CZ20013490A3 - Aktivátory glukokinázy - Google Patents

Aktivátory glukokinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20013490A3
CZ20013490A3 CZ20013490A CZ20013490A CZ20013490A3 CZ 20013490 A3 CZ20013490 A3 CZ 20013490A3 CZ 20013490 A CZ20013490 A CZ 20013490A CZ 20013490 A CZ20013490 A CZ 20013490A CZ 20013490 A3 CZ20013490 A3 CZ 20013490A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopentyl
propionamide
dichlorophenyl
thiazol
propionyl
Prior art date
Application number
CZ20013490A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301366B6 (cs
Inventor
Fred Thomas Bizzarro
Wendy Lea Corbett
Antonino Focella
Joseph Francis Grippo
Nancy-Ellen Haynes
George William Holland
Robert Francis Kester
Paige E. Mahaney
Ramakanth Sarabu
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20013490A3 publication Critical patent/CZ20013490A3/cs
Publication of CZ301366B6 publication Critical patent/CZ301366B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Aktivátory glukokinázy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká aktivátorů glukokinázy.
Dosavadní stav techniky
Glukokináza je jedním ze čtyř hexokináz, které se nacházejí u savců [Colowick, S.P., v The Enzymes, díl 9, (P.
Boyer, vyd.) Academie Press, New York, NY, str. 1-48, 1973]. Hexokinázy katalyzují -první stupeň v metabolismu glukózy, tj. konverzi glukózy na glukózo-6-fosfát. Glukokináza má omezenou buněčnou distribuci, nachází se v podstatě v pankreatických βbuňkách a jaterních parenchymálních buňkách. Dále, GK je enzym, který kontroluje rychlost metabolismu glukózy u těchto buněčných typů, o kterých je známo-, že hrají důležitou úlohu při homeostáze glukózy v celém těle [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. a Ruderman, N.B. v Joslin 's Diabetes C.R. Khan a G.C. Wier, vyd.), Lea a Febiger, Filadelfie, PA, str. 97-115, 1994]. Koncentrace glukózy, při které GK projevuje polovinu maximální aktivity je přibližně 8 mM. Ostatní tři hexokinázy jsou nasyceny glukózou při mnohem nižších koncentracích (< 1 mM). Proto se tok glukózy cestou GK zvyšuje jak se zvyšuje, koncentrace glukózy v krvi od stavu na lačno (5 mM) do postprandiální úrovně (cca 10-15 mM) po požití jídla obsahující karbohydráty [Printz, R.G., Magnuson, M.A., a Granner, D.K. v Ann. Rev. Nutrition díl 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, a D.B. McCormick, vyd.), Annual Review, lne., Palo Alto, CA, str. 463-496, 1993]. Tato zjištění vedly v minulém desetiletí k hypotéze, že GK působí jako sensor glukózy v βbuňkách a hepatocytech (Meglasson M.D. a Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). Studie provedené • · • · · · • · • ·
v minulých.létech u transgenních živočichů potvrdily, že GK skutečně hraje kritickou úlohu při hoemostázi glukózy v celém, těle. Živočichové, kteří nevylučují GK zemřou během několika dnů po narození na těžkou cukrovku, zatímco živočichové, kteří vylučují GK v přebytku mají zlepšenou snášenlivost vůči glukóze (Grupě, A., Hultgren, B., Ryan, A. a kol., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T. Riu, E., Bosch, F. a kol., FASEB J. , 10, 1213-1218, 1996). Zvýšené vystavení účinkům glukózy je spojováno s GK v β-buňkách a vede ke zvýšené sekreci insulinu a v hepatocytech vede ke zvýšenému ukládání glykogenu a pravděpodobně ke snížené produkci glukózy.
Zjištění, že diabetes MODY-2 (typ II maturity-onset diabetes of the young) je způsoben ztrátou funkce mutací v GK genu napovídá, že GK také působí jako sensor glukózy u lidi (Liang, Y.,.Kesavan, P., Wang, L. a kol., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Další důkaz podporující důležitou úlohu GK při regulaci metabolismu glukózy u lidí byl poskytnut identifikací pacientů, kteří vylučují mutantní formu GK se zvýšenou enzymovou aktivitou. Tito pacienti vykazují hypoglykemii nalačno spojovanou s nepřiměřeně zvýšenou úrovní insulinu v plazmě (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. a kol., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Vzhledem k tomu, že mutace GK genu nejsou nalezeny u většiny pacientů s diabetem typu II, sloučeniny které aktivují GK a tím zvyšují citlivost GK sensorového systému budou ještě užitečné při léčbě hyperglykemie charakteristické pro všechny typy diabetů II. Aktivátory glukokinázy budou zvyšovat průběh metabolismu glukózy v β-buňkách a hepatocytech, který je spojován se zvýšenou sekrecí insulinu. Taková činidla budou užitečná při léčbě diabetů typu II.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obsahující amid, obecného vzorce I:
• · • · · · • ·
kde
R1 a R2 jsou, nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, -OR5, -C(O)OR5, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižši alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulf inyl;
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo nižší alkyl, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
R4 je -C(O)NHR40; nebo nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šestčlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než sousední poloha uvedeného vázajícího atomu uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, - (CH2) n“0R6, - (CH2) n-C (0) OR7, -(CH2)nC(O)NHR6, -C (0)-C (0) OR8, - (CH2) n-NHR6;
R40 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl, - (CH2) n-C (O) OR5 nebo -C (O) - (CH2) n-C (O) OR6; R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl;
R6, R7 a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a n je O, 1, 2, 3 nebo 4;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve sloučenině obecného vzorce * znamená asymetrický atom uhlíku vé sloučenině. Sloučenina obecného vzorce I se může nacházet jako racemát nebo v „R konfiguraci na uvedeném asymetrickém atomu uhlíku. Výhodný je enantiomer „R.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I aktivuji glukokinázu in vitro. Aktivátory glukokinázy jsou užitečné pro zvýšeni sekrece insulinu při léčbě diabetů II.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvant. Dále se předkládaný vynález týká použití takových sloučenin pro přípravu léčiva pro léčbu diabetů typu II. Předkládaný vynález se také týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Dále se předkládaný vynález týká způsobu terapeutické léčby diabetů typu II, kde způsob zahrnuje podání člověku nebo zvířeti sloučeniny obecného vzorce I.
Výraz „halogen a výraz „halo jak se zde používá, znamená, pokud není uvedeno jinak, všechny čtyři atomy halogenu, tj. fluor, chlor, brom a jod. Výhodný halogen je chlor............. ..... ................. .... _.......
Výraz „nižší alkyl zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl', výhodně methyl a ethyl. Pokud se týká R3,. výhodné jsou izopropyl a n-propyl. Výraz „halo nižší alkyl jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu, kde jeden z atomů vodíku je nahrazen halogenem, jak je definován s hora, přičemž nahrazení může být v kterékoliv místě uvedeného nižšího alkylu, včetně na jeho konci. Výhodnou halo nižší alkylovou skupinou je chlorethyl. Podobně „hydroxy • ·
nižší alkyl znamená nižší alkylovou skupinu, kde jeden z atomů vodíku je nahrazen hydroxyskupinou, přičemž nahrazení může být v kterémkoliv místě, včetně na jeho konci. Výhodné hydroxy nižší alkylové skupiny zahrnují ethanol, izopropanol a n-propanol. Výraz „perfluor-nižší alkyl znamená jakoukoliv nižší alkylovou skupinu, kde jsou všechny atomy vodíku nižší alkylové skupiny substituovány nebo nahrazeny fluorem. Mezi výhodné perfluor nižší alkylové skupiny patří trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl a podobně.
Výraz „nižší alkylthio jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde thioskupina je vázána ke zbytku molekuly. Podobně, „perfluor-nižší alkylthio znamená perfluor-nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde thioskupina je vázána ke zbytku molekuly.
Výraz „nižší alkylsulfonyl jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde sulfonylová skupina je vázána ke zbytku molekuly. Podobně, „perfluor-nižší alkylsulfonyl znamená perfluor-nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde sulfonylová skupina je vázána ke zbytku molekuly.
Výraz „nižší alkylsulfinyl jak se’ zde používá, znamená nižší alkylovouskupinu jak je definována shora, kde sulfinylová skupina je vázána ke zbytku molekuly.
Výraz „hydroxyamino jak se zde používá, znamená aminoskupinu, kde jeden z atomů vodíku je nahrazen hydroxy.
Výraz „cykloalkyl jak se zde používá, znamená nasycený uhlovodíkový kruh mající 3 až 10 atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, ·· ···· ·* ·· ·· • · · · φ · ♦ · · · ·
cyklohexyl, cykloheptyl a podobně. Výhodný cykloalkyl je cyklopentyl.
Výraz „nižší alkenyl jak se zde používá, znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s dvojnou vazbou nacházející se mezi kterýmikoliv dvěma sousedními atomy uhlíku skupiny. Výhodné alkenylové skupiny jsou allyl a krotyl.
Výraz „nižší alkoxy jak se zde používá, zahrnuje alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 7 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, výhodně methoxy a ethoxy.
Výraz „aryl jak se zde používá, znamená mononukleární aromatické uhlovodíkové skupiny jako fenyl, tolyl, atd., které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo více polohách halogenem, nitro, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem a polynukleární arylové skupiny, jako naftyl, antryl a fenantryl, které mohou být nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více shora uvedenými skupinami. Výhodné arylové skupiny jsou substituované a nesubstituované arylové skupiny, zejména fenyl. Výraz „arylalkyl znamená alkylovou skupinu, výhodně nižší alkylovou skupinu, ve které je jeden z atomů vodíku nahrazen arylovou skupinou. Příklady arylalkylových skupin jsou benzyl, 2-fenylethyl, 3fenylpropyl, 4-chlorbenzyl, 4-methoxybenzyl a podobně.
Výraz „nižší alkanová kyselina jak se zde používá, znamená nižší alkanové kyseliny, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je kyselina propionová, kyselina octová a podobně. Výraz „nižší alkanoyl znamená monovalentni alkanoylové skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako propionyl, acetyl a podobně. Výraz „aroylové kyseliny znamená • · · · · « arylalkanové kyseliny, kde aryl má význam uvedený shora a alkanová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Výraz „aroyl znamená aryl jak je definován shora, kde je vodíková skupina části COOH odstraněna. Mezi výhodné aroylové skupiny patří benzoyl.
Heteroaromatický kruh ve skupině R4 může být nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyslík, dusík nebo síra a vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové nebo amidové skupině. Heteroaromatický kruh obsahuje první atom dusíku, který sousedí s vazebným atomem uhlíku a pokud jsou přítomné další heteroatomy, pak mohou být síra, kyslík nebo dusík. Takové heteroaromatické kruhy zahrnují například pyrazinyl, pyridazinyl, izoxazolyl, izothiazolyl, a pyrazolyl. Mezi výhodné heteroaromatické kruhy patři pyridinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl a imidazolýl. Tyto heteroaromatické kruhy, které tvoří R4 jsou vázány přes kruhový atom uhlíku k amidové skupině za vzniku amidů obecného vzorce I. Kruhový atom uhlíku heteroaromatického kruhu, který'je vázán amidovou vazbou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I neobsahuje žádný další substituent. Jestliže je R4 nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti-členný heteroaromatický kruh, výhodné kruhy jsou ty, které obsahují dusíkový heteroatom, který sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku a druhý heteroatom, který sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku nebo sousedí s uvedeným prvním heteroatomem. Výhodné pěti-členné heteroaromatické kruhy obsahují 2 nebo 3 heteroatomy, kde thiazolyl, imidazolýl, oxazolyl a thiadiazolyl jsou zejména výhodné. Jestliže heteroaromatický kruh je šestičlenný heteroaromatický kruh, kruh je vázán kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, přičemž jeden heteroatom dusíku sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku. Výhodné šesti·.··· členné heteroaromatické kruhy zahrnuji například pyriďinyl, pyrimidinyl, pyraziriyl, pyridazinyl a triazinyl.
V průběhu reakce budou různé funkční skupiny, jako volné karboxylové skupiny nebo hydroxylové skupiny chráněny konvenčními hydrolyzovatelnými esterovými nebo etherovými chránícími skupinami. Výraz „hydrolyzovatelné esterové nebo etherové chránící skupiny znamená jakýkoliv ester nebo ether konvenčně používaný k chránění karboxylových kyselin nebo alkoholů, které mohou být hydrolyzovány za získání příslušné hydroxylové nebo karboxylové skupiny. Příklady esterových skupin, užitečných pro tyto účely jsou ty, ve kterých jsou acylové části odvozeny od nižších alkanových, aryl nižších alkanových nebo nižších alkan dikarboxylových kyselin. Mezi aktivované kyseliny, které se mohou použít k tvorbě takových skupin, patří anhydridy, halogenidy kyselin, výhodně chloridy kyselin nebo bromidy kyselin odvozené od arylových nebo nižších alkanových částí. Příklady anhydridů zahrnují anhydridy odvozené od monokarboxylové kyseliny, jako anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové a anhydridy nižších alkandikarboxylových kyselin, například anhydrid kyseliny jantarové a rovněž chlorformiáty, například trichlor, ethylchlorformiát jsou výhodné. Výhodné etherové chránící skupiny pro alkoholy jsou například tetrahydropyranylethery, jako 4-methoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranylethery. Další jsou aroylmethylethery, jako benzyl, benzhydryl nebo tritylethery nebo α-nižší alkoxy nižší alkylethery, například methoxymethyl nebo allylové ethery nebo alkylsilylethery, jako trimethylsilylether.
Výraz „aminová chránící skupina znamená jakoukoliv konvenční skupinu, chránící aminoskupinu, která se může štěpit za vzniku volné aminoskupiny. Výhodné chránící skupiny jsou konvenční skupiny chránící aminoskupinu, používané v syntéze ·· ··· ··« ···· » • · · · · · · · * ·· · ······ ······ peptidů. Zvlášť výhodné jsou ty skupiny chránící aminoskupinu, které se štěpí při mírných kyselých podmínkách při pH 2,0 až
3. Zvlášť výhodné skupiny chránící aminoskupinu jsou tercbutoxykarbonyl (BOC), karbobenzyloxy (CBZ) a 9fluorenylmethoxykarbonylová skupina (FMOC).
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl jak se zde používá, zahrnuje jakoukoliv sůl, jak s anorganickými nebo organickými farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina oqtová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina para-toluensulfonová a podobně. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli také zahrnuje jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou bázickou sůl, jako jsou aminové soli, trialkylaminové soli a podobně. Takové soli mohou být snadno připraveny odborníkem za použití standardních technik.
V jednom výhodném provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny, obsahující amidovou skupinu, shora uvedeného' vzorce I kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, nitro, kyano, nižší alkyl, -0R5, -C(0)0R5, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl nebo sulfonamido;
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
R4 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šest-členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze
síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha uvedeného vázajícího atomu uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -(CH2)n-OR6, - (CH2) n-C (O) OR7, - (CH2) n-C (O) NHR6, -C(O)~ C(O)OR8, - (CH2) n-NHR6;
n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl; a R5, R7 a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším výhodném provedení se předkládaný vynález týká sloučenin, zahrnujících amid shora uvedeného obecného vzorce I, kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino,. nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkylsulfonyl;
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkyl obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
R4 je -C(O)NHR40;
R40 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl, - (CH2) n-C (O) OR5 nebo -C (O) - (CH2) n-C (O) OR6; R5 a R6 jsou vodík nebo nižší alkyl; a n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné heteroaromatické zbytky v R4 jsou nesubstituované nebo monosubstituované pěti- nebo šesti-členné heteroaromatické kruhy vybrané ze skupiny, kterou tvoří thiazolyl, pyridinyl, imidazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ♦ · · · · · · · '··* ·· · ·· ···· ·· ···· pyridazinyl, pyrimidinyl nebo thiadiazolyl. Zvlášť výhodné jsou nesubstituovaný thiazolyl, nesubstituovaný pyridinyl nebo pyridinyl substituovaný halogenem, nižším alkylem, hydroxy nižším alkylem nebo skupinou -C(O)OR5, kde R5 je nižší alkyl.
Výhodné zbytky R40 podle předkládaného vynálezu jsou nižší alkyl nebo nižší alkenyl.
Výhodně zbytky R1 podle předkládaného vynálezu jsou vodík, halo, nitro a kyano, výhodněji vodík nebo halo.
Výhodně zbytky R2 podle předkládaného vynálezu jsou vodík, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl, perfluor nižší alkylsulfonyl, halo nebo -0R5, kde R5 je perfluor-nižší alkyl; výhodněji jsou halo nebo nižší alkylsulfonyl.
Výhodně zbytky R3 podle vynálezu jsou cyklopentyl, cyklohexyl nebo cyklopentyl, výhodněji je cyklopentyl.
Ve sloučeninách popsaných dále, pokud není uvedeno jinak, R4 je skupina -C(O)NHR40, kde R40 má význam uvedený shora.
V určitých takových sloučeninách, R40 amidu je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkenyl. Takové amidy jsou výhodné, když R3 je cyklopentyl, zejména když amid je na uvedeném/atomu uhlíku v „R konfiguraci.
V určitých amidech shora uvedené sloučeniny jsou R1 a R2 amidu vodík. Takový amid je 1-(3-cyklopentyl-2fenylpropionyl)-3-methylmočovina. V dalších shora uvedených sloučenin je jedno z R1 a R2 vodík a druhé je kyano nebo halo. Příklady takových amidů jsou:
1—[2— (3-chlorfenyl) -3-cyklopentylpropiony]-3-methylmočovina;
1—[2 — (4-chlorfenyl) -3-cyklopentylpropiony]-3-methylmočovina;
1—[2— (4-kyanofenyl) -3-cyklopentylpropiony]-3-methylmočovina; l-[2- (4-bromf enyl) -3-cyklopentylpropiony]-3-methylmočovina .
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · « · · .· · · · · • · · · · · · · · ♦♦ ♦ ·♦·♦·· ······
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny jsou každé R1 a R2 amidu nezávisle halo (výhodně chlor). Příklady takových amidů jsou:
[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyljmočovina; l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propiony l]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina;
l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina; l-allýl-3-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyljmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina; l'-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionylJ-3-methylI močovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylJ-3-izopropylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylJ-3-propylmočovina;
l-[3-cyklopentyí-2- (3, 4-dif luorf enyl) propionyl]-3-me'thylmočóvina.
Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny jedno z R1 a R2 amidu je vodík nebo halogen a druhé je nitro. Příklady takových amidů jsou:
l-[2- (4-chlor-3-nitrofenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (4-nitro feny 1) propionyl]-3-methylmočovina.
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny je jedno z R1 a R2 vodík, nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthio a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthio. Příklady takových amidů jsou:
l-[3-cyklopentyl-2~ (4-trif luormethylsulf anylf enyl.) propionyl]-3
-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (4-methylsulfanylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina.
Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny, R1 a R2 je vodík nebo perfluor-nižší alkylsulfonyl a druhé je perfluor-nižší alkylsulfonyl. Příklady takových amidů jsou: l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina.
V určitých amidech shora uvedené sloučeniny, je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl. Výhodně je jedno z R1 a R2 vodík nebo nižší alkylsulfonyl a druhé je nižší alkylsulfonyl, výhodněji je R2 nižší alkylsulfonyl. Příklady takových amidů jsou:
l-[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina; ” ............................. 1 -{2-[4— (butan-1-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionyl}-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (4-ethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
1—[2—(3,4-bis-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina.
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny, je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl, jedno z R1 a R2 je kyano nebo halogen a druhé, výhodně R2 je nižší alkylsulfonyl. Příklady takových amidů jsou:
l-[2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-314 • · · · · · · · · ·· · ·· ···· ·· «···
-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
-[2—(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina;
1—[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina;
1—[2— (3-chlor-4-methansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-ethylmočovina;
-[2 —(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina.
V dalších amidech shora uvedené sloučeniny, je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl, jedno z R1 a R2 je perfluor-nižši alkyl a druhé, výhodně R2 je nižší alkylsulfonyl. Příkladem takového amidu je l-[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl) propionylj-3-methylmočovina .
Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny je jedno z R1 a R2 perfluor-nižši alkyl a druhé je halo. Příklady rakových aminů jsou:
l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionylj-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionylj-3-methylmočovina.
- Ještě v dalších amidech shora uvedené sloučeniny je alespoň jedno z R1 a R2 nižší alkylsulfonyl, jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylsulfonyl. Příklad takového amidu je l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina.
·· ····
Ve sloučeninách podle vynálezu popsaných shora, je R40 amidu vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl a R3 je cyklopentyl. Ve sloučeninách popsaných dále, má R40 stejný význam, ale není cyklopentyl.
V určitých sloučeninách, jedno z R1 a R2 je halogen nebo vodík a druhé je vodík. Příkladem takového amidu je 2—(4— chlorfenyl)-4-methylpentanoylJmočovina. Zejména mohou být každé R1 a R2 chlor. Příklady takových amidů jsou: [3-cyklopropyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyljmočovina;
[3-cyklobutyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina;
R-[2- (3, 4-dichlorfenyl) -4-methylpentanoyl]močovina; 1-(2-(3,4-dichlorfenyl) -4-methylpentanoyl]-3-methylmočovina;
1—[2 — (3, 4-dichlorfenyl) hexanoyl]-3-methylmočovina.
V dalších takových sloučeninách má R40 význam popsaný shora a R3 je cyklohexyl. V některých takových amidech jedno z R1 a R2 je halogen nebo vodík a druhé je halogen. Příklady takových amidů jsou:......................
3-[cyklohexyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyljmočovina;
[3-cyklohexyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionylJ-3-methylmočovina.
V dalších takových sloučeninách má R40 význam popsaný shora a R3 je cykloheptyl. V některých takových amidech jedno z R1 a R2 je halogen nebo vodík a druhé je halogen. Příkladem takového amidu je 3-[cykloheptyl-2-(3,4- dichlórfenyl) propionyljmočovina.
V určitých sloučeninách podle vynálezu R40 je skupina (CH2) n-C (O) OR5 nebo -C (O) - (CH2) n~C (O) OR6 . V některých takových sloučeninách R3 amidu je cyklopentyl. Výhodně jsou R1 a R2 nezávisle halogen. Příklady takových amidů jsou:
·· ···· ·· ·· ·· .·· ♦ · · · · · · · · · · ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureidojpropionové kyseliny;
ethylester {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureidojoctové kyseliny;
methylester {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureidojoctové kyseliny;
methylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorf enyl) propionyl]ureido]propionové kyseliny;
ethylester {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureidojoctové kyseliny;
ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido]-3-oxopropionové kyseliny.
V určitých sloučeninách podle vynálezu, R40 je hydroxy nižší alkyl nebo halo nižší alkyl. V takových sloučeninách R3 amidu je cyklopentyl. Výhodně jsou R1 a R2 nezávisle halo a dále amid je v „R konfiguraci na uvedeném asymetrickém atomu uhlíku. Příklady takových amidů jsou:
l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (2-hydroxyethyl) močovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (2-hydroxypropyl) močovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (3-hydroxypropyl) močovina;
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (2-hydroxypropyl) močovina;
1-(2-chlorethyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (3-hydroxypropyl)močovina.
·♦ ν· ·· ·· • · · ··· · · · · · «· · · · · ··· ·· * ·* ·'··· ·· ····
V některých sloučeninách popsaných dále, pokud není uvedeno jinak, R4 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, který je vázán kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, přičemž heteroaromatický kruh je pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vazebným atomem uhlíku; uvedený ;
monosubstituovaný kruh je monosubstituovaný na atomu uhlíku, který nesousedí s uvedeným vazebným atomem uhlíku, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -(CH2)n-OR6, - (CH2) n-C (0) OR7, (CH2) nC (0) NHR6, -c (0)-c (0) OR8, - (CH2) n-NHR6.
V určitých takových sloučeninách je R3 cyklopentyl (sloučenina I-D). Provedeními sloučeniny I-D jsou takové sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný thiazol (sloučenina I-Dl) Mezi různá provedení sloučeniny I-Dl jsou zahrnuty sloučeniny, kde:
.a) jedno z R1 a R2 je vodík, ^halogen, perfluor-nižší alkyl a druhé z uvedených R1 a R2 je halo nebo perfluor-nižší alkyl;
b) jedno z R1 a R2 je amino, nitro, halo nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je amino, kyano nebo nitro;
c) jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, halo nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl nebo nižší alkylthio;
d) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl, vodík, nitro, kyano, amino, hydroxyamino, sulfonamido nebo halo a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl;
e) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl a druhé z uvedených R1 a R2 je halo nebo perfluor-nižší alkyl;
·· ···· ·♦ ·· '·* • * · ···· · « · · • · · · · · ··· ·· · ·· ..........
f) jedno z R1 a R2 je perfluor-nižši alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižši alkylsulfonyl;
g) jedno z R1 a R2 je -0R5 nebo -C(O)OR5 a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík nebo -OR5; a R5 má význam uvedený shora; a
h) jedno z R1 a R2 je -OR5 a druhé je halo.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl, provedením jsou takové sloučeniny, kde R4 je monosubstituovaný thiazol (sloučenina I-D2). Mezi taková provedeni sloučenin I-D2 patří sloučeniny, kde monosubstituce je -(CH2)n-OR6 a n a R6 mají význam uvedený shora (sloučeniny ID2(a)). Mezi provedení sloučenin I-D2(a) patří sloučeniny, kde :
.a) jedno z R1 a R2 je halo a druhé z uvedených z R1 a R2 je vodík nebo halo;
b) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl nebo vodík; a
c) jedno z R1 a R2 je vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkyl nebo perfluor-nižši alkyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný thiazol (sloučeniny I-D2) jsou ty sloučeniny, kde monosubstituce je nižší alkyl.a. jedno z R1 a R2 je vodík nebo halogen a druhé z R1 a R2 je halogen (sloučeniny I-D2(b)).
Mezi ostatní provedení sloučenin I-D patří ty sloučeniny, kde monosubstituovaný thiazol je substituován s -(CH2)nC(O)OR7, kde n je 0 nebo 1 a R7 je vodík nebo nižší alkyl (sloučeniny I-D2(c). Mezi provedeni sloučenin vzorce I-D2(c) patři sloučeniny, kde:
a) jedno z R1 a R2 je vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halo;
e· - ···· ·* ·· ·· ·· • 4 · · * · · · · · · • · · « · · · · · ·· · ·· ··«· ·» ··*·
b) R1 a R2 jsou každé nezávisle halo;
c) jedno z R1 a R2 je nitro, amino nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nitro nebo amino; a
d) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkyl, halogen nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný thiazol (sloučeniny
I-D2) jsou ty sloučeniny, kde monosubstituovaný thiazol je substituován s -C(O)-C(O)OR8, kde R8 má význam uvedený shora (sloučenina I-D2(d)). Mezi provedení sloučeniny I-D2(d) patří sloučeniny, kde:
a) jedno z R1 a R2 je vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nitro nebo amino;
b) jedno z R1 a R2 je halo nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkyl, halogen nebo vodík;
c) jedno z R1 a R2 je vodík nebo halogen a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný thiazol (sloučeniny
I-D2-) - jsou ty sloučeniny, kde monosubstituce na thiazolovém kruhu je nitroskupina a jedno z. uvedených R1 a R2 je vodík a halogen a druhé z uvedených R1 a R2 je halogen nebo nižší alkylsulfonyl (sloučenina vzorce I-D2(e)).
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde R3 je cyklopentyl (sloučenina I-D) a R4 je nesubstituovaný pyridin (sloučenina I-D3). Mezi provedeni sloučeniny I-D3 patří sloučeniny, kde:
a) jedno z R1 a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl, amino, kyano nebo nitro.
• · · • · · · • · ·
··.
* · · • ·
b) jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio, perfluor-nižší alkyl alkylthio nebo kyano a druhé je vodík;
c) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl, halo, kyano, nitro nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl;
d) jedno z R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl (sloučenina I-D), jsou ty sloučeniny, kde R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh. Mezi provedení monosubstituovaného pyridinu (sloučeniny I-D4) patří sloučeniny, kde monosubstituce je - (CH2) nC (O) OR7, kde R7 mají význam uvedený shora (sloučenina I-D4(a)). Mezi provedení sloučenin I-D4(a) patří sloučeniny, kde:
a) kde R1 a R2 jsou každé nezávisle halo;
b) kde jedno z R1 a R2 je vodík a druhé z R1 a R2 je halo, amino, kyano nebo nitro;
c) jedno z R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfonyl.
Dalšími provedeními sloučenin vzorce I-D4(b) jsou sloučeniny, kde pyridinový kruh je monošubstituován s (CH2)nOR6, kde n a R6 mají význam uvedený shora (sloučeniny ID4(b)). Mezi provedení sloučeniny I-D4(b) patří ty sloučeniny, kde
a) jedno z R1 a R2 je halo a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík nebo halo; a
b) jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl.
Dalším provedením sloučenin, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh jsou ty sloučeniny, kde • · • ·
2] ·· · ............
pyridinový kruh je monosubstituován halo nebo perfluor-nižším alkylovým substituentem, sloučenina vzorce I-D4(c). Mezi provedení sloučeniny I-D4(c) patří sloučeniny, kde:
a) jedno z R1 a R2 je halo nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halo; a
b) jedno z R1 a R2 je nitro nebo vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfonyl.
, V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh jsou ty sloučeniny, kde pyridinový kruh je monosubstituován s nitroskupinou, (sloučenina I-D4(d))..Provedení sloučeniny ID4(d) zahrnuje sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík, halo nebo nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh a monosubstituce je nižší alkylová skupina (sloučenina I-D4(e)). Mezi provedení sloučenin I-D4(e) patří ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo nebo vodík a druhé z R1 a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulfonyl.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu kde R3 je cyklopentyl a R4 je monosubstituovaný pyridinový kruh jsou sloučeniny, kde monosubstituent je - (CH2) n-C (0) -NHR6, kde n a R6 mají význam uvedený shora (sloučenina I-D4(f)). Mezi provedení sloučenin I-D4(f) patří ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří halo nebo vodík a druhé z R1 a R2 je halo, nebo nižší alkylsulfonyl.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 j e cyklopentyl jsou sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný imidazolyl (sloučenina I-D5). Mezi taková provedení sloučenin « · • · · · · · · · · · ·
I-D5 patří sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří halo a vodík a druhé z uvedených R1 a R2 je halogen nebo nižší alkylsulfonyl.
' Dalším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde R3 je cyklopentyl a R4 je izoxazolylový kruh (sloučenina ID6). Provedením sloučeniny I-D6 jsou ty sloučeniny, kde izoxazolylový kruh je nesubstituován nebo je substituován, výhodně monosubstituován. Mezi výhodné substituenty na izoxazolylovém kruhu patří nižší alkyl. Provedením sloučeniny
I-D6, kde izoxazolylový kruh je nesubstituován nebo je substituován s nižším alkylovým substituentem jsou ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2· je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor nižší alkyl a druhé z R1 a R2 je vodík nebo halo.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl, jsou ty sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný oxazolyl nebo oxazolyl monosubstituovaný s nižší alkylovou skupinou. Dalším provedením vzhledem k k těmto sloučeninám jsou sloučeniny, kde jedno z R1 nebo R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z R1 nebo R2 je vodík nebo halo.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R5 je cyklopentyl, jsou ty sloučeniny, kde R4 je pyridazinyl, který je buď nesubstituován nebo je substituován nižší alkylovou skupinou (sloučenina I-D7). Provedení sloučeniny I-D7 podle vynálezu zahrnuje sloučeniny, kde jedno z R1 nebo R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z R1 a R2 je vodík nebo halo.
Dalším provedením předkládaného vynálezu, kde R3 je cyklopentyl, zahrnuje sloučeniny, kde R4 je nesubstituovaný • · · · · ρ
pyrimidinyl. Provedeni těchto sloučenin, kde R3 je cyklopentyl a R4 je nesubstituovaný pyrimidinyl zahrnuje sloučeniny, kde jedno z R1 nebo R2 je halo, nitro, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé je vodík nebo halo.
Další provedení předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny, kde R3 je cyklopentyl, kde R4 je nesubstituovaný thiadiazolylový kruh. Mezi provedení těchto sloučenin, kde R3 je cyklopentyl a R4 je nesubstituovaný thiadiazolylový kruh patří sloučeniny, kde jedno z R1 nebo R2 je halo, nitro, nižší . alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkyl a druhé z uvedených R1 a R2 je vodík nebo halo.
V souladu s ostatními provedeními předkládaného vynálezu může být R3 ve sloučenině obecného vzorce I cykloheptyl nebo cyklohexyl. Provedení sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je cykloheptyl nebo cyklohexyl zahrnuje ty sloučeniny, kde R4 je thiazolyl, který může být monosubstituován nebo nesubstituován. Provedení, zahrnutá mezi sloučeniny, kde R3 je cykloheptyl nebo cyklohexyl a R4 je nesubstituovaný thiazolyl zahrnuje ty sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo, nižší alkylsulfinyl, perfluor-nižší alkylsulfinyl, perfluor-nižší alkyl nebo nižší alkylsulfonyl a druhé z uvedených R1 a R2 je halo, perfluor-nižší alkyl nebo vodík.
Příkladem sloučenin obecného vzorce i podle vynálezu, kde R4 je heteroaromatický kruh jsou:
2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, ·' ·
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (4-trifluormethylfenyl) propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-
-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (3-trifluormethylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-(3-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (4-kyanfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanyl- fenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfinylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, • · · · · ·
3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-sulfamoylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- [4- (butan-1 - sul fonyl) f enyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-[4- (propan-l-sulfonyl) fenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionaniid,
2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-[3-chlor-4-methansulfonylfenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-
-propionamid,
3- cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyk.lopentyl-N-thia.zol-2-yl-2- (3-trifl.uormethansulfonyl-.. . .. fenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)propionamid, ......... . -....... . .. . .. ..
3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, methylester kyseliny 4-[2-cyklopentyl-l-(thiazol-2-ylkarbamoyl) ethyl]benzoové, • ·
3-cyklopentyl-2- (3-fluor-4-methoxyfenyl) -N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopéntyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-
2- yl)propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) -N-[4- (2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-[4- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl]-2- (4-methansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-methylthiazol-2-ýl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)propionamid, ethylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-ylJoctové, methylester kyseliny {2 —[2—(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-.......
propionylamino] thiazol-4-ylJoctové, methylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, .
ethylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino] thiazol-4-ylJoctové, methylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, • ·
ethylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-ylJoctové, kyselina (2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propiony1amino] thiazol-4-ylJoctové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino] thiazol-4-ylJoctové, kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propiony lamino] thiazol-5-karboxylová, kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylová, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino] thiazol-4-ylJoctové, methylester kyseliny (2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylové, ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-5-karboxylové, ethylester kyseliny{2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-ylJoctové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino] thiazol-4-ylJoctové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny {2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino] thiazol-4-ylJoctové, ·· ···« · · · · · Β · · « · « · · · · · · · ♦ ί β * · * · · ·· tt * ·· ··»· ·· ···· methylester kyseliny 2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}-4-octové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3- tri fluormethylf enyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylaminojthiazol-4-yljoxooctové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3.,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-yl}oxooctové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}oxooctové, ethylester kyseliny {2—[2—(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl aminojthiazol-4-yljoxooctové, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitrothiazol-2-yíypropionamid, .3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamid,
2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-kyanfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid/
· '· · · ·· ··»· ·· ·»»· y 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2- (4-kyanfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonyl-3-nitrofenyl) -N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-prop i onanii d,
2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2- '(3-kyan-4-methansulfonylfenyl) -3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
3- cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(3, 4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl~ -propionamid,
2- (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2- ’ -yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-karboxymethylpyridin)-2-yl-propionamid, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3-, 4-dichlorfenyl) propionylaminojnikotinové, kyselina 6—[2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová, methylester kyseliny 6—[2—(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové, methylester kyseliny 6-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylaminojnikotinové, methylester kyseliny 6-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopen.tylpropionylaminojnikotinové, kyselina 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinová, kyselina 6-[2-(4-kyanfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinová, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormeťhansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinové, kyselina 6—[3—cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinová, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylf enyl) propionylaminojnikotinové,
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)-_____ propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-
-yl)propionamid,
3- cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamid,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid, ··' 31
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl) propionamid,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl) propionamid,/
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfony1fenyl)propionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionamid,
2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl) -3-cyklopentylpropionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-2- (3-chlor-4-methansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionamid,
2- (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylpyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyí-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-methylpyridin)-2-yí-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(6-methylpyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2- (4—fluor-3-trifluormethylfenyl) -N- (5-methylpyridin-2-yl)propionamid,
6-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylamino]-N-methylnikotinamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(lH-imidazol-2-yl)propionamid,
3-cyklopentyl-2- (3,,4-dichlorfenyl) -N- (5-methylizoxazol-3yl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-oxazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3 z4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[l, 3, 4]thiadiazol-2-yl-propionamid,
2-[4-methansulfonyl. f enylJ-3-cyklohexyl N-thiazol-2-yl-propionamid, a
2-[4-methansulfonyl f enylJ-3-cykloheptyl N-thiazol-2-yl-propionamid.
Příklady sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu, ve kterém R4 je zbytek -C(O)NHR40 a R40 jsou, jak uvedeno výše, j sou:
—(3-cyklopentyl-2-fenylpropionyl)-3-methylmočovina,
1—[2— (3-chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1—[2 — (4-chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1—[2 — (4—kyan f enyl') -3 - cy klopen ty lpr opi onyl]- 3-methylmočovina,-------1—[2— (4-bromfenyl) -3-cyklopentylpřopionyl]-3-methylmočovina, [3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl)propionyljmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlofenyl)propionylJ-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionylJ-3-ethylmočovina, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyljmočovina, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina,
l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-izopropylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-propylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-difluorfenyl) propionyl]-3-methylmočovina, l-[2- (4-chlor-3-nitrofenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (4-nitrof enyl) propionyl]-3-methy lmočo vina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (4-methylsulfan.ylfenyl) propionyl]-3-methy 1močovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3methylmočovina,............................ ....... .
l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina,
1- [3 - cy klopen t yi - 2 - (4 -methansulfeny1 f enyl) pr opi ony 1] - 3 -me thy 1 močovina, l-{2-[4- (butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionyl}-3-methylmočovina, ' l-[3-cyklopentyl-2- (4-ehtansulfonylf enyl) propionyl]-3-methylmočovina,
1—[2—(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]34 ·· ···· ·* ··' ♦'· ·· • · · ··♦>♦ · · ·· • · * · · · · ·· • * · '· * · :·· · '·*' ···· ·· ····
-3-methylmočovina,
1—[2—(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[2(R) -(3-chlor-4-methansulforiylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1—[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-ethylmočovina, l-[2- (3-kyan-4-methans.ulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3— methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylf enyl)'propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina, [2- (4-chlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina, .[3-cyklop.rop.yl-2-13, 4-dichlorfenyl)propionyljmočovina, [3-cyklobutyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina,
R-[2- (3, 4-dichlorfenyl) -4-methylpentanoyl]močovina, ______ _ ______ /
- [2 - (3, 4-dichlorf enyl) - 4 -methyIpentanoyl]- 3-methyImočovina,-----l-[2- (3,4-dichlorfenyl) hexanoyl]-3-methylmočovina,
3-[cyklohexyl-2- (3,4-dichlorfenyl)propionyljmočovina, [3-cyklohexyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3-methylmočovina, [3-cykloheptyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina, ethylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}propionové, ethylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)~ propionyl]ureido}octové, • · · · · · methylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljureido} octové, methylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)~ propionyljureidojpropionové, ethylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)~ propionyljureido} octové, ethylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopentyl-2~(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionové, l-[3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (2-hydroxyethyl)močovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (2-hydroxypropyl)močovina, l-[’3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (3-hydroxyethyl)močovina, l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (2-hydroxypropyl)močovina,
1-(2-chlorethyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljmočovina, a l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (3-hydroxypropyl)močovina.
Je třeba vžit v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být derivatizovány na funkčních skupinách na deriváty, které jsou schopné zpětné konverze na mateřskou sloučeninu in vivo. Dále, jakékoliv fyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučenin obecného vzorce I, které jsou schopné produkovat mateřské sloučeniny obecného vzorce I in vivo spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit vycházeje k
ze sloučeniny obecného vzorce V podle následujícího reakčního schématu:
* ·♦·· ♦· ·· • · !
COOR ·· • · ΐ ·· ····
kde R1, R2 a R3 máji význam uvedený shora, R42 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný hěteroaromatický kruh spojený kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, kde pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden atom je dusík, vkterý sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituováný v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha uvedeného vázajícího atomu uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, -(CH2)n-OR6, - (CH2) n-C (O) OR7, -(CH2)n~ C(O)NHR6, -C (O)-C (0) OR8, - (CH2) nNHR6, kde R6, R7, R8 a n mají význam uvedený shora; R15 je vodík nebo nižší alkyl; a R41 je nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halo nižší alkyl nebo - (CH2) n-C (O) OR5, kde R5 je vodík nebo nižší alkyl a n má význam uvedený shora.
Karboxylové kyseliny a jejich nižší alkylestery vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro, kyano, thio, amino, chlor, brom nebo jod a druhý je vodík, jsou komerčně dostupné. V případě, kde jsou dostupné pouze karboxylové kyseliny, mohou být konvertovány na odpovídající estery nižších alkylalkoholů za použití jakýchkoli konvenčních esterifikačních metod. Všechny reakce se provádějí na nižších alkylesterech karboxylových kyselin vzorce V. Aminosubstituované sloučeniny vzorce V se mohou převést na jiné substituenty buď před nebo po konverzi na sloučeniny vzorců I-a, I-b, I-c nebo I-d. Aminoskupiny mohou být diazotovány za získání odpovídající diazoniové sloučeniny, která může in sítu reagovat s žádaným nižším alkylthiolem, perfluor-nižším alyklthiolem (viz například Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C.S.; Kikukawa, K. J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J.H.; Robertson, D.W, J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y.H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B.R. a kol.' J. Org. Chem. 1952, 17, 164) nebo kyanidem kovu alkalických zemin za vzniku odpovídajících ·· ♦ · • a «· ♦··· ·* ·· nižší sloučenin vzorce V, kde jeden ze substituentů je alkylthio, perfluor-nižší alkylthio nebo kyano a vodík. Je-li to žádoucí, nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthiosloučeniny se mohou převést oxidací na odpovídající nižší alkylsulfonylové nebo perfluor-nižší alkylsulfonylové substituované sloučeniny druhý je se může použít jakákoliv vzorce V. Pro provedení této konverze konvenční metoda oxidace sulfony.
alkylthíosubstituentů na
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkylskupina, výchozí materiály halogensubstituované K této konverzi se může použít jakákoliv mohou se použít jako sloučeniny vzorce V. konvenční metoda pro konverzi aromatické halogenové skupiny na odpovídající alkylovou skupinu (viz například Katayama, T.;
Uměno, M., Chem.
Lett.
1991, 2073; Reddy, G.S.; Tam.,
Organometallics,
1984,
3, 630; Novák,
J.; Salemink, C.A.,
Synthesis, 1983,
7, 597; Eapen, K.C.;
Dua, S.S.; Tamboroski, C.,
J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q,
-Y.; Duan, ,J-X. J. Chem.
Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J.H.; McClinton, M.A.; Jone,
1989, 2133; Powell, R.L.; Heaton, C.A., US patent 5
113 013). Na skupinu která druhé straně, thiosubstituent může být oxidován na SO3H, která se poté může převést na skupinu -SO2C1, reaguje s amoniakem za vzniku sulfonamidového substituentu S(O)2-NH2. Je-li požadováno připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno nebo obě R1 a R2 jsou hydroxyamino, mohou se jako výchozí materiál použít nitrosloučeniny, které se převedou na odpovídající sloučeniny, kde R1 a/nebo R2 jsou hydroxyamino. K této konverzi se může použít jakákoli metoda pro konverzi nitroskupina na odpovídající hydroxyaminosloučeninu.
Karboxylové kyseliny nebo nižší alkylestery vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou chlor nebo fluor jsou komerčně dostupné.
·· ····
V případech, kdy jsou dostupné pouze karboxylové kyseliny, mohou se převést na odpovídající estery nižších alkoholů za použití jakékoli konvenční esterifikační metody. K přípravě sloučenin vzorce V, kde jsou obě R1 a R2 nitro, může se použít jako výchozí materiál 3,4-dinitrotoluen. Tato sloučenina se může konvertovat na odpovídající 3,4-dinitrofenyloctovou kyselinu. Tato konverze se může provést buď před nebo po konverzi sloučeniny vzorce V na sloučeniny vzorců I-a, I-b, Ιο nebo I-d. Pro konverzi se může použít jakákoliv metoda konvertující arylmethylovou skupinu na odpovídající aryloctovou kyselinu (viz například Clark, R.D.; Muchowski, J.M.; Fischer, L.E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; Souchet, M., Synthesis, 1991, 871) . Sloučeniny vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou amino se mohou získat z odpovídajících dinitrosloučenin vzorce V, popsaných shora. K provedení této konverze se může použít jakákoli metoda redukující nitroskupinu na aminoskupinu. Sloučenina vzorce V, kde jsou obě R1 a R2 aminoskupiny se mohou použít k přípravě odpovídající sloučeniny vzorce V, kde jsou obě R1 a R2 jod nebo brom přes diazotační reakcí. K provedení této konverze se může použít jakákoli konvenční metoda konverze aminoskupiny na jod nebo bromskupinu (viz například, Lucas, H.J.; Kennedy, E.R. Org.
Syntň. Coll. Vol, JT 1943,- 351) . Je-li žádoucí - připravit . ..
sloučeniny vzorce V, kde obě R1 .a R2 jsou nižší alkylthioskupina nebo perfluoralkylthioskupina, použije se jako výchozí materiál sloučenina vzorce V, kde R1 a R2 jsou aminoskupiny. K provedení této konverze se může použít jakákoliv konvenční metoda konvertující arylaminoskupinu na arylthioalkylovou skupinu. Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde R1 a R2 jsou nižší alkylsulfonylová nebo nižší perfluoralkylsulfonylová skupina, mohou se jako výchozí
2 materiál použít odpovídající sloučeniny vzorce V, kde R a R jsou nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupiny. Pro ·· ···· ·♦ :·· ·· *· '· · · · · · · · · · · • v v - '4 e · ·· · · '
ΛΠ · · · ·· · · · ♦ ·
Η*ν +.*> * ·· ···· ·· ···· tuto konverzi se může použit jakákoli konvenčni metoda při které se oxiduji alkylthio substituenty na sulfony.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jsou obě R1 a R2 substituovány nižšími alkyl nebo perfluor-nižšími alkylovými skupinami, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající halo substituované sloučeniny vzorce V. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda konvertující aromatickou halogenovou skupinu na odpovídající alkyl nebo perfluor-nižší alkylovou skupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jsou jedno nebo obě R1 a R2 substituovány sulfonamido, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jsou jedno nebo obě R1 a R2 substituovány nitroskupinou. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli standardní metoda konvertující nitrofenylovou sloučeninu na odpovídající sulfonamidofenylovou sloučeninu.
Karboxylové kyseliny, odpovídající sloučeninám vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je hal.o jsou známé —-.....— z literatury (viz pro 4-chlor-3-nitrofenyloctovou kyselinu, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S., patent JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; viz pro 4-niťro-3chlorfenyloctovou kyselinu, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1.995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Tyto karboxylové kyseliny mohou být konvertovány na odpovídající nižší alkylestery za použití jakékoli konvenční esterifikační metody. Je-li žádoucí získat sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina, může se použít jako výchozí materiál odpovídající sloučenina, kde jedno z R1 je nitro a druhé chlorová skupina. Při této reakci se může použít ·· ·♦·· • · :· ·
♦ · · · • · · '9 · · '9 · · · jakákoli konvenční metoda nukleofiního vytěsnění, aromatické chlorové skupiny nižším alkylthiolem (viz například Singh, P.; Batra, M.S.; Singh, H., J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Šata, S.; Itoh, I., Chem. Lett, 1988, 1393;
Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara
K.; Yamada
A., Synthesis,
1993, 194; Sutter, M,.; Kunz, W, US patent, US 5 169 951) . Jakmile jsou sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthio dostupné, mohou být konvertovány na odpovídající sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižší alkylsulfonyl za použití konvenčních oxidačních postupů.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je amino a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda redukující-, aromatickou nitroskupinu na aminoskupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio a druhé je perfluor-nižší-------------------alkylthioskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je amino a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda při které s.e diazotuje aromatická aminoskupina a která následně reaguje s nižším alkylthiolem.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkylsulfonyl a druhé je peerfluor-nižší alkylsulfonyl, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je nižší alkylthio a druhé je perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda oxidující aromatickou etherovou skupinu na odpovídající sulfonovou skupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je halo a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je amino a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenční metoda, při které se diazotuje aromatická aminoskupina, která se následně převádí in šitu na aromatický 'halogenid.
Je-li žádoucí připravit sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je halo a druhé je nižší alkylsulfonyl nebo perfluornižší alkylsulfonylskupina, mohou se jako výchozí materiály použít odpovídající sloučeniny, kde jedno z R1 a R2 je halo a druhé je nižší alkylthio nebo perfluor-nižší alkylthioskupina. Pro tuto konverzi se může použít jakákoli konvenčni metoda,. . při které se oxiduje aromatický thioether na odpovídající sulfonovou skupinu. Je-li žádoucí připravit sloučeniny s různými kombinacemi nižších alkylových a perfluor-nižších— alkylových skupin sloučenin vzorce V, mohou se použít jako výchozí materiály odpovídající halosubstituované sloučeniny. Pro tuto konverzi se může použít jakákoliv konvenční metoda, konvertujícl aromatickou halogenovou skupinu na odpovídající alkylovou skupinu.
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je amino, může se jako výchozí materiál použít sloučenina vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé je chlorová skupina. Chlorový substituent na fenylovém kruhu se může převést na jodový substituent (viz například Bunnett, J.F.; Conner, R.M.; Org Synth. Coll Vol V, 1913, 478; Clark, J.H.; Jones, C.W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), který zase může reagovat s azidovým transferčnim činidlem za vzniku odpovídajícího azidu (viz například Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 523, 1765). Tento azid může být redukován konvenčním způsobem za vzniku aminového substituentu redukcí s obvykle používanými redukčními činidly pro konverzi azidů na aminy (viz například Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987, 48).
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je kyano a druhé je amino, může se použít výchozí materiál sloučenina vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je nitro a druhé aminoskupina. Aminoskupina se převede na kyanoskupinu konvenčními způsoby, konvertujícími arylaminoskupinu na arylkyanoskupinu, například diazotací s činidlem, které přenáší kyanid, jako je kyanid měďný. Nitroskupina se konvertuje na aminoskupinu, jak je popsáno shora.
Je-li žádoucí přeměňovat komerčně dostupné sloučeniny na sloučeniny vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je kyano a druhé je jakýkoli další substituentjakje popsáno shora, může se použít jako výchozí materiál sloučenina vzorce V, kde jedno z R1 a R2 je., nitro a druhé je halogen. U těchto výchozích materiálů se nitroskupina přemění na kyanoskupinu a halogen se převede na žádaný substituent R1 nebo R2.
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou kyanoskupina, tato sloučenina se může připravit jak je popsáno shora ze sloučenin, . kde R1 a R2 jsou amino přes diazotací a reakcí s činidlem, které přenáší kyanid, jako je kyanid měďný.
·· ··«· ·· ♦· ·♦ e· • · · · · ♦ · » · · · • · » e * · · · · · · A A · · · ♦»· · · · ·« · ·· ·*·· ·· ····
Je-li žádoucí připravit sloučeninu vzorce V, kde jedno z R1 nebo R2 je skupina -C(O)OR5, tato sloučenina se může připravit z odpovídající sloučeniny, kde R1 a R2 je aminoskupina přeměnou aminoskupiny na diazoniovou sůl, reakcí diazoniové soli s halogenvodíkovou kyselinou za vzniku odpovídajícího halogenidu a poté reakcí toho halogenidu s Grinardovým činidlem za vzniku odpovídající kyseliny, která se může esterifikovat. Na druhé straně, jestliže se má připravit sloučenina vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou skupiny karboxylové kyseliny. Tato sloučenina se může získat jak je popsáno shora z odpovídající sloučeniny vzorce V, kde obě R1 a R2 jsou aminoskupiny. Stejným způsobem se aminoskupiny ve sloučenině vzorce V mohou převést na odpovídající sloučeninu, kde R1 nebo obě R1 a R2 jsou'-OR5 jednoduchou reakcí aminové skupiny s dusičnanem sodným v kyselině sírové, aby došlo ke konverzi aminoskupiny na hydroxylovou skupinu a poté etherifikací, je-li to žádoucí, hydroxyskupiny.
Substituenty, které tvoří R1 a R2 mohou být zavedeny do kruhu po konverzi sloučeniny vzorce XII na sloučeniny vzorců I-a, I-b, I-c nebo I-d. Proto všechny reakce popsané pro.................
přípravu různých substituentů R1 a R2 ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být také provedeny u sloučenin vzorců I-a, I-b, I-c nebo I-d. ‘ ’ ---------------- *— -----------V prvním stupni tohoto reakčního schématu reaguje alkylhalogenid vzorce VI se sloučenina vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VII. Při této reakci, jestliže je ve sloučenině vzorce V R1 nebo R2 aminoskupina, může být tato aminoskupina chráněna před provedením alkylační reakce s alkylhalogenidem vzorce VI. Aminoskupina může být chráněna konvenčními skupinami, které se dají odstranit kyselinou (například pro terc-butyloxykarbonylovou skupinu viz Bodanszky, M. Principles of Peptide Chemistry, Springer45 ···· ·· *· *· ·· • · β ···· · · · · ··· · · ··· <
• ♦ · · ·· · · v ·· · ·· ···· ·· ····
Verlag, New York, 1984, str. 99). Chránící skupina může být z aminoskupin odstraněna po přípravě odpovídajících sloučenin s chráněnou aminoskupinou vzorců I-a, I-b, I-c nebo I-d, aby se získaly odpovídající aminy. Sloučenina vzorce V je organická kyselina mající atom uhlíku alfa a sloučenina vzorce VI je alkylhalogenid, takže k alkylaci dochází na atomu uhlíku alfa této karboxylové kyseliny. Tato reakce se provádí jakýmikoli konvenčními způsoby alkylace atomu uhlíku alfa nižšího alkylesteru karboxylové kyseliny. Obecně, v těchto alkylačních reakcích reaguje jakýkoli alkylhalogenid s anionem vznikajícím z jakéhokoli esteru octové kyseliny. Anion může vznikat za použití silné organické báze, jako je lithiumdiizopropylamid, n-butyllithium a rovněž jiné organické báze. Při provádění této reakce se použijí etherová rozpouštědla o nízkém bodu varu, jako je tetrahydrofuran při nízké teplotě, výhodně od -80 °C do okolo -10 °C. Nicméně, může se použít jakákoli teplota od -80 °C do teploty místnosti.
