㎖, 3.26 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고, 이때 테트라하이드로푸란(8 ㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(0.67 g, 2.75 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 색이 짙은 황색으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 더 교반하고, 이때 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(0.65 g, 3.09 밀리몰)의 용액을 주사기로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 이 시간동안 색깔이 적색으로 변하였다. 반응 혼합물을 6N 염산 수용액(5 ㎖)으로 급냉시킨 다음 물(20 ㎖)로 더 희석하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 25 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(0.50 g, 56%)를 담황색 오일로서 수득하였다
에탄올(3 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(0.45 g, 1.39 밀리몰)의 용액을 10% 수산화 칼륨 수용액(2 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액(5 ㎖)으로 산성화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(0.29 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H19ClO2S(M＋)에 대한 계산치: 298.0794, 실측치: 298.0798.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.62 g, 1.41 밀리몰) 및 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(0.29 g, 0.95 밀리몰)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(500 ㎕, 2.87 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(140 ㎎, 1.27 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 25 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6N 염산 수용액(1 x 15 ㎖)으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 25 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(0.26 g, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H21ClN2OS2(M＋)에 대한 계산치: 380.0783, 실측치: 380.0792.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(187 ㎎, 0.49 밀리몰)의 용액을 질소하에 0 ℃로 냉각한 후 3-클로로퍼옥시벤조산(50% 순도를 근거로 456.8 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하고, 이 시간동안 온도를 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 탄산 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(102 ㎎, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H21ClN2O3S2(M＋)에대한 계산치: 412.0682, 실측치: 412.0674.
실시예 13
(2R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(509 ㎖) 중의 (4-메탄설포닐)페닐 아세트산(43.63 g, 0.204 몰)의 용액을 진한 황산(2 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 19 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(800 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-메탄설포닐)페닐 아세트산 메틸 에스테르(45.42 g, 98%)를 황색 오일로서 수득하였으며, 상기 오일은 25 ℃에서 시간을 초과하여 방치하면 크림색 고체로 고형화되었다: 융점 78-80 ℃; EI-HRMS m/e C10H12O4S(M＋)에 대한 계산치: 228.0456, 실측치: 228.0451.
본 반응을 위해 기계적 교반기를 사용하였다. 무수 테트라하이드로푸란(186㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(62 ㎖) 중의 디이소프로필아민(29.2 ㎖, 0.21 몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(83.4 ㎖, 0.21 몰)으로 처리하였다. 황색-오렌지색 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 35 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(186 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(62 ㎖) 중의 4-(메탄설포닐)페닐 아세트산 메틸 에스테르(45.35 g, 0.20 몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 진해졌다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 50 분동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(50.08 g, 0.24 몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 50 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 36 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 급냉시키고 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(1.5 ℓ)로 희석하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 500 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 메틸 에스테르(41.79 g, 68%)를 황색 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H22O4S(M＋)에 대한 계산치: 310.1239, 실측치: 310.1230.
메탄올(410 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산 메틸 에스테르(50.96 g, 0.16 몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(345 ㎖, 0.35 몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 수성 잔사를 진한 염산으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(5 x 200 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산(43.61 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 152-154 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O4S(M＋)에 대한 계산치: 296.1082, 실측치: 296.1080.
별도의 두 반응을 병행하여 수행하였다: (1) 무수 테트라하이드로푸란(35 ㎖) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(3.67 g, 20.73 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(7.9 ㎖, 19.86 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. (2) 무수 테트라하이드로푸란(35 ㎖) 중의 라세미 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산(5.12 g, 17.27 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 트리에틸아민(2.8 ㎖, 19.86 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 트리메틸아세틸 클로라이드(2.6 ㎖, 20.73 밀리몰)를 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 다음 새로 제조한 키랄 옥사졸리디논의 첨가를 위해 -78 ℃로 냉각하였다. 이어서, 옥사졸리디논을 함유하는 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고 25 ℃로 서서히 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 급냉시킨 후 진공하에농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 에틸 아세테이트(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 전개 용매로서 13/7 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 박층 크로마토그래피한 결과 두 생성물의 존재를 확인하였다. 더 높이 이동하는 생성물을 0.32의 Rf를 가졌으며, 낮게 이동하는 생성물은 0.19의 Rf를 가졌다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 9/1에 이어 13/7 헥산/에틸 아세테이트)하여 두 생성물을 수득하였다: (1) 높은 Rf생성물(4R, 2'S)-4-벤질-3-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.12 g, 54%)을 백색 포움으로 수득: 융점 62-64 ℃; [α]23 589= +6.3°(c = 0.24, 클로로포름); EI-HRMS m/e C25H29NO5S(M＋)에 대한 계산치: 455.1766, 실측치: 455.1766. (2) 낮은 Rf생성물(4R, 2'R)-4-벤질-3-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(3.88 g, 99%)을 백색 포움으로 수득: 융점 59-61 ℃; [α]23 589= -98.3°(c = 0.35, 클로로포름); EI-HRMS m/e C25H29NO5S(M＋)에 대한 계산치: 455.1766, 실측치: 455.1753. 두 생성물로부터의 질량 회수율을 합한 것은 6.00 g으로 반응에 대해 76% 전환 수율을 나타내었다.
물 5.27 ㎖ 중의 무수 수산화 리튬 분말(707.3 ㎎, 16.86 밀리몰)의 용액을 30% 과산화 수소 수용액(3.44 ㎖, 33.71 밀리몰)과 혼합하여 리튬 하이드로퍼옥사이드의 수용액을 새로 제조하였다. 상기 새로 제조한 리튬 하이드로퍼옥사이드 수용액을 0 ℃로 냉각한 후, 테트라하이드로푸란(33 ㎖) 및 물(11 ㎖) 중의 (4R, 2'R)-4-벤질-3-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(3.84 g, 8.43 밀리몰)의 냉각시킨(0 ℃) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5N 아황산 나트륨 수용액(25 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 더 희석하였다. 생성된 수성 층을 박층 크로마토그래피가 수성 층 중에 회수된 키랄 옥사졸리디논의 부재를 나타낼 때까지 디에틸 에테르로 계속 추출하였다. 이어서, 수성 층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (2R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산을 백색 고체(2.23 g, 89%)로서 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 30/1 메틸렌 클로라이드/메탄올에 이어 10/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)를 사용하여 분석용 데이터를 위한 정제된 샘플을 수득하였으며 순수한 (2R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산을 백색 포움으로 수득하였다: 융점 62-64 ℃(포움에서 겔로됨); [α]23 589= -50.0°(c = 0.02, 클로로포름);EI-HRMS m/e C15H20O4S(M＋)에 대한 계산치: 296.1082, 실측치: 296.1080.
메틸렌 클로라이드(19 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(3.35 g, 12.79 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(2.28 g, 12.79 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 이 시간동안 반응 혼합물의 색은 담황색에서 보다 진한 황색으로 변한 후 보라색으로 변하였다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 (2R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산(2.23 g, 7.52 밀리몰)으로 처리하였다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 45 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시키고, 이때 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(1.88 g, 18.81 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 흑색 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고, 이어서 10% 염산 수용액(2 x 100 ㎖), 5% 중탄산 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1, 3/1, 및 이어서 11/9 헥산/에틸 아세테이트)하여 (2R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(2.10 g, 74%)를 백색 포움으로서 수득하였다: 융점 78-80 ℃(포움에서 겔로); [α]23 589= -70.4°(c = 0.027, 클로로포름); EI-HRMS m/e C18H22N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 378.1072, 실측치: 378.1081.
실시예 14
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(Amberlyst; 등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)으로 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.21 밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36 g, 3.53 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20 g) 위에 부어 갈색의 점성 물질이 생성되었다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95 g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S (M+H)＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(865 ㎎, 2.43 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(4.6 ㎖, 3.65 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 물(20 ㎖)로 희석한 후 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/4 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(723 ㎎, 87%)을 백색 포움으로서 수득하였다. 분석 데이터는 소량의 불순물의 존재를 나타내었으나; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산은 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(138 ㎎, 0.53 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(94 ㎎, 0.53 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(150 ㎎, 0.44 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 25 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(97 ㎎, 0.97 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(96 ㎎, 52%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 121-124 ℃; FAB-HRMS m/e C18H21N3O5S2(M+H)＋에 대한 계산치: 424.1001, 실측치: 424.1000.
실시예 15
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드
0 ℃에서 디에틸 에테르(2 ㎖) 중의 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(실시예 1(B)(g)에서 제조, 110 ㎎, 0.25 밀리몰)의 용액을 수소화 리튬 알루미늄(12 ㎎, 0.31 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하고 서서히 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)을 적가하여 서서히 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여 유화액을 파괴하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드(52.9 ㎎, 53%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 128-130 ℃; EI-HRMS m/e C18H20Cl2N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 398.0623, 실측치: 398.0623.
실시예 16
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-프로피온아미드
25 ℃에서 테트라하이드로푸란(1.4 ㎖) 중의 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 1(B)(c)에서 제조, 129 ㎎, 0.28 밀리몰)의 용액을 붕수소화 나트륨(22.5 ㎎, 0.59 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 10 시간동안 교반하였다. 25 ℃에서 10 시간 후에도, 실질적인 양의 출발 물질이 여전히 잔류하였다. 추가량의 붕수소화 나트륨 분말(21.4 ㎎, 0.57 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 물을 적가하여 서서히 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1에 이어 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-프로피온아미드(68.1 ㎎, 58%)를 백색 포움으로서 수득하였다: 융점 85-86 ℃; FAB-HRMS m/e C19H22Cl2N2O2S(M+H)＋에 대한 계산치: 413.0858, 실측치: 413.0838.
실시예 17
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드
25 ℃에서 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 1(B)(f)에서 제조, 200 ㎎, 0.45 밀리몰)의 용액을 붕수소화 나트륨(26.0 ㎎, 0.68 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 물을 적가하여 서서히 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드(44.9 ㎎, 25%)를 백색 포움으로서 수득하였다: 융점 88-90 ℃; EI-HRMS m/e C18H20Cl2N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 398.0623, 실측치: 398.0631.
실시예 18
[2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산
무수 에탄올(2.2 ㎖) 중의 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 1(B)(c)에서 제조, 198.1 ㎎, 0.44 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(910 ㎕, 0.91 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 무수 에탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(1 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 백색 잔사를 냉수로 잘 세척하고 건조하여 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산(150 ㎎, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 100-102 ℃; FAB-HRMS m/e C19H20Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 427.0650, 실측치: 427.0633.
실시예 19
2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산
무수 에탄올(10 ㎖) 중의 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(실시예 1(B)(g)에서 제조, 1.0 g, 2.27 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(4.77 ㎖, 4.77 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 무수 에탄올을 제거하였다. 생성된 황색 잔사를 진한 염산으로 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산(210 ㎎, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 269-270 ℃; FAB-HRMS m/e C18H18Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 413.0493, 실측치: 413.0483.
실시예 20
2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산
무수 에탄올(6 ㎖) 중의 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 1(B)(f)에서 제조, 600 ㎎, 1.36 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(2.85 ㎖, 2.85 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 무수 에탄올을 제거하였다. 생성된 황색 잔사를 진한 염산으로 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 1/1 헥산/에틸 아세테이트로부터 침전시켜 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산(399 ㎎, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 285-287 ℃; FAB-HRMS m/e C18H18Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 413.0493, 실측치: 413.0481.
실시예 21
(A) [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
메탄올(1.1 ㎖) 중의 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 18에서 제조, 95.4 ㎎, 0.223 밀리몰)의 용액을 1방울의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(77.2 ㎎, 78%)를 황색 점성 오일로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C20H22Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 441.0807, 실측치: 441.0804.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산(실시예 20에서 제조)으로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 153-155 ℃; FAB-HRMS m/e C19H20Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 427.0650, 실측치: 427.0659.
b) 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산(실시예 19에서 제조)으로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 150-151 ℃; FAB-HRMS m/e C19H20Cl2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 427.0650, 실측치: 427.0650.
실시예 22
(A) 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 원액의 430.55 ㎖, 129.16 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(312.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(26.32 g, 125.83 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이어서,요오도메틸사이클로펜탄(27.75 g, 132.1 밀리몰)을 헥사메틸포스포르아미드(27.75 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(250 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 농축하고, 물(250 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 250 ㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30 g, 77.2%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21NO4(M＋)에 대한 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
테트라하이드로푸란/물(300 ㎖, 3:1) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(14.1 g, 48.06 밀리몰)의 용액을 수산화 리튬(4.35 g, 103.67 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 21 시간동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(75 ㎖)로 희석하고 에테르(3 x 75 ㎖)로 추출하였다 수성 층을 3N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드(3 x 75 ㎖)로 추출하고, 포화 염화 나트륨 수용액(2 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(11.97 g, 93.6%)를황색 고체로서 수득하였다: 융점 119-125 ℃; EI-HRMS m/e C14H17NO4(M＋)에 대한 계산치: 263.1157, 실측치: 263.1162.
메틸렌 클로라이드(5.0 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(131 ㎎, 0.5 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.0 ㎖, 2.0 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(110 ㎎, 1.0 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.28 ㎖, 0.55 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 용액을 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(38 ㎎, 22.4%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 186-187 ℃; EI-HRMS m/e C17H19N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 345.1147, 실측치: 345.1148.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 에틸 2-아미노-4-티아졸 글리옥실레이트 및 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산으로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소 아세트산 에틸 에스테르(57.5%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 134-136 ℃; FAB-HRMS m/e C21H23N3O6S(M+H)＋에 대한 계산치: 446.1400, 실측치:446.1386.
실시예 23
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(실시예 22(A)에서 제조, 263.0 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(379 ㎎, 1.0 밀리몰), (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(279 ㎎, 1.5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.34 ㎖, 2.0 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(25 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물(1 x 75 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 75 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(70.0 ㎎, 39.4%)를 연황색 오일로서 수득하였다: FAB-HRMS m/eC21H25N3O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 432.1593, 실측치: 432.1595.
실시예 24
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
메탄올(10 ㎖) 중의 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 23에서 제조, 160 ㎎, 0.37 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 68 시간동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(82.3 ㎎, 53.3%)를 연황색 오일로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C20H23N3O5S(M+H)＋에 대한 계산치: 418.1436, 실측치: 418.1424.
실시예 25
[2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산메틸 에스테르
에틸 아세테이트(25 ㎖) 중의 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(실시예 24에서 제조, 75.3 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 60 psi에서 수소하에 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 [2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(64.5 ㎎, 93.3%)를 황갈색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H25N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 387.1616, 실측치: 387.1612.
실시예 26
2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸에스테르
메탄올(10 ㎖) 중의 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 39(B)(b)에서 제조, 135 ㎎, 0.32 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 68 시간동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(71.4 ㎎, 54.8%)를 연황색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H21N3O5S(M＋)에 대한 계산치: 403.1201, 실측치: 403.1188.
실시예 27
2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르
에틸 아세테이트(25 ㎖) 중의 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 26에서 제조, 60.0 ㎎, 0.14 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 60 psi에서 수소하에 4.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(61.3 ㎎, 100%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H23N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 373.1460, 실측치: 373.1454.
실시예 28
(A) [2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.32M 원액의 141.3 ㎖, 45.0 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(49.7 ㎖, 3:1) 중의 (3-클로로-페닐)-아세트산(3.41 g, 20.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(4.64 g, 22.08 밀리몰)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(4.64 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 2N 염산 수용액(50 ㎖)에 반응 혼합물을 서서히 첨가하여 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(1 x 150 ㎖)로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.68 g, 72.9%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 70-72 ℃; EI-HRMS m/e C14H17ClO2(M＋)에 대한 계산치: 252.0917, 실측치: 252.0915.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(252 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.6 ㎖, 1.2 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(409 ㎎, 2.2 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 ㎖, 2.4 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(254 ㎎, 60.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 121-125 ℃; EI-HRMS m/e C21H25ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 420.1274, 실측치: 420.1268.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산으로부터 2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 167-168 ℃; EI-HRMS m/e C20H23ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 406.1117, 실측치: 406.1103.
b) 2-아미노-피리딘 및 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산으로부터 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H21ClN2O(M＋)에 대한 계산치: 328.1342, 실측치: 328.1333.
c) 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 및 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산으로부터 6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H23ClN2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1397, 실측치: 386.1398.
실시예 29
[2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
메탄올(15 ㎖) 중의 [2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 28에서 제조, 177.2 ㎎, 0.42 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(104.4 ㎎, 60.9%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H23ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 406.1117, 실측치: 406.1118.
실시예 30
2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸에스테르
메탄올(15 ㎖) 중의 2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 28(B)(a)에서 제조, 94.5 ㎎, 0.23 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(36.8 ㎎, 40.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 95-98 ℃; EI-HRMS m/e C19H21ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 392.0961, 실측치: 392.0989.
실시예 31
(A) [2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.19M 원액의 78.0 ㎖, 70.98 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(84 ㎖, 3:1) 중의 (4-클로로-페닐)-아세트산(5.76 g, 33.8 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(7.45 g, 35.49 밀리몰)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2 ㎖)에 첨가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 과량의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(6.76 g, 79.1%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 82-84 ℃; EI-HRMS m/e C14H17ClO2(M＋)에대한 계산치: 252.0917, 실측치: 252.0906.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(252 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.55 ㎖, 1.1 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(409 ㎎, 2.2 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 ㎖, 2.4 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(183.3 ㎎, 43.5%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H25ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 420.1274, 실측치: 420.1272.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산으로부터 2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 114-116 ℃; EI-HRMS m/e C20H23ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 406.1117, 실측치: 406.1119.
b) 2-아미노-피리딘 및 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산으로부터 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H21ClN2O(M＋)에 대한 계산치: 328.1342, 실측치: 328.1355.
c) 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 및 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산으로부터 6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 포움으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H23ClN2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1397, 실측치: 386.1384.
실시예 32
2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르
메탄올(10 ㎖) 중의 2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 31(B)(a)에서 제조, 105 ㎎, 0.25 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 68 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어(Chromegasphere) SI-60, 10 ㎛, 60 Å, 25 ㎝ x 23 ㎝ ID, 75/25 헵탄/에틸 아세테이트)하여 2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(41.3 ㎎, 40.7%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 156-157 ℃; EI-HRMS m/e C19H21ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 392.0961, 실측치: 392.0956.
실시예 33
[2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
메탄올(5 ㎖) 중의 [2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 31(A)에서 제조, 76.1 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 72 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10 ㎛, 60 Å, 25 ㎝ x 23 ㎝ ID, 75/25 헵탄/에틸 아세테이트)하여 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(21.5 ㎎, 29.2%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMSm/e C20H23ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 406.1117, 실측치: 406.1114.
실시예 34
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드
테트라하이드로푸란(0.4 ㎖) 중의 2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 32에서 제조, 127.7 ㎎, 0.31 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(2.24 ㎖) 중의 수소화 리튬 알루미늄(15.0 ㎎, 0.39 밀리몰)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 물을 적가하여 반응물을 급냉시켰다. 이어서, 반응물을 물(25 ㎖)로 더 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드(63.4 ㎎, 55.4%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 115-117 ℃; EI-HRMS m/eC18H21ClN2O2S(M＋)에 대한 계산치: 364.1012, 실측치: 364.1004.
실시예 35
3-사이클로펜틸-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
디에틸 에테르(2 ㎖) 중의 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 3(B)(b)에서 제조, 130 ㎎, 0.29 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 수소화 리튬 알루미늄(17 ㎎, 0.44 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 25 ℃에서 4 시간 후에, 박층 크로마토그래피 결과 출발 물질의 존재를 나타내었다. 추가량의 수소화 리튬 알루미늄(11 ㎎, 0.29 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물을 적가하여 서서히 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(55 ㎎, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 124-126 ℃; EI-HRMS m/e C19H24N2O4S2(M＋)에 대한 계산치: 408.1178, 실측치: 408.1164.
실시예 36
3-사이클로펜틸-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
디에틸 에테르(500 ㎕) 중의 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 3(B)(d)에서 제조, 120 ㎎, 0.26 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 수소화 리튬 알루미늄(15 ㎎, 0.39 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 25 ℃에서 1 시간 후에, 박층 크로마토그래피 결과 여전히 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르가 존재하는 것으로 나타났다. 추가량의 수소화 리튬 알루미늄(10 ㎎, 0.26 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)을 적가하여 서서히 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(20 ㎎, 18%)를 황색 포움으로서 수득하였다: 융점 84-87℃; EI-HRMS m/e C20H26N2O4S2(M＋)에 대한 계산치: 422.1334, 실측치: 422.1335.
실시예 37
(2R)-2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(164 ㎎, 0.63 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(112 ㎎, 0.63 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 오렌지색 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 후 (2R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 54에서 제조, 150 ㎎, 0.52 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 더 교반한 다음 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(181㎎, 1.15 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 순수하지 않은 (2R)-2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 불순한 생성물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 순수한 (2R)-2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(92 ㎎, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 143-144 ℃; [α]23 589= -10.2°(c = 0.98, 클로로포름); EI-HRMS m/e C19H20Cl2N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 426.0572, 실측치: 426.0562.
실시예 38
(A) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(160 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(28.80 g, 109.8 밀리몰) 및 이미다졸(14.9 g, 219.6 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 요오드(27.87 g,109.8 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 사이클로펜틸메탄올(10.0 g, 99.8 밀리몰)의 용액을 적가하여 반응 혼합물을 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 20 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 25 ℃에서 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 펜탄(4 x 50 ㎖)으로 세척하고 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 25 ℃에서 진공하에 농축하여 요오도메틸사이클로펜탄(18.48g, 88%)을 투명한 무색 액체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C6H11I1(M＋)에 대한 계산치: 209.9906, 실측치: 209.9911.
테트라하이드로푸란(250 ㎖) 중의 디이소프로필아민(13.36 ㎖, 101.89 밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.0M 용액(51 ㎖, 101.89 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고, 이때 테트라하이드로푸란(60 ㎖) 및 헥사메틸포스포르아미드(20 ㎖) 중의 3,4-디클로로-페닐 아세트산(9.08 g, 44.3 밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 헥사메틸포스포르아미드(10 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(11.17 g, 53.2 밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액을 적가하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 99/1 클로로포름/메탄올)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(10.28 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 74.5-76.9 ℃; EI-HRMS m/e C14H16Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 286.0527, 실측치: 286.0534.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(114 ㎎, 0.39 밀리몰)의 용액을 1방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리한 후 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.22 ㎖, 0.44 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 2-아미노피리딘(78 ㎎, 0.83 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 ㎖, 0.95 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 세척하고 메틸렌 클로라이드(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 헥산에 이어 19/1 내지 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(58 ㎎, 50%)를 백색 포움으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H20Cl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 362.0953, 실측치: 362.0955.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-아미노-5-니트로피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-니트로페닐)-2-일-프로피온아미드를 황색-오렌지색 포움으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H19Cl2N3O3(M＋)에 대한 계산치: 407.0803, 실측치: 407.0799.
b) 2-아미노-5-카복시메틸피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-카복시메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드를 백색 포움으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H22Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 420.1007, 실측치: 420.0994.
c) 4-아미노피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-6-일-프로피온아미드를 백색 포움으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H19Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 363.0905, 실측치: 363.0910.
d) 2-아미노-5-메틸피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22Cl2N2O(M＋)에 대한 계산치:376.1109, 실측치: 376.1119.
e) 2-아미노-4-메틸피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22Cl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 376.1109, 실측치: 376.1106.
f) 2-아미노-6-메틸피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드를 담황색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22Cl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 376.1109, 실측치: 376.1107.
g) 2-아미노-5-클로로피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-클로로피리딘)-2-일-프로피온아미드를 백색 포움으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H19Cl3N2O(M＋)에 대한 계산치: 396.0563, 실측치: 396.0564.
h) 2-아미노-5-브로모피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-브로모피리딘)-2-일-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H19BrCl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 440.0058, 실측치: 440.0066.
실시예 39
(A) 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(실시예 22에서 제조, 263 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.6 ㎖, 1.2 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 다음, 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 ㎖, 2.5 밀리몰) 중의 2-아미노피리딘(207 ㎎, 2.2 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(110.2 ㎎, 32.5%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 152-154 ℃; EI-HRMS m/e C19H21N3O3(M＋)에 대한 계산치: 339.1582, 실측치: 339.1581.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 4-아미노피리미딘 및 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 152-153 ℃; EI-HRMS m/e C18H20N4O3(M＋)에 대한 계산치: 340.1535, 실측치: 340.1533.
b) 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르 및 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로페닐)-프로피온산으로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 110-115 ℃; EI-HRMS m/e C20H23N3O5S(M＋)에 대한 계산치: 417.1358, 실측치: 417.1346.
실시예 40
3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.2 ㎖, 23.16 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.3 ㎖, 23.16 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(2.01 g, 11.03 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.55 g, 12.13 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(1 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.01 g, 35%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 91-93 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O2S(M＋)에 대한 계산치: 264.1184, 실측치: 264.1177.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)프로피온산(200 ㎎, 0.76 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(198 ㎎, 0.76 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(150 ㎎, 0.84 밀리몰)로 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 오렌지색 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(151 ㎎, 1.60 밀리몰)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 1N 염산 수용액으로 세척하고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(83 ㎎, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 127-128 ℃; EI-HRMS m/e C20H24N2OS(M＋)에 대한 계산치: 340.1609, 실측치: 340.1611.