Sloučenina vzorce VII se může převést na sloučeninu vzorce XII jakýmkoli konvenčním způsobem pro přeměnu esteru karboxylové kyseliny na kyselinu. Sloučenina vzorce XII se.......
potom může kondenzovat se sloučeninou vzorce VIII za použití konvenční peptidové kopulace za vzniku sloučeniny vzorce I-d. Při provádění této reakce se může použít jakákoli metoda kondenzace primárního aminu s karboxylovou kyselinou. Požadované aminové heteroaromatické sloučeniny vzorce VIII jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů popsaných.v literatuře. Heteroaromatické sloučeniny vzorce VIII, kde jeden ze substituentů je - (CH2) nCOOR7, kde n = 0, 1, 2, 3 nebo 4 se mohou připravit z odpovídající karboxylové kyseliny. K přeměně nižší karboxylové kyseliny na její vyšší homology se mohou použít jakékoli konvenční homologační metody pro uhlík (viz například Skeean, R.W.; Goel, O.P. Synthesis, 1990, 628). Vzniklé homology se potom převedou za použití • · • ·
... ...........
konvenčních esterifikačních metod na odpovídající nižší alkylestery. Heteroaromatické sloučeniny vzorce VIII, kde jeden z nárokovaných substituentů je -(CH2)nOR6, kde n - 0, 1, 2, 3 nebo 4 se mohou připravit z odpovídajících karboxylových kyselin. K přeměně nižší karboxylové kyseliny na její vyšší homology se mohou použít jakékoli konvenční homologační metody pro uhlík. Vyšší homology se potom mohou převést na odpovídající alkoholy za použití jakékoli konvenční metody pro redukci esteru. Heteroaromatické sloučeniny vzorce VIII, kde jeden ze substituentů je -COCOOR8 se mohou připravit z odpovídající halogenové sloučeniny. K přeměně aromatické nebo heteroaromatické halogenové sloučeniny na nižší esterový derivát oxooctové kyseliny se může použít jakákoli konvenční metoda acylace (viz například Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett, 1987, 28, 5895).
Na druhé straně, karboxylová kyselina vzorce XII se může převést na amid vzorce IX. Tato reakce se může provést za použití konvenčních způsobů-pro přeměnu- kyseliny vzorce ’ΧΙΊ na chlorid kyseliny a poté zpracováním tohoto chloridu kyseliny s amoniakem nebo sloučeninou produkující amoniak, jako je hexamethyldisilazan. Při tomto postupu se mohou použít podmínky, které jsou obvyklé pro přeměnu kyseliny na chlorid kyseliny. Tento chlorid kyseliny poté reaguje při konvenčních podmínkách s amoniakem jak je popsáno za vzniku amidu vzorce IX. Sloučenina vzorce IX reaguje s alkyl, alkenyl nebo (CH2) nC(O)OR5 izokyanátem vzorce X za vzniku aduktu močoviny vzorce I-a. Pro reakci alkyl, alkenyl nebo - (CH2) nC(O)OR5 izokyanátu s amidem za vzniku močovinové vazby se může použít jakákoli konvenční metoda a vznikne sloučenina vzorce I-a.
Jestliže R41 je ve sloučenině I-a nižší alkenylová skupina, tato sloučenina se může převést na odpovídající hydroxy nižší alkylovou skupinu konvenční hydroborací na • ·· · • · ·· ·· ·« • · · ··· · · * · ·
olefinové skupině za vzniku odpovídající hydroxyskupiny. Je-li to žádoucí, hydroxyskupina se může převést na halogenovou skupinu. Pro tuto přeměnu se může použít jakákoli metoda pro halogenaci hydroxylové skupiny.
Na druhé straně, jestliže je žádána příprava sloučeniny vzorce I-b, sloučenina vzorce XII se nejprve převede na methylester vzorce XI a poté reaguje s močovinou za vzniku sloučeniny vzorce I-b. Tato reakce se provede za využití konvenčních způsobů reakce methylesteru s močovinou za vzniku odpovídajícího kondenzačního produktu.
Sloučenina vzorce I-c, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je -C(O)NHR40 a R40 je -CO- (CH2) n~C (O) OR6 se připraví z monochloridu kyseliny XIII monoesteru odpovídající dikarboxylové kyseliny. Monochlorid kyseliny XIII se kopuluje se sloučeninou I-b za použití standardních kopulačních metod.
Sloučenina vzorce VII má. asymetrický atom uhlíku, přes který jsou skupina -CH2R3 a amid kyseliny vázány. V souladu s předkládaným vynálezem, výhodná stereokonfigurace této skupiny j.e R.
Je-li žádoucí připravit izomer R nebo S sloučeniny obecného vzorce I, pak se tato sloučenina rozdělí konvenčními způsoby na tyto izomery. Mezi výhodné chemické způsoby patří reakce sloučeniny vzorce XII s opticky aktivní bází.
K provedení tohoto rozdělení se může použít jakákoli opticky aktivní báze. Mezi opticky aktivní báze patří opticky aktivní aminové báze, jako je alfa-methylbenzylamin, chinin, dehydroabietylamin a alfa-methylnaftylamin. K této reakci se může použít jakákoli konvenční technika, která se používá k rozložení organických kyselin s opticky aktivními organickými aminovými bázemi.
Ve stupni štěpeni reaguje sloučenina vzorce XII s opticky aktivní bází v inertním organickém rozpouštědlovém prostředí za vzniku solí opticky aktivního aminu jak s izomerem R tak S sloučeniny vzorce XII. Při tvorbě těchto solí nejsou teplota a tlak kritické a tvorba soli se může provádět při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. R a S soli se mohou oddělit jakoukoli konvenční metodou, jako je frakční krystalizace. Po krystalizací se může každá ze solí převést hydrolýzou s kyselinou na příslušné sloučeniny vzorce XII v R a S konfiguraci. Mezi výhodné kyseliny patří zředěné vodné kyseliny, tj. od okolo 0,001N do 2N vodných kyselin, jako je vodná kyselina sírová nebo vodná kyselina chlorovodíková. Konfigurace vzorce XII, která se získá touto metodou štěpení se provede podle vstupního reakčního schématu k získání žádaného izomeru R nebo-S sloučeniny obecného vzorce I. Rozdělení izomerů R a S se může provést za použití enzymatické esterové hydrolýzy jakéhokoli esteru s nižším alkylem odpovídaj ic_í. sloučeniny- .vzorce XII - (viz například Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053), která vede k tvorbě chirální kyseliny a chirálního esteru. Ester a kyselina se mohou oddělit jakýmkoli konvenčním způsobem pro oddělení kyseliny od esteru. Výhodný způsob štěpení racemátů sloučenin vzorce XII je přes tvorbu odpovídajících diastereomerních esterů nebo amidů. Tyto diastereomerní estery nebo amidy se mohou.připravit kopulací karboxylových kyselin vzorce XII s chirálním alkoholem nebo chirálním aminem. Tato reakce se může provést za použití jakékoli konvenční metody kopulace karboxylové kyseliny s alkoholem nebo aminem. Odpovídající diastereomery sloučenin vzorce XII se mohou oddělit za použití konvenčních separačních metod? Vzniklé čisté diastereomerní estery nebo amidy se mohou potom hydrolyzovat za získání odpovídajících čistých R nebo
S izomerů. Hydrolýzní reakce se může provést za použití
konvenčních metod k hydrolýze esteru nebo amidu bez racemizace.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I, které zahrnují sloučeniny popsané v příkladech, aktivovaly glukokinázu in vitro postupem přikladu A. V tomto způsobu tyto sloučeniny zvyšují tok metabolismu glukózy, který zvyšuje sekreci insulinu. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny obecného vzorce I aktivátory glukokinázy, užitečné pro zvýšení sekrece insulinu.
Byly testovány následující sloučeniny a bylo zjištěno, že vykazují vynikající aktivitu jako aktivátory glukokinázy in vivo, když jsou podány orálně v souladu se zkouškou popsanou v příkladu B:
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid;
3-Cyklop_entyl-N-thiazol-2-yl-2- (4-triflu-ormet-hoxyfenyl) - propionamid;
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifíuormethansulfonylfenyl)propionamid;
3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid;
methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminojnikotinové;
N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3, 4-dichlorfenyl)propionamid;
3-Cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid;
3-Cyklopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid;
3-Cyklopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid;
methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinové;
3-Cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid;
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid;
2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
2-(3-Kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
2-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
2-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid;
N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid;
2-[3-Chlor-4-methansulfonylfenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid;
(2R) -3-CyklOpentyl-2- (“4-méthanšúrfohýlfenyl) -N-thiazol-2-yl-propionamid;
2- (3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid .2-(3-Kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid;
3- Cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid;
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid; a
N-(5-Brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid.
Dále byly testovány následující sloučeniny a bylo zjištěno, že vykazují vynikající aktivitu jako aktivátory ·' · glukokinázy in vivo, když jsou podány orálně v souladu se zkouškou popsanou v přikladu B:
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3-methylmočovina;
1-[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina;
l-alyl-3-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]močovina;
1—[2—(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina;
1-[2—(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina; a
1-[2 (R)- L3-Chlor-4-methans.ulfonyLfen.yl)L-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina.
Vzhledem ke své schopnosti aktivovat glukokinázu, mohou se sloučeniny obecného vzorce I použít jako léčiva pro léčbu diabetů typu II. Z tohoto důvodu, jak bylo uvedeno shora, jsou také léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I také předmětem předkládaného vynálezu a rovněž způsob přípravy takových léčiv, kde způsob zahrnuje přenesení jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, a je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeutických substancí do galenické formy podání.
Farmaceutické kompozice se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také provedeno rektálně, například za použití čípků; lokálně nebo perkutánně, například za použití mastí, krémů gelů a roztoků; nebo parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intrahekálně nebo transdermálně za použití například injektovatelných roztoků. Dále podání může být provedeno sublinguálně nebo ve formě aerosolu, například ve formě spreje. Pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé nebo tvrdých želatinových kapslí mohou být sloučeniny podle vynálezu smíchány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty. Příklady vhodných excipientů pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek nebo kyselinu stearovou nebo její soli. Vhodné excipienty pro použiti s měkkými želatinovými kapslemi zahrnují například rostlinné oleje, -vosky, tuky, polopevné
nebo kapalné polyoly, atd.; podle povahy aktivních složek může nicméně nastat případ, že nebude pro měkké kapsle nutný žádný excipient. Pro přípravu roztoků a sirupů, použité excipienty zahrnují například vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr a glukózu-. Pro- InjéktováfeTné roztoky se mohou jako excipienty . použít ..napři klad... voda, alkoholy, ...J?plyply,_ glycerin a rostlinné oleje. Pro čípky a lokální nebo perkutánní aplikaci mohou být jako excipienty použity například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotuhé nebo kapalné polyoly. ........ τ_________
Farmaceutické kompozice mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlaková činidla nebo antioxidanty. Jak uvedeno shora, mohou také obsahovat další terapeuticky cenná činidla. Je bezpodmínečně nutné, aby všechny pomocné látky použité pro přípravu preparátů byly netoxické.
Výhodné formy pro použití jsou intravenózní, intramuskulární nebo orální podání, nejvýhodnější je orální • · ··· ·
podáni. Účinné dávky ve kterých jsou sloučeniny obecného vzorce I podávány závisí na povaze specifické aktivní složky, věku a potřebách pacienta a způsobu podání. Obecně přichází v úvahu dávka okolo 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález je blíže objasněn následujícími příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je definován dále uvedenými nároky.
,54
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ···· <·
(A) 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravena v příkladu 38, 2,0 g, 6,96 mmol), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát.u (4,62 g, 10,44 mmol) a 2-aminothiazolu (1,05 g, 10,44 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 25 °C se působí triethylaminem (2, 9 ml, _ 20_, J8 _mmol-) . Reakční -směs -se- 14 - hodinmíchá. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje methylenchioridem (3 x 10 ml) . Spojené organické’’vrštvý“sě postupně promyjí vodou (1 x 10 ml), 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (1 x 10 ml), IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml),. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230-400 mesh, směs 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) -N-thiazol-2-yl-propionamid (2,48 g, 96'%) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143,5 až 145,5 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7Hi8Cl2N2OS (M+) 368,0516, nalezeno 368,0516.
(B) Analogickým způsobem se získá:
♦ · ··· ·
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-(aminothiazol-4-yl)oxooctové: Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylaminothiazol-4-yl}oxooctové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 134 až 136 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O4S (M+H)+ 469, 075.5, nalezeno 469,0746.
(b) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-(aminothiazol-5-yl)oxooctové: Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propíonylamino]thíazol-5-yl}oxooctové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 129 až 131 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C31H22CI2N2O4S (M+H)+ 469, 0755, nalezeno 469,0765.
(c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové: Ethylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylaminoJthiazoJ.-4-ylJoctové ve -formě-žluté — pevné látky: t.t. = 138 až 139 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H24CI2N2O3S (M+H)+ 455, 0963, nalezeno
455,0960.
(d) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a (2-amíno-5-methylthíazolu: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)propionamid ve / formě bílé pevné látky: t.t. = 142 až 143 °C, EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H20CI2N2OS (M+) 382,0673, nalezeno 382,0679.
(e) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a 2-amino-4-methylthiazolu: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) -N-(4-methylthiazol-2-yl)propionamid ve formě bílé pěny: t.t. = 151 až 152 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H2oC12N2OS (M+H)+ 383, 0751, nalezeno 383,0758.
♦ · ···« «β ···<
• ♦ · · · · · · · · • · · ?··> *· · Σ rx- ··· · · ··«·
JO ·· · ·· ···· ····<
(f) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlor- f enyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 104 až 107 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O3S (M+H) + 441,0807, nalezeno 441,0808.
(g) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-5-karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-5-karboxylové ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 136 až 137 °C; FABHRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O3S (M+H)+ 441,0807, nalezeno 441,0803.
(h) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové a 2-amino-5-nitrothiazolu: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitrothiazol-2-yl)propionamid ve formě oranžové pevné látky: t.t. = 67 až 71 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H17CI2N3O3S (M+H)+ 414,0446, nalezeno
--------------- -41 4,0442. -----------------------------------T-------------------------------.....----------------- ----------- (i) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)propionové a amidu kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové: Amid ' kyseliny 2-[3-cyklopentvl-2-(3,4-dichlorfenyl)- .
propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě světle oranžové pevné látky: t.t. = 120 až 122 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19CI2N3O2S (M+)? 411, 0575, nalezeno 411,0572.
Příklad 2
2-(4-Bromfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid • 4
Roztok diizopropylaminu (7,7 ml, 54,88 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (22,0 ml, 54,88 mmol). Výsledná reakční směs se po 30 minut míchá při -78 °C a poté se na něj kapáním působí roztokem kyseliny 4-bromfenyloctové (5,62 g, 26,13 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonem (10 ml). Reakční směs ztmavne a míchá se 1 hodinu při -78 °C, a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (5,76 g, 27,44 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a í
při této teplotě se’ míčHá'2’4“hodin. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Vodný zbytek se okyselí za použití 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná vodná vrstva
- se . extrahuj e. ethylacetátem (2 x 1C 0 ml) . Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 3/1 směs hexany/ethylacetát) se získá kyselina 2(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionová (3,88 g, 50 %) ve formě světle žluté pevné .látky: t.t. = 91 až 93 °C; EI-HRMS m/e vypočteno C^HnBrC^ (M+) 296, 0412, nalezeno 296, 0417.
Na roztok kyseliny 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,01 g, 3,39 mmol) v methylenchloridu (8,5 ml) se působí 2 kapkami suchého N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí ♦ · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · ’· ·· · · ’· ·· · ··’ · · ® ’* · ·* ··*· ·· ···· na Ο °C a poté se na ni působí oxalylchloridem (3 ml, 33, 98 mmol) . Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C a poté se míchá 15 hodin při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný žlutý olej se rozpustí v malém množství methylenchloridu a pomalu se přidá do ochlazeného roztoku (0 °C) 2-aminothiazolu (680,6 mg, 6,79 mmol) a N,Ndiizopropylethylaminu (1,2 ml, 6,79 mmol) v methylenchloridu (17 ml). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté 15 hodin při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (2 x 100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, s filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 2-(4bromfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (1,23 g, 95 %) ve formě oranžové pevné látky, která se použije v následných reakcích bez dalšího čištění. Analytický vzorek se rekrystal.i zuj e z ethylacetátu a tak se získá krémová pevná—....._ látka: t.t. = 201 až 202 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H19BrN2OS (M+) 378, 0401, nalezeno 378,0405.
Příklad 3 (A) 3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
H.
·· ····
Roztok diizopropylaminu (3,3 ml, 23,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidinonu (10 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,35 ml, 23,5 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a poté se k ní přikape roztok kyseliny 4-methylsulfonylfenyloctové (2,40 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Poté co se přidá přibližně polovina kyseliny 4-methylsulfonylfenyloctové v suchém tetrahydrofuranu se utvoří sraženina. Po dalším přidání zbývající kyseliny 4methylsulfonylfenyloctové v suchém tetrahydrofuranu reakční směs zhoustne. Po úplném přidání kyseliny 4-methylsulfonylfenyloctové v suchém tetrahydrofuranu se reakční směs stává velice hustá a je obtížné ji míchat. Do husté'reakční směsi se přidá další množství suchého tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se 45 minut míchá při -78 °C, a poté se přikapá roztok jodmethylcyklopentanu (2,35 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na 25 _a při této teplotě se mícha po dobu 1'5' hodin'. Reakce se ............zastaví vodou (100 ml) a výsledná žlutá reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Vodný zbytek se za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH =. 2. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/3 směs hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionová (1,80 g, 52 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 152 až 154 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H2o04S (M+) 296, 1082, nalezeno 296,1080.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové (4,91 g, 16,56 mmol) a trifenylfosfinu (6,52 g, ·· ····
24,85 mmol) v methylenchloridu (41 ml) se ochladí na 0 °C a pak
I se na něj působí N-bromsukcinimidem (5,01 g, 28,16 mmol) v malých dávkách. Barva reakční směsi se změní ze světle žluté na tmavší žlutou a poté na hnědou. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs 30 minut zahřívá na 25 °C. Na hnědou reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (4,98 g, 49,69 mmol). Výsledná reakční směs se 19 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby se odstranil methylenchlorid. Zbývající černý zbytek se zředí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (400 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silkagel Měrek gel 60, 70 230 mesh, 3/1 směs hexany/ethylacetát, poté 1/1 směs hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (4,49 g, 72 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 216 až 217. °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro’ C18H22N2O3Š2’ ~(M+~)' 378,1072, nalezeno 378, 1071.
(B) Analogickým způsobem se získá:
___(a) Z kyseliny 3-cyk 1 openty 1 -2- (4-methansu 1 fonylfenyl)-------------propionové a methylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4karboxylové: Methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2( 4-methansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. = 126 až 12 8 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H24N2O5S2 (M+) 436,1127, nalezeno 436,1119.
(b) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionyl amino] thiazol-4-karboxy love ·· ···· • · · · · · · • · · · · « ✓Ί * * ' * ···’ ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 101 až 103 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O5S2 (M+) 450, 1283, nalezeno 450,1284.
(c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové a methyl 2-amino-4-thiazolacetátu: Methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové ve formě žluté pevné látky: t.t. = 63 až 65 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O5S2 (M+) 450, 1283, nalezeno 450,1294.
(d) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové a ethyl 2-amino-4-thiazolacetátu: Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl)octové ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 61 až 63 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H28N2O5S2 (M+) 464,1440, nalezeno 464, 1431 .
····
Příklad 4
-......2- ; 4-Aminofenyl)-3-cyklopenty]-N-thi azol-2-yl-propionamid ---------------------------------
Na roztok 3-cyklop.entyl-2- (4-nitrofenyl) -N-thiazol-2-ylV propionamidu (připravený v příkladu 22, 345 mg, 1,0 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se působí 10% paladiem na aktivním uhlí (34,5 mg). Reakční směs se 6 hodin míchá pod plynným vodíkem 0,4218 MPa a při 25 °C. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá 2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol ·· ···· ·· · ·· ····
2-yl-propionamid (288,3 mg, 91,4 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 102 až 107 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21N3OS (M+) 315, 1405, nalezeno 315,1401.
Příklad 5
2- (3-Aminofenyl) -3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny (3-nitrofenyl)octové (5,0 g, 27,6 mmol) v methanolu (50 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 48 hodin zahřívá při zpětném toku. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu □sodného (2 x 25 ml-)-, vedou -(-1 x--50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). -SpOj ené’“organTcké ' vrstvy' šě 'susi’há_d_’siřá’ném sodným, filtruj i se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-nitrofenyl)octové (5,27 g, 97,9 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 29 až 30 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H9NO4 (M+) 195, 0531, nalezeno 195, 0532.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (43,3 ml 0,3M zásobní roztok, 12,99 mmol) ochlazený na -78 °C se působí methylesterem kyseliny (3-nitrofenyl)octové (2,45 g, 12,56 mmol) v směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5, 6tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (32 ml, 3:1). Výsledný roztok se 45 minut míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (2,78 g, 13,23 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinonu (2,78 ml) a směs se 3 hodiny míchá při -78 °C.
·· ·· ··
* · • · • · • ·
• • · • • · •
• ® * · • • · · •
• • · • • · •
• ♦ · ···· ·* ··*·
Reakční směs se zahřeje na 25 °C a 16 hodin se míchá při 25 °C. Reakce se zastaví přikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (25 ml) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silkagel Měrek 60, 230 - 400 mesh směs 80/20 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3nitrofenyl)propionové (1,63 g, 46,8 %) ve formě bledě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H19NO4 (M+) 277,1314, nalezeno 277,1317.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové (0,55 g, 2,0 mmol) v směsi tetrahydrofuran/voda (10 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (185 mg, 4,40 mmol) . Směs se míchá 48 hodin při 25 °C. Poté se tetrahydrofuran odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se etherem (lx 20 ml-) . Vodná vrstva se 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH = 2. Produkt se extrahuje do methyienchloridu (3 x 25 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.a tak se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové (0,48 g, 91,9 %) ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. = 95 až 99 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17NO4 (M+) 263,1157, nalezeno 263,1156.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové (432 mg, 1,64 mmol) v methyienchloridu (16 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methyienchloridu (0,90 ml, 1,80 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C •9 «···
9· • · · • 9 ·· • · t a poté 1,2 hodiny při 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (361,4 mg, 3,61 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml) a N,N-diizopropylethylaminu (0,70 ' ml, 3,93 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografiií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh směs 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(nitrofenyl)-Nthiazol-2-yl-propionamid (409,3 mg, 72,2 %) ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. - 171 až 174 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H19N3O3S (M+) 345, 1147, nalezeno 345, 1153.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (327,8 mg, 0,95 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se působí 10% paladiem na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 25 °C pod plynným vodíkem 0,4218 MPa. Katalyzátor se potě odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá 2-(3-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (310 mg, 100 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 158 až 160 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21N3OS (M+) J15_, 1405,_ nalezeno 315,140ίύ___________
Příklad 6
2-(3-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Kyselina (3-chlorfenyl)octová v ethanolu (37,7 ml) a působí kyseliny sírové. Reakční směs (6,03 g, 0,03 mmol) se rozpustí se na ni katalytickým množstvím se 12 hodin zahřívá při zpětném • · toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek gel 60, 230 - 400 mesh, směs 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (3-chlorfenyl)octové (6,10 g, 86,8 %) ve formě čistého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHhC102 (M+) 198, 0448, nalezeno 198,0442.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (23 ml 0,31M zásobního roztoku, 7,13 mmol) ochlazený na -78 °C se působí ethylesterem kyseliny (3-chlorfenyl)octové (1,28 g, 6,58 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1) . Výsledný roztok se 45 minut míchá při -78 °C. Poté se na směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 g, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se zahřeje na 25 °C a míchá se 16 hodin při 25 °C. Poté se reakce zastaví přikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml). Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,70 g, 93 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iC102 JM+) 280, 1230, nalezeno 280, 1238. ' _
Směs ethylesteru kyseliny 2- (3-chlorfenyl)-3-cy‘klopentylpropionové (1,70 g, 6,05 mmol) a methylmočoviny (673 mg, 9,08 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 17,3 ml, 12,1 mmol) se 6 hodin zahřívá při zpětném toku při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá 1—[2—(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (149,1 mg, 8 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 52 až 55 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro • · • · '· ·
ί
C16H21CIN2O2 (Μ+) 308,1292, nalezeno 308,1287. Methylester výchozího materiálu se regeneruje z reakční směsi transesterifikaci.
Směs methylesteru kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl·propionové (113 mg, 0,42 mmol) a 2 aminothiazolu (84 mg, 0,84 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 2,4 ml, 1,69 mmol) se 20 hodin zahřívá při zpětném toku při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-Nthiazol-'2-yl-propionamid (87 mg, 53 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 138,8 až 141,2 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H19ClN2OS ' (M+) 334,0906, nalezeno 334,0907.
Přiklad 7
2-(4-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny (4-chlorfenyl)octové (6,29 g, 0,03 mmol) v ethanolu (38,4 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 12 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (4-chlorfenyl) octové (6,45 g, 88 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 39 až 41 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0HhC1O2 (M+) 198,0448, nalezeno 198,0452.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (23,0 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol) ochlazený na -78 °C se působí ethylesterem kyseliny (4-chlorfenyl)octové (1,28 g, 6,48 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se 45 minut míchá při -78 °C. Poté se na směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 mg, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se zahřeje na 25 °C a 16 hodin se míchá při 25 °C. Reakce se poté zastaví přikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml). Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,65 g,
90,9 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H21C12O2 (M+) 280,1230, nalezeno 280, 1227.
Směs ethylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,65 g, 5,89 mmol) a methylmočoviny (654 mg, 8,83 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 16,9 ml, 11,78 mmol) se 6 hodin zahřívá při zpětném toku při 100 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60,.230 - 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá 1—[2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (105,3 mg, 90,9 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 145 až 147 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iClN2O2 (M+) 308,1292 nalezeno 308,1291. Methylester výchozího materiálu se regeneruje z reakční směsi transesterifikací.
Směs methylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (648 mg, 2,43 mmol) a 2-aminothiazolu (487 mg, 4,86
mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 14,0 ml, 9,72 mmol) se 20 hodin zahřívá při zpětném toku při 100 °C. Reakčni směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-Nthiazol-2-yl-propionamid (286 mg, 35 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 156,6 až 159,8 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H19CIN2OS (M+) 334,0906, nalezeno 334, 0910.
Příklad 8
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylfenyl)propionamid
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (23 πϊΓ'Ό?31M ’ zasobni”řoztok /“7 ,’”13’ mmóΓ) dchlazený”na”-78’OČ~ se působí kyselinou (4-trifluormethylfenyl)octovou (693 mg, 3,4 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (8,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se 30 minut míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (784 mg, 3,7 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se poté zahřeje na 25 °C a Ϊ6 hodin se míchá při 25 °C. Poté se reakce zastaví přikapáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml). Přebytečné rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH - 1. Směs se poté vlije do vody (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se
ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethylfenyl)propionová (634,9 mg, 65 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 94 až 95 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15Hi7F3O2 (M+) 309, 1079, nalezeno 309, 1072.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylfenyl)propionové (185 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu'(6,5 ml) se ochladí na 0 °C a působí se na něj 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,35 ml, 0,71 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a 30 minut při 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (142 mg, 1,42 mmol) v tetrahydrofuranu (3,23 ml) a N,N-diizopropylethylaminu (0,27 ml, 1,55 mmol). Roztok se 5 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylfenyl)propionamid (127 mg, 53,3 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 210 až 212 °C; EI-HRMS m/e vypočtenq_pro_ .C1.8.H1.9E3N.2.O.S.....-(-MÍ)—3-6-8-,-1-1-7-57—nalezeno' 3’68, 117 0.
Příklad 9
3-Cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
O
Roztok diizopropylaminu (3,2 ml, 23,16 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1, 3-dimethyl-3, 4,5,.6-tetrahydro
2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml) se v dusíku ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanu (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při 78 °C a poté se přikapává roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C, a poté se přikapá roztok jodmethylcyklopentanu (2,55 g, 12,13 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 24 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran.
Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH - 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (200 mlj . Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230_ mesh, směs 3/1____________ hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionová (1,01 g, 35 %) ve formě krémové pevné látky: t. t. = 91 až. 93 °C;____EI-HRMS m/e vypočteno pro----------------C15H20O2S (M+) 264, 1184, nalezeno 264,1177.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionové (200 mg, 0,76 mmol) a trifenylfosfinu (198 mg, 0,76 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (150 mg, 0,84 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs zahřívá 30 minut na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2aminothiazolem (160 mg, 1,60 mmol) a výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve
• v <· • ·· •· • · *· vakuu, aby se odstranil methylenchlorid. Zbývající zbytek se. zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se dále promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje sé ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 2/1 hexany/ethylacetát) se získá surový 3-cyklopentyl-2(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid ve formě žluté pevné látky. Rekrystalizací z směsi 2/1 hexany/ethylacetát se získá čistý 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (114 mg, 44 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 195 až 196 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2OS2 (M+) 346, 1174, nalezeno 346, 1171 .
Příklad 10
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionamid
S'
N,
CFg
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém *
tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C poté se k ní přikapává roztok kyseliny 4(trifluormethylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá «·
• · při -78 °C, a poté se přikapá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 41 hodin. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10 % vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 -a poté se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Roztok .kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové (60 mg, 0,19 mmol) a trifenylfosfinu (49,4. mg, 0,19 mmol) v methylenchlóridú (471 μΐ) se ochladí na 0 °C a pote se na něj působí N-bromsukcinimidem (36,9 mg, 0,21 mmol)_ v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs zahřívá po dobu 30 minut při 25 °C. Na jasně oranžovou reakční smě_s se_ poté_ působí 2-amiriothiazolem -(39,6--------mg, 0,40 mmol). Výsledná reakční směs se 18 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 50 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného (1 x 50 ml), promyje se vodou (1 x 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethyl• · • · · * ·- ’’ Z . .
·.,· : .. .... .· ···· sulfanylfenyl.) propionamid (49,9 mg, 66 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 58 až 60 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CieHi9F3N2OS2 (M+) 400,0890, nalezeno 400,0895.
Příklad 11 ,(A) 3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (4 trifluormethansulfonylfenyl)propionamid
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4, 5, 6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidínonu (2,5 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut priT-78 °Ο~ a poté se k ní přikape roztok kyseliny 4-(trifluormethylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4, 5, 6-tetrahydro-________
2(1H)-pyrimidínonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C, a poté se k ní přikape roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 <· ··♦*
230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3 cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318, 0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí ·4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se 36 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu aby se odstranil methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200
I ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (.1 x 100 ml) , suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,37 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno p-fb^CieHÍsFŠOTS^tM*’) 3'3'2’7'1058“ nalezeno 332, 1052.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsuifanylfenyl)propionové (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou ( stupeň 80 - 85 %, 2,00 g vztaženo na 80 %, 9,26 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při 25 °C, kdy chromatografie na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nových nižších Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g kyseliny chlorperoxybenzoové k proběhnutí konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu kdy dojde k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem
9 • · hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (1,19 g, 95 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/ě vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakční směs se 23 hodiny míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se. nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá krémová pevná látka.
Tato pevná látka se čisti tri túro váním směsí ether/pet rol ether ' a tak se získá.čistá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4trifluormethansulfonylfenyl)propionová (527,0 mg, 77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 145 °C; ĚI-HRMS m/e vypočteno pro .C15H17F3O4S (M+) 350,0800, nalezeno 350, 0816.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (164,0 mg, 0,47 mmol) a trifenylfosfinu (184,2 mg, 0,70 mmol) v methyienchloridu (1,2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se k němu přidává v malých dávkách N-bromsukcinimid (141,6 mg, 0,80 mmol). Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs za míchání zahřívá 1 hodinu na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (140,6 mg, 1,40 mmol). Výsledná reakční směs se 22 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu.' Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-Nthiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid (47,9 mg, 24 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 189 až 191 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19F3N2O3S2 (M+) 432, 0789, nalezeno 432,0791.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové a methylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové: Methylester kyseliny 2-'[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě šedé pevné látky: t.t. = 122 až 125 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH2iF3N205S2 (M+) 490, 0844, nalezeno 490,0844.' (b) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové a ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové: Ethylester kyseliny 2-[3-cy- ____ ____________klopent y 1-2 -(4 -tri f .luormethansulf onyl f enyl) propionyl -...... _ aminoJthiazol-4-karboxylové ve formě bílé pevné látky:
: t.t. = 132 až 134 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro ------------------------C21H23F3N2o5S2 (M )' 504, 1000, nalezeno 504,0988 .' (c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové a methyl-2-amino-4-thiazolacetátu: Methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4trif luormethansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4yljoctové ve formě žluté pěny: : t.t. = 48 až 52 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C21H23F3N2O5S2 (M+) 504, 1000, nalezeno 504,0998.
• Přiklad 12
• · · · · ·
2-[3-Chlor-4-methansulfonylf enyl]-3-cyklopentyl-N-thiazoí-2-yl-propionamid
Roztok bezvodého chloridu hlinitého (5,00 g, 37,50 mmol) v chloroformu (15 ml) se ochladí na 0 °C a 30 minut se míchá pod atmosférou dusíku. Poté se přidá roztok ethyloxalylchloridu (3,91 g, 28,64 mmol) v chloroformu (5 ml) a výsledná reakční směs se míchá dalších 30 minut při 0 °C. Poté se k ochlazené reakční směsi pomalu přidá roztok 2chlorthioanisolu (4,08 g, 25,58 mmol) v chloroformu (20 ml).. Roztok zčervená a během 30 minut pomalu zgumovatí. Výsledná reakční směs se poté míchá další 3,5 hodiny a poté se reakční směs ohřeje na 25 °C. Reakce se poté zastaví přidáním vody (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje Chloroformem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se koncentrují ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (3-chlor-4methylsulfanylfenyl)oxooctové (4,32 g, 65,3 %) ve formě žlutého oleje.
Roztok ethylesteru kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)oxooctové (3,93 g, 15,19 mmol) v methanolu (30 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí tetrahydroboritanem sodným (530,9 mg, 14,03 mmol). Reakční směs se mění z žluté na bezbarvou. Směs se 15 minut míchá a poté se reakce zastaví IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná reakční směs se poté extrahuje methylenchloridem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), suší se nad síranem sodným,
filtruji se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 9/1, poté 4/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (3chlor-4-methylsulfanylfenyl)hydroxyoctové (1,43 g, 38 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 56 až 57 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C11H13CIO3S (M+) 260, 0273, nalezeno 260, 0276.
Na roztok ethylesteru kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)hydroxyoctové (1,43 g, 5,49 mmol) v pyridinu (2 ml) se působí anhydridem kyseliny octové (2 ml) a 4-dimethylaminopyridinem (50 mg, 0,41 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté zředí methylenchloridem (100 ml). Organická vrstva se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 30 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny acetoxy (3-chlor-4-unethylsulfanylfenyl) octové (1,51 g, 91 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C13H15CIO4S (M+) ' 302, 0379, naleženo’ 302,0387.' ..... ...... .......
Na roztok ethylesteru kyseliny acetoxy(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)octové (1,47 g, 4,87 mmolf v hexamethylfosforamidu (7,2 ml) a methanolu (20 μΐ) se působí 0,lM roztokem jodidu samaria v tetrahydrofuranu (146 ml, 14,6 mmol). Reakční směs se 6 minut míchá pod dusíkem při 25 °C. Během této doby reakční směs změní barvu z fialové na bílou. Reakční směs se zředí vodou (150 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)octové (0,71 g, 60 %)
ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CuH13C1O2S (M+) 244, 0324, nalezeno 244,0332.
Roztok diizopropylaminu (457 μΐ, 3,26 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí pod atmosférou dusíku na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (1,3 ml, 3,26 mmol) . Směs se 30 minut míchá při -78 °C, a poté se k reakční směsi pomalu přidá roztok ethylesteru kyseliny (3chlor-4-methylsulfanylfenyl)octové (0,67 g, 2,75 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml). Reakční směs získá temně žlutou barvu. Reakční směs se poté 30 minut míchá při -78 °C, a poté se injekční stříkačkou přidá roztok jodmethylcyklopentanu (0,65 g, 3,09 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidonu (1 ml). Reakční směs se poté zahřívá na 25 °C a při této teplotě se 16 hodin míchá. Během této doby barva reakční směsi zčervená. Reakce se zastaví 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a dále se zředí vodou (20 ml). Reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 2-(3-chlor-4-____________ ___________ __________ _______ methylsulfanylfenyl)propionové (0,50 g, 56 %) ve formě světle žlutého, oleje.
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (0,45 g, 1,39 mmol) v ethanolu se působí 10% vodným roztokem hydroxidu draselného (2 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá pod dusíkem při 25 °C. Reakční směsse poté okyselí 1N vodným.roztokem kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Reakční směs se poté extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se · ·/ » · * ·' A A ♦ · · · ·· ·>·♦ ·· ··♦* suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3cyklopentylpropionová (0,29 g, 70 %) ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H19CIO2S (M+) 298, 0794, nalezeno 298,0798.
Na roztok benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu (0,62 g, 1,41 mmol) a kyseliny 2-(3-chlor-4methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (0,29 g, 0,95 mmol) v methýlenchloridu (10 ml) se působí N-Ndiizopropylethylaminem (500 μΐ, 2,87 mmol) a 2-aminothiazolem (140 mg, 1,27 mmol). Směs se 14 hodin míchá pod dusíkem při 25 °C. Reakční směs se poté promyje 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 15 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor-4methy1sulfanylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (0,26 g, 71 %) ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C-!8H2iClN2OS2 (M) 380,0783, nalezeno 380, 0792.
Roztok 2-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamidu (187 mg, 0,49 mmol) v methýlenchloridu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na 0 °C a poté se na něj působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (456,8 mg založeno na 50 % čistotě). Reakční směs se míchá 3 hodiny a během této doby se teplota zvýší na 25 °C. Reakční směs se poté zředí methylenchloridem (50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (1 x 20 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor-481
·· ·· ··
'.9. κ·' '·> * '· • · · * •J ’<· · χ · « *· ' · · ·«·· ·· ···· methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (102 mg, 50 %) ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H21CIN2O3S2 (M+) 412, 0682, nalezeno 412, 0674.
Příklad 13 (2R)-3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 4-(methansulfonyl)fenyloctové (43,63 g, 0,204 mmol) v methanolu (509 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (2 ml). Výsledná reakční směs se 19 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (8 00 ml) . ‘Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu . sodného (1 x 200 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4(methansulfonyl)fenyloctové (45,42 g, 98 %) ve formě žlutého oleje, který při 25 °C stáním ztuhne na krémově zbarvenou pevnou látku: t.t. = 78 až 80 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0H12O4S (M+) 228,0456, nalezeno 228,0451.
Pro tuto ‘reakci se použije mechanické míchadlo. Roztok diizopropylaminu (29,2 ml, 0,21 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (186 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (62 ml) se ochladí na -78 °C a pak se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (83,4 ml, 0,21 mmol). Žlutooranžová reakční směs se 35 minut míchá při -78 °C a poté se na ní pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny
4-(methansulfonyl)fenyloctové (45,35 g, 0,20 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (186 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (62 ml). Reakční směs ztmavne. Reakční směs se poté 50 minut míchá při -78 °C, a poté se pomalu přidá roztok jodmethylcyklopentanu (50,08 g, 0,24 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté 50 minut míchá při -78 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá 36 hodin. Reakce se zastaví vodou (100 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (1,5 1). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 500 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové (41,79 g, 68 %) ve formě žlutého viskózního oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O4S (M+) 310, 1239, nalezeno 310,1230
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionové (50,96 g, 0,16 mmol) v methanolu (410 ml) se působí IN vodným roztokem hydroxidu sodného (345 ml, 0,35 mmol) . Reakční směs se 24 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (5 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá čistá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)83
propionová (43,61 g, 90 %) ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 152 až 154 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O4S (M+) 296, 1082, nalezeno 296, 1080.
*
Paralelně se připraví dvě oddělené směsi: (1) Roztok (R)—(+)—
4-benzyl-2-oxazolidinonu (3,67 g, 20,73 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) se ochladí na -78 °C a poťé se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (7,9 ml, 19,86 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. (2) Roztok racemické kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4methansulfonylfenyl)propionové (5,12 g, 17,27 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí triethylaminem (2,8 ml, 19,86 mmol). Reakční směs se poté 10 minut míchá při 0 °C a poté se k ní přikapává trimethylacetylchlorid (2,6 ml, 20,73 mmol). Výsledná reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a poté se ochladí na -7 8 °C k přidání čerstvě připraveného chirálního oxazolidinonu.
K ochlazenému (-78 °C) směsnému anhydridovému roztoku se poté přidá reakční směs obsahující oxaz.olidinon. Výsledná reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a postupně se zahřívá na 25 °C. Reakční směs se poté 3 dny míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs še zalije vodou (100 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí ethylacetátem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml) , suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi 13/7 hexany/ethylacetát jako vyvíjející rozpouštědlo indikuje přítomnost dvou produktů. Produkt s rychlejším postupem má Rf = 0,32 a produkt s pomalejším postupem má Rf = 0,19. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 9/1, poté 13/7 hexany/ethylacetát) se získají dva produkty: (1)
Produkt s vyšším Rf (4R,2zS)-4-benzyl-3-[3-cyklopentyl-2-(4methansulfonylf enyl) propionyl]oxazolidin-2-on (2,12 g, 54 %)ve formě bílé pěny: t.t. = 62 až 64 °C; [a]23589 = + 6,3 ° (c = 0,24, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C25H29NO5S (M+) 455, 1766, nalezeno 455,1757. (2) Produkt s nižším Rf (4R, 2 z R)-4-benzyl-3[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl) propionyl]oxazolidin-2on (3,88 g, 99 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 59 až 61 °C;
[oc]23589 = -98, 3 0 (c = 0,35, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C25H29NO5S (M+) 455, 1766, nalezeno 455, 1753. Celkem se získalo·6, 00 g obou produktů což činí 76% konverzní výtěžek pro reakci.
Vodný roztok hydroperoxidu lithného se čerstvě připraví mícháním roztoku bezvodého prášku hydroxidu lithného (707,3 mg, 16,86 mmol) v 5,27 ml vody s 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (3,44 ml, 33,71 mmol). Tento' čerstvě připravený vodný roztok hydroperoxidu lithného se ochladí na 0 °C a poté se pomalu přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku (4R,2ZR)-4-benzyl-3[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl) propionyl]oxazolidin-2onu (3,84 g, 8,43 mmol)v tetrahydrofuranu (33 ml) a vodě (11 ml) . Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0 °C. Reakce se zastaví 1,5N vodným roztokem siřičitanu sodného (25 ml).
.Reakční......směs.....se dále zředí vodou (300 ml). Výsledná vodná vrstva se kontinuálně extrahuje diethyletherem dokud chromatografie na tenké vrstvě neindikuje nepřítomnost regenerovaného chirálního oxazolidinonu ve vodné vrstvě. Vodná vrstva se poté okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (300 ml). Organický extrakt se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina (2R)-3cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionová ve formě bílé pevné látky (2,23 g, 89 %), která se použije bez dalšího čištění. K získání čistého vzorku pro analýzu se použije
mžiková chromatografie (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 30/1 methylenchlorid/methanol, poté 10/1 methylenchlorid/methanol) a získá se čistá kyselina (2R)-3cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionová ve formě bílé pěny: t.t. = 62 až 64 °C (pěna na gel); [a]23 589 - -50, 0 ° (c = 0,02, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O4S (M+) 296,1082, nalezeno 296,1080.
Roztok trifenylfosfinu (3,35 g, 12,79 mmol) v methylenchloridu (19 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (2,28 g, 12,79 mmol) v malých dávkách. Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a během této doby se ) barva reakční směsi změní ze světle žluté na tmavší žlutou a jh poté na purpurovou. Na ochlazenou purpurovou reakční směs se
I poté působí kyselinou (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-methant. .
L sulfonylfenyl)propionovou (2,23 g, 7,52 mmol). Výsledná reakční směs se poté po dobu 45 minut zahřívá na 25 °C a poté se na reakční směs působí 2-aminothiazolem (1,88 g, 18,81 mmol) . Výsledná reakční směs se 12 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající černý zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml) a poté se dobře promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml), 5% vodným roztokem ________ hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1, 3/1 a poté 11/9 hexany/ethylacetát) se získá (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (2,10 g, 74 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 78 až 80 °C (pěna na gel); [a]23589 = -70, 4 0 (c = 0, 027, chloroform); EIHRMS m/e vypočteno pro Ci8H22N2O3S2 (M+) 378, 1072, nalezeno 378,1081.
Přiklad 14
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15. Vzniklá reakčni směs se zahřívá při zpětném toku 64 hodin. Reakčni směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3nizrofenyloctové (1,91 g, 89 %)ve formě žlutého- oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro C9H8CINO4 (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydró2 (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu 10 minut přikapává 2,5M roztok n-butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledá žlutá reakčni směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní po dobu 15 minut pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakčni směs se zbarví do hluboké purpurové (téměř černé). Reakčni směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C, a poté se přikapává
•Φ Φ· • · · •Φ ·· φ · · · • · φ .φ ·
roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8C1NO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se zahřívá 5 hodin při 130 °C, Černá reakční směs se poté vlije na led (20
g) , což vede k utvoření hnědé lepkavé látky. Na výslednou směs se působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) avrstvy se “ oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného/ suší se nad síranem hořečnatého, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %j ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO6S (M+H)+ 356, 1169, nalezeno 356, 1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem
• · ·
···* r· · ·· hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 1/4 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2- (4-methansulfonyl-3-nitrofenyl) propionová (723 mg, 87 %)-ve formě bílé pěny. Analytická data indikují . přítomnost malého množství nečistoty; přesto se kyselina 3cyklopentyl-2- (4-methansulfony1-3-nitrofenyl)propionová použije v následných reakcích bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfinu (138 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (94 mg, 0,53 mmol) v malých dávkách. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí .kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionovou (150 mg, 0,44 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 25.....minut míchá. Na.reakční směs se poté působí 2aminothiazolem (97 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl) -N-thiazol-2-yl-propionamid (96 mg, 52 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 121 až 124 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C18H21N3O5S2 (M+H)+ 424, 1001, nalezeno 424,1000.
Příklad 15
··<·· ·· »·
• · • · · ·» · · '· • ·
• * • · ♦ · · 1 •
β · • * · · · · · J '·
89 • · ·· • ·· ···· ·· • « ♦
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-5-karboxylové (připraveném v příkladu 1 (B)(g), 110 mg, 0,25 mmol) v diethyletheru (2 ml) se při 0 °C pomalu působí lithiumaluminiumhydridem (12 mg, 0,31 mmol) . Výsledná reakční směs se dále míchá při 0 °C a postupně se zahřeje na 25 °C. Reakční směs se poté míchá při 25 °C po dobu 14 hodin. Reakce se pomalu zastaví přikapáním vody (5 ml). Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu sodného a tak se rozbije emulze. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým,, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N- (5-hydroxymethylthiazol-2-yl).propionamid (52,9 mg, 53 %) ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 128 až 130 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C18H20CI2N2O2S (M+) 398, 0623, nalezeno 398,0623.
Příklad 16
3-Cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) -N-[4- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl]propionamid
44 4··· e · • 4 • • 4 4 4 44 4 4 44 • 4
• · • • 4 4 4 4
• • · 4 • • 4 • · 4 •
• • · ·· 4 • ·· 4444 ’·· ♦ ···
Na roztok ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové (připravený v přikladu 1 (B)(c), 129 mg, 0,28 mmol) v tetrahydrofuranu (1,4 ml) se při 25 °C pomalu působí tetrahydroboritanem -sodným (22,5 mg, 0,59 mmol). Výsledná'reakční směs se 10 hodin míchá při 25 °C. Po 10 hodinách při 25 °C stále zůstane velké množství výchozího materiálu. Přidá se další množství práškového tetrahydroboritanu sodného (21,4 mg, 0,57 mmol) a reakční směs se 14 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se reakce pomalu zastaví přikapáním vody. Výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x.50 ml). Organická vrstva se suší nad i
síránem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs ·3 /-1, po té· 1 /1 hexany/ethylacetát). se ...získá. 3 -cyklopentyl -
2- (3, 4-dichlorfenyl) -N-[4- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl]propionamid (68,1 mg, 58 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 85 až 86 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H22CI2N2O2S (M+H) + 413, 0858, nalezeno 413,0838.
Příklad 17
3- Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid
• ·
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové (připravený v příkladu 1(B)(f), 200 mg, 0,45 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při 25 °C pomalu působí tetrahydroboritanem sodným (26,0 mg, 0,68 mmol). Reakční směs se 48 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se reakce pomalu zastaví přikapáním vody. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatograf-ií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol~2-yl)propionamid (44,9 mg, 25 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 88 až 90 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H2OCI2N2O2S (M+) -398> 0623, nalezeno 398, 0631.
Příklad 18
Kyselina {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl aminojthiazol-4-yljoctová
Na roztok ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl) propionylamirio]thiazol-4-yl}octové (připravený • 4 ·· v přikladu 1 (B) (c) , 198,1 mg,1 0,44 mmol) v absolutním ethanolu (2,2 ml) se působí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (910 μΐ, 0,91 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní absolutní ethanol. Výsledný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (1 x 150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Výsledný bílý zbytek se dobře promyje studenou vodou a . suší se a tak se získá kyselina {2-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octová (150 mg, 81 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. 100 až 102 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O3S (M+H)+ 427,0650, nalezeno 427, 0633.
Přiklad 19
Kyselina 2-[3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylová . ......... .....
Cl
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl ) propionylamino]thiazol-5-karboxylové (připravený v příkladu 1(B)(g), 1,0 g, 2,27 mmol) v absolutním ethanolu (10 ml) se působí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (4,.77 ml, 4,77 mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní absolutní ethanol. Výsledný žlutý zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na
• · • · · · • · ·· ·· • ·
• · • • · e • e 9 • ·
• · • • • • •
• · • • · • • • •
• · • • · • · · • • · ··· ·
pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylová (210 mg, 22 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 269 až 270 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro CigHigClzNzOsS (M+H) + 413,0493, nalezeno 413, 0483.
Příklad 20
Kyselina 2-[3-cyklópentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylová
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlor fenyl) propíonylaminó]thiazol-4-karboxylové (připravený v příkladu 1(B)(f), 600 mg, 1,36 mmol) v absolutním ethanolu se působí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (2,85 ml, mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku
2, 85
Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní absolutní ethanol. Výsledný žlutý zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Srážením ze směsi 1/1 hexany/ethylacetát se získá kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl) propionylamíno]thiazol-4-karboxylová (399 mg, 71
%) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 285 až 287 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C18H18CI2N2O3S (M+H) + 413, 0493, nalezeno
413, 0481.
Příklad 21 (A) Methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl) propionylaminojthiazo 1-4-yljoctové
Na roztok kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové (připravený v příkladu 18, 95,4 mg,. 0, 223 mmol) v methanolu (1,1 ml) se působí 1 kapkou koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.. (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, ‘ 230^400' mesh, směs' 3/1 hexany/ethylacetát ) -šě W získá methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové (77,2 mg, 78 %) ve formě žlutého viskózního oleje: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22Cl2N2O3S (M+H)+ 441,0807, nalezeno 441,0804.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propiony lamino] thiazol-4-karboxylové (připravené v příkladu 20): Methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl• · • ·
2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě bíle pevné látky: t.t. = 153 až 155 ,OC; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O3S (M+H)+ 427,0650, nalezeno 427,0659.
(b) Z kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylové (připravené v příkladu 19): Methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl2- (3, 4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 150 až 151 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O3S (M+H) + 427,0650, nalezeno 427,0650.
Příklad 22 (A) 3-Cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
- Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu—— - --(430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol) ochlazený na -78 °C se působí ethylesterem kyseliny (4-nitrofenyl)octové (26,32 g, 125,83 mmol) v směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (312,5 ml, 3:1) . Výsledný roztok se 45 minut míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Směs se 4 hodiny míchá při -78 °C. Směs se poté zahřeje na 25 °C a 16 hodin se míchá při °C. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (250 ml) . Tato směs se koncentruje, zředí se vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 300 ml). Organické látky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 250 ml) , suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 98/2 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové (28,30 g, 77,2 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO4 (M+) 291, 1470, nalezeno 291, 1470.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové (14,1 g, 48,06’mmol) v směsi tetrahydrofuran/voda (300 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (4,35 g, 103,67 mmol) . Reakční směs se 21 hodin míchá při 25 °C.
Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (75 ml) a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Vodná vrstva se okyselí 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH'= 1. Produkt se extrahuje do methylenchloridu (3 x 75 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl) propionová (11,97 g, 93,6 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 119 až 125 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17NO4 (M+) 263,1157, nalezeno 263,1162.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové (131 mg, 0,5 mmol) v methylenchloridu (5,0 ml) se ochladí na 0 °C a poté sě na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,0 ml, 2,0 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a 30 minut při 25 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem 2aminothiazolu (110 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a N,N-diizopropylethylaminem (0,28 ml, 0,55 mmol). Roztok se 24 hodiny míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, ·· ·· • '· · · · · ♦ « * « Q-T '··· · · · · ί « směs 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2- (4nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (38 mg, 22,4 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 186 až 187 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H19N3O3S (M+) 345, 1147, nalezeno 345, 1148.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z ethyl 2-amino-4-thiazolglyoxylátU a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové: Ethylester kyseliny {2—[3— cyklopentyl-2- (4-nitrofenyl) propionylamino]thiazol-4~yl}oxooctové (57,5 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 134 až 136 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H23N3O6S (M+H) + 446, 1400, nalezeno 446,1386.
Příklad 23
Ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propiony lamino] thiazol-4-yl) octové
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové (připravená v příkladu 22A, 263,0 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se působí O-benzotriazol-l-ylN,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (379 mg, 1,0 mmol), ethylesterem kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (279 mg, 1,5 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,34 ml, 2,0 mmol) . Reakční směs se 5 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakční směs vlije do 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (1 x 75 ml), nasyceným vodným • o roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 75 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 75 ml), suší se nad síranem sodným, filtruji se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny {2[3-cyklopentyl-2- (4-nitrofenyl) propionylamino]thiazol-4yljoctové (70,0 mg, 39,4 %) ve formě bledě žlutého oleje: FABHRMS m/e vypočteno pro C21H25N3O5S (M+H)+ 432, 1593, nalezeno 432,1595.
Příklad 24
Methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové
Na roztok ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové (připravený v příkladu 237 160'mg, ~ 0/37 mmólj v methanolu (10 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 68 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2 - (4-nitrofenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové (82,3 mg, 53,3 %) ve formě bledě žlutého oleje: FABHRMS m/e vypočteno pro C20H23N3O5S (M+H)+ 418, 1436, nalezeno 418,1424.
Příklad 25
Methylester kyseliny {2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropiony lamino] thiazol-4-yl} octové
OCH3
Na roztok methylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové (připravený v příkladu 24, 75,3 mg, 0,18 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se působí 10% paladiem na aktivním uhlí. Reakční směs se 4 hodiny míchá pod plynným vodíkem při 0,4218 MPa při 25 °C. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny {2-[2(4-aminofenyl) -3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové (64,5 mg, 93,3 %) ve formě nahnědlého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H25N3O3S (M+) 387, 1616, nalezeno 387, 1612.
Příklad 26
Methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino] thiazol-4 -karboxylové
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové (připravený v příkladu 39(B)(b), 135 mg, 0,32 mmol) v methanolu (10 ml) se
100
působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 68 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 50/50 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové (71,4 mg, 54,8 %) ve formě bledě žluté pevné látky: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H21N3O5S (M+H) + 403,1201, nalezeno 403,1188.
Příklad 27
Methylester kyseliny 2-[2-(4~aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojthiazol-4-karboxylové h2n
,0
Na roztok methylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové (připravený v příkladu 26, 60,0 mg, 0,14 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se působí. 1C§ paladiem.na aktivním.uhlí. Reakční směs se 4,5 -----hodiny míchá pod plynným vodíkem při 25 °C a 0,4218 MPa.
Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny 2-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové (61,3 mg, 100 %) ve formě bledě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H23N3O3S (M+) 373,1460, nalezeno 373,1454.
Příklad 28
101 e e e · ee « c
(A) Ethylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojthi a zol-4-yl} octové
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (141,3 ml 0,32M zásobní roztok, 45,0 mmol) ochlazený na -78 °C se působí kyselinou (3-chlorfenyl)octovou (3,41 g, 20,0 mmol) v směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4, 5, 6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (49,7 ml, 3:1). Výsledný reakčni roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (4,64 g, 22,08 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinonu (4,64 ml). Reakčni směs se poté 4 hodiny míchá při -7 8 °C. Směs se poté zahřeje na 25 °C a poté se 4 8 hodin míchá při 25 °C. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním reakčni směsi k 2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml).. Produkt se extrahuje do ethylacetátu (1 x 150 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 85/15 hexany/ethylacetát)..se získá kyselina' 2-/3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionová (3,68 g, 72,9 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 70 až 72 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4H17C1O2 (M+) 252, 0917, nalezeno 252,0915.
Roztok kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (252 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami N,Ndimethylformamidu. Reakčni směs se 15 minut míchá při 0 °C a 2 hodiny při 25 °C. Poté se na reakčni směs působí ethylesterem
102 kyseliny (2-aminothiazol-4-yl) octové (409 mg, 2,2 mmol) a N,řídi i zopr opyl ethyl aminem (0,5 ml, 2,4 mmol). Tento roztok se 48 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií. (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexany/ethylacetát)zse získá ethylester kyseliny {2[2- (3-chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové (254 mg, 60,3 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 121 až 125 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H25CIN2O3S (M+) 420, 1274, nalezeno 420,1268.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové a kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: Ethylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamíno]thíazol-4-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 167 až 168 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23CIN2O3S (M+) 406, 1117, nalezeno
406,,1103. ___________________. __________ . ________ _ (b) Z 2-aminopyridinu a kyseliny 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentýlpropionové: 2-(3-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyrídin-2-yl-propíonamid ve formě čistého oleje: EI-HRMS — - m/e -vypočteno pro C19H21CIN2O -(Ml) - 32&, 1342 , -nalezeno 328,1333.
(c) Z methylesteru kyseliny 6-aminonikotinové a kyseliny 2(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: Methylester kyseliny 6—[2—(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23CIN2O3 (M+) 386, 1397, nalezeno
386,1398
Příklad 29
103 ·· ···· ♦· ·· ·· ·· • ‘‘f <· ♦ ·Γ· ♦ · · '· V · ο e '© 0 'é € ο ο 0 '«·· · · · «·« «· · ·· ·«·· ·* ····
Methylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové
och3
Na roztok ethylesteru kyseliny {2—[2— (3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové (připravený v příkladu 28, 177,2 mg, 0,42 mmol) v methanolu (15 ml) se působí katalytickým množství kyseliny sírové. Reakční směs se 40 hodin zahřívá při zpětném toku. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny {2—[2—(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiažol-4-yl}octové (104,4 mg, 60,9 %) ve formě čistého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23CIN2O3S (M+) 406, 1117, nalezeno 406,1118.
Příklad 30
Mechy1 ester -kyseliny 2-[2- (3-chlorfenyl) -3-cyklopentyl-..... .....
propionyl amino] thiazo 1-4 -karboxylové
Na roztok ethylesteru kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl amino] thiazo 1-4-karboxylové (připravený
104 • e eeee • ·
v příkladu 28(B)(a), 94,5 mg, 0,23 mmol) v methanolu (15 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 40 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-[2- (3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové (36,8 mg, 40,3 %) ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21CIN2O3S (M+) 392,0961, nalezeno 392,0989.
Příklad 31 (A) Ethylester kyseliny {2—[2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl propionylaminojthiazol-4-yl} octové
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (78,0 ml 0,91M zásobního roztoku, 70,98 mmol) ochlazený na -78 °C se působí - k y s e 1 i no u (4-chlorfenyl) octovou (5, 7 6 g, 33,8 mmo í)-------------_ v směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (84 ml, 3:1). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (7,45 g, 35,49 mmol) v 1, 3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (2 ml) . Tento roztok se míchá 4 hodiny při -78 °C. Směs se poté zahřeje na 25 °C a míchá se 16 hodin při 25 °C. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (20 ml). Přebytečné rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 1. Směs se poté vlije do vody (150 ml)
105 ·· ···· ·· «· ·· ·· • ♦ ♦ f Γ* ♦ I·· · · ·· e · © e e e e ·« • 9 · · · ···«* ·· · ·· ···· 99···· a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 2-(4chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionová (6,76 g, 79,1 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 82 až 84 °C: EI-HRMS vypočteno pro C14H17CIO2 (M+) 252, 0917, nalezeno 252, 0906.
Roztok kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové (252 mg, 1,0 mmol) v methýlenchloridu (10 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí l,0M roztokem oxalylchloridu v methýlenchloridu (0,55 ml, 1,1 mmol) a několika kapkami N,Ndimethylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté 1,5 hodiny při 25 °C. Na reakční směs se poté působí ethylesterem kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (409 mg, 2,2 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,5 ml, '2,4 mmol). Tento roztok se 24 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 me-sh,- -smě-s- 85/-15-hex-any/ethylaG-etát) -se--získá- ethylester - - - — kyseliny {2—[2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové (183,3 mg, 43,5 %) ve formě bledě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH25C1N2O3S (M+)
-- 420,1274,. nalezeno 420,12.7-2 .1. ....... ________ . . .. .. .. . ...
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové a kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: Ethylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě bílé pevné látky: t.t. = 114 až 116 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23ClN2O3S . (M+) 406, 1117, nalezeno 406,1119.
106 (b) Z 2-aminopyridinu a kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: 2-(4-Chlorfeny1)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid ve formě čirého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21CIN2O (M+) 328,1342, nalezeno 328,1355.
(c) Z methylesteru kyseliny 6-aminonikotinové a kyseliny 2(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové: Methylester kyseliny 6—[2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno C21H23CIN2O3 (M+) 386, 1397, nalezeno 386, 1384.
Příklad 32
Methylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropiony lamino] thiazol-4-karboxylové
Na roztok ethylesteru kyseliny 2—[2 —(4-chlorfenyl)-3-cyklo-... . pentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové (připravený v příkladu 31(B)(a), 105 mg, 0,25 mmol) v methanolu (10 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 68 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Chromegasphere SI-60, 10 jim, 60 A, 25 cm X 23 cm ID, směs 75/25 heptan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2 —[2— (4chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové (41,3 mg, 40,7 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 156 až 157
107 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21CIN2O3S (M+) 392,0961, nalezeno 392,0956.
Přiklad 33
Methylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl amino] thiazol-4-yl} octové
Na roztok ethylesteru kyseliny {3—[2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové (připravený v příkladu 31A, 76,1 mg, 0,18 mmol) v methanolu (5 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se 72 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se koncentruje ve vakuu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25 cm x 23 cm ID, směs 75/25 heptan/ethylacetát) se získá methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové(21,5 mg, 29,2 %) ve formě bezbarvého dleýě EI-HRMS ni/ě vypočteno~pro’C2oH23C1Ň203S (M+) 406, 1117, nalezeno 406, 1114.
Příklad 34
2-(4-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid
108
Roztok methylesteru kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové (připravený v^příkladu 32, 127,7 mg, 0,31 mmol) v tetrahydrofuranu (0,4 ml) se při 0 °C přidá ke kaši lithiumaluminiumhydridu (15,0 mg, 0,39 mmol) v tetrahydrofuranu (2,24 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C. Reakce se poté zastaví přidáním vody po kapkách. Reakční směs se poté zředí více vodou (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát) se získá 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid (63,4 mg, 55,4 %) ve formě bílé pevné látky: t.t.
= 115 až 117 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H2iC1N2O2S (M+) 364,1012, nalezeno 364,1004.
Příklad 35
3-Cyklopentyl-N-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamid
Roztok ethylesteru kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansul f ony lf enyl) pr opi ony 1 amino] thiazol-4-karboxylové (připravený v příkladu 3(B)(b), 130 mg, 0,29 mmol) v diethyletheru (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí lithiumaluminumhydridem. (17 mg, 0,44 mmol). Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 4 hodiny míchá. Po 4 eeee
109
9999 • · · 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9·
9 9 9 9 9 9 99
9 99 9999 999999 hodinách při 25 °C ukazuje chromatografie na tenké vrstvě' přítomnost výchozího materiálu. Přidá se další lithiumáluminiumhydrid (11 mg, 0,29 mmol) a reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakce se poté pomalu zastaví přidáním vody po kapkách. Výsledná směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, ethylacetát) se získá 3cyklopentyl-N- (4-hydrox^rmethylthiazol-2-yl) -2- (4-methansulfonylfenyl)propionamid (55 mg, 46 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 124 až 126 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24N2O4S2 (M+) 408,1178, nalezeno 408,1164.
Příklad 36
3-Cyklopentyl-N-[4- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl]-2- (4-methansulfonylfenyl)propionamid
Roztok ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové (připravený v příkladu 3(B)(d), 120 mg, 0,26 mmol) v diethyletheru (500 μΐ) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí lithiumaluminiumhydridem (15 mg, 0,39 mmol). Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 1 hodinu míchá. Po 1 hodině při 25 °C ukazuje chromatografie na tenké vrstvě stále přítomnost ethylesteru kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové. Přidá se ·· ··«··
110 ·· ·· *· »· • · · · ♦ · · ‘ · ·· · • •4 · · ··· · • · · ' · · · · · · ·· · ·* ···· ·· ···· další lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá při 25 °C. Reakce se poté pomalu zastaví přidáním vody (10 ml) po kapkách. Výsledná směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-[4- (2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl]-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamid (20 mg, 18 %) ve formě žluté pěny: t.t. = 84 až 87 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H26N2O4S2 (M+) 422,1334, nalezeno 422,1335.
Příklad 37
Methylester kyseliny (2R) -2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl ) propionylamino]thiazol-4-karboxylové
Roztok trifenylfosfinu (164 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu sukcinimidem (112 mg, 0,63 mmol) v malých dávkách. Výsledná oranžová reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou (2R)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionovou (připravenou v příkladu 54, 150 mg, 0,52 mmol).
Reakční směs se dalších 15 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C. Na reakční směs se poté působí methylesterem kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové (181 mg, 1,15 mmol).
Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová
K* reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel
L Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) a tak
ee ae
• · · • ♦ • · • · « ·
• ♦ « • « • • ♦ •
« v v * V · v • · · •
• · · • · • * · •
·· · ·· ···· ·· ····
se získá nečistý methylester kyseliny (2R) -2-[3-cyklopentyl-2(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové. Nečistý produkt se zředí ethylacetátem a poté se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá čistý methylester kyseliny (2R)—2—[3— cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové (92 mg, 41 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 144 °C; [ot]23589 = -10, 2 ° (c = 0,98, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O3S (M+) 426, 0572, nalezeno 426, 0562.
Příklad 38 (A) 3-Cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
Roztok trifenylfosfinu (28,80 g, 109,8 mmol) a imidazolu (14,9
-Zlmm01-)L.ArAmeťhýXhnčhTb.řa1dÚ™(X60AmX)zAs'ěAQGhlžád-í———— na něj pomalu působí jodem (27,87 g, 109,8 mmol). K reakční směsi se poté přikapá roztok cyklopentylmethanolu (10,0 g,
99,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Výsledná reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 4 hodiny míchá.
Reakční směs se poté zředí vodou (50 ml) a dále se reakční směs extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu při 25 °C. Výsledná pevná látka se promyje pentanem (4 x 50 ml) a filtruje se přes zátku silikagelu. Filtrát se koncentruje ve vakuu při 25 °C a tak se
112
získá jodmethylcyklopentanu (18,48 g, 88 %) ve formě čiré bezbarvé kapaliny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C6HhIi (M+) 209,9906, nalezeno 209,9911.
Roztok diizopropylaminu (13,36 ml, 101,89 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se v atmosféře dusíku ochladí na 78 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem^n-butyllithia v hexanech (51 ml, 101,89 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při -78 °C a poté se pomalu kanylou přidává roztok kyseliny 3,4-dichlorfenyloctové (9,08 g, 44,3 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a hexamethylfosforamidu (20 ml). Světlý žlutý roztok se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se kanylou přidá roztok jodmethylcyklopentanu (11,17 g, 53,2 mmol) v hexamethylfosforamidu (10 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C. Poté se reakční směs zahřívá na 25 °C a při této teplotě se 14 hodin míchá. Reakční směs se poté okyselí, přikapáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, chloroform, poté směs 99/1 chloroform/methanol) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)propionová (10,28 g, 81 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 74,5 až 76,9 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4H16Cl2O2 (M+) 286, 0527, nalezeno 286, 0534.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (114 mg, 0,39 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se působí 1 kapkou N,N-dimethylformamidu a poté se ochladí na 0 °C. Na reakční směs se poté působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,22 ml, 0,44 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při' 0 °C a poté se na ní působí roztokem 2-aminopyridinu (78 mg, 0,83 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,16 ml, 0,44 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná reakční
113 i · · · • · · · · směs se 14 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 15 ml) . Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, hexany, poté směs 19/1 až 4/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl )-N-pyridin-2-yl-propionamid (58 mg, 50 %) ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O (M+) 362, 0953, nalezeno 362,0955.
B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z 2-amino-5-nitro'pyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2(3, 4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-yl-propionamid ve formě žlutooranžové pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H19CI2N3O3 (M+) 407, 0803, nalezeno 407, 0799.
(b) Z 2-amino-5-karboxymethylpyridinu a kyseliny 3cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové: 3Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-karboxymethylpyridin)-2-yl-propionamid ve formě bílé pěny: EI- HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O3 (M+) 420, 1007, nalezeno 420,0994.
(c) Z 4-aminopyrimidinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl ) -N-pyrimidin-6-yl-propionamid ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19CI2N3O (M+) 363, 0905, nalezeno 363,0910.
(d·) Z 2-amino-5-methylpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2(3,4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylpyridin)-2-yl-propionamid ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O (M+) 376, 1109, nalezeno 376, 1119.
114
«.<· · · • · (f) (f) (g) (g)
Z 2-amino-4-methylpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2(3,4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) -N-(4-methylpyridin)-2-yl-propionamid ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O (M+) 376, 1109, nalezeno 376, 1106.
Z 2-amino-6-methylpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2(3, 4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl )-N-(6-methylpyridin)-2-yl-propionamid ve formě -světle žluté pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2.O (M+) 376, 1109, nalezeno 376, 1107.
Z 2-amino-5-chlorpyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2(3, 4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)-N-(5-chlorpyridin)-2-yl-propionamid ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H19CI3N2O (M+) 396, 0563, nalezeno 396, 0564.
Z 2-amino-5-brompyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2(3, 4-dichlorfenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci9HigBrC12N2O (M+) 440, 0058, nalezeno 440, 0066.
(A) 3-Cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
N
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové (připravený v příkladu 22, 263 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj • ·
115
Λ · · · · · · f · ·w
..’Σ Λ Λ · · · · ·· li·'···· · · · ·· i · · · ····· ·· · ·· ···· ·· ···· působí 2,0Μ roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C poté 1 hodinu při 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminopyridinu (207 mg, 2,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a N,Ndiizopropylethylaminu (0,42 ml, 2,5 mmol). Reakční směs se 24 hodiny míchá při 25 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (110,2 mg, 32,5 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. - 152 až 154 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21N3O3 (M+) 339, 1582, nalezeno 339, 1581.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z 4-aminopyrimidinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové: 3-Cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-Npyrimidin-4-yl-propionamid ve formě bílé pevné látky: t.t. - 152 až 153 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H2oN403 (M+) 340, 1535, nalezeno 340, 1533.
(b) Z ethylesteru kyseliny 2-aminothiazol-4-karboxylové a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové:
- ______E.thyle.ster^-kyseliny-2=[-.3.-cyklopentyl—-2--(-4—ní-tr-o-feny-lj— propionylamino]thiazol-4-karboxylové ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. - 110 až 115 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro. C20H23N3O5S (M+) 417,1358, nalezeno 417,1346.
Příklad 40
3-Cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
• « é *· · ·'· • · Η ·«··
116
ch3
Roztok diizopropylaminu (3,2 ml, 23,16 mol/v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C za přikapáváni roztoku jodmethylcyklopentanu (2,55 g, 12,13 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 24 hodin. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje
- ethylacetátem (1 x 200 m-lj . -Organická- vrstva se -promvj e~-----___ií_ nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl2-(4-methylsulfanylfenyl)propionová (1,01 g, 35 %) vé formě krémové pevné látky: t.t. = 91 až 93 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H2o02S (M+) 264, 1184, nalezeno 264, 1177.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionové (200 mg, 0,76 mmol) a trifenylfosfinu (198 mg, 0,76 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na ·· •l .·
117 něj působí N-bromsukcinimidem (150 mg, 0,84 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidáni N-bromsukcinimidu se reakční směs po dobu 30 minut zahřívá na 25 °C. Na oranžovou reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (151 mg, 1,60 mmol) a výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suši se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/éthylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (83 mg, 32 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 127 až 128 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H24N2OS (M+) 340,1609, nalezeno 340,1611.
Příklad 41
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionamíd
Roztok díizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml) se v dusíku ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4-(trifluor-
methylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5.ml) a 1,3-dimethyl-3,4, 5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C a za současného přikapávání roztoku jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318, 0901, nalezeno 318,0912.
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové (59,6 mg, 0,187 mmol) a trifenylfosfinu (49,1 mg, 0,187 mmol) v methylenchloridu (468 μΐ) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (36,7 mg, 0,206______ ίτιπιόΤ) v“mATlý/^h~^avkachT’ Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs po dobu 3 0 minut zahřívá na 25 °C. Na oranžovou reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (35,2 mg, 0,374 mmol). Výsledná reakční směs se 16 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2119 (4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionamid (25,0 mg, 34 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 101 až 102 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H2iF3N2OS (M+) 394, 1327, nalezeno 394,1321.
Přiklad 42
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
t Na roztok 2-aminopyridinu (95 mg, 1,01 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl'í fenyl)propionovou (připravenou v příkladu 3 (A) , 250 mg, 0,84 mmol), trifenylfosfinem (243 mg, 0,93 mmol), triethylaminem (350 μΐ, 2,53 mmol) a chloridem uhličitým (1 ml). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Zakalená reakční směs se zředí vodou a poté se extrahuje methylenchloridem.
’ Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel „ ...............More k .6 0, 230 . 4 0-0 me sh,- -smě s 1 / 3 hexan v/ e thy 1 a ce t á t')'.. s e' ~~ získá nečistý 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid. Rekrystalizací ze směsi hexany/methylenchlorid se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) -N-pyridin-2-yl-propionamid (170 mg, 54 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 172 až 173 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH24N203S (M+) 372, 1508, nalezeno 372, 1498.
120 e>>··
Přiklad 43 (A) 3-Cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4-(trifluormethylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml·)- a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C a poté se přikapá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu.
Re a kční. směs se zahřej e na 25- °C a- při - této-teplotě se 41 hodin - ----- míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. =
121
- 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318, 0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se 36 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,37 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O2S (M+) 332, 1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylestéru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,14- g, 3, 343 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3chlorperoxybenzoovou (80 - 85 % stupeň, 2,00 g založeno na 80 ..%, 9, 2 6.mmol)Reakční směs... se . 17. hodin..míchá „při 25.. °C a..po této době chromatografie na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nových nižších Rf produktů. K dosažení konverze sulfoxidu na sulfon se k reakční směsi další 2,00 g kyseliny, chlorperoxybenzoové a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu aby se odstranil methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) , suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se
122
ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 19/1 hexany/éthylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (1,19 g, 95 %) ve formě světle žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakční směs se 23 hodiny' míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá krémově pevná látka.· Tato pevná látka se čistí triturací směsí diethyleter/petrolether a tak se získá čistá kyselina 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionová (527,0 mg, 77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. ='143 až 145 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O4S (M+) 350, 0800, nalezeno “35070 8T6T “
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (118,9 mg, 0,34 mmol) a trifenylfosfinu (133,5 mg, 0,51 mmol) v methylenchloridu (848 μΐ) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (102,7 mg, 0,58 mmol) v malých dávkách. Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 45 minut míchá. Poté se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (95,8 mg, 1,02 mmol). Výsledná reakční směs se 22 hodin míchá při 25 ·'·..
173 * · · · · · · · ( °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 5/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid (37,1 mg, 26 %) ve formě světle žluté pevné látky: t.t. = 151 až 153 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21F3N2O3S (M+) 426, 1225, nalezeno 426, 1220.
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonyl- fenyl)propionové a 2-amino-5-chlorpyridinu: N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid ve formě krémové pevné látky: t.t. = 146 až 148 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H20CIF3N2O3S (M+) 460, 0835, nalezeno 460, 0846.
(b) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl ) propionové a 2-amino-5-methylpyridinu: 3Cyklopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 155 až 157 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23F3N2O5S (M+) 440, 1381, nalezeno 440,1376.
(c) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonyl_______. f enyl ).propionpvé ,a methylesteru .kyseliny 6-amino- . _ nikotinové: Methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4trif luormethansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinové ve formě žluté pěny: t.t. = 58 až 62 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H23F3N2O5S (M+) 484,1280, nalezeno 484,1274.
Přiklaď 44
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid ··
124
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměnicovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměřicová pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - '400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro C9H8C1NO4 (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu přikapává po dobu 10 minut 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní po dobu 15 minut pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Barva reakční směsi se změní na tmavě fialovou (téměř černou). Reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a po tuto dobu se k ní přikapává roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 48 hodin
125
míchá. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml) . Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se k
nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H18CINO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927..
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se 5 hodin zahřívá při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g) , což vede ke vzniku hnědé lepkavé látky. Na výslednou směs se působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro C16H21NO6S (M+H)+ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru .kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se
126
zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs M hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny. Analytická data indikují přítomnost malé nečistoty; nicméně se v dalších reakcích kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová použije bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfinu (138 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (94 mg, 0,53 mmol) v malých dávkách. Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionovou (150 mg, 0,44 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá 25 minut. Poté se na reakční směs působí 2aminopyridinem (91 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí
- - - - —-mž-i-ko vou - chromá togr af i i—(s il i kage l-.Mer ck -6 O.,_ _2 3 0..4.0 0-me s .h. směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (106 mg, 58 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 92 až 95 °C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H23N23O5S (M+H)+ 418, 1436, nalezeno 418,1430.
Příklad 45
Methyl kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminojnikotinové
127
Směs kyseliny 6-aminonikotinové (4,0 g, 28,9 mmol) methanolu (75 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (4 ml) se 16 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol.
Na výslednou pevnou látku se působí vodou (20 ml) a dostatečným množství hydrogenuhličitanu sodného a tím se pH upraví na 8. Roztok se poté extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny 6-aminonikotinové (3,12 g, 71 %) ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C7H8N2O2 (M+) 152, 0586, nalezeno 152,0586.
Roztok trifenylfosfinu (1,23 g, 4,69 mmol.) v methylenchloridu (15 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (947 mg, 5,32 mmol). Výsledný hnědofialový roztok se 5 minut míchá při 0 °C a poté se na něj působí kyselinou 3 cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionovou (připravenou v příkladu 54, 900 mg, 3,13 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C a poté se po dobu 45 minut zahřívá na 25 °C. Na reakční směs se poté působí methylesterem kyseliny 6-aminonikotinové (620 mg, 4,07 mmol) a pyridinem (0,38 ml, 4,7 mmol) a reakční směs se 20 hodin míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se zředí vodou (15 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 9/1 ee eeee » · ·
128 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 6-[3-cyklo~ pentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionylaminojnikotinové (1,10 g, 84 %) ve formě bílé pěny: [ct]235go = —68,0 ° (c = 0,128, chloroform); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O3 (M+H) + 421,1086, nalezeno 421,1079.
» *
Příklad 46
Kyselina 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminojnikotinová
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5karboxymethyl-pyridin)-2-yl-propionamidu (připravený v příkladu 38 (B). (b) , 50 mg, 0,12 mmol) v ethanolu (10 ml) se při 25 °C působí roztokem hydroxidu draselného (20 mg, 0,36 mmol) ve vodě (2 ml) . Směs se 2 hodiny míchá při 25 °C. Poté se směs zředí vodou—(-5—ml·)——Edoh-ano-l—s-e—ods-tr-an-í—ve—va.-k-uu-v—Voďn-á-------------vrstva se poté okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2. Tento roztok se extrahuje methylenchloridem (3 x 10 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 80/20 hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá kyselina 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)přopionylaminojnikotinová (34 mg, 71 %) ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H20CI2N2O3 (M+) 406, 0851, nalezeno 406, 0852.
129
Cs
Přiklad 47
Kyselina 6—[2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinová
Na roztok methylesteru kyseliny 6-[2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové (připravený v přikladu 31(B)(c), 62,6 mg, 0,16 mmol) v směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (0,40 ml, 3:1:1) se působí 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (0,16 ml, 0,32 mmol).
Reakční směs se 24 míchá při 25 °C. Poté se reakční· směs vlije do vody a extrahuje se chloroformem (2 x 30 ml). Vodná vrstva se poté okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 1. Produkt se extrahuje do směsi chloroform/methanol (9.:1, 3 x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 75/25 hexany/ethylacetát 7kysel-ina- octová)—se zrská—kyselina-'6-[2·^' (4^chl or-eny 1)'^3-r.v^- klopentylpropionylamino]nikotinová (17,0 mg, 31,5 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 206 až 208 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21CIN2O2 (M+) 372, 1240, nalezeno 372, 1244.
Příklad 48
Kyselina 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]nikotinová ee-
130
Na roztok methylesteru kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinové (připravený v přikladu 53(B)(a), 100 mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuranu (500 μΐ) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (300 μΐ, 0/23 mmol) . Roztok se 4 hodiny míchá při 25 °C. Reakčni směs se poté přímo čistí sloupcovou chromatografií. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 methanol/ethylacetát) se získá kyselina 6-[3-cyklopentyl-2-(4methansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinová (65 mg, 7 0 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 191 až 193 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H24N2O5S (M+H)+ 417, 1484, nalezeno 417,1484.
Příklad 49
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin—2—y-l-)-p-nop-i-on-am-i-ď—--
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-karboxymethylpyridin)-2-yl-propionamidu (připravený v příkladu 38(B)(b), 398 mg, 0,95 mmol) v diethyletheru (30 ml) ochlazený
131 · e
na O °C se působí lithiumaluminiumhydridem (54 mg, 1,4 mmol).
Tato kaše se pomalu zahřívá na 25 °C. Směs se 16 hodin míchá při 25 °C. Poté se reakce zastaví vodou (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) -N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (131 mg, 35 (Μ+) 392,' 1058, nalezeno 392, 1062.
Příklad 50
2-(4-Chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid
Roztok methylesteru kyseliny 6-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklo.— .pentylpropdonylaminojnikotinové- -(připravený-- v- přikladu......--........ 31(B) (c) , 83,3 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (2,1 ml) se přidá k ochlazené (0 °C) kaši lithiumaluminiumhydridu (12,0 mg, 0,32-mmol) v tetrahydrofuranu (1,54 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 0 °C. Reakce se poté zastaví přidáním vody (25 ml) po kapkách. Dále se reakční směs zředí vodou a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 35 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexany/ethylacetát). se získá 2-(4-chlorfenyl)-3cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (12,5 e· eěe*
6*
132 mg, 16,1 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 60 až 62 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C20H23CIN2O2 (M+) 358, 1448, nalezeno
358,1443.
Přiklad 51
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl) propionamid
Cl
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v přikladu 38, 183 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (6,37 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,35 ml, 0,7 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se poté 10 minut míchá při 0 °C a poté 30 minut při 25 °C. Na reakční směs se poté působí 5-benzyloxypyridin-2ylaminem (281 mg, 1,4 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,26 — - ml.,. .1.,.5 .mmol )... Reakční·. směs se -16 -hodin-mí-chá-př-i—2-5--C-.—Poté—se směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 70/30 hexany/ethylacetát) se získá N-(5-benzyloxypyridin-2-yl)-3 cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamid (150 mg, 50,0 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 47 až 49 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ο26Η26Ο12Ν2Ο2 (M+) 469,1449, nalezeno 469, 1455.
Na roztok N-(5-benzyloxypyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)propionamidu (145,3 mg, 0,3 mmol) v methanolu (5,1 ml) se působí 10 % paladiem na aktivním uhlík. Reakční
133 ée ·♦·'·'· O > · · · ♦ ♦ · • _· · · · * ·’-·· » W T ® • · · · · · ·· · ·· ···· směs se 16 hodin míchá pod plynným vodíkem při 25 °C.
Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 3cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2 yl)propionamid (92,2 mg, 78,5 %) ve formě nahnědlé pevné látky: t.t. = 79 až 81 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O2 (M+) 378, 0896, nalezeno 378, 0890.
Příklad 52
3-Cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamid
CH3
Roztok methylesteru kyseliny.6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionylamino]nikotinové (připravený v příkladu 53(B)(a), 110 mg,' 0,26 mmol) v diehtyletheru (500 μΐ) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí 'i:.ithiumalumin.iumhydridem~(T5- 'mg.~0T38 - mm.ol-)-. -Reakční-směs -se---—-— minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C. Po 1 hodině při 25 °C indikuje chromatografie na tenké vrstvě stále přítomnost výchozího materiálu. K reakční směsi se přidá další lithiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá při 25 °C. Poté se reakce pomalu zastaví přidáním vody (10 ml) po kapkách. Výsledná směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-(5-hydroxyf
134
• e
• · • · • • ·
• . · • · • •
• · • · · ' v v
• · • · • •
·· • ·· ····
methylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamid (60 mg, 57 %) ve formě žluté pěny: t.t. = 74 až 77 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O4S (M+) 402,1613, nalezeno 402,1617.
Příklad 53 (A)’ 3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid
ch3
Roztok trifenylfosfinu (177 mg, 0,68 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí v malých dávkách N-bromsukcinimidem (132 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut na 25 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionovou (připravenou v příkladu 3(A), 200 mg, 0,68 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 25 °C a poté se na ní působí 2-amino-5:----. .methylpyridinem—(154—mg,—.1,-4 2—mmol-)-.—Výsledná—reakční—směs—s e—.......
hodinu míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá nečistý 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-(5-methylpyridin-2yl)propionamidu ve formě červené pevné látky. Nečistý produkt se dále čistí srážením směsi 1/1 hexany/ethylacetát a tak se získá čistý 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-(5methylpyridin-2-yl)propionamid (80 mg, 31 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky: t.t. = 184 až 185 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O3S (M+) 386, 1664, nalezeno 386, 1664.
135
···· ··
• • · · •
c J, . a ..a •
• • · · · •
• • · · •
·· > ··
·· 09
• · • • • ·
0 • · •
• • · 9 •
• • · •
···♦ ·· ····
(B) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové a methylesteru kyseliny 6-aminonikotinové: methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4methansulfonylfenyl) propionylaminojnikotinové ve formě žluté pěny: t.t. = 82 až 85 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H26N2O5S (M+) 430, 1562, nalezeno 430, 1571.
Příklad 54 (A) N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamid
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v příkladu 38, 5,00 g, 17,4 mmol) •v -tet-rahydrofuranu -/-150-ml-)--ochl-az-ený· na---76—5 e—s e~p ů sob i...........———~----triethylaminem (2,77 ml, 19,9 mmol) a poté trimethylacetylchloridem (2,24 ml, 18,2 mmol). Výsledná bílá kaše se 15 minut míchá při -78 °C a poté 45 minut při 0 °C.
V oddělené nádobě se na roztok (S)-4-izopropyl-2-oxazolidinonu (2,14 g, 16,57 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml) ochlazený na 78 °C působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexanech (8,7 ml,
17,4 mmol) . Roztok se 10 minut míchá při -78 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá dalších 10 minut.
Poté se první reakční směs opět ochladí1 na -7 8 °C. Druhá reakční směs se během 5 minut přidá kanylou k první reakční • ·· ·
136 směsi. Spojená reakční směs, se poté 15 minut míchá při -7 8 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá další 1,5 hodiny. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku bisulfitu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 85/15 hexany/ethylacetát) se získá (1) 3-[3-cyklopentyl2 (S) - (3, 4-dichlorfenyl)/propionyl]-4 (S) izopropyloxazolidin-2-on (2,15 g, 33 %) ve formě čistého oleje: [a]23589 - + 87, 5 0 (c = 0,160, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H25CI2NO3 (M+)
397,, 1211, nalezeno 397,1215 a (2) 3-[3-cyklopentýl-2 (R) - (3,4dichlorfenyl)propionyl]-4(S)izopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 28 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 71,9 až 74,6 °C; [a]23589 - -27,6 0 (c = 0,188, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C2-QH25C.I2N.O3. (M*) 397, 1-211,nalezeno 3-97-,1212.
Na roztok 3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]4(S)izopropyloxazolidin-2-onu (1,88 g, 4,72 mmol) v t e t r ahydro f uranu ... (73... ml.) a -vo dě -(--2-2 - ml) - o chl a z enÝ~n~aT10r±CV:%5i působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (2,1 ml) a hydroxidem lithným (394 mg, 9,4 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Poté se reakce zystaví nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného (16 ml) a poté se přidá 0,5N vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (40 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 20 ml). Vodná vrstva se poté okyselí 5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopentyl137 ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·«· « « '6 « β • * · · · · Ο · · · · · .· · α · ν · ·· I ······ ·····
2(R)-.(3,4-dichlorfenyl)propionová (928 mg, 70 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 75,1 až 78,3 °C; [a]23589 = -50,3 ° (c = 0,100, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4H16C12O2 (M+) 286,0527, nalezeno 286,0535.
Na roztok trifenylfosfinu (344 mg, 1,31 mmol) v methyienchloridu (10 ml) ochlazený na 0 °C se působí Nbromsukcinimidem (263 mg, 1,48 mmol). Reakční roztok se 5 minut míchá při 0 °C. Poté se přidá kyselina 3-cyklopentyl-2(R)-(3, 4-dichlorfenyl)propionová (250 mg, 0,87 mmol). Směs se pomalu po dobu 45 minut zahřeje na 25 °C. Poté se k reakční směsi přidá 5-chlor-2-aminopyridin (145 mg, 1,13 mmol) a pyridin (0,11 ml, 1,31 mmol). Směs se 20 hodin míchá při 25 °C. Poté se směs zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 10 ml). Organické látky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 90/10 hexany/ethylacetát) se získáN-(5-chlorpyridin-2yl)-3-cyklopentyl-2-(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamid (289 mg, 84 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 125 až 128 °C; [a]23 589 -65,6 ° (c = 0,16, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H19CI3N2O (M+) 396, 0563, nalezeno 396, 0565.
(B.) Analogickým způsobem se získá:
(a) Z 2-aminopyridinu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(R)-(3, 4dichlorfenyl)propionové: 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid ve formě bílé pěny: [cc]23589 - -56, 2 0 (c = 0,153, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H20CI2N2O (M+) 362, 0953, nalezeno 362,0952.
(b) Z 2-aminothiazolu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(R)-(3,4dichlorfenyl)propionové: 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl ) -N-thiazol-2-yl-propionamid ve formě bílé (c) (d)
138 ·· ···· • ·’· · • · Λ « · · • · · • « · ·
V '· '· ♦ · i · • · · · · · • · ·· = -66, 0 0 pevné látky: t.t. = 133,4 až 136,5 °C; [a]23589 (c = 0,106, chloroform); EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H18CI2N2OS (M+) 368,0517, nalezeno 368,0519.
Z ethylesteru kyseliny 2-(aminothiazol-5-yl)oxooctové a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(R)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dicyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-
5-yl}oxooctové ve formě světle žluté pěny: t.t.
117 až 120 UC; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O4S (M+H)+ 469,0755, nalezeno 469,0753.
Z ethyl 2-amino-4-thiazolglyoxylátu a kyseliny 3-cyklopentyl-2-(R)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové: ethylester kyseliny (2R)-{2-[3-cyklopentyl2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}oxooctové ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H22CI2N2O4S (M+) 468,0677, nalezeno 468, 0677.
Příklad 55
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(lH-imidazol-2-yl)-
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v příkladu 38, 200 mg, 0,70 mmol), benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (310 mg, 0,70 mmol), N,N-diizopropylethylaminu (244 μΐ, 1,40 mmol), a 2-aminoimidazolsulfátu (140 mg,. 1,05 mmol) v suchém N,N• ·· ·· ·· ·· φ '· '· '· ·' · · · · • « 9 9 9 9 9 9 '9 9 9é9 ···'· *
139 ··’ J ·· ·’·· “ ··*· dimethylformamidu (5 ml) se 15 hodin míchá pod dusíkem při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se vodou a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3, 4dichlorfenyl)-N-(lH-imidazol-2-yl)propionamid (81,4 mg, 33 %) ve formě bílé pevné látky: t-t. = 58 až 60 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C17Hi9Cl2N3O (M+) 351,0905, nalezeno 351,0901.
Příklad 56
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylizoxazol-3-yl)propionamid
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl·)propionové “(připravený v přikladu 38, 70, 7 mg, 0,25 mmol) v oxalylchloridu (215 μΐ, 2,46 mmol) se ochladí na 0 °C a poté se na něj působí 1 kapkou suchého N,N-dimethylformamidu.
Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se míchá 3 hodiny při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se se získá žlutý olej . Tento žlutý olej se rozpustí v malém množství methylenchloridu a poté se pomalu přidá k roztoku 3amino-5-methylizoxazolu (48,3 mg, 0,49 mmol) a triethylaminu (68 μΐ, 0,49 mmol) v methylenchloridu (1,2 ml). Výsledná reakční směs se 14 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se
140 w : * w « · · · · 9· ·«·· ·· ···· koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a poté se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylizoxazol-3-yl)propionamid (78,3 mg, 87 %) ve formě žlutého skla: t.t. = 84 až 86 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C18H20CI2N2O2 (M+H)+ 367,0981, nalezeno 367,0982.
Příklad 57
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-oxazol-2-yl-propionamid
Roztok benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (102 mg, 0,23 mmol), 3-cyklopentyl-2-(3,4-di-ch-l-or-f-enylý-prop-i-on-ové-kyseTiny-(připravena v příkladu 38, 68 mg, 0,21 mmol), Ν,Ν-diizopropylethylaminu.(73 μΣ, 0,42 mmol) a 2-aminooxazolu (27 mg, 0,31 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (1 ml) se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje se vodou a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-oxazol-2-yl-pro
ÍS «’6 pionamid (34,9 mg, 47 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 134 až 136 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro 0ΐ7Η18012Ν2Ο2 (M+) 352,0745, nalezeno 352,0750.
Přiklad 58
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propionamid
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v příkladu 38, 625,2 mg, 2,18 mmol), O-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu
- I9.08, 3 _mg^ _ 2 ,~S9- umo 1_) , - Ν-,-ří^di-i-zopropylethyl-aminu - (1-,-1- ml,- 6,-53----mmol) a' 3-aminopyridazinu (310,6 mg, 3,27 mmol) v suchém N,řídíme thyl formami du (11 ml) se 72 hodiri míchá pod dusíkem při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní ří,řídíme thylformamid. Výsledný zbytek se zředí ethyla.cetátem.. (2 00-..-....-.-... ml). Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propionamid (493,8 mg, 62 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 70 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19CI2N3O (M+) 363, 0905, nalezeno 363, 0908.
Příklad 59 ίίβί
142 * · 4 · · * ··· «· · ·· ···· ·· ····
3-Cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) -N-pyriiuidin-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v příkladu 38, 10.0 mg, 0,35 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se působí 2 kapkami suchého N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a poté se k ní přikapá oxalylchlorid (34 μΐ, 0,39 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se 2 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbývající zbytek se rozpustí v malém množství methylenchloridu a pomalu se přidá k 'ochlazenému ’(0~°C)’roztoku 2-aminopyrimiďinu (67 mg, 0,70 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se 2 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní
-------xnethy4-e&ch4-Qrd-dT--V-ýs±edný~~zby±s?ks7e~ž.ř^díJ^Q4j.Qiy— ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuju. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-2-ylpropionamid (85,4 mg, 67 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 103 až 105 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Οΐ8Η19Ο12Ν3Ο (M+) 363,0905, nalezeno 363,0915.
143 • ♦ · · · · · · · · · ··· ·· ·♦♦ · 2 S φ ▼ φ ···· · • •i · · · · · · • · · · · · * · · · · · · · ·
Přiklad 60
3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionové (připravený v příkladu 54 (A) , 200 mg, 0,69 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se působí '1 kapkou N,Ndimethylformamidu a poté se ochladí na 0 °C. Na reakční směs se poté působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,52 ml, 1,04 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí roztokem 4-aminopyrimidinu (131 mg, 1,38 mmol·)- v- betrahydrofuranu- -(10 -ntl-j - a ^pyridinu' t0/28~ml,‘ 3,45 mmol). Výsledná reakční směs se 14 hodin míchá při 23 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (10 ml) a extrahuje se. methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným,.... filtr.u.j.i.. ~se a--koncent-ruj i--se -ve-—-—— vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek.60, 230 - 400 mesh, směs 3/2 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid (147 mg, 60 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 166,5 až 169,3 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro, C18H19CI2N3O (M+) 363, 0905, nalezeno 363,0909.
Příklad 61
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfinylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
144
Roztok diizopropylaminu (3,2 ml, 23,16 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4-(methyl' thio)fenyloctové (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok jodmethylcyklopentanu - - - - - (2,-5g- 12,13*mmol) “v “málem “množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 24 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak
10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatograf.ií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionová (1,01 g, 35 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 91 až 93 °C; EI-HŘMS m/e vypočteno pro C15H2oO2S (M+) 264,1184, nalezeno 264,1177.
e β
145
Roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionové (200 mg, 0,76 mmol) a trifenylfosfinu (198 mg, 0,76 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (150 mg, 0,84 mmol). Po úplném přidání N-bromsukcinimidu se reakční směs 30 minut zahřívá na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (160 mg, 1,60 mmol) a výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Zbývající zbytek se zředí vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyje.se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 2/1 směs hexany/ethylacetát) se získá surový 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid ve formě žluté pevné látky. Rekrystalizací ze směsi 3/1 hexany/ethylacetát se získá čistý 3-cyklopentyl-2-(4-methyl---- - 7sulfanylfenyl·) -N-thÍažol-2-yr-přopióhámid (Ί14 ’mg‘, 44 ’ %’)’ ve formě bílé pevné látky: t.t. = 195 až 196 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H22N2OS2 (M+) 346, 1174, nalezeno 346, 1171 .
— -----. Na--r o-z-tok—'3---c y-kl-o-p en-tyl·—2—( 4 -me th y-Ls u 1 -f an v 1 f en v 1) -N-1h ta z o Ί - 2 -— yl-propionamidu (75 mg, 0,216 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 75 %, 50 mg,.· 0,216 mmol) . Reakční směs se okamžitě sleduje chromatografii na tenké vrstvě a výsledky indikují okamžitou nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a poté se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se dále promyje vodou a poté se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Reakrystalizací ze směsi 1/1 hexany/ethylacetát se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfinylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (25 mg, 32 %) ve • ·'
146 formě bílé pevné látky: t.t. = 170 až 173 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2O2S2 (M+) 362,1123, nalezeno 362,1121.
Přiklad 62
Ethylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl)octové
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (*6~, 7 mi,_ lú; 80 mmol·)’.’ Výsledná reakčni směs se’ 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přikapá roztok kyseliny 4-(trifluormethylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro•----2-(-l-Hj--pyrim-i-dínonu—(-2-7-5—mij——Reakčn-í—smě’S—s-e—5-5—m-i-nu-i^mú-chá.
při -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakčni směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se.koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se
147 • · · · *·
ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl ) propionové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové.
Výsledná reakční směs se. 36 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 směs hexany/ethylacetát) se získá methylester
- - - kyseliny- -3-cy kl-open tyl·-2-t^-trifluormethyIsultanylfenyl) - ' propionové (1,37 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1052.
j ' - :
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 80 - 85 %, 2,00 založeno na 80 %, 9,26 mmol) . Reakční směs se 17 hodin míchá při 25 °C a po této době chromatografie na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nových nízkých Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové aby se uspíšila konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ··
148 ml). Organická'fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml)f suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 směs hexany/ethylacetát) se získá methylester
HRMS m/e vypočteno pro kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluromethansulfonylfenyl) %) ve formě světle žlutého oleje: EIC16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno
364,0965.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl ) propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (3,6 ml, 2,92 mmol). Reakční směs se 23 hodiny míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH - 2 a poté
se ^extrahuje-et-h-ylacet-á-tem ~(-2 x 100 ml) . Spojené organ i eké— vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá krémová pevná látka.
-r-----T-a-t©—pe-v-ná—látka se_či.s±í_tr.itur_ací „směsí .___________ ____________ diethylether/petrolether a tak se získá čistá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionová (527,0 mg, 77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 145 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C15Hi7F3O4S (M+) 350, 0800, nalezeno 350,0816.
Roztok trifenylfosfinu (97 mg, 0,371 mmol) v methylenchloridu (1,5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (66 mg, 0,371 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionovou (100 mg, 0,285 '9 9 9
149 mmol) . Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C, zahřeje se na 25 °C a poté se na ní působí ethyl 2-amino-4thiazolacetátem (123 mg, 0,657 mmol). Výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové (107 mg, 72 %) ve formě /
žluté pěny: t.t. = 48 až 51 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H25F3N2O5S2 (M+) 518,1157, nalezeno 518,1157.
Příklad 63
N- (,5-Brompyridin-2-yl) -3-cyklopentyl-2- (4-trifluormethansul.fonylfenyl) propionamid
Roztok ďiizopropylaminu ('2,4 ml, 16,8’0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (6,7 mi, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní po kapkách přidá roztok kyseliny 4(trifluormethylthio)fenyloctové (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml). Reakční směs se 55 minut míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství
150
e e e e e e ee se 44 ee
• · ♦ · · 4 • · e ·
• · 4 4« '· 4 4
• · 4 •4 4444 44 4444
suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahříeje na 25 °C a při této teplotě se 41 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikayel Měrek 60,
230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3 cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová (1,47 g, 58 %) ve formě krémové pevné látky: t.t. = 69 až 71 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové.
Výsl-edná ureakčn-í-xsměs “S^e 3'6 hodin zahřívá přizpě'tném toku.
Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem zhyrjrbTgjenuhiritči-tanuT^so-dnéhO—(~i~x—bOO-midy^promyj-e—s~e~na-sycenym—................-— vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 97/3 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (1,37 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H19F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsuflanylfenyl)propionové (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí kyselinou 3• * β »« « · e • · · · · · · • · · · · >« ·
151 ·· ♦·· chlorperoxýbenzoovou (stupeň 80 - 85 %, 2,00 g založeno na 80 %, 9,26 mmol) . Reakční směs se 17 hodin míchá při 25 °C a po této době indikuje chromatografie na tenké vrstvě přítomnost dvou nových nízkých Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové, aby se uspíšila konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenu-hličitanu sodného (3 x 100 ml) , promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (1,19 g, 95 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS. m/e vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0965.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (708,2 mg, 1,94 mmol) v tetrahydrofuranu (2,4 ml) se působí 0,8M vodným roztokem -h-yd-r-ox-i-d-u—1-i-t-h-ného—(-3-,-6-m-1-,—2-,-9-2-mmo-l·-)---Rea-kčni—směs—se—23-.____ hodin míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá krémová pevná látka. Tato pevná látka se čistí triturací směsí diethylether/petrolether a tak se získá čistá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionová (527,0 mg, 77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 143 až 145 °C; El© o eeee e e se vé os • · · ···« ···· ·«···· · '·· 152 ·· · ·· ···· ·· ····
HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O4S (M+) 350, 0800, nalezeno 350,0816.
Roztok trifenylfosfinu (206 mg, 0,785 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (140 mg, 0,785 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionovou (250 mg, 0,710 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-amino-5-brompyridinem (271 mg, 1,57 mmol) . Výsledná reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 2/1 hexany/ethylacetát) se získá čistý N-(5brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl) propionamid (226 mg, 63 %) ve formě žluté pěny: t.t. = 130 až 132 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH2oBrF3N203S (M+) 504,0330, nalezeno 504,0325.
Příklad 64
2-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-ylHpr:opTiJ>nam±dí ........ . .. .
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 8,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a ·· ·»·· ·· ¢9 • · · 9 · · · '· • 9 ·® · · .. ,· 9 poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro CgHgCINCL (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5,6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok nbutyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se k ní pomaku přidá během 15 minut roztok methylesteru kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do černá). Reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21/8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví
-•R-a-s-y-c-en-ým—vodným—rQ-zlt^kam—cF175r-i73ii—amonné7hb2r(:5-0u:rÍrÍ)~a~výsTe~dná~' ' reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CisHigCINCU (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
154
6« ΦΦΦΦ φ· ··«· • Φ · ♦ · · · · · ·· * · φ· ά ..· · · * φ φ Φ φ · · φ· ·
-♦* · >♦ ΦβΦί Μ Síří
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (260 mg, 0,834 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na ní působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(4-chlor-3nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionová (243 mg, 98 %) ve formě <
žluté pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 112 až 115 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci4H16ClNO4 (M+H) + 298,0847, nalezeno 298,0851.
Roztok trifenylfosfinu (105 mg, 0,403 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (72 mg, 0,403 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(4-chlor-3nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionovou (100 mg, 0,336 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 20 minut míchá. Na “r’e“a~k’Ční—srně“s~~se-pote-pušohí-2 - amíňotHÍ a z o íěm (74 mg, 077’3“9 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Na surovou reakční směs se působí roztokem směsi hexany/ethylacetát (2 ml, 3:1) a poté se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 -400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát). Čistý 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-prop;ionamid (93 mg, 73 %) se získá ve formě bledě žluté pěny: t.t. = 68 až 72 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H18CIN3O3S (M+) 379, 0757, nalezeno 379,0760.
• é ·«··
155 · · · ee e
Příklad 65
3-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Vzniklá reakční směs se zahřívá při zpětném toku 64 hodin. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro CgHgClNO^ (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C. a poté se k němu přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok nbutyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá pomalu během 15 minut roztok methylesteru kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do černá). Poté se reakční směs 1 hodinu míchá při -78 °C a pak se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (4,58
156
0« eeee «β e· *·»» * * * ♦ 00 · <· »··-·> ♦ · 9A ··· · » ·a·** ·· · ee e«ee se- ses» g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu.
Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 j °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(4-chlor3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H18CINO4 (M+)
311., 0924, nalezeno 311,0927.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (260 mg, 0,834 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (1,25 ml, 1,00 mmol) . Reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na ní působí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí.
-VO-dn-á7~vrs-tva—s-e—dá-l-e—ext rahuj~e~et~hyl-a-cet-át-em—^-Q-mÍj-r—Spo-j-en-é.................... ~ organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(4-chlor-3nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionová (243 mg, 98 %) ve formě žluté pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t.
= 112 až 115 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci4Hi6C1NO4 (M+H)+ 298,0847, nalezeno 298,0851.
Roztok trifenylfosfinu (105 mg, 0,403 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté se k němu pomalu přidá N-bromsukcinimid (72 mg, 0,403 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá • · · · · · • ·
157 • · · ·'· · · · · · při Ο °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionovou (100'mg, 0,336 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 20 minut. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (70 mg, 0,739 mmol) . Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Na surovou reakční směs se 'působí roztokem směsi hexany/ethylacetát (2 ml, 3:1) a poté se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát). Čistý 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (60 mg, 48 %) se získá ve formě bledě žluté pěny: t.t. = 48 až 52 °C (pěna na gel); EIHRMS m/e vypočteno pro C19H20CIN3O3 (M+) 373, 1193, nalezeno 373,1185.