실시예 41
3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.47 g, 58%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메틸렌 클로라이드(468 ㎕) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(59.6 ㎎, 0.187 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(49.1 ㎎, 0.187 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(36.7 ㎎, 0.206 밀리몰)로 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 오렌지색 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(35.2 ㎎, 0.374 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 10% 염산 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고 물(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드(25.0 ㎎, 34%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 101-102 ℃; EI-HRMS m/e C20H21F3N2OS(M＋)에 대한 계산치: 394.1327, 실측치: 394.1321.
실시예 42
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
아세토니트릴(2 ㎖) 중의 2-아미노피리딘(95 ㎎, 1.01 밀리몰)의 용액을 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산(실시예 3(A)에서 제조, 250 ㎎, 0.84 밀리몰), 트리페닐포스핀(243 ㎎, 0.93 밀리몰), 트리에틸아민(350 ㎕, 2.53 밀리몰) 및 사염화탄소(1 ㎖)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 혼탁한 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 불순한 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 수득하였다. 헥산/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켜 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(170 ㎎, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 172-173 ℃; EI-HRMS m/e C20H24N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 372.1508, 실측치: 372.1498.
실시예 43
(A) 3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.47 g, 58%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메탄올(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.33 g, 4.18 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 36 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.37 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1052.
메틸렌 클로라이드(8.6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.14 g, 3.43 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 80%를 기준으로 2.00 g, 9.26 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 2개의 새로운 낮은 Rf생성물의 존재가 확인되었다. 2.00 g의 3-클로로퍼옥시벤조산을 추가로 반응 혼합물에 첨가하여 설폭사이드의 설폰으로의 전환을 유도하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.19 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0965.
테트라하이드로푸란(2.4 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(708.2 ㎎, 1.94 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(3.6 ㎖, 2.92 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 23 시간동안 교반한 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 수성 층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 크림색 고체를 수득하였다. 이 고체를 디에틸 에테르/석유 에테르로 연화시켜 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(527.0 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 143-145 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 350.0800, 실측치: 350.0816.
메틸렌 클로라이드(848 ㎕) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(118.9 ㎎, 0.34 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(133.5 ㎎, 0.51 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(102.7 ㎎, 0.58 밀리몰)로 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 45 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(95.8 ㎎, 1.02 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 22 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 5/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(37.1 ㎎, 26%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 151-153 ℃; EI-HRMSm/e C20H21F3N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 426.1225, 실측치: 426.1220.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 2-아미노-5-클로로피리딘으로부터 N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 146-148 ℃; EI-HRMS m/e C20H20ClF3N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 460.0835, 실측치: 460.0846.
b) 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 2-아미노-5-메틸 피리딘으로부터 3-사이클로펜틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 155-157 ℃; EI-HRMS m/e C21H23F3N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 440.1381, 실측치: 440.1376.
c) 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 6-아미노니코틴산 메틸 에스테르로부터 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 황색 포움으로서 수득하였다: 융점 58-62 ℃; EI-HRMS m/e C22H23F3N2O5S(M＋)에 대한 계산치: 484.1280, 실측치: 484.1274.
실시예 44
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)으로 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물의 색이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.21 밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36 g, 3.53 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20 g) 위에 부어 갈색의 점성 물질이 생성되었다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95 g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S (M+H)＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(865 ㎎, 2.43 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(4.6 ㎖, 3.65 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 물(25 ㎖)로 희석한 후 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/4 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(723 ㎎, 87%)을 백색 포움으로서 수득하였다. 분석 데이터는 소량의 불순물의 존재를 나타내었으나; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산을 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(138 ㎎, 0.53 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(94 ㎎, 0.53 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(150 ㎎, 0.44 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 25 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(91 ㎎, 0.97 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(106 ㎎, 58%)를 백색 포움으로 수득하였다: 융점 92-95 ℃; FAB-HRMS m/e C20H23N3O5S(M+H)＋에 대한 계산치: 418.1436, 실측치: 418.1430.
실시예 45
6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르
6-아미노니코틴산(4.0 g, 28.9 밀리몰), 메탄올(75 ㎖) 및 진한 염산(4 ㎖)의 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 고체를 물(20 ㎖) 및 충분한 중탄산 나트륨으로 처리하여 pH를 8로 조정하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 6-아미노니코틴산 메틸 에스테르(3.12 g, 71%)를 백색 포움으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C7H8N2O2(M＋)에 대한 계산치: 152.0586, 실측치: 152.0586.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.23 g, 4.69 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(947 ㎎, 5.32 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 갈색-보라색 용액을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 54에서 제조, 900 ㎎, 3.13 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반한 다음 45 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 6-아미노니코틴산 메틸 에스테르(620 ㎎, 4.07 밀리몰) 및 피리딘(0.38 ㎖, 4.7 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(1.10 g, 84%)를 백색 포움으로 수득하였다:[α]23 589= -68.0°(c=0.128, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C21H22Cl2N2O3(M+H)＋에 대한 계산치: 421.1086, 실측치: 421.1079.
실시예 46
6-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산
25 ℃에서 에탄올(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-카복시메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드(실시예 38(B)(b)에서 제조, 50 ㎎, 0.12 밀리몰)의 용액을 물(2 ㎖) 중의 수산화 칼륨(20 ㎎, 0.36 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(5 ㎖)로 희석하였다. 에탄올을 진공하에 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 상기 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 6-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산(34 ㎎, 71%)을 백색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H20Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 406.0851, 실측치: 406.0852.
실시예 47
6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산
테트라하이드로푸란/물/메탄올(0.40 ㎖, 3:1:1) 중의 6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(실시예 31(B)(c)에서 제조, 62.6 ㎎, 0.16 밀리몰)의 용액을 2N 수산화 나트륨 수용액(0.16 ㎖, 0.32 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름(2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 생성물을 클로로포름/메탄올(9:1, 3 x 25 ㎖)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산(17.0 ㎎, 31.5%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 206-208 ℃; EI-HRMS m/e C20H21ClN2O2(M＋)에 대한 계산치: 372.1240, 실측치: 372.1244.
실시예 48
6-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산
테트라하이드로푸란(500 ㎕) 중의 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(실시예 53(B)(a)에서 제조, 100 ㎎, 0.23 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(300 ㎕, 0.23 밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 메탄올/에틸 아세테이트)하여 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산(65 ㎎, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 191-193 ℃; FAB-HRMS m/e C21H24N2O5S(M+H)＋에 대한 계산치: 417.1484, 실측치: 417.1484.
실시예 49
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
0 ℃로 냉각시킨 디에틸 에테르(30 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-카복시메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드(실시예 38(B)(b)에서 제조, 398 ㎎, 0.95 밀리몰)의 용액을 수소화 리튬 알루미늄(54 ㎎, 1.4 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 슬러리를 25 ℃로 서서히 가온시켰다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(131 ㎎, 35%)를 백색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 392.1058, 실측치: 392.1062.
실시예 50
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
테트라하이드로푸란(2.1 ㎖) 중의 6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(실시예 31(B)(c)에서 제조, 83.3 ㎎, 0.21 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란(1.54 ㎖) 중의 수소화 리튬 알루미늄의 냉각시킨(0 ℃) 슬러리(12.0 ㎎, 0.32 밀리몰)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(25 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 반응물을 물로 더 희석한 다음 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(12.5 ㎎, 16.1%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 60-62 ℃; EI-HRMS m/e C20H23ClN2O2(M＋)에 대한 계산치: 358.1448, 실측치: 358.1443.
실시예 51
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(6.37 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 183 ㎎, 0.63 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.35 ㎖, 0.7 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 다음, 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5-벤질옥시-피리딘-2-일아민(281 ㎎, 1.4 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.26 ㎖, 1.5 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(150 ㎎, 50.0%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 47-49 ℃; EI-HRMS m/e C26H26Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 469.1449, 실측치: 469.1455.
메탄올(5.1 ㎖) 중의 N-(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(145.3 ㎎, 0.3 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 수소 기체하에 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-프로피온아미드(92.2 ㎎, 78.5%)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 융점 79-81 ℃; EI-HRMS m/e C19H20Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 378.0896, 실측치: 378.0890.
실시예 52
3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
디에틸 에테르(500 ㎕) 중의 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(실시예 53(B)(a)에서 제조, 110 ㎎, 0.26 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 수소화 리튬 알루미늄(15 ㎎, 0.38 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시켰다. 25 ℃에서 1 시간 후에, 박층 크로마토그래피 결과 여전히 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 추가량의 수소화 리튬 알루미늄(10 ㎎, 0.26 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)을 적가하여 서서히 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(60 ㎎, 57%)를 황색 포움으로 수득하였다: 융점 74-77 ℃; EI-HRMS m/e C21H26N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 402.1613, 실측치: 402.1617.
실시예 53
(A) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(177 ㎎, 0.68 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(132 ㎎, 0.74 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시킨 후 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산(실시예 3(A)에서 제조, 200 ㎎, 0.68 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분간 교반한 다음 2-아미노-5-메틸피리딘(154 ㎎, 1.42 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 순수하지 않은 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드를 적색 고체로 수득하였다. 불순한 생성물을 1/1 헥산/에틸 아세테이트로부터 침전시켜 더 정제하여 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(80 ㎎, 31%)를 회색 고체로서 수득하였다: 융점 184-185 ℃; EI-HRMS m/e C21H26N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 386.1664, 실측치: 386.1664.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물을 수득하였다:
(a) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산 및 6-아미노니코틴산 메틸 에스테르로부터 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 황색 포움으로 수득하였다: 융점 82-85 ℃; EI-HRMS m/e C22H26N2O5S(M＋)에 대한 계산치: 430.1562, 실측치: 430.1571.
실시예 54
(A) N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(150 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 5.00 g, 17.4 밀리몰)의 용액을 트리에틸아민(2.77 ㎖, 19.9 밀리몰)으로 처리한 후 트리메틸아세틸 클로라이드(2.24 ㎖, 18.2 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 백색 슬러리를 -78 ℃에서 15 분간 교반한 후 0 ℃에서 45 분간 교반하였다. 별도의 플라스크에서, -78 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(80 ㎖) 중의 (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(2.14 g, 16.57 밀리몰)의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.0M 용액(8.7 ㎖, 17.4 밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 -78 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 10 분간 더 교반하였다. 이때, 첫 번째 반응 혼합물을 -78 ℃로 재냉각시켰다. 두 번째 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 5 분에 걸쳐 첫 번째 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 합하여 -78 ℃에서 15 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 1.5 시간동안 더 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 중아황산 나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 (1) 3-[3-사이클로펜틸-2(S)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(2.15 g, 33%)을 투명 오일로 수득하고: [α]23 589= +87.5°(c=0.160, 클로로포름); EI-HRMS m/e C20H25Cl2NO3(M＋)에 대한 계산치: 397.1211, 실측치: 397.1215; (2) 3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(1.88 g, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 71.9-74.6 ℃; [α]23 589= -27.6°(c=0.188, 클로로포름); EI-HRMS m/e C20H25Cl2NO3(M＋)에 대한 계산치: 397.1211, 실측치: 397.1212.
0 ℃로 냉각시킨, 테트라하이드로푸란(73 ㎖) 및 물(22 ㎖) 중의 3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(1.88 g, 4.72 밀리몰)의 용액을 30% 과산화 수소 수용액(2.1 ㎖) 및 수산화 리튬(394 ㎎, 9.4 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 아황산 나트륨 수용액(16 ㎖)으로 급냉시킨 후 0.5N 포화 중탄산 나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(40 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 5N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(4 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(928 ㎎, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 75.1-78.3 ℃; [α]23 589= -50.3°(c=0.100, 클로로포름); EI-HRMS m/e C14H16Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 286.0527, 실측치: 286.0535.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(344 ㎎, 1.31 밀리몰)의 용액을 N-브로모숙신이미드(263 ㎎, 1.48 밀리몰)로 처리하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 5 분간 교반하였다. 이때, 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(250 ㎎, 0.87 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 45 분에 걸쳐 25 ℃로 서서히 가온시켰다. 이때, 5-클로로-2-아미노피리딘(145 ㎎, 1.13 밀리몰) 및 피리딘(0.11 ㎖, 1.31 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(289 ㎎, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 125-128 ℃; [α]23 589= -65.6°(c=0.16, 클로로포름); EI-HRMS m/e C19H19Cl3N2O(M＋)에 대한 계산치: 396.0536, 실측치: 396.0565.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-아미노 피리딘 및 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐) 프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -56.2°(c=0.153, 클로로포름); EI-HRMS m/e C19H20Cl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 362.0953, 실측치: 362.0952.
b) 2-아미노티아졸 및 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐) 프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 133.4-136.5 ℃; [α]23 589= -66.0°(c=0.106, 클로로포름); EI-HRMS m/e C17H18Cl2N2OS(M＋)에 대한 계산치: 368.0517, 실측치: 368.0519.
c) 2-(아미노-티아졸-5-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르 및 3-사이클로펜틸-2(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 (2R)-[2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 포움으로 수득하였다: 융점 117-120 ℃; FAB-HRMS m/e C21H22Cl2N2O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 469.0755, 실측치: 469.0753.
d) 2-아미노-4-티아졸 글리옥실레이트 및 3-사이클로펜틸-2(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산으로부터 (2R)-[2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H22Cl2N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 468.0677, 실측치: 468.0677.
실시예 55
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 200 ㎎, 0.70 밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(310 ㎎, 0.70 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(244 ㎕, 1.40 밀리몰) 및 2-아미노이미다졸 설페이트(140 ㎎, 1.05 밀리몰)의 용액을 질소하에 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 1N 염산 수용액으로 세척하고 물로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온아미드(81.4 ㎎, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 58-60 ℃; EI-HRMS m/e C17H19Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 351.0905, 실측치: 351.0901.
실시예 56
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸-이속사졸릴-3-일)-프로피온아미드
옥살릴 클로라이드(215 ㎕, 2.46 밀리몰) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 70.7 ㎎, 0.25 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 1방울의 무수 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(1.2 ㎖) 중의 3-아미노-5-메틸이속사졸(48.3 ㎎, 0.49 밀리몰) 및 트리에틸아민(68 ㎖, 0.49 밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석한 후 10% 염산 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드(78.3 ㎎, 87%)를 황색 유리로서 수득하였다: 융점 84-86 ℃; FAB-HRMS m/e C18H20Cl2N2O2(M+H)＋에 대한 계산치: 367.0981, 실측치: 367.0982.
실시예 57
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-옥사졸-2-일-프로피온아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 중의 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(102 ㎎, 0.23 밀리몰), 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 60 ㎎, 0.21 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(73 ㎕, 0.42 밀리몰) 및 2-아미노옥사졸(27 ㎎, 0.31 밀리몰)의 용액을 질소하에 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 1N 염산 수용액으로 세척하고 물로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-옥사졸-2-일-프로피온아미드(34.9 ㎎, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 134-136 ℃; EI-HRMS m/e C17H18Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 352.0745, 실측치: 352.0750.
실시예 58
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리다진-3-일-프로피온아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(11 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 625.2 ㎎, 2.18 밀리몰), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(908.3 ㎎, 2.39 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 ㎖, 6.53 밀리몰) 및 3-아미노피리다진(310.6 ㎎, 3.27 밀리몰)의 용액을 질소하에 25 ℃에서 72 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 10% 염산 수용액으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리다진-3-일-프로피온아미드(493.8 ㎎, 62%)를 백색 포움으로 수득하였다: 융점 70-71 ℃; EI-HRMS m/e C18H19Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 363.0905, 실측치: 363.0908.
실시예 59
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-2-일 프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 100 ㎎, 0.35 밀리몰)의 용액을 2방울의 무수 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 옥살릴 클로라이드(34 ㎖, 0.39 밀리몰)로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 2-아미노피리미딘(67 ㎎, 0.70 밀리몰)의 냉각 용액(0 ℃)에 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-2-일-프로피온아미드(85.4 ㎎, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 103-105 ℃; EI-HRMS m/e C18H19Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 363.0905, 실측치: 363.0915.
실시예 60
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-6-일 프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 54(A)에서 제조, 200 ㎎, 0.69 밀리몰)의 용액을 1방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리한 후 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.52 ㎖, 1.04 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 4-아미노피리미딘(131 ㎎, 1.38 밀리몰) 및 피리딘(0.28 ㎖, 3.45 밀리몰)의용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 23 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드(147 ㎎, 60 %)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 166.5-169.3 ℃; EI-HRMS m/e C18H19Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 363.0905, 실측치: 363.0909.
실시예 61
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설피닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.2 ㎖, 23.16 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.3 ㎖, 23.16 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(2.01 g, 11.03 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.55 g, 12.13 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(1 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.01 g, 35%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 91-93 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O2S(M＋)에 대한 계산치: 264.1184, 실측치: 264.1177.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(200 ㎎, 0.76 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(198 ㎎, 0.76 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(150 ㎎, 0.84 밀리몰)로 서서히 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(160 ㎎, 1.60 밀리몰)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1N 염산 수용액으로 세척하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 조 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 3/1 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(114 ㎎, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 195-196 ℃; EI-HRMS m/e C18H22N2OS2(M＋)에 대한 계산치: 346.1174, 실측치: 346.1171.
메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(75 ㎎, 0.216 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(75% 등급, 50 ㎎, 0.216 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피로 즉시 모니터한 결과 출발 물질이 즉각적으로 부재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드에 분배한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 물로 더 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 1/1 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(25 ㎎, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 170-173 ℃; EI-HRMS m/e C18H22N2O2S2(M＋)에 대한 계산치: 362.1123, 실측치: 362.1121.
실시예 62
[2-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.47 g, 58%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메탄올(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.33 g, 4.18 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 36 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.37 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1052.
메틸렌 클로라이드(8.6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.14 g, 3.43 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 80%를 기준으로 2.00 g, 9.26 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 2개의 새로운 낮은 Rf생성물의 존재가 확인되었다. 2.00 g의 3-클로로퍼옥시벤조산을 추가로 반응 혼합물에 첨가하여 설폭사이드의 설폰으로의 전환을 유도하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.19 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0965.
테트라하이드로푸란(2.4 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(708.2 ㎎, 1.94 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(3.6 ㎖, 2.92 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 23 시간동안 교반한 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 수성 층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 크림색 고체를 수득하였다. 이 고체를 디에틸 에테르/석유 에테르로 연화시켜 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(527.0 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 143-145 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 350.0800, 실측치: 350.0816.
메틸렌 클로라이드(1.5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(97 ㎎, 0.371 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(66 ㎎, 0.371 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(100 ㎎, 0.285 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반하고, 25 ℃로 가온시킨 후, 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트(123 ㎎, 0.657 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(107 ㎎, 72%)를 황색 포움으로 수득하였다: 융점 48-51 ℃; EI-HRMS m/e C22H25F3N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 518.1157, 실측치: 518.1157.
실시예 63
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.47 g, 58%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메탄올(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.33 g, 4.18 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 36 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.37 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1052.
메틸렌 클로라이드(8.6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.14 g, 3.43 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 80%를 기준으로 2.00 g, 9.26 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 2개의 새로운 낮은 Rf생성물의 존재가 확인되었다. 2.00 g의 3-클로로퍼옥시벤조산을 추가로 반응 혼합물에 첨가하여 설폭사이드의 설폰으로의 전환을 유도하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.19 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0965.
테트라하이드로푸란(2.4 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(708.2 ㎎, 1.94 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(3.6 ㎖, 2.92 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 23 시간동안 교반한 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 수성 층을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 크림색 고체를 수득하였다. 이 고체를 디에틸 에테르/석유 에테르로 연화시켜 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(527.0 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 143-145 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O4S(M＋)에 대한 계산치:350.0800, 실측치: 350.0816.
메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(206 ㎎, 0.785 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(140 ㎎, 0.785 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산(250 ㎎, 0.710 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(271 ㎎, 1.57 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 순수한 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(226 ㎎, 63%)를 황색 포움으로 수득하였다: 융점 130-132 ℃; EI-HRMS m/e C20H20BrF3N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 504.0330, 실측치: 504.0325.
실시예 64
2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(260 ㎎, 0.834 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(1.25 ㎖, 1.00 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(243 ㎎, 98%)을 황색 고체로 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 112-115 ℃; FAB-HRMS m/e C14H16ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 298.0847, 실측치: 298.0851.
메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(105 ㎎, 0.403 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(72 ㎎, 0.403 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 후 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100 ㎎, 0.336 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 20 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(74 ㎎, 0.739 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트의 용액(2 ㎖, 3:1)으로 처리한 후 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하였다. 순수한 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(93 ㎎, 73%)를 연황색 포움으로 수득하였다: 융점 68-72 ℃(포움에서 겔로); EI-HRMS m/e C17H18ClN3O3S(M＋)에 대한 계산치: 379.0757, 실측치: 379.0760.
실시예 65
2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로-페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(260 ㎎, 0.834 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(1.25 ㎖, 1.00 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(243 ㎎, 98%)을 황색 고체로 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 112-115 ℃; FAB-HRMS m/e C14H16ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 298.0847, 실측치: 298.0851.
메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(105 ㎎, 0.403 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(72 ㎎, 0.403 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 후 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100 ㎎, 0.336 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 20 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(70 ㎎, 0.739 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트의 용액(2 ㎖, 3:1)으로 처리한 후 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하였다. 순수한 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(60 ㎎, 48%)를 연황색 포움으로 수득하였다: 융점 48-52 ℃(포움에서 겔로); EI-HRMS m/e C19H20ClN3O3(M＋)에 대한 계산치: 373.1193, 실측치: 373.1185.
실시예 66
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다.생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.21 밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36 g, 3.53 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20 g) 위에 부어 갈색의 점성 물질이 생성되었다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95 g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S (M+H)＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(865 ㎎, 2.43 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬수용액(4.6 ㎖, 3.65 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 물(25 ㎖)로 희석한 후 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/4 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(723 ㎎, 87%)을 백색 포움으로서 수득하였다. 분석 데이터는 소량의 불순물의 존재를 나타내었으나; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산을 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(212 ㎎, 0.81 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(144 ㎎, 0.81 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(250 ㎎, 0.73 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(279 ㎎, 1.61 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드(121 ㎎, 33%)를 백색 포움으로 수득하였다: 융점 80-83 ℃(포움에서 겔로); FAB-HRMS m/e C20H22BrN3O5S(M+H)＋에 대한 계산치: 496.0542, 실측치: 496.0543.
실시예 67
3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시아미노-4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.21 밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36g, 3.53 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20 g) 위에 부어 갈색의 점성 물질이 생성되었다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95 g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S (M+H)＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(865 ㎎, 2.43 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(4.6 ㎖, 3.65 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 물(25 ㎖)로 희석한 후 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/4 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(723 ㎎, 87%)을 백색 포움으로서 수득하였다. 분석 데이터는 소량의 불순물의 존재를 나타내었으나; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산을 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(138 ㎎, 0.53 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(94 ㎎, 0.53 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(150 ㎎, 0.44 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 25 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(97 ㎎, 0.97 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(96 ㎎, 52%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 121-124 ℃; FAB-HRMS m/e C18H21N3O5S2(M+H)＋에 대한 계산치: 424.1001, 실측치: 424.1000.
메탄올(3 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(150 ㎎, 0.354 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐(50 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 및 대기압에서 수소 기체(풍선)의 양압하에 3 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 20/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시아미노-4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(85 ㎎, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 124-126 ℃; EI-HRMS m/e C18H23N3O4S2(M＋)에 대한 계산치: 409.1130, 실측치: 409.1131.
실시예 68
2-(3-아미노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.21 밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36 g, 3.53 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20 g) 위에 부어 갈색의 점성 물질이 생성되었다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95 g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S (M+H)＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(865 ㎎, 2.43 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(4.6 ㎖, 3.65 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 물(25 ㎖)로 희석한 후 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/4 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(723 ㎎, 87%)을 백색 포움으로서 수득하였다. 분석 데이터는 소량의 불순물의 존재를 나타내었으나; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산을 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(138 ㎎, 0.53 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(94 ㎎, 0.53 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(150 ㎎, 0.44 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 25 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(97 ㎎, 0.97 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(96 ㎎, 52%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 121-124 ℃; FAB-HRMS m/e C18H21N3O5S2(M+H)＋에 대한 계산치: 424.1001, 실측치: 424.1000.
메탄올(2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(100 ㎎, 0.236 밀리몰)의 용액을 물(200 ㎕) 중의 염화 암모늄(27 ㎎, 0.500 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아연 분말(151 ㎎, 2.31 밀리몰)로처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 메탄올로 잘 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-아미노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(40 ㎎, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 207-209 ℃; EI-HRMS m/e C18H23N3O3S2(M＋)에 대한 계산치: 393.1181, 실측치: 393.1180.