Příklad 66
N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionamid
ch3 no2
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodin zahřívá za zpětného toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst®. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1
158
hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro CgHgClNO^ (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se minut po kapkách 2,5M roztok nbutyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu po dobu 15 minut. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do černá). Poté se reakční směs 1 hodinu míchá při -78 °C a pak se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se ^ř-ed-í=ěYŠyl-a-&e-b-á-bem—(-l~50-m-l-j—a~ vo’dou—r gan íc aze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií.(silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8C1NO4 (M+) 311, 0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se 5 hodin • · · ··o ec e β « · « · · · · 159 i j :* · : : .·’ «>- · ->· ··.·.· zahřívá při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20
g), což má za následek vytvoření hnědé lepkavé látky. Na výslednou směs se působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO6S (M+H)+ 356, 1169, nalezeno 356, 1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Merclc~6Oý 23O~= 400 mesh, směs 1/4 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2“(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny. Analytická data naznačují přítomnost malého množství nečistot; nicméně kyselina 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová se použije bez dalšího čištění v následných reakcích.
Roztok trifenylfosfinu (212 mg, 0,81 mmol)(v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (144 mg, 0,81 mmol). Reakční směs se 10 minut
160 • ·
míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionovou (250 mg, 0,73 mmol) . Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-amino-5-brompyridinem (279 mg, 1,61 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá N-(5-brompyridin-2-yl)-3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionamid (121 mg, 33 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 80 až 83 °C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22BrN3O5S (M+H)+ 496, 0542, nalezeno 496,0543.
Příklad 67
3-Cyklopentyl-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 m-1) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g) . Výsledná reakční směs se poté 64 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4161 chlor-3-nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CgH8ClNO4 (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se k němu přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok nbutyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se na ní pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu po dobu 15 minut. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do černá). Reakční směs se poté 1 hodinu míchá při -78 °C a a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze -s-e-pr omy j-e—nasyceným—vo-dným~ro~z-tO'kem—c'hTcr i~di ' ' nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H18C1NO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se 5 hodin
162
zahřívá při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g), což vede k utvoření hnědé lepkavé látky. Na výslednou směs se poté působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 pentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g,
%) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO6S (M+H)+ 356,1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní -tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy _s.e—s-uš.í-nad—s.í.r.an.em_ho-ňe.čnat_ým.,_. filtruji se. a koncentrují, se __________ ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 1/4 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny. Analytická data značí přítomnost malého množství nečistot; nicméně kyselina 3-cyklopentyl-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová se v následných reakcích použije bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfinu (138 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (94 mg, 0,53 mmol). Reakční směs se 10 minut ee
I e c ©o r* ···· ♦· ·
- -- , · . ·
163 míchá při O °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl2-(4-methansulofonyl-3-nitrofenyl)propionovou (150 mg, 0,44 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25. °C a při této teplotě se 25 minut míchá. Na \V,.“ reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (97 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C.
Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) atak se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (96 mg, 52
%) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 121 až 124 °C; FABHRMS m/e vypočteno pro C18H21N3O5S2 (M+H)+ 424,1001, nalezeno 424,1000.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-Nthiazol-2-yl-propionamidu (150 mg, 0,354 mmol) v methanolu (3 ml) se působí 10% palladiem na aktivním uhlí (50 mg). Reakční směs se 3 hodiny míchá za.přetlaku plynného vodíku (balón) při °C a atmosférickém tlaku 3 hodiny. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a celitový polštářek se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, “směs-2O“/“1~ methy-l-enchio-r-£-d-/-met-h-a-no-l-)—se—z-í-šiS-^-cy-k-řěpen-tyTASAj:
(3-hydroxyamino-4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (85 mg, 59 %) ve formě bílé pevné látky: .t.t. =
124 až 126 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CigH23N3O4S2 (M+) 409,1130, nalezeno 409,1131.
Příklad 68
2-(3-Amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid βίβ ί
164
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se 64 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se filtruje a tak se odstraní iontoměničová pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60', 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 4-chlor-3nitrofenyloctové (1,91 g, 89 %) ve formě žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro CgHeClNO^ (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu’(3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na -78 °C a poté se přidá po kapkách během 10 minut 2,5M roztok n-butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Bledě žlutá reakční směs se 20 minut_____ míchá při -78 °C a poté se na ní po dobu 15 minut pomalu působí roztokem methylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitrofenyloctové (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do tmavě fialova (téměř do černá). Poté se reakční směs 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol).. v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při -78 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 48 hodin míchá. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve
165
vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek.se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylesteru kyseliny 2(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (2,17 g, 32 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H18CINO4 (M+) 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru kyseliny 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se 5 hodin zahřívá při 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije na led (20 g), což způsobí utvoření hnědé lepkavé látky. Na zbývající směs se poté působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a z vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylesteru kyseliny 3-cyklo.pentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (0,95 g, 84 %) ve formě žlutého gelu: FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNOgS (M+H) + 356,1169, nalezeno 356,1175;
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté
- »e
166 extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 1/4 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová (723 mg, 87 %) ve formě bílé pěny: Analytická data značí přítomnost malého množství nečistot; nicméně kyselina 3-cyklopentyl-2-(4methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová se v následných reakcích používá bez dalšího čištění.
Roztok trifenylfosfinu (138 mg·, 0,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (94 mg, 0,53 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionovou (150 mg, 0,44 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se 25 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (97 mg, 0,97 mmol) . Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C.
Surová reakční směs se přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methan-ΞπΤίΌη'γ'Ι-Β—n-i-t-ro-f-eny-l-i—N—t-h-i-a-z-o-l—2—y-1—p-rep-i-on-amů-d—(-9-6—mg-,—5-2----------------_
%) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 121 až 124 °C; FABHRMS m/e vypočteno pro C18H21N3O5S2 (M+H)+ 424,1001, nalezeno 424,1000.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-Nthiazol-2-yl-propionamidu (100 mg, 0,236 mmol) v methanolu (2 ml) se působí roztokem chloridu amonného (27 mg, 0,500 mmol) ve vodě (200 μΐ). Na reakční směs se poté působí práškovým zinkem (151 mg, 2,31 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se
167 filtruje přes polštářek celitu. Celitový polštářek se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Mesrck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (40 mg, 43 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 207 až 209 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23N3O3S2 (M+) 393, 1181, nalezeno 393, 1180.
a a
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (3-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid
F
Na roztok kyseliny 3-(trifluormethylthio)fenyloctové (5,00 g, 21,17 mmol) v methanolu se pomalu působí 10 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakčni směs se 18 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakčni směs se ochladí na 2”5 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem horečnatým a filtruje se. Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (3-trifluromethylsulfanylfenyl)octové (5,28 g, 99 %) ve formě bledě žlutého oleje, který se použje bez dalšího čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro C1OH9F3O2S (M+) 250,0275, nalezeno 250,0274.
168
Roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (27 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (8 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanu (4,2 ml, 10,5 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-trifluormethylsulfanylfenyl)octové (2,50 g, 10,0 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,10 g, 10,0 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví vodou (50 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 8/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové (2,95 g, 89 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9F3O2S (M+) 332, 1058, nalezeno 332, 1047.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-trifluorΰί§:ύ]Τγ_ΐ75-η~1'^ηγ1~Γοην-1-)-ρτορ-ί-οη.Θ-νέ—(-2-,-7-5- g-,—8-,-2-T—mmod.) _______ '____________ v methylenchloridu (30 ml) se působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 80 - 85 %,.4,28 g založeno na 80 %, 20,67 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při 25 °C a po této době indikuje chromatografie na tenké vrstvě přítomnost dvou nových nižších Rf produktů. Přidají se další 4,00 g kyseliny 3chlorperoxybenzoové, aby se uspíšila konverze sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 40 °C. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se rozdělí mezi vodu (100 ml) a methylenchlorid (100 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným vodným169 · 2 · >·/ ♦ * · * · • · λ .;· · ·.. : : . I » »’ ' ·/» · * * .
«« »·· ·*· ie.e ' .JJ .·· ···· ** ···· roztokem hydrogenuhličitánu sodného, promyje se vodou, suší se nad síranem horečnatým, 'filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (2,07 g, 69 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H19F3O4S (M+) 364,0956, nalezeno 364,0947.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl) propionové (1,28 g, 3,52 mmol·) v tetrahydrofuranu (12 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (4,9 ml, 3,88 mmol). Reakční směs se 24 hodiny míchá při 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Výsledný žlutý olej se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na něj působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát)-se získá kyselina 3-cyklo,pentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionové (1,09 g, 99 %) ve formě viskózního žlutého oleje, který časem ztuhne na bílou pevnou látku: t.t. = 8 6 až 88 °C; EI-HRMS m/e vypočteno -ow-C^H-^-F-^a-S-JMÍ) .350, 0800, nalezeno 350, 0792. _______
Roztok trifenylfosfinu (194 mg, 0,74 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (132 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionovou (200 mg, 0,57 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřívá po dobu 30 minut na 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (143 mg, 1,43 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté
170 e*
přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá čistý 3cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (3-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid (178 mg, 72 %) ve formě světle žluté pěny: t.t. = 61 až 64 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno pro CigHi9F3N2O3S2 (M+) 432,0789, nalezeno 432,0790.
Příklad 70
3-Cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3-fluor-4-(trifluormethyl)fenyloctové (2,50 g, 11,25 mmol) v methanolu (25 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 a—pe-té—s-e—koncentruj-e ve vakuu a tak se odstraní methanol.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3fluro-4-trifluromethylfenyl)octové (2,58 g, 97 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioH8F402 (M+) 236,0460, nalezeno 236,0457.
Roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,67 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (8 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (4,3 ml, 10,67 mmol). Výsledná reakční směs se 45 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-flur-4-trifluormethylfenyl)octové (2,40 g, 10,16 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (2,24 g, 10,67 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (10 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (1 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 5/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionové (2,69 g, 83 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi8F4O2 (M+) 318, 1243, nalezeno 318,1250.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2~(3-fluro-4trifluormethylfenyl)propionové (1,80 g, 5,69 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se působí 0,8M vodným roztokem fiydřOXÍ7du~lTthn-éh.o—P-,d7^1^Z57J69~miflQ±)-r—Rea-k-čná— směs—se._15___ hodin míchá při 25 °G. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a poté se promyje 5 % vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 2/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionová (1,11 g, 64 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 93 až 95 °C; FABHRMS m/e vypočteno pro C15H16F4O2 (M+H) + 305, 1165, nalezeno 305,1175.
Roztok trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) v methyienchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (212 mg, 1,19 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl2-(3-fluro-4-trifluormethylfenyl)propionovou (300 mg, 0,99 mmol). Výsledná reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Poté se na reakční směs působí 2-aminothiazolem (218 mg, 2,18 mmol) . Výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 2/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (243 mg, 64 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 194 až 195 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C18Hi8F4N2OS (M+) 386, 1076, nalezeno 386, 1076.
Příklad 71
3-Cyklopentyl~2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-
Na roztok kyseliny 3-fluor-4-(trifluormethyl)fenyloctové (2,50 g, 11,25 mmol) v methanolu (25 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol.
173 * · ····
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3fluor-4-trifluormethylfenyl)octové (2,58 g, 97 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioH8F402 (M+)
236,0460, nalezeno 236,0457.
Roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,67 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (8 ml) se pod.dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (4,3 ml, 10,67 mmol). Výsledná reakční směs se 45 minut míchá při -78 °C a poté se k ní po kapkách přidá roztok methylesteru kyseliny (3-fluro-4-trifluromethylfenyl)octové (2,40 g, 10,16 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,24 g, 10,67 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (10 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml) . Vrstvy se protřepou a oddělí se. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí ~~n~a~syceným—v-odn-ým—roz-tb^kěmVcKlor:i~duz?sodnéhO7—s-u-š-í—s-e—nad— . ______ síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 5/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 3cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionové (2,69 g, 83 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CieH18F4O2 (M+) 318, 1243, nalezeno 318,1250.
Na roztok methylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4trifluromethylfenyl)propionové (1,80 g, 5,69 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (7,1 ml, 5,69 mmol). Reakční směs se 15
174 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml) a poté se promyje 5 % vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 2/1 hexany/ethylacetát) se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionová (1,11 g, 64 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 93 až 95 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C15H16F4O2 (M+H)+ 305, 1165, nalezeno 305, 1175.
Roztok trifenylfosfinu (312 mg, 1,19 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (212 mg, 1,19 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionovou (300.mg, 0,99 mmol) . Výsledná reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (205 mg, 2,18 mmol) . Výsledná reakční směs se 3 dny míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 2/1 hexany/ethylacetát) a tak se zíš1Tá~3~cyklop’enty-l—2—(-3—ί1-η-ο-Γ=4Ξ trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (171 mg, 45 %) ve formě bledě žluté pěny: t.t. = 40 až 44 °C (pěna na gel); EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H20F4N2O (M+) 380, 1512, nalezeno 380,1519.
Příklad 72
2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
9
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol.
J
Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g, 92 %) ve formě žluté kapaliny, která se používá bez dalšího čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHižOzS (M+) 196, 0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové -(-5-,-11-g,, .26, 03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a po této době chromatografie v tenké vrstvě indikuje přítomnost značného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se další 4 hodiny míchá při 25 °C a poté se zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 ·« · « · ·
176 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-brom-4methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0HnBrO2S (M+)
273,9663, nalezeno 273,9661.
Roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (7 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl3, 4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá na 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml) , šus! se ’n~ad~s!~ra-n-em—s-odSym-.—f-ÍT-tmň~j—se~a—kon-ee-n-t-r-ujú—s.e_ ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrO2S (M+) 356, 0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 % , 1,81 g založeno na 57 • ·
177 %, 5,99 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruji ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CieHigBrO^S (M+) 388,0344, nalezeno 388,0343.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu (10 ml) se působí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakční směs se 27 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 400 ml). Organická vrstva se promyje vodou (1 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 3ΌΌ—mij-^—e-po-té—s-u-šá—nad_síranem sodným,____ filtruje se a .koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová (1,39 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění: t.t. = 149 až 150 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro CisHigBrO^S (M+H)+ 375, 0266, nalezeno 375, 0274.
Roztok trifenylfosfinu (168 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (114 mg, 0,64 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3-brom-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou (200 mg, 0,53
178
• · · ® · ·♦ • · ·©©· • · e· • 6
á . · · · · • • ·
• · · · w · w •«- e · • .
• · · · · • • · •
ee · ·· • » · · ·· ···· ·
mmol) . Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 25 minut. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (117 mg, 1,17 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C.
Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (214 mg, 88 %) ve formě žluté pevné látky: t.t. = 106 až 107 °C; EIHRMS m/e vypočteno pro CiaH2iBrN2O3S2 (M+) 456,0177, nalezeno
456,0175.
Příklad 73
2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 4-(méthylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g,
• · ·· ·'· «©·>-β •· · •·
179 ♦ · · «· ·»·· • · ··
%) ve formě žluté kapaliny, která se použije bez dalšího čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0Hi2O2S (M+) 196, 0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanylfenyl) octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličutém (130 ml) se působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a potén chromatografie na tenké vrstvě indikuje stále přítomnost značného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3-brom-4methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHnBr02S (M+)
273,9663, nalezeno 273,9661.
-Ro-zto-k—diizo-propylaminu (3,4 ml, 24, 38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (7 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl) octové (6,10 g, '22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs’ se zahřeje na • · · · · · < · · · · e · φ 9 9 · ·· · • · · · · · · - ® - * 1 ΟΛ ··· ···-··· ιυυ .. ·· ·«·> ·· ♦»·· °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 2^00 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 230. mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrO2S (M+) 356, 0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v meth.ylenchloridu (15 ml) se. působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 % , 1,81 g založeno na 57 %, 5,99 mmol) . Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentrujme se ve vakuuz—Mž-i-ko-vou——------— chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9BrO4S (M+) 388, 0344, nalezeno 388, 0343.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cykiopentylpropíonové (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu (10 ml) se působí IN vodným roztokem hydroxidu sodného (8,7 ml, 8,74 mmol). Reakční směs se 27 hodin míchá při 25 °C.
'9 ······ ·· ·· • e · ···
9 9· * · _······* ' · · ’ · 9 -·· · ·· ····
181
Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 400 ml). Organická vrstva se promyje vodou (1 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová (1,39 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění: t.t. = 149 až 150 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro CisHigBrO^S (M+H)+ 375, 0266, nalezno 375, 0274.
Roztok trifenylfosfinu (168 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (114 mg, 0,64 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ni působí kyselinou 2-(3-brom-4methanšulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou (200 mg, 0,53 mmol) . Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté__ se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 25 minut míchá. Na reakční směs se působí 2-aminopyridinem (110 mg, 1,17 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 2-(3-brom~4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (175 mg, 73 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 99 až 101 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2oH23BrN203S (M+H)+ 451,0692, nalezeno 451, 0689.
Příklad 74
2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentylpropionamid
182
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanoru (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakčni směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakčni směs se ochladí na 25 °C á poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300.ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g, 92-%-)-ve-f-or-mě- ž-l-uté - kapadiny7 - která ^sě^pbuždváhbFždal š i ho čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H12O2S (M+) 196, 0558, nalezeno 196,0559.
-N-a—rez-t©-k—met-h-y-l-es-ten-u—kyse-l-iny—(-4—methy-l.sul-f-an-y-l.f.eny-l-)-O-CtovA (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakčni směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a po této době chromatografie na tenké vrstvě stále indikuje přítomnost značného množství výchozího materiálu. Na reakčni směs se působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakčni směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakčni směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
íí eeee « c
Α.
Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3brom-4-methylsulfanylfenyl) octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHuBr02S (M+)
273,9663, nalezeno 273,9661.
Roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydron / 1 tt\ __-___-!__- J -____- / “?
á. (inj ~py£ ±iLi±a-Liiuiiu ( / _ 1 \___ —U. Ί__U___3 « — £. Ί_____ n Or< —
1LL± / Čití VUllJ-dUJ. pUU UU.Č> ± A-CILL lid “ /O d poté se na.něj působí
2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol).
Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 2= °C á’při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se ^řemyg-í—na-sy-c-e-n-ým—vodnyii-—ro-z-tO-k-em—&&ο-Γ-ί^—sodného—(4—x—266= ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrO2S (M+) 356, 0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methýlenchloridu (15 ml) se působí kyselinou 3ee e-e ee e® • · · · · · · · ** · · · · .· ' · · ········· ·· c ·· «··· ·· ····
4 ιο<+ chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 % , 1,81 g založeno na 57 %, 5,99 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se .získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6HigBrO4S (M+) 388,0344, nalezeno 388, 0343.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu (10 ml) se působí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (8,7 ml, 8,74 mmol) . Reakční směs se 27 hodin míchá při 25 °C.
.------R-ea-k-ěnú--směs·-se-dconcentruje vě“vakuu“á^tak-šď odstraní methanol. Výsledný vodný zbytek se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 400 ml). Organická vrstva se promyje vodou
-----—(-1—x—3:0O—m-1-)—a—na-sy-eeným—v-ed-ným—ro-z-to-kem—ehT-Q-rí-du—sod-néhO—ť~l·—x— 300 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,39 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění: t.t. = 149 až 150 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H19BrO4S (M+H)+ 375, 0266, nalezeno 375, 0274.
Roztok trifenylfosfinu (154 mg, 0,59 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (104 mg, 0,59 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3-brom-4« *
185 methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou (200 mg, 0,53 mmol) . Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Na reakční směs se poté působí 2-amino-5-brompyridinem (203 mg, 1,17 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklópentylpropionamid (164 mg, 58 %) ve formě bílé pěny: t.t. = 83 až 86 °C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22Br2N203S (M+H)+ 528, 9796, nalezeno 528,9783.
Příklad 75
2- (3-Kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá • ·
• · · ·«·« e e e e ·'«« ·· · · · · · · • · · · · 9 · * ·· £ ·· ···· ·· ··· methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g,
%) ve formě žluté kapaliny, která se použije bez dalšího čištění: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0Hi2O2S (M+) 196, 0558, nalezeno 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se 4 hodiny d
této době chromatografie ne tenké vrstvě indikuje stále přítomnost značného množství-výchozíhomateriálu. Na reakční směs se poté působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní chlorid uhličitý. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, --------smě-s—9-/-1 heiea-nyyethyla-cetátj-se~ získá měbhýTeštéřTcyšěliňy Ϊ3brom-4-methylsulfanylfenyl) octové (6,10 g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0HuBrO2S (M+)
273,9663, nalezeno 273,9661.
Roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (7 ml) se ochladí pod dusíkem na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -7 8 °C a poté se přidá po kapkách \ roztok jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém «· «··♦ ·♦ ·· ·· ·· • · « 9 ·' · · **'** ·«······ i · · · · · · · · · ·
ÍS « ·<«-·'··'·· ·· ····
1δ7 množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá na °C a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší -se nad síranem sodným, filtrují se a koncentruji se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-- ----cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrO2S (M+) 356, 0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou 3chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 %, 1,81 g založeno na 57 5,-9-9- rníne-1)-Reakční-3“hodiny rničhá při _25~ °C.
Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem h-ydr-O-g-enu-h-l-i-č-i-ta-n-u—sodného—(-3—x-^OO~miJltaznaSyč5ným-^v-Qdn^ň — roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4methánsulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9BrO4S (M+) 388, 0344, nalezeno 388, 0343.
Směs methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionové (990,0 mg, 2,54 mmol) a kyanidu měďného (273,3 mg, 3,05 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) ·· ····
188 ” *’ *’ * se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku. Směs se ochladí na 25 °C a surová reakční směs se přímo čistí bez dalšího chemického zpracování. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, 100 % hexany, poté směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionové (646,5 mg, 76 %) ve formě velmi světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H2iNO4S (M+) 335,1191, nalezeno 335,1185.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(-3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (4,84 g, 14,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (27 ml, 21,6 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a poté se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2. Vrstvy se protřepou a oddělí.
Výsledná organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se
- - a-díoncerrtru-j-eTre-w “vaťkuu _á tak“še“ získá surová- kyselina 2- (3kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová (3,80 g, 82 %) ve formě bledě žlutého oleje, který ztuhne do bledě žluté pevné látky. Analytický vzorek se získá rekrystalizací —z—e-hhy-l-aee-bá-t-u—a—ba-k--s-e--z-rská~~k-yszelTinaz:2^Q^k_ya-n^4^me--Ěh-A-n--sulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová ve formě bílé pevné látky: t.t. = 180 až 181 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19NO4S (M+) 321, 1034, nalezeno 321,1039.
Roztok trifenylfosfinu (98 mg, 0,37 mmol) v methylenchloridu, (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (67 mg, 0,37 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3-kyan-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou (100 mg, 0,31 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté
189
se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (68 mg, 0,68 mmol) . Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 2-(3-kyan-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (117 mg, 93 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 145 až 148 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CigH2iN3O3S2 (M+) 403, 1024, nalezeno
03, 1023. - - - · ' - -
Příklad 76
2-(3-Kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 4-(methylthio)fenyloctové (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (3 ml). Výsledná reakční směs se 3 dny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá methylester kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (20,95 g, • · · · 4 · se 4·
190 ’···· 44 4444
%) ve čištěni:
nalezeno formě žluté kapaliny, která se používá bez dalšího
EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H12O2S (M+) 196,0558, 196,0559.
Na roztok methylesteru kyseliny (4-methylsulfanylfenyl)octové (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Výsledná reakční směs se hodiny míchá při 25 vrstvě stále indikuje materiálu. Na reakční °C a po této době chromatografie na tenké přítomnost značného množství výchozího směs se působí dalším bromem (1,74 ml,
33,84 mmol). Reakční směs se míchá další 4 hodiny při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrachlorid uhlíku. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester —ky&e-liny—(3-ΐχχόιητ-^-^^θΐΗγ15υϊί3ϊϊ7ΧΓθηγΐΓόυΐονθ’_(_6,ΪΟ g, 85 %) ve formě světle žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHnBr02S (M+) 273, 9663, nalezeno 273, 9661.
KQ.Z-tok-diú-zop-rQp-y-l-am-i-n-u--(-3T-4—mÍTv2:4tz3'-823mmbl~)VJ7— s-ňehém—==tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (7 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí
2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml,' 24,38 mmol) .
a poté se k ní přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (7
Reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté jodmethylcyklopentanu (5,59 g, se přidá po kapkách roztok
26,60 mmol) v malém množství • 4 • 4
191
44·♦ • · · · · · · · •S w · 4 · 4
4 4 4 4.4^ ·· ···· 44 *··· suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakce se zastaví vodou (300 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 13/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brQm-4-methylsul-fanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (4,52 g, 57 %) ve formě světle žlutého oleje: EIHRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrO2S (M+) 356, 0446, nalezeno 356,0435.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí kyselinou 3chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 %, 1,81 g založeno na 57 %,- 5-,-99 -mmol )-Reakční- -směs- -se 5-ŤrodThy 'mícha'-přT~25 °C . Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem _hy-drpgénuhl.ič.i-tan-u—sodn-éhe—(-3—x^OO~rnlůz=a=náš-v-Ge-n-vm--v-edným- ~~ roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-brom-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (1,09 g, 94 %) ve formě bezbarvého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H19BrO4S (M+) 388, 0344, nalezeno 388, 0343.
Směs methylesteru kyseliny 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3cyklo.pentylpropionové (990, 0 mg, 2,54 mmol) a kyanidu měďného (273,3 mg, 3,05 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) • ♦ · ·· · ·· ·· ··
se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku. Směs se ochladí na 25 °C a surová reakční směs se přímo čistí bez dalšího chemického zpracování. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (646,5 mg, 76 %) ve formě velmi světlého žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21NO4S (M+) 335, 1191, nalezeno 335,1185.
Na roztok methylesteru .kyseliny 2-(3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové (4,84 g, 14,4 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (27 ml, 21,6 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a poté se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH = 2. Vrstvy se protřepou a oddělí. Výsledná organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se -a—končen tru-j-e- se- -ve—vakuu— a “tuk“ se“zTska “šurová kýsělina” 2- /3kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová (3,80 g, 82 %) ve formě žlutého oleje, který ztuhne na bledě žlutou pevnou látku. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethylacetátu—a_tak—se—z-í-s-k-á—kvs-e-l“i-na““2^(3^kvánS~4^metha-n-— sulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová ve formě bílé pevné látky: t.t. = 180 až 181 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19NO4S (M+) 321, 1034, nalezeno 321, 1039.
Roztok trifenylfosfinu (98 mg, 0,37 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (67 mg, 0,37 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3-kyan-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou (100 mg, 0,31 mmol). Výsledná reakční směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté • ·
193 se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Poté se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (64 mg, 0,68 mmol). Výsledná reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a získá se 2-(3-kyan-4-methansulfonyl fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (94,5 mg, 76
%) ve formě žluté pěny: t.t. = 87 až 90 °C (pěna na gel); EIHRMS m/e vypočteno pro C21H23N3O3S (M+) 397,1460, nalezeno
397,1460.
Příklad 77
3-Cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Směs chloridu hlinitého (72,35 g, 0,54 mmol) v chloroformu (181 ml) se o^hl_ad.í__na—0—fC—a~mí-chá—s-e—do-k-ud—se—pevná—l~á~t~ka ξξξξ nerozpustí. Na reakční směs se poté pomalu působí ethyloxalylchloridem (61 ml, 0,54 mmol) a výsledná reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C. Poté se na reakční směs pomalu působí ethylfenylsulfidem (25,00 g, 0,18 mmol). Roztok se zbarví do vínová a pomalu se změní v gumovitou hmotu. Výsledná .reakční směs se poté 2 hodiny míchá při 0 °C. Reakční směs se pomalu vlije do velkého množství směsi led/voda. Výsledná vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexany/ethylacetát) se získá ·'· 9 9 ·’· '·· ·'· • ♦ · · · · ♦ · '· « * ·
194 · · · · ·· · · · ·· · · · ···9 · · · ··· ethylester kyseliny (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové (23,64 g,
%) ve formě žlutého oleje. Materiál se v dalších reakcích používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Roztok jodmethylcyklopentanu (4,60 g, 21,89 mmol) a trifenylfosfinu (5,74 g, 21,89 mmol) v acetonitrilu (22 ml) se 2 týdny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se získá oranžová pevná látka. Oranžová pevná a poté se filtruje. Pevná-látka se dobře promývá tak dlouho diethyletherem, dokud promývací kapaliny neukazují přítomnost žádné jodmethylcyklopentanu a trifenylfosfinu Indikace se provádí chromatografií na tenké vrstvě). Pevná látka se suší horkým vzduchem a tak se získá cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86 %) ve formě světle oranžové pevné látky: t.t. = 195 až 198 °C; FABHRMS m/e vypočteno pro C24H26P (M+H)+ 345, 1772, nalezeno 345,1784.
Suspenze cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodidu (24,48 g,
51,82 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0 °C a poté se k ní přidá po kapkách l,0M roztok -bÁS-í-tr-ime-thyl-S-i-l-ylú-ami-du—sodného—v—te-fc-rahydro-furanu—(~5-2~miy
51,82 mmol). Světle oranžová reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Poté se na reakční směs působí ethylesterem kyseliny (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové (9,50 g, 39,87 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 20 hodin míchá. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran a poté se zředí vodou (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se • 9 9999 ·9 99 9··· • 9 9 9 9 9 9 · 9 ♦9 • · · _· · 9 ^9 Λ 9· • '=^9 · *!'9— 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 Ίθς 99 9 99 ··»· 99<«»9 _Ζ .»/ získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethylsulfanylfenyl)akrylové (6,08 g, 50 %) ve formě žlutého oleje obsahujícího 1,82:1 směs (E):(Z) izomerů: FAB-LRMS m/e vypočteno pro C18H24O2S (M+H) + celková hmotnost 304, nalezeno 305. Izomerní směs se v dalších reakcích používá bez dalšího oddělení.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethylsulfanvlfenyl)akrylové [5,76 g, 18,92 mmol, (E) : (Z) = 1,82:1] v methylenchloridu (47 ml) -se-pomalu-působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 %, 11,45 g založeno na 57 %,
37,83 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (330 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou -chrcm&tograíid-dsi likageT' Měrek “60/~7O“ - “23ΊΓ měšh,~ směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)akrylové (4,89 g, 77 %) ve
I formě bezbarvého oleje. Produkt je směs 3:.l izomerů (E) : (Z), která se používá b_e.z__dalš-ího--čiš-těn-í--a-cha-r-a-k-t-e-r-i-zac-e.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl) akrylové [4,89 g, 14,53 mmol, (E) : (Z) = 3:1] v ethanolu (36 ml) se pomalu působí 10% paladiem na aktivním uhlí (244/5 mg) . Reakční směs se míchá za přetlaku plynného vodíku (balón) při 25 °C a 44 hodin při atmosferickém tlaku. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a celitový polštářek se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonyl···* ·♦ ·· ·* ·· ··©···♦ · '· · « e - - - - - » ·'-· » · · · · · · · · · · 196 ·· · ·· ···· .·· ·.··· fenyl)propionové (3,50 g, 71 %) . ve formě bezbarvého viskózního oleje: FAB-LRMS m/e vypočteno pro C18H26O4S (M+H)+ celková hmotnost 338, nalezeno 339.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionové (2,50 g, 7,39 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (11,1 ml, 8,86 mmol). Reakční směs se 23 hodiny míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 .ml) a poté se na ní působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionová (2,20 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 137 až 138 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O4S (M+H)+ 311,1317, nalezeno 311,1321.
-------Roztok- -t-rifenyl-f-es-f-irm- -(-27mg;_ 0’6 ramólT v methylenchíoriďu (5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se na něj pomalu působí Nbromsukcinimidem (189 mg, 1,06 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl_________22T_(J^e-thansuI-ton-y-l-f-e-n-y-l-j-p-rep-i-onOVOu—(-3OO~mP-7to3-V37ú=mmo3toí Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (213 mg, 2,13 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C.
Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl) -N-thiazol-2-yl-propionamid (330 mg, 87 %) ve formě bledě žluté pevné látky: t.t. = 178 až 179 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24N2O3S2 (M+) 392,1228, nalezeno 392,1230.
• e e®e-e ee
··
Příklad 78
3-Cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
Směs chloridu hlinitého (72,35 g, 0,54 mmol) v chloroformu (181 ml) se ochladí na 0 °C a míchá se dokud se pevná látka í; nerozpustí. Poté se na reakční směs pomalu působí ethyloxalylchloridem (61 ml, 0,54 mmol) a výsledná reakční směs se. 30 minut míchá při 0 °C. Na reakční směs se pomalu působí ethylfenylsulfidem (25,00 g, 0,18 mmol). Roztok se ______zbarví, .do -vínová -a- -peaal-tt- -zgumcrvatírVýsledná” řěákchi^šměs” se poté 2 hodiny míchá při 0 °C. Reakční směs se pomalu vlije do velkého množství směsi led/voda. Výsledná vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy ______se suší nad síranem sodným, f iltrjij-i_S-e_a_ko.ncenfcr.uj4—s-e—v-e----------vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 9/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové (23,64 g, 55 %) ve formě žlutého oleje. Materiál se v dalších reakcích použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Roztok jodmethylcyklopentanu (4,60 g, 21,89 mmol) a trifenylfosfinu (5,74 g, 21,89 mmol) v acetonitrilu (22 ml) se 2 týdny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak vzniká oranžová pevná látka. Oranžová pevná látka se trituruje diethyletherem ee ©.©«e e*s· «β • * · · · · · · · ·9
...·· •· ··♦
198 .· · Λ Λ » * • · · · · · ·· ···· ·· ···· a poté se filtruje. Pevná látka se dobře promyje diethyletherem dokud promývací kapaliny neukazují nepřítomnost jodmethylcyklopentanu a trifenylfosfinu (indikace se provádí chromatografií na tenké vrstvě). Pevná látka se suší horkým vzduchem a tak vzniká cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86 %) ve formě světle oranžové pevné látky: t.t. = 195 až 198 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C24H26P (M+H) + 345,1772, nalezeno 345,1784.
Suspenze cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodidu (24,48 g,
51,,82 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0 °C. a poté se ní přidá po kapkách l,0M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Světle oranžová reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Na reakční směs se poté působí ethylesterem kyseliny (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové (9,50 g, 39,87 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 20 hodin míchá. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran a poté se zředí vodou (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a -k-oneen-fe-r-uj-í—s-e—ve—v-a-kuu—Mžú-kovou-chromatOgra-f±í—(~s-i~]~i~ka~ge~f Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 19/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4ethylsulfanylfenyl)akrylové (6,08 g, 50 %) ve formě žlutého oleje obsahujícího směs (E):(Z) izomerů v poměru 1,82:1 : FABLRMS m/e vypočteno pro C18H24O2S (M+H)+ celková hmotnost 304, nalezeno 305.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethylsulfanylfenyl ) akrylové [5,76 g, 18,92 mmol, (E) : (Z) = 1,82:1] v methylenchloridu (47 ml) se pomalu působí kyselinou 3chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 %, 11,45 g založeno na 57 • t '·'· '···· • · · · · · · · · · · ··· · · ····
-i.. · S w-“ “ v V Φ ·· ·· ·········
199 ·· · ·· .···.· ·· ···· %, 37,83 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 25 °C.
Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylačetát)
cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)akrylové (4,89 g, 77 %) ve formě bezbarvého oleje. Produkt je směs (E):(Z) izomerů v poměru 3:1, která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl ) akrylové [4,89 g, 14,53 mmol, (E) : (Z) = 3:1] v ethanolu 36 ml) se pomalu působí 10 % paladiem na aktivním uhlí (244,5 mg). Reakční směs se 44 hodiny míchá při 25 °C za přetlaku‘plynného vodíku (balón) a při atmosferickém tlaku. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a celitový polštářek se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek -6,0-,—70 - 230 mesh,—s-měs-^-/-l—hex-an-y/et-h-y/L-ace-tů-t-)—se~~z~í~s~ká —-— ethylester kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl) propionové (3,50 g, 71 %) ve formě bezbarvého viskózního oleje: FAB-LRMS m/e vypočteno pro Ci8H26O4S (M+H)+ celková hmotnost 338, nalezeno 339.
Na roztok ethylesteru kyseliny 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionové (2,50 g, 7,39 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (11,1 ml, 8,86 mmol). Reakční směs se 23 hodiny míchá při 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylačetát (75 ml) a poté se na ní působí IN
200 • * · • ·9 ♦ ·· ·· · • t ·» • ··\ · « ex · • ·· ·· *··* ·· ·· • · ·9 • * _ ♦ • ·· ·· ···· vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí se. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionová (2,20 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění: t.t. = 137 až 138 °C; FAB-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O.4S (M+H)+ 311,1317, nalezeno 311,1321.
Roztok trifenylfosfinu (279 mg,
Ω £ mmr> 1
(5 ml) se ochladí na 0 °C a poté se pomalu přidává N-bromsukcinimid (189 mg, 1,06 mmol). Reakční směs se 20 minut míc,há při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 3-cyklopentyl-2-(4ethansulfonylfenyl)propionovou (300 mg, 0,97 mmol). Výsledná reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakční směs se působí 2-aminopyridinem (200 mg, 2,13 mmol). Výsledná reakční směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 3cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (185 mg, 50 %) ve formě bledě oranžové pevné látky: t.t. = 144 až 145 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro C2iH26N2O3S (M+) ϋδ’βτΐβ'βίΐ'; na“íez^eno~3'8“67“r6’6Oí
201
-9-9
Přiklad 79
2-(3,4-Bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
Na roztok kyseliny 3,4-difluorfenyloctové (5,00 g, 29,05 mmol) v methanolu (73 ml) se pomalu působí, koncentrovanou kys-elinousírovou (4 ml). Výsledná reakčni směs se 65 hodin zahřívá při zpětném toku. Reakčni směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak vzniká methylester kyseliny (3,4-difluorfenyl)octové (5,38 g, 99 %) ve formě žlutého oleje, který se používá bez dalšího čištění.
Na roztok thiomethoxidu sodného (6,39 g, 86,69 mmol) v dimethylsulfoxidu (72 ml) se působí methylesterem kyseliny (3,4-difluorfenyl)octové (5,38 g, 28/89 mmol). Reakčni směs se 2 hodiny míchá při 25 °C a poté se 15 minut zahřívá při 70 °C a
202 a β
po této době chromatografie na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu a přítomnost velmi polárního nového produktu. Reakce indikuje, že se ester zahříváním hydrolyzuje na kyselinu. Výsledná reakční směs se ochladí na °C. Na reakční směs se poté působí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a poté se extrahuje chloroformem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým,
Ί πί4Zj-L U. L filtrují se a koncentrují se ve vakuu
Tento zluty olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a poté se na něj pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Výsledná reakční směs se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methanol. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá neoddělitelná, izomerní směs methylesteru kyseliny (3-f-luor— 4-methylsulfanylfenyl)octové'á ‘methylesteru kyseliny (4-fluor-3-methylsulfanylfenyl)octové ve formě žlutého oleje (4,65 g, 75 %), který se používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné, izomerní směsi methylesteru kyseliny (3-fluor-4-methylsulfanylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-fluor-3-methylsulfanylfenyl)octové (4,44 g, 20,72 mmol) v methylenchloridu (103 ml) se pomalu působí kyselinou 3chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 %, 13,80 g založeno na 57 %, 45, 59 mmol) . Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní methylenchlorid. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem
9
9 9 9 9 9 9 9
9 · .. . 9 · · ·····»*·· ono ·· · ··,·.·· .. ·.·· iVJ horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 20/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá neoddělitelná, izomerní směs methylesteru kyseliny (3-fluor-4methansulfonylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-fluor-3methansulfonylfenyl)octové ve formě bezbarvé kapaliny (3,31 g, 65 %), která se používá bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné, izomerní směsi methylesteru kyseliny (3-fluor-4-methansulfonylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-fluor-3-methansulfonylfenyl)octové (2,28 g, 9,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (23 ml) se působí thiomethoxidem sodným (1,37 g, 18,52 mmol) . Reakční směs se 4 hodiny míchá při 25 °C a poté se reakce zastaví 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (1 x 400 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentrujé se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/2 hexany/ethylacetát) se získá neoddělitelná,-izomerní směs -methylesteru kyseliny (3-methansulfonyl-4-methylsulfanylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové ve formě žluté kapaliny (2,19 g, 86 %), která se používá bez dalšího čištění a charakterizace. _____________ . ______.______._____
Na roztok neoddělitelné, izomerní směsi methylesteru kyseliny (3-methansulfonyl-4-methylsulfanylfenyl)octové a methylesteru kyseliny (4-methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové (2,19 g, 7,98 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se pomalu působí kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (stupeň 57 - 86 %, 6,41 g založeno na 57 %, 31,93 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá při 25 °C a poté se reakce pomalu zastaví 1,5N vodným roztokem síranu sodného. Výsledná reakční směs se extrahuje methylenchloridem (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou ·· ···· ·· *♦ ·'· ·· · · · ·· · · · · · ΐ I ·~ · ϊ · ♦·<!♦· * · · ··<· ·· ·
ΟΛΛ I ν·β· ··' ···· chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 10/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny (3,4— bismethansulfonylfenyl)octové (1,89 g, 77 %) ve formě bílé pevné látky: t.t. = 157 až 158 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro CnH14O6S2 (M+) 306, 0232, nalezeno 306, 0234.
Roztok diizopropylaminu (951 μΐ, 6,79 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2 ml) se pod dusíkem ochladí na -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,5 ml, 6,79 mmol). Výsledná reakční směs se 30 minut míchá při -78 °C a poté se k přidá po kapkách roztok methylesteru kyseliny (3,4-bismethansulfonylfenyl)octové (1,89 g, 6,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml) a 1,3-dimethyl3, 4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (4 ml). Výsledná reakční směs'se 1 hodinu míchá při -78 °C a poté se k ní přidá po kapkách roztok jodmethylcyklopentanu (1,56 g, 7,40 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 64 hodiny míchá. Reakce se zastaví vodou (150 ml) a poté se koncentruje ve vakuu a tak se odstraní tetrahydrofuran. Zbývající zbytek se dále zředí vodou (100 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 250 ml) ._________
D-ng-a-n-i-c-k-á—vrstve nasyceným’ vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, směs 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester kyseliny 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionové (1,61 g, 67 %) ve formě žlutého oleje: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H24O6S2 (M+) 388,1014, nalezeno 388,1014.
Na roztok methylesteru kyseliny 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl ) -3-cyklopentylpropionové (1,17 g, 3,01 mmol)
v tetrahydrofuranu (12 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (5,6 ml, 4,52 mmol). Reakčni směs se 3 hodiny míchá při 25 °C. Výsledná reakčni směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml) a poté se na ní působí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá kyselina 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová (1,10 g,
%) ve formě bílé pěny, která se používá bez dalšího čištění: t.t. = 64 až 68 °C (pěna na gel); FAB-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O6S2 (M+H)+ 375, 0936, nalezeno 375, 0932.
Roztok trifenylfosfinu (154 mg, 0,59 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na 0 °C a poté se pomalu přidává N-bromsukcinimid (105 mg, 0,59 mmol). Reakčni směs se 10 minut míchá při 0 °C a poté se na ní působí kyselinou 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionovou (200 mg, 0,53 mmol). Výsledná reakčni směs se 5 minut míchá při 0 °C a poté se zahřeje na 25 °C a při této teplotě se 30 minut míchá. Na reakčni směs se působí 2-aminothiazolem (118 mg, 1,18 mmol). Výsledná reakčni směs se 15 hodin míchá při 25 °C. Surová reakčni směs se poté přímo čisti mžikovou chromatografií____
AsiAíkagAAMěrck 60, 230 - 400 mesh, směs 1/1 hexany/ethylacetát) a tak se získá 2-(3,4bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (150 mg, 61 %) ve formě bledě oranžové pěny látky: t.t. =
104 až 107 °C; EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci9H24N2O5S3 (M+) 456,0847 nalezeno 456,0846.
206
Přiklad 80
2- (3, 4-Bismethansulfonylfenyl) -3-cyklopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid
Na roztok 3,4-difluorfenyloctové kyseliny (5,00 g, 29,05 mmol) v methanolu (73 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá při zpětném toku 65 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje .ethylace.tátein (1.x 300.ml) . Organická-vrstva -se- suší- nad síranem horečnatým, filtruje se, koncentruje se ve vakuu a získá se methylester (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (5,38 g, 99 %) jako žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění. --------- --Na roztok thiomethoxidu sodného (6,39 g, 86,69 mmol) v dimethylsulfoxidu (72 ml) se působí methylesterem (3,4-difluorfenyl)kyseliny octové (5,38 g, 28,89 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C a poté se 15 minut zahřívá při teplotě 70 °C. Chromatografie na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiálu a přítomnost velmi polárního nového produktu. Reakce indikuje během zahřívání hydrolýzu esteru na kyselinu. Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C. Na reakční směs se poté působí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a poté se extrahuje
207 ® · ·» • · i / ’#« '·#-··♦ chloroformem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtruji se a koncentrují se ve vakuu a získá se žlutý olej. Tento žlutý olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a poté se na něj pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se neoddělitelná izomerní směs methylesteru (3-fluor-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny jako žlutý olej (4,65 g, 75 %), který se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné izomerní směsi methylesteru (3-fluor4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor3-me.thylsulfanylfenyljoctové- kyseliny (47 44 -g, 20,72 mmol) v methylenchloridu (103 ml) se pomalu působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 - 86%, 13,80 g založeno na 57%, 45,59 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruj e-ue—V-a-kuu—k—od-s-feraněn-í- .......... ...........
methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromaťografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 20/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá neoddělitelná izomerní směs methylesteru (3-fluor-4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3-methansulfonylfenyl)octové kyseliny jako bezbarvá kapalina (3,31 g, 65 %), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
208 • · • · · ·
Na roztok neoddělitelné izomerni směsi methylesteru (3-fluor4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor3-methansulfonylfenyl)octové kyseliny- (2,28 g, 9,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (23 ml) se působí thiomethoxidem sodným (1,37 g, 18,52 mmol). Výsledná reakční směs se míchá. 4 hodiny při teplotě 25 °C a reakce se poté zastaví přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (1 x 400 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/2 hexany/ethylacetát) se získá neoddělitelná izomerni směs methylesteru (3-methansulfonyl-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny jako žlutá tekutina (2,19 g, 86 %), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok neoddělitelné izomerni směsi methylesteru (3-methansulfonyl-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny. (2,19 g, 7,98 mmol) v methyienchloridu (20 ml) se pomalu působí 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 - 86%, 6,41-g založeno na 57%, 31,93 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodiny __ při teplotě 25 °C a reakce se poté pomalu zastaví přidáním methyienchloridu (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 10/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá methylester (3,4— bismethansulfonylfenyl)octové kyseliny (1,89 g, 77 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 157 až 158 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CiiHi4O6S2 (M+) 306, 0232, nalezeno 306, 0234.
Roztok diizopropylaminu (951 μΐ, 6,79 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro«<s s«sí «« 6« *® • ' · · · · 4 · · . · · . £ - · ·. · e · .. · · * .<
Š · j · · .· · *♦
209 «'· · ·* ···” ·.· ··*
2(1H)-pyrimidinonu (2 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu 78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,5 ml,'6,79 mmol). Výsledná reakční směs se míchá minut při teplotě -78 °C a poté se na něj po kapkách působí roztokem methylesteru (3,4-bismethansulfonylfenyl)octové kyseliny (1,89 g, 6,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (4 ml). Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 78 °C, načež se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (1,56 g, 7,40 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 64 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (150 ml) a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající zbytek se dále zředí vodou (100 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 250 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným, roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek, 70 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(3,4bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,61 g, 67 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H24O6S2 (M+) 388, 1014, nalezeno 388, 1014.
Na roztok methylesteru 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,17 g, 3,01 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (5,6 ml, 4,52 mmol). Reakční směs se míchá hodiny při teplotě 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml) a poté se na ni působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (1,10 g, 98 %) jako bílá pěna, která se použije bez »
210
dalšího čištění, t.t.: 64 až 68 °C (pěna na gel). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O6S2 (M+H) + 375, 0936, nalezeno 375, 0392.
Roztok trifenylfosfinu (154 mg, 0,59 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na teplotu 0 PC a poté se na něj pomalu působí N-bromsukcinimidem (105 mg, 0,59 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí 2-(3,4bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (200 mg, 0,53 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 5 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 30 minut. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (110 mg, 1,18 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Surová reakční směs se poté přímo čistí sloupcovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/1 hexany/ethylacetát) a získá se 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (117 mg, 49 %) jako pěna světle žluté barvy.
t.t. = 107 až 110 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H26N2O5S2 (M+) 450,1283, nalezeno 450,1282.
Příklad 81
3=Gy-k4-opentyl--Ž--~(-37“4^ďi“c]Trbr f eny 1) -N- [17274]triazTn- 3 - y lp r o pionamid
C
:n
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 38, 400 mg, 1,40 mmol)
211 • · e 9 e · ♦ ·· · e < -é ♦ e ·9 ·· * _·· • 9 9 9 99
I · 9 · ·· .9:· · ·'· · ·“·’· v suchém pyridinu diimidem (316 mg, k při teplotě 25 °C (5 ml) se působí 1,3-dicyklohexylkarbo1,53 mmol). Reakční směs se míchá 3,5 hodiny a poté se na ni působí 3-amino-l,2,4 triazinem (296 mg, 3,08 mmol) a dalším množstvím pyridinu (1 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění pyridinu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem a poté se filtruje. Filtrát se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/1 ethylacetát/hexany) se získá 3-cyklopentyl-2-(3, 4 dichlorfenyl)-N-[l, 2, 4]triazin-3-ylpropionamid (40,9 mg, 8 %) jako pevná látka žlutooranžové barvy, t.t. = 81 až 83 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7Hi8C2N4O (M+) 364,0858, nalezeno
364,0857.
Příklad 82
3-Cyklopentyl-2-(4-sulfamoylfenyl)-N-thiázol-2-ýlprópionamid
nh2
Roztok diizopropylaminu (3,3 ml, 23,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu 78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,35 ml, 23,5 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny (2,40 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Poté co se í
212
přidá přibližně 1 polovina 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu a vytvoří se sraženina. Po přidání zbývající poloviny 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu se reakční směs stane hustou. Po skončení přidávání 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu je reakční směs velice hustá a její míchání je obtížné. K husté reakční směsi se přidá další množství suchého tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanonu (2,35 g, 11,2 mml) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (100 ml) a výsledná žlutá reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zbytek se okyselí na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (-s-ilikag-e-l-Merck- 60, 230 - 400 mesh, 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4methansulfonylfenyl)propionová kyselina (1,80 g, 52 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t.. = 152 až 154 °C. EI-HRMS zm/e ___vypočteno pro . C10H20O4S (M~) 296, 1082, nalezeno 296.1 080 . /
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (4,91 g, 16,56 mmol) a trifenylfosfinu (6,52 g, 24,85 mmol) v methylenchloridu (41 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté sena něj působí N-bromsukcinimidem (5,01 g, 28,16 mmol) v malých částech. Barva reakční směsi se změní ze světle žluté na tmavší žlutou a poté na hnědou. Po skončení přidávání Nbromsukcinimidu se reakční směs zahřívá 30 minut při teplotě 25 °C. Na hnědou reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (4,98 g, 49,69 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 19 hodin
213 ·β·β ·· ·· 99 *.· « · · · 9 9 · · · ··
V · ·*'”*· ϊ ·* ♦ · i v* w · · · · · φ ··
,.φ.φ . .# 99 .9-999 .-99 9 999· při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Zbývající černý zbytek se zředí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (400 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml) .
Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem, filtrují se a koncentruji se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 1/3 hexany/ethylacetát, ooté 1/1 haxativ/řs+bxzi acetát)
methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (4,49 g, 72 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t..
216 až 217 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H22N2O3S2 (M+) 378,1072, nalezeno 378,1071.
Roztok diizopropylaminu (559 μΐ, 3,99 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1,2 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu 78 °C a poté se na něj působí 2M roztokem n-butyllithia v hexanech (1,6 ml, 3,9 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a poté se na ni působí 3-cyklopentyl-2(4-meťhansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamidem (463,1 mg, 1,22 mmol) v malých částech. Reakční směs se zbarví oranžově. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 30 minut. Po 30 minutách při teplotě 25 °C se reakční směs znovu ořfhla^i^haTteprotu 0~~°Č“a“poté se na ni působí 1M roztokem tributylboranu v tetrahydrofuranu (1,8 ml, 1,84 mmol).
Výsledná reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C a poté se zahřívá 20 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na ni působí vodou (3 ml) a acetátem sodným (702,5 mg, 8,56 mmol) a nakonec hydroxyamin-O-sulfonovou kyselinou (484,2 mg, 4,28 mmol).
Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 44 hodin. Reakční směs • e ·'··* *· t · ♦ ♦ . · · · · * «· ni λ · · · · · *i*·
Zl-H· ·.· « ♦· ···· ··· ··*· se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Výsledný vodný zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) , suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/2 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4sulfamoylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (191,8 mg, 72 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t.. = 179 až 181 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21N3O2S2 (M+) 379, 1024, nalezeno 379, 1029.
Příklad 85
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[l, 3, 4]thiadiazol-2-yl-propionamid
Roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (připravený podle postupu, který je popsán v příkladě 38, 200 mg, 0,70 mmol), O-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (316,9 mg, 0,84 mmol), N,N-diizopropylethýlaminu (365 ml, 2,09 mmol) a 2-amino-l,3,4thiadiázolu (140,8 mg, 1,39 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2 ml) se míchá pod dusíkem 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění N,N-dimethylformamidu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), 10%
215
vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové'' (1 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) . Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 2/1 hexany/ethylacetát) se získá 3cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[l, 3, 4]thiadiazol-2-ylpropionamid (197,3 mg, 77 %) jako bílá pěna. t.t. = 90 až 91 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H17N3OS (M+) 369, 0469, nalezeno —1 z— o rx λ ·—>
JO2,U4/O.
Příklad 86 (A) 2-(4-Kyanfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml
0,32M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterem (4-bromfenyl)octové kyseliny (1,48 g,
6, 48 mmol)—y^_směs-i-^-4s^-t-r^hy4-x^f-u-rLan-Al-,-3—d-i-mebhyÍ-5-,-47-5y-6------------------ - - —— tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (16,2 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (1,49 g, 7,13 mmol) v 1,3-dimethyl3,4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 18 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1 x 50
216
ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek'60, 230 400 mesh, 95/5 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2—(4— bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,60 g, 79,3 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CisHigO2Br (M+) 310,0568, nalezeno 310,0564.
Na roztok methylesteru 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (500 mg, 1,60 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4,01 ml) se působí kyanidem měďným (144 mg, 1,60 mmol). Směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 170 °C. Poté se reakční směs ochladí na /
teplotu 25 °C a vlije se do vodného hydroxidu sodného (5 ml). Roztok se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 35 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentruji se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (65,6 g, 15,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6HigNO2 (M+) 257, 1415, nalezeno 257,1406.
Na roztok methylesteru 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (65,0 mg, 0,25 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (2,5 ml, 3:1:1) se působí 1N vodným roztokem hydroxidu lithného (0,27 ml, 0,27 mmol). Reakční smě se míchá 6 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs okyselí na pH 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se směsí chloroform/methanol (9:1, 3 x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (36,0 mg, 58,6 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t.. = 126 až 128 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi7NO2 (M+) 243,1259, nalezeno 243,1268.
φ'« *«6» Φ« βί φ · Φ · φ Φ · φφφ φ
Roztok 2-(4-kyanfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (33,0 mg, 0,13 mmol) v methylenchloridu (1,36 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,07 ml, 0,14 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (30,0 mg, 0,29 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,05 ml, 0,32 mmol) v tetrahydrofuranu (0,67 ml). Tento roztok se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (44,1 mg, 100 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t.. = 64 až 66 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8Hi9N3OS (M+) 325, 1248, nalezeno 325, 1247. .
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z 2-aminopyridinu a 2-(4-kyanfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny: 2-(4-Kyanfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin2-ylpropionamid jako pevná látka bílé barvy, t.t.. = 61 až 63 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21N3O (M+) 319, 1684, nalezeno
.. ... ... .........31 9. 1 697........... —...............(b) Z 2-(4-kyanfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny: Methylester 6—[2—(4 — kyanofenyl) -3-cyklopentylpropionylamino]nikotinové kyseliny jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 62 až 64 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H23N3O3 (M+) 377,1739, nalezeno 377,1736.
Příklad 87 ··
218 ♦ ® e·®· ·· ·· « · ® · · · · · ·· » _ .·· · · ♦ ·4 • · ® ' ·' · « V «~« « * • · · · · · « · «
9 ·' ·· · · · · ® · · ® ® · (A) 3-Cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-l-(4-trifluormethylfenyl)propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiuiLidn zop ropylamidu (23 ml
0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-trifluormethyl)fenyloctovou kyselinou (693 mg,
3,4 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (8,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě -78 °C.
Poté se přidá jodmethylcyklopentan (784 mg, 3,7 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (10 ml) po kapkách. Nadbytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se okyselí na pH 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se vlije do vody (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným) fi'lTžřŤřj~í~še~a koncentruj i se ve vakuu. -. ..... .---τ
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 až 400 mesh,. 95/5 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4trifluormethylfenyl)propionová kyseliny (634,9 mg, 65 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 94 až 95 °C. FAB-HRMS m/e . vypočteno pro Ci5H17F3O2 (M+Na)+ 309, 1079, nalezeno 309, 1072.
Na roztok benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (170 mg, 0,38 mmol), 3-cyklopentyl~2-(4trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (100 mg, 0,34 mmol) a 2-aminopyridinu (36 mg, 0,38 mmol) v N,N-dimethylaformamidu (1,75 ml) se působí N,N-diizopropylethylaminem (0,12 ml, 0,73
Ol o *· ····
9 99- 99 « « · « 9 9 9 · ® φ 9 * · '* 9 --·<«« e ·.. ·~· · ♦' • · · · * · · · ·
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 mmol) . Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-pyridin-2yl-2-(4-trifluormethylfenyl)propionamid (127 mg, 53,3 %) jako bílá guma. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21F3N2O (M+) 362,-1605, nalezeno 362,1592.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny a 3-cyklopentyl2-(4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny: Methylester 6-[3cyklopentyl-2- (4-trifluormethylfenyl)propionylaminojnikotinové kyseliny jako bílá guma. EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H23F3N2O3 (M+) 420, 1660, nalezeno 420,1661.
Příklad 88 (A) 2-[4— (Butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4-nitrofenyl)octové kyseliny (připravená v příkladě 22, 26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (312,5 ml, 3:1).
« * φ · · ·
220
Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (250 ml). Tato směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 300 ml) . Organické složky s.e promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 250 ml), suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 98/2 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-(4nitrofenyl)propionové kyseliny (28,30 g, 77,2 %) jako žlutý olej . EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO4 (M+) 291,1470, nalezeno 291,1470.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (7,37 g, 25,3 mmol) v ethylacetátu (316.ml) se působí 10'% palladiem na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá pod plynným vodíkem při 0,4218 MPa 18 hodin při teplotě 25 °C. Katalyzátor se odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát „se .koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii ._____ (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (3,52 mg, 53,3 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H23NO2 (M+) 261,1729, nalezeno 261, 1727.
Na směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,38 ml) a ledu (380 mg) , ochlazenou na teplotu 0 °C, se působí ethylesterem 2(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (497 mg, 1,90 mmol). Po 5 minutách se k reakční směsi přidá roztok dusitanu sodného (139 mg, 2,01 mmol) ve vodě (0,31 ml). Výsledný roztok se míchá 5 minut při teplotě 0 °C. Poté se roztok přidá
221 k roztoku n-butylmerkaptanu (0,23 ml, 2,20 mmol) ve vodě (0,41 ml), ohřátému na teplotu 45 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 45 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (50 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surový hnědý olej (588 mg) v methylenchloridu (8,8 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a působí se na něj 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80,až 85%, 1,5 g, 8,78 mmol) . Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 18 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (75 ml) a extrahuje se chloroformem (2 x 30 ml) . Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 60 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2—[4—(butan-l-sulfo nyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionové kyseliny (144,3 mg, 20,7 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H30O4S (M+) 366,1865, nalezeno 366,1858.
Na roztok ethylesteru 2—[4— (butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionové kyseliny (140 mg, 0,38 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (0,95 ml, 3:1:1) se působí 1N vodným roztokem hydroxidu lithného (0,76 ml, 0,76 mmol).
Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě 25 °C. Poté se--------—zzzctzzt reakční směs okyselí na pH 1 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml).
Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 chloroform/methanol) se získá 2-[4- (butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionová kyselina (88,3 mg, 68,4 %) jako čirý olej. FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H26O4S (M+H)+ 339, 1631, nalezeno 339, 1638.
«'« ·'«·· «:« ·«> ·· • · · · · 9 ® e e 9 · • · ··— _· .· · .· · · 222 ··· ··· ··« e-e · .·· ···« ·· ····
Na roztok trifenylfosfinu (99 mg, 0,37 mmol) a N-bromsukcinimidu (76 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (1,26 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2-[4-(butan-l-sulfonyl)fenyl]-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (85 mg, 0,25 mmol) v methylenchloridu. Reakčni směs se míchá 45 minut při teplotě 25 °C. Poté se na reakčni směs působí 2-aminothiazolem (33 mg, 0,32 mmol) a pyridinem (0,03 ml, 0,37 mmol). Reakčni směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Reakčni směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstraněni methylenchloridu. Poté se reakčni směs zředí vodou (50 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 2—[4—(butan-l-sulfonyl)fenyl]-3cyklopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (69,3 mg, 65,6 %) jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 163 až 165 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H28N2O3S2 (M+) 420, 1541, nalezeno 420, 1535.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z 2-aminothiazolu a 3-cyklopentyl-2-[4-(propan-l-sulfonyl)Jřenyljpropionové kyseliny: 3-Cyklopentyl-2-[4-(propan-lsulfonyl) fenyl]-N- thiazol-2!-yípropionami3”jakóž'Iutý*;oTě’j7 .......
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H26N2O3S2 (M+) 406, 1385, nalezeno 406,1389.
Příklad 89 (A) 3-Cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid • *
773
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,32 ml 0,31M zásobní roztok, 10,95 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethvlfenyl) octovou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-
3.4.5.6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,42 ml, 3:1). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) v 1,3-dimethyl-
3.4.5.6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1,2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 24 hodin. Reakce.se zastaví pomalým přidáváním reakční směsi k2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (1 x 300 ml) a diethyletheru' (1 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá -g^A^kropéafý-lAp^.UEifluOTrsS^ ------kyselina (1,28 g, 84,3 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 65 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H16F4O2 (M+)
305,1165, nalezeno 305,1174.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (304 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 24 hodin při teplotě 25 °C.
• e »*·♦ ·· vv ·· ·· • ,· · · · · · · ·
224 ·.,· · * ·....· ·* * · · ·’ ·· · ·· ··· »· ·-«·
Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (175 mg, 1,75 mmol) a N, N-diizopropylethylaminem (0,4 ml, 2,41 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Kapalinovou chromatografií za vysokého tlaku (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 6θΑ, 25 cm x 23 cm ID, 60/40 heptan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (326 mg, 84,5 %) jako pevná látka světle žluté barvy, t.t. = 125 až 127 °C. EI-HRMS m/e vypočteno' pro CisHisFíNžOS (M+) 386, 107 6, nalezeno 386,1086.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z ethyl 2-amino-4-thiazolglyoxylátu a 3-cyklopentyl-2-(4- fl.uor-3-trifluormethylfenyl) propionové kyseliny: Ethylester {2[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}oxooctové kyseliny jako pevná látka světle žluté barvy, t.t. = 155 až 158 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C22H22F4N2O4S (M+H)+ 487, 1314, nalezeno 487, 1319.
(b) Z 5-methyl-2-aminopyridinu a 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3- trifluormethylfenyl)propionové kyseliny: 3-Cyklopentyl-2-(4fluor-3-trifluormethylfenyl) -Ň- (5-methylpyridi'n-2-'yl)propion- ------amid jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 132 až 133 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H22F4N2O (M+) 392, 1668, nalezeno 392, 1669.
(c) Z 2-aminopyridinu a 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl ) propionové kyseliny: 3-Cyklopentyl-2-(4-fluor-3trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H20F4N2O (M+) 380,1511, nalezeno 380,1521.
Příklad 90
225
♦ · ·· • · ·
O · · ·· ··♦·
3-Cyklopentyl-N-thiazol~2-yl-2- (3-trifluormethylfenyl)propionamid
CFS
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,32 ml 0,31M zásobní roztok, 10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (1,02 g,
5, 0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3, 4, 5, 6tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Poté se přidá jodmethylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) v 1,3-dimethyl3, 4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1,16 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Teakce se poté zastaví pomalým přidáváním reakční směsi k 2N _____vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml) . Produkt se ext rahuj e do éťhy1ácétátu (3 x 10 0 ml).. a di ethy 1 e theru (1 x 5 0 ..
ml)·. Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 100 ml)-a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3cyklopentyl-2-(3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (1,16 g, 80,5 %) jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 64 až 65 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15Hi7F302 (M+Na+) 309, 1079, nalezeno 309,1084.
/
9·· • * • ·
Λ f-
Roztok 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (286 mg, 1,0 mmol) v methyienchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methyienchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami N, N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá minut při teplotě 0 °C a poté 1,25 hodiny při teplotě 25 °C.
Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (175 mg, 1,75 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,42 ml, 2,41 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Kapalinovou chromatografií .za vysokého tlaku (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60A, 25 cm x 23 cm ID, 60/40 heptan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentýl-N-thiazol-2-yl-2(3-trifluormethylfenyl)propionamid (299,2 mg, 81,4 %) jako pevná látka žluté barvy, t.t. = 134 až 136 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19F3N2OS (M+) 368, 1170, nalezeno
368,1165.
Příklad 91 (A) 3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,3 ml 0,31M zásobní roztok, 10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethylc C e ee* • ·
227
3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon (.12,4 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí jodmethylcyklopentanem (1,16 g, 5,52 mmol) v 1,3dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1,2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáváním reakční směsi k 2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 1U0 ml) a diethyletheru (1 x ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3 cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (1,28 g, 84,3 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H16F4O2 (M+) 305, 1165, nalezeno 305,1174.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (7,77 g, 25,3 mmol) v methanolu (50 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (0,01 ml) . Výsledná reakční směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Reakční—smě s- - se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruj e ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (8,48 g, 87,5 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H18F4O2 (M+) 318,1243, nalezeno 318,1240.
9 ee e
228
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl) propionové kyseliny (7,0 g, 21,9 mmol) v N,Ndimethylformamidu (50 ml) se působí methanthiolátem sodným (2,61 g, 33,0 mmol) . Reakční směs se poté zahřívá 24 hodin při teplotě 100 až 110 °C. Poté se reakční směs vlije do směsi ledu a 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Tato směs se extrahuje do ethylacetátu (3 x 75 ml) a diethyletheru (1 x 50 ml) . Organické složky se poté promyjí vodou (1 x 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml).
Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 85/15 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(4methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (2,48 mg, 35,5 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21F3O2S (M+) 346, 1214, nalezeno 346, 1212.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3t.rif luormethylfenyl) propionové kyseliny (2,36 g, 6,81 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se při teplotě 25 °C působí 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 - 85%, 9,69 g, 40,1 mmol) . Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Poté ..se ..reakční směs... zředí .methylenchloridem (75 ml)—Roztok se__ promyje nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 75 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester 3-cyklopentyl2-(4-methánsulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (2,88 g) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21F3O4S (M+) 378,1112, nalezeno 3-78,1116.
Roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (395 mg, 1,04 mmol) a 2aminothiazolu (209 mg,- 1,38 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 2,09 ml, 1,38 mmol) se zahřívá 24 hodin při teplotě 110 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu.' Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek
60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiabarvy, t.t.-= 95 až 100 °C
EI-HRMS m/e vypočteno pro
Ci 9H2i F3N2O3S2 (M+) 44 6, 094 6, nalezeno
446,0944.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z methylesteru (2-aminothiazol-4-yl)octové kyseliny a 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny: Methylester {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulf onyl-3- trif luormethylfenyl) propionylamino]thiazol-4yljoctové kyseliny jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 81 až 86 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C22H25F3N2O5S2 (M+H)+ 518,1157, nalezeno 518,1161.
(b) Z methylesteru 2-áminothiazol-’4-karboxylové kyseliny a 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny: Methylester 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulf onyl-3- trif luormethylfenyl) propionylamino]thiazol-4karboxylové kyseliny jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 117 až 121 °C.
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H23F3N2O5S2 (M+H)+ 504,1000, nalezeno 504,1000.
Příklad 92
230
3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl) -N-pyridín-2-ylpropionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (141,28 ml 0,31M zásobní roztok, 43,8 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (4,44 g, 20,0 mmol) ve směsi te.trahydrofuran/1, 3-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinon (49,68 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (4,64 g, 22,09 mmol) v 1,3-dimethyl3, 4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (4,6 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním reakční směsi k 2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje do ethylacetátu -(3 x . 400 ml). a diethyletheru..(1. x 200 ml) .— —
Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek .60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (3,37 g, 55,4 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H16F4O2 (M+)
305,1165, nalezeno 305,1174.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,52 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu • » es
(10 ml) se působí methanthiolátem sodným (0,59 g, 7,5 mmol).
Reakční směs poté zahřívá 14 hodin při teplotě 110 až 110 °C.
Poté se reakční směs vlije do směsi
2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml). Tato směs se extrahuje do ethylacetátu (3 x 35 ml) a diethyletheru (1 x 25 ml).
Organické složky se poté promyjí vodou (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 75 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, síranem sodným, filtrují se a koncentruj i se ve vakuu. Mžikovou chromatografii
Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl[propionová kyselina (1,36 g, 83,4 %) jako světle žlutý olej . EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9F3O2S (M+)
332,1058, nalezeno 332,1057.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,29 g, 3,89 mmol) v ethanolu (25 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (0,01 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (35 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu roztokem chloridu sodného (3 x 20 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se ethylester 3-cyklopentyl-2(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,39 g, 94,8 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23F3O2S (M+) 360, 1370, nalezeno 360, 1370.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (1,32 g, 3,69 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 25 °C působí 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 - 85%, 4,8 g, 19,8
9' ·'· ·· mmol) . Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí methylenchloridem (25 ml). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (1 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem· hydrogenuhličitanu sodného (1,50 ml), vodou (1 x 50 ml) a nasyceným vodným
Organické složky roztokem chloridu sodného (3 x 50 ml).
se suší nad síranem hořečnatým a síranem se a koncentrují se ve sodným, filtrují chromatografií (silikagel Měrek hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) vakuu. Mžikovou
400 mesh, 70/30 se získá ethylester 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl) propionové kyseliny (1,28 g, 89,0 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H23F3O4S (M+) 392,1269, nalezeno 392, 1268.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (707 mg, 1,80 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (24 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (166 mg, 3,97 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu.
Zbytek se zředí vodou (25 x 15 ml). Vodná vrstva se kyseliny chlorovodíkové a ml) a extrahuje se diethyletherem (1 okyselí na pH 1 2N vodným roztokem extrahuje se chloroformem (3 x 25
-τ~2^ί&ύ4=Θ7ρ4η-η7:]£ό^:8-ΐ-ο-^ν—se—promyj-i-VQ-dcu_(1 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 25 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (426,7 mg, 65 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. - 122 až 123 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro
C16H19F3O4S (M+) 364, 0956, nalezeno 364,0956.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (73 mg, 0,2 mmol) a trifenylfosfinu (79 mg, 0,3 mmol) v methýlenchloridu (5,0 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí N-bromsukcinimidem (60,5 • · ♦ · * * · · ®' ·' * • β o 9 · · · ♦ ·' ·»· · · · · · · ·· 4 *· ···· ·· ·»«·
233 mg, 0,34 mmol). Poté, co skonči přidáváni N-bromsukcinimidu, se reakční směs zahřívá 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminopyridinem (28,2 mg, 0,3 mmol) a pyridinem (1 kapka). Výsledná reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí methylenchloridem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), suší se nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Kapalinovou chromatografii za vysokého tlaku (Cromegasphere SI-60, 10 μΜ, 6θΑ, 25 cm x 23 cm ID, 50/50 heptan/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (54,2 mg, 61,5 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 86 až 89 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23F3N2O3S (M+) 440,1383, nalezeno 440,1381.
Příklad. 93
3-Cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)-N~
-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (připravený v příkladě 89, 1,52 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se působí methanthiolátem sodným (593 mg, 7,5 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 14 hodin při teplotě 100 až 110 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a vlije se do IN vodného
234 ·· ···· e® ee ·· ·· 9 · · ·· • · « e · · » · «ι « 4 » i e - · · · · ·♦ • · · · · · «·· t« · *e ···· ······ roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a extrahuje se do ethylacetátu (3 x 25 ml) a diethyletheru (1 x 25 ml) . Organické složky se poté promvjí vodou (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 75 ml) , suší se nad síranem horečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (1,37 g, 82,4 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O2S (M+) 332, 1058, nalezeno 332,1057.
Na roztok benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniiumhexafluorfosfátu (188 mg, 0,42 mmol) a 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (94 mg, 0,28 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se působí N,N-diizopropylethylaminem (150 μΣ, 0,85 mmol) a 2-aminothiazolem (42,5 mg, 0,42 mmol). Směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs vlije do studené vody (25 ml), obsahující IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml), a extrahuje se do ethylacetátu (2 x 75 ml) a diethyletheru (1 x 25 ml). Organické složky se poté promyjí vodou (2 x 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného zýýJfíe-Ť-S—m-l·-)-,—s-wš-í—se^n-ad—s-i-ranem-ho-řečnatým_^a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl) -N-thiazol-2-ylpropionamid (50,5 mg, 43,1 %) jako čirý olej .
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C19H21F3N2OS2 (M+H)+ 415,1125, nalezeno 415,1123.
Příklad 94
2-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2235
-ylpropionamid
Na roztok chloridu hlinitého (34,8 g, 261,4 mmol) v chloroformu (120 ml) , ochlazený na teplotu 0 °C, se pod argonem působí po kapkách roztokem ethylchloroxoacetátu (18,7 ml, 167,5 mmol) v chloroformu (120 ml). Směs se poté míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Poté se přidá po kapkách roztok 2chlorthioanizolu (25,0 g, 156,5 mmol) v chloroformu (120 ml) při teplotě 0 °C a směs se poté zbarví do červena. Roztok se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se další 3,5 hodiny. Reakce se zastaví pomalým přidáním vody (500 ml) . Roztok se zbarví do žlutá a. poté se přenese do dělící nálevky a extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml).. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá ethylester (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (31,37 g, 77 %) jako žlutý
Roztok cyklopentylmethyltrifenylfosfinjodidu (725 mg, 1,53 mmol) v tetrahydrofurabu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se přidá bis(trimethylsilyl)amid (l,0M v THF, 2,14 ml, 2,14 mmol) a reakční směs se zbarví do červena. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a poté se pomalu přidá roztok ethylesteru (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (355 mg, 1,37 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu °C a míchá se 20 hodin. Reakční směs se zředí vodou (50 ml)
236
a přenese se do dělicí nálevky a extrahuje se diethyletherem (3 x 25 ml)·. Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (Biotage Flash 12M kolona, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (267 mg·, 60% směs E a Z izomerů (2:1)) jako žlutý olej, a sebere se bez charakterizace.
Na roztok ethylesteru Ξ a Z 2-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)3-cyklopentylakrylové kyseliny (100 mg, 0,31 mmol), rozpuštěný v methylenchloridu (5 ml) a ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (80%, 157 mg, 0,729 mmol) a míchá.se 3,5 hodiny. Reakční směs se zředí .methylenchloridem (25 ml), přenese se do dělící nálevky a promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 10 ml) a solankou (2 x 10 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií (Biotage Flash 12M kolona, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3-chlor-4-met'hansulfonylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (95 mg, 86 %, směs E a Z izomerů (2:1)), jako bezbarvý olej, a sebere se bez charakterizace.
Roztok ethylesteru E a Z izomerů 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (1,04 g, 2,91 mmol) hexahydrátu chloridu nikelnatého (69 mg, 0,29 mmol) a methanolu (25 ml) se umístí pod argonem do^baňky. K tomuto zelenému roztoku se poté za použití ledové lázně po malých částech pomalu přidá tetrahydroboritan sodný (221 mg, 5,83 mmol), pokud je třeba, teplota se udržuje pod 20 °C. Roztok zčerná a po přidání tetrahydroboritanu sodného se vytvoří jemná sraženina. Roztok se poté míchá 1,5 hodiny při teplotě 25 °C. Po této době se reakční směs filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát a promývací kapaliny se spojí a
237 koncentruji se ve vakuu, aby se snížil objem. Zbývající roztok se poté zředí vodou (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230
- 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá směs methylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (při reakčních podmínkách dojde k transsesterifikaci) (937 mg) jako bezbarvý olej. (Reakce se provede bez charakterizace, protože jde o směs esterů)
Výše uvedená směs methylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2—(3— chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (937 mg) se rozpustí v methanolu (30 ml) a nechá se rozpustit. K tomuto roztoku se přidá roztok hydroxidu draselného (733 mg, 13,1 mmol) ve vodě (7 ml). Žlutý roztok se poté míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění ethanolu, a poté se přidává IN kyselina chlorovodíková, dokud hodnota pH nedosáhne 2. Roztok se poté extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Organické vrstvy se •----po-té:::^šT::ň^t^Xrán^mv75:oiin'ým'r~^-Ibť^-j^s-e--a—konceiitruj í se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 72/25 hexany/ethylacetát plus 1 % kyseliny octové) se získá 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (787 mg, 82 % ve dvou stupních) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 123,9 až 126,2 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C15H19O4SCI (M+H)+ 331, 0771, nalezeno 331,0776.
Trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá N-bromsukcinimid (183 mg, 1,03 mmol) a roztok se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a ·· ·· ·· • « · ♦ ·
- . . —. · · · · _.· 9 · 4 í‘ • · ♦ · · ·ϊ_ · · · · · β
238 ·· · ·· ···· ·· ···· dokud se nezbarvi světle purpurovou barvou. Poté se přidá 2(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (200 mg, 0,61 mmol) a roztok se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a poté 30 minut při teplotě 25 °C. Po této době se přidají 2-aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) a pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) a roztok se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Organické vrstvy se poté spojí a suší se nad síranem sodným, filtruji se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 60/40 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (210 mg, 85 %) jako bezbarvý olej.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23N2O3SCI (M+) 406, 1118, nalezeno 406/1120.
Příklad 95
N-(5-Brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid
Roztok trifenylfosfinu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. a poté se na nej působí Nbromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarvi světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61
239 • · Λ ® '· · · · ·' · · « · · · · · · β.
• · · · · w • · · · · · ··· ·· · ·· ·’·· ·· ···· mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-amino-5-brompyridinem (157 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5brompyridin-2-yl)propionamid (245 mg, 83 %) jako bílá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22BrCIN203S (M+) 484,0223, nalezeno 484,0222.
Příklad 96
N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid
Roztok trifenylfosfinu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61 mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na •9 ····
teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-amino-5-chlorpyridinem (117 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor-4-méthansulfonylfenyl)-3-cyklopentvl-N-(5chlorpyridin-2-yl)propionamid (110 mg, 41 %) jako žlutá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O3S (M+) 440, 0728, nalezeno 440,0728.
Ί
Příklad 97
2-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid
Roztok trifenylfosfinu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61 mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této
I • 9 · ·« · . 741 · _· · ··· ··· ♦'· '· -9.-« -«-«-9-9» «-«- 99-9-i době se na reakční směs působí 2-amino-5-trifluormethylpyridinem (147 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 mi). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 60/40 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-Chlor-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluormethylpyridinž-yl) propionamid (122 mg, 43 %) jako bílá pěna.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CIF3N2O3S (M+) 474,0992, nalezeno 474,0990.
.Příklad 98
Ethylester {2-[2—(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}oxooctové kyseliny
Roztok trifenylfosfinu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (183 mg, 1,03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 94, 200 mg, 0,61 mmol) a míchá se 20 minut při teplotě 20 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této ·«♦· ·♦ 99 ·· ·· • · « 9 9 · e · 9 9
době se na reakční směs působí ethylesterem 2-(aminothiazol-4yl)oxooctové kyseliny (182 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá ethylester {2[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl·)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}oxooctové kyseliny (208 mg, 67 %) jako bezbarvý olej . EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H25CIN2O6S2 (M+) 513,0921, nalezeno 513,0919.
Příklad 99
2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-
Směs 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (připravená v příkladě 94, 6,07 g, 18,35 mmol), (R)(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (2,83 g, 15,96 mmol) a triethylaminu (6,68 ml, 47,74 mmol) v toluenu (50 ml) se zahřívá při teplotě 80 °C pod argonem tak dlouho, dokud se nezíská homogenní roztok. Na reakční směs se poté působí trimethylacetylchloridem (3,55 ml, 28,81 mmol) v toluenu (10 ml) a reakční směs se zbarví dožluta a vytvoří se sraženina. Reakční směs se zahřívá 36 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se odstraní ve vakuu.
·· ···· ®® ©· ··
.. *--· .· ·-=· · · · · • · · ···«··· · Π/ΙΟ · · · · · ♦ ···
Zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje IN vodným roztokem chlorovodíku (1 x 100 ml) , 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (1 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mřikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/5/5 methylenchlorid/hexany/ethylacetát) se získá (1) 4(R)-benzyl-
propJjmyl]o^az;olúxlin-2.-^on- _(.2-,JlS~ g,- 23- %)- -g-ako—bi-1-á-pěn.-a-:—[a]2-3589-----7 = +10,4° (c = 0,144, chloroform). FAB-HRMS vypočteno pro
C25H28CINO5S (M+H)+ 490,1455, nalezeno 490, 1457 (2) 4(R)-benzyl-3-[2®-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g, 25 %) jako bílá pěna: [a]23589 = -93,9° (c = 0,165, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C25H28CINO5S (M+H)+ 490, 1455, nalezeno 490, 1443.
Na roztok hydroxidu lithného (215 mg, 9,0 mmol) ve vodě (2,8 ____ ml) se působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (2,0 ml, 18 mmol). Tento čerstvě připravený roztok hydroperoxidu lithného se poté ochladí na teplot 0 °C a pomalu se přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku 4 (R)-benzyl-3-[2 (R) - (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]oxazolidin-2-onu (2,20 g, 4,5 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml) a vodě (5,8 ml). Po 1,5 hodině při teplotě 0 °C se reakce zastaví přidáním 1,5N vodného roztoku siřičitanu sodného (25 ml) a reakčni směs se zředí vodou (150 ml). Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Vodná vrstva se poté okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát s 1 % kyseliny octové) se získá 2(R)-(3244 ·-· ®ββ· ·'·
chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (1,26 g, 85 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 106,1 až 108,8 °C; [a]23583 = '-43,0 °C (c = 0,172, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro ^CisHigCICUS (M+) 330, 0692, nalezeno 330, 0690.
Roztok trifenylfosfinu (248 mg, 0,94 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (190 mg, 1,07 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí
-----se- ne-zbarví světle purpurovou-b-ar-vou .—-Na-reakční -směs- se -poté ~ působí 2(R) -(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (208 mg, 0,63 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-aminothiazolem (95 mg, 0,94 mmol) a pyridinem (0,092 ml, 1,13 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40S, oxid křemičitý, 65/35 hexany/ethylacetát) se získá 2(R)-(3chlor-4-methansulfonylmethyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid (210 mg, 81 %) jako bílá pěna: [a]23589 =—54, 3° (c =
0,081, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro CŮ8H21CIN2O3S2 (M+) 412,0682, nalezeno 412,0679.
Příklad 100
2(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin2-yl-propionamid
Stt 94·ί ·® ·« ·· ·· • · · · _· · · · · · · • · · é » * · · « ··· < · · ··· ě· ·· ··’»· ' e· ····
Roztok trifenylfosfinu (238 mg,
0,91 mmol) v methylenchloridu
broms_ukcinimidem_ (183_ mgt „ly_03 mmol] . „Reakční .směs _se_ mí chá_ _ při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se působí 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 99, 200 mg, 0, 61 mmol) . Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 minut. Po této době se na reakční směs působí 2-aminópyridinem (85 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 4OS, oxid křemičitý, 60/4 0------------------------------------------hexany/ethylacetát) se získá 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (202 mg, 81,5 %) jako bílá pěna: [a]23 58g = -41,8° (c = 0, 098, chloroform) . EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23CIN2O3S (M+) 406,1118, nalezeno 406,1119.
Příklad 101
N- (5-Brompyridin-2-yl) -2 (R) - (3-chlor-4'-methansulfonylf enyl) -3-cyklopentylpřopionamid *· «··· « · β · · ♦ · · * 9· ί - $ * · - · · · « ·« • · · · · · ·_· «· · ·· i·»· e« ·«··
Roztok trifenylfosfinu (238 mg, 0,91 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (183 mg, 1,-03 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C._tak_dlouho_díikud_S£_líplně- nerozpustí a- dokud---se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionovou kyselinou (připravená v příkladě 99, 200 mg, 0,61 mmol) . Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě O °C, poté se ^zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut.
Po této době se na reakční směs působí 2-aminopyridinem (85 mg, 0,91 mmol) a pyridinem (0,088 ml, 1,09 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotážní chromatografií (Mžik 40S, silika, 60/40 hexany/ethylacetát) se získá N-(5^brompy^-din-ý—yldz-^dTRi^TSrVcWRřřv^VmaĚhansu-lf onyl-f enylj -3-_cyklopeňtylpropionamid (222, 76 %) jako ne zcela bílá pěna: [cc]23589 = -48, 6° (c = 0,105, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22BrCIN203S (M+) 484, 0223, nalezeno 484,0223.
Příklad 102
N-(5-Kyanpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamid
*· ···· 99 ·· 99
9 9 • • 9 « · • 9 9
w ·’ 9 9 • 9
9 9 9 • · 9 9 • · 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9
99 9 99 9'9'99 99 9 9.9
247
Roztok bromidu nikelnatého (253 mg, 1,16 mmol), trifenylfosfinu (1,15 g, 4,39 mmol) a zinkového prásku (113 mg, 1,73 mmol) v acetonitrilu (ll_ml)__s_e_míchá jjod argonem _1____ hodinu při teplotě 60 °C. Reakční směs se poté zbarví dohněda. Po této době se na reakční směs působí kyanidem sodným (578 /
mg, 11,8 mmol) a 2-amino-5-brompyridinem (2,00 g, 11,6 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C, zředí se ethylacetátem (50 ml) a. poté se filtruje přes celit.' Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Mérck 60, 230 až 400 mesh, 100% ethylacetát) se získá 6-aminoacetonitril (577 mg, 42 %“) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 156,8 až 158,5 °C. EI+HRMS m/e vypočteno pro C6H5N3 (M+) 119, 0483, nalezeno 119,0480.
Roztok trifenylfosfinu (1,23 .g, . 4,70. mmolÉ v. methylenchloridu (26 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (948 mg, 5,33 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví do světle purpurové barvy. Na reakční směs se poté působí 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionovou kyselinou (připravená v příkladě 38, 900 mg, 3,13 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí 6-aminoacetonitrilem (560 mg, 4,70 mmol) a pyridinem (0,46 ml, 5,64 mmol) a reakční směs se míchá 16
9 • 9
24S ·· · ·.·. ···· hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (25 ml) a poté se extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 až 400 mesh, 85/15 hexany/ethylacetát) se získá N-(5-kyanopyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamid (882 mg, 73 %) jako růžová pěna.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oHi9Cl2N3O (M+) 387,0905, nalezeno 387,0905.
Příklad 103
3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid
Roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 54, 200 mg, 0,69 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a jedné kapky N,N-dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,42 ml, 0,85 mmol). Okamžitě se začne vyvíjet plyn. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Po této době se na reakční směs působí roztokem N,Ndíizopropylethýlaminu (0,24 ml, 1,39 mmol) a 5-trifluormethyl2-aminopyridinu (150 mg, 0,905 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) v jedné části. Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Po této době se reakční směs zředí vodou (15 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a • · • 9
'· · · · · ···* • - . · * · - e « • ··· · · · · 9 « · · · · · ♦ • e-e --9-9-9-9- ·»-«*-····-·· koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel
Měrek 60, 230 až 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá
3-cyklopentyl-2(R)- (3,4-dichlorfenyl) -N-(5trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid (77 mg, 26 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 113,8 až 117,5 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H19CI2F3N2O (M+) 430, 0826, nalezeno 430, 0835.
Příklad 104 . 6-[3-Cyklopentyl-2 (R) rX3.,_4-=di.chlor fenyl-) propionyl------------------------aminojnikotinová kyselina
Na roztok methylesteru 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]nikotinové kyseliny (připravená v příkladě 45, 188 mg, 0,45 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se působí 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Po této ----dob^s-e^re^čndyysměsznochladína teplotu 25 °C, ‘ zředí se ' vodou.......
(5 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 až 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá 6~[3~cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]nikotinová kyselina (8 mg, 4 %) jako bílá pevná látka: [a]23589 = -41,4° (c = 0, 099, chloroform).
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H20CI2N2O3 (M+H)+ 407,0930, nalezeno 407,0928.
6969
250
Přiklad 105
6-[3-Cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionylamino]-N-me- thylnikotinamid
Na roztok 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminojnikotinové kyseliny (připravená v příkladě 46, 125 mg, 0,31 mmol), N,N-diizopropylethylaminu (0,10 ml, 0,61 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (142 mg, 0,32 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se při teplotě 25 °C po kapkách působí 2,0M roztokem methylaminu v tetrahydrofuranu (0,16 ml, 0,32 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 10 .ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (siliakgel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 6-[3.-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionylamiho]N-methylnikotinamid (83 mg, 64 %) jako bílá pevná látka, t.t. = 229,1 až 231,7 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C21H23CI2N3O2 (M+H)+ 420,1245, nalezeno 420,1247.
Příklad 106
3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrazin-2-ylpropionamid • · ···· * »
251
Roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (připravená .v příkladě 38, 100 mg, 0,35 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a jedné kapky N,N-dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí. 2,_0M _______ roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,20 ml, 0,39 mmol). Okamžitě začne vývoj plynu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Po této době se na reakční směs působí roztokem N,N-diizopropylethylaminu (0,15 ml, 0,84 mmol) a aminopyrazinu (69 mg, 0,73 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) v jedné části. Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy-s-e--su-šÁ-nad-s-í-T-anem-sadným,g-fi-l^rujú^se^udconcentruj í se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrazin-2-ylpropionamid (38 mg, 30 %) jako pevná látka žluté barvy. t_.Jt 4-6r5—a-ž^rlyR^oiCyjE.I-HRMS----------m/e 'vypočteno pro C18H19CI2N3O (M+) 363, 0905, nalezeno 363, 0907
Příklad 107
N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamid
ci
252
Roztok trifenylfosfinu (411 mg, 1,57 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (316 mg, 1,78 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C tak dlouho, dokud se úplně nerozpustí a dokud se nezbarví světle purpurovou barvou. Na reakční směs se poté působí 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionovou kyselinou (připravená v příkladě 54, 300 mg, 1,05 mmol).
Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °c a při této teplotě se míchá 30 minut.
-Re- té-t-o-době- -se--na—reakční- -směs /působí- ^amino^S-basompyridinem (271 mg, 1,57 mmol) a pyridinem (0,15 ml, 1,88 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí vodou (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií\(silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá N~(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamid (448 mg, 97 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. - 107,3 až 109,9 °C; [a]Z3589 = ~ 66,7° (c = 0,084, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci9Hi9BrCl2N2O (M+) 440, 0058, nalezeno 440, 0056.
Pří klad. 108 ..........
3-Cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid
Cl • ·'
9»·β ·· • · · ·· · w · ·» • 9'9 99 • · · · .. ···· ··
253
Roztok methylesteru 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminojnikotinové kyseliny (připravený v příkladě 45,
398 mg, 0,95 mmol) v diethyletheru (30 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí lithiumaluminiumhydridem (54 mg, 1,4 mmol) v jedné části. Okamžitě dojde k vývoji plynu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Po této době se reakční směs zředí vodou (10 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, ;fi-l truj-í—s e—a- koneent r u j-í - -s-e- ve -va-kuu.- Mž i kovou - eh-rom-a togr-a f i í---(silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenýl)-N-(5hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid (131 mg, 35 %) jako bílá pěna. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CI2N2O2 (M+H)+ 392, 1058, nalezeno 392,1062.
Příklad 109
- C yk 1 o hep t y 4-irre ťh a n s Ud^ořTybíěnylA^d^thi áz δ 1 - 2=ylprop ío ňamid
Na směs kovového hořečíku (4,81 g, 200 mmol) a suchého tetrahydrofuranu (10 ml) se pod argonem působí - roztokem 1,2dibromethanu (0,94 g, 5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná reakční směs se míchá 10 hodin, aby došlo k aktivaci hořčíkového kovu. Na reakční směs se poté po kapkách působí roztokem cykloheptylbromidu (17,7 g, 100 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) - jednou pětinou každých 5 minut. Výsledná reakční směs se míchá 5 až 10 minut a začne ·· ·*·· ·· ·· ·β ββ « · · Φ · ♦ ♦ ·. ·
Λ ·. * - 9 S- ν'· ·
254 exotermická reakce. Po kapkách se poté přidá zbývající část roztoku cykloheptylbromidu, přičemž vnitřní teplota se udržuje pod 50 °C. Po skončení přidávání se roztok míchá 1 hodinu a <
poté se zředí suchým tetrahydrofuranem (80 ml). V oddělené reakční baňce se pod argonem při teplotě 25 °C míchá 10 minut směs chloridu lithného (8,48 g, 200 mmol), předem sušeného ve velkém vakuu 3 hodiny při teplotě 130 °C, a kyanidu měďného a získá se čirý roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu -70 °C a poté se na ni pomalu působí čerstvě připraveným
-----cykioheptyimagnesiumtjromidem. Ρσ ^přidání- se reakční’ ’smě’s zahřeje na teplotu -10 °C a při této teplotě se míchá 5 minut. Výsledná reakční směs se znovu ochladí na teplotu -70 °C a poté se na ni působí methylpropiolátem (7,57 g, 90 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě mezi -70 a -50 °C a poté se na ni pomalu působí roztokem jodu (34,3 g, 135 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml), přičemž teplota se udržuje mezi -70 a -60 °C. Po přidání roztoku jodu se odstraní chladící lázeň a reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Reakční směs se poté vlije do roztoku, který se skládá z nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (400 ml) a hydroxidu sodného (100 ml), a organické sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3 x 200 ml) . Spojené organické—----- extrakty se postupně'promyji nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (1 x 400 ml) a nasyceným vodným roztokem chlorid.u sodného (1 x 400 ml) . Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, z 20/1 na 10/1 hexany/diethylether) se získá methylester (E)-3-cykloheptyl-2-jodakrylové kyseliny (17,86 g, 64 %) jako bezbarvý olej: EI-HRMS m/e vypočteno pro C11H17IO2 (M+) 308,0273, nalezeno 308,0273.
*·♦· ·'· «'* ·'· ·· • * · · · * ♦ · « * « © ... · · · _ a s í
255
Na'směs zinkového prášku (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se pod argonem působí 1,2dibromethanem (0,38 g, 2 mmol). Zinková suspenze se poté teplometem zahřeje na prudký var, ochladí se a znovu se zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že se zinkový prášek aktivuje. Na aktivovanou suspenzi zinkového prášku se poté působí trimethylsilylchloridem (220 mg, 2 mmol) a suspenze se míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté během 10 minut po; kapkách působí roztokem methylesteru (Ě) -3-cykloheptyl-2-jodoakryloyě _kyseliny_ý6,_16_g, _20_ mmol)___ v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě 40 až 45 °C a poté se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí suchým tetrahydrofuranem (10 ml) a míchání je zastaveno, aby se zinkový prášek mohl usadit (cca 2 h). V oddělené reakční baňce se během 10 minut míchá pod argonem při teplotě 25 °C bis(dibenzyldeneaceton)palladium (270 mg, 0,5 mmol) a trifenylfosfin (520 mg, 2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml)-, áT poté se ha tuto smes^^ůsobi’4-břomfenyIměbhylsůltonem (4,23 g, 18 mmol) a čerstvě připravenou zinkovou sloučeninou v tetrahydrofuranu. Výsledná směs cihlově červené barvy se zahřívá 24 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se ochladí na 46ρ-ίο4ΐ7^-5ζ4εζζβπρο±:έτΐΞ7θΣ:ν1-ι^€=ύ.ο-nasyceného- vodného roztoku chloridu amonného (150 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruji se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, z 4/1 na 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester (E)-3-cykloheptyl-2-(4methansulfonylfenyl)akrylové kyseliny (6,01 g, 99 %) jako viskózní olej žluté barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro CisH24O4S (M+) 336, 1395, nalezeno 336, 1395.
256 * ·!
Roztok hexahydrátu chloridu nikelnatého (7,8 mg, 0,033 mmol) a methylesteru (E)-3-cykloheptyl-3-(4-methansulfonylfenyl) akrylové kyseliny (111 mg, 0,33 mmol) v methanolu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí tetrahydroboritanem sodným (2-5 mg, 0,66 mmol) ve dvou částech. Po přidání se černá reakční směs míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin-. Černá
— . —promyj e -se-methaneTem-.- -Spoj-ená—r-ozpouštědl-a-ae- koncentru-j-t -ve-----vakuu a zbytek se zředí vodou (25 ml) a ethylacetátem (25 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se,'koncentrují se ve vakuu a získá se racemický methylester 3-cykloheptyl-2-(4methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (101 mg, 91 %) jako bezbarvý olej.
EI-HRMS m/e vypcůtsno-pro Ci8H26O4S (1/1 33 8, IffSzf; nalezeno •338, 1555.
Na roztok methylesteru 3-cykloheptyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionové kyseliny (95 mg, 0_,_2S—mmol4—ý2--ml4se působí IN vodným roztokem chloridu sodného (1,5 ml). Roztok se zahřívá 15 hodin při teplotě mezi 45 a 50 °C a po této době chromatografie na tenké vrstvě indikuje nepřítomnost výchozího materiál. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění ethanolu. Zbytek se zředí vodou (10 ml) a extrahuje se diethyletherem (1 x 20 ml), aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se poté okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a výsledná kyselina se extrahuje do ethylacetátu (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují
257 · ···· ·· »· ···» ť1 « · β e « « ®» «9 * · © β · ·» ♦ λ' ·' “ '· * ♦ * · · «· 9 '99 ···· ···«·· se a koncentruji se ve vakuu a získá se 3-cykloheptyl-2-(4methansulfonylfenyl)propionové kyselina (78 mg, 86 %) jako pevná látka bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24O4S (M+H)+ 325,1474, nalezeno 325,1478.
Roztok trifenylfosfinu (116 mg, 0,44 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (78 mg, 0,44 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí roztokem
...cykíLohepty-J--2- C4-methans.ulXojnylf.enyJ.j propioncLVá kyseliny (_7_2______ mg, 0,22 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Čirý roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (66 mg, 0,66 mmol) a výsledná suspenze se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění, methylenchloridu a zbytek se poté zředí ethylacetátem (30 ml) a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahujme“ ethylacetátem. (1 x 10 ml) . Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentruji se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40S, oxid křemičtý, z 4/1 na 1/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cykloheptyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (68 mg, 76 %) jako amorfní pevná látka. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H26N2O3S2 (M+) 406,1426, nalezeno 406,1424.
Příklad 110
3-Cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid ·β·« ♦ st <'β- ** ·’' · · · * · ♦ 4 ·> ·, Λ • · * » · ··« · - -?.= · <··« 9 9 9 9 .9e • · · '««· ·<·9 ti · · · · · · · · · · · ·>
258
Na směs zinkového prášku (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (6 ml) se pod argonem působí 1,2-dibromethanem.(0,94 g, 5 mmol). Zinková suspenze se poté zahřeje teplometem na prudký var, ochladí se a znovu se zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že zinkový prášek se aktivuje. Na aktivovanou suspenzi zinkového prášku se poté působí trimethylsilylchloridem (0,54 g, 5 mmol) a suspenze se míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté během 15 minut po kapkách působí roztokem cyklohexyljodidu (21 g, 100 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml). Během přidávání stoupne teplota na 60 °C. Reakční směs se poté míchá 3 hodiny při teplotě mezi 40 a 45 °C. Reakční STtreu ^s-e-pOt-é^cchkardí' na''ťeplotTi^S^C a' zředí se suchým tetrahydrofuranem (60 ml). Míchání se zastaví, aby se zinkový prášek mohl usadit (cca 3 h). V oddělené reakční baňce se 10 minut při teplotě 25 °C míchá směs chloridu lithného (8,48 g, 2 00 mmol) , předem sušenéhQ__3_ho.diny_jve_velkém vakuu p-ř-i--_ teplotě 130 °C, a kyanidu měďného a získá se čirý roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu -70 °C a poté k ni za pomoci injekční stříkačky pomalu přidává čerstvě připravený zinkový roztoke. Po přidání se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C a při této teplotě se míchá 5 minut. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu -70 °C a poté se pomalu přidává methylpropiolát (7,56 g, 90 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě mezi -70 a -50 °C a poté se pomalu přidá roztok jodu (34,26 g, 135 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml), přičemž teplota se udržuje mezi -70
259 ee eee« eft «« es e· ·>' ·. · · · ·· · * ·♦.
• · · · · · e e e9 • * . · · · é · * e - e- • · · · 3··· ·♦ ♦ ·· ·♦·· ·· ·«·<· a -60 °C. Po přidáni roztoku jodu se chladící lázeň odstraní a reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Reakční směs se poté vlije do roztoku, který se skládá z nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (400 ml) a hydroxidu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3 x 250 ml). Spojené organické extrakty se promyji postupně nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (1 x 500 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
_____Mžikovou _chrumatOLgrafÍJ_ _(sili_kagel_ Měrek _6Ό,. _ 23Ώ. -„_4QCL mesh,______ _______ 9/1 hexany/diethylether) se získá methylester (E)-3cyklohexyl-2-jodakrylové kyseliny (26,3 g, 99 %) jako světle růžový olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHi5I02 (M+) 294,0117, nalezeno 294,0114.
Na směs zinkového prášku (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) a suchého tetrahydrofuranu (3 ml) se pod argonem působí 1,2dibromethanem (0,37 g, 2 mmol). Zinková suspenze se poté ——z-ah-řej-e- -tepiemeiem-ura-^r-udký^ui^au,—oehl-adá- se a znovu—s-e--— zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že se zinkový prášek aktivuje. Na aktivovanou zinkovou suspenzi se poté působí trimethylsilylchloridem (217 mg, 2 mmol) a suspenze se poté míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční______ směs se poté během 5 minut po kapkách působí roztokem methylesteru (E)-3-cyklohexyl-2-jodakrylové kyseliny (5,88 g, 20 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Během přidávání stoupne teplota na 50 °C. Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě mezi 40 a 45 °C a poté přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí suchým tetrahydrofuranem (10 ml) a míchání se zastaví, aby se nadbytečný zinkový prášek mohl usadit (cca 2 h). V oddělené reakční baňce se 10 minut pod argonem při teplotě 25 °C míchají bis(dibenzylidenaceton)palladium (270 mg, 0,5 mmol) a í
260 trifenylfosfin (520.mg, 2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a poté se na tuto směs působí 4-bromfenylmethylsulfonem (4,23 g, 18 mmol) a čerstvě připravenou zinkovou sloučeninou v tetrahydrofuranu. Výsledná sloučenina cihlově červené barvy se zahřívá 24 hodin při teplotě 50 °C a po této době analýza reakční směsi chromatografií na'tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se vlije do nasyceného vodného roztoku
O V Ί ι41 1 ΥΥΊ z—x VX As Vs C ΓΊ Wx 1 \ z-x v rr —s vs ) Z—S Ίζ- A t-· 1 Azs vs 4 Vs X , z-x z~x 4— v» -s Vs i i -i zs
CzliXC/X J.C4.U . CUllUUUCUV \ x sj \J 1LLJ- j ζΐ ψ I U Cíli ± ψ J\Q. Q J. ψ ^11 J. 11 ζΐ Qt: Λ. ς. J_ Q. 11 J do ethylacetátu (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel
Měrek 60, 230 - 400 mesh, 3/2 hexany/ethylacetát) se získá methylester (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)akrylové kyseliny (5,79 g, 99 %) jako slabě tavná pevná látka bílé barvy...EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H22O4S (M+) 322,1238, nalezeno 322,1236.
Roztok hexahydrátu chloridu nikelnatého (157 mg, 0,66 mmol) a methylesteru (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl) akrylové kyseliny (1,07 g, 3,31 mmol) v methanolu (30 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí_________ tetrahydroboritanem sodným (380 mg, 10 mmol) ve čtyřech částech. Po přidání se černá reakční směs míchá 15 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Černá pevná látka se filtruje za použití filtračního papíru a promyje se methanolem. Spojená rozpouštědla se koncentrují ve vakuu a zbytek se zředí vodou (50 ml) a ethylacetátem (50 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (lx 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým a koncentrují se ve vakuu a získá se racemický
261 ·♦ ··9· • · < · « w 9^9 — S ν *'**'«'** « · · « « · · ·9 ·· · ·· ···· ·«9999 methylester 3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (1,04 g, 97 %) jako amorfní pevná látka bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24O4S (M+) 324,1395, nalezeno 324,1395.
Na roztok methylesteru 3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (1,00 g, 3,08 mmol) v ethanolu (15 ml) se působí IN vodným roztokem hydroxidu sodného (6 ml) . Roztok se zahřívá 15 hodin při teplotě mezi 45 a 50 °C a poté analýza směsi chroamtografií na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu, a zbytek se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se diethyletherem (1 x 40 ml), aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná kyselina se extrahuje do ethylacetátu (2 x 50 ml)..Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklohexyl2-(4-methansulfonylfenyl)propionová kyselina (570 mg, 60 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 139 až 143 °C. EI-HRMŠ m/e vypočteno pro Ci6H22O4S (M+) 310, 1239, nalezeno 310,1241.
Roztok'tři fenylfosfinu (416 mg, 1,58 *mmoT) v’methýlenčhlořidu (8 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (281 mg, 1,58 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí roztokem 3cyklohexyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (290 mg, 0,93 mmol) v. methylenchloridu (5 ml). Čirý roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (233 mg, 2,32 mmol) a výsledná suspenze se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se
262 ·· ♦'··· '·'♦ 4® • Φ · · · » '· · ♦' « r· • « · · · ··· a • · a · · · · · · ml). Spojené nasyceným vodným x 50 ml) a nasyceným koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu a zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml) a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x organické extrakty se promyjí postupně roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40S, oxid křemičitý, z 4/1 na 1/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklohexyl-2-(4methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (337 mg, 92 %) jako amorfní pevná látka. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24N2O3S2 (M+) 392, 1228, nalezeno 392,1230.
Přiklad 111
3-Cyklopentyl-2- (3-nitrofenyl) -N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok (3-nitrof enyi)octové kyseliny ' (5, 0 g, 27, 6 rrmo l ) v methanolu (50 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 48 hodin při zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml), vodou (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester (4-nitrofenyl)octové kyseliny (5,27 g, 97,9 %) jako pevná látka světle ee eeee es ee „ ·····»···'«♦ - ; J_.· .JJ* · * * ?63 : *..:,;Z. * žluté barvy, t.t. - 29 až 30 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H9NO4 (M+) 195,0531, nalezeno 195,0532.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (43,3 ml 0,3M zásobní roztok, 12,99 mmol), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí methylesterem (3-nitrofenyl)octové kyseliny (2,45 g, 12,56 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/3,4,5,6-tetrahydro-2(H)pyrimidinon (32 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá. 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (2,78 g, 13,23 mmol) v 1,3-dimethyl3,4,5, 6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinonu (2,78 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (25 ml) po kapkách a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (1,63 g, 46,8 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno. pro CisHigNO; (1^/) 277,1314, nalezeno 277,1317 ._________
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (0,55 g, 2,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (12 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (185 mg, 4,40 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu.
f
Zbytek se zředí vodou (25 ml) a extrahuje se etherem (1 x 20 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH3 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným • 9 9'999 99 '9'9 9999
9 9 9 9 9 9 9 ♦: · * . ..... 9 ® · · · · ® ®4
264 ··· ···”'···’
9 9 ·· 9 99 9 9 99999 roztokem chloridu sodného (2 χ 25 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionová kyselina '(0, 48 g, 91,9 %) jako nahnědlá pevná látka, t.t. = 95 až 99 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17NO4 (M+) 263, 1157, nalezeno 263, 1156.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)propionové kyseliny (432 mg, 1,64 mmol) v methylenchloridu (16 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,90 ml, 1,80 mmol) a několika kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakčni směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 1,2 hodiny při teplotě 25 °C. Na reakčni směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (361,4 mg, 3,61 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,70 ml, 3,93 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml)·. Reakčni směs se míchá 6 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakčni směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2(nitrofenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (409,3 mg, 72,2 %) jako nahnědlá pevná látka, t.t. = 171 až 174 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H19N3O3S (M+) 345, 1147, nalezeno 345, 1153.