실시예 69
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
메탄올(50 ㎖) 중의 3-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(5.00 g, 21.17 밀리몰)의 용액을 10방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 (3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.28 g, 99%)를 연황색 오일로서 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H9F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 250.0275, 실측치: 250.0274.
무수 테트라하이드로푸란(27 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8 ㎖) 중의 디이소프로필아민(1.5 ㎖, 10.5 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(4.2 ㎖, 10.5 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 소량의 테트라하이드로푸란 중의 (3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.50 g, 10.0 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.10 g, 10.0 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 급냉시킨 후 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 8/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.95 g, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1047.
메틸렌 클로라이드(30 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.75 g, 8.27 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 80%를 기준으로 4.28 g, 20.67 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 6 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 2개의 새로운 낮은 Rf생성물의 존재가 확인되었다. 4.00 g의 3-클로로퍼옥시벤조산을 추가로 반응 혼합물에 첨가하여 설폭사이드의 설폰으로의 전환을 유도하고, 생성된 반응 혼합물을 40 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 물(100 ㎖)과 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)에 분배하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 2회 세척하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/메틸렌 클로라이드)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.07 g, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0947.
테트라하이드로푸란(12 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.28 g, 3.52 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(4.9 ㎖, 3.88 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24 시간동안 교반한 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 황색 오일을 물(50 ㎖)과 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산(1.09 g, 99%)을 점성 황색 오일로서 수득하고, 상기 오일은 방치하면 백색 고체로 고형화되었다: 융점 86-88 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 350.0800, 실측치: 350.0792.
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(194 ㎎, 0.74 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(132 ㎎, 0.74 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산(200 ㎎, 0.57 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(143 ㎎, 1.43 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 순수한 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(178 ㎎, 72%)를 담황색 포움으로 수득하였다: 융점61-64 ℃(포움에서 겔로); EI-HRMS m/e C18H19F3N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 432.0789, 실측치: 432.0790.
실시예 70
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(25 ㎖) 중의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(2.50 g, 11.25 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.58 g, 97%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H8F4O2(M＋)에 대한 계산치: 236.0460, 실측치: 236.0457.
무수 테트라하이드로푸란(24 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8 ㎖) 중의 디이소프로필아민(1.5 ㎖, 10.67 밀리몰)의 용액을질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(4.3 ㎖, 10.67 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반한 후 소량의 테트라하이드로푸란 중의 (3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.40 g, 10.16 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.24 g, 10.67 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)으로 급냉시킨 후 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 75 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 5/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.69 g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F4O2(M＋)에 대한 계산치: 318.1243, 실측치: 318.1250.
테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.80 g, 5.69 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(7.1 ㎖, 5.69 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석한 후, 5% 염산 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.11 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 93-95 ℃; FAB-HRMS m/e C15H16F4O2(M+H)＋에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1175.
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(312 ㎎, 1.19 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(212 ㎎, 1.19 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(300 ㎎, 0.99 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(218 ㎎, 2.18 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(243 ㎎, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 194-195 ℃; EI-HRMS m/e C18H18F4N2OS(M＋)에 대한 계산치: 386.1076, 실측치: 386.1076.
실시예 71
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메탄올(25 ㎖) 중의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(2.50 g, 11.25 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.58 g, 97%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H8F4O2(M＋)에 대한 계산치: 236.0460, 실측치: 236.0457.
무수 테트라하이드로푸란(24 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8 ㎖) 중의 디이소프로필아민(1.5 ㎖, 10.67 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(4.3 ㎖, 10.67 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반한 후 소량의 테트라하이드로푸란 중의 (3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸에스테르(2.40 g, 10.16 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.24 g, 10.67 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)으로 급냉시킨 후 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 5/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.69 g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F4O2(M＋)에 대한 계산치: 318.1243, 실측치: 318.1250.
테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.80 g, 5.69 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(7.1 ㎖, 5.69 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석한 후, 5% 염산 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.11 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 93-95 ℃; FAB-HRMS m/e C15H16F4O2(M+H)＋에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1175.
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(312 ㎎, 1.19 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(212 ㎎, 1.19 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(300 ㎎, 0.99 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(205 ㎎, 2.18 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(171 ㎎, 45%)를 연황색 포움으로 수득하였다: 융점 40-44 ℃; EI-HRMS m/e C20H20F4N2O(M＋)에 대한 계산치: 380.1512, 실측치: 380.1519.
실시예 72
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(291 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21 g, 116.38 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95 g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130 ㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11 g, 26.03 밀리몰)의 용액을 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 여전히 실질직인 양의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 85%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4 ㎖, 24.38 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8 ㎖, 24.38 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(7 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 22.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59 g, 26.60 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52 g, 57%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07 g, 2.99 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 1.81 g, 5.99 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S (M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
메탄올(10 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.62 g, 4.16 몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(8.7 ㎖,8.74 몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 27 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(1 x 400 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(1 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.39 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 149-150 ℃; FAB-HRMS m/e C15H19BrO4S(M＋)에 대한 계산치: 375.0266, 실측치: 375.0274.
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(168 ㎎, 0.64 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(114 ㎎, 0.64 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.53 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 25 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(117 ㎎, 1.17 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(214 ㎎, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점106-107 ℃; EI-HRMS m/e C18H21BrN2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 456.0177, 실측치: 456.0175.
실시예 73
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메탄올(291 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21 g, 116.38 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95 g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130 ㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11g, 26.03 밀리몰)의 용액을 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 여전히 실질직인 양의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 85%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4 ㎖, 24.38 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8 ㎖, 24.38 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(7 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 22.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59 g, 26.60 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52 g, 57%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07 g, 2.99 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 1.81 g, 5.99 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/eC16H19BrO4S (M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
메탄올(10 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.62 g, 4.16 몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(8.7 ㎖, 8.74 몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 27 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(1 x 400 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(1 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.39 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 149-150 ℃; FAB-HRMS m/e C15H19BrO4S(M＋)에 대한 계산치: 375.0266, 실측치: 375.0274.
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(168 ㎎, 0.64 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(114 ㎎, 0.64 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.53 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 25 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(110 ㎎, 1.17 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(175 ㎎, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다: 융점 99-101 ℃; FAB-HRMS m/e C20H23BrN2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 451.0692, 실측치: 451.0689.
실시예 74
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
메탄올(291 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21 g, 116.38 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95 g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130 ㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11 g, 26.03 밀리몰)의 용액을 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 여전히 실질직인 양의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 85%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4 ㎖, 24.38 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8 ㎖, 24.38 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(7 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 22.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59 g, 26.60 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52 g, 57%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07 g, 2.99 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 1.81 g, 5.99 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S (M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
메탄올(10 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.62 g, 4.16 몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(8.7 ㎖, 8.74 몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 27 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(1 x 400 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(1 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.39 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 149-150 ℃; FAB-HRMS m/e C15H19BrO4S(M+H)＋에 대한 계산치: 375.0266, 실측치: 375.0274.
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(154 ㎎, 0.59 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(104 ㎎, 0.59 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.53 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(203 ㎎, 1.17 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(164 ㎎, 58%)를 백색 포움으로 수득하였다: 융점 83-86 ℃(포움에서 겔로); FAB-HRMS m/e C20H22Br2N2O3S(M+H)＋에 대한 계산치: 528.9796, 실측치: 528.9783.
실시예 75
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(291 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21 g, 116.38 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95 g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130 ㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11 g, 26.03 밀리몰)의 용액을 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 여전히 실질직인 양의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 85%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4 ㎖, 24.38 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8 ㎖, 24.38 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(7 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 22.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59 g, 26.60 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52 g, 57%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07 g, 2.99 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 1.81 g, 5.99 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S (M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(990.0 ㎎, 2.54 밀리몰) 및 시안화 제 1 구리(273.3 ㎎, 3.05 밀리몰)의 혼합물을 4 시간동안 가열 환류시켰다. 반응물을 25 ℃로 냉각하고, 조 반응 혼합물을 추가의 화학적인 후처리 없이 바로 정제하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 100% 헥산에 이어 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(646.5 ㎎, 76%)을 매우 연한 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21NO4S(M＋)에 대한 계산치: 335.1191, 실측치: 335.1185.
테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.84 g, 14.4 몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(27 ㎖, 21.6 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배한 다음 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 생성된 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.80 g, 82%)을 연황색 오일로 수득하였으며, 이것은 연황색 고체로 고형화되었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 180-181 ℃; EI-HRMS m/e C16H19NO4S(M＋)에 대한 계산치: 321.1034, 실측치: 321.1039.
메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(98 ㎎, 0.37 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(67 ㎎, 0.37 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100 ㎎, 0.31 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(68 ㎎, 0.68 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(117 ㎎, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 145-148 ℃; EI-HRMS m/e C19H21N3O3S2(M＋)에 대한 계산치: 403.1024, 실측치: 403.1023.
실시예 76
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메탄올(291 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21 g, 116.38 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95 g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130 ㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11 g, 26.03 밀리몰)의 용액을 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 여전히 실질직인 양의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 85%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4 ㎖, 24.38 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8 ㎖, 24.38 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(7 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g,22.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59 g, 26.60 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52 g, 57%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07 g, 2.99 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 1.81 g, 5.99 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S (M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(990.0 ㎎, 2.54 밀리몰) 및 시안화 제 1 구리(273.3 ㎎, 3.05 밀리몰)의 혼합물을 4 시간동안 가열 환류시켰다. 반응물을 25 ℃로 냉각하고, 조 반응 혼합물을 추가의 화학적인 후처리 없이 바로 정제하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 100% 헥산에 이어 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(646.5 ㎎, 76%)를 매우 연한 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21NO4S(M＋)에 대한 계산치: 335.1191, 실측치: 335.1185.
테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.84 g, 14.4 몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(27 ㎖, 21.6 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배한 다음 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 생성된 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 조2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.80 g, 82%)을 연황색 오일로 수득하였으며, 이것은 연황색 고체로 고형화되었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 180-181 ℃; EI-HRMS m/e C16H19NO4S(M＋)에 대한 계산치: 321.1034, 실측치: 321.1039.
메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(98 ㎎, 0.37 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(67 ㎎, 0.37 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100 ㎎, 0.31 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(64 ㎎, 0.68 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(94.5 ㎎, 76%)를 황색 포움으로 수득하였다: 융점 87-90 ℃(포움에서 겔로); EI-HRMS m/e C21H23N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 397.1460, 실측치: 397.1460.
실시예 77
3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
클로로포름(181 ㎖) 중의 염화 알루미늄(72.35 g, 0.54 몰)의 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 고체 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 옥살릴 클로라이드(61 ㎖, 0.54 몰)로 서서히 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 페닐 설파이드(25.00 g, 0.18 몰)로 서서히 처리하였다. 용액은 와인색으로 변하였으며 서서히 검같이 되었다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 대량의 얼음/물에 부었다. 생성된 수성 층을 클로로포름(3 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-에틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(23.64 g, 55%)를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 더 정제 및 특성화하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
아세토니트릴(22 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.60 g, 21.89 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(5.74 g, 21.89 밀리몰)의 용액을 2 주동안 가열 환류시켰다.반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 오렌지색 고체를 디에틸 에테르로 연화시킨 후 여과시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 세척액에 요오도메틸사이클로펜탄과 트리페닐포스핀이 없는 것으로 나타날 때까지 고체를 디에틸 에테르로 잘 세척하였다. 고체를 공기 건조하여 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(8.92 g, 86%)를 연한 오렌지색 고체로 수득하였다: 융점 195-198 ℃; FAB-HRMS m/e C24H26P(M+H)＋에 대한 계산치: 345.1772, 실측치: 345.1784.
무수 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(24.48 g, 51.82 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액(52 ㎖, 51.82 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (4-에틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(9.50 g, 39.87 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거한 후 물(300 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸에스테르(6.08 g, 50%)를 (E):(Z) 이성체들의 1.82:1 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다: FAB-LRMS m/e C18H24O2S(M+H)＋에 대한 계산치: 정수 질량 304, 실측치: 305. 이성체 혼합물은 더 분리하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(47 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르[5.76 g, 18.92 밀리몰, (E):(Z) = 1.82:1]의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 11.45 g, 37.83 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(4.89 g, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 (E):(Z) 이성체들의 3:1 혼합물이었으며, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
에탄올(36 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르[4.89 g, 14.53 밀리몰, (E):(Z) = 3:1]의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐(244.5 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 및 대기압에서 수소 기체(풍선)의 양압하에 44 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드를통해 여과시키고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.50 g, 71%)를 무색 점성 오일로서 수득하였다: FAB-LRMS m/e C18H26O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 정수 질량 338, 실측치: 339.
테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.50 g, 7.39 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(11.1 ㎖, 8.86 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액(15 ㎖)으로 처리하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산(2.20 g, 96%)을 백색 고체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 137-138 ℃; FAB-HRMS m/e C16H22O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 311.1317, 실측치: 311.1321.
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(279 ㎎, 1.06 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(189 ㎎, 1.06 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산(300 ㎎, 0.97 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(213 ㎎, 2.13 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(330 ㎎, 87%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 178-179 ℃; EI-HRMS m/e C19H24N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 392.1228, 실측치: 392.1230.
실시예 78
3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
클로로포름(181 ㎖) 중의 염화 알루미늄(72.35 g, 0.54 몰)의 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 고체 물질이 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 옥살릴 클로라이드(61 ㎖, 0.54 몰)로 서서히 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 페닐 설파이드(25.00 g, 0.18 몰)로 서서히 처리하였다. 용액은 와인색으로 변하였으며 서서히 검같이 되었다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 대량의 얼음/물에 부었다. 생성된 수성 층을 클로로포름(3 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-에틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(23.64 g, 55%)를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 더 정제 및 특성화하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
아세토니트릴(22 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.60 g, 21.89 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(5.74 g, 21.89 밀리몰)의 용액을 2 주동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 오렌지색 고체를 디에틸 에테르로 연화시킨 후 여과시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 세척액에 요오도메틸사이클로펜탄과 트리페닐포스핀이 없는 것으로 나타날 때까지 고체를 디에틸 에테르로 잘 세척하였다. 고체를 공기 건조하여 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(8.92 g, 86%)를 연한 오렌지색 고체로 수득하였다: 융점 195-198 ℃; FAB-HRMS m/e C24H26P(M+H)＋에 대한 계산치: 345.1772, 실측치: 345.1784.
무수 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(24.48 g, 51.82 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액(52 ㎖, 51.82 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (4-에틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(9.50 g, 39.87 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거한 후 물(300 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(6.08 g, 50%)를 (E):(Z) 이성체들의 1.82:1 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다: FAB-LRMS m/e C18H24O2S(M+H)＋에 대한 계산치: 정수 질량 304, 실측치: 305.
메틸렌 클로라이드(47 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르[5.76 g, 18.92 밀리몰, (E):(Z) = 1.82:1]의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 11.45 g, 37.83 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(4.89 g, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 (E):(Z) 이성체들의 3:1 혼합물이었으며, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
에탄올(36 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르[4.89 g, 14.53 밀리몰, (E):(Z) = 3:1]의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐(244.5 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 및 대기압에서 수소 기체(풍선)의 양압하에 44 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.50 g, 71%)를 무색 점성 오일로서 수득하였다: FAB-LRMS m/e C18H26O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 정수 질량 338, 실측치: 339.
테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.50 g, 7.39 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(11.1 ㎖, 8.86 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액(15 ㎖)으로 처리하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산(2.20 g, 96%)을 백색 고체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 137-138 ℃; FAB-HRMS m/e C16H22O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 311.1317, 실측치: 311.1321.
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(279 ㎎, 1.06 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(189 ㎎, 1.06 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 후 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산(300 ㎎, 0.97 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(200 ㎎, 2.13 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(185 ㎎, 50%)를 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다: 융점 144-145 ℃; EI-HRMS m/e C21H26N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 386.1664, 실측치: 386.1660.
실시예 79
2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(73 ㎖) 중의 3,4-디플루오로페닐아세트산(5.00 g, 29.05 밀리몰)의 용액을 진한 황산(4 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 65 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액(300 ㎖)으로 서서히 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.38 g, 99%)를 황색 오일로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
디메틸 설폭사이드(72 ㎖) 중의 나트륨 트리메톡사이드(6.39 g, 86.69 밀리몰)의 용액을 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.38 g, 28.89 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반한 후 70 ℃에서 15 분간 가열하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 출발 물질의 부재 및 매우 극성인 새로운 생성물의 존재를 나타내었다. 반응은 에스테르가 가열시에 산으로 가수분해되었음을 보여주었다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 염산 수용액(200 ㎖)으로 처리한 다음 클로로포름(3 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 메탄올(100 ㎖)에 용해시킨 후 진한 황산(5 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액(300 ㎖)으로 서서히 희석한 후 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여, (3-플루오로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 황색 오일(4.65 g, 75%)로서 수득하고 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(103 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르와 (4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(4.44 g, 20.72 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 13.80 g, 45.59 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 20/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 무색 액체(3.31 g, 65%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
디메틸 설폭사이드(23 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(2.28 g, 9.26 밀리몰)의 용액을 나트륨 티오메톡사이드(1.37 g, 18.52 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 10% 염산 수용액으로 급냉시켰다. 수성 층을 클로로포름(1 x 400 ㎖)으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-메탄설포닐-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-메탄설포닐-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 황색 액체(2.19 g, 86%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 (3-메탄설포닐-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르와 (4-메탄설포닐-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(2.19 g, 7.98 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 6.41 g, 31.93 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 시간동안 교반한 다음 1.5N 아황산 나트륨 수용액으로 서서히 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 10/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하여 (3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.89 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 157-158 ℃; EI-HRMS m/e C11H14O6S2(M＋)에 대한 계산치: 306.0232, 실측치: 306.0234.
무수 테트라하이드로푸란(6 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2 ㎖) 중의 디이소프로필아민(951 ㎕, 6.79 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(2.5 ㎖, 6.79 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(12 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(4 ㎖) 중의 (3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.89 g, 6.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.56 g, 7.40 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 64 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 물(100 ㎖)로 더 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 250 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.61 g, 67%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H24O6S2(M＋)에 대한 계산치: 388.1014, 실측치: 388.1014.
테트라하이드로푸란(12 ㎖) 중의 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.17 g, 3.01 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(5.6 ㎖, 4.52 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.10 g, 98%)을 백색 포움으로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 64-68 ℃(포움에서 겔로); FAB-HRMS m/e C16H22O6S2(M+H)＋에 대한 계산치: 375.0936, 실측치: 375.0932.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(154 ㎎, 0.59 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(105 ㎎, 0.59 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.53 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(118 ㎎, 1.18 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(150 ㎎, 61%)를 연황색 포움으로 수득하였다: 융점 104-107 ℃; EI-HRMS m/e C19H24N2O5S3(M＋)에 대한 계산치: 456.0847, 실측치: 456.0846.
실시예 80
2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메탄올(73 ㎖) 중의 3,4-디플루오로페닐아세트산(5.00 g, 29.05 밀리몰)의 용액을 진한 황산(4 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 65 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액(300 ㎖)으로 서서히 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.38 g, 99%)를 황색 오일로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
디메틸 설폭사이드(72 ㎖) 중의 나트륨 트리메톡사이드(6.39 g, 86.69 밀리몰)의 용액을 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.38 g, 28.89 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반한 후 70 ℃에서 15 분간 가열하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 출발 물질의 부재 및 매우 극성인 새로운 생성물의 존재를 나타내었다. 반응은 에스테르가 가열시에 산으로 가수분해되었음을 보여주었다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 염산 수용액(200 ㎖)으로 처리한 다음 클로로포름(3 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 메탄올(100 ㎖)에 용해시킨 후 진한 황산(5 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액(300 ㎖)으로 서서히 희석한 후 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여, (3-플루오로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 황색 오일(4.65 g, 75%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(103 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르와 (4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(4.44 g, 20.72 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 13.80 g, 45.59 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 20/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 무색 액체(3.31 g, 65%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
디메틸 설폭사이드(23 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(2.28 g, 9.26 밀리몰)의 용액을 나트륨 티오메톡사이드(1.37 g, 18.52 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 10% 염산 수용액으로 급냉시켰다. 수성 층을 클로로포름(1 x 400 ㎖)으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-메탄설포닐-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-메탄설포닐-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 황색 액체(2.19 g, 86%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 (3-메탄설포닐-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르와 (4-메탄설포닐-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(2.19 g, 7.98 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 6.41 g, 31.93 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 시간동안 교반한 다음 1.5N 아황산 나트륨 수용액으로 서서히 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 10/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하여 (3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.89 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 157-158 ℃; EI-HRMS m/e C11H14O6S2(M＋)에 대한 계산치: 306.0232, 실측치: 306.0234.
무수 테트라하이드로푸란(6 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2 ㎖) 중의 디이소프로필아민(951 ㎕, 6.79 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후, 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(2.5 ㎖, 6.79 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수테트라하이드로푸란(12 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(4 ㎖) 중의 (3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.89 g, 6.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.56 g, 7.40 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 64 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 물(100 ㎖)로 더 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 250 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.61 g, 67%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H24O6S2(M＋)에 대한 계산치: 388.1014, 실측치: 388.1014.
테트라하이드로푸란(12 ㎖) 중의 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.17 g, 3.01 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(5.6 ㎖, 4.52 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.10 g, 98%)을 백색 포움으로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 64-68 ℃(포움에서 겔로); FAB-HRMS m/e C16H22O6S2(M+H)＋에 대한 계산치: 375.0936, 실측치: 375.0932.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(154 ㎎, 0.59 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(105 ㎎, 0.59 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.53 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 교반한 후 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(110 ㎎, 1.18 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(117 ㎎, 49%)를 연황색 포움으로 수득하였다: 융점 107-110 ℃; EI-HRMS m/e C21H26N2O5S2(M＋)에 대한 계산치: 450.1283, 실측치: 450.1282.
실시예 81
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[1,2,4]트리아진-3-일-프로피온아미드
무수 피리딘(5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 400 ㎎, 1.40 밀리몰)의 용액을 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(316 ㎎, 1.53 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3.5 시간동안 교반한 후 3-아미노-1,2,4-트리아진(296 ㎎, 3.08 밀리몰) 및 추가량의 피리딘(1 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 20 분간 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 피리딘을 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후 여과하였다. 여액을 1N 염산 수용액으로 세척하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[1,2,4]트리아진-3-일-프로피온아미드(40.9 ㎎, 8%)를 황색-오렌지색 고체로 수득하였다: 융점 81-83 ℃; EI-HRMS m/e C17H18Cl2N4O(M＋)에 대한 계산치: 364.0858, 실측치: 364.0857.
실시예 82
3-사이클로펜틸-2-(4-설파모일-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
무수 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(10 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.3 ㎖, 23.5 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.35 ㎖, 23.5 밀리몰)으로 처리하였다. 황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산(2.40 g, 11.2 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 대략 절반 첨가한 후에 침전물이 생성되었다. 남은 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 더 첨가하면, 반응 혼합물이 특성상 농후하게 되었다. 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물은 매우 농후해져 교반하기 어렵게 되었다. 추가량의 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖)을 농후한 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.35 g, 11.2 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로급냉시키고, 생성된 황색 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 잔사를 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(1.80 g, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 152-154 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O4S(M＋)에 대한 계산치: 296.1082, 실측치: 296.1080.
메틸렌 클로라이드(41 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산(4.91 g, 16.56 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(6.52 g, 24.85 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 소량의 N-브로모숙신이미드(5.01 g, 28.16 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물의 색깔이 담황색에서 보다 진한 황색으로 변하고 이어서 갈색으로 변하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 갈색 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(4.98 g, 49.69 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 19 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 흑색 잔사를 10% 염산 수용액(400 ㎖)으로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트에 이어 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(4.49 g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 216-217 ℃; EI-HRMS m/e C18H22N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 378.1072, 실측치: 378.1071.
무수 테트라하이드로푸란(1.2 ㎖) 중의 디이소프로필아민(559 ㎕, 3.99 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후, 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(1.6 ㎖, 3.99 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시킨 다음, 소량의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(463.1 ㎎, 1.22 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물의 색이 오렌지색으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 25 ℃에서 30 분 후에, 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시킨 후 테트라하이드로푸란 중의 트리부틸보란의 1M 용액(1.8 ㎖, 1.84 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분간 교반한 후 20 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음 물(3 ㎖)로 처리한 후 아세트산 나트륨(702.5 ㎎, 8.56 밀리몰)으로 처리하고 마지막으로 하이드록시아민-O-설폰산(484.2 ㎎, 4.28 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 44 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-설파모일-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(191.8 ㎎, 72 %)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점: 179-181 ℃; EI-HRMS m/e C17H21N3O2S2(M＋)에 대한 계산치: 379.1024, 실측치: 379.1029.
실시예 85
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-프로피온아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 200.0 ㎎, 0.70 밀리몰), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(316.9 ㎎, 0.84 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(365 ㎖, 2.09 밀리몰) 및 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(140.8 ㎎, 1.39 밀리몰)의 용액을 질소하에 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖), 10% 염산 수용액(1 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[1,3,4]-티아디아졸-2-일-프로피온아미드(197.3 ㎎, 77%)를 백색 포움으로 수득하였다: 융점 90-91 ℃; EI-HRMS m/e C16H17Cl2N3OS(M＋)에 대한 계산치: 369.0469, 실측치: 369.0476.
실시예 86
(A) 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.32M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(16.2 ㎖, 3:1) 중의 (4-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.48 g, 6.48 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(1.49 g, 7.13 밀리몰)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2 ㎖)에 첨가하였다. 반응혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.60 g, 79.3%)를 투명한 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H19O2Br(M＋)에 대한 계산치: 310.0568, 실측치: 310.0564.
N,N-디메틸포름아미드(4.01 ㎖) 중의 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(500 ㎎, 1.60 밀리몰)의 용액을 시안화 제 1 구리(144 ㎎, 1.60 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 170 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고, 수성 수산화 암모늄(5 ㎖)에 부었다. 용액을 물(25 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(65.6 g, 15.8%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19NO2(M＋)에 대한 계산치: 257.1415, 실측치: 257.1406.
테트라하이드로푸란/물/메탄올(2.5 ㎖, 3:1:1) 중의 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(65.0 ㎎, 0.25 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 리튬 수용액(0.27 ㎖, 0.27 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하고 클로로포름/메탄올(9:1, 3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(36.0 ㎎, 58.6%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 126-128 ℃; EI-HRMS m/e C15H17NO2(M＋)에 대한 계산치: 243.1259, 실측치: 243.1268.
메틸렌 클로라이드(1.36 ㎖) 중의 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(33.0 ㎎, 0.13 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.07 ㎖, 0.14 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(0.67 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(30.0 ㎎, 0.29 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 ㎖, 0.32 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(44.1 ㎎, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 64-66 ℃; EI-HRMS m/e C18H19N3OS(M＋)에 대한 계산치: 325.1248, 실측치: 325.1247.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-아미노피리딘 및 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산으로부터 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 61-63 ℃; EI-HRMS m/e C20H21N3O(M＋)에 대한 계산치: 319.1684, 실측치: 319.1697.
b) 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 및 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르로부터 6-[2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 62-64 ℃; EI-HRMS m/e C22H23N3O3(M＋)에 대한 계산치: 377.1739, 실측치: 377.1736.
실시예 87
(A) 3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(8.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-트리플루오로메틸)페닐아세트산(693 ㎎, 3.4 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(784 ㎎, 3.7 밀리몰)을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 과량의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(634.9 ㎎, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 94-95 ℃; FAB-HRMS m/e C15H17F3O2(M+Na)＋에 대한 계산치: 309.1079, 실측치: 309.1072.
N,N-디메틸포름아미드(1.75 ㎖) 중의 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(170 ㎎, 0.38 밀리몰), 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(100 ㎎, 0.34 밀리몰) 및 2-아미노피리딘(36 ㎎, 0.38 밀리몰)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 ㎖, 0.73 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다.이때, 반응물을 물(50 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 1N 염산 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드(127 ㎎, 53.3%)를 백색 검으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H21F2N2O(M＋)에 대한 계산치: 362.1605, 실측치: 362.1592.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 및 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 검으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H23F3N2O3(M＋)에 대한 계산치: 420.1660, 실측치: 420.1661.
실시예 88
(A) 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 원액의430.55 ㎖, 129.16 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(312.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(실시예 22에서 제조, 26.32 g, 125.83 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(27.75 g, 132.1 밀리몰)을 헥사메틸포스포르아미드(27.75 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(250 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(250 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 250 ㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30 g, 77.2%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21NO4(M＋)에 대한 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
에틸 아세테이트(316 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(7.37 g, 25.3 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 60 psi에서 수소 기체하에 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(3.52 ㎎, 53.3%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H23NO2(M＋)에 대한 계산치: 261.1729, 실측치: 261.1727.
0 ℃로 냉각시킨 진한 염산(0.38 ㎖) 및 얼음(380 ㎎)의 혼합물을 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오산 에틸 에스테르(497 ㎎, 1.90 밀리몰)로 처리하였다. 5 분후에, 물(0.31 ㎖) 중의 아질산 나트륨(139 ㎎, 2.01 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 5 분간 교반하였다. 이때, 용액을 45 ℃로 가온시킨 물(0.41 ㎖) 중의 n-부틸 머캅탄(0.23 ㎖, 2.20 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 45 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(50 ㎖)로 희석하고 클로로포름(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드(8.8 ㎖) 중의 조 갈색 오일(588 ㎎)을 0 ℃로 냉각하고 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 1.5 g, 8.78 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(75 ㎖)로 희석하고 클로로포름(2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(144.3 ㎎,20.7%)를 황색 오일로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C20H30O4S(M＋)에 대한 계산치: 366.1865, 실측치: 366.1858.
테트라하이드로푸란/물/메탄올(0.95 ㎖, 3:1:1) 중의 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(140 ㎎, 0.38 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 리튬 수용액(0.76 ㎖, 0.76 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하고 클로로포름(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 클로로포름/메탄올)하여 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산(88.3 ㎎, 68.4%)을 투명 오일로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C18H26O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 339.1631, 실측치: 339.1638.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(1.26 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(99 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 N-브로모숙신이미드(76 ㎎, 0.42 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산(85 ㎎, 0.25 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 2-아미노티아졸(33 ㎎, 0.32 밀리몰) 및 피리딘(0.03 ㎖, 0.37 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 이때, 반응물을 물(50㎖)로 희석하고 클로로포름(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(69.3 ㎎, 65.6%)를 회색 고체로서 수득하였다: 융점 163-165 ℃; EI-HRMS m/e C21H28N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 420.1541, 실측치: 420.1535.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-아미노티아졸 및 3-사이클로펜틸-2-[4-(프로판-1-설포닐)-페닐]-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-[4-(프로판-1-설포닐)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아미드를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H26N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 406.1385, 실측치: 406.1389.
실시예 89
(A) 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 35.32 ㎖, 10.95 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(12.42 ㎖, 3:1) 중의 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(1.11 g, 5.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(1.16 g, 5.52 밀리몰)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.2 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(50 ㎖)에 서서히 첨가하여 상기 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.28 g, 84.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 65-68 ℃; EI-HRMS m/e C15H16F4O2(M＋)에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1174.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(304 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.6 ㎖, 1.2 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한후 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-티아졸(175 ㎎, 1.75 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.4 ㎖, 2.41 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10 ㎛, 60 Å, 25 ㎝ x 23 ㎝ ID, 60/40 헵탄/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(326 ㎎, 84.5%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 125-127 ℃; EI-HRMS m/e C18H18F4N2OS(M＋)에 대한 계산치: 386.1076, 실측치: 386.1086.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 2-아미노-4-티아졸 글리옥실레이트 및 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 155-158 ℃; FAB-HRMS m/e C22H22F4N2O4S (M+H)＋에 대한 계산치: 487.1314, 실측치: 487.1319.
b) 5-메틸-2-아미노피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 132-133 ℃; EI-HRMS m/e C21H22F4N2O(M＋)에 대한 계산치: 392.1668, 실측치:392.1669.
c) 2-아미노피리딘 및 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H20F4N2O(M＋)에 대한 계산치: 380.1511, 실측치: 380.1521.
실시예 90
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 35.32 ㎖, 10.9 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(12.4 ㎖, 3:1) 중의 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(1.02 g, 5.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이어서, 요오도메틸사이클로펜탄(1.16 g, 5.52 밀리몰)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.16 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(50 ㎖)에 서서히 첨가하여 상기 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 150 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.16 g, 80.5%)를 회색 고체로서 수득하였다: 융점 64-65 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2(M+Na)＋에 대한 계산치: 309.1079, 실측치: 309.1084.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(286 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.6 ㎖, 1.2 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 1.25 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(175 ㎎, 1.75 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 ㎖, 2.41 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10 ㎛, 60 Å, 25 ㎝ x 23 ㎝ ID, 60/40 헵탄/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드(299.2 ㎎, 81.4%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 134-136 ℃; EI-HRMS m/eC18H19F3N2OS(M＋)에 대한 계산치: 368.1170, 실측치: 368.1165.
실시예 91
(A) 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 35.3 ㎖, 10.9 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(12.4 ㎖, 3:1) 중의 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(1.11 g, 5.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.2 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.16 g, 5.52 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(50 ㎖)에 서서히 첨가하여 상기 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다.플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.28 g, 84.3 %)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 66-68 ℃; EI-HRMS m/e C15H16F4O2(M＋)에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1174.
메탄올(50 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(7.77 g, 25.3 밀리몰)의 용액을 진한 황산(0.01 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(4 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(8.48 g, 87.5%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F4O2(M＋)에 대한 계산치: 318.1243, 실측치: 318.1240.
N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(7.0 g, 21.9 밀리몰)의 용액을 나트륨 메탄티올레이트(2.61 g, 33.0 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100 내지 110 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 얼음과 2N 염산 수용액(100 ㎖)의 혼합물 위로 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 75 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 물(1 x 75 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.48 g, 35.5%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 346.1214, 실측치: 346.1212.
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드(75 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.36 g, 6.81 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 9.69 g, 40.1 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 메틸렌 클로라이드(75 ㎖)로 희석하였다. 용액을 포화 중아황산 나트륨 수용액(2 x 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 75 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.88 g)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 378.1112, 실측치: 378.1116.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 2.09 ㎖, 1.38 밀리몰) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(395 ㎎, 1.04 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(209 ㎎, 1.38 밀리몰)의 용액을 110 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(256.7 ㎎, 55.1%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 95-100 ℃; EI-HRMS m/e C19H21F3N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 446.0946, 실측치: 446.0944.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 81-86 ℃; FAB-HRMS m/e C22H25F3N2O5S2(M+H)＋에 대한 계산치: 518.1157, 실측치: 518.1161.
b) 2-아미노-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 117-121 ℃; FAB-HRMS m/e C21H23F3N2O5S2(M+H)＋에 대한 계산치: 504.1000, 실측치: 504.1000.
실시예 92
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 141.28 ㎖, 43.8 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(49.68 ㎖, 3:1) 중의 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(4.44 g, 20.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(4.6 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.64 g, 22.09 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액에 서서히 첨가하여 상기 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 400 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(3.37g, 55.4%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 66-68 ℃; EI-HRMS m/e C15H16F4O2(M＋)에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1174.
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.52 g, 5.0 밀리몰)의 용액을 나트륨 메탄티올레이트(0.59 g, 7.5 밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 내지 110 ℃에서 14 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 얼음과 2N 염산 수용액(25 ㎖)의 혼합물 위로 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 25 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.36 g, 83.4%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1057.
에탄올(25 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.29 g, 3.89 밀리몰)의 용액을 진한 황산(0.01 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 48 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(35 ㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 15 ㎖), 물(1 x 15 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 20 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.39 g, 94.8%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H23F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 360.1370, 실측치: 360.1370.
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드(50 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.32 g, 3.69 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 4.8 g, 19.8 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 포화 중아황산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.28 g, 89.0%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H23F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 392.1269, 실측치: 392.1268.
테트라하이드로푸란/물(24 ㎖, 3:1) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(707 ㎎, 1.80 밀리몰)의 용액을 수산화 리튬(166 ㎎, 3.97 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(25 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(1 x 15 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 2N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하고 클로로포름(3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 물(1 x 25 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 25 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(426.7 ㎎, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 122-123 ℃; EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0956.
메틸렌 클로라이드(5.0 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(73 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(79 ㎎, 0.3 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(60.5 ㎎, 0.34 밀리몰)로 처리하였다. N-브로모숙신이미드를 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(28.2 ㎎, 0.3밀리몰) 및 피리딘(1방울)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(2 x 25 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10 ㎛, 60 Å, 25 ㎝ x 23 ㎝ ID, 50/50 헵탄/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(54.2 ㎎, 61.5%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 86-89 ℃; EI-HRMS m/e C21H23F3N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 440.1383, 실측치: 440.1381.
실시예 93
3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(실시예 89에서 제조, 1.52 g, 5.0 밀리몰)의 용액을 나트륨 메탄티올레이트(593 ㎎, 7.5 밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 내지 110 ℃에서 14 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각한 후, 1N 염산 수용액(25 ㎖) 위에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 25 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.37 g, 82.4%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1057.
N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(188 ㎎, 0.42 밀리몰) 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(94 ㎎, 0.28 밀리몰)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(150 ㎕, 0.85 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(42.5 ㎎, 0.42 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액(50 ㎖)을 함유하는 냉수(25 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 75 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 25 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 물(2 x 75 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(50.5 ㎎, 43.1%)를 투명 오일로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C19H21F3N2OS2(M+H)＋에 대한 계산치: 415.1125, 실측치: 415.1123.
실시예 94
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
클로로포름(120 ㎖) 중의 삼염화 알루미늄(34.8 g, 261.4 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에서 0 ℃로 냉각한 후 클로로포름(120 ㎖) 중의 에틸 클로로옥소아세테이트(18.7 ㎖, 167.5 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 그 후에, 클로로포름(120 ㎖) 중의 2-클로로티오아니솔(25.0 g, 156.5 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 상기 혼합물에 적가하였으며, 상기 혼합물은 색이 적색으로 변하였다. 상기 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 3.5 시간동안 더 교반하였다. 물(500 ㎖)을 서서히 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용액은 색이 황색으로 변하였으며, 이어서 분리 깔때기로 옮기고 클로로포름(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(31.37 g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다.
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스핀 요오다이드(725 ㎎, 1.53 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 상기 냉각시킨 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1.0M, 2.14 ㎖, 2.14 밀리몰)를 첨가하였으며, 반응물은 색이 적색으로 되었다. 상기 반응물을 0 ℃에서 45 분간 교반한 다음 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(355 ㎎, 1.37 밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 20 시간동안 교반하였다. 반응물을 물(50 ㎖)로 희석하고 분리 깔때기로 옮기고 디에틸 에테르(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피(바이오티지 플래시(Biotage Flash) 12M 컬럼, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(267 ㎎, 60%, E 및 Z 이성체(2:1)의 혼합물)를 황색 오일로서 수득하고 특성화하지 않고 사용하였다.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(5 ㎎)에 용해시킨 E 및 Z 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(100 ㎎, 0.31 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80%, 157 ㎎, 0.729 밀리몰)으로 처리하고 3.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)로 희석하고 분리 깔때기로 옮기고 포화 탄산 나트륨 수용액(2 x 10 ㎖) 및 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다.크로마토그래피(바이오티지 플래시 12M 컬럼, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(95 ㎎, 86%, E 및 Z 이성체(2:1)의 혼합물)를 무색 오일로서 수득하고 특성화하지 않고 사용하였다.
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르의 E 및 Z 혼합물(1.04 g, 2.91 밀리몰), 니켈 클로라이드 헥사하이드레이트(69 ㎎, 0.29 밀리몰) 및 메탄올(25 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 플라스크에 넣었다. 이어서, 상기 녹색 용액에 필요한 경우 온도를 20 ℃로 유지하기 위해 빙욕을 사용하여 붕수소화 나트륨(221 ㎎, 5.83 밀리몰)에 조금씩 서서히 첨가하였다. 용액은 흑색으로 변하였으며, 붕수소화 나트륨을 가한 후에 미세한 침전물을 생성되었다. 이어서, 상기 물질을 25 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 진공하에 농축하여 부피를 감소시켰다. 이어서, 잔류 용액을 물(15 ㎖)로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(반응 조건하에서 에스테르 교환이 일어남)의 혼합물(937 ㎎)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다(에스테르의 혼합물이기 때문에 특성화하지 않고 사용하였다).
상기에서 수득한, 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르의 혼합물(937 ㎎)을 에탄올(30 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 물(7 ㎖) 중의 수산화 칼륨(733 ㎎, 13.1 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 황색 용액을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축하여 에탄올을 제거한 다음, pH가 2가 될 때까지 1N 염산을 첨가하였다. 이어서, 이것을 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트와 함께 1% 아세트산)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(787 ㎎, 2 단계에 걸쳐 82%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 123.9-126.2 ℃; FAB-HRMS m/e C15H19O4SCl (M+H)＋에 대한 계산치: 331.0771, 실측치: 331.0776.
트리페닐포스핀(238 ㎎, 0.91 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 N-브로모숙신이미드(183 ㎎, 1.03 밀리몰)를 첨가하고, 완전히 용해되어 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.61 밀리몰)을 첨가하고 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온시키고 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 2-아미노피리딘(85 ㎎, 0.91 밀리몰) 및 피리딘(0.088 ㎖, 1.09 밀리몰)을 첨가하고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 그런 다음, 유기 층을 합하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(210 ㎎, 85%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H23N2O3SCl(M＋)에 대한 계산치: 406.1118, 실측치: 406.1120.
실시예 95
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 ㎎, 0.91 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(183 ㎎, 1.03 밀리몰)로 처리하였다. 반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 94에서 제조, 200 ㎎, 0.61 밀리몰)으로 처리하고 0℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(157 ㎎, 0.91 밀리몰) 및 피리딘(0.088 ㎖, 1.09 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-프로피온아미드(245 ㎎, 83%)를 백색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22BrClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 484.0223, 실측치: 484.0222.
실시예 96
N-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 ㎎, 0.91 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(183 ㎎, 1.03 밀리몰)로 처리하였다.반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 94에서 제조, 200 ㎎, 0.61 밀리몰)으로 처리하고 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-아미노-5-클로로피리딘(117 ㎎, 0.91 밀리몰) 및 피리딘(0.088 ㎖, 1.09 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로피온아미드(110 ㎎, 41%)를 황색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22Cl2N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 440.0728, 실측치: 440.0728.
실시예 97
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 ㎎, 0.91 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(183 ㎎, 1.03 밀리몰)로 처리하였다. 반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 94에서 제조, 200 ㎎, 0.61 밀리몰)으로 처리하고 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘(147 ㎎, 0.91 밀리몰) 및 피리딘(0.088 ㎖, 1.09 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(122㎎, 43%)를 백색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22ClF3N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 474.0992, 실측치: 474.0990.
실시예 98
[2-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 ㎎, 0.91 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(183 ㎎, 1.03 밀리몰)로 처리하였다. 반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 94에서 제조, 200 ㎎, 0.61 밀리몰)으로 처리하고 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-(아미노-티아졸-4-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(182 ㎎, 0.91 밀리몰) 및 피리딘(0.088 ㎖, 1.09 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르(208 ㎎, 67%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H25ClN2O6S2(M＋)에 대한 계산치: 513.0921, 실측치: 513.0919.
실시예 99
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
톨루엔(50 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 94에서 제조, 6.07 g, 18.35 밀리몰), (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(2.83 g, 15.96 밀리몰) 및 트리에틸아민(6.68 ㎖, 47.71 밀리몰)의 혼합물을 80 ℃에서 아르곤 하에 균질한 용액이 수득될 때까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔(10 ㎖) 중의 트리메틸아세틸 클로라이드(3.55 ㎖, 28.81 밀리몰)로 처리하고, 반응물은 색깔이 황색으로 되었고 침전물이 생성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 80 ℃에서 36 시간동안 교반하였다.반응물을 25 ℃로 냉각한 후 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 1N 염산 수용액(1 x 100 ㎖), 10% 탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/5/5 메틸렌 클로라이드/헥산/에틸 아세테이트)하여 (1) 4(R)-벤질-3-[2(S)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.08 g, 23%)을 백색 포움으로 수득하고: [α]23 589= +10.4°(c=0.144, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C25H28ClNO5S(M+H)＋에 대한 계산치: 490.1455, 실측치: 490.1457; (2) 4(R)-벤질-3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.20 g, 25%)을 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -93.9°(c=0.165, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C25H28ClNO5S(M+H)＋에 대한 계산치: 490.1455, 실측치: 490.1443.
물(2.8 ㎖) 중의 수산화 리튬(215 ㎎, 9.0 밀리몰)의 용액을 30% 과산화 수소 수용액(2.0 ㎖, 18 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 상기 새로 제조한 리튬 하이드로퍼옥사이드 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 테트라하이드로푸란(18 ㎖) 및 물(5.8 ㎖) 중의 4(R)-벤질-3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.20 g, 4.5 밀리몰)의 냉각시킨(0 ℃) 용액에 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 후에, 반응물을 1.5N 아황산 나트륨 수용액(25 ㎖)으로 급냉시키고 물(150 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/1% 아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.26 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 106.1-108.8 ℃; [α]23 589= -43.0°(c=0.172, 클로로포름); EI-HRMS m/e C15H19ClO4S(M＋)에 대한 계산치: 330.0692, 실측치: 330.0690.
메틸렌 클로라이드(9 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(248 ㎎, 0.94 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(190 ㎎, 1.07 밀리몰)로 처리하였다. 반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(208 ㎎, 0.63 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(95 ㎎, 0.94 밀리몰) 및 피리딘(0.092 ㎖, 1.13 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지(Biotage) 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 65/35 헥산/에틸 아세테이트)하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(210 ㎎, 81%)를 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -54.3°(c=0.081, 클로로포름); EI-HRMS m/e C18H21ClN2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 412.0682, 실측치: 412.0679.
실시예 100
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 ㎎, 0.91 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(183 ㎎, 1.03 밀리몰)로 처리하였다. 반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 99에서 제조, 200 ㎎, 0.61 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(85 ㎎, 0.91 밀리몰) 및 피리딘(0.088 ㎖, 1.09 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(202 ㎎, 81.5%)를 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -41.8°(c=0.098, 클로로포름); EI-HRMS m/e C20H23ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 406.1118, 실측치: 406.1119.
실시예 101
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 ㎎, 0.91 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(183 ㎎, 1.03 밀리몰)로 처리하였다.반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 99에서 제조, 200 ㎎, 0.61 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-아미노피리딘(85 ㎎, 0.91 밀리몰) 및 피리딘(0.088 ㎖, 1.09 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(222 ㎎, 76%)를 회색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -48.6°(c=0.105, 클로로포름); EI-HRMS m/e C20H22BrClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 484.0223, 실측치: 484.0223.
실시예 102
N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
아세토니트릴(11 ㎖) 중의 브롬화 니켈(II)(253 ㎎, 1.16 밀리몰), 트리페닐포스핀(1.15 g, 4.39 밀리몰) 및 아연 분말(113 ㎎, 1.73 밀리몰)의 용액을 60 ℃에서 아르곤 하에 1 시간동안 교반하였다. 반응물은 색깔이 진한 갈색으로 변하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 시안화 나트륨(578 ㎎, 11.8 밀리몰) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(2.00 g, 11.6 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 100% 에틸 아세테이트)하여 6-아미노-니코티노니트릴(577 ㎎, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 156.8-158.5 ℃; EI-HRMS m/e C6H5N3(M＋)에 대한 계산치: 119.0483, 실측치: 119.0480.
메틸렌 클로라이드(26 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(1.23 g, 4.70 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(948 ㎎, 5.33 밀리몰)로 처리하였다.반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 900 ㎎, 3.13 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 6-아미노-니코티노니트릴(560 ㎎, 4.70 밀리몰) 및 피리딘(0.46 ㎖, 5.64 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(25 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(882 ㎎, 73%)를 분홍색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H19Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 387.0905, 실측치: 387.0905.
실시예 103
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 54에서 제조, 200 ㎎, 0.69 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.42 ㎖, 0.84 밀리몰)으로 처리하였다. 기체 휘발이 즉시 시작되었다. 반응 혼합물을 25 ℃로 서서히 가온시키고, 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.24 ㎖, 1.39 밀리몰) 및 5-트리플루오로메틸-2-아미노피리딘(150 ㎎, 0.905 밀리몰)의 용액으로 한 분량으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응물을 물(15 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(77 ㎎, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 113.8-117.5 ℃; EI-HRMS m/eC20H19Cl2F3N2O(M＋)에 대한 계산치: 430.0826, 실측치: 430.0835.
실시예 104
6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산
테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(실시예 45에서 제조, 188 ㎎, 0.45 밀리몰)의 용액을 3N 염산 수용액(3 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간동안 가열 환류시켰다. 상기 시간이 지난 후에, 반응물을 25 ℃로 냉각하고, 물(5 ㎖)로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/1% 아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산(8 ㎎, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다: [α]23 589= -41.4°(c=0.099, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C20H20Cl2N2O3(M+H)＋에 대한 계산치:407.0930, 실측치: 407.0928.
실시예 105
6-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-N-메틸-니코틴아미드
25 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 6-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산(실시예 46에서 제조, 125 ㎎, 0.31 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(0.10 ㎖, 0.61 밀리몰) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(142 ㎎, 0.32 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 메틸아민의 2.0M 용액(0.16 ㎖, 0.32 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 6-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-N-메틸-니코틴아미드(83 ㎎, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 229.1-231.7 ℃; FAB-HRMS m/e C21H23Cl2N3O2(M+H)＋에 대한 계산치: 420.1245, 실측치:420.1247.