-P-ří-k-had—1-1-2-----3-Cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
O
265 • ·
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterem (3-methoxyfenyl)octové kyseliny (1,07 g, 5,94 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (14,8 ml, 3.1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,37 g, 6,53 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1,16
směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách. Tento roztok se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se do ethylacetátu (3 x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1 x 75 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 95/5 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,39 g, 89,1 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O3 (M+) 262, 1568, nalezeno 262, 1561.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,39 g,5,29 mmol)_ve směsi_____ tetrahydrofuran/voda/methanol (13,2 ml, 3.1:1) se při teplotě 25 °C působí 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (3,97 ml, 7,94 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs vlije do vody (50 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 25 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 1 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje roztokem chloroformu a methanolu (9:1). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát s ledovou kyselinou
266
octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-méthoxyfenyl)propionové kyselina (1,05 g, 79,8 %) jako čirý vosk. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O3 (M+) 248,1412, nalezeno 248,1409.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,1 ml, 2,20 mmol) a několika kapkami N,Ndimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (444 mg, 4,42 mmol) a Ν,Ν-diizopropylethylaminem (0,84 ml, 4,83 mmol) v tetrahydrofuranu (10,1 ml). Tento roztok se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)N-thiazol-2-ylpropionamid (549 mg, 82,6 %) jako bílá pevná látka, t.t. = 44 až 45 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2O2S (M+) 330,1402, nalezeno 330,1398.
Příklad 113
3—ΡνΑ-Ιορθη^ν-Τ^-^-ί-Β^νάη-οχvfenvll -N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok bromidu boritého v methylenchloridu (3,53 ml, 3,53 mmol) se při teplotě 25 °C působí roztokem 3-cyklopentyl-2-(3methoxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamidu (připravený v příkladě 112, 0,11 g, 0,35 mmol) v methylenchloridu (3,5
267 ····
ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Poté se
J reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Tato směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Poté se vodná vrstva oddělí od organické vrstvy. Vodná vrstv-a se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml) . Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionainid (50 mg, 44,7 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 117 až 179 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H2oN202S (M+) 316, 1245, nalezeno 316,1244.
Příklad 114
3-Cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (4-trifluormethoxyfenyl)propionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-trifluormethoxyfenyl)octovou kyselinou (0,74 g, 3,39 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (8,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (0,78 g, 3,73 mmol) v 1,3-dímethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinonu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 18 _ ·· ···· ·· ·· ·· ··
--- = · ~ ... · · .< · ··< « * · e • ·'* '· · w é
268 ··· · · »* * · í»· ♦ < '· '·'* 'Ό·· *» ···· hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Výsledná směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění nadbytečného rozpouštědla. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a okyselí se na pH 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodný, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2(4-trifluormethoxyfenyl)propionová kyselina (0,31 g, 30,6 %) jako nahnědlá pevná látka, t.t. = 62 až 64 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O3 (M+) 302,1129, nalezeno 302, 1131.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)propionové kyseliny (0,16 g, 0,52 mmol) v methylenchloridu (5,3 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (029 ml, 0,68 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (0,11 g, 1,16 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,22 ml, 1,27 mmol) ~y“de:frna(hjyd-ro#u-ra.-nu—(-2-,-65-ml)---Reakční směs se míchá 18 hodin ____________ při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-N-thiazol-2yl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)propionamid (203,8 mg, 100 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 168 až 170 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H19F3N2O2S (M+) 384,1119, nalezeno 384,1118.
Příklad 115
3-Cyklopentyl-2- (3, 4-dimethoxyfenyl) -N-th'iazol-2-ylpropionamid
269
4 4 • 44« 0« ·♦ 4« 44
* ·. 4 . — 4 • • 4 4 • 4 4
• 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 .4 .4. - -e
4 4 4 4« 4« 444·
<
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (58,5 ml
Π Ί Tlí rr Z—. U*. v*x π v— z\ ry z“\ 1^U t ^±n όαουυηΐ ΓΟΖίΟΚ/ °C, se působí (3,4-dimethoxyfenyl)octovou kyselinou (4,97 g,
25,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5,6 tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (25/3 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C a 15 minut při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni roztokem jodmethylcyklopentanu (5,87 g, 27,8 mmol) v 1,3dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 18 hodin.
Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Výsledná směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a okyselí se na pH. 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se extrahuje ethylácétátém (3 x 50 ml) . Organ i cké-------------------------- — složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové kyselina (4,5 g, 63,8 %) jako pevná látka žluté barvy, t.t. = 111 až 112 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O4 (M+) 278,1518, nalezeno 278,1517.
270
999-9· • · · í · · ·· ·
e»e ·· ♦ · • 9
, 9 e e 9 o 6
• • • •
• 9 • • _ · · • •
• • • • • •
·· ·· ····
Na roztok 3-cyklopentyl-2- (3,4-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny (0,50 g, 1,79 mmol) v methylenchloridu (17,9 ml), uohldz.tniy iici teplotu 0 °C, Sc působí. 2, 0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,0 ml, 1,97 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (0,39 g, 3,95 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,76 ml, 4,3 mmol) v tetrahydrofuranu
Reakční směs se mícha 1tí při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxyf enyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (665 mg, 100 %) jako světle žlutá pevná látka, t.t. = 50 až 52 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24N2O3S (M+) 360, 1507, nalezeno 360, 1516.
Příklad 116
3-.Cyklopentyl-2- (3,4-dihydroxyfenyl) -N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok l,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu (7,43 ml, 7,43 mmol) se při teplotě 25 °C působí roztokem 3cyklopentyl-2-(3, 4-dimethoxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamidu (připravený v příkladě 115, 0,27 g, 0,74 mmol) v methylenchloridu (7,43 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného.
e
ΟΌ
271
Tato směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Poté se reakční směs vlije do vody a extrahuje se chloroformem (3 x 50 ml).
αΊητΙζν c o cnčí n a H qírpnpm ςηΗηντη . f Ί Ί í“ Til ή ί A koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamiď (38,8 mg, 15,7 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 170 až 173 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C^^o^ChS (M+) *5 *5 O 1 1 Q /1
-JUL· / X X Ί ,
110 9
X X X. ·
Příklad 117
3-Cyklopentyl-2-(4-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (58,5 ml 0,93M zásobní roztok, 53,2 mmol) se při teplotě -78 °C :p>s©b-í::r(A>methoxy>enyd4iQstQ-v-©u--k-ysel-i-neu—(-4-,-22-g-,—2-5,3 -5—mmo-l·) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinon.(25,3 ml, 3:1). Výsledná směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (5,85 g, 27,8 mmol) v 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1 ml). Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C .a 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po kapkách (10 ml). Nadbytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu.
• · • 9 9 © © e • *
Zbytek se okyselí na pH 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se vlije do vody (50 ml) 7 extrahuje
Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4 methoxyfenyl)propionová kyselina (2,76 g, 43,8 %) jako pevná ni/Θ vypočteno pro C15H20O3 (M+) 248, 1412, nalezeno 248,1415.
Na roztok 3-cyklopentyl-2- (4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20,1 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,1 ml, 2,21 mmol) a několika kapkami N,Ndimethylformamidu. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (444 mg, 4,42 mmol) a N,Ndiizopropylethylaminu (0,84 ml, 4,83 mmol) v tetrahydrofuranu (10,1 ml). Tento roztok se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) - se z,í ská 3-cyklopentyl-2- (4-methoxyfenyl) --------------N-thiazol-2-ylpropionamid (638 mg, 95,8 %) jako pevná látka světle žluté barvy, t.t. = 166 až 167 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22N2O2S (M+) 330, 1402, nalezeno 330, 1398 .
Příklad 118
3-Cyklopentyl-2-(4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
HO
O • ¢9 9
9
273 ·-> · · · · • · * · « · · · *, · J
Ί ' ♦ · · · ’♦ ·v · • · f · · · * ·· e·· I 99 ··· · ··«···
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamidu (1,03 g, 3,12 mmol) v methýlenchloridu (31,26 ml) se při teplotě 25 °C působí l,0M roztokem bromidu boritého v methýlenchloridu (31,26 ml, 31,26 mmol). Tento roztok se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a reakce se poté zastaví přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného. Výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Tato směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (626,8 mg, 63,4 %). jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 198 až 200 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H2oN202S (M+) 316, 1245, nalezeno 316, 1256.
Příklad 119
Methylester 4-[2-cyklopentyl-l-(thiazol-2-ylkarbamoyl)ethyl]benzoové kyseliny
Na roztok 4-methylbenzoové kyseliny (10 . g, 73,4 mmol) v benzenu (133 ml) se působí benzoylperoxidem (72 mg, 0,29 mmol). Tato směs se zahřívá při zpětném toku tak dlouho, dokud se nestane homogenní. Poté se na reakční směs působí Nbromsukcinimidem (13 g, 73,4 mmol) a dalším benzoylperoxidem co
274 « 4 ·
·.
• C
4' · (72 mg, 0,29 mmol).
Tato směs se zahřívá 2,5 hodiny při zpětném toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C.
Výsledná sražeiiind vodou (50 ml). Pevná látka se sebere ve kaše se zahřeje na teplotu 80 °C a poté vx v -m τ r -4 o
J_ CJiLi y j CO vodě (150 ml). Tato se filtruje, dokud je horká. Pevná látka se sebere a suší se ve vakuu a získá se 4 bromethylbenzoová kyselina (12,3 g, 77,9 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 224 až 226 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C8H7BrO2 (M+) 213, 9626, nalezeno 213, 9628.
Na roztok 4-brommethylbenzoové kyseliny (4,0 g, 18,6 mmol) v acetonitrilu (186 ml) se působí roztokem kyanidu sodného (1,0 g, 20,4 mmol)a hydroxidu sodného (0,74 g, 18,6 mmol) ve vodě (24 ml). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Výsledný roztok se promyje chloroformem (1 x50 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 3 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje roztokem chloroformu a methanolu (9:1, 3 x 100 ml) . Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 4-kyanomethylbenzoová kyselina (0,79 g, 26,3 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. 193až-195 °C.EI-HRMS m/ e vypočteno pro CSH7NO2 (M+ )-161,0476, nalezeno 161,0483.
Roztok 4-kyanomethylbenzoové kyseliny (0,53 g, 3,31 mmol) v 50% vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (42,8 ml) se zahřívá 16 hodin při teplotě 80 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a pH se upraví na 3 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného po kapkách. Výsledná směs se zředí vodou a extrahuje se butanolem (2 x 50 ml). Organické složky se poté extrahují vodou (5 x 50 ml, pH = 6,7). Vodné extrakty se upraví na pH 3 3M vodným roztokem kyseliny • · ♦ 9 • *
4' β $ · · » · · · · · · · φ · · · · · · · ·
275 ·· · ·« ··** ®» «®· chlorovodíkové a koncentrují se ve vakuu a získá se 4-karboxymethylbenzoová kyselina (70 mg, 11,7 mmol) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 235 až 237 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8O4 (M+) 180, 0422, nalezeno 180. ’
Směs 4-karboxymethylbenzoové kyseliny (0,20 g, 1,11 mmol) a hexahydrátu chloridu nikelnatého (27 mg, 0,11 mmol) v methanolu (1,11 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 120 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá methylester 4methoxykarbonylmethylbenzoové kyseliny (66,7 mg, 28,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C11H12O4 (MT) 208,0735, nalezeno 208,0733.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (2,3 ml 0,31M zásobní roztok, 0,71 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí roztokem methylesteru 4-methoxykarbonylmethylbenzoové kyseliny (66'mg, 0,31 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (0,85 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jódmethylcyklopenťanu (86 mg, 4 0 mmol) 'vVlý3-diměťhy 1-3/^73,'6-..........
tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 18 hodin. Poté se reakce zastaví pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml). Reakční směs se poté vlije do vody (50 ml). Tento roztok se extrahuje do ethylacetátu (3 x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá methylester 4-(2-cyklopentyl-l-methoxykarbonylethyl)benzoové ···· ·· (Γ* ·· ··
kyseliny (60,5 mg, 65,7 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H22O4 (M+) 290,1518, nalezeno 290, 1518.
Na roztok methylesteru 4-(2-cyklopentyl-l-methoxy- __ karbonylethyl)benzoové kyseliny (0,40 g, 1,37 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (13,7 ml, 3:1:1) se působí IN vodným roztokem hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs vlije do vody. Vodná vrstva se okyselí na pH 1 IN vodnými roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se roztokem chloroformu a methanolu (9:1, 4 x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá směs methylesteru 4-(l-karboxy-2-cyklopentylethyl)benzoové kyseliny a methylesteru 4-(l-karboxy-2-cyklopentylethyl)benzoové kyseliny (161,8 mg, 42,5 %) jako čirý olej. EIHRMS m/e vypočteno pro Ci6H2o04 (M+) 276, 1361, nalezeno 276,1364.
Na roztok směsi methylesteru 4-(l-karboxy-2-cyklopentylethyl)benzoové kyseliny a methylesteru 4-(l-karboxy-2-cyklopentylethyl)benzoové kyseliny (24,2 mg, 0,08 mmol) v methylenchloridu (0,87 ml), ochlazený na teplotu .0..10,_s.e~__________ působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,05 ml, 0,10 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu.
Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté působí roztokem 2aminothiazolu (19,3 mg, 0,19 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (0,04 ml, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (0,44 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá methylester 4-[2-cyklopentyl-l-(thiazol-2-ylkarbamoyl)ethyl]• ·'
Z// ·· © ·© «·©© ·© 9999 benzoové kyseliny (18,1 mg, 57,6 %) jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 54 až 56 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H22N2O3S (M+) 358, 1351, nalezeno 358,1346.
Příklad 120
3-Cyklopentyl-2- (3-fluor-4-methoxyfenyl) -N-thiaz-ol-2-ylpropionamid
Na roztok (3-fluor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny (1,0 g, 5,87 mmol) v methanolu (20. ml.) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě 120 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Meřck 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hex-a-n-y/et-hy-l-a-ce-tá-t-)—s-e——(3-fluor-4-hydroxy- -— fenyl)octové kyseliny (1,05 g, 97,6 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 34 až 36 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H9FO3 (M+) 184, 0535, nalezeno 184, 0533.
Směs methylesteru (3-fluor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny (1,0 g, 5,43 mmol), uhličitanu draselného (1,87 g, 13,57 mmol) a methyljodidu (1,12 g, 8,14 mmol) v acetonu (27,1 ml) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 90 °C. Poté se uhličitan draselný odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - '400 mesh, 80/20 «·
278
«· ·· ·· « · · · a · ·· • · V · < ♦9 ···' · · · ··
..¼ e- e < ·. · # 4-----4 «β íííí »e ««><
hexany/ethylacetát) se získá methylester (3-fluor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny (1,01 g, 94,3 %) jako čirý olej.
T T — XJOTVT C rr> / r, tt’ rr, r, r~* Ή ΛΠ r, 11 1 Q fi Π Q9 T—>3Ίθ7ΩΤΊ<Λ
J_J U. 11XU-AU 111/ V _y x. O ^lU1Aii '-'J / r' f χχ^χ_χ.χ_^χ_χχ>_ζ
198,0693.
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu lithného (21,6 ml 0,31M zásobní roztok, 6,69 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí roztokem methylesteru (3-fluor-4-methoxyfenyl)o «-i-z-xtt A 'i/írn r> Ί -i η τ r /1 Jíl /-r £ Qí τητηζ-χ Ί \ T7O qrnňci
UUI.U v c j\._y oc±±n_y \ _l / u y / \j f illlllo_l / v o Oau^jo_i_ tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (16 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,47 g, 7,02 mmol) v 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml). Reakční směs se poté vlije do vody (100 ml) a extrahuje se'ěťhýlaceťátěm ’ (3 x 50 ml); Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (1 x 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 -------400- mesh,- 90/10 hexany/ethylacetát) se získá methylester- 3-------cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,50 g, 83,8 %) jako, čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iFO3 (M+) 280, 1477, nalezeno 280, 1474.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (1,04 g, 3,73 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol (9,3 ml, 3:1:1) se působí IN vodným roztokem hydroxidu lithného (3,73 ml, 3,73 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs okyselí na pH 1 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml).
219
Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propionová kyselina (707,8 mg, 71,3 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 149 až 151 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H19FO3 (M+) 266, 1318, nalezeno 266,1317.
kyseliny (400,0 mg, 1,50 mmol) v methylenchloridu (5,0 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,82 ml, 1,65 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá .minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na/ reakční směs se poté působí roztokem 2-aminothiazolu (331 mg, 3,30 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,62 ml, 3,60 mmol) v tetrahydrofuranu (7,5 ml). Tento roztok se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií '(silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se· získá 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4methoxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (538,4 mg, 100 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 51 až 53 °C. EI-HRMS m/e vypočteno -pro.....Ci gH21FN2 O2 S (M+) 3 4 8, T 3 0 7, nalezeno 348,1312—-----------Příklad 121
3-Cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
F
280 e < «· · ♦
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-N-thiazol2-ylpropionam.idu (připravený v příkladě 120. 305.4 mg, 0,87 mmol) v methylenchloridu (8,7 ml) se při teplotě 25 °C působí l,0M roztokem bromidu boritého v methylenchloridu (8,75 ml, 8,75 mmol). Tento roztok se míchá 5 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a reakce se zastaví přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného po kapkách. Výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Tato směs se poté vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, •50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid (212,7 mg, 72,5 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 199 až 201 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H19FN2O2S (M+) 334,1151, nalezeno 334,1152.
Příklad 122
6—[2— (3-Chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionylamino]nikotinov_á kyselina
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (141,3 ml 0,32M zásobní roztok, 45,0 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (3-chlorfenyl)octovou kyselinou (3,41 g, 20,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5,6281 «« <·*«
tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (49,7 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -7 8 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (4,64 g, 22.08 mmol) v 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (4,64 ml). Reakční směs, se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se
míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním
reakční směsi k 2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (50
ml). Produkt se v** i x —x +“ x τ 1 —x ss 4— X xx / Ί x 9 *1 L·. Č~\ wx .1 \ CAUtClllUJC CLilýldtt tO-LU, \ X Λ J.JU 1LL-L ) .
Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 85/15 hexany/ethylacetát) se získá
2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (3,68 g,
72,9 %) jako pevná látka žluté barvy, t.t. = 70 až 72 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C14HX7C1O2 (M+) 252,0917, nalezeno
252,0915.
Na roztok 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (504 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,1 ml, 2,2 mmol) a několika kapkami N,Ndimethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0. °C a 2 hodiny při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté-----------působí methylesterem 6-aminonikotinové kyseliny (532 mg, 3,5 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,84 ml, 4,8 mmol). Tento roztok se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá methylester 6-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové kyseliny (151,9 mg, 19,7 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23CIN2O3 (M+) 386, 1397, nalezeno 386,1398.
282 ·« tese ee ecse • · · * · · « á * · · ·· • '· · · · · · · · • · f · · ,.··
..«Φ A .·· ·· ·„···
Na roztok methylesteru 6—[2 —(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové kyseliny (146,9 mg, 0,38 mmol) ve j- · x ) o C J- -U směsi tetrahydrofuran/vudd/iuethaiiol (10 teplotě 25 °C působí 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (0,4“ .ml, 0,80 mmol). Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě 25 °C.
Zbytek se zředí (1 x 50 ml). Vodná
Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu, vodou (50 ml) a extrahuje se diethyletherem vrstva se okyselí na pH 1 přidáním 3N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách. Tento roztok se extrahuje roztokem methylenchloridu a methanolu (3:1, 3 x 75 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Výsledná pevná látka se trituruje směsí diethylether/hexany (2:1) a získá se 6-[2-(3-chlorfenyl)
3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová kyselina (63,6 mg, 44,4
251 až 255 °·
C.
%) jako pevná látka bílé barvy, t.t.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21CIN2O3 (M+) 372,1240, nalezeno
372,1250.
Příklad 123
Methylester 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionyl amino]nikotinové kyseliny
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem.(4-nitrofenyl)octové kyseliny (26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Výsledná
283 směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného suší
400
77,2
291,1470, nalezeno 291,1470.
(250 ml) po kapkách. Tato směs se koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se zředí vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem. (3 x 3 00 ml) nasyceným vodným roztokem
Πν'ΓΖ-,ητη'ΐΖΛ C 1 7 1/ W CO ΤΛ Τ' ΓΊ ΤΠ λ / ΰ Ί • υι Η cm. J-ti X Ulity J-L chloridu lithného (2 x 250 ml), se na síranem hořečnatým, vakuu. Mžikovou chromatografii se ve
230
3filtrují se a koncentrují (silikagel Měrek 60, mesh, 98/2 hexany/ethylacetát) se získá methylester cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (28,30 g, %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno Ci6H2iNO4 (M+)
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (14,1 - g,- 4-8,06 mmol)- ve-směsi tetrahydrofuran/voda (300 ml, 3:1) se působí hydroxidem lithným (103,67 mmol). Reakční směs se míchá 21 hodin při teplotě 25 °C.
Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí -vo'dou-z:(z7r5Tmlý—a—extrrahu-j-e—s^e?-e-Lherem—-(-3—x—7-5—m-lj-v—V-odn-á-—v-rs-tva------------se okyselí na pH 1 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se do methylenchloridu (3 x 75 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl ) propionové kyselina (11,97 g, 93,6 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 119 až 125 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4H17NO4 (M+) 263, 1157, nalezeno 263, 1162.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (526 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na
9·1
284 teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,2 ml, 2,4 mmol) a několika kapkami N,Ndimethylformamidu. Reakčni směs se míchá 15 minut při teplotě °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakčni směs se poté působí roztokem methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny (532 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a N,N-diizopropyl ethylaminem (0,84 ml, 4,8 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakčni směs koncentruje ve uii i? OiLid l u y 1Γ d J- J- J.
/1 r\ r\ mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá methylester 6-[3-cy klopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]nikotinové kyseliny (353,9 mg, 44,6 %) jako světle oranžové sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23N3O5 (M+) 397,1637, nalezeno 397,1631.
Příklad 124
2- (4-Aminofenyl) -3-cyklopentyl]-N-pyridin-2-ylpropionamid
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 22, 263 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,6 ml, 1,2 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu.
Reakčni směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C. Na reakčni směs se působí roztokem 2-aminopyridinu (200,6 mg, 2,14 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a N,N-diizopropylethylaminu (0,42 ml, 2,4 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 48 °C. Poté se reakčni směs « 6' « φ e e β té ·
285 koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentvl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamid (138,6 mg, 40,9 %) jako světle žluté sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H21N3O3 (M+) 339, 1581, nalezeno 339, 1582.
Na směs 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-ylpropionamidu (130 mg, 0,38 mmol) v ethylacetátu (50 ml) a methanoíu (5 ml) se působí katalytickým množstvím 10% palladia na aktivním uhlí (50 mg) ._ Výslednou směsí se třepe při teplotě 25 °C 24 hodin pod 0,4218 MPa plynného vodíku v aparátu Parr. Poté se katalyzátor odstraní filtrací přes polštářek celitu.
Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 2-(4-aminofenyl)-3cyklopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid (99,9 mg, 84,3 %) jako nahnědlý olej . EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci9H23N3O (M+) 309,1834, nalezeno 309,1849.
Příklad 125
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 22, 526 mg, 2,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (1,2 ml, 2,4 mmol) a několika kapkami N,N-dimethylformamidu.
Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě 25 °C·. Na reakční směs se poté působí roztokem methylesteru 6-aminonikotinové kyseliny (532 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a N,N-diizopropylethylaminu (0,84 ml, 4,8 mmol). Tento roztok se míchá 48 hodin při teplotě 25 ««
286 °C. Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany,/ ethylacetát)
nitrofenyl) propionylamino]nikotinové kyseliny (353, 9 mg, 44,6 %) jako světle oranžové sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23N3O5 (M+) 397,1637, nalezeno 397, 1631.
Na směs methylesteru 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]nikotinové kyseliny (300 mg, 0,75 mmol) v ethylacetátu (30 ml) se působí katalytickým množstvím 10% palladia na aktivním uhlí (30 mg). Výslednou směsí se třepe 24 hodin pod 0,4218 MPa plynného vodíku v aparátu Parr. poté se katalyzátor odstraní filtrací přes polštářek celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá methylester 6—[2—(4-aminofenyl )-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinové kyseliny (262,8 mg, 94,7 %) jako světle žluté sklo. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H25N3O3 (M+) 367, 1895, nalezeno 367,1899.
Příklad 126
3-Cyklohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-ylpropionamid
Na roztok izoamyldusitanu (4,02 ml, 30 mmol) v dimethyldisulfidu (19,8 ml, 220 mmol) se při teplotě 25 °C pomalu působí 4-brom-2-(trifluormethyl)anilinem (4,8 g, 20 mmol). Reakce je exotermní a dochází k vývoji plynu. Výsledná ·· ···· 9 9 ·· 99·♦ ‘9 '9 9 9 9 9 9 9 99
--9 9 9 '9 -·=- - ϊ S 9
ΊΖΊ hnědá reakční směs se zahřívá 2 hodin při teplotě mezi 80 a 90 °C a po- této době indikuje analýza chromatografií na tenké vrstvě nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Organická vrstva se promyje postupně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a kbncentruje se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40M, oxid křemičitý, 8/1 hexany/ethylacetát) se získá 4-brom-l-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzen (4,73 g, 87 %) jako hnědý olej . EI-HRMS m/e vypočteno pro CgHgBrFaS (M+) 269, 9326, nalezeno 269,9327.
Roztok 4-brom-l-methylsulfanyl-2-trifluormethylbenzenu (4,71 g, 17,4 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se ochladí na teplotu -10 °C a poté se na něj působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 86 %, 9,0 g, 52,2 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při.teplotě -10 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá přes noc. Po této době nevykazuje analýza reakční směsi na tenké vrstvě přítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se poté filtruje a pevné -1-á-t-k-y— se—promyji methylenchloridem (-l~x—5-0~m±j~—F±±tr'á~t—se” “ koncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se pevná látka žluté barvy. Rekrystalizací z methylenchloridu (20 ml), diethyletheru (10 ml) a hexanů se získá 4-brom-l-methansulfonyl-2-trifluormethylbenzen (3,46 g, 57 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t.
288
4« '··' ·· '·· • · · · · * e - • · ’:· · 4 4 φ 4 · · ·« • · [· 44 e ce ιββββ 4 4 ···· = 110 až 112 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C8H6BrF3O2S (M+) 301,9224, nalezeno 301,9223.
Na roztok zinkového prášku (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325— mesh) a suchého tetrahydrofuranu (2 ml) se pod argonem působí 1,2-dibromethanem (187 mg, 1 mmol). Zinková suspenze se poté pomocí teplometu zahřeje na prudký var, ochladí se a znovu se zahřeje. Tento proces se třikrát opakuje, aby bylo jisté, že došlo k aktivaci zinkového prášku. Na aktivovanou suspenzi zinkového prášku se poté působí trimethylsilylchloridem (110 mg, 1 mmol) a suspenze se míchá 15 minut při teplotě 25 °C. Na reakční směs se poté během 5 minut po kapkách působí roztokem methylesteru (E)-3-cyklohexyl-2-jodakrylové kyseliny (připravená v příkladě 110,. 2,5 g, 8,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml). Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě mezi 40 a 45 °C a poté přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté zředí suchým tetrahydrofuranem (4 ml) a míchání je zastaveno, aby se nadbytek zinkového prášku mohl usadit (cca 2 h). V oddělené reakční baňce se při teplotě 25 °C 10 minut pod argonem míchá bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) (108 mg, 0,2 mmol) a trifenylfosfin (209 mg, 0,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu _(-l-0—ml-)-,—a na tuto směs se-poté působí 4-brom-1 -methan- ~ - -~ sulfonyl-2-trifluormethylbenzenem (2,12 g, 7 mmol) a čerstvě připravenou zinkovou sloučeninou v tetrahydrofuranu. Výsledný cihlově červeně zbarvený roztok se zahřívá 2 dny při teplotě mezi 40 a 45 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se.vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (100 ml) a organická sloučenina se extrahuje do ethylacetátu (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40M, oxid křemičitý,
289 ·· ···· ee >9-9 '«o ®o • —9 ..· · e e-í—e e 999
9 9 9 9 Ί9 . 9 99
9 9 e é *9 ®» · ·· 9 99 9999 999999 z 9/1 na 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester (E)-3cyklohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)akrylové kyseliny (2,7 g, 99 %) jako viskózní olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H21F3O4S (M+) 391,1191, nalezeno 391,1200. —
Roztok hexahydrátu chloridu nikelnatého (36,3 mg, 0,154 mmol) a methylesteru (E)-3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)akrylové kyseliny (302 mg, 0,77 mmol) v methanolu (8 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí tetrahydroboritanem sodným (87 mg, 2,29 mmol) ve čtyřech částech. Po přidání se černá reakční směs míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při , této teplotě se míchá 15 hodin. Černá pevná látka se filtruje za použití filtračního papíru a promyje se methanolem. Spojená rozpouštědla se koncentrují ve vakuu a zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje postupně 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x’~50 ml) / nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se racemický methylester 3-cyklohexyl-2(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (280 mg, 93 %) jako viskózní .O-leá___EI-HRMS—m/e vypočteno pro . ~
C18H23F3O4S (M+) 392,1269, nalezeno 392,1276.
Na roztok methylesteru 3-cyklohexyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (265 mg, 0,67 mmol) v ethanolu (5 ml) se působí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml). Roztok se zahřívá 5 hodin při teplotě mezi 45 a 50 °C a po této době analýza reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu.
Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění ethanolu, a zbytek se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se diethyletherem (1 x 40 ml), aby došlo ·* ·< ·· ee ·_♦..· · · · —* e 9 9 9 · ·«······ ....... ·«···· ····· 90Π · · · · · e ® » ·
9 99 9999 f· O··· k·odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se okyselí na IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná kyselina se extrahuje do ethylacetát (2 x 50 ml). Spojené organické vrstva se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného --(1 x 50 ml), suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se, koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklohexyl-l-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (249 mg, 97 %) jako viskózní olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H2iF3O4S (M+) 378,1113, nalezeno 378,1121.
Roztok trifenylfosfinu (279 mg, 1,06 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí Nbromsukcinimidem (188,7 mg, 1,0^6 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí roztokem 3cy.klohexyl-2- (4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl) propionové kyseliny (237 mg, 0,626 mmol) v methylenchloridu (4 ·*· ·1Ο· - J* 1 «Μ»*1 ι*·*—*MW*^*^*»—** V· *>· ml). Čirý roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny. Na reakční směs se poté působí 2-aminothiazolem (188 mg, 1,88 mmol) a výsledná suspenze se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu, a zbytek se zředí ethylacetátem (50 ml) a IN vodnýmroztokemkyseliny chlorovodíkové(50 ml). Dvě vrstvy se “ oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 30 ml). Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml) , suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografii (FLASH 40S, oxid křemičitý, z 4/1 na 2/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklohexyl-2-(4-methansulfony1-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2ylpropionamid (83 mg, 29 %) jako amorfní pevná látka.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C2OH23F3N2O3S (M+) 460, 1102, nalezeno
460,1100.
291
99ý·*·· · • · · · '4· ·
999999
Přiklad 127 ,(A) 3-Cyklohexyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyllmočovina
Na roztok (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (14,0 g, 0,068 mmol) v methanolu (71 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá methylester (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (15,0 g,,..kvant.) jako pevná—bátka^bilé barvy, t.t. = 30 až 32 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8C12O2 (M+) vypočteno 217, 9901, nalezeno 217,9907.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (16,3 ml 0,31M zásobní roztok, 5,04 mmol), ochlazenýma—t.eplo-t-u—=0-8— °Č, se působí methylesterem (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (1,0 g, 4,58 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (8,6 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí brommethylcyklohexanem (1,92 ml, 13,76 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného -roztoku chloridu amonného (20 ml) po kapkách. Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad c« ·· ·· ·« ·· ___ ____ . = ---9 --- -9 V 9 · ·' · · · « <-_ - -.. - ........ ’· ··<♦♦·>·♦
292 ···-* · · e · » »· ·· · .· .... ... ....
síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklohexyl-2(3/4-dichlorfenyl) propionové kyseliny (1,5 g, kvant..) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2oCl202 (M+) 314,0840, nalezeno 314,0836.
Směs methylesteru 3-cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (582 mg, 1,84 mmol) a močoviny (222 mg, 3,69 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %,
3,96 ml, 2,76 mmol) se zahřívá 12 hodin při zpětném toku při teplotě 120 °C. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh,
50/50 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljmočovina (52,9 mg, 8,3 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 76 až 79 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H20CI2N2O2 (M+) 342,0902, nalezeno 342, 0904.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z methylesteru 3-cyklopropyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny: [3-Cyklopropyl-2-(3,4-dichlor- fenyl) propionyljmočovina j ako pevná látka- bílé barvy. t. t. = ...........
117 až 119 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C13Hi4Cl2N2O2 (M+) 300,0432, nalezeno 300,0431.
(b) Z methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny: [3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina jako pevná látka bílé barvy, t.t.
= 103 až 105 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H18CI2N2O2 (M+) 328,0745, nalezeno 328,0750.
293 ®<«β ee 99 9999
--9----- S 9 9 9 .« 99« · 9 99 * 9 9
9-9 9 9 9 9 99 • 9 · 99 9999 99···· (c) Z methylesteru 3-cyklobutyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny: [3-Cyklobutyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionvljmočovina jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 65 až 67 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H16CI2N2O2 (M+) 314,0589, nalezeno 314,0597.
(d) Z methylesteru 3-cykloheptyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a močoviny: [3-Cykloheptyl-2-(3,4-dichlorfenyl ) propionyljmočovina jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 69 až 71 °C. EI-HRMS vypočteno pro Ci7H22C12N2O2 (M+) 356, 1058, nalezeno 356,1054.
(e) Z l-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-methylesteru a methylmočoviny: l-[3-Cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina jako pevná látka bílé barvy, t.t. =
120 až 125 °C. EI-HRMS “m/e vypočteno pro Ci6H2oCl2N202 (M+) —
342,0902, nalezeno 342,0903.
(f) Z methylesteru 3-cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny a methylmočoviny: [3-Cyklohexyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljmethylmočovina jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 69 až 73 °C. EI-HRMS—m/e vypočteno pro C17H22CI2N2O2 (M+) 356, 1058, .........
nalezeno 356,1046.
(g) Z l-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]-3-methylesteru a methylmočoviny: l-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-fenylpentanoyl]-3methylmočovina jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 123 až 125 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H18CI2N2O2 (M+) 316, 0745, nalezeno 316, 0740.
(h) Z methylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)hexanové kyseliny a methylmočoviny: l-[2- (3, 4-Díchlorfenyl) hexanoyl]-3-methyl- »999 99 09<»9 • - .- 9 9 9 9 ~~9 99
294
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9· 9 9 9 9 9 99
9 99 9999 999999 močovina jako čirý olej . EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H18CI2N2O2 (M+) 316, 0743, nalezeno 316, 0745.
Příklad 128
1—[2— (3-Chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
(3-Chlorfenyl)octová kyselina (6,03 g, 0,03 mmol) se rozpustí v ethanolu (37,7 ml) a působí se na ni katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném toku. Reakční.směs se koncentruje ve vakuu. Mži‘kovbú' ’ chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester (3-chlorfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 86,8 %) jako čirý olej.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H11CIO2 (M+) 198,0448, nalezeno 198,0442.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (3-chlorfenyl)octové kyseliny (1,28 g, 6,48 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 g, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml) po kapkách. Směs se vlije do vody
295 • · · ·· · (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,70 g, 93 %) jako žlutý olejEI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iC1O2 (M+) 280,1230, nalezeno 280,1238.
Směs ethylesteru 2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,70 g, 6,05 mmol) a methylmočoviny (673 mg, 9,08 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 17,3 ml, 12,1 mmol) se zahřívá 6 hodin při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá l-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3methylmočovina (149,1 mg, 8 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 52 až 55 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H21CIN2O2 (M+) 308,1292, nalezeno 308,1287.
Příklad' 129 l-[3-Cyklopentyl-2- (3, 4-difluorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina---------------——— --· :
F
H N.
O
F
Na roztok (3,4-difluorfenyl) octové kyseliny (5, 0 g,. 0,029 mmol) v methanolu (30,0 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou
296 • · 9 · · · • · e ©se ·· · ·····* chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá methylester (3,4difluorfenyl)octové kyseliny (5,15 g, 95,-2 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C9H8F2O2 (M+) 186, 0493, nalezeno 186, 0492.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23,0 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterem (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (1,20 g, 6,48. mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 g, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml) po kapkách. Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl2-(3,4-difluorfeny)propionové kyseliny (1,79 g, kvant.) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H18F2O2 (M+) 268, 1275, nalezeno 268,1278.
Směs methylesteru 3-cyklopentyl-2-(,3,4-difluorfenyl)propionové kyseliny (1,65 g, 6,14 mmol) a methylmočoviny (683 mg, 9,22 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 16,6 ml, 12,3 mmol) se zahřívá při teplotě 100 °C 8 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl«.· ·'·
297
2-(3,4-difluorfenyl)propionyljmethylmočovina (180 mg, 9,4 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 111 až 113 °C. EI-HRMS m/e vvnočťpnn nrn CH (M+) _í χ- - — —----- X — -L U *Z V — Z ' í. £. \*· * l
A 1 Λ QQ
Λ f
Přiklad 130
1—[2 — (4-Chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok (4-chlorfenyl)octové kyseliny (6,29 g, 0,03 mol) v ethanolu (38,4 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté' koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester (4-chlorfenyl)octové kyseliny (6,45 g, 88 %) jako světle žlutá pevná látka.
t.t. = 39 až 41 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHuC102 (M+) 198,0448, nalezeno 198,0452.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23,0 ml 0,31M zásobní roztok, 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4-chlorfenyl)octové kyseliny (1,28 g, 6,48 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minuť při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,50 mg, 7,13 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví
298
• φ • · · ·· · φ β · «· ···» přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (20 ml) po kapkách. Tato směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,65 g, 90,9 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iC12O2 (M+) 280, 1230, nalezeno 280,1227.
Směs ethylesteru 2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,65 g, 5,89 mmol) a methylmočoviny (654 mg, 8,83 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 16,9 ml, 11,78 mmol) se zahřívá při teplotě 100 °C 6 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá 1—[2— (4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (105,3 mg, 5,8 %)jako pevná látka bílé barvy, t.t. =145 až 147 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iC1N2O2 (M+) 308,1292, nalezeno 308, 1291.
Příklad 131 [3 Cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionyl]-3-methylmočovina
O2N
H N
O
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylésterem (4-nitrofenyl)octové • · · ·
299 hodin při teplotě -78 C. Reakční směs se teplotu 2.5 °C a při této teplotě se míchá poté zastaví přidáním nasyceného vodného amonného (250 vakuu. Zbytek ethylacetátem poté zahřeje na hodin. Reakce roztoku chloridu ml) po kapkách. Reakční zředí vodou (250 ml) se (3 nasyceným vodným směs se koncentruje a extrahuje se x 300 ml). Organické roztokem chloridu lithného (2 x 250 ml) , složky se promyjí kyseliny (26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (215,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Po této době se na reakční 'směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (2.7.,.75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,8 ml). Směs se míchá 4 se ve suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 95/5 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 3cyklopentyl-2-(4-nitrdfenyl)propionové kyseliny (28,30 g, 77,2 %) jako, žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Čií;H2iNO/ (M+) 291,1470, nalezeno 291,1470.
Směs ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (1,27 g, 4,36 mmol) a methylmočoviny (647 mg, 8,73 mmol·) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. _%/ 9/JL6_ml.,—6_,-5_4—mmol-)—se—z-a-hfú-v-á—při—teplotě :bOO—hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl) propionyl]-3-methylmočovina (183,6 mg, 13,2 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 179 až 183 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H21N3O4 (M+) 319, 1532, nalezeno 319, 1527.
Příklad 132
1-(3-Cyklopentyl-2-fenylpropionyl)-3-methylmočovina e ·
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (23 ml 0,31M zásobní roztok , 7,13 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem fenyloctové kyseliny (1,06 g,6,48 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakčni směs působí roztokem jodmethylcyklopenatu (1,50 g, 7,14 mmol) v hexamethylfosforamidu (1,5 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakčni směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (5 ml) po kapkách. Reakčni směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/5 hexany/ethylacetát) se získá ^thy 1 ester 3 -cyk lop-e n tyl—2—feny-l-p-rop-i-ono-yé—k-ysetmy—Ct/áO-gy“---: — kvant.) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno C16H22O2 (M+) 247, 1698, nalezeno 247, 1704.
Směs ethylesteru 3-cyklopentyl-2-fenylpropionové kyseliny (1,70 g, 7,06 mmol) a methylmočoviny (1,04 g, 14,13 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 130,3 ml, 21,18 mmol) se zahřívá při teplotě 100 °C 24 hodin při zpětném toku. Reakčni směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá 1-(3-cyklopentyl-2-fenylpropionyl)-3-methylmočovina (1,21 mg, 62,4 %) jako pevná látka ·· ·· e β ©
301 · · «β i* « » bílé barvy, t.t. = 145 až 147 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H22N2O2 (M+) 274, 1681, nalezeno 274, 1682.
Příklad 133 i
l-[2- (4-Bromfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
B
Roztok diizopropylaminu (7,7 ml, 54,88 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu 78 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexanech (22;0 ml, 54,88 mmol). Reakční směs še míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-bromfenyloctové kyseliny (5,62 g, 26,13 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (10 ml). Reakční směs ztmavne a míchá se 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmcthylcyklopentanu—(-57^-.6-gy-2'7722 ..mmol“) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu'25 °C a při této teplotě se míchá 24 hodin. Reakční směs se zastaví přidáním vody a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zbytek se okyselí za použití 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina ee eeea ·· ·· ·· ee • · β · « · · · · ·· . .........· · ·___ · * · · ·♦
7ΛΟ ··· ··· «· ·
JvZ, ·· φ ·· ···· ······ (3,88 g, 50 %) jako světle žlutá pevná látka, t.t. = 91 až 93 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4Hi7BrO2 (M+) 296, 0412, nalezeno 296,0417.
Na roztok 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,37 g, 4,61 mmol) v methanolu (23 ml) se pomalu působí 5 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se zahřívá 42 hodin při zpětném toku. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-bromfenyl)-3cyklopentylpropionové kyseliny (1,40 g, 97 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi9BrO2 (M+) 310, 0568, nalezeno 310,0569.
Na methylester 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (420,0 mg, 1,35 mmol) a methylmočovinu (299,9 mg, 4,05 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého______
v.methanolu (7,4 hmotn. %, 7,7 ml, 5,40 mmol). Výsledná reakční směs se zahřívá 48 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethylacetátem a filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá 1-(2-(4bromfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (58,7 mg, 12 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 184 až 186 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrN2O2 (M+) 352,0786, nalezeno 352,0791.
β'β eee e e«
303
Příklad 134 l-[3-Cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Roztok diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol) . Výsledná reakční směs se — míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-(trifluormethylthio)fenyloctové kyseliny (1,89 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml).
Reakční směs se míchá 55 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá—roztok jodmethylcyklopentanu (-1.,-8.5-g_,—8_,-8_0_mmo.1-)____________ v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 41 hodin.
Reakce se zastaví přidáním vody a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se okyselí na pH 2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá 3cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová
304 © β ·© © kyselina (1,47 g, 58 %) jako pevná látka krémové barvy, t.t. = 69 až 71 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi7F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové kyseliny (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Reakční
směs se zahřívá 36 hodin při zpětném toku. Reakční směs se
1 o ί no h r>n Ί nhi i OR °Γ* o ο o V nn Γ-ΟΠ i“ V1Ί Π O T7Q valrnil slhXZ 11Q ·-> M-z U* lJC JXC-11C-C11 >—-u J'— v j j
došlo k odstranění methanolu. Zbytek se zředí ethylacetátem
(200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) , suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 97/3 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové kyseliny (1,37 g,-99ře %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O2S (M+) 332, 1058, nalezeno 332, 1052.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (210,1 mg, 0,63 mmol) a methylmočovinu (140,5 mg, 1,90 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 3,6 ml, 2,53 mmol). Výsledná reakční směs se poté zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promývá ethylacetátem tak dlouho, dokud rozpouštědlo procházející přes celit neindikuje chromatografickou analýza na tenké vrstvě nepřítomnost žádaného produktu. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl<-2-(4• · · · · w
305 trifluormethylsulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (42,7 mg, 18 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 144 až 145 °C.
Ί7 T — T-TOTpí Q m / <χ ττχ τν-χ /-χ X +~ λ cx vx vz-> — U _ - TTXNT- ~ Q (ΚΛ^ ) 7 Z1 Ί O *7 £ p 2 1 ω 7 ΟϊΊΓΊ
J_l -L. A11U’1U ALl/ Ό J_ \_Z S-Z±/XAŽ±J- Οχ’ Z Z ' \XJ· / «-/ / 1 / -u 4_ / >-, /
-- 374/1270. .
Přiklad 135 l-[3-Cyklopentyl-2- (4-trif luormethylsulfonylfenyl) propionyl]-3__m o 4- kx x 7 I m z-x/-»/-xtt-i »*>->
1UC -LllLkJ k-.kj V _L1 ICL
Roztok .diizopropylaminu (2,4 ml, 16,80 mm o'Γ)”v”suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2,5 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -7i8 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexanech (6,7 ml, 16,80 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách pů^c’bi~ro_zto”kem—4~(’tri_fluormethyTtKxo')_fěnyIoč'ťove—kyseFiny........
(1,78 g, 8,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (7,5 ml) a 1,3dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinonu (2,5 ml).
Reakční směs se míchá 55 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (1,85 g, 8,80 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 41 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se okyselí na pH 2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x ·· ···· ··
306
300 ml) . Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionová kyselina (1,47 g, 58 %) jako pevná látka krémové barvy, t.t. = 69 až 71 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F3O2S (M+) 318,0901, nalezeno 318,0912.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl ) propionové kyseliny (1,33 g, 4,18 mmol) v methanolu (10 ml) se pomalu působí 4 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se zahřívá 36 hodin při zpětném toku.
Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml) . Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x lOOml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 97/3 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové kyseli ny_(_1_,_3_7_g_,_9.9___________
%) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro
Ci6Hi9F3O2S (M+) 332, 1058, nalezeno 332,1052.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové kyseliny (1,14 g, 3,43 mmol) v methylenchloridu (8,6 ml) se působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 - 85 %, 2,00 g báze na 80%, 9,26 mmol).
Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě 25 °C a poté chromatografie na tenké vrstvě indikuje přítomnost dvou nižších Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 2,00 g 3chlorperoxybenzoové kyseliny, aby se uspíšila konverze ···· ·· ·· ·· ·* © ©' · © '© > © · ©· © <
sulfoxidu na sulfon a výsledná reakční směs se míchá 3 dny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml) , suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2(4-trifluormethylsulfonylfenyl)propionové kyseliny (1,19 g, 95 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19F3O4S (M+) 364, 0956, nalezeno 364, 0965.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethylsulfonylfenyl)propionové kyseliny (383,8 mg, 1,05 mmol) a methylmočovinu (234,1 mg, 3,16 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4—%>—6,-0'»ml*, 4,21 itimol) Výsledná reakční směs se poté zahřívá 2 dny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promývá ethylacetátem tak dlouho, dokud rozpouštědlo procházející přes celit neindikuje chromatografickou analýza na tenké vrstvě nepřítomnost žádaného produktu. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(4trif luormethylsulfonylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina (119,3 mg, 28 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 191 až 192 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H2iF3N2O4S (M+H) + 407,1252, nalezeno 407,1247.
Příklad 136
308 l-[3-Cyklopentyl-2- (4-methylsulfanylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina
Roztok diizopropylaminu (3,2 ml, 23,16 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10,3 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,3 ml, 23,16 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem 4-(methylthio)fenyloctové kyseliny (2,01 g, 11,03 mmol) v suchém‘•tetrahydrofuranu (lOi,3“m,l')“'a*“i'T3= *~ dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (3,4 ml) .
Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě' -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,55 g, 12,13 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78' °C a poté se zahřeje na t ep .1 o tu 25 °C a při této tep lote, se míchá 24 hodin. Reakce se----------zastaví přidáním vody a reakční směs se poté koncentruje ve )
vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydofuranu. Zbývající vodná fáze se okyselí na pH 2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem.(200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá 3cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionová kyselina (1,01 g, 35 %) jako pevná látka krémové barvy, t.t. = 91 až 93 °C.
·· ···· «4 *« ·» ·» ♦ ._ · 9^ · · ·.«_.*·' · ·
-v^· “ jňg · · · - · · · i ·“ i
JuJ 9 9 9 **··'···«
999 9 _ · .·.. e β e e® e 99 9999 99 9999
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H2o02S (M+) 264,1184, nalezeno 264,1177.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl.)propionové kyseliny (500 mg, 1,89 mmol) v methanolu (8 ml) se pomalu působí 2 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Oranžový zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se čistý methylester 3cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (481 mg, 91 %) jako žlutooranžový olej, který se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H22O2S (M+) 278,1341, nalezeno 278,1347.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (400 mg, 1,44 mmol) a methylmočovinu (267 mg, 3,60 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 5,6 ml, 3,89 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční množství methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, filtruje se přeš.....celit a celit se důkladně promyje ethylacetátem. Ethylacetátový filtrát se promyje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 2/1 hexany/ethylacetát) se získá 1[3-cyklopentyl-2- ( 4-methylsulfanylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina (141 mg, 31 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 185 až 186 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24N2O2S (M+) 320,1559, nalezeno 320,1559.
Příklad 137
310
1-[3-Cyklopentyl-2- (4-methansulfony 1 fenyl) propionyl]-3-methylmočovina
Roztok diizopropylaminu (3,3 ml, 23,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (10 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu 78 °C a poté se na něj působí 10M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,35 ml, 23,5 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté sé na ni po kapkách působí roztokem 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny (2,40 g, 11,2 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Poté, co se přidá přibližně jedna polovina 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu, se vytvoří sraženina. Po dalším přidání zbývající 4-methylsulfonylfenyloctové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu se reakční směs stane hustou. Po skončeni přidávání 4-methylsulfonylfen-V-loc-t.o-V-é—ký-se-l-i-n-y--------; v suchém tetrahydrofuranu je reakční směs velice hustá a je obtížné ji míchat. K husté reakční směsi se přidá další množství suchého tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (2,35 g, 11,2 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (100 ml) a výsledná žlutá reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Vodný zbytek se okyselí na pH 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se
311 ♦ e 9·
9· ·♦··
extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(4methansulfonylfenyl)propionová kyselina (1,80 g, 52 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 152 až 154 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20O4S (M+) 296, 1082, nalezeno 296,1080.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 1,89 mmol) v methanolu (15 ml) se pomalu působí 3 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs se zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/3 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl)'př4p4b'nové”**kyšeTiny (377 mg, 72 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 63 až 66 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H22O4S (M+) 310, 1239, nalezeno 310,1230. v
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny_(350 mg_,_1,13 mmol) a methylmočovinu (184 mg, 2,48 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 6,0 ml, 4,18 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na zhruba jednu polovinu množství methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, filtruje se přes celit a celit se důkladně promyje ethylacetátem. Ethylacetátový filtrát se promyje vodou.
Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 1[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl) propionyl]-3-methyl312 ·· ···* močovina (124 mg, 31 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. =
205 až 206 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H24N2O4S (M+)
352,1457, nalezeno 352,1445
Příklad 138 (A) l-[3-Cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina
Cl
Roztok trifenylfosfinu (28,80 g, 109,8 mmol) a imidazolu (14,9 g, 219,6 mmol) v methylenchloridu (160 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj pomalu působí jodem (27,87 g, 109,8 mmol). Na reakční směs se poté po kapkách působí roztokem cyklopentylmethanolu (10,0 g, 99,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 4 hodiny. Reakční směs se poté zředí vodou (50 ml) a reakční -směs—se dále— extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentruje se ve vakuu. Výsledná pevná látka se promyje pentanem (4 x 50 ml) a filtruje se přes polštářek silikagelu. Filtrát se koncentruje ve vakuu při teplotě 25 °C a získá se jodmethylcyklopentan (18,48 g, 88 %) jako čirá bezbarvá tekutina. EI-HRMS m/e vypočteno pro C6HnI (M+) 209, 9906, nalezeno 209,9911.
Roztok diizopropylaminu (13,36 ml, 101,89 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se pod atmosféou dusíku ochladí na
313 >···· teplotu -78 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem nbutyllithia v hexanech (51 ml, 101,89 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě -78 °C a a poté se kanylou pomalu přidá roztok 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (9,08 g, 44,3 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a hexamethylfosforamidu (20 ml). Světle žlutý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se kanylou přidá roztok jodmethylcyklopentanu (11,17 g, 53,2 mmol) v hexamethylfosforamidu (10 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 14 hodin. Reakční směs se poté okyselí na pH 2 přidáním IN vodného roztoku ý kyseliny chlorovodíkové po kapkách a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší šl· nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, chloroform, poté 99/1 chloroform/methanol) se získá 3• ’· cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionová kyselina (10,28 g, 81 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 74,5 až 76,9 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4H16Cl2O2 (M+) 286, 0527, nalezeno 286,0534.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (366 mg, 1,27 mmol-) v methylenchloridu (10 ml) a 1kapce N,Ndimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,76 ml, 1,53 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se k reakční směsi přidá 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (0,81 ml, 3,81 mmol). Reakce se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Na reakční směs se poté působí methanolem (5 ml). Výsledná reakční směs se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (2 x 10 ml) . Spojeně organické vrstvy se extrahují methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí nasyceným
314
Q 9 '9 9 ·' « ·· · ·· ···« vodným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suši se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)propionamid (229 mg, 63 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. - 98,6 až 100,1 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17CI2NO (M+) 285, 0687, nalezeno 285,0688.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (98 mg, 0,33 mmol) v toluenu (10 ml) se působí ethylizokyanátem (0,03 ml, 0,42 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina (29 mg, 26 %) jako bílá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H22CI2N2O2 (M+) 356, 1058, nalezeno 356,1066.
(B) Analogickým postupem se získá:
(a) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a izcpropylizokyanátu: l-[3-Cyklopentyl-2-(3, 4-dichlor- . .......-.....
fenyl)propionyl]-3-izopropylmočovina jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 134,6 až 138,3 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H24C12N2O2 (M+) 370, 1215, nalezeno 370, 1232.