실시예 106
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피라진-2-일-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 38에서 제조, 100 ㎎, 0.35 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.20 ㎖, 0.39 밀리몰)으로 처리하였다. 기체 휘발이 즉시 시작되었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15 ㎖, 0.84 밀리몰) 및 아미노피라진(69 ㎎, 0.73 밀리몰)의 용액으로 한 분량으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피라진-2-일-프로피온아미드(38 ㎎, 30%)를황색 고체로서 수득하였다: 융점 46.5-51.3 ℃; EI-HRMS m/e C18H19Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 363.0905, 실측치: 363.0907.
실시예 107
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(411 ㎎, 1.57 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(316 ㎎, 1.78 밀리몰)로 처리하였다. 반응물이 완전히 용해되고 색깔이 연한 보라색으로 될 때까지 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 54에서 제조, 300 ㎎, 1.05 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(271 ㎎, 1.57 밀리몰) 및 피리딘(0.15 ㎖, 1.88 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(448 ㎎, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 107.3-109.9 ℃; [α]23 589= -66.7°(c=0.084, 클로로포름); EI-HRMS m/e C19H19BrCl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 440.0058, 실측치: 440.0056.
실시예 108
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일) 프로피온아미드
디에틸 에테르(30 ㎖) 중의 6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(실시예 45에서 제조, 398 ㎎, 0.95 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 수소화 리튬 알루미늄(54 ㎎, 1.4 밀리몰)으로 한 분량으로 처리하였다. 즉시 기체가 휘발되었다. 반응 혼합물을 서서히 25 ℃로 가온시키고, 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 상기 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일) 프로피온아미드(131 ㎎, 35%)를 백색 포움으로 수득하였다: FAB-HRMS m/e C20H22Cl2N2O2(M+H)＋에 대한 계산치: 392.1058, 실측치: 392.1062.
실시예 109
3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
마그네슘 금속(4.81 g, 200 밀리몰) 및 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 1,2-디브로모에탄(0.94 g, 5 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 10 분간 교반하여 마그네슘 금속을 활성화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 사이클로헵틸 브로마이드(17.7 g, 100 밀리몰)의 용액으로 5 분에 걸쳐 1/5 분량을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 내지 10 분간 교반하여 발열 반응을 개시하였다. 이어서, 내부 온도를 50 ℃ 미만으로 조절하면서 사이클로헵틸 브로마이드 용액의 남은 부분을 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 용액을 1 시간동안 교반한 다음 무수 테트라하이드로푸란(80 ㎖)으로 희석하였다. 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(110 ㎖) 중의 염화 리튬(8.48 g, 200 밀리몰, 130 ℃에서 고진공하에 3 시간동안 예비건조시킴) 및 시안화 제 1 구리(8.96 g, 100 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분간 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후 새로 제조한 사이클로헵틸마그네슘 브로마이드로 서서히 처리하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -10 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 5 분간 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 다음 메틸 프로피올레이트(7.57 g, 90 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -50 ℃에서 15 시간동안 교반한 후, 온도를 -70 내지 -60 ℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 요오드(34.3 g, 135 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(400 ㎖) 및 수산화 암모늄(100 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 티오황산 나트륨 수용액(1 x 400 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 400 ㎖)으로 연속하여 세척하였다. 그런 다음, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 20/1에서 10/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산메틸 에스테르(17.86 g, 64%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C11H17IO2(M＋)에 대한 계산치: 308.0273, 실측치: 308.0273.
아연 분말(2.6 g, 40 밀리몰, 앨드리치(Aldrich), -325 메쉬) 및 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.38 g, 2 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열총으로 가열하여 비등시키고, 냉각시키고 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 분말을 확실히 활성화시켰다. 그런 다음, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(220 ㎎, 2 밀리몰)로 처리하고 현탁액을 25 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(6.16 g, 20 밀리몰)의 용액을 10 분간 적가하여 처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(270 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(520 ㎎, 2 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분간 교반한 후 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(4.23 g, 18 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색 용액을 50 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 포화 염화 암모늄 수용액(150 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1에서 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(6.01 g, 99%)를 점성 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H24O4S(M＋)에 대한 계산치: 336.1395, 실측치: 336.1395.
메탄올(3 ㎖) 중의 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(7.8 ㎎, 0.033 밀리몰) 및 (E)-3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(111 ㎎, 0.33 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 붕수소화 나트륨(25 ㎎, 0.66 밀리몰)으로 두 분량으로 처리하였다. 첨가 후에, 흑색 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 흑색 반응 혼합물을 여과지를 사용하여 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 합하여 진공하에 농축하고, 잔사를 물(25 ㎖) 및 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 라세미 3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(101 ㎎, 91%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H26O4S(M＋)에 대한 계산치: 338.1552, 실측치: 338.1555.
에탄올(2 ㎖) 중의 3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(95 ㎎, 0.28 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(1.5 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간동안 가열하고, 이때 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피한 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물(10 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(1 x 20 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-3-페닐)-프로피온산(78 ㎎, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H24O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 325.1474, 실측치: 325.1478.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(116 ㎎, 0.44 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(78 ㎎, 0.44 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(72 ㎎, 0.22 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(66 ㎎, 0.66 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 1N 염산 수용액(30 ㎖)으로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 30 ㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 4/1에서 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로헵틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(68 ㎎, 76%)를 비결정성 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H26N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 406.1426, 실측치: 406.1424.
실시예 110
3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
아연 분말(16.34 g, 250 밀리몰, 앨드리치(Aldrich), -325 메쉬) 및 무수 테트라하이드로푸란(6 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.94 g, 5 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열총으로 가열하여 비등시키고, 냉각시키고 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 분말을 확실히 활성화시켰다. 그런 다음, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(0.54g, 5 밀리몰)로 처리하고 현탁액을 25 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 사이클로헥실 요오다이드(21 g, 100 밀리몰)의 용액을 15 분간 적가하여 처리하였다. 첨가 동안, 온도는 60 ℃로 상승되었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 무수 테트라하이드로푸란(60 ㎖)으로 희석하였다. 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침전시켰다(약 3 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(110 ㎖) 중의 염화 리튬(8.48 g, 200 밀리몰, 130 ℃에서 고진공하에 3 시간동안 예비건조시킴) 및 시안화 제 1 구리(8.95 g, 100 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 10 분간 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각한 후 새로 제조한 아연 용액으로 주사기를 이용하여 서서히 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -70 ℃로 냉각한 다음 메틸 프로피올레이트(7.56 g, 90 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -70 내지 -50 ℃에서 15 시간동안 교반한 후, 온도를 -70 내지 -60 ℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 요오드(34.26 g, 135 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액을 첨가한 후에, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(400 ㎖) 및 수산화 암모늄(100 ㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 티오황산 나트륨 수용액(1 x 500 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 500 ㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 9/1 헥산/디에틸 에테르)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(26.3 g, 99%)를 연분홍색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H15IO2(M＋)에 대한 계산치: 294.0117, 실측치: 294.0114.
아연 분말(2.6 g, 40 밀리몰, 앨드리치, -325 메쉬) 및 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(0.37 g, 2 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열총으로 가열하여 비등시키고, 냉각시키고 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 분말을 확실히 활성화시켰다. 그런 다음, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(217 ㎎, 2 밀리몰)로 처리하고 현탁액을 25 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스테르(5.88 g, 20 밀리몰)의 용액을 5 분간 적가하여 처리하였다. 첨가 동안, 온도가 50 ℃로 상승되었다. 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(270 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(520 ㎎, 2 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분간 교반한 후 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모페닐 메틸 설폰(4.23 g, 18 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색 용액을 50 ℃에서 24 시간동안 가열하고, 이때 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피로 분석한 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 포화 염화 암모늄 수용액(150 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(5.79 g, 99%)를 저용융 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H22O4S(M＋)에 대한 계산치: 322.1238, 실측치: 322.1236.
메탄올(30 ㎖) 중의 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(157 ㎎, 0.66 밀리몰) 및 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(1.07 ㎎, 3.31 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 붕수소화 나트륨(380 ㎎, 10 밀리몰)으로 네개 분량으로 처리하였다. 첨가 후에, 흑색 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 흑색 고체를 여과지를 사용하여 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 합하여 진공하에 농축하고, 잔사를 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 라세미 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.04 g, 97%)를 비결정성 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H24O4S(M＋)에 대한 계산치: 324.1395, 실측치: 324.1395.
에탄올(15 ㎖) 중의 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.08 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(6 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간동안 가열하고, 이때 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피한 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 에탄올을 제거고, 잔사를 물(20 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(1 x 40 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(570 ㎎, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 139-243 ℃; EI-HRMS m/e C16H22O4S(M＋)에 대한 계산치: 310.1239, 실측치: 310.1241.
메틸렌 클로라이드(8 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(416 ㎎, 1.58 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(281 ㎎, 1.58 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(290 ㎎, 0.93 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(233 ㎎, 2.32 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 4/1에서 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(337 ㎎, 92%)를 비결정성 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H24N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 392.1228, 실측치: 392.1230.
실시예 111
3-사이클로펜틸-2-(3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(50 ㎖) 중의 (3-니트로-페닐)-아세트산(5.0 g, 27.6 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 x 25 ㎖), 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.27 g, 97.9%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 29-30 ℃; EI-HRMS m/e C9H9NO4(M＋)에 대한 계산치: 195.0531, 실측치: 195.0532.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 원액의 43.3 ㎖, 12.99 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(32 ㎖, 3:1) 중의 (3-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.45 g, 12.56 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.78 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.78 g, 13.23 밀리몰)의 용액으로 처리하고 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(25 ㎖)을 적가하여 급냉시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 25 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.63 g, 46.8%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H19NO4(M＋)에 대한 계산치: 277.1314, 실측치: 277.1317.
테트라하이드로푸란/물(12 ㎖, 3:1) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.55 g, 2.0 밀리몰)의 용액을 수산화 리튬(185 ㎎, 4.40 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(25 ㎖)로 희석하고 에테르(1 x 20 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 3N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(2 x 25 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(3-니트로-페닐)-프로피온산(0.48 g, 91.9%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: 융점 95-99 ℃;EI-HRMS m/e C14H17NO4(M＋)에 대한 계산치: 263.1157, 실측치: 263.1156.
메틸렌 클로라이드(16 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-니트로-페닐)-프로피온산(432 ㎎, 1.64 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.90 ㎖, 1.80 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 1.2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(16 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(361.4 ㎎, 3.61 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.70 ㎖, 3.93 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(409.3 ㎎, 72.2%)를 황갈색 고체로서 수득하였다: 융점 171-174 ℃; EI-HRMS m/e C17H19N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 345.1147, 실측치: 345.1153.
실시예 112
3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(14.8 ㎖, 3:1) 중의 (3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.07 g, 5.94 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.16 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.37 g, 6.53 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액을 적가하여 급냉시켰다. 상기 용액을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(1 x 75 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.39 g, 89.1%)를 투명한 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H23O3(M＋)에 대한 계산치:262.1568, 실측치: 262.1561.
25 ℃에서 테트라하이드로푸란/물/메탄올(13.2 ㎖, 3:1:1) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.39 g, 5.29 밀리몰)의 용액을 2N 수산화 나트륨 수용액(3.97 ㎖, 7.94 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고 클로로포름(3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 수성 층을 클로로포름/메탄올(9:1) 용액으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/빙초산과 함께 에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-프로피온산(1.05 g, 79.8%)을 투명한 왁스로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H20O3(M＋)에 대한 계산치: 248.1412, 실측치: 248.1409.
메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-프로피온산(500 ㎎, 2.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.1 ㎖, 2.20 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(10.1 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(444 ㎎, 4.42 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84 ㎖, 4.83 밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(549 ㎎, 82.6%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 44-45 ℃; EI-HRMS m/e C18H22N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 330.1402, 실측치: 330.1398.
실시예 113
3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화 붕소의 1.0M 용액(3.53 ㎖, 3.53 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(3.5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 112에서 제조, 0.11 g, 0.35 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 0 ℃로 냉각하고 묽은 수산화 암모늄 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이때, 수성 층을 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 클로로포름(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(50 ㎎, 44.7%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 177-179 ℃; EI-HRMS m/e C17H20N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 316.1245, 실측치: 316.1244.
실시예 114
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산(0.74 g, 3.39 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(0.78 g, 3.73 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 과량의용매를 제거하였다. 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산(0.31 g, 30.6%)를 황갈색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H17F3O3(M＋)에 대한 계산치: 302.1129, 실측치: 302.1131.
메틸렌 클로라이드(5.3 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산(0.16 g, 0.52 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.29 ㎖, 0.58 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(2.65 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(0.11 g, 1.16 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.22 ㎖, 1.27 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드(203.8 ㎎, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 168-170 ℃; EI-HRMS m/e C18H19F3N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 384.1119, 실측치: 384.1118.
실시예 115
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.91M 원액의 58.5 ㎖, 53.2 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(25.3 ㎖, 3:1) 중의 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산(4.97 g, 25.3 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하고, 25 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 0 ℃로 냉각하고 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.87 g, 27.8 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산(4.5 g, 63.8%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 111-112 ℃; EI-HRMS m/e C16H22O4(M＋)에 대한 계산치: 278.1518, 실측치: 278.1517.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(17.9 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산(0.50 g, 1.79 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.0 ㎖, 1.97 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(8.98 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(0.39 g, 3.95 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.76 ㎖, 4.3 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(665 ㎎, 100%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 50-52 ℃; EI-HRMS m/e C19H24N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 360.1507, 실측치: 360.1516.
실시예 116
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화 붕소의 1.0M 용액(7.43 ㎖, 7.43 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(7.43 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 115에서 제조, 0.27 g, 0.74 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 0 ℃로 냉각하고 묽은 수산화 암모늄 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 물에 붓고 클로로포름(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(38.8 ㎎, 15.7%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 170-173 ℃; EI-HRMS m/e C17H20N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 332.1194, 실측치: 332.1192.
실시예 117
3-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.93M 원액의 58.8 ㎖, 53.2 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(25.3 ㎖, 3:1) 중의 (4-메톡시-페닐)-아세트산(4.21 g, 25.35 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.85 g, 27.8 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반하고 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 과량의 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 상기 용액을 물(50 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산(2.76 g, 43.8%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 119-121 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O3(M＋)에 대한 계산치: 248.1412, 실측치: 248.1415.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(20.1 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온산(500 ㎎, 2.0 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.1 ㎖, 2.21 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(10.1 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(444 ㎎, 4.42 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84 ㎖, 4.83 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(638 ㎎, 95.8%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 166-167 ℃; EI-HRMS m/e C18H22N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 330.1402, 실측치: 330.1398.
실시예 118
3-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드(31.26 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(1.03 g, 3.12 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화 붕소의 1.0M 용액(31.26 ㎖, 31.26 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 0 ℃로 냉각한 후 묽은 수산화 암모늄 수용액을 적가하여 급냉시켰다. 생성된 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(626.8 ㎎, 63.4%)를 회색 고체로서 수득하였다: 융점 198-200 ℃; EI-HRMS m/e C17H20N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 316.1245, 실측치: 316.1256.
실시예 119
4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
벤젠(133 ㎖) 중의 4-메틸-벤조산(10 g, 73.4 밀리몰)의 용액을 벤조일 퍼옥사이드(72 ㎎, 0.29 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 균질해질 때까지 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 N-브로모숙신이미드(13 g, 73.4 밀리몰) 및 추가의 벤조일 퍼옥사이드(72 ㎎, 0.29 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2.5 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고 뜨거운 물(50 ㎖)로 세척하였다. 고체를 물(150 ㎖)에 용해시켰다. 상기 슬러리를 80 ℃에서 가열한 후 뜨거운 동안에 여과시켰다. 수거된 고체를 진공하에 건조하여 4-브로모메틸-벤조산(12.3 g, 77.9%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C8H7BrO2(M＋)에 대한 계산치: 213.9629, 실측치: 213.9628.
아세토니트릴(186 ㎖) 중의 4-브로모메틸-벤조산(4.0 g, 18.6 밀리몰)의 용액을 물(24 ㎖) 중의 시안화 나트륨(1.0 g, 20.4 밀리몰) 및 수산화 나트륨(0.74 g, 18.6 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 생성된 용액을 클로로포름(1 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 3으로 산성화하였다. 수성 층을 클로로포름/메탄올(9:1, 3 x 100 ㎖)의 용액으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 4-시아노메틸-벤조산(0.79 g, 26.3%)를 백색 고체로서 수득하였다; 융점 193-195 ℃; EI-HRMS m/e C9H7NO2(M＋)에 대한 계산치: 161.0476, 실측치: 161.0483.
50% 염산 수용액(42.8 ㎖) 중의 4-시아노메틸-벤조산(0.53 g, 3.31 밀리몰)의 용액을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 50% 수산화 나트륨 수용액을 적가하여 pH를 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 부탄올(2 x 50)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 물(5 x 50 ㎖, pH = 6 내지 7)로 추출하였다. 수성 추출물을 3M 염산 수용액으로 pH를 3으로 조정하고 진공하에 농축하여 4-카복시메틸-벤조산(70 ㎎, 11.7%)를 백색 고체로서 수득하였다; 융점 235-237 ℃; EI-HRMS m/e C9H8O4(M＋)에 대한 계산치: 180.0422, 실측치: 180.
메탄올(1.11 ㎖) 중의 4-카복시메틸-벤조산(0.20 g, 1.11 밀리몰) 및 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(27 ㎎, 0.11 몰)의 혼합물을 120 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-메톡시카보닐메틸-벤조산 메틸 에스테르(66.7 ㎎, 28.8%)를 투명한 오일로서 수득하였다; EI-HRMS m/e C11H12O4(M＋)에 대한 계산치: 208.0735, 실측치:208.0733.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 2.3 ㎖, 0.71 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.85 ㎖, 3:1) 중의 4-메톡시카보닐메틸-벤조산 메틸 에스테르(66 ㎎, 0.31 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(86 ㎎, 0.40 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 부었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-(2-사이클로펜틸-1-메톡시카보닐-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(60.5 ㎎, 65.7%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H22O4(M＋)에 대한 계산치: 290.1518, 실측치: 290.1518.
테트라하이드로푸란/물/메탄올(13.7 ㎖, 3:1:1) 중의 4-(2-사이클로펜틸-1-메톡시카보닐-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(0.40 g, 1.37 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 리튬 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물에 부었다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하고 클로로포름/메탄올(9:1, 4 x 25 ㎖)의 용액으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-(1-카복시-2-사이클로펜틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 및 4-(1-카복시-2-사이클로펜틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물(161.8 ㎎, 42.5%)을 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H20O4(M＋)에 대한 계산치: 276.1361, 실측치: 276.1364.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(0.87 ㎖) 중의 4-(1-카복시-2-사이클로펜틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 및 4-(1-카복시-2-사이클로펜틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물(24.2 ㎎, 0.08 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.05 ㎖, 0.10 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(0.44 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(19.3 ㎎, 0.19 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04 ㎖, 0.21 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르(18.1 ㎎,57.6%)를 회색 고체로서 수득하였다: 융점 54-56 ℃; EI-HRMS m/e C19H22N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 358.1351, 실측치: 358.1346.
실시예 120
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
메탄올(20 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-아세트산(1.0 g, 5.87 밀리몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응물을 120 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.05 g, 97.6%)를 백색 고체로서 수득하였다; 융점 34-36 ℃; EI-HRMS m/e C9H9FO3(M＋)에 대한 계산치: 184.0535, 실측치: 184.0533.
(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.0 g, 5.43 밀리몰), 탄산 칼륨(1.87 g, 13.57 g), 및 아세톤(27.1 ㎖) 중의 요오드화 메틸(1.12 g, 8.14 밀리몰)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 이때, 탄산 칼륨을 여과시켜 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.10 g, 94.3%)를 투명 오일로서 수득하였다; EI-HRMS m/e C10H11FO3(M＋)에 대한 계산치: 198.0692, 실측치: 198.0693.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 21.6 ㎖, 6.69 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(16 ㎖, 3:1) 중의 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.26 g, 6.38 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.47 g, 7.02 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.50 g, 83.8%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21FO3(M＋)에 대한 계산치: 280.1477, 실측치: 280.1474.
테트라하이드로푸란/물/메탄올(9.3 ㎖, 3:1:1) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.04 g, 3.73 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 리튬 수용액(3.73 ㎖, 3.73 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산(707.8 ㎎, 71.3%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 149-151 ℃; EI-HRMS m/e C15H19FO3(M＋)에 대한 계산치: 266.1318, 실측치: 266.1317.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(5.0 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산(400.0 ㎎, 1.50 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.82 ㎖, 1.65 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(331 ㎎, 3.30 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.62 ㎖, 3.60 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(538.4 ㎎, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 51-53 ℃; EI-HRMS m/e C18H21FN2O2S(M＋)에 대한 계산치: 348.1307, 실측치: 348.1312.
실시예 121
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드(8.7 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 120에서 제조, 305.4 ㎎, 0.87 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화 붕소의 1.0M 용액(8.75 ㎖, 8.75 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 0 ℃로 냉각한 후 묽은 수산화 암모늄 수용액을 적가하여 급냉시켰다. 생성된 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(212.7 ㎎, 72.5%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 199-201 ℃; EI-HRMS m/e C17H19FN2O2S(M＋)에 대한 계산치: 334.1151, 실측치: 334.1152.
실시예 122
6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.32M 원액의 141.3 ㎖, 45.0 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(49.7 ㎖, 3:1) 중의 (3-클로로-페닐)-아세트산(3.41 g, 20.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(4.64 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.64 g, 22.08 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 2N 염산 수용액(50 ㎖)에 반응 혼합물을 서서히 첨가하여 상기 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(1 x150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.68 g, 72.9%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 70-72 ℃; EI-HRMS m/e C14H17ClO2(M＋)에 대한 계산치: 252.0917, 실측치: 252.0915.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(504 ㎎, 2.0 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.1 ㎖, 2.2 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르(532 ㎎, 3.5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84 ㎖, 4.8 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(151.9 ㎎, 19.7%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H23ClN2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1397, 실측치: 386.1398.
25 ℃에서 테트라하이드로푸란/물/메탄올(10 ㎖, 3:1:1) 중의 6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(146.9 ㎎,0.38 밀리몰)의 용액을 2N 수산화 리튬 수용액(0.4 ㎖, 0.80 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 4 일간 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 3N 염산 수용액을 적가하여 pH 1로 산성화하였다. 상기 용액을 메틸렌 클로라이드/메탄올(3:1, 3 x 75 ㎖)의 용액으로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르/헥산(2:1)으로 연화시켜 6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산(63.6 ㎎, 44.4%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 251-255 ℃; EI-HRMS m/e C20H21ClN2O3(M＋)에 대한 계산치: 372.1240, 실측치: 372.1250.
실시예 123
6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 원액의 430.55 ㎖, 129.16 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(312.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(26.32 g, 125.83 밀리몰)로 처리하였다.생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(27.75 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(27.75 g, 132.1 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(250 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 물(250 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 250 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30 g, 77.2%)을 황색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21NO4(M＋)에 대한 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
테트라하이드로푸란/물(300 ㎖, 3:1) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(14.1 g, 48.06 밀리몰)의 용액을 수산화 리튬(4.35 g, 103.67 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 21 시간동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(75 ㎖)로 희석하고 에테르(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 3N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하고 메틸렌 클로라이드(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(2 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(11.97 ㎎, 93.6%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 119-125 ℃; EI-HRMS m/e C14H17NO4(M＋)에 대한 계산치: 263.1157, 실측치: 263.1162.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(526 ㎎, 2.0 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.2 ㎖, 2.4 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르(532 ㎎, 3.5 밀리몰)의 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84 ㎖, 4.8 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(353.9 ㎎, 44.6%)를 연한 오렌지색 유리로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H23N3O5(M＋)에 대한 계산치: 397.1637, 실측치: 397.1631.
실시예 124
2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(실시예 22에서 제조, 263 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.6 ㎖, 1.2 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 2-아미노피리딘(200.6 ㎎, 2.14 밀리몰)의 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 ㎖, 2.4 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(138.6 ㎎, 40.9%)를 연황색 유리로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H21N3O3(M＋)에 대한 계산치: 339.1581, 실측치: 339.1582.
에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(130 ㎎, 0.38 밀리몰)의 혼합물을 촉매량의활성 탄소상 10% 팔라듐(50 ㎎)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 파르(Parr) 장치에서 60 psi의 수소 기체하에 24 시간동안 진탕시켰다. 이때, 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과시켜 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하여 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(99.9 ㎎, 84.3%)를 황갈색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H23N3O(M＋)에 대한 계산치: 309.1834, 실측치: 309.1849.
실시예 125
6-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(실시예 22에서 제조, 526 ㎎, 2.0 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.2 ㎖, 2.4 밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르(532 ㎎, 3.5 밀리몰)의 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84 ㎖, 4.8 밀리몰)으로 처리하였다.상기 용액을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(353.9 ㎎, 44.6%)를 연한 오렌지색 유리로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H23N3O5(M＋)에 대한 계산치: 397.1637, 실측치: 397.1631.
에틸 아세테이트(30 ㎖) 중의 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(300 ㎎, 0.75 밀리몰)의 혼합물을 촉매량의 활성 탄소상 10% 팔라듐(30 ㎎)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 파르 장치에서 60 psi의 수소 기체하에 24 시간동안 진탕시켰다. 이때, 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과시켜 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하여 6-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(262.8 ㎎, 94.7%)를 연황색 유리로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H25N3O3(M＋)에 대한 계산치: 367.1895, 실측치: 367.1899.
실시예 126
3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
25 ℃에서 디메틸 디설파이드(19.8 ㎖, 220 밀리몰) 중의 이소아밀 니트라이트(4.02 ㎖, 30 밀리몰)의 용액을 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(4.8 g, 20 밀리몰)로 처리하였다. 반응은 기체가 휘발되면서 발열성이었다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 이때, 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피로 분석한 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 1N 염산 수용액(1 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 8/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-브로모-1-메틸설파닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(4.73 g, 87%)을 갈색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C8H6BrF3S(M＋)에 대한 계산치: 269.9326, 실측치: 269.9327.
메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 4-브로모-1-메틸설파닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(4.71 g, 17.4 밀리몰)의 용액을 -10 ℃로 냉각한 후 3-사이클로퍼옥시벤조산(86% 등급, 9.0 g, 52.2 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피 분석한 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드(1 x 50 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(20 ㎖), 디에틸 에테르(10 ㎖) 및 헥산으로부터 재결정하여 4-브로모-1-메탄설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(3.46 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 110-112 ℃: EI-HRMS m/e C8H6BrF3O2S(M＋)에 대한 계산치: 301.9224, 실측치: 301.9223.
아연 분말(1.3 g, 20 밀리몰, 앨드리치, -325 메쉬) 및 무수 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 1,2-디브로모에탄(187 ㎎, 1 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열총으로 가열하여 비등시키고, 냉각시키고 다시 가열하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 아연 분말을 확실히 활성화시켰다. 그런 다음, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트리메틸실릴 클로라이드(110 ㎎, 1 밀리몰)로 처리하고 현탁액을 25 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸에스테르(110 ㎎, 2.5 g, 8.5 밀리몰)의 용액을 5 분간 적가하여 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침전시켰다(약 2 시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(108 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(209 ㎎, 0.8 밀리몰)을 25 ℃에서 아르곤 하에 10 분간 교반한 후 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-1-메탄설포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠(2.12 g, 7 밀리몰) 및 새로 제조한 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색 용액을 40 내지 45 ℃에서 2 일동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 포화 염화 암모늄 수용액(100 ㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 9/1에서 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(2.7 g, 99%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H21F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 391.1191, 실측치: 391.1200.
메탄올(8 ㎖) 중의 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(36.6 ㎎, 0.154 밀리몰) 및 (E)-3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(302 ㎎, 0.77 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 붕수소화 나트륨(87 ㎎, 2.29 밀리몰)으로 네개 분량으로 처리하였다. 첨가 후에, 흑색 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반한 후 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 흑색 고체를 여과지를 사용하여 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 합하여 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 3N 염산 수용액(1 x 50 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 라세미 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(280 ㎎, 93%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H23O4S(M＋)에 대한 계산치: 392.1269, 실측치: 392.1276.
에탄올(5 ㎖) 중의 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(265 ㎎, 0.67 밀리몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(1.5 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 15 시간동안 가열하고, 이때 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피 분석한 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔사를 물(20 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(1 x 40 ㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(249 ㎎, 97%)을 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H24F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 378.1113, 실측치: 378.1121.
메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(279 ㎎, 1.06 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 N-브로모숙신이미드(188.7 ㎎, 1.06 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(237 ㎎, 0.626 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0 ℃에서 10 분간 교반한 다음 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(188 ㎎, 1.88 밀리몰)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 1N 염산 수용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 4/1에서 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로헥실-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(83 ㎎, 29%)를 비결정성 고체로서수득하였다: EI-HRMS m/e C20H23F3N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 460.1102, 실측치: 460.1100.
실시예 127
(A) 3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아
메탄올(71 ㎖) 중의 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산(14.0 g, 0.068 몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(15.0 g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 30-32 ℃; EI-HRMS m/e C9H8Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 217.9901, 실측치: 217.9907.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 16.3 ㎖, 5.04 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(8.6 ㎖, 3:1) 중의 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.0 g, 4.58 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 브로모메틸사이클로헥산(1.92 ㎖, 13.76 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.5 g, 정량적 수율)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H20Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 314.0840, 실측치: 314.0836.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 3.96 ㎖, 2.76 밀리몰) 중의 3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(582 ㎎, 1.84 밀리몰) 및 우레아(222 ㎎, 3.69 밀리몰)의 혼합물을 120 ℃에서 12 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(52.9 ㎎, 8.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 76-79 ℃; EI-HRMS m/e C16H20Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 342.0902, 실측치: 342.0904.
(B) 유사한 방법으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 3-사이클로프로필-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 및 우레아로부터 [3-사이클로프로필-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 117-119 ℃; EI-HRMS m/e C13H14Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 300.0432, 실측치: 300.0431.
b) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 및 우레아로부터 [3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 103-105 ℃; EI-HRMS m/e C15H18Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 328.0745, 실측치: 328.0750.
c) 3-사이클로부틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 및 우레아로부터 [3-사이클로부틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 65-67 ℃; EI-HRMS m/e C14H16Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 314.0589, 실측치: 314.0597.
d) 3-사이클로헵틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 및 우레아로부터 [3-사이클로헵틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C17H22Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 356.1058, 실측치: 356.1054.
e) 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 에스테르 및 메틸 우레아로부터 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 120-125 ℃; EI-HRMS m/e C16H20Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 342.0902, 실측치: 342.0903.
f) 3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 및 메틸 우레아로부터 [3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 69-73 ℃; EI-HRMS m/e C17H22Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 356.1058, 실측치: 356.1046.
g) 1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-3-메틸 에스테르 및 메틸-우레아로부터 1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-3-메틸-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 123-125 ℃; EI-HRMS m/e C14H18Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 316.0745, 실측치: 316.0740.
h) 2-(3,4-디클로로-페닐)-헥사노산 메틸 에스테르 및 메틸-우레아로부터 1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-헥사노일]-3-메틸-우레아를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H18Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 316.0743, 실측치: 316.0745.
실시예 128
1-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
(3-클로로-페닐)-아세트산(6.03 g, 0.03 몰)의 용액을 에탄올(37.7 ㎖)에 용해시키고 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.10 g, 86.8%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11ClO2(M＋)에 대한 계산치: 198.0448, 실측치: 198.0442.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(16.1 ㎖, 3:1) 중의 (3-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.28 g, 6.48 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.50 g, 7.13 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.70 g, 93%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21ClO2(M＋)에 대한 계산치: 280.1230, 실측치: 280.1238.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 17.3 ㎖, 12.1 밀리몰) 중의 2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.70 g, 6.05 밀리몰) 및 메틸 우레아(673 ㎎, 9.08 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(149.1 ㎎, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 52-55 ℃; EI-HRMS m/e C16H21ClN2O2(M＋)에 대한 계산치: 308.1292, 실측치: 308.1287.
실시예 129
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(30.0 ㎖) 중의 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산(5.0 g, 0.029 몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.15 g, 95.2%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8F2O2(M＋)에 대한 계산치: 186.0493, 실측치: 186.0492.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(16.1 ㎖, 3:1) 중의 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.20 g, 6.48 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.50 g, 7.13 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로헥실-2-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.79 g, 정량적 수율)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18F2O2(M＋)에 대한 계산치: 268.1275, 실측치: 268.1278.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 16.6 ㎖, 12.3 밀리몰) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.65 g, 6.14 밀리몰) 및 메틸 우레아(683 ㎎, 9.22 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 8 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(180 ㎎, 9.4%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 111-113 ℃; EI-HRMS m/e C16H20F2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 310.1493, 실측치: 310.1499.
실시예 130
1-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
에탄올(38.4 ㎖) 중의 (4-클로로-페닐)-아세트산(6.29 g, 0.03 몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.45 g, 88%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 39-41 ℃; EI-HRMS m/e C10H11ClO2(M＋)에 대한 계산치: 198.0448, 실측치: 198.0452.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23.0 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(16.1 ㎖, 3:1) 중의 (4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.28 g, 6.48 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.50 g, 7.13 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.65 g, 90.0%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 280.1230, 실측치: 280.1227.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 16.9 ㎖, 11.78 밀리몰) 중의 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.65 g, 5.89 밀리몰) 및 메틸 우레아(654 ㎎, 8.83 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(105.3 ㎎, 5.8%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 145-147 ℃; EI-HRMS m/e C16H21ClN2O2(M＋)에 대한 계산치: 308.1292, 실측치: 308.1291.
실시예 131
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 원액의 430.55 ㎖, 129.16 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(312.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(26.32 g, 125.83 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(27.8 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(27.75 g, 132.1 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(250 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(250 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 250 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30 g, 77.2%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21NO4(M＋)에 대한 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 9.36 ㎖, 6.54 밀리몰) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.27 g, 4.36 밀리몰) 및 메틸 우레아(647 ㎎, 8.73 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 8.5 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(183.6 ㎎, 13.2%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 179-183 ℃; EI-HRMS m/e C16H21N3O4(M＋)에 대한 계산치: 319.1532, 실측치: 319.1527.
실시예 132
1-(3-사이클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-3-메틸-우레아
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 23 ㎖, 7.13 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(16.1 ㎖, 3:1) 중의 페닐-아세트산 에틸 에스테르(1.06 g, 6.48 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1.5 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.50 g, 7.14 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(5 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 50 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(1.70 g, 정량적 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H22O2(M＋)에 대한 계산치: 247.1698, 실측치: 247.1704.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 130.3 ㎖, 21.18 밀리몰) 중의 3-사이클로펜틸-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(1.70 g, 7.06 밀리몰) 및 메틸 우레아(1.04 g, 14.13 밀리몰)의 혼합물을 100 ℃에서 24 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-(3-사이클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-3-메틸-우레아(1.21 g, 62.4%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 145-147 ℃; EI-HRMS m/e C16H22N2O2(M＋)에 대한 계산치: 274.1681, 실측치: 274.1682.
실시예 133
1-[2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아
무수 테트라하이드로푸란(23 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(10 ㎖) 중의 디이소프로필아민(7.7 ㎖, 54.88 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(22.0 ㎖, 54.88 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(23 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(10 ㎖) 중의 4-브로모페닐아세트산(5.62 g, 26.13 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 진해졌으며 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.76 g, 27.44 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 잔사를 10% 염산 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.88 g, 50%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 91-93 ℃; EI-HRMS m/e C14H17BrO2(M＋)에 대한 계산치: 296.0412, 실측치: 296.0417.
메탄올(23 ㎖) 중의 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.37 g, 4.61 밀리몰)의 용액을 5방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응혼합물을 42 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.40 g, 97%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H19BrO2(M＋)에 대한 계산치: 310.0568, 실측치: 310.0569.
2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(420.0 ㎎, 1.35 밀리몰) 및 메틸 우레아(299.9 ㎎, 4.05 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 7.7 ㎖, 5.40 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 48 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아(58.7 ㎎, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 184-186 ℃; EI-HRMS m/e C16H21BrN2O2(M＋)에 대한 계산치: 352.0786, 실측치: 352.0791.
실시예 134
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬,3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.47 g, 58%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S (M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메탄올(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.33 g, 4.18 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 36 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.37 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1052.
3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(210.1 ㎎, 0.63 밀리몰) 및 메틸 우레아(140.5 ㎎, 1.90 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 3.6 ㎖, 2.53 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 셀라이트를 통과하는 용매가 목적 생성물의 부재를 나타낼 때까지 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아(42.7 ㎎, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 144-145 ℃; EI-HRMS m/e C17H21F3N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 374.1276, 실측치: 374.1270.
실시예 135
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아
무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(2.4 ㎖, 16.80 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(6.7 ㎖, 16.80 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(7.5 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(2.5 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(1.89 g, 8.00 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 55 분동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.85 g, 8.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 41 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.47 g, 58%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 69-71 ℃; EI-HRMS m/e C15H17F3O2S (M＋)에 대한 계산치: 318.0901, 실측치: 318.0912.
메탄올(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.33 g, 4.18 밀리몰)의 용액을 4방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 36 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 97/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.37 g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1052.
메틸렌 클로라이드(8.6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.14 g, 3.43 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 80%를 기준으로 2.00 g, 9.26 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 17 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 2개의 새로운 낮은 Rf생성물의 존재가 확인되었다. 2.00 g의 3-클로로퍼옥시벤조산을 추가로 반응 혼합물에 첨가하여 설폭사이드의 설폰으로의 전환을 유도하고, 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.19 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0965.
3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(383.8 ㎎, 1.05 밀리몰) 및 메틸 우레아(234.1 ㎎, 3.16 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 6.0 ㎖, 4.21 밀리몰)으로 처리하였다.이어서, 생성된 반응 혼합물을 2 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 셀라이트를 통과하는 용매가 목적 생성물의 부재를 나타낼 때까지 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아(119.3 ㎎, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 191-192 ℃; FAB-HRMS m/e C17H21F3N2O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 407.1252, 실측치: 407.1247.
실시예 136
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아
무수 테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.2 ㎖, 23.16 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.3 ㎖, 23.16 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(10.3 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(3.4 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(2.01 g, 11.03 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.55 g, 12.13 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 다음, 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(1.01 g, 35%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 91-93 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O2S(M＋)에 대한 계산치: 264.1184, 실측치: 264.1177.
메탄올(8 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)프로피온산(500 ㎎, 1.89 밀리몰)의 용액을 2방울의 진한 황산으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 오렌지색 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(481 ㎎, 91%)를 황색-오렌지색 오일로서 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/eC16H22O2S(M＋)에 대한 계산치: 278.1341, 실측치: 278.1347.
3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(400 ㎎, 1.44 밀리몰) 및 메틸 우레아(267 ㎎, 3.60 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 5.6 ㎖, 3.89 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 대략 1/2 부피의 메탄올로 농축하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 에틸 아세테이트 여액을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아(141 ㎎, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 185-186 ℃; EI-HRMS m/e C17H24N2O2S(M＋)에 대한 계산치: 320.1559, 실측치: 320.1559.
실시예 137
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아
무수 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(10 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.3 ㎖, 23.5 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.35 ㎖, 23.5 밀리몰)으로 처리하였다. 황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산(2.40 g, 11.2 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 대략 절반 첨가한 후에 침전물이 생성되었다. 남은 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 더 첨가하면, 반응 혼합물이 특성상 농후하게 되었다. 무수 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸설포닐페닐아세트산을 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물은 매우 농후해져 교반하기 어렵게 되었다. 추가량의 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖)을 농후한 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.35 g, 11.2 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로급냉시키고, 생성된 황색 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 잔사를 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(1.80 g, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 152-154 ℃; EI-HRMS m/e C15H20O4S(M＋)에 대한 계산치: 296.1082, 실측치: 296.1080.
메탄올(15 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산(500 ㎎, 1.89 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3방울)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(377 ㎎, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 63-66 ℃; EI-HRMS m/e C16H22O4S(M＋)에 대한 계산치: 310.1239, 실측치: 310.1230.
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)프로피온산 메틸 에스테르(350 ㎎, 1.13 밀리몰) 및 메틸 우레아(184 ㎎, 2.48 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 6.0 ㎖, 4.18 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 대략 1/2 부피의 메탄올로 농축하였다. 이어서, 생성된 반응혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 에틸 아세테이트 여액을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아(124 ㎎, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 205-206 ℃; EI-HRMS m/e C17H24N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 352.1457, 실측치: 352.1445.
실시예 138
(A) 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아
메틸렌 클로라이드(160 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(28.80 g, 109.8 밀리몰) 및 이미다졸(14.9 g, 219.6 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 요오드(27.87 g, 109.8 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 중의 사이클로펜틸메탄올(10.0 g, 99.8 밀리몰)의 용액을 적가하여 반응 혼합물을 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 20 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 25 ℃에서 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 펜탄(4 x 50 ㎖)으로 세척하고 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 25 ℃에서 진공하에 농축하여 요오도메틸사이클로펜탄(18.48g, 88%)을 투명한 무색 액체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C6H11I(M＋)에 대한 계산치: 209.9906, 실측치: 209.9911.
테트라하이드로푸란(250 ㎖) 중의 디이소프로필아민(13.36 ㎖, 101.89 밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 -78 ℃로 냉각한 후 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.0M 용액(51 ㎖, 101.89 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고, 이때 테트라하이드로푸란(60 ㎖) 및 헥사메틸포스포르아미드(20 ㎖) 중의 3,4-디클로로-페닐 아세트산(9.08 g, 44.3 밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 헥사메틸포스포르아미드(10 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(11.17 g, 53.2 밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 14 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액을 적가하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 99/1 클로로포름/메탄올)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(10.28 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 74.5-76.9 ℃; EI-HRMS m/e C14H16Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 286.0527, 실측치: 286.0534.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(366 ㎎, 1.27 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.76 ㎖, 1.53 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 이때 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(0.81 ㎖, 3.81 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 서서히 가온시킨 다음 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올(5 ㎖)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5% 황산 수용액(2 x 10 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 합하여 메틸렌 클로라이드(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 그런 다음, 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 10 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(229 ㎎, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 98.6-100.1 ℃; EI-HRMS m/e C14H17Cl2NO(M＋)에 대한 계산치: 285.0687, 실측치: 285.0688.
톨루엔(10 ㎖) 중의3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(98 ㎎, 0.33 밀리몰)의 용액을 에틸 이소시아네이트(0.03 ㎖, 0.42 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아(29 ㎎, 26%)를 백색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H22Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 356.1058, 실측치: 356.1066.
(B) 유사한 방식으로, 다음 화합물들을 수득하였다:
a) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드 및 이소프로필 이소시아네이트로부터 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-이소프로필-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 134.6-138.3 ℃; EI-HRMS m/e C18H24Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 370.1215, 실측치: 370.1232.
b) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드 및 프로필 이소시아네이트로부터 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-프로필-우레아를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 117.8-120 ℃; EI-HRMS m/e C18H24Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 370.1215, 실측치: 370.1209.
c) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드 및 에틸 3-이소시아네이토프로피오네이트로부터 3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H26Cl2N2O4(M＋)에 대한 계산치: 428.1270, 실측치: 428.1265.
d) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드 및 에틸 이소시아네이토아세테이트로부터 [3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H24Cl2N2O4(M＋)에 대한 계산치: 414.1113, 실측치: 414.1108.
e) 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드 및 알릴 이소시아네이트로부터 1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아를 투명한 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H22Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 368.1058, 실측치: 368.1064.
실시예 139
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
-78 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(150 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 12에서 제조, 5.00 g, 17.4 밀리몰)의 용액을 트리에틸아민(2.77 ㎖, 19.9 밀리몰)으로 처리한 후 트리메틸아세틸 클로라이드(2.24 ㎖, 18.2 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 백색 슬러리를 -78 ℃에서 15 분간 교반한 후 0 ℃에서 45 분간 교반하였다. 별도의 플라스크에서, -78 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(80 ㎖) 중의 (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(2.14 g, 16.57 밀리몰)의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.0M 용액(8.7 ㎖, 17.4 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 25 ℃로 가온시키고 10 분간 더 교반하였다. 이때, 첫 번째 반응 혼합물을 -78 ℃로 재냉각시켰다. 두 번째 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 5 분에 걸쳐 첫 번째 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 합하여 -78 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 25 ℃로 가온하고 1.5 시간동안 더 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 중아황산 나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 (1) 3-[3-사이클로펜틸-2(S)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(2.15 g, 33%)을 투명 오일로 수득하고: [α]23 589= +87.5°(c=0.160, 클로로포름);EI-HRMS m/e C20H25Cl2NO3(M＋)에 대한 계산치: 397.1211, 실측치: 397.1215; (2) 3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(1.88 g, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 71.9-74.6 ℃; [α]23 589= -27.6°(c=0.188, 클로로포름); EI-HRMS m/e C20H25Cl2NO3(M＋)에 대한 계산치: 397.1211, 실측치: 397.1212.
0 ℃로 냉각시킨, 테트라하이드로푸란(73 ㎖) 및 물(22 ㎖) 중의 3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(1.88 g, 4.72 밀리몰)의 용액을 30% 과산화 수소 수용액(2.1 ㎖) 및 수산화 리튬(394 ㎎, 9.4 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 포화 아황산 나트륨 수용액(16 ㎖)으로 급냉시킨 후 0.5N 중탄산 나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(40 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 5N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(4 x 25 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(928 ㎎, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 75.1-78.3 ℃; [α]23 589= -50.3°(c=0.100, 클로로포름); EI-HRMS m/e C14H16Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 286.0527, 실측치: 286.0535.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(105 ㎎, 0.37 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 다음 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.18 ㎖, 0.37 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 이때 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(0.25 ㎖, 1.17 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 서서히 가온시킨 다음 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 5% 황산 수용액(2 x 10 ㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 합하여 메틸렌 클로라이드(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 10 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(60 ㎎, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다: [α]23 589= -67.6°(c=0.106, 클로로포름); EI-HRMS m/e C14H17Cl2N1O1(M＋)에 대한 계산치: 285.0687, 실측치: 285.0685.
톨루엔(5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(54 ㎎, 0.19 밀리몰)의 용액을 메틸 이소시아네이트(0.03 ㎖, 0.47 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(40 ㎎, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H20Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 342.0902, 실측치: 342.0902.
실시예 140
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 후 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)으로 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.21 밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36 g, 3.53 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20 g) 위에 부어 갈색의 점성 물질이 생성되었다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95 g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S (M+H)＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(865 ㎎, 2.43 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(4.6 ㎖, 3.65 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 물(25 ㎖)로 희석한 후 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/4 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(723 ㎎,87%)을 백색 포움으로서 수득하였다. 분석 데이터는 소량의 불순물의 존재를 나타내었으나; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산은 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(300 ㎎, 0.88 밀리몰) 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 옥살릴 클로라이드(84 ㎕, 0.97 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(560 ㎕, 2.64 밀리몰)을 적가하여 처리하고 이어서 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 및 메탄올(15 ㎖)로 희석한 후 5% 황산 수용액(20 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온아미드(140 ㎎, 47%)를 황색 포움으로 수득하였다: 융점 72-76 ℃(포움에서 겔로); FAB-HRMS m/e C15H20N2O5S(M+H)＋에 대한 계산치: 341.1172, 실측치: 341.1181.
톨루엔(2 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온아미드(126 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 메틸 이소시아네이트(211 ㎎, 3.70 밀리몰)의 용액을 15 시간동안 가열 환류(120 ℃)시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 소량의 헥산/에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 처리하고, 침전물이 생성되기 시작하였다. 상기 물질을 냉동기에서 2 시간동안 더 냉각시켜 추가의 침전을 촉진하였다. 고체를 여과시켜 수거한 후 진공하에 건조시켜 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(50 ㎎, 35%)를 연황색 고체로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C17H23N3O6S(M+H)＋에 대한 계산치: 398.1386, 실측치: 398.1399.
실시예 141
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아
톨루엔(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(실시예 139에서 제조, 103 ㎎, 0.36 밀리몰)의 용액을 에틸 이소시아네이트(40 ㎕, 0.54 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아(54 ㎎, 42%)를 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -41.9°(c=0.031, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C17H22Cl2N2O2(M+H)＋에 대한 계산치: 357.1136, 실측치: 357.1137.
실시예 142
[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아
에탄올(38.4 ㎖) 중의 (4-클로로-페닐)-아세트산(6.29 g, 0.03 몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(6.45 g, 88%)를 연황색 고체로서 수득하였다: 융점 39-41 ℃; EI-HRMS m/e C10H11ClO2(M＋)에 대한 계산치: 198.0448, 실측치: 198.0452.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 21.2 ㎖, 6.14 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(13.9 ㎖, 3:1) 중의 (4-클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(1.11 g, 5.58 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 1-브로모-2-메틸-프로판(1.81 ㎖, 16.7 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(20 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜타노산 에틸 에스테르(1.24 g, 87.1%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 34-35 ℃; EI-HRMS m/e C14H19ClO2(M＋)에 대한 계산치: 254.1074, 실측치: 254.1069.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 4.28 ㎖, 2.99 밀리몰) 중의 2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜타노산 에틸 에스테르(508 ㎎, 1.99 밀리몰) 및 우레아(239 ㎎, 3.99 밀리몰)의 혼합물을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 [2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아(28.1 ㎎, 5.2%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 164-165 ℃; EI-HRMS m/e C13H17ClN2O2(M＋)에 대한 계산치: 268.0979, 실측치: 268.0972.