(b) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a propylizokyanátu: l-[3-Cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-propylmočovina jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 117,8 až 120 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H24Cl2N2O2 (M+) 370,1215, nalezeno 370,1209.
·« • · · e
315 • · ·
4« ···· • · · ·· ···» (c) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a ethyl
3-izokyanátopropionátu: Ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-
žlutý olej . EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H26CI2N2O4 (M+) 428,1270, nalezeno 428,1265.
(d) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a ethylizokyanátoacetátu: Ethylester {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorf enyl) propionyl]ureido}octové kyseliny jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24CI2N2O4 (M+) 414,1113, nalezeno 414,1108 (e) Z 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu a allyizokyanátu: l-Allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)propionyljmočovina jako bezbarvý olej.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22CI2N2O2 (M+) .3.68,.1058, „nalezeno
368,1064...
Příklad 139 l-[3-Cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionylJ-3-methylmočovina
Cl
H N.
Cl
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (připravená v příkladě 12, 5,00 g, 17,4 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí nejprve triethylaminem (2,77 ml, 19,9 mmol) a poté © e
316 · ·· · · β ·- * · · j ι υ φ ······ · · · · ci trimethylacetylchloridem (2,24 ml, 18,2 mmol). Výsledná bílá kaše se míchá 15 minut při teplotě -78 °C a poté 45 minut při teplotě 0 °C. V oddělené baňce se na roztok (S)-4-izopropyl-2- -------- oxazolidinonu (2,14 g, 16,57 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, působí 2,0M roztokem n-butyllithia v hexanech (8,7 ml, 17,4 mmol). Tento roztok se míchá 10 minut při teplotě -78 °C. Poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá dalších 10 minut. Poté se první reakční směs znovu ochladí na teplotu -78 °C. Druhá reakční směs se během 5 minut přidá kanylou k první reakční směsi. Spojená reakční směs se poté míchá 15 minut při teplotě -78 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá další 1,5 hodiny.
Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku · bisulfitu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 40 ml). Organické vrstva se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml), suší—se-nad síranem sodným, filtruji se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 85/15 hexany/ethylacetát) se získá (1) 3-[3-cyklopentyl-2(S)-(3,4dichlorfenyl) propionyl]-4 (S)-izopropyloxazolidin-2-on (2,15 g, 33 %) jako čirý olej. [a]23 589 = +87,5° (c = 0,160, chloroform).
_____ EI-HRMS__m/e vypočteno pro C2oH2oC12N03 (M+) 397, 1211, nalezeno 397, 1215. (2) 3-[3-Cy.klopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl)propionyl]-4(S)-izopropyloxazolidin-2-on (1,88 g, 28 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 71,9 až 74,6 °C.
[oc]23589 = -27,6° (c = 0,188, chloroform) . EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H25CI2NO3 (M+) 397, 1211, nalezeno 397, 1212.
Na roztok 3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]4(S)-izopropyloxazolidin-2-onu (1,88 g, 4,72 mmol) v tetrahydrofuranu (73 ml) a vodě (22 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, sé působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku • ·
(2,1 ml) a hydroxidem lithným (394 mg, 9,4 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Poté se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (16 ml) a poté se přidá vodný roztok 0,5M hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) . Tetrahydrofuran se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (40 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 20 ml) . Vodná vrstva se poté okyselí na pH 2 5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Ethylacetátové vrstvy se poté suší nad síranem sodným, filtruji se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionová kyselina (982 mg, 70 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 75,1 až 78,3 °C.
[ot]23589 = -50, 3° (c = 0,100, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4Hi6C12O2 (M+) 286, 0527, nalezeno 286, 0535.
Roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny (105 mg, 0,37 ΐϊΐπΐοΓΓ'*ν’methyienchloridu (10 ml) a 1 kapce N,N-dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methyienchloridu (0,18 ml, 0,37 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se k reakční směsi přidá 1,1,1, 3, 3, 3-hexamethyldisilazan (0,25 ml, 1,17 mmol). Reakční smě s s e pot. é.. poma 1 u zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakční směs se poté promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (2 x 10 ml). Spojené vodné vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se . a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 60/40 hexany/ethylacetát) se získá 3-cyklopentyl2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamid (60 mg, 58 %) jako pevná látka bílé barvy. [a]23589 = -61 , 6° (c = 0,106, chloroform) . EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17CI2N1O1 (M+) 285, 0687, nalezeno 285, 0685.
318
Na roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (54 mg, 0,19 mmol) v toluenu (5 ml) se působí methylizokyanátem (0,03 ml, 0,47 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 hexany/ethylacetát) se získá 1—[3cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (40 mg, 63 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 124,8 °C až 127,5 °C. [a]23589 = -21,2° (c = 0, 099, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2oC12N202 (M+) 342, 0902, nalezeno 342, 0902.
Příklad 140 l-[3-Cykloepnytl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionyl]-3 methylmočovina
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25
C a poté se filtruje, aby došlo k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 4-chlor-3nitrofenyloctové kyseliny (1,91 g, 89 %) jako žlutý olej.
319
EI-HRMS m/e vypočteno pro CgHsClNO^ (M+) 229, 0142, nalezeno 229,0146.
Roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro (1H)-pyrimidinonu (15 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a poté se na něj během 10 minut po kapkách působí 2,5M roztokem n butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Světle žlutá
SlLLcř S se mícha 20 minut pri teplotě ni během 15 minut působí roztokem methylesteru °C a poté se na z
4-chlor-3nitrofenylocotové kyseliny (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se zbarví do purpurové barvy (téměř do černé). Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se po kapkách přidá roztok jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při teplotě -78 °C, poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo ·, k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se -p-romy-jje—n-a:s:yeen-ým—vodn-ým—roztO-kem—ch±oridu—SOdnělKrr-susl-se-nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-chlor-3nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (2,17 g, 32 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi8-C1NO4 311,0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se zahřívá 5 hodin při teplotě 130 °C. Černá reakční směs se poté
320
vlije do ledu (20 g) a vznikne formace lepivé substance hnědé barvy. Výsledná směs se poté zředí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2
%) j ako žlutý gel.
FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO6S (M+H)+ 356, 1169, nalezeno
356,1175.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny (865 mg, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu sodného (4,6 ml, 3,65 mmol). Reakční směs se míchá 3' hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (25 ml) a poté se na něj působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná vodná vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstva se suší nad_súr:anem-ho.ř-ečnatým-,——a-e—akoncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, hexany/ethylacetát) se získá 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová kyselina (723 mg, 87 %) jako bílá pěna. Analytická data vykazují přítomnost malého množství nečistot; 3-cyklopentyl-2(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionová kyselina se nicméně použije v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Směs 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny (300 mg, 0,88 mmol) a 1 kapky N,N-dimethylformamidu v methylenchloridu (2 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se
321
na ni pomalu působí oxalylchloridem (84 μΐ, 0,97 mmol). Reakčni směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 1 hodinu při teplotě 25 °C. Na výslednou reakčni směs se poté po kapkách působí 1,1,1, 3,3, 3-hexamethyldisilazanem (560 μΐ, 2,64 mmol) a následně se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Výsledná reakčni směs se zředí methylenchloridem (20 ml) a methanolem (15 ml) a poté se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (20 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 3cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionamid (140 mg, 47 %) jako žlutá pěna. t.t. = 72 až 76 °C (pěna na gel) .
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C15H20N2O5S (M+H)+ 341,1172, nalezeno
341,1181.
Roztok 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl) propionamidu (126 mg, 0,37 mmol) a methylizokyanátu (211 mg, 3,70 mmóí) v toluenu (2 ml) se zahřívá 15 hodin při zpětném toku (120 °C) . Reakčni směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Na výsledný žlutý olej se působí malým množstvím směsi hexanů a ethylacetátu (1:1), a začne se tvořit sraženina. Materiál se dále 2 hodiny mrazí v mrazáku, aby bylo umožněno další srážení. Pevná látka se sebere - --------filtrací a poté se suší ve vakuu a získá se l-[3-cyklopentyl-2(4-methansulfonyl-3-nitrofenylj propionyl]-3-methylmočovina (50 mg, 35 %) jako světle žlutá pevná látka.
t.t. = 241 až 242 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H23N3O6S (M+H)+ 398,1386, nalezeno 398,1399.
Příklad 141 l-[3-Cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina «c
Η
Na roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (připravený v příkladě 139, 103 mg, 0,36 mmol) v toluenu (10 ml) se působí ethylizokyanátem (40 μΐ, 0,54 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 4/1 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3ethylmočovina (54 mg, 42 %) jako bílá pěna. [a]23589 = -41,9° (c = 0,031, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H22CI2N2O2 (M+H)+.357,1136, nalezeno 357,1137. ----Příklad 142
Na roztok (4-chlorfenyl)octové kyseliny (6,29 g, 0,03 mmol) v ethanolu (38,4 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 12 hodin při zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester (4-chlorfenyl)octové kyseliny (6,45 g, 88 %) jako světle žlutá pevná látka, t.t. - 39 až 41 °C.
323
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci0HuC1O2 (M+) 198,0448, nalezeno 198,-0452.
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (21,2 ml 0,31M zásobní roztok, 6,14 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4-chlorfenyl)octové kyseliny (1,11 g, 5,58 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (13,9 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě směs působí roztokem l-brom-2methylpropanu (1,81 ml, 16,7 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml) . Směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (20 ml). Reakční směs se vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2-(4-chlorfenyl)-4-methylpentanové kyseliny (1,24 g, 87,1 %) jako pevná.látka bílé barvy, t.t. = 34 až 35 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4Hi9C102 (M+) 254, 1074, nalezeno
254,1069.
Směs ethylesteru 2-(4-chlorfenyl)-4-methylpentanové kyseliny . (508 mg, 1,99 mmol) a močoviny (239 mg, 3,99 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn.%, 4,28 ml, 2,99 mmol) se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá [2-(4-chlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina (28,1 mg, 5,2 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. ~ 164 až 165 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci3Hi7C1N2O2 (M+) 268, 0979, nalezeno 268,0972.
· · φ
324
se ©» Φ · ·
Φ · Φ ·· ····
Přiklad 143
R.—[2— (3,- 4-Dichlorf enyl) -4-methylpentanoyl]močovina
Cl
Na roztok (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (10,0 g, 0,048 mmol) v ethanolu (50 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 7 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zředí se diethyletherem a vlije se do vody. Etherová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organické složky se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Destilací ve vakuu—.(.teplota lázně.:^.., 175 °C; teplota v hlavě kolony: 125 °C) se získá ethylester (3,4-dichlorfenyl)octové-kyseliny (9,38 g, 82,5 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H10CI2O2 (M+) 232,0058, nalezeno 232,0066.
-Na_rO-ž-t.o.k_č-erstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (4,88_________ ml 0,29M zásobní roztok, 1,41 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (300 mg, 1,28 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (3,2 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78 °C. poté se na reakční směs působí roztokem l-brom-2-methylpropanu (1,53 ml, 1,41 mmol) v hexamethylfosforamidu (1 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu
Λ ♦
325 amonného po kapkách (1 ml). Tato směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným,- filtrují se a. koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3,4dichlorfenyl)-4-methylpentanové kyseliny (356,4 mg, 95,8 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci4Hi8Cl2O2 (M+) 288,0683, nalezeno 288,0677.
Směs ethylesteru 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpentanové kyseliny (197 mg, 0,68 mmol) a močoviny (82 mg, 1,36 mmol) v roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 1,46 ml, 1,02 mmol) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) a následnou vysokotlakou kapalinovou chromatografii [Chirobiotic- T,*5 μΜ, •35*cm~x~4T6'*mm“ ΊΌ7·60/40’·''·'· tlumivý roztok (0,1% triethylamin ve vodě titrovaný na pH 5 ledovou kyselinou octovou)/ethanol] se získá R-[2-(3,4dichlorfenyl)-4-methylpentanoyl]močovina (120,0 mg, 58,1 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 138 až 140 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci3Hi6C12N2O2 (M+) 302, 0589, nalezeno 302,0595.
Příklad 144 l-[3-Cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (2-hydroxy ethyl)močovina
O
Q 9't> C
326
Roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionyl]močoviny (připravená v příkladě- 12B-e, 75 mg, 0,20 mmol) v suchém methylenchloridu (10 potřebný k solubilizaci sloučeniny)
Ί \
1LLX /
Vanlfxz.
se ochladí na teplotu -78 °C a poté se zbaví kyslíku probubláváním argonu přes reakční směs. Poté generuje ozon, který se probublává přes reakční směs tak dlouho, dokud se neobjeví modrá barva. Reakční směs se poté míchá 5 minut. Poté se znovu probublává přes roztok argon, a to tak dlouho, dokud modrá barva nezmizí. Poté se přidá trifenylfosfin (54 mg, 0,20 mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se zahřívá 16 hodin. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu a poté se rozpustí v suchém methanolu (10 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na ni pomalu působí tetrahydroboritanem sodným (31 mg, 0,81 mmol). Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Reakce se poté zastaví přidáním vody (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické složky se spojí a promyjí se vodou (1 x 15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 15 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek· 60, 230 - 400 mesh, 1/1 hexany/ethylacetát) se ziskál-[3-cýklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl) propionyl]-3-(2-hydroxyethyl) močovina (48 mg, 64 %) jako hygroskopická pevná látka bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H22CI2N2O3 (M+) 370, 1215, nalezeno 370, 1209.
Příklad 145 l-[3-Cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (2-hydroxypropyl)močovina
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]močoviny (připravená v příkladě 12B-e, 132 mg, 0,36
mmo1) v tetrahydrofuranu (10 ml), ochlazeny na teplotu u ~c, se
působí 1M roztokem tetrahydrofuranboranu (0,7 ml, 0,72 mmol).
Reakční směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Poté se roztok znovu ochladí na teplotu 0 °C a působí se na něj ethanolem (2 ml). Poté se pomalu přidá směs nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a 30 % peroxidu vodíku (2 ml). Výsledná směs se během 1 hodiny pomalu zahřeje na teplotu 25 °C. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a reakce se poté pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (20 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml).
Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 15 ml), suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60m, 230 - '400'mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se dosáhne rozdělení dvou produktů; první ze dvou produktů, který eluuje z kolony poskytuje l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (2hydroxypropýl)močovinu (36 mg, 26 %) jako pevnou látku bílé barvy, t.t. = 116,7 až 119,9 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H24CI2N2O3 (M+) 386, 1164, nalezeno 386, 1173.
Příklad 146 l-[3-Cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (3-hydroxypropyl)močovina
328
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionyljmočoviny (připravená v příkladě 12B-e, 132 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí ÍM roztokem tetrahydrofuranboranu (0,7 ml, 0,72 mmol). Reakční směs se během 1 hodiny pomalu zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidají ethanol (2 ml) a směs nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a 30% peroxidu vodíku (2 ml) . Směs se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a reakce se pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného (20 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické složky, se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 15 ml), suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Mžiková chromatografie (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) vyvolá rozdělení dvou produktů; druhý ze dvou produktů který eluuje z kolony poskytuje l-[3 cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (3hydroxypropyl)močovinu (73 mg, 53 %) jako hygroskopickou pevnou látku bílé barvy. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H24CI2N2O3 (M+) 386, 1164, nalezeno 386, 1172.
Přiklad 147
329
Methylester {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}octové kyseliny
'OCH3
Cl
Na roztok ethylesteru {3-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}octové kyseliny (připravený v příkladě 12B-d, 77 mg, 0,19 mmol) v ethanolu (5 ml) se při teplotě 25 °C působí roztokem hydroxidu.draselného (36 mg, 0,65 mmol) ve vodě (1 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. poté .se reakční směs zředí vodou (5 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se poté okyselí na pH 2 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem (3 x ml). Organické složky se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 88/12 chloroform/methanol plus 1 % kyseliny octové) se získá {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4dichlorfenyl)propionyl]ureido)octová kyselina (43 mg, 60 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 204,2 až 206,8 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H20CI2N2O (M+) 386, 0800, nalezeno 386, 0795.
Na roztok {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureidojoctové kyseliny (30 mg, 0,08 mmol) v methanolu (5 ml) se působí' koncentrovanou kyselinou sírovou (4 kapky) . Reakční směs se zahřívá 18 hodin při teplotě 80 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a zředí se vodou (10 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu ·· ····
330 sodného (1 x 20 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml) a vodou (1 x 10 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou
----- chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá methylester {3-[3-cyklopentyl-2(3,4-dichlorfenyl) propionyl]ureido}octové kyseliny (21 mg, 68
%) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 134,5 až 136,6 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro Οΐ8Η22θ12Ν2θ4 (M+) 400,0957, nalezeno
400, 0970.·
Příklad 1.48
Methylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljureidojpropionové kyseliny
Na roztok ethylesteru 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)propíonyl]ureido}propionové kyseliny (připravená v příkladě 12B-C, 94 mg, 0,22 mmol) v ethanolu (5 ml) se při teplotě 25 °C působí roztokem hydroxidu draselného (43 mg, 0,77 mmol) ve vodě (1 ml). Tento roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (5 ml) a ethanol se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem (3 x 15 ml). Organické vrstvy se poté suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát plus 1 % kyseliny octové) se získá 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4331 dichlorfenyl) propionyljureidojpropionová kyselina (30 mg, 35 %) jako bílá pěna. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C18H22CI2N2O4 (M+H) +
Na roztok 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}propionové kyseliny (20 mg, 0,05 mmol) v methanolu (5 ml) se působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (4 kapky). Roztok se zahřívá 8 hodin při teplotě.80 °C. poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a zředí se vodou (10 mlj . Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 20 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml) a vodou (1 x 10 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}propionové kyseliny (18 mg, 86 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 93,6 až 95,8 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H24CI2N2O4 (M+) 414,1113, nalezeno 414,1114.
Příklad 149
Ethylester {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyljureidojoctové kyseliny
Cl © ©
332
Na roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (připravený v příkladě 13, 600 mg, 2,10 mmol) v toluenu (15 ml) se působí ethvlizokyanoacetátem (0,35 ml, 3,14 mmol). Tento roztok se zahřívá 16 hodin při zpětném toku.. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá ethylester {3-[3cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}octové kyseliny (525 mg, 60 %) jako bezbarvý olej. [a]23589 ~ -27,4° (c = 0,113, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci9H24Cl2N2O4 (M+) 414,1113, nalezeno 414,1123.
Příklad 150 l-Allyl-3-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]močovina
Na roztok 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (připravený v příkladě 13, 1,02 g, 3,55 mmol) v toluenu (30 ml) se působí allylizokyanátem (0,47 ml, 5,33 mmol). Tento roztok se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs zahřeje na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá l-allyl-3-[3-cyklopentyl2 (R)-(3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina (1,06 g, 81 %) jako bezbarvý olej. [a]23 589 = -25,2° (c = 0,151, chloroform).
333
EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H22CI2N2O2 (M+) 368,1058, nalezeno
368,1054.
Příklad 151 l-[3-Cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3- (2-hy-
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyljmočoviny (připravená v příkladě 24, 765 mg, 2,07 < ««ero-' t·· λ··· i' *» *s· mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí l,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (4,14 ml, 4,14 mmol). Reakční směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Po této době se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a poté se na ni působí ethanolem (15 ml) a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) a peroxidem vodíku (15 ml). Výsledná směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Reakce se poté pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (2-hydroxypropyl)močovina (103 mg, 11 %) jako bílá pěna.
Φ·Φ · '·· ·Φ φφ *« « · · Φ Φ Φ Φ
334 _ Φ Φ _ v· φ φ Φ φ · Φ ·.· · Φ · · · « φ · · φ Φ • · · · · · · ·
[oc]23589 = -33,0° (c = 0,094/ chloroform) . EI-HRMS m/e vypočteno
pro C18H24C12N2O3 (M+) 386,1164, nalezeno 386,1151.
Příklad 152
l-[3-Cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (3-hydroxypropyl)močovina
V··iý·
Na roztok l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl)propionyljmočoviny (připravená v příkladě 24, 765 mg, 2,07 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) , ochlazený na^těpTotii^O’ 0C7se· působí l,0M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (4,14 ml, 4,14 mmol). Reakční směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Poté se reakční směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni ethanolem (15 ml) a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) a peroxidem vodíku (15 ml). Výsledná směs se během 1 hodiny zahřeje z teploty 0 °C na teplotu 25 °C. Reakce se pomalu zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a reakční směs se poté extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (3-hydroxypropyl) močovina (173 mg, 22 %) jako bílá pěna.
»· '«Φ ·· ·♦ ® · · · · ♦ · ♦ • · *_·?
» V Ť · · ® ®
335 ·..· :
[α]23589 = -37,3° (c = 0, 075, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H24ČI2N2O3 (M+) 386, 1164, nalezeno 386, 1154.
Příklad 153
1—[2 — (3-Chlor-4-methansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok chloridu hlinitého (34,8 g, 261,4 mmol) v chloroformu (120 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí roztokem ethylchloroxoacetátu (18,7 ml, 167,5 mmol) v chloroformu (120 ml). Směs se míchá 30 minut pří teplotě 0 °C. Poté se k reakčni směsi po kapkách přidá roztok 2chlorthioanizolu (25,0 g, 156,5 mmol) v chloroformu (120 ml). Reakčni směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá další 3,5 hodiny. Poté se reakce zastaví pomalým přidáním vody (500 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x—SOTmt)-/-OrgaTTřcké-:sío_ž_ky—s~e—suší-nad-síranem-sodným, —......— filtruji se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá ethylester (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (31,37 g, 77 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci8H24C12N2O3 (M+) 386, 1164, nalezeno 386, 1154.
Na roztok cyklopentylmethyljodidu trifenylfosfonia (připravý v příkladě 33, 725 mg, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), ochlazený na teplotu 0°C, se působí l,0M roztokem bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (2,14 ml,
336
9· 99 « · · ♦ * · ♦ «
··
2,14 mmol). Reakční. směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °c. Poté se na reakční směs působí roztokem ethylesteru (3-chlor4-methylsulfanylfenvl)oxooctové kyseliny (355 mg, 1,37 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 hodin. Reakční směs se poté zředí vodou (50 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 12M, oxid křemičitý, 80/20 hexany/ethylacétát) se získá ethylester 2-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (267 mg, 60 %, směs 2:1 E a Z izomerů) jako žlutý olej, který se sebere bez charakterizace.
Na .roztok E:Z izomerů ethylesteru 2-(3,4-chlor-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (100 mg, 0,31 mmol) v methylenchloridu (5 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se působí 3-chlorperoxybenžoovou kyselinou (80%, ' 157‘-mgT—0τ-7·3—*·· mmol) a poté se míchá 3,5 hodiny. Reakční směs se poté zředí meťhylenchloridem (25 ml). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a'koncentruj i se ve -v-a-k-u-u-^—B-i-o-tá-go-v-ou—chroma±.O-graf.i.í_(FLASH 12M, oxid křemičitý,
80/20 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 2-(3-chlor-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (95 mg, 86 %, směs 2:1 E a Z izomerů) jako bezbarvý olej, který se sebere bez další charakterizace.
Na roztok E:Z izomerů ethylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylakrylové kyseliny (1,04 g, 2,91 mmol), hexahydrát chloridu nikelnatého (69 mg, 0,29 mmol) v methanolu (25 ml) , ochlazený na teplotu 0 °C, se působí tetrahydroboritanem sodným (221 mg. 5,83 mmol) s takovou rychlostí, aby teplota reakční směs nepřesáhla 20 °C. Po • 0 000 6 »4
0» 00 · 0 «000 0 0 0 0 ··...·_. · · 0 0 0 <
0 0 · · « 0 · 0 « «00 90« «0« • 0 0 ·· ···· «· ·*··
337 skončeni přidávání tetrahydroboritanu sodného se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs filtruje přes celit a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (15 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát) se získá směs methylesteru 2(3-chloř-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionové kyseliny (za reakčních podmínek dojde k transesterifikaci) jako bezbarvý olej. (Za reakčních podmínek dojde k transesterifikaci a směs esterů se použije dále bez charakterizace).
Roztok methylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru-2=-C3=chlor—4=methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (268 mg) a methylmočoviny (110 mg, 1,5 mmol) v methoxidu hořečnatém v methanolu (7,4 hmotn. %, 1,6 ml, 1,1 mmol) se zahřívá 8 hodin při teplotě 100 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml), filtruje se přes polštářek silikagelu a promyje se ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 60/40 hexany/ethylacetát) se získá l-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (55 mg, 19 % výtěžek) jako bílá pěna. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H23CIN2O4S (M+H)+ 387, 1145, nalezeno 387,1156.
Příklad 154 \
l-[2-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-ethylmočovina
·· ··· 9 99 99
• • • ♦ · e 9 • e ·
e e a. • · ·. • • •
• 0 • 9 e · • • •
c® -e ·· ····
338
Na roztok methylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionové kyseliny a ethylesteru 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (připravený v příkladě 27, 937 mg) v ethanolu (30 ml) se při teplotě 25 °C působí roztokem hydroxidu draselného (733 mg, 13,1 mmol) ve vodě (7 ml). Tento roztok se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu.
Zbytek se okyselí na pH 2 působením 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se poté extrahuje meťhylenchloridem (3 x 15 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují-se-ve-vakuuT—— Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát plus 1 % kyseliny octové) se získá 2(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cýklopentylpropionová kyselina (782 mg, 82 % ve 2 stupních) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 123,9 až 126,2 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro -G1-5H-1-9C-I-O4-S—(-M+-H-)4!—33-1-,-0-7-7-1-,-nal.e.z-eno_33.1-,-0_7_7_6____
Na roztok 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (147 mg, 0,44 mmol) v toluenu (5 ml) s N,N-dimethylformamidem (2 kapky) se při teplotě 25 °C působí oxalylchloridem (0,05 ml, 0,53 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu -60 °C a působí se na ni hydroxidem amonným (0,50 ml,
3,8 mmol). Výsledná suspenze se zahřeje-na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Poté se reakce zastaví přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a ·· ·♦ • · ·
339 ·'· reakční směs se poté extrahuje diethyletherem (3 x 25 ml) . Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 65/35 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid (130 mg, 89 %) jako bílá pěna. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H20CINO3S (M+) 329, 0852, nalezeno 329, 0852.
Přiklad 155
1—[2—(R)-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionym]-3-methy lmočo vina
. .X *
Na roztok 2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (připravená v příkladě 28, 6,1 g, 18,3 mmol), (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (2,83 g, 15,9 mmol) a triethylaminu (6,68 ml, 47,7 mmol) v toluenu (50 ml), zahřátý na teplotu 80 °C, se působí pivaloylchloridem (3,55 ml, 28,8 mmol) v toluenu (10 ml). Výsledná kaše se zahřívá 36 hodin při teplotě 80 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje se IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml), 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/5/5 methylenchlorid/hexany/ethylacetát) se získá 1) 4(R)-benzyl-3340
9 9 9
¢. .c .φ · · · · · [2 (S) - n-chlor-Á-methansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionyl·]oxazolidin-2-on (2,08 g, 23 %) jako bílá pěna, [a]23 589 = + 10, 4° (c = 0,144, chloroform) . FAB HRMS m/e vypočteno pro C25H28C1NO5S (M+H) + 490,1455, nalezeno 490,1457.
2) 4(R)-Benzyl-3-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]oxazolidin-2-on (2,20 g, 25 %) jako bílá pěna. [a]23 589 = -93,9° (c — 0,165, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro C^H^ClNOsS (M+H) + 490,1455, nalezeno 490,1443.
Na roztok hydroxidu sodného (215 mg, 9,0 mmol) ve vodě (2,8 ml) se působí 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (2,0 ml, 18 mmol). Tento roztok hydroperoxidu lithného se ochladí na teplotu 0 °C a poté se pomalu přidá k roztoku 4(R)-benzyl-3[2 (,R) - (3-chlor-4-methansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]oxazolidin-2-onu (2,20 g, 4,5 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml) a vodě (5,8 ml), ochlazenému na teplotu 0 °CT“Reá‘kční směs se ' míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Poté se reakce zastaví přidáním 1,5N vodného roztoku siřičitanu sodného (25 ml) a reakční směs se dále zředí vodou (150 ml). Tento roztok se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Vodná vrstva se poté okyselí na pH 2 IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a _extrahiij_e_s_e_e_thy_l.a.c.e-t.á-t.em_(-3—X—5-0—m-1-)-·—O-nga-n-i-c-k-é—s-l-o-ž-k-y—se ----— ------suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 75/25 hexany/ethylacetát plus 1 % octové kyseliny) se získá 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (1,26 g, 85 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 106,1 až 108,8 °C.
[cc]23589 = -43, 0° (c - 0,172, chloroform) . EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H19CIO4S (M+) 330, 0692, nalezeno 330, 0690.
Na roztok 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (200 mg, 0,61 mmol) v toluenu (4,8 ml) a
341 ·
N,N-dimethylformamidu (12 μΐ) se při teplotě 25 °C působí 2,0M roztokem oxalylchloridu v methylenchloridu (0,36 ml, 0,73
Tento roztok se miuha minut při teplotě 25 °C.
Poté se reakční směs ochladí na teplotu -60 °C a poté se na ni po kapkách působí 30% vodným roztokem hydroxidu amonného (0,59 ml, 5,24 mmol). Výsledná suspenze se poté extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (kolona Biotage Flash 40S, ethylacetát) se získá 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionamid (175 mg, 88 %) jako bezbarvý olej. [cc]23589 - -45,8° (c = 0, 096, chloroform). EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H2oC1N03S (M+) 329, 0852, nalezeno 329, 0851.
Na roztok 2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamidu (160 mg,χ0,49 mmol) v toluenu (50 ml) se působí methylizokyanátem (0,12 ml, 1,94 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 16 hodin při teplotě 100 °C. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Biotágovou chromatografií (FLASH 40S, oxid křemičitý, 60/40 hexany/ethylacetát) se získá l-[2-(R)-(3chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3methylmočovina (79 mg, 42 %) jako bílá pěna. [a]23 589 = -8, 9° (c = 0,09, chloroform). FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H23CIN2O4S (M+H)+ 387,1145, nalezeno· 387,1142.
Příklad 156
1-(2-Chlorethyl)-3~[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljmočovina
342
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamidu (připravený v příkladě 12, 182 mg, 0,64 mmol) v toluenu (10 ml) se působí 2-chlorethylizokyanátem (0,08 ml, 0,95 mmol). Reakční směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá 1-(2-chlorethyl)-3-[3cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl) propionyljmočovina (189 mg, 76 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21CI3N2O2 (M+) 390, 0669, nalezeno 390, 0659. 11
Příklad 157 l-[3-Cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl) propionylJ-3-
CF3
Na roztok 3-(trifluormethylthío)fenyloctové kyseliny (5,00 g, 21,17 mmol) v methanolu (50 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (10 kapek). Výsledná reakční směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve
343 • · · • 9 · '9 · '·
9 9 9 9 9 zředí vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Zbytek se ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) , suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se. Filtrát se í
koncentruje ve vakuu a získá se surový methylester (3-tri fluormethylsulfanyfenyl)octové kyseliny (5,28 mg, 99 %) jako světle žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H9F3O2S (M+) 250, 0275, nalezeno 250,0274.
Na roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (27 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (8 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (4,2 ml, 10,5 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C .a poté se na ni po kapkách působí roztokem methylesteru (3trif luormethylsůlfanylfenyl) octové kyseTíny (275'o'”’g, 10,*0 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (2,10 g, 10,0 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví p’ři_ďá’ním—vody-(’5O—ml”) a reakční směs -se poté rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 8/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)propionové kyseliny (2,95 g, 89 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/evypočteno pro C16H19F3O2S (M+) 332,1058, nalezeno 332,1047.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethylsulfanylfenyl) propionové kyseliny (2,75 g, 8,27- mmol) v methylenchloridu (30 ml) se působí 3-chlorperoxybenzoovou
344
kyselinou (stupeň 80 - 85%, 4,28 g založeno na 80%, 20,67 mmol) . Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 25 °C. Po této době indikuje chromatografie na tenké vrstvě přítomnost dvou nižších Rf produktů. K reakční směsi se přidají další 4,00 g 3chlorperoxybenzoové kyseliny, aby uspíšila přeměna ze sulfoxidu na sulfon, a výsledná reakční směs se míchá 3 dny při teplotě 40 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se rozdělí mezi vodu (100 ml) a methylenchlorid (100 ml).
Vrstvy
Organická fáze se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/1 hexany/methylenchlorid) se získá methylester 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfeňyl)propionové kyseliny (2,07 g, 69 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H19F3O4S (M+) 364, 0956, nalezeno 364,0947.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl )propionové kyseliny (500 mg, 1,37 mmol) a meťhylmočovinu (305 mg, 4,12 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 5,9 ml, 4,12 mmol). Reakční směs .se poté koncentruje ve vakuu na přibližně .po 1 o vi_čn.í_o.b-j_em-me-thano-l-u—Výsledná—re a-k-ěná—s-mě-s—s-e—poté——— zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, zředí se ethylacetátem (10 ml) a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel 60, 230 - 400 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina (253 mg, 45 %) jako bílá pěna.
t..t. - 59 až 62 °C (pěna na gel).
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H2iF3N2O4S (M+) 406, 1174, nalezeno 406,1178.
345
Přiklad 158
1-[3-Cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionyl]-3- -methylmočovina
Na roztok 3-fluor-4-(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny (2,50 g, 11,25 mmol) v methanolu (25 ml) se působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 kapky). Výsledná reakční směs se zahřívá 15 hodin při zpětném.toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 2 5 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění' methanolu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester (3fluor-4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (2,58 g, 97 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CioH8F402 (M+) 236,0460, nalezeno 236,0457.
Na roztok diizopropylaminu (1,5 ml, 10,67 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (24 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-2(1H)pyrimidinonu (8 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (4,3 ml, 10,67 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 45 minut při teplotě -78°C a poté se na ni působí roztokem methylesteru (3-fluor-4trifluormethylfenyl)octové kyseliny (2,40 g, 10,16 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (2,24 g, 10,67 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na «· ··«· ·β ·'· • · · · · · · · 346 · · t · · · · · · ©s e O® eeee £· ee»B teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 5/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-čyklopentyl-2(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (2,69 g, 83 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H18F4O2 (M+) 318,1243, nalezeno 318,1250.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (750 mg, 2,36 mmol) a methylmočovinu (437 mg, 5,90 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmot-n·.—14,5 ml, 7,08——— mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně jednu polovinu objemu methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se rozdělí mezi vodu (75 ml) a ethylacetát (75 ml). Vznikne emulze a poté se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného, aby došlo k odbourání emulze. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se bílá polopevná látka. Na polopevnou látku se půspbí roztokem hexany/ethylacetát (2/1) a vznikne pevná látka bílé barvy. Pevná látka se filtruje, dobře se promyje hexany a suší se a získá se l-[3-cyklopentyl-2-(3f luor-4-trif luormethylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina ( 322 mg, 38 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 187 až 189 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H20F4N2O2 (M+H)+ 361,1539, nalezeno 361,1549.
347
9 9 • · · · ·· • 9
9 * - to· - 9 9^-9 9 -9
4 • 4 « · • 4 4 •
• • · • ·' · • · · • •
« • · • · • · • 9
4 · 6 9 · ·4βΛ 4· ····
Přiklad 159 l-[3-Cyklopentyl-2- (4-ethansulfonylfenyl) propionyll-S-methylmočovina
Směs chloridu hořečnatého (72,35 g, 0,54 mmol) v chloroformu (181 ml) se chladí na teplotu 0 °C tak dlouho, dokud se nestane homogenní. Na reakční směs se pomalu působí ethyloxalylchloridem (61 ml, 0,54 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Poté se na ni pomalu působí «ι».··<·ι»«η»··>···ί^ ιίΟΙϋη'.*“·.
ethylfenylsulfidem (25,0 g, 0,18.mol). Roztok se zbarví do barvy vína a pomalu se změní v gumu. Výsledná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se pomalu vlije do velkého množství ledu a vody. Výsledná vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve _________ vakuu. Mž i kovou chromat.ogra f i í (s i 1 i ka ga 1 .6 0, 7 o - 2 3 o ma .
9/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny. (23, 64 g, 55 %) jako žlutý olej.
Tento materiál se v následujících reakcích použije bez dalšího čištění a další charakterizace.
Roztok jodmethylcyklopentanu (4,60 g, 21,89 mmol) a trifenylfosfinu (5,74 g, 21,89 mmol) v acetonitrilu (22 ml) se zahřívá 2 týdny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka oranžové barvy. Pevná látka oranžové barvy se trituruje diethyletherem a poté se filtruje. Pevná látka se dobře
348 ·· 9999 promývá diethyletherem tak dlouho, dokud analýza chromatografii na tenké vrstvě neindikuje nepřítomnost jodmethylcyklopentanu a trifenylfosfinu. Pevná látka se suší na vzduchu a získá se cyklopentylmethyltrifenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86 %) jako světle oranžová pevná látka, t.t. = 195 až
198 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C24H26P (M+H)+ 345, 1772, nalezeno 345,1784.
Na roztok cyklopentylmethyltrifenylfosfoniomjodidu (24,48 a, 51,82 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se po kapkách působí l,0M roztokem bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (52 ml, 51,82 mmol). Světle oranžová reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Na reakční směs se poté působí ethylesterem (4-ethylsulfanylfenyl)oxooctové kyseliny (9,50 g, 39,87 mmol). Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu, a poté se zředí vodou (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60,—70 - 230 mesh,
19/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2(4-ethylsulfanylfenyl)akrylové kyseliny (6,08 g, 50 %) jako žlutý olej, obsahující směs E a Z izomerů (1,82 : 1).
FAB-LRMS m/e vypočteno pro C18H24O2S (M+H)+ hmotnost celého čísla 304, nalezeno 305.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-ethylsulfanylfenyl)akrylové kyseliny [5,76 g, 18,92 mmol, E:Z = 1,82 : 1] v methylenchloridu (47 ml) se pomalu působí 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 - 86%. 11,45 g založeno na 57%, 37,83 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu ·· e··· ·· β· ···· _______ ._______ _ ____._________ · ♦··<» © · · · ’ Λ ' © 9 ®“
340 · · · · · · ·····
9 9 9 9 9 9 99 ee « 9 9 9 99 0 9 9 9 99 při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí diethvletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2(4-ethansulfonylfenyl)akrylové kyseliny (4,89 g, 77 %) jako bezbarvý olej. Produkt je směsí (E) a (Z) izomerů (3:1), která se použije bez dalšího čištění a další charakterizace.
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)akrylové kyseliny [4,89 g, 14,53 mmol, (E) : (Z) = 3:1] v ethanolu (36 ml) se pomalu působí 10% palladiem na aktivním uhlí (244,5 mg). Reakční směs se míchá při přetlaku plynu vodíku (balón) při teplotě 25 °C a 44 -hodin’ při—atmosférickém— tlaku. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu a polštářek celitu se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionové kyseliny _(_3_,_5_0_g_,_7_1_%_)__jako bezbarvý viskózni olej. FAB-LRMS m/e_________ celová hmotnost vypočtena pro C18H26O4S (M+H)+ 338, nalezeno 339.
Na ethylester 3-cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)propionové kyseliny (500 mg, 1,48 mmol) a methylmočovinu (274 mg, 3,70 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 6,5 ml, 4,43 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční objem methanolu. Výsledná reakční směs se poté zahřívá 2 dny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se zředí ethylacetátem (25 ml). Směs se filtruje přes polštářek celitu
350 · · · · · · · · · ·· .« ·· ···· ·· ···· a polštářek celitu se promyje ethylacetátem (50 ml). Výsledný filtrát se promyje vodou (40 ml) a poté se vodná vrstva extrahuje ethylacetátem (40 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se bezbarvý olej. Na olej se působí roztokem hexanů a ethylacetátu (2/1, 10 ml) a bílá pevná látka se začne srážet. Suspenze se umístí do mrazáku, aby došlo ke zvýšení krystalizace. Pevná látka se filtruje a získá se l-[3-cyklo-
mg, 33 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 200 až 201 °C.
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C18H26N2O4S (M+H) + 367,1691, nalezeno
367,1697.
Příklad 160
1—[2— (4-Chlor-3-nitrofenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu (2,00 g, 9,32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje, aby došlo k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlyst® 15. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 4-chlor-3nitrofenyloctové kyseliny (1,91 g, 89 %) jako žlutý olej.
351
EI-HRMS m/e vypočteno pro CgHgClNCA
229,0146.
(M+) 229, 0142, nalezeno
Na roztok diizopropylaminu tetrahydrofuranu (45 ml) a 2 (1H)-pyrimidinonu (15 ml), během 10 minut působí (9,56 ml, 23,9 mmol).
minut při teplotě -78 (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém
1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydroochlazený na teplotu -78 °C, se
2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech
Světle žlutá reakční směs se míchá 20
působí roztokem methylesteru 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu.1 Reakční směs se zbarví do tmavě purpurové (téměř černé) barvy. Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při teplotě -78 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným -vodným--roztokem e-h-l-o-r-i-du—sodného,. suší se nad-stranem-““ t hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (2,17 g, 32 %)'jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CisH18C1NO4 (M+) 311, 0924, nalezeno 311,0927.
Na roztok methylesteru 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (260 mg, 0,834 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při teplotě 25 °C působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (1,25 ml, 1,00 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin ·· ···· ·· ·· ·· ·* · _.·♦· ♦ · ·' · *
při teplotě 25 °C. Výsledná reakční směs se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml) a poté se na ni působí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vrstvy se protřepou a oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 2~ (4-chlor-3nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (243 mg, 98 %) jako žlutá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění, t.t. = 122 až 115 °C. FAR—HRMS m/e vypočteno pro C14H15CINO4 (M+H)5 298,0847, nalezeno 298,0851.
Na směs 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (450 mg, 1,51 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se působí N,N-dimethylformamidem (1 kapka) a směs se poté ochladí na teplotu 0 °C. Na reakční směs se poté pomalu působí oxalylchloridem (145 μΐ, 1,66. mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 1 hodinu při teplotě 25 °C. Na výslednou reakční směs se po kapkách působí 1,1,1,3,3,3hexamethyldisilazanem (960 μΐ, 4,53 mmol) a reakční směs se poté míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Výsledná reakční směs se zředí methylenchloridem (10 ml) a methanolem (10 ml).
Organická vrstva se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionamid (295 mg, 67 %) jako žlutý olej, který stáním ztuhne na pevnou látku žluté barvy. Pevná látka žluté barvy se použije bez dalšího čištění, t.t. = 112 až 114 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro C14H17CIN2O3 (M+) 296, 0927, nalezeno 296,0931.
Roztok 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionamidu (200 mg, 0,67 mmol) a methylizokyanátu (382 mg, 6,70 mmol) • · β«
353 v toluenu (3 ml) se zahřívá 15 hodin při zpětném toku-při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 2/1 hexany/ethylacetát) se získá 1[2- (4-chlor-3-nitrofenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (139 g, 60 %j jako bílá pěna. t.t. = 61 až 64 °C (pěna na gel). FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2oC1N304 (M+H)+ 354,1220, nalezeno 354,1232.
Příklad 161 l-[2-(3-Brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 4-(methylthio)fenyloctové kyseliny (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou -ky-S-e.l.i.no-U_sú.r_ov_o_u__(3 ml) . Reakční směs se míchá 3 dny při___________________ zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu.
Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se methylester (4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (20,95 g, 92 %) jako žlutá tekutina, která se použije bez dalšího čištění. EI-HRMS m/e vypočteno pro C10H12O2S (M+) 196,0558, nalezeno 196,0559.
·· ···· ·· 00 86 ** • « · 0 0 4 0 β 0 0 · ------□ _ .......... . .. .. Á . Μ . 0 9 9 9 9 ·_ 354 · · · *··♦ · · ·
9 0 9 9 9 99 9 9 9: 99 9 9
Na roztok methylesteru (4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (5,11 g, 26,03 mmol) v chloridu uhličitém (Ϊ30 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C a po této době analýza chromatografií na tenké vrstvě ještě vykazuje přítomnost podstatného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se dále působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C další 4 hodiny a poté se reakce zastaví přidáním 10% vodného roztoku bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění chloridu uhličitého. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 9/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester (3-brom-4-methylsulfanylfenyl) octové kyseliny (6,10 g, 85 %) jako světle, žlutý», olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHnBrOžS (M+) 273, 9663, nalezeno 273,9661.
Na roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro_______ 2 (1H)-pyrimidinonu (7 ml) , ochlazený na teplotu -7 8 °C, se_______ působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem methylesteru (3brom-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (7 ml). Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se
355 •44444 «· ·· ···•· · 44 4 e • · · 44
4 · ·♦ míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (300 ml) a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml). suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(3ve vakuu.
230 mesh, brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (4,52 g, 57 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrO2S (M+) 356, 0446, nalezeno 356, 0435.
Na roztok methylesteru 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3cyklopentylpropionové kyseliny (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 - 86%, 1,81 g založeno na 57%, 5,99 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při—teplotě 25 °C. ·
Reakční směs se koncentruje ve vakuu,, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), sodným, filtruje se a koncentruje se ve chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 v hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,09 g, 94 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6HigBrO4S (M+) a nasyceným vodným suší se nad síranem vakuu. Mžikovou
388,0344, nalezeno 388,0343.
Na roztok methylesteru 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,62 g, 4,16 mmol) v methanolu ml) se působí IN vodným roztokem hydroxidu sodného (8,7
8,74 mmol). Reakční směs se míchá 27 hodin při teplotě 25 °C.
Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo (10
99 99 9-9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 j>do - ; ; ; i ; ί S , .
9 9 · ♦ 9 99 9 99 99 9 9 ”k odstraněni methanolu. Výsledný vodný zbytek se okyselí na pH
10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 400 ml). Vodná vrstva se promyje vodou (1 x 300 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (1,39 g, 89 %) jako pevná látka bílé barvy, která se použije bez dalšího čištění, t.t. = 149 až 150 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi9BrO4S (M+H)+ 375, 0266, nalezeno 375,0274.
Na roztok 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (400 mg,,1,07 mmol) v methylenchloridu (4 ml) , ochlazený na teplotu 0 °C, se působí N,N-dimethylformamidem (2 kapky) a poté oxalylchloridem (100 μΐ, 1,18 mmol) . Reakčni směs se míchá. 10 minut při- .teplotě 0 °C a potéc i.hodinu při teplotě 25 °C. Na výslednou reakčni směs se poté po kapkách působí 1, 1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanem (680 μΐ. 3,21 mmol) a následně se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Reakčni směs se poté zředí methylenchloridem (20 ml) a methanolem (20 ml). Organická vrstva se promyje 5% vodným roztokem kyseliny -s-í-rové—(í—χ—4-0—mij—a—nasyceným vodným ro-z-te-k-em—eh-l-o-r-i-d-u-------------------sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentrujme se ve vakuu a získá se 2-(3-brom-4methansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionamid (271 mg, 68 .%.) jako bílá pěna. Bílá pěna se použije bez dalšího čištění, t.t.
= 60 až 63 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5H2oBrN03S (M+) 373,0347, nalezeno 373,0348.
Roztok 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamidu (200 mg, 0,53 mmol) a methylizokyanátu (61 mg, 1,07 mmol) v toluenu (1 ml) se zahřívá 24 hodin při zpětném ee b· ·· • · e ® « __ _ ___ _ · · ® ·
35/ · · · ..... · · ♦ -® · · ·· · ·· ···· ·♦ ··♦· toku. Reakční směs^Te^stane^velmťkalnoua přitom, se tvoří bílá sraženina. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se na ni působí hexany. Reakční směs se na 1 hodinu umístí do mrazáku a poté se filtruje. Pevná látka bílé barvy se promyje studenými hexany a získá se 1-[2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (100 mg, 44 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 259 až 260 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H23BrN2O4S (M+H) + 431,0641, nalezeno 431,0646.
Příklad 162
1—[2 — (3-Kyan-4-methansulfonyl.fenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 4-(methylthio)fenyloctové kyseliny (21,21 g, 116,38 mmol) v methanolu (291 ml) se pomalu působí koncentrovanou _ky-S-e.Lino.u chlorovodíkovou (3 ml) . Výsledná reakční směs se____ zahřívá 3 dny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (600 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá methylester (4-methylsulfanylfenýl)octové kyseliny (20,95 g, 92 %) jako žlutá tekutina, která se použije bez dalšího čištění.
»«
358
EI-HRMS m/e*vypočteno1 pro^CfoHlžO^S’*'(M+) 196,0558, nalezeno
196, 0559..
Na roztok methylesteru (4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (5,11 g, 26, 03 mmol)’ v chloridu uhličitém (130 ml) se pomalu působí bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C a poté chromatografie na tenké vrstvě ještě vykazuje přítomnost podstatného množství výchozího materiálu. Na reakční směs se dále působí dalším bromem (1,74 ml, 33,84 mmol). Výsledná reakční směs se míchá další 4 hodiny při teplotě 25 °C a reakce se poté zastaví přidáním 10% vodného roztoku bisulfitu sodného (150 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění chloridu uhličitého. Výsledná vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml) . Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 9/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester (3-brom-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 85 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CioHuBr02S (M+) 273,9663, nalezeno 273,9661.
Na roztok diizopropylaminu (3,4 ml, 24,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl-3, 4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidínonu (7 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,8 ml, 24,38 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí roztokem methylesteru (3brom-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (6,10 g, 22,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (21 ml) a 1,3-dimethyl3,4,5, 6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidínonu (7 ml). Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (5,59 g, 26,60 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs
99. «999 ·« ·· ···· β· · · e · · · · ·· e · ·_ · · ·_ « ·® □ c η « · · — · · · · - ·' · * *
JJ7 ··· ··· · ·· «· « 99 ·99· *·9999 se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 15 hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (300 ml) a reakční směs se poté koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 70 230 mesh, 19/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2—(3— brom-4-methylsulfanylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (4,52 g, 57 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iBrO2S (M+) 356, 0446, nalezeno 356, 0435.
Na roztok methylesteru 2-(3-brom-4-methylsulfanylfenyl)-3cy.klopentylpropionové kyseliny (1,07 g, 2,99 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 - 86%, 1,81 g založeno na 57%, 5,99 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí diethyletherem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se á koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-brom-4-methansulfonylfenvl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,09 g, 94 %) jako bezbarvý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi9BrO4S (M+) 388,0344, nalezeno 388,0343.
Směs methylesteru 2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (990,0 mg, 2,54 mmol) a kyanidu měďného (273,3 mg, 3,05 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se
360
···· « «
9999
9 9 99
9.-.-..9 99_^.
9··· • · · · *··« 999999 ochladí na teplotu 25 °C a surová reakční směs se přímo čistí bez dalšího zpracování. Mžikovou chromatografií (silikagel
Měrek 60, 70 - 230 mesh, 100% hexany a poté 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(S-kyano-é-methansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionové kyseliny (646,5 mg, 76
%) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21NO4S (M+) 335, 1191, nalezeno 335, 1185.
Na roztok methylesteru 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionové kyseliny (4,84 g, 14,4 mol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se působí 0,8M vodným roztokem hydroxidu lithného (27 ml, 21,6 mmol). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a poté se okyselí na pH 2 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se protřepou a oddělí. Výsledná organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se surová 2-(3-kyano-4methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionová kyselina (3,80 g, 82 %) jako žlutý olej, který ztuhne na světle žlutou pevnou látku. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethylacetátu a získá se 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3cyklopentylpropionová kyselina jako pevná látka bílé barvy.
t .t . = 180 až 181 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro .Ci6H19NO4S (M') 321,1034, nalezeno 321,1039.
propionové kyseliny (200 mg, 0,62 mmol) v methylenchloridu (2 ml), ochlazenou na teplotu 0 °C, se působí N,N-dimethylformamidem (2 kapky). Na reakční směs se poté pomalu působí oxalylchloridem (60 μΐ, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a poté 1,5 hodiny při teplotě 25 °C. Na výslednou reakční směs se poté po kapkách působí 1,1,1,3,3,3• 9 o e • · · ·
9
9 9999 9 · 9 ·
hexamethyldisilazanem (395 μΐ, 1,87 mmol) a poté se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid (20 ml), methanol (15 ml) a 5% vodný roztok kyseliny sírové (25 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 1/3 hexany/ethylacetát) se získá 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cvklopentylpropionamid (141 mg, 70 %) jako bílá pěna, t.t. = 67 až 70 °C (z pěny na gel).
EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H20N2O3S (M+) 320, 1195, nalezeno 320,1195.
Roztok 2-(3-kyano-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylprópionamidu (135 mg, 0,42 mmol) a methylizokyanátu (72 mg, 1,'2 6 mmol) v toluenu (1 ml) se zahřívá 15 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se l|
I . koncentruje ve vakuu a získá se žlutá polopevná látka. Na polopevnou látku se působí 2/1 roztokem hexanů a ethylacetátu (3.ml) a vytvoří se bílá sraženina. Suspenze se umístí na 1 hodinu do mrazáku a poté se filtruje a získá se 1—[2— (3-kyan-4_________methansulfonyl fenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmo č o ví n a
---------(55 mg, 3-5—%“)—j“a“ko—pevná”/Iafcka”BÍTé” barvy. -ťTt. = 237 až 239 °C.
FAB-HRMS m/e vypočteno pro C18H23N3O4S (M+H)+ 378, 1487, nalezeno 378,1483. .....
,í
Příklad 163 l-[2-(3,4-Bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 3,4-difluorfenyloctové kyseliny (5,00 g, 29, 05 mmol) v methanolu (73 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (4 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 65 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se methylester (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (5,38 g, 99 %) jako žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění.
Na roztok thiomethoxidu sodného (6,39 g, 86,69 mmol) v dimethylsulfoxidu (72 ml) se působí methylesterem (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (5,38 g, 28,89 mmol). Reakční směs se micha~2 hoďiny-^rír teplo tě 23 °U a poté 15 minut při teplotě 70 °C. Po této době chromatografie na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu a přítomnost velmi polárního nového produktu. Reakce indikuje,, že ester zahříváním hyarolýzuje na kyselinu. Výsledná reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C. Na reakční směs se poté působí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a poté se extrahuje chloroformem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad- síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se žlutý olej. Tento žlutý olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a poté se na něj pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 3 ce o © © 9
99 9 · 9© • ,-· · 363 ··· · · · *··
9 99 9999 9 9999 9 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu. Výsledný zbytek se pomalu zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a poté se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se nedělitelná izomerní směs methylesteru (3-fluor-4methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3methylsulfanylfenyl)octové kyseliny jako žlutý olej (4,65 g, 75 %), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok nedělitelné izomerní směsi methylesteru (3-fluor-4methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (4,44 g, 20,72 mmol) v methylenchloridu (103 ml) se pomalu působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 - 86%, 13,80 g založeno na 57%, 45,59 mmol). Reakční, směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methylenchloridu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší ~se~ňad~ síráhěm~Horěčňátym, fiTtruje se á“konceňžtřuj~ě~sě~ ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 20/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá nedělitelná izomerní směs methylesteru (3-fluor-4-methansulfonyl-
%), která se použije bez dalšího čištění a charakterizace.