실시예 143
R-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아
에탄올(50 ㎖) 중의 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산(10.0 g, 0.048 몰)의 용액을 촉매량의 황산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 7 시간동안 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축하고, 디에틸 에테르로 희석하고 물에 부었다. 에테르 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 진공 증류(욕조 온도: 175 ℃; 헤드 온도: 125 ℃)하여 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(9.38 g, 82.5%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H10Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 232.0058, 실측치: 232.0066.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.29M 원액의 4.88 ㎖, 1.41 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(3.2 ㎖, 3:1) 중의 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(300 ㎎, 1.28 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(1 ㎖) 중의 1-브로모-2-메틸-프로판(1.53 ㎖, 1.41 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(1 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노산 에틸 에스테르(356.4 ㎎, 95.8%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H18Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 288.0683, 실측치: 288.0677.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 1.46 ㎖, 1.02 밀리몰) 중의 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노산 에틸 에스테르(197 ㎎, 0.68 밀리몰) 및 우레아(82 ㎎, 1.36 밀리몰)의 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)한 후 고압 액체 크로마토그래피[키로바이오틱(Chirobiotic) T, 5 ㎛, 25 ㎝ x 4.6 ㎜ ID, 60/40 완충액(빙초산으로 pH 5로 적정된 물 중의 0.1% 트리에틸아민)/에탄올]하여 R-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아(120.0 ㎎, 58.1%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 138-140 ℃; EI-HRMS m/e C13H16Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 302.0589, 실측치: 302.0595.
실시예 144
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아
무수 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 메탄올(2방울, 화합물을 가용화시키는데 필요함) 중의 1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(실시예 12(B)(e)에서 제조, 75 ㎎, 0.20 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 아르곤을 반응 혼합물 전체에 버블링시켜 탈산소화시켰다. 이어서, 청색을 나타낼 때까지 반응물 전체에 오존을 생성시키고 버블링시킨 다음, 반응물을 5 분간 교반하였다.
이때, 청색이 없어질 때까지 다시 용액 전체에 아르곤을 버블링시켰다. 이어서, 트리페닐포스핀(54 ㎎, 0.20 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 25 ℃로 가온시키고 16 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축한 후 무수 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응물을 0 ℃로 냉각한 다음 붕수소화 나트륨(31 ㎎, 0.81 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 물(1 x 15 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(1 x15 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아(48 ㎎, 64%)를 흡습성 백색 고체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H22Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 370.1215, 실측치: 370.1209.
실시예 145
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(실시예 12(B)(e)에서 제조, 132 ㎎, 0.36 밀리몰)의 용액을 보란-테트라하이드로푸란의 1M 용액(0.7 ㎖, 0.72 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 25 ℃로 가온시켰다. 이때, 용액을 0 ℃로 재냉각시키고, 에탄올(2 ㎖)로 처리한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액(6 ㎖) 및 30% 과산화수소(2 ㎖)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간에 걸쳐 25 ℃로 서서히 가온시켰다. 이때, 반응물을 0 ℃로 재냉각시키고, 포화 아황산 나트륨 수용액(20 ㎖)으로 서서히 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 15 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)로 두 점적을 분리하였는데, 두 생성물 점적 중 첫 번째를 컬럼으로부터 용출시켜 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아(36 ㎎, 26%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 116.7-119.9℃; EI-HRMS m/e C18H24Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1164, 실측치: 386.1173.
실시예 146
1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(실시예 12(B)(e)에서 제조, 132 ㎎, 0.36 밀리몰)의 용액을 보란-테트라하이드로푸란의 1M용액(0.7 ㎖, 0.72 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 25 ℃로 서서히 가온시켰다. 이때, 용액을 0 ℃로 재냉각시키고, 에탄올(2 ㎖)에 이어 포화 중탄산 나트륨 수용액(6 ㎖) 및 30% 과산화수소(2 ㎖)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간동안 교반하면서 25 ℃로 서서히 가온시켰다. 이때, 반응물을 0 ℃로 재냉각시키고, 포화 아황산 나트륨 수용액(20 ㎖)으로 서서히 급냉시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 15 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)로 두 점적을 분리하였는데, 두 생성물 점적 중 두 번째를 컬럼으로부터 용출시켜 1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아(73㎎, 53%)를 백색 흡습성 고체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H24Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1164, 실측치: 386.1172.
실시예 147
[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 메틸에스테르
25 ℃에서 에탄올(5 ㎖) 중의 [3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 12(B)(d)에서 제조, 77 ㎎, 0.19 밀리몰)의 용액을 물(1 ㎖) 중의 수산화 칼륨(36 ㎎, 0.65 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(5 ㎖)로 희석하고 에탄올을 진공하에 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 88/12 클로로포름/1% 아세트산과 함께 메탄올)하여 [3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산(43 ㎎, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 204.2-206.8 ℃; EI-HRMS m/e C17H20Cl2N2O4(M＋)에 대한 계산치: 386.0800, 실측치: 386.0795.
메탄올(5 ㎖) 중의 [3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)프로피오닐]-우레이도]-아세트산(30 ㎎, 0.08 밀리몰)의 용액을 진한 황산(4방울)으로 처리하였다. 반응물을 80 ℃에서 8 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 물(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖) 및 물(1 x 10 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 [3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 메틸 에스테르(21 ㎎, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 134.5-136.6 ℃; EI-HRMS m/e C18H22Cl2N2O4(M＋)에 대한 계산치: 400.0957, 실측치: 400.0970.
실시예 148
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르
25 ℃에서 에탄올(5 ㎖) 중의 3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 12(B)(c)에서 제조, 94 ㎎, 0.22 밀리몰)의 용액을 물(1 ㎖) 중의 수산화 칼륨(43 ㎎, 0.77 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(5 ㎖)로 희석하고 에탄올을 진공하에 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/1% 아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산(30 ㎎, 35%)을 백색 포움으로 수득하였다: FAB-HRMS m/e C18H22Cl2N2O4(M+H)＋에 대한 계산치: 401.1035, 실측치: 401.1022.
메탄올(5 ㎖) 중의 3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산(20 ㎎, 0.05 밀리몰)의 용액을 진한 황산(4방울)으로 처리하였다. 반응물을 80 ℃에서 8 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 물(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖) 및 물(1 x 10 ㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르(18 ㎎, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 93.6-95.8 ℃; EI-HRMS m/e C19H24Cl2N2O4(M＋)에 대한 계산치: 414.1113, 실측치: 414.1114.
실시예 149
[3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르
톨루엔(15 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(실시예 13에서 제조, 600 ㎎, 2.10 밀리몰)의 용액을 에틸 이소시아네이트(0.35 ㎖, 3.14 밀리몰)로 처리하였다. 상기 용액을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 [3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르(525 ㎎, 60%)를 무색 오일로서 수득하였다: [α]23 589= -27.4°(c=0.113, 클로로포름); EI-HRMS m/e C19H24Cl2N2O4(M＋)에 대한 계산치: 414.1113, 실측치: 414.1123.
실시예 150
1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아
톨루엔(30 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(실시예 13에서 제조, 1.02 g, 3.55 밀리몰)의 용액을 알릴 이소시아네이트(0.47 ㎖, 5.33 밀리몰)로 처리하였다. 상기 용액을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(1.06 g, 81%)를 무색 오일로서 수득하였다: [α]23 589= -25.2°(c=0.151, 클로로포름); EI-HRMS m/e C18H22Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 368.1058, 실측치: 368.1054.
실시예 151
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
0 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(실시예 24에서 제조, 765 ㎎, 2.07 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 보란 용액(4.14 ㎖, 4.14 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 25 ℃로 가온시켰다. 이때, 반응물을 0 ℃로 재냉각시키고, 에탄올(15 ㎖)로 처리한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액(45 ㎖) 및 과산화수소(15 ㎖)의 혼합물로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 포화 아황산 나트륨 수용액으로 서서히 급냉시킨 후 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아(103 ㎎, 11%)를 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -33.0°(c=0.094, 클로로포름); EI-HRMS m/e C18H24Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1164, 실측치: 386.1151.
실시예 152
1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
0 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(실시예 24에서 제조, 765 ㎎, 2.07 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 보란 용액(4.14 ㎖, 4.14 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 25 ℃로 가온시켰다. 이때, 반응물을 0 ℃로 재냉각시키고, 에탄올(15 ㎖)로 처리한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액(45 ㎖) 및 과산화수소(15 ㎖)의 혼합물로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 25 ℃로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 포화 아황산 나트륨 수용액으로 서서히 급냉시킨 후 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 20 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아(173 ㎎, 22%)를 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -37.3°(c=0.075, 클로로포름); EI-HRMS m/e C18H24Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1164, 실측치: 386.1154.
실시예 153
1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
0 ℃로 냉각시킨 클로로포름(120 ㎖) 중의 삼염화 알루미늄(34.8 g, 261.4 밀리몰)의 용액을 클로로포름(120 ㎖) 중의 에틸 클로로옥소아세테이트(18.7 ㎖, 167.5 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이때, 클로로포름(120 ㎖) 중의 2-클로로티오아니솔(25.0 g, 156.5 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 3.5 시간동안 더 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물(500 ㎖)을 서서히 첨가하여 급냉시키고 클로로포름(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(31.37 g, 77%)를 황색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H24Cl2N2O3(M＋)에 대한 계산치: 386.1164, 실측치: 386.1154.
0 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(실시예 33에서 제조, 725 ㎎, 1.53 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액(2.14 ㎖, 2.14 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(355 ㎎, 1.37 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응물을 물(50 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(267 ㎎, 60%, E:Z 이성체의 2:1 혼합물)를 황색 오일로 수득하고, 특성화하지 않고 사용하였다.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(100 ㎎, 0.31 밀리몰)의 E;Z 혼합물의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80%, 157 ㎎, 0.73 밀리몰)으로 처리하고 3.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 포화 탄산 나트륨 수용액(2 x 10 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(2 x 10 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 12M, 실리카, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르(95 ㎎, 86%, E:Z 이성체의 2:1 혼합물)를 무색 오일로 수득하고, 특성화하지 않고 사용하였다.
0 ℃로 냉각시킨 메탄올(25 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-아크릴산 에틸 에스테르의 E:Z 이성체(1.04 g, 2.91 밀리몰), 니켈 클로라이드 헥사하이드레이트(69 ㎎, 0.29 밀리몰)의 용액을 붕수소화 나트륨(221 ㎎, 5.83 밀리몰)으로 반응 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 처리하였다. 붕수소화 나트륨을 완전히 첨가한 후에, 반응물을 25 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물(15 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(반응 조건하에서 에스테르 교환이 일어남)의 혼합물(937 ㎎)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다(반응 조건하에서 에스테르 교환이 일어났으며, 에스테르의 혼합물은 특성화하지 않고 사용하였다).
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드(7.4 중량%, 1.6 ㎖, 1.1 밀리몰) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(268 ㎎) 및 메틸 우레아(110 ㎎, 1.5 밀리몰)의 용액을 8 시간동안 100 ℃로 가열하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 실리카겔의 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(55 ㎎, 19% 수율)를 백색 포움으로 수득하였다: FAB-HRMS m/e C17H23ClN2O4S (M+H)＋에 대한 계산치: 387.1145, 실측치: 387.1156.
실시예 154
1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-에틸-우레아
25 ℃에서 에탄올(30 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 27에서 제조, 937 ㎎)의 용액을 물(7 ㎖) 중의 수산화 칼륨(733 ㎎, 13.1 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 1N 염산 수용액으로 처리하여 pH 2로 산성화하였다. 이어서, 상기 용액을 메틸렌 클로라이드(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트와 함께 1% 아세트산)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(787 ㎎, 2 단계에 걸쳐 82%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 123.9-126.2 ℃; FAB-HRMS m/e C15H19ClO4S(M+H)＋에 대한 계산치: 331.0771, 실측치: 331.0776.
25 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(2방울)와 함께 톨루엔(5 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(147 ㎎, 0.44 밀리몰)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.05 ㎖, 0.53 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 -60 ℃로 냉각하고 수산화 암모늄(0.50 ㎖, 3.8 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 2N 염산 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 급냉시킨 후 디에틸 에테르(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60,230-400 메쉬, 65/35 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(130 ㎎, 89%)를 백색 포움으로 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H20ClNO3S(M＋)에 대한 계산치: 329.0852, 실측치: 329.0852.
실시예 155
1-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸 우레아
80 ℃로 가열한 톨루엔(50 ㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 28에서 제조, 6.1 g, 18.3 밀리몰), (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(2.83 g, 15.9 밀리몰) 및 트리에틸아민(6.68 ㎖, 47.7 밀리몰)의 용액을 톨루엔(10 ㎖) 중의 피발로일 클로라이드(3.55 ㎖, 28.8 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 80 ℃에서 36 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 20 ℃로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 1N 염산 수용액(100 ㎖), 10% 탄산 나트륨 수용액(100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(100 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/5/5 메틸렌 클로라이드/헥산/에틸 아세테이트)하여 4(R)-벤질-3-[2(S)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.08 g, 23%)을 백색 포움으로 수득하고: [α]23 589= +10.4°(c=0.144, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C25H28ClNO5S (M+H)＋에 대한 계산치: 490.1455, 실측치: 490.1457; 4(R)-벤질-3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.20 g, 25%)을 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -93.9°(c=0.165, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C25H28ClNO5S(M+H)＋에 대한 계산치: 490.1455, 실측치: 490.1443.
물(2.8 ㎖) 중의 수산화 리튬(215 ㎎, 9.0 밀리몰)의 용액을 30% 과산화 수소 수용액(2.0 ㎖, 18 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 리튬 하이드로퍼옥사이드 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 테트라하이드로푸란(18 ㎖) 및 물(5.8 ㎖) 중의 4(R)-벤질-3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.20 g, 4.5 밀리몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1.5N 아황산 나트륨 수용액(25 ㎖)으로 급냉시키고 물(150 ㎖)로 더 희석하였다. 상기 용액을 디에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60,230-400 메쉬, 75/25 헥산/1% 아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.26 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 106.1-108.8 ℃; [α]23 589= -43.0°(c=0.172, 클로로포름); EI-HRMS m/e C15H19ClO4S(M＋)에 대한 계산치: 330.0692, 실측치: 330.0690.
25 ℃에서 톨루엔(4.8 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎕) 중의 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.61 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.36 ㎖, 0.73 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 용액을 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 -60 ℃로 냉각하고 30% 수산화 암모늄 수용액(0.59 ㎖, 5.24 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 생성된 현탁액을 25 ℃로 서서히 가온시키고 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(바이오티지 플래시 40S 컬럼, 에틸 아세테이트)하여 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(175 ㎎, 88%)를 무색 오일로 수득하였다: [α]23 589= -45.8°(c=0.096, 클로로포름); EI-HRMS m/e C15H20ClNO3S(M＋)에 대한 계산치: 329.0852, 실측치: 329.0851.
톨루엔(5 ㎖) 중의 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(160 ㎎, 0.49 밀리몰)의 용액을 메틸 이소시아네이트(0.12 ㎖, 1.94 밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(79 ㎎, 42%)를 백색 포움으로 수득하였다: [α]23 589= -8.9°(c=0.09, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C17H23ClN2O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 387.1145, 실측치: 387.1142.
실시예 156
1-(2-클로로-에틸)-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아
톨루엔(10 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(실시예 12에서 제조, 182 ㎎, 0.64 밀리몰)의 용액을 2-클로로에틸 이소시아네이트(0.08 ㎖, 0.95 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-(2-클로로-에틸)-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(189 ㎎, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21Cl3N2O2(M＋)에 대한 계산치: 390.0669, 실측치: 390.0659.
실시예 157
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(50 ㎖) 중의 3-(트리플루오로메틸티오)페닐아세트산(5.00 g, 21.17 밀리몰)의 용액을 진한 황산(10방울)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 (3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.28 g, 99%)를 연황색 오일로서 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H9F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 250.0275, 실측치: 250.0274.
-78 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(27 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8 ㎖) 중의 디이소프로필아민(1.5 ㎖, 10.5 밀리몰)의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(4.2 ㎖, 10.5 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후 소량의 테트라하이드로푸란 중의 (3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.50 g, 10.0 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.10 g, 10.0 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 급냉시킨 후 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 8/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.95 g, 89%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 332.1058, 실측치: 332.1047.
메틸렌 클로라이드(30 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.75 g, 8.27 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 80%를 기준으로 4.28 g, 20.67 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 이때, 박층 크로마토그래피 결과 2개의 새로운 낮은 Rf생성물의 존재가 확인되었다. 4.00 g의 3-클로로퍼옥시벤조산을 추가로 반응 혼합물에 첨가하여 설폭사이드의 설폰으로의 전환을 유도하고, 생성된 반응 혼합물을 40 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 물(100 ㎖)과 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)에 분배하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 2회 세척하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/메틸렌 클로라이드)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.07 g, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋)에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0947.
3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(500 ㎎, 1.37 밀리몰) 및 메틸 우레아(305 ㎎, 4.12 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드(7.4 중량%, 5.9 ㎖, 4.12 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 메탄올 부피의 대략 1/2로 농축하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(253 ㎎, 45% 수율)를 백색 포움으로 수득하였다: 융점 59-62 ℃(포움에서 겔로); EI-HRMS m/e C17H21F3N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 406.1174, 실측치: 406.1178.
실시예 158
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(25 ㎖) 중의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(2.50 g, 11.25 밀리몰)의 용액을 진한 황산(4방울)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.58 g, 97%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H8F4O2(M＋)에 대한 계산치: 236.0460, 실측치: 236.0457.
-78 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(24 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(8 ㎖) 중의 디이소프로필아민(1.5 ㎖, 10.67 밀리몰)의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(4.3 ㎖, 10.67 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분간 교반한 후 소량의 테트라하이드로푸란 중의 (3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(2.40 g, 10.16 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.24 g, 10.67 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(10 ㎖)으로 급냉시킨 후 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 5/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.69 g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F4O2(M＋)에 대한 계산치: 318.1243, 실측치: 318.1250.
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(750 ㎎, 2.36 밀리몰) 및 메틸 우레아(437 ㎎, 5.90 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드(7.4 중량%, 14.5 ㎖, 7.08 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 메탄올 부피의 대략 1/2로 농축하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 물(75 ㎖)과 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 분배하였다. 유화액에 생성되었으며, 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여 유화액을 파괴하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 75 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 백색 반-고체를 수득하였다. 상기 반-고체를 2/1 헥산/에틸 아세테이트의 용액으로 처리하고, 백색 고체가 생성되었다. 고체를 여과하고, 헥산으로 잘 세척하고 건조시켜 1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(322 ㎎, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 187-189 ℃; FAB-HRMS m/e C17H20F4N2O2(M+H)＋에 대한 계산치: 361.1539, 실측치: 361.1549.
실시예 159
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
0 ℃로 냉각시킨 클로로포름(181 ㎖) 중의 염화 알루미늄(72.35 g, 0.54 몰)의 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 옥살릴 클로라이드(61 ㎖, 0.54 몰)로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 페닐 설파이드(25.0 g, 0.18몰)로 서서히 처리하였다. 용액은 와인색으로 변하였으며 서서히 검같이 되었다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 대량의 얼음/물에 부었다. 생성된 수성 층을 클로로포름(3 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (4-에틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(23.64 g, 55%)를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 더 정제 및 특성화하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
아세토니트릴(22 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.60 g, 21.89 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(5.74 g, 21.89 밀리몰)의 용액을 2 주동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 오렌지색 고체를 디에틸 에테르로 연화시킨 후 여과시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 세척액에 요오도메틸사이클로펜탄과 트리페닐포스핀이 없는 것으로 나타날 때까지 고체를 디에틸 에테르로 잘 세척하였다. 고체를 공기 건조하여 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(8.92 g, 86%)를 연한 오렌지색 고체로 수득하였다: 융점 195-198 ℃; FAB-HRMS m/e C24H26P(M+H)＋에 대한 계산치: 345.1772, 실측치: 345.1784.
0 ℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(24.48 g, 51.82 밀리몰)의 현탁액을 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액(52 ㎖, 51.82 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (4-에틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(9.50 g, 39.87 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고 상기 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거한 후 물(300 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(6.08 g, 50%)를 (E):(Z) 이성체들의 1.82:1 혼합물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다: FAB-LRMS m/e C18H24O2S(M+H)＋에 대한 계산치: 정수 질량 304, 실측치: 305.
메틸렌 클로라이드(47 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에틸설파닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르[5.76 g, 18.92 밀리몰, (E):(Z) = 1.82:1]의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 11.45 g, 37.83 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖)으로 세척하고 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(4.89 g, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 (E):(Z) 이성체들의 3:1 혼합물이었으며, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
에탄올(36 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르[4.89 g, 14.53 밀리몰, (E):(Z) = 3:1]의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐(244.5 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 및 대기압에서 수소 기체(풍선)의 양압하에 44 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.50 g, 71%)를 무색 점성 오일로서 수득하였다: FAB-LRMS m/e C18H26O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 정수 질량 338, 실측치: 339.
3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(500 ㎎, 1.48 밀리몰) 및 메틸 우레아(274 ㎎, 3.70 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드(7.4 중량%, 6.5 ㎖, 4.43 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 메탄올 부피의 대략 1/2로 농축하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 2 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 세척하였다. 생성된 여액을 물(40 ㎖)로 세척한 후 수 층을 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 2/1 헥산/에틸 아세테이트의 용액(10 ㎖)으로 처리하고, 백색 고체가 침전되기 시작하였다. 현탁액을 냉동기에 넣어 결정화를 증대시켰다. 고체를 여과하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(178 ㎎, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 200-201 ℃; FAB-HRMS m/e C18H26N2O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 367.1691, 실측치: 367.1697.
실시예 160
1-[2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로-페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
-78 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
25 ℃에서 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(260 ㎎, 0.834 밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(1.25 ㎖, 1.00 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 분배한 다음 1N 염산 수용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(243 ㎎, 98%)을 황색 고체로 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 112-115 ℃; FAB-HRMS m/e C14H16ClNO4(M+H)＋에 대한 계산치: 298.0847, 실측치: 298.0851.
메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(450 ㎎, 1.51 밀리몰)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(1방울)로 처리한 후 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 옥살릴 클로라이드(145 ㎕, 1.66 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(960 ㎕, 4.53 밀리몰)을 적가하여 처리하고 이어서 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 5% 황산 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-프로피온아미드(295 ㎎, 67%)를 황색 오일로 수득하였는데, 이것은 방치시에 황색 고체로 고형화되었다. 황색 고체를 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 112-114 ℃; EI-HRMS m/e C14H17ClN2O3(M＋)에 대한 계산치: 296.0927, 실측치: 296.0931.
톨루엔(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(200 ㎎, 0.67 밀리몰) 및 메틸 이소시아네이트(382 ㎎, 6.70 밀리몰)의 용액을 15 시간동안 가열 환류(120 ℃)시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(139 g, 60%)를 백색 포움으로 수득하였다: 융점 61-64 ℃(포움에서 겔로); FAB-HRMS m/e C16H20ClN3O4(M+H)＋에 대한 계산치: 354.1220, 실측치: 354.1232.
실시예 161
1-[2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(291 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21 g, 116.38 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95 g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130 ㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11 g, 26.03 밀리몰)의 용액을 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 여전히 실질직인 양의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 더 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 85%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
-78 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4 ㎖, 24.38 밀리몰)의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8 ㎖, 24.38 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(7 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 22.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59 g, 26.60 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52 g, 57%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07 g, 2.99 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 1.81 g, 5.99 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S (M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
메탄올(10 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.62 g, 4.16 몰)의 용액을 1N 수산화 나트륨 수용액(8.7 ㎖,8.74 몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 27 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(1 x 400 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(1 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.39 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 149-150 ℃; FAB-HRMS m/e C15H19BrO4S(M+H)＋에 대한 계산치: 375.0266, 실측치: 375.0274.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(4 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(400 ㎎, 1.07 밀리몰)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(2방울)로 처리한 후 옥살릴 클로라이드(100 ㎕, 1.18 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(680 ㎕, 3.21 밀리몰)을 적가하여 처리하고 이어서 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 5% 황산 수용액(1 x 40 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(271 ㎎, 68%)를 백색 포움으로 수득하였다. 상기 백색 포움을 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 60-63 ℃; EI-HRMS m/e C15H20BrNO3S(M＋)에 대한 계산치: 373.0347, 실측치: 373.0348.
톨루엔(1 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(200 ㎎, 0.53 밀리몰) 및 메틸 이소시아네이트(61 ㎎, 1.07 밀리몰)의 용액을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물은 백색 침전물의 생성과 함께 매우 혼탁해졌다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 헥산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉동기에 1 시간동안 넣어둔 후 여과하였다. 백색 고체를 차가운 헥산으로 세척하여 1-[2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(100 ㎎, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 259-260 ℃; FAB-HRMS m/e C17H23BrN2O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 431.0641, 실측치: 431.0646.
실시예 162
1-[2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(291 ㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21 g, 116.38 밀리몰)의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 300 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95 g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130 ㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11 g, 26.03 밀리몰)의 용액을 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 결과 여전히 실질직인 양의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(1.74 ㎖, 33.84 밀리몰)으로 더 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150 ㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 85%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
-78 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4 ㎖, 24.38 밀리몰)의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8 ㎖, 24.38 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(21 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(7 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10 g, 22.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59 g, 26.60 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52 g, 57%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07 g, 2.99 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 1.81 g, 5.99 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S (M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(990.0 ㎎, 2.54 밀리몰) 및 시안화 제 1 구리(273.3 ㎎, 3.05 밀리몰)의 혼합물을 4 시간동안 가열 환류시켰다. 반응물을 25 ℃로 냉각하고, 조 반응 혼합물을 추가의 화학적인 후처리 없이 바로 정제하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 100% 헥산에 이어 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(646.5 ㎎, 76%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21NO4S(M＋)에 대한 계산치: 335.1191, 실측치: 335.1185.
테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.84 g, 14.4 몰)의 용액을 0.8M 수산화 리튬 수용액(27 ㎖, 21.6 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배한 다음 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 생성된 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.80 g, 82%)을 연황색 오일로 수득하였으며, 이것은 연황색 고체로 고형화되었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 180-181 ℃; EI-HRMS m/e C16H19NO4S(M＋)에 대한 계산치: 321.1034, 실측치: 321.1039.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 ㎎, 0.62 밀리몰)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(2방울)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 옥살릴 클로라이드(60 ㎕, 0.69 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 25 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(395 ㎕, 1.87 밀리몰)을 적가하여 처리하고 이어서 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 ㎖), 메탄올(15 ㎖) 및 5% 황산 수용액(25 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(141 ㎎, 70%)를 백색 포움으로 수득하였다. 융점 67-70 ℃(포움에서 겔로); EI-HRMS m/e C16H20N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 320.1195, 실측치: 320.1195.
톨루엔(1 ㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(135 ㎎, 0.42 밀리몰) 및 메틸 이소시아네이트(72 ㎎, 1.26 밀리몰)의 용액을 15 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 황색 반-고체를 수득하였다. 상기 반-고체를 2/1 헥산/에틸 아세테이트(3 ㎖)의 용액으로 처리하였으며, 백색 침전물을 생성되었다. 현탁액을 냉동기에 1 시간동안 넣어둔 후 여과하여 1-[2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(55 ㎎, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 237-239 ℃; FAB-HRMS m/e C18H23BrN3O4S(M+H)＋에 대한 계산치: 378.1487, 실측치: 378.1483.
실시예 163
1-[2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(73 ㎖) 중의 3,4-디플루오로페닐아세트산(5.00 g, 29.05 밀리몰)의 용액을 진한 황산(4 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 65 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액(300 ㎖)으로 서서히 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.38 g, 99%)를 황색 오일로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
디메틸 설폭사이드(72 ㎖) 중의 나트륨 트리메톡사이드(6.39 g, 86.69 밀리몰)의 용액을 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.38 g, 28.89 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반한 후 70 ℃에서 15 분간 교반하였다. 이때, 박층 크로마토그래피 결과 출발 물질의 부재 및 매우 극성인 새로운 생성물의 존재를 나타내었다. 반응은 에스테르가 가열시에 산으로 가수분해되었음을 보여주었다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하였다. 이어서,반응 혼합물을 10% 염산 수용액(200 ㎖)으로 처리한 다음 클로로포름(3 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 메탄올(100 ㎖)에 용해시킨 후 진한 황산(5 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액(300 ㎖)으로 서서히 희석한 후 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여, (3-플루오로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 황색 오일(4.65 g, 75%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(103 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르와 (4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(4.44 g, 20.72 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 13.80 g, 45.59 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 200 ㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 20/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하여 (3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 무색 액체(3.31 g, 65%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
디메틸 설폭사이드(23 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-플루오로-3-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(2.28 g, 9.26 밀리몰)의 용액을 나트륨 티오메톡사이드(1.37 g, 18.52 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간동안 교반한 후 10% 염산 수용액으로 급냉시켰다. 수성 층을 클로로포름(1 x 400 ㎖)으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 (3-메탄설포닐-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (4-메탄설포닐-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 황색 액체(2.19 g, 86%)로서 수득하고, 이것을 더 정제 및 특성화하지 않고 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중의 (3-메탄설포닐-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르와 (4-메탄설포닐-3-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 분리할 수 없는 이성체 혼합물(2.19 g, 7.98 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57%를 기준으로 6.41 g, 31.93 밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 시간동안 교반한 다음 1.5N 아황산 나트륨 수용액으로 서서히 급냉시켰다. 생성된 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 10/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하여 (3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.89 g, 77%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 157-158 ℃; EI-HRMS m/e C11H14O6S2(M＋)에 대한 계산치: 306.0232, 실측치: 306.0234.
무수 테트라하이드로푸란(6 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2 ㎖) 중의 디이소프로필아민(951 ㎕, 6.79 밀리몰)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각한 후, 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(2.5 ㎖, 6.79 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(12 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리디미논(4 ㎖) 중의 (3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(1.89 g, 6.17 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.56 g, 7.40 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 64 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 물(100 ㎖)로 더 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 250 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70-230 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.61 g, 67%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H24O6S2(M＋)에 대한 계산치: 388.1014, 실측치: 388.1014.
2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(375 ㎎, 0.97 밀리몰) 및 메틸 우레아(214 ㎎, 2.90 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드(7.4 중량%, 4.2 ㎖, 2.90 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 메탄올 부피의 대략 1/2로 농축하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 48 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(65 ㎎, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 220-222 ℃; EI-HRMS m/e C18H26N2O6S2(M＋)에 대한 계산치: 430.1232, 실측치: 430.1231.
실시예 164
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 35.3 ㎖, 10.9 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(12.4 ㎖, 3:1) 중의 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(1.11 g, 5.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.2 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.16 g, 5.52 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(50 ㎖)에 서서히 첨가하여 상기 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.28 g,84.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 66-68 ℃; EI-HRMS m/e C15H16F4O2(M＋)에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1174.
메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1방울) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(304 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.5 ㎖, 3.0 밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이때, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(2.0 ㎖, 9.5 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 서서히 가온시킨 후 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올(3 ㎖)로 처리하고 메틸렌 클로라이드(35 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5% 황산 수용액(2 x 10 ㎖), 물(1 x 25 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 25 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드(333 ㎎, 92.5%)를 연황색 오일로 수득하였다. EI-HRMS m/e C15H17F4NO(M＋)에 대한 계산치: 303.1246, 실측치: 303.1252.
톨루엔(5 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드(303 ㎎, 1.0 밀리몰)의 용액을 메틸 이소시아네이트(0.59 ㎖, 10 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(360 ㎎, 49.2%)를 연황색 오일로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C17H20F4N2O2(M+H)＋에 대한 계산치: 361.1539, 실측치: 361.1534.
실시예 165
1-[2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 원액의 430.55 ㎖, 129.16 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드(312.5 ㎖, 3:1) 중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(26.32 g, 125.83 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(27.75 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(27.75 g, 132.1 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(250 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 물(250 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 리튬 수용액(2 x 250 ㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 98/2 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30 g, 77.2%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21NO4(M＋)에 대한 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
에틸 아세테이트(316 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(7.37 g, 25.3 밀리몰)의 용액을 활성 탄소상 10% 팔라듐(500 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 60 psi에서 수소 기체하에 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(3.52㎎, 53.3%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H23NO2(M＋)에 대한 계산치: 261.1727, 실측치: 261.1727.
0 ℃로 냉각시킨 진한 염산(0.38 ㎖) 및 얼음(380 ㎎)의 혼합물을 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오산 에틸 에스테르(497 ㎎, 1.90 밀리몰)로 처리하였다. 5 분후에, 물(0.31 ㎖) 중의 아질산 나트륨(139 ㎎, 2.01 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 5 분간 교반하였다. 이때, 상기 용액을 45 ℃로 가온시킨 물(0.4 ㎖) 중의 n-부틸 머캅탄(0.23 ㎖, 2.20밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 45 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 물(50 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드(16.5 ㎖) 중의 조 갈색 오일(588 ㎎)을 0 ℃로 냉각하고 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 1.5 g, 8.78 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)로 추출하였다. 상기 용액을 포화 중아황산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(144.3 ㎎, 20.7%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H30O4S(M＋)에 대한 계산치: 366.1865, 실측치: 366.1858.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드(7.4 중량%, 0.98 ㎖, 0.68 밀리몰) 중의 2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 에틸 에스테르(125.3 ㎎, 0.34 밀리몰)을 메틸 우레아(38 ㎎, 0.51 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 12 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아(61.8 ㎎, 45.8%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 189-191 ℃; EI-HRMS m/e C20H30N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 395.2005, 실측치: 395.2008.
실시예 166
1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.31M 원액의 35.3 ㎖, 10.9 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(12.4 ㎖, 3:1) 중의 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(1.11 g, 5.0 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.2 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.16 g, 5.52 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(50 ㎖)에 서서히 첨가하여 상기 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(1 x 300 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 50/50 헥산/아세트산과 함께 에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.28 g, 84.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 66-68℃; EI-HRMS m/e C15H16F4O2(M＋)에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1174.
메탄올(50 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(7.77 g, 25.3 밀리몰)의 용액을 진한 황산(0.01 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(4 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(8.48 g, 87.5%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F4O2(M＋)에 대한 계산치: 318.1243, 실측치: 318.1240.
N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(7.0 g, 21.9 밀리몰)의 용액을 나트륨메탄티올레이트(2.61 g, 33.0 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100 내지 110 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 얼음과 2N 염산 수용액(100 ㎖)의 혼합물 위로 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 75 ㎖) 및 디에틸 에테르(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 물(1 x 75 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.48 g, 35.5%)를 연황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 346.1214, 실측치: 346.1212.
25 ℃에서 메틸렌 클로라이드(75 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.36 g, 6.81 밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 9.69 g, 40.1 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 메틸렌 클로라이드(75 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 포화 중아황산 나트륨 수용액(2 x 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖), 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액(1 x 75 ㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘 및 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.88 g)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21F3O2S(M＋)에 대한 계산치: 378.1112, 실측치: 378.1116.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드(7.4 중량%, 2.0 ㎖, 1.40 밀리몰) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(378 ㎎, 1.0 밀리몰)를 메틸 우레아(148 ㎎, 2.0 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 12 시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 40/60 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(61.8 ㎎, 45.8%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 268-270 ℃; EI-HRMS m/e C18H23F3N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 420.1331, 실측치: 420.1345.
실시예 167
3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
톨루엔(15 ㎖) 중의 [3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아(실시예 1(B)(d)에서 제조, 402 ㎎, 1.22 밀리몰) 및 피리딘(0.15 ㎖, 1.83 밀리몰)의 용액을 에틸 말로닐 클로라이드(0.19 ㎖, 1.5 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 추가의 피리딘(0.15 ㎖, 1.83 밀리몰) 및 에틸 말로닐 클로라이드(0.19 ㎖, 1.5 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 90 분간 가열 환류시켰다. 이어서, 반응물을 25 ℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 물(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(172 ㎎, 32%)를 무색 검으로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H24Cl2N2O5(M＋)에 대한 계산치: 443.1140, 실측치: 443.1128.
실시예 168
1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(40 ㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00 g, 9.32 밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00 g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 다음 여과시켜 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91 g, 89%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
-78 ℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(45 ㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35 ㎖, 23.9 밀리몰)의 용액을 10 분동안 헥산중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56 ㎖, 23.9 밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 연황색 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 15 분에 걸쳐 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색깔이 짙은 보라색(거의 흑색)으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58 g, 21.8 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한 후 25 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(50 ㎖)으로 급냉시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17 g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4(M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.21 밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36 g, 3.53 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20 g) 위에 부어 갈색의 점성 물질이 생성되었다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95 g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S (M+H)＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
메탄올(30 ㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.50 g, 4.22 밀리몰)의 용액을 물(3 ㎖) 중의 염화 암모늄(474 ㎎, 8.86 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 분간 교반한 후 아연 분말(2.70 g, 41.36 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-아미노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.49 g, 98 %)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 98-100 ℃; EI-HRMS m/e C16H23NO4S(M＋)에 대한 계산치: 325.1348, 실측치: 325.1358.
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(6 ㎖) 중의 니트로소늄 테트라플루오로보레이트(215 ㎎, 1.84 밀리몰)의 슬러리를 소량의 메틸렌 클로라이드 중의 2-(3-아미노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(500 ㎎, 1.54 밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시킨 다음 1,2-디클로로벤젠(6 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 가열하고, 이 동안 메틸렌 클로라이드를 증류시켰다. 100 ℃에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1,2-디클로로벤젠을 용출시키기 위한 9/1 헥산/에틸아세테이트에 이어 2/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 불순한 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)로 재정제하여 순수한 3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(214 ㎎, 42%)를 연황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 25 ℃에서 방치시 연황색 고체로 고형화되었다: 융점 66-68 ℃; EI-HRMS m/e C16H21FO4S(M＋)에 대한 계산치: 328.1144, 실측치: 328.1148.
3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(90 ㎎, 0.274 밀리몰) 및 메틸 우레아(61 ㎎, 0.822 밀리몰)를 메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 1.0 ㎖, 0.685 밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 대략 1/2 부피의 메탄올로 농축하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 생성된, 혼탁한 백색 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아(23.3 ㎎, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 199-200 ℃; EI-HRMS m/e C17H23FN2O4S(M＋)에 대한 계산치: 370.1362, 실측치: 370.1370.
실시예 169
1-[2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아
메탄올(32 ㎖) 중의 (4-브로모-페닐)-아세트산(6.77 g, 31.48 밀리몰)의 용액을 촉매량의 진한 황산(3방울)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 24 시간동안 가열 환류시켰다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 중탄산 나트륨 수용액(100 ㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.75 g, 94%)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
-78 ℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.32M 원액의 50.5 ㎖, 15.15 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(37 ㎖, 3:1) 중의 (4-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(3.36 g, 14.67 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.24 ㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(3.24 g, 15.45 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시키고 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(40 ㎖)을 적가하여 급냉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 100 ㎖) 및 포화 염화 리튬 수용액(3 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 및 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(3.86 g, 84.6%)를 투명한 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H19BrO2(M＋)에 대한 계산치: 310.0568, 실측치: 310.0564.
N,N-디메틸포름아미드(12.5 ㎖) 중의 2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.55 g, 5.0 밀리몰)의 용액을 시안화 구리(672 ㎎, 7.5 밀리몰)로 처리하였다. 상기 혼합물을 21 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 수성 수산화 암모늄(25 ㎖)에 부었다. 생성된 용액을 물(25 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 포화 염화 나트륨 수용액(3 x 75 ㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨 및 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.17 g, 91.3%)를 투명 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19NO2(M＋)에 대한 계산치: 257.1415, 실측치: 257.1406.
메탄올 중의 마그네슘 메톡사이드의 용액(7.4 중량%, 2.0 ㎖, 1.40 밀리몰) 중의 2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(257 ㎎, 1.0 밀리몰) 및 메틸 우레아(148 ㎎, 2.0 밀리몰)의 혼합물을 48 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메쉬, 70/30 에틸 아세테이트/헥산)하여 1-[2-(4-시아노-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아(48.8 ㎎, 16.3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 61-65 ℃; FAB-HRMS m/e C17H21N3O2(M+H)＋에 대한 계산치: 300.1712, 실측치: 300.1722.
생물학적 활성 실시예
실시예 A: 시험관내 글루코키나제 활성
글루코키나제 분석: 글루코즈-6-포스페이트의 생성을, 커플링 효소로서류코노스톡 메센테로이드스(Leuconostoc mesenteroides)로부터 글루코즈-6-포스페이트 데하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1 kunit/㎎; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 맨하임(Boehringer Mannheim))를 이용한 NADH의 생성에 커플링시켜 글루코키나제(GK)를 분석하였다(반응식 2).
재조합 인간 간 GK1을 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK; glutathione S-transferase fusion protein)(리앙(Liang) 등의 문헌(1995))로서이. 콜라이(E. coli)에서 발현하고, 제조업자(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersharm Pharmaci Biotech))가 제공한 절차를 이용하여 글루타티온-세파로즈 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 선행 연구는 천연 GK 및 GST-GK의 효소 성질이 본질적으로 동일함을 입증하였다(리앙 등의 문헌(1995); 니트(Neet) 등의 문헌(1990)).
120 ㎕의 최종 배양 부피 하에 코스타(Costar, 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재)로부터의 평저 96-웰 조직 배양판에서 25 ℃에서 분석을 수행하였다. 배양 혼합물은 다음을 함유하였다: 25 mM Hepes 완충액(pH 7.1), 25 mM KCl, 5mM D-글루코즈, 1 mM ATP, 1.8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM 솔비톨-6-포스페이트, 1 mM 디티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% DMSO, 1.8 유니트/㎖ G6PDH 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약들은 98%보다 높은 순도를 가졌으며, D-글루코즈 및 Hepes(미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)에서 입수)를 제외하고는 베링거 맨하임사에서 입수하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 GST-GK가 빠진 배양 혼합물에 12 ㎕의 부피로 첨가하여 10%의 최종 DMSO 농도를얻었다. 상기 혼합물을 온도를 평형화시키기 위해 10 분간 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.))의 온도 조절된 챔버에서 예비배양한 후 20 ㎕의 GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소를 첨가한 후에, 340 ㎚에서의 흡광도(OD)의 증가를 GK 활성의 척도로서 10 분의 배양 기간동안 관찰하였다. 충분한 GST-GK를 첨가하여 10% DMSO는 함유하나 시험 화합물을 함유하지 않는 웰에서 10 분의 배양 기간동안 0.08에서 0.1 유니트로의 OD340의 증가를 야기하였다. 예비 실험은 GK 활성에 5-배 증가를 야기하는 활성화제의 존재하에서조차 상기 시간동안 GK 반응이 1차 반응임을 입증하였다. 대조용 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 함유하는 웰에서의 활성과 비교하고, GK 활성의 50% 증가를 야기하는 활성화제의 농도, 즉, SC1.5를 계산하였다. 합성 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물은 모두 30 μM 이하의 SC1.5를 나타내었다.
참조 문헌: [Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., and Matschinsky, F.M., Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme,Biochem. J., 309, 167-173, 1995].
[Neet, K., Keenan, R.P., and Tippett, P.S., Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase,Biochemistry, 29, 770-777, 1990].
실시예 B: 생체내 글루코키나제 활성
글루코키나제 활성화제 생체내 선별 프로토콜
C57BL/6J 마우스에게 2 시간의 공복기 후에 글루코키나제(GK) 활성화제를 50 ㎎/㎏ 체중으로 섭식에 의해 경구 투여한다. 투여 후 6 시간의 연구 기간동안 혈당을 5회 측정한다.
마우스(n=6)를 계량하고 경구 처리에 앞서 2 시간동안 굶긴다. GK 활성화제를 겔루시르(Gelucire) 비히클(에탄올:겔루시르44/14:PET400 충분량, 4:66:30 v/w/v) 중에 6.76 ㎎/㎖로 제형화한다. 마우스에게 50 ㎎/㎏ 용량과 동일하도록 체중 g 당 7.5 ㎕ 제형을 경구 투여한다. 투여 직전에, 동물 꼬리의 작은 부분(약 1 ㎜)을 잘라내어 분석용의 헤파린화 모세관 중에 15 ㎕의 혈액을 수거함으로써 투여전(제로(0) 시간) 혈당 판독치를 얻는다. GK 활성화제 투여 후에, 동일한 꼬리의 상처에서 투여 후 1, 2, 4 및 6 시간째에 추가의 혈당 판독치를 얻는다. 6 시간의 연구 기간동안 6 마리의 비히클 처리된 마우스의 평균 혈당치를 6 마리의 GK 활성화제 처리된 마우스의 평균 혈당치와 비교하여 결과를 분석한다. 화합물들이 연속적인 두 분석 시점 동안 비히클에 비해 혈당에 통계적으로 상당한(p≤0.05) 감소를 나타내는 경우 활성인 것으로 간주한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 아미드를 포함하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    *는 비대칭 탄소원자를 나타내고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 하이드록시아미노, 니트로, 시아노, 설폰아미도, 저급 알킬, -OR5, -C(O)OR5, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬 설피닐이고;
    R3은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
    R4는 -C(O)NHR40; 또는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8및 -(CH2)n-NHR6로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체로 일치환되고;
    R40은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR5또는 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고;
    R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 니트로, 저급 알킬, -OR5, -C(O)OR5, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 설피닐 또는 설폰아미도이고;
    R3이 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이고;
    R4가 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8및 -(CH2)n-NHR6로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체로 일치환되고;
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5가 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이고;
    R6, R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 티아졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹에서 선택된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되지 않은 피리디닐, 또는 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬 또는 -C(O)OR5(여기서, R5는 저급 알킬이다)로 치환된 피리디닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 니트로, 시아노, 설폰아미도, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고;
    R3이 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
    R4가 -C(O)NHR40이고;
    R40이 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)OR5또는 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6이고;
    R5및 R6이 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -C(O)NHR40이고, R40이 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로, 니트로 또는 시아노인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐, 할로 또는 -OR5(여기서, R5는 퍼플루오로-저급 알킬이다)인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 저급 알킬 설포닐인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아미드가 도시된 비대칭 탄소에서 R 구조로 존재하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 사이클로펜틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설피닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-아미노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시아미노-4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-설파모일-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-[4-(프로판-1-설포닐)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-[3-클로로-4-메탄설포닐-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-[4-(2-하이드록시에틸)-티아졸-2-일]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드;
    [2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산에틸 에스테르;
    [2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    [2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    [2-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산;
    2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    (2R)-2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    [2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    2-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-4-아세트산 메틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    2-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-5-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-티아졸-4-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-니트로-티아졸-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드;
    2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-카복시메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드;
    6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산;
    6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    6-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    6-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    6-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산;
    6-[2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산;
    6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산;
    6-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-브로모피리딘)-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드;
    N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드;
    2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드;
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    N-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-니트로피리딘)-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-메틸피리딘)-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    6-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-N-메틸-니코틴아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-옥사졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리다진-3-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리미딘-6-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-[4-메탄설포닐 페닐]-3-사이클로헥실 N-티아졸-2-일-프로피온아미드; 및
    2-[4-메탄설포닐 페닐]-3-사이클로헵틸 N-티아졸-2-일-프로피온아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(3-사이클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-3-메틸-우레아;
    1-[2-(3-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(4-시아노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(4-브로모-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    [3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아;
    1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-이소프로필-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-프로필-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸 우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-[4-(부탄-1-설포닐)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(3,4-비스-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-에틸-우레아;
    1-[2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    [2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아;
    [3-사이클로프로필-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    [3-사이클로부틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    R-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-우레아;
    1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸-펜타노일]-3-메틸-우레아;
    1-[2-(3,4-디클로로-페닐)-헥사노일]-3-메틸-우레아;
    3-[사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    [3-사이클로헥실-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    [3-사이클로헵틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르;
    [3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르;
    [3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 메틸 에스테르;
    3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르;
    [3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르;
    3-[3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레이도]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2-클로로-에틸)-3-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아, ; 및
    1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    6-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    N-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    6-[3-사이클로펜틸-2-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    3-사이클로펜틸-2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드;
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드;
    2-[3-클로로-4-메탄설포닐-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2(R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드;
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드; 및
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-에틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-알릴-3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-우레아;
    1-[2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아;
    1-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아; 및
    1-[2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-3-메틸-우레아로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  18. II형 당뇨병의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  20. II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, II형 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법.
  22. 하기 단계들을 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 축합시켜 펩타이드 커플링에 의해 하기 화학식 I-d의 화합물을 생성한 후, 임의로, 치환체 R1및/또는 R2중 하나 또는 둘다를 제 1 항에서 정의한 바와 같은 또다른 치환체 R1및/또는 R2로 전환시키는 단계:
    R42-NH2
    [상기 식들에서,
    R1, R2및 R3은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R42는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 도시된 아민 그룹에 고리 탄소원자에 의해 결합된, 치환되지 않거나 일치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 상기 헤테로원자중 하나는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접한 원자 이외의 다른 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8및 -(CH2)n-NHR6로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체로 일치환되고;
    R6, R7, R8및 n은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다];
    (b) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-a의 화합물을 생성한 후, 임의로, 치환체 R1및/또는 R2중 하나 또는 둘다를 제 1 항에서 정의한 바와 같은 또다른 치환체 R1및/또는 R2로 전환시키는 단계:
    R41-N=C=O
    [상기 식들에서,
    R1, R2및 R3은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R41은 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 -(CH2)n-C(O)OR5(여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이고; n은 상기에서 정의한 바와 같다)이다];
    (c) 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 H2NCONH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-b의 화합물을 생성한 후, 임의로, 치환체 R1및/또는 R2중 하나 또는 둘다를 제 1 항에서 정의한 바와 같은 또다른 치환체 R1및/또는 R2로 전환시키는 단계:
    [상기 식들에서,
    R1, R2및 R3은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다]; 또는
    (d) 하기 화학식 I-b의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-c의 화합물을 생성한 후, 임의로, 치환체 R1및/또는 R2중 하나 또는 둘다를 제 1 항에서 정의한 바와 같은 또다른 치환체 R1및/또는 R2로 전환시키는 단계:
    화학식 I-b
    ClC(O)-(CH2)n-C(O)OR6
    [상기 식들에서,
    R1, R2및 R3은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다].
  23. 상기 기술한 바와 같은 본 발명.
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