Na roztok nedělitelné izomerní směsi methylesteru (3-fluor-4methansulfonylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-fluor-3methansulfonylfenyl)octové kyseliny (2,28 g, 9,26 mmol) v dimethylsulfoxidu (23 ml) se působí thiomethoxidem sodným ·· «· ·· • · β · β ® e ’« β c
364 ··· · · · **··* ·· · ·« ·»·· ·· ···· (1,37 g, 18,52 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C a reakce se poté zastaví přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (1 x 400 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/2 hexany/ethylacetát) se získá nedělitelná izomerní směs methylesteru (3-methansulfonyl-4-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny jako žlutá tekutina (2,19 g, 86 %) která se použije bez dalšího čištěni a charakterizace.
Na roztok nedělitelné izomerni směsi methylesteru (3-methansulfonyl-4-methylsulfánylfenyl)octové kyseliny a methylesteru (4-methansulfonyl-3-methylsulfanylfenyl)octové kyseliny (2,19 g, 7,98 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se pomalu působí 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 57 - 86%, 6,41 g založeno na 57%, 31,93 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 25 °C a reakce se poté pomalu zastaví přidáním 1,5M vodného roztoku siřičitanu sodného. Výsledná reakční směs se extrahuje methylenchloridem (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. ’Mži7kovoůri5hromaťdgřá~fii~~[širíkágél~Měřďk Έ0,~~7Ό~~~23Ό~měšh~, 10/1 methylenchlorid/ethylacetát) se získá methylester (3,4bismethansulfonylfenyl)octové kyseliny (1,89 g, 77 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 157 až 158 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro CiiHi4O6S2 (M+) 306, 0232,. nalezeno 306, 0234.
Roztok diizopropylaminu (951 μΐ, 6,79 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml) a 1, 3-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (2 ml) se pod dusíkem ochladí na teplotu 78 °C a poté se na něj působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (2,5 ml, 6,79 mmol). Výsledná reakční směs se míchá • ·· · • · ·· ·· e e> φ c ei g e
365 minut roztokem při teplotě -78 °C a poté se na ni po kapkách působí methylesteru (3,4-bismethansulfonylfenyl)octové (1,89 g, 6,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml kyseliny . a 1,3-dimethyl-3,4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinonu (4
Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C.
Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,56 g, 7,4.0 mmol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu.
Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 64 'hodin. Reakce se zastaví přidáním vody (150 ml) a došlo k odstranění se dále zředí vodou (100 ml) (1 x 250 ml). Organická poté se koncentruje ve vakuu, aby tetrahydrofuranu. Výsledný zbytek a poté se extrahuje ethylacetátem vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 70 - 230 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2- (3, 4-bismethansulfonylfenylj -3-cyklopentyl'r'*~“'’ propionové kyseliny (1,61 g, 67 %) jako žlutý olej.
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H24O6S2 (M+) 388,1014, nalezeno 388,1014.
Na methylester 2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-pxcpdonovA—ky-S.elin-y_(-3-7-5_mg-,—0-,-9-T-mmoď-jL-a-me-t-hy-l-moGQ-v-i-nu—(-2-1-4— mg, 2,90 mmol) se působí roztokem methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 4,2 ml, 2,90 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční objem methanoluVýsledná reakční směs se poté zahřívá 48 hodin při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C, zředí se ethylacetátem (5 ml) a poté se filtruje přes celit. Celit se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát sě koncentruj ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230
400 mesh, hexany/ethylacetát) se získá l-[2-(3,4-bismethan sulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (65 mg, *· ··· · • ·
366
%) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 220 až 222 °C. EIHRMS m/e vypočteno pro Ci8H26N2O6S2 (M+) 430,1232, nalezeno 430,1231.
Přiklad 164 l-[3-Cyklopentyl-2- (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (35,3 ml 0,31M zásobní roztok, 10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl3, 4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,16 g, 5,52 mmol) rv__l-,_3^dimethy.l^3-,ul_,_5-z-6=tetealiy-d£O=-2-(-iH-)^pyri-inid-in-onu—(-1—2—m-l-)^— Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -7 8 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním reakční směsi k vodnému roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml) a diethyletheru (1 x 50 ml). Organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové
367 kyselina až 68 . nalezeno (1,28 g, 84,3 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H16F4O2 (M+) 305, 1165, 305,1174.
Roztok 3-cyklopentyl-2- (4-fluor-3-trifluormethylfenyl) propionové kyseliny (304 mg, 1,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a N,N-dimethylformamidu (1 kapka) se ochladí na teplotu 0 °C a poté se na něj působí 2,0M roztokem oxalylchloridu ϊΐΐΐΐΐο 1)
D r·, -ϊ V í r-w. X λ-. r-. w 4 χ-, U A
Γχζί CL OAILCO O 11L-L minut při teplotě 0 °C. Poté se k reakční směsi přidá
1,1,1,3,3, 3-hexamethyldisilazan (2,0 ml, 9,5 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin.' Na reakční směs se poté působí methanolem (3 ml) a zředí se methylenchloridem (35 ml). Výsledná směs se promyje 5% vodným roztokem kyseliny sírové (2 x 10 ml), vodou (1 x 25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 25 ml). Organické vrstva se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 3-cyklopentyl-2-(4fluor-3-trifluormethylfenyl)propionamid (333 mg, 92,5 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H17F4NO (M+) 303,1246, nalezeno 303,1252.
JSTa—^-z4^k—3^ey4<-l-©peHěy:l---2---{-4—fl-uer-3—tri-fl-uo-rmeťhy±f-en.-yi-j~·---- propionamidu (303 mg, 1,0 mmol) v toluenu (5 ml) se působí methylizokyanátem (0,59 ml, 10 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá l-[3cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionym]-3methylmočovina (360 mg, 49,2 %) jako světle žlutý olej. FABHRMS m/e vypočteno pro C17H2oF4N202 (M+H)+ 361,1539, nalezeno 361,1534 .
· ® « Φ
Φ ·
ΦΦ
368
Příklad 165
1-{2-[4- (Butan-l-sulfonyl) f enyl]-3-cyklopentylpropionyl}-3-methylmočovina
Η Ν
Ο
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (430,55 ml 0,3M zásobní roztok, 129,16 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí ethylesterem (4-nitrofenyl)octové kyseliny (26,32 g, 125,83 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/hexamethylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Výsledný roztok se míchá 45 minut při teplotě -78~°CTPoté se na reakční“ směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (27,75 g, 132,1 mmol) v hexamethylfosforamidu (27,75 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 16 hodin. Reakce se poté zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného po—k-a-p-k-á-c-h—(-2-50—mij——Tato smě_s—s^e-prrťé-'koucent r'u j e ve vakuu, zředí se vodou (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 300 ml) . Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu lithného (2 x 250 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 98/2 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 3-cyklopentyl-2-(4nitrofenyl)propionové kyseliny (28,30 g, 77,2 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO4 (M+) 291, 1470, nalezeno 291,1470.
*·
369
Na roztok ethylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (7,37 g, 25,3 mmol) v ethylacetátu (316 ml) se působí 10% palladiem na aktivním uhlí (500 mg). Reakční směs se míchá při tlaku plynného vodíku 0,4218 MPa 18 hodin při teplotě 25 °C. Katalyzátor se poté odfiltruje přes polštářek celitu (ethylacetát). Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se ethylester 2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (3,52 g, 53,3 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H23NO2 (M+). 261,1727, nalezeno 261, 1727.
Na směs koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,38 ml) a ledu (380 mg) , ochlazenou na teplotu 0 °C, se působí ethylesterem 2(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (497 mg, 1,90 mmol). Po 5 minutách se k reakční směsi přidá roztok dusitanu sodného (139 mg, 2,0 mmol) ve vodě (0,31 ml). Výsledný roztok se míchá 5 minut při teplotě 0 °C. Poté se roztok přidá k roztoku n-butylmerkaptanu (0,23 ml,’ 2'7'20“rnmolj věvodě (0,4*”* ml) , zahřátému na teplotu 45 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 45 °C. Poté se reakční směs zředí vodou (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu._Surový hnědý olej (588 mg) v methylenchloridu (16,5 ml) se ochladí.na teplotu 0—°C a' poté se na něj působí 3-chlor- peroxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 - 85%, 1,5 g, 8,78 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí methylenchloridem (100 ml). Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (1 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Organické složky se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá ®· 9999
370
9 .9..-9 9 λ λ. » ' λ • ·· · · · ’ ·
9 9 ····«
9 9 9 99
9999 999999 ethylester 2-[4-(butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionové kyseliny (144,3 mg, 20,7 %) jako žlutý olej. EIHRMS m/e vypočteno pro C20H30O4S (M+) 366,-1865,- nalezeno 366,1858. —
Na roztok ethylesteru 2-[4-(butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cykloepnytlpropionové kyseliny (125,3 mg, 0,34 mmol) v methoxidu horečnatém v methanolu (7,4 hmotn. %, 0,98 ml, 0,68 mmol) se působí methylmočovinou (38 mg, 0,51 mmol). Tato směs se zahřívá 12 hodin při teplotě 110 °C při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Mžikovou chromatografii (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát) se získá l-{2-[4- (butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionyl)-3-methylmočovina (61,8 mg, 45,8 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 189 až 191 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H30N2O4S (M+) 395,2005, nalezeno 3 95,.2 0 08. _____ .
Příklad 166
1-[3-Cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylf enyl) propionýlJ-3-methylmočovina
Na roztok čerstvě připraveného diizopropylamidu litného (35,3 ml 0,31M zásobní roztok, 10,9 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí (4-fluor-3-trifluormethylfenyl)octovou kyselinou (1,11 g, 5,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/l,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Výsledný
371
roztok se míchá 1. hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (1,16 g, 5,52 mmol) v 1. 3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (1,2 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -7 8 °C. Reakční směs— se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 48 hodin. Reakce se zastaví pomalým přidáním reakční směsi k vodnému roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se -extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml) a diethyletheru (1 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 50/50 hexany/ethylacetát s kyselinou octovou) se získá 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionová kyselina (1,28 g, 84,3 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 66 až 68 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5Hi6F4O2 (M+) 305, 1165, nalezeno 305,1174.
Na roztok 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (7,77 g, 25,3 mmol) v methanolu (50 ml) se pomalu působí koncentrovanou kyselinou sírovou (0,01 ml) . Výsledná reakční směs se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se koncentruje ve-vakuuc ZbyteTc se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a promyje ’ se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a. získá se methylester 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (8,48 g, 87,5 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6Hi8F4O2 (M+) 318, 1243, nalezeno 318,1240.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl· )propionové kyseliny (7,0 g, 21,9 mmol) v N,N-di99 9999 9999
.. ____________e_ Q 9..9 *.· *
.....' -- — - - ·-- ·- ----------- ------------ 9 9 9 9 9 9.
372 · · · *···*·'
9 999999 methylformamidu (50 ml) se působí methanthiolem sodným (2,61 g, 33,0 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 24 hodin při teplotě mezi 100 až 110 °Ce Poté se reakční směs vlije do směsi ledu a vodného roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Tato směs se extrahuje do ethylacetátu (3 x 75 ml) á diethyletheru (1 x 50 ml). Organické složky se poté promyjí vodou (1 x 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml). Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 85/15 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cyklopentyl2-(4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (2,48 g, 35,5 %) jako světle žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21F3O2S (M+) 346, 1214, nalezeno 346, 1212.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3trif luormethylfenyl) propionové kyseliny (2,36 g, 6,'81 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se při teplotě 25 °C působí 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (stupeň 80 - 85%, 9,69 g, 40,1
Z mmol). Reakční směs še míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Poté se reakční směs zředí methylenchloridem (75 ml). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem bisulfitu sodného (2 x 50 _ml.)_,—vo-dou—(-1—x—5-0—ml-)-,—n-a-s-y-eenýia—vodným ro-z-t-o-k-em—chloridu —— sodného (3 x 75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 75 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3.x 75 ml).Organické složky se suší nad síranem hořečnatým a síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester 3-cyklopentyl2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (2,88 g) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21F3O2S (M+) 378, 1112, nalezeno 378, 1116.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanyl-3trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (378 mg, 1,0 mmol) ee • β 9999e« »·
- _____ _ ____ _____. ·__* · ® 9 9 9 6 • * · · · · · ··* · · · 9 99
15 9 9 9 9 9 9· e e © »®····
Ťí “ v methoxidu horečnatém v methanolu (7,4 hmotn. %, 2,0 ml, 1,40 mmol) se působí methylmočovinou (148 mg, 2,0 mmol) . Tato směs se zahřívá 12 hodin při teplotě 110 °C při zpětném toku.
Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Mžikovou „ chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 40/60 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina (61,8 mg, 45,8 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 268 až 270 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C18H23F3N2O4S (M+) 420, 1331, nalezeno 420,1345.
• · ·· ····
Příklad 167
Ethylester 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyl]ureido}-3-oxopropionové kyseliny
Na roztok [3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyljmočoviny (připravený v příkladě lB-d, 402 mg, 1,22 mmol) a pyridinu (0,15 ml, 1,83 mmol) v toluenu (15 ml) se působí ethylmalonylchloridem (0,19 !ml, 1,5 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 2 hodiny při zpětném toku. Poté se přidají další pyridin (0,15 ml, 1,83 mmol) a ethylmalonylchlorid (0,19 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se poté zahřívá 90 minut při zpětném toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C, zředí se ethylacetátem (50 ml), promyje se vodou (2 x 25 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Roztok se koncentruje ve vakuu. Mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 ·· ··«· ·*- ·· ·» • · · β β ® β e
374 · · · ····*···· ·· · ·· ···· ·· ····
400 mesh, 4/1 hexany/ethylacetát) se získá ethylester 3-{3-[3cyklopentyl-2- (3, 4?dichlorf enyl) propionyl]ureido}-3-oxon-rnrui nnnve inv ί 1 7 2 ΤΓΚΎ. 32 %) Ί 8.kO b^Zba^VŠ. CfU.in.cl · EI—HRMS —----λ — · — --- i» · · m/e vypočteno pro C20H24CI2N2O5 (M+) 443,1140, nalezeno 443,1128.
Příklad 168 l-[3-Cyklopentyl-2- (3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina
Na roztok 4-chlor-3-nitrofenylacetamidu—(2700g, 9, 32 mmol) v methanolu (40 ml) se působí iontoměničovou pryskyřicí Amberlyst® 15 (15,00 g). Výsledná reakční směs se zahřívá 64 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se filtruje, aby došlo k odstranění iontoměničové pryskyřice Amberlyst® 15 . _Filtrát se koncentruj e ve vakuu.___
Mžikovou chromá to gr a f Ti (šTríkager-Měřčk-6Ό7-2’3Ό - 4ΌΌ mesřT, 3/1 hexany/ethylacetát),se získá methylester 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (1,91 g, 89 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro CgHgClNO^ (M+) 229,0142, nalezeno 229,0146.
Na roztok diizopropylaminu (3,35 ml, 23,9 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (45 ml) a 1,3-dimethyl-3,4,5, 6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinonu (15 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se během 10 minut po kapkách působí 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,56 ml, 23,9 mmol). Žlutá reakční směs se míchá
O C « V Φ 9
375 ··· ··· ··· ·· · ·· ···· ·· ···« minut při teplotě -78 °C a poté se na ni během 15 minut pomalu působí roztokem methylesteru 4-chlor-3-nitrofenyloctové kyseliny (5,00 g, 21,8 mmol) v malém množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté zbarví do purpurové (téměř černé) barvy. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (4,58 g, 21,8 mol) v malém množství suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá při teplotě —78 °C a poté se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se zahřívá 48 hodin. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a výsledná reakční směs se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění tetrahydrofuranu. Výsledný zbytek se zředí ethylacetátem (150 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek—60y -*230 - 400 mesh, --4/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (2,17 g, 32 %) jako žlutý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C15H18CINO4 (M+) 311, 0924, nalezeno 311,0927.
Roztok methylesteru 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyIpropionové kyseliny (1,00 g, 3,21 mmol) a methansulfinátu sodného (0,36 g, 3,53 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se zahřívá 5 hodin při teplotě 130 °C. Černá reakční směs se poté vlije do ledu (20 g) a výsledkem je hustá substance hnědé barvy. Na výslednou reakční směs se poté působí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 400 mesh, 1/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 3-cy♦» «9^6 ♦· ·* ·· ·« • · · · · · · · · · ® · — A 9 A - · - * “ ___· A
376 • · · ··· · · · ·« · ·· ···· ·· ·<*·· klopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny (0,95 g, 84 %) jako žlutý gel.
FAB-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iNO6S (M+H)+ 356, 1169, nalezeno 356,1175.
Na roztok methylesteru 3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionové kyseliny (1,50 g, 4,22 mmol) v methanolu (30 ml) se působí roztokem chloridu amonného (474 mg, 8,86 mmol) ve vodě (3 ml). Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě 25 °C a poté se na ni působí zinkovým práškem (2,70 g, 41,36 mmol). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25.°C a poté se filtruje přes polštářek celitu. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Výsledný oranžový olej se rozpustí v ethylacetátu, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 2/1 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(3-amino4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,49 g, 98 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 98 až 100 °C. EIHRMS m/e vypočteno pro Ci6H23NO4S (M+) 325, 1348, nalezeno 325,1358.
Na_k.a.š-i_n.i-t.rosoniumtetrafluorboritanu (215 mg,_1,84 mmo 1)__________________ v methylenchloridu (6 ml), ochlazenou na teplotu 0 °C, se po kapkách působí roztokem methylesteru 2-(3-amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (500 mg, 1,54 mmol) v malém množství methylenchloridu. Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a poté se na ni působí 1,2dichlorbenzenem (6 ml). Výsledná reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 100 °C a poté se methylenchlorid oddestiluje. Po 1 hodině při teplotě 100 °C se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C. Surová reakční směs se přímo čistí
377
mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, '9/1 hexany/ethylacetát k eluování 1,2-dichlorbenzenu, poté 2/1 hexany/ethylacetát) se získá nečistý methylester 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny jako žlutý olej. Opětovným čištěním mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 3/1 hexany/ethylacetát) se získá čistý methylester 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (214 mg, 42 %) jako světle Ťlnťv nlcH Vl-orú cEsnim υ^τ-ί Ί-ο-τιΙγϊ-Ηζ 91^ °Γ* 7ťnhnp η λ nevnmi X- X-J-Z -- L- X- ^x^v^^x^x^.
látku žluté barvy, t.t. = 66 až 68 °C.
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H2iFO4S (M+) 328,1144, nalezeno 328,1148.
Na methylester 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionové kyseliny (90‘mg, 0, 274 mmol) a methylmočovinu (61 mg, 0,822 mmol) se působí roztokem methoxidu horečnatého v methanolu (7,4 hmotn. %, 1,0 ml, 0,685 mmol). Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu na přibližně poloviční objem methanolu. Výsledná reakční směs se poté zpětném toku. Výsledná zahřívá 24 hodin při kalná reakční směs se ochladí na filtruje přes celit. Celit se důkladně
Filtrát se koncentruje ve vakuu.
teplotu 25 °C a poté se promyje ethylacetátem.
-Mž-i-ko-v-o-u—cteoma-tog-ra-f-i-í—(-s-i-l-i-k-a-g-e-1—Me-n&k— 6-0-,—2-3(1---4-0-0—mes-h^---1/1 hexany/ethylacetát) se získá l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4 methansulfonylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina (23,3 mg, 23 %) jako pevná látka bílé barvy.
t.t. = 199 až 200 °C. EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H23FN2O4S (M+) 370,1362, nalezeno 370,1370.
Příklad 169 l-[2— (4-Kyanofenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina • β
378
Na roztok (4-bromfenyl)octové kyseliny (6,77 g, 31,48 mmol) v methanolu (32 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny sírové (3 kapky). Reakční směs se poté zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Poté se reakční směs koncentruje ve vakuu. Na zbytek se působí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se methylester (4-bromfenyl)octové kyseliny (6,75 g, 94 %) jako žlutý olej. Produkt se použije bez dalšího čistění. —-----—·- —
Na roztok čerstvě připraveného lithiumdiizopropylamidu (50,5 ml 0,3M zásobní roztok, 15,15 mmol), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí methylesterem (4-bromfenyl)octové kyseliny (3,36 g, 14,67 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (37 ml, 3:1)._Výsledný roztok se_______ ' míchá 45 minut při teplotě -78 °C. Poté se na reakční směs působí roztokem jodmethylcyklopentanu (3,24 g, 15,45 mmol) v 1,3—dimethyl—3,4,5,6—tetrahydro—2(1H)—pyrimidinonu (3,24 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a při této teplotě se míchá 20 hodin. Reakce se poté zastaví pomalým přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (40 ml). Reakční směs se poté vlije do vody (100 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 75 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu litného (3 x 100 ml), suší se nad síranem sodným a
379
síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 80/20 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (3,86 g, 84,6 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci5HigBrO2 (M+) 310, 0568, nalezeno 310,0564.
Na roztok methylesteru 2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,55 g, 5,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (12,5 ml) se působí práškovým kyanidem (672 mg, 7,5 mmol). Tato směs se zahřívá 21 hodin při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a poté se vlije do vodného hydrbxidu amonného (25 ml). Výsledný roztok se zředí vodou (25 ml). Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické složky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 75 ml), suší se nad síranem sodným a síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel 60, 230 - 400 mesh, 90/10 hexany/ethylacetát) se získá methylester 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (1,17 g, 91,3 %) jako čirý olej. EI-HRMS m/e vypočteno pro C16H19NO2 (M+) 257,1415, nalezeno 257,1406.
Směs methylesteru 2-(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionové kyseliny (257 mg, 1,0 mmol) a methylmočoviny (148 mg, 2,0 mmol) v roztoku methoxidu hořečnatého v methanolu (7,4 hmotn, %, 2,0 ml, 1,40 mmol) se zahřívá 48 hodin při zpětném toku. iXCCL AL.I11 OILLCO O CJ pkJUC: Λ-kJ 11 Uz <311 C 4- U J ťt V C VdAUU. 1’1 Zz X NU V O U. chromatografií (silikagel Měrek 60, 230 - 400 mesh, 70/30 ethylacetát/hexany) se získá 1—[2—(4-kyanofenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina (48,8 mg, 16,3 %) jako pevná látka bílé barvy, t.t. = 61 až 65 °C. FAB-HRMS m/e vypočteno pro C17H21N3O2 (M+H)+ 300, 1712, nalezeno 300, 1722.
380 • · · · . .. β... .
• · · • · · ec ocee
Příklady biologické aktivity
Příklad A
Aktivita glukokinázy in vitro
Glukokinázová zkouška: Glukokináza se zkoumá spojením produkce glukózo-6-fosfátu k vytvoření NADH s dehydrogenázou glukózo-6I Γζίζτιτχιι Π 7R-1 V ή arlnn-l-aV/mn· Rn ob v ή n rro r* Mannheim.
LUD XQ CU. \ O i. Ull r r ! -i- bXAiv-z v- ·<*-l y •‘-''χ''—*·*·*· ----·χ3 - * - — - — - —r-“ —/
Indianapolis, IN) z Leuconostoc mesenteroides jako kopulačním enzymem (schéma 2).
GK
G6PDH
D-glukóza + ATP —> Glukózo-6-fosfát
-> 6-Fosfoglukonolakton
NAD NADH
Schéma 2
Rekombinantní lidská GK1 se exprimovala v E. coli jako glutathionový S-tranferázový fuzní protein (GST-GK) [Liang a ko“l.,. l”9R5jc:a—čistřta--S’e~chromatografií přes~ařinitrrí—kolonu glutathion-sepharosa za použití postupu, který poskytl výrobce (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Předběžné studie ukázaly, že enzymatické vlastnosti nativní GK a GST-GK jsou v podstatě shodné (Liang a kol., 1995; Neet a kol., 1990) .
Zkouška se prováděla při 25 °C v tkáňových kulturních plotnách s 96 miskami s plochým dnem od Costar (Cambridge, ΜΆ) s finálním inkubačním objemem 120 μΐ. Inkubační směs obsahovala: 25 mM pufr Hepes (pH 7,1), 25 mM D-glukózy, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μΜ sorbitol-6-fosfát, 1 mM
dithiothreitol, testované léčivo nebo 10% DMSO, 1,8 jednotek/ml G6PDH a GK (viz dále). Všechna organická činidla byla čistoty větší než 98 % a byla od firmy Boehringer Mannheim, s výjimkou D-glukózy a Hepes, které byly od Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO a přidaly-se do inkubační směsi bez GST-GK v objemu 12 μΐ k získání finální koncentrace DMSO 10 %. Směs se předběžně inkubovala v komoře s regulovanou teplotou SPETRAmax 250, mikrodestičkový spektrofotometr (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) po dobu 10 minut, aby došlo k teplotní rovnováze a reakce se nastartovala přidáním 20 μΐ GST-GK.
Po přidání enzymu se sledovalo zvýšení optické hustoty (OD) při 340 nm během 10 minutové inkubační periody, jako míra aktivity GK. K získání zvýšené OD34o se v průběhu 10 minutové inkubační periody přidalo do mi'sek,—obsahujících -10% DMSO a-—*“nikoliv testovanou sloučeninu, dostatečné množství GST-GK. Předběžné pokusy ukázaly, že GK reakce byla v průběhu této časové periody lineární dokonce v přítomnosti aktivátorů, které produkovaly 5-násobné zvýšení v aktivitě GK. Aktivita GK v kontrolních jamkách byla porovnána s aktivitou v jamkách obsahujících testované GK aktivátory a vypočítala se____________ koncentrace aktivátoru, při které došlo k 50% nárůstu v aktivitě GK, tj. SCi,5. Všechny sloučeniny obecného vzorce I .popsané v syntezních příkladech měly SCi,5 menší nebo rovné 30 μΜ.
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magunson, M., a Matchinsky, F.M. Variable effects of maturity-onset-diabeters-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substráte interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
382 « ·
Neet, K., Keenan, R. P., a Tippett, P.S. Observation óf kinetic slow treansition in monométric glucokinase.
Biochemistry 29; 770-777, 1990.
Příklad B
Aktivita glukokinázy in vivo
Zkušební protokol glukokinázového aktivátoru in vivo
Myším C57BL/6J se orálně dávkoval žaludeční sondou glukokinázový (GK) aktivátor v množství 50 mg/kg tělesné hmotnosti po 2 hodinovém půstu. Stanovení glukózy se prováděla pětkrát během šestihodinové periody po dávkování.
Zváží se 6 myší a poté se nechají bez potravy po dobu 2 hodin před orálním dávkováním. Aktivátory GK se formulují při 6,76 mg/ml v Gelucireově vehikulu (Ethanol:Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 objem/hmotnost/objem). Myším se orálně dávkovalo 7 μΐ formulace na gram tělesné hmotnosti, což odpovídá dávce 50 mg/kg. Bezprostředně před dávkováním (čas nula) se provede stanovení _glukózy v krvi odříznutím malého kousku zvířecího ocasu (cca 1 mm) a odebráním 15 μΐ krve do heparinizované kapilární zkumavky pro analýzu. Po podání GK aktivátoru se provede další stanovení glukózy v krvi 1, 2, 4 a 6 hodin po dávce ze stejné ocasní rány. Výsledky jsou interpretovány porovnáním středních hodnot glukózy v krvi u šesti myší ošetřených vehikulem s hodnotami získanými u šesti myší ošetřených aktivátorem GK v průběhu šestihodinového trvání studie. Sloučeniny se považují za aktivní, když vykazují statisticky významné (p < 0,05) snížení glukózy v krvi ve srovnání ve srovnání s vehikulem v po sobě jdoucích časových bodech.

Claims (20)

1. Sloučenina obsahující amid obecného vzorce I:
kde * indikuje asymetrický atom uhlíku;
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, -0R5, -C(O)OR5, perfluor-nižší alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylsulf inyl; . . . ___
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo nižší alkyl, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
R4 je -C(O)NHR40; nebo nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šestčlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy,_____ vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dusík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha susedící s uvedeným vázající atomem uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, ~(CH2)n-OR6, - (CH2) n~C (0) OR7, - (CH2) n-C (0) NHR6, C (0) -C (0) OR8, - (CH2)n-NHR6;
R40 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl, - (CH2) n_C (0) OR5 nebo -C (0) - (CH2) n-C (0) OR6;
384 ·· síse β · eé
R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl;
R6, R7 a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a
3 ώ.θ1?ο nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde í
R1 a
R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, hydroxyamino, kyano, ; nitru, nižší alkyl, -0R5, -C(O)OR5, alkylthio, perfluor-nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor-nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl nebo sulfonamido;
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
R4 je nešubstituóvaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, vázaný kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, kde pěti- nebo šest-členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až*3 he t e r o a t omý',‘ ' vylo r an é ž é síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden heteroatom je dpsík, který je sousední s vázajícím kruhovým uhlíkovým atomem; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhu, která je jiná, než poloha susedící s uvedeným vázající atomem uhlíku, substituentem, ktěryA e vybrán ze skupíny“kt_e_rou—tvoíí-nížAr^a-hky-ly—ha.-1-οτ——nitro, kyano, -(CH2)n-OR6, - (CH2) n-C (0) OR7, - (CH2) nC (0) NHR6, C (0)-C (0) OR8, - (CH2) n-NHR6;
n je 0, 1,.2, 3 nebo 4;
R5 je vodík, nižší alkyl nebo perfluor-nižší alkyl; a
R6, R7 a R8 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 2, kde R4 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický vybraný ze skupiny, kterou tvoří thiazolyl,
385 pyridinyl, imidazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo thiadiazolyl.
4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R4 je nesubstituovaný pyridinyl nebo pyridinyl substituovaný halogenem nižším alkylem, hydroxy nižším alkylem nebo -C(O)OR5, kde R5 je nižší alkyl
5. Sloučenina podle nároku 1, kde
R* 1 a R2 jsou nezávisle vodík, halo, amino, nitro, kyano, sulfonamido, nižší alkyl, perfluor-nižši alkyl, nižší alkylthio, perfluor-nižši alkylthio, nižší alkylsulfonyl nebo perfluor-nižši alkylsulfonyl;
R3 je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo nižší alkyl obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
R4 je -C(O)NHR40; - ~ «*.
R40 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halogen nižší alkyl, - (CH2) n~C (0) OR5 nebo -C (0) - (CH2) n~C (0) OR6; R5 a R6 jsou vodík nebo nižší alkyl; a n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5, kde R4 je -C(O)NHR40 a R40 je nižší alkyl nebo nižší alkenyl.
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde R1 je vodík, halo, nitro nebo kyano.
I
8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde R1 je vodík nebo halo.
386 ·· ... · ·' ·· • · · · · · . .. ·__· · • · · · · * ··' • ·♦ · ee • ·· ' T ^...®νΜΗ*Μ«ΜΜΜ·Μ^ · · ’^Μ—ΐιιΛ .Ji··-- · - __-ς·.ιΐΓríi mr - nf
9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde R je vodík, nižší alkyl sulfonyl, nižší alkylsulfonyl, halo nebo -OR5, perfluor-nižší alkyl, kde R5 perfluorje perfluor-nižší alkyl.
10.
Sloučenina halo nebo nižší podle kteréhokoli alkylsulfonyl.
nároků
1 až 9, kde R2 je podle kteréhokoli na uvedeném asymetrickém uhlíku v
Sloučenina nároků
1 až 10, konfiguraci.
kde amid je
12. Sloučenina podle kteréhokoli nároků až
11, kde
R3 je cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků až
12, kde
R3 je cyklopropyl.
14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků tvoří:
až
13, vybraná ze skupiny, kterou
2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-(4-bromfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethylfenyl)-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-čyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (3-trifluormethylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
387
2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-(3-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (4-kyanfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2- (4-methylsulfanyl-3-trifluormethylfenyl.) -N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfinylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-amino-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3-hydroxyamino-4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl— propionamid,
2- (3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2- (4-sulfamoylfenyl) -N-thiazol-2-yl-propiona'mid,
2- [4- (butan-l-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazo 1-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-[4- (propan-l-sulfonyl) fenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
388
2 (R) - (3-chlor-4^methansulfonylfenyl) -3-cyklopentyl-N-thiazol^
-2-yl-propionamid,
2-[3-chlor-4-methansulfonylfenyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (4-trifluormethansulfonyl- fenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2- (3-trifluormethansulf onylf enyl )propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, methylester kyseliny 4-[2-cyklopentyl-l-(thiazol-2-ylkarb amoyl) ethyljbenzoové,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
-2-yl)propionamid,
3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl) -N-[4- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl]propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylthiazol-2-yl)propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-hydroxymethylthiazol-
-2-yl)propionamid, • ·· ·
389 ·· ·· ·· • o · · · · · · e « « e © · • · ' ' · · · * · W ® • · · · · · • · · · · · · · · · · ♦
3-cyklopentyl-N- (4-hydroxymethylthiazol-2-yl) -2- (4-methan- sulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-[4- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl]-2- (4-methansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-methylthiazol-2-yl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylthiazol-2-yl)propionamid, ethylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny {2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino] thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny 2—[2—(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylové, , ethylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino] thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino] thiazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny 2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-karboxylcvé, t : — methylester kyseliny {2-[2-(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}octové,
Vwc o Ί ί n / 9 — Γ·^ — rvk! nnnnť wl — 9 — ( 9 . Δ — dí r*h 1 nr f au vil — zxj- x- — f' ~ j — X- χ-'χ--* jr — — \~ / - ———---—-----j. — · propionylamino]thiazol-4-yl}octová, ethylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl}octové, kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-5-karboxylová, ·· ··♦·
390
.............w • · · · ·· * ___ «_ * · · ♦ «444 : ·’ . · · ; .e • ♦ · · · »·.
• ·· ··*·· «· ·«·· kyselina 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propiony lamino] thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylamino]thiazol-4-yl]octové, methylester kyseliny (2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)~ propionylamino]thiazol-5-karboxylové, ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(3, 4-dichlorfenyl).- . propionylamino]thiazol-5-karboxylové, ethylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-yl} octové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl.)propionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[3-cýk'lopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazo 1-4-karboxylové, ethylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny {2—[2—(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl—pmpiony 1 amino] t hi a zol - 4 - y 1} oct o vé, methylester kyseliny 2—[2—(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl- : :--—-propionyl amino] thiazol- 4-karboxylové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové, methylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylf enyl) propionylamino]thiazo 1-4-yl}-4-octové, methylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trif luormethylfenyl) propionylamino]thiazol-4-yl}octové, methylester kyseliny 2-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl) propionylamino]thiazol-4-karboxylové,
391
Λ*· b ethylester kyseliny (2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)propionyl amino] thiazol-4-yl}oxooctové, ethylester kyseliny {2-[3~cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)- propionylamino]thiazol-5-yl}oxooctové, ethylester kyseliny {2-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl) propionyl amino] thiazo 1-4-yljoxooct o vé, ethylester kyseliny {2-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]thiazol-4-yl}oxooctové,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitrothiazol-2-yl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylfenyl)-2-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamid,
2-(3-chlorfenyl)-3-cyklopentyl~N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-kyanfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
---------------2-- (. .3--^eykiepentyl-N-py riddn—2—y 1 -pro----------pionamid, .........
3- cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2- (4-kyanfenyl/-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-meťhylsulfanylfenyl)-N-pyridin-2-yl-pro- pionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, __ Ββββ e· ···♦ ,··. .........
. _ ______________________ I s„. e_ · ? ...· · · · *!··*· · · jzZ ·Μ· j ·« ···« ·»····
2- '(3=brom-4-methan sulf ony i fenyl) -3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2- (3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-pyridin-2-yl-pro- pionamid,
2-(3,4-bismethansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2- (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-
-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2- (4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) -N- (5-karboxymethylpyridin) -2-yl-propionamid, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2.(R) - (3,4-dichlorfenyl) propionylaminojnikotinové, kyselina 6—£2—(4-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinová, methylester kyseliny 6—[2—(3-chlorfenyl)-3-cyklopentylp r opionylamino Jnikotinové, methy 1 ester kyselány 6-[2- (4-ch 1 orfenyl) -3-cyklopentyl- -propionylaminojnikotinové, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)pr opiony lamí nojni kot inové, methylester kyseliny 6-[2-(4-aminofenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinové, kyselina 6—[2— (3-chlorfenyl)-3-cyklopentylpropionylamino]nikotinová, kyselina 6-[2- (4-kyanfenyl)-3-cyklopentylpropionylaminojnikotinová, »9 19··
393
99·«
9 ··· • 9«
9 ·® • 99 ·<9999 methylester -kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl) propionylamino]nikotinové, kyselina 6-[3-cyklopentvl-2-(4-trifluormethansulfonylf enyl) propionylaminojnikotinová, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylf enyl) propionylaminojnikotinové,
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxypyridin-2-yl)propionamid,
2- (4-chlorfenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-
-yl)propionamid,
3- cyklopentyl-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-(4-methansulfonylfenyl)propionamid,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionamid,
3-cyklopentyí-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid, ,
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)propionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl) propionamid,
N- (5-chlorpyridin-2-yl) -3-cyklopentyl-2-.(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)propionamid,
2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-N-(5-brompyridin-2-yl)-3cyklopentylpropionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid,
394 ee ee • ♦ · • ♦ • · · e· ·β«·
2- (3-chlor-4-me'£hainsulfonylfenyl) -3-cyklopentyl-N- (5-trifluórmethylpyridin-2-yl)propionamid,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-yl-
-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylpyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4-methylpyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(6-methylpyridin)-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulf onylf enyl) propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)propionamid,
6-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylamino]-N-methylnikotinamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(lH-imidazol-2-yl) propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-methylizoxazol-3-yl)propionamid,
-3-eyklepentyl·—2— f3,-4— dich-l-or-fenylj -N—oxazo-t-i2— yl-propionamid,- 3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[l, 3, 4]thiadiazol-2-yl-propionamid,
2-[4-methansulfonyl fenyl]-3-cyklohexyl N-thiazol-2-yl-propionamid, a « © · ·
2-[4-methansulfonyl fenyl]-3-cykloheptyl N-thiazol-2-yl-propionamid.
15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
1- (3-cyklopentyl-2-fenylpropionyl) -3-methylmočovina,
1—[2— (3-chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1—[2 — (4-chlorfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1—[2 — (4-kyanfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1—[2 — (4-bromfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, [3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyl]močovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3,4-dichlofenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina,, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl),propionyl1- ....................
močovina, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]močovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-ethylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfen_yl.Lpr.opi-ony.L]~3^m.p-hh-y-l·-močovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyl]-3-izopropylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3-propylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3,4-difluorfenyl) propionyl]-3-methylmočovina,
1—[2 — (4-chlor-3-nitrofenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1-[3-cyklopentyl-2- (4-nitrofenyl) propionyl]-3-methylmočovina,
396 e-c © © l-[3-cyklopentyl-2-(4-trif1uormethy1sulfanylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-methylsulfanylfenyl)propionyl 1—3 — γπθ thy 1— močovina, l-[3-cyklopentyl~2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormethansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina,
1-{2-[4- (butan-1-sulfonyl) fenyl]-3-cyklopentylpropionyl}-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2- (4-ehtansulfonylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina, l-[2- (3, 4-bismethansulfonylfenyl) -3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina,
1—[2 —(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-methansulfonylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-me thy lmočo vina, ___________________________________—-——= l-[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina, l-[2-(3-chlOr-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-ethylmočovina, l-[2-(3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropronyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)propionyl]-3-methylmočovina, • · ····
* -. - - - ™ ”-·' -' - - ..... · ··· · · · · · · 397 * *. * ! · · .·_ · · · 9 9 9 9·© 9999 99 6 9 9 9
l-[3-cyklopentyl-2- (3-fluor-4-trifluormethylfenyl)propionylj-3-methylmočovina, l-[3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonvl-3-nitrofenyl)propionylj-3-methylmočovina, [2- (4-chlorfenyl) -4-methylpentanoylJmočovina, [3-cyklopropyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina, [3-cyklobutyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyljmočovina,
R-[2- (3,4-dichlorfenyl) -4-methylpentanoyl]močovina,
1 —[2 — (3,4-dichlorfenyl) -4-methylpentanoyl]-3-methylmočovina,
1 -[2- (3, 4-dichlorfenyl) hexanoyl]-3-methylmočovina,
3-[cyklohexyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionyljmočovina, [3-cyklohexyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionylJ-3-methylmočovina, [3-cykloheptyl-2- (3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina, ethylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljureidojpropionové,
...... —-— ......
ethylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljureidojoctové, .
methylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionyljureido} octové, methylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl)propionylj urei ďo Jpropionové,_______:--------ů—77 tz ethylester kyseliny {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionyljureido} octové, ethylester kyseliny 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,'4-dichlorfenyl)propionylJureido}-3-oxopropionové, • . ( l-[3-cýklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylJ-3- (2-hydroxyethyl)močovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl) propionylJ-3- (2-hydroxypropyl)močovina, l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionylJ-3- (3-hydroxyethyl)močovina, .e
398
4 t **lí*'*..
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionyl]-3- (2-hydroxypropyl)močovina,
1-(2-chlorethyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dichlorfenyl) propionyljmočovina, a l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) propionylJ-3- (3-hydroxypropyl)močovina.
16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
- iul vťWiiinrr~~m *3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionylaminojnikotinové,
N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)propionamid,_________-_________________________________
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2- (4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-Yl-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-N-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionamid,
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dichlorfenyl)-N-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)propionamid, methylester kyseliny 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormethansulfonyl fenyl) propionylaminojnikotinové,
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N-pyridin-2399
-yl-propionamid, • · · ·
3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid,
2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-ylpropionamid,
N-(5-brompyridin-2-yl)-2-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionamid,
2-[3-chlor-4 -me thansul fonylf enyl]-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propipnamid, .......... ..................... 1 ...........—1 '' 111 1 '
2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
2- (3-kyan-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(4-ethansulfonylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propion-
3-cyklopenytT-2-(4-methansulfonyl-3-trifluormethylfenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid a
N-(5-brompyridin-2-yl)-2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpreopionamid.
17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 a 15, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl)propionyl]-3-ethylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
Z
400 l-[3-cyklopentyl-2- (3, 4-dichlorfenyl)propionyl]-3-methylmočovina;
l-[3-cyklopentyl-2- (4-methansulfonylfenyl) propionyl]-3-methylmočovina;
l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2 (R) - (3,4-dichlorfenyl) -.propionyljmočovina;
1 -[2—(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina;
1—[2(R)-(3-chlor-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina a l-[2-(3-brom-4-methansulfonylfenyl)-3-cyklopentylpropionyl]-3-methylmočovina.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu’ z kteréhokoli nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič. ,_
20. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro přípravu léčiva obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 pro léčbu nebo profylaxi diabetů typu II.
-----------_ _ -Způ-sob-pr©iyla-ktické -nebe-terapeutické -léčby-diabetů—typu - —
11/ v y z n a Č ují c i s e t i m, že zahrnuje podání člověku.nebo zvířeti sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 17.
22. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) Kondenzaci sloučeniny obecného vzorce XI oe o·e ©
COOH
XI kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
se sloučeninou obecného vzorce VIII
R42-NH2
VIII kde R42 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pětinebo šesti-členný heteroaromatickýkruh spojený kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminové skupině, kde pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, kde jeden atom je dusík, který sousedí s vazebným kruhovým atomem uhlíku; uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituováný v poloze na kruhu, která je jiná,, než sousedící s uvedeným vázajícím atomem uhlíku, substituentem, který je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, halo, nitro, kyano, - (CH2) n-0R6, -(CH2)nG fnrOR-7Γ--ΚΗ21η== (0ΤΝΗ4, (OjOR8! - = (CHan-NHR/--Kde’-------R6, R7, R8 a n mají 'význam uvedený v nároku 1 peptidovou kopulací, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d l-d kde R1, R2, R3 a R42 mají význam uvedený shora;
402 případně' násilnou konverzi jednoho nebo obou substituěntů‘R1, a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2 jak je definováno v nároku 1.
(b) Reakci sloučeniny obecného vzorce IX
IX kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
se sloučeninou obecného vzorce X <
R41-N=C=O X . . .iwiwiiiki· kiwi· li l.....»i ii.huT * kde R41 je nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy nižší alkyl, halo nižší alkyl nebo - (CH2) n -C (O) OR5, kde R5 j e vodík nebo nižší alkyl a n má význam uvedený shora;
za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a kde R1' R2, R3 a R41 mají význam uvedený shora;
případně následnou konverzi jednoho nebo obou substituentů R1 a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2 jak je definováno v nároku 1.
(c) Reakci sloučeniny obecného vzorce XI
403 • · e«ee
C b ft a kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
se sloučeninou vzorce
H2NCONH2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-b kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora;
případně následnou konverzi jednoho nebo obou substituentů R1 a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2 jak je definováno ' tt “rrá-ro-krr i 7---------------------------------------- (d) Reakci sloučeniny obecného vzorce I-b l-b kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
se sloučeninou obecného >zorce XIII
404
• 9 «♦·· • · ·· • · • · * - - 9- e C 9 • · • • • . · « 9 • • • 9 9 • • · · • • 9 • • · • • · 9 • • • 99 • • · 9 9 9 9 e «
C1C (O) - (CH2) n-C (O) OR6
XIII kde R6 je vodík nebo nižší alkyl a n má význam uvedený v nároku 1;
za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c kde R1, R2, R3 a R6 mají význam uvedený shora;
případně následnou konverzi jednoho nebo obou substituentů R1 a/nebo R2 na jiný substituent R1 a/nebo R2 jak je definováno v nároku 1.
.SUWlWI1111·1·................. ........................ RI.
23. Vynález jak je popsán shora.
CZ20013490A 1999-03-29 2000-03-20 2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek s jejím obsahem CZ301366B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12670799P 1999-03-29 1999-03-29
US16594499P 1999-11-17 1999-11-17
US16594899P 1999-11-17 1999-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013490A3 true CZ20013490A3 (cs) 2002-04-17
CZ301366B6 CZ301366B6 (cs) 2010-02-03

Family

ID=27383463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013490A CZ301366B6 (cs) 1999-03-29 2000-03-20 2-Fenyl-3-cykloalkylpropionamidová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1169312B1 (cs)
JP (1) JP3884232B2 (cs)
KR (1) KR100455635B1 (cs)
CN (1) CN1151140C (cs)
AR (1) AR031066A1 (cs)
AT (1) ATE278680T1 (cs)
AU (1) AU767830B2 (cs)
BR (1) BR0009486B1 (cs)
CA (1) CA2368347C (cs)
CO (1) CO5170534A1 (cs)
CZ (1) CZ301366B6 (cs)
DE (1) DE60014610T2 (cs)
DK (1) DK1169312T3 (cs)
EG (1) EG23870A (cs)
ES (1) ES2226811T3 (cs)
GC (1) GC0000333A (cs)
HK (1) HK1046139B (cs)
HR (1) HRP20010688B1 (cs)
HU (1) HUP0200396A3 (cs)
IL (1) IL145322A (cs)
JO (1) JO2475B1 (cs)
MA (1) MA26780A1 (cs)
MX (1) MXPA01009814A (cs)
MY (1) MY136926A (cs)
NO (1) NO320697B1 (cs)
NZ (1) NZ514038A (cs)
PE (1) PE20001584A1 (cs)
PL (1) PL350669A1 (cs)
PT (1) PT1169312E (cs)
RS (1) RS50045B (cs)
SI (1) SI1169312T1 (cs)
TR (1) TR200102805T2 (cs)
TW (1) TWI229078B (cs)
WO (1) WO2000058293A2 (cs)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
JP3839723B2 (ja) * 2000-05-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
ES2256340T3 (es) 2000-12-06 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa.
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005526702A (ja) * 2001-12-03 2005-09-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおける２型糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用
EP1336607A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
MXPA04010605A (es) * 2002-04-26 2004-12-13 Hoffmann La Roche Fenilacetamidas substituidas y su uso como activadores de flucoquinasa.
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
EP1549626A1 (en) * 2002-10-03 2005-07-06 Novartis AG Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7132425B2 (en) * 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
EP2048137A1 (en) 2004-02-18 2009-04-15 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents.
JP4700684B2 (ja) * 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
JP2007530631A (ja) 2004-04-02 2007-11-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法
US20080242869A1 (en) * 2004-04-21 2008-10-02 Matthew Fyfe Tri(Cyclo) Substituted Amide Compounds
EP1749002B1 (en) 2004-05-10 2009-05-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CN101137631A (zh) * 2004-12-03 2008-03-05 转化技术制药公司 杂芳族葡糖激酶激活剂
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
MX2008000294A (es) 2005-07-08 2008-04-04 Novo Nordisk As Activadores de dicicloalquil urea glucocinasa.
WO2007006761A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
BRPI0622262A2 (pt) 2005-07-09 2011-08-09 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
CN101263131B (zh) 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
EP1945635B1 (en) 2005-08-18 2009-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
KR20080040046A (ko) 2005-08-31 2008-05-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
CA2629223C (en) 2005-11-17 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
ES2342979T3 (es) 2005-11-30 2010-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indol-2-carboxamida sustituidos en 5.
DE602006020482D1 (de) 2005-11-30 2011-04-14 Hoffmann La Roche 1,5-substituierte indol-2-yl amidderivative
JP4879996B2 (ja) 2005-11-30 2012-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈ３調節剤として使用するための１，１−ジオキソ−チオモルホリニルインドリルメタノン誘導体
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
AU2006326135A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2032554A1 (en) 2006-05-30 2009-03-11 F. Hoffmann-Roche AG Piperidinyl pyrimidine derivatives
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
KR20090025358A (ko) 2006-07-24 2009-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸
ES2581765T3 (es) 2006-08-24 2016-09-07 University Of Tennessee Research Foundation Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5419706B2 (ja) 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
JP2010515701A (ja) 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
WO2008084044A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CN101622231B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
WO2008116107A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
EP2183237A1 (en) 2007-07-25 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG Benzofuran- and benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid amide derivatives and use thereof as histamine 3 receptor modulators
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
AU2009205070A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Astellas Pharma Inc. Phenyl acetamide derivative
PT2239253E (pt) 2008-02-06 2013-09-17 Daiichi Sankyo Co Ltd Novo derivado de fenilpirrole
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
SI2275414T1 (sl) 2008-04-28 2015-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., Ciklopentilakrilamidni derivat
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
US8268820B2 (en) 2009-03-26 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds
US8138189B2 (en) 2009-03-26 2012-03-20 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzene compounds as modulators of the glucocorticoid receptor
US20110040091A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Stephan Bachmann Process for the preparation of (r)-2-phenyl propionic acid derivatives
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
MY159151A (en) 2009-12-04 2016-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone compounds
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
CN102959076B (zh) 2010-03-31 2015-09-16 斯克里普斯研究所 重编程细胞
RU2579114C9 (ru) 2010-07-12 2016-05-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2013060653A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-cycloalkyl- or 1-heterocyclyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
EP2834226B1 (en) 2012-04-04 2016-05-25 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2-pyridazine, 1,6-pyridazine or pyrimidine-benzamide derivatives as gpbar1 modulators
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
PT2921489T (pt) 2012-11-13 2017-12-01 Nissan Chemical Ind Ltd Composto de 2-piridona
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
US10894054B2 (en) 2015-04-07 2021-01-19 Intercept Pharmaceuticals, Inc. FXR agonist compositions for combination therapy
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用
TWI845975B (zh) 2021-07-06 2024-06-21 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
TW202315608A (zh) 2021-07-06 2023-04-16 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (cs) * 1910-05-01 1912-07-13
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01009814A (es) 2002-04-24
DE60014610T2 (de) 2006-03-09
DE60014610D1 (de) 2004-11-11
KR20010108412A (ko) 2001-12-07
AU767830B2 (en) 2003-11-27
CZ301366B6 (cs) 2010-02-03
EP1169312B1 (en) 2004-10-06
EP1169312A2 (en) 2002-01-09
JP3884232B2 (ja) 2007-02-21
IL145322A (en) 2007-03-08
HUP0200396A3 (en) 2003-04-28
HUP0200396A2 (hu) 2002-07-29
WO2000058293A2 (en) 2000-10-05
TR200102805T2 (tr) 2002-04-22
YU69501A (sh) 2005-07-19
JO2475B1 (en) 2009-01-20
GC0000333A (en) 2007-03-31
CA2368347C (en) 2007-05-22
AU3963000A (en) 2000-10-16
RS50045B (sr) 2008-11-28
PE20001584A1 (es) 2001-01-15
CN1151140C (zh) 2004-05-26
CA2368347A1 (en) 2000-10-05
DK1169312T3 (da) 2005-01-31
JP2002540196A (ja) 2002-11-26
WO2000058293A3 (en) 2001-01-25
HRP20010688A2 (en) 2003-06-30
ES2226811T3 (es) 2005-04-01
CN1349519A (zh) 2002-05-15
KR100455635B1 (ko) 2004-11-06
TWI229078B (en) 2005-03-11
NO20014671L (no) 2001-09-26
ATE278680T1 (de) 2004-10-15
NO320697B1 (no) 2006-01-16
BR0009486B1 (pt) 2011-03-09
SI1169312T1 (en) 2005-02-28
PL350669A1 (en) 2003-01-27
EG23870A (en) 2007-11-27
CO5170534A1 (es) 2002-06-27
HK1046139A1 (en) 2002-12-27
BR0009486A (pt) 2002-01-02
NZ514038A (en) 2004-01-30
MA26780A1 (fr) 2004-12-20
HRP20010688B1 (en) 2008-10-31
NO20014671D0 (no) 2001-09-26
PT1169312E (pt) 2005-01-31
AR031066A1 (es) 2003-09-10
HK1046139B (zh) 2004-12-10
MY136926A (en) 2008-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013490A3 (cs) Aktivátory glukokinázy
RU2242469C2 (ru) Активаторы глюкокиназы
US6610846B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
KR100502032B1 (ko) 트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제
AU778036B2 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
CA2482346C (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
ZA200107833B (en) Glucokinase activators.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110320