KR20030016419A - 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제 - Google Patents

알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 II형 당뇨병의 치료에 유용한 글루코키나제 활성화제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 치환기이고,
R3은 탄소수 2 내지 4의 저급 알킬, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이고,
R4는 -C(O)NHR5또는 R6이되, R6은 고리 탄소원자에 의해 아미드기에 연결되고 상기 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소를 갖는 헤테로방향족 고리이고,
X는 산소, 황, 설포닐 또는 카보닐이다.

Description

알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드 글루코키나제 활성화제{ALPHA-ACYL AND ALPHA-HETEROATOM-SUBSTITUTED BENZENE ACETAMIDE GLUCOKINASE ACTIVATORS}
글루코키나제(glucokinase)(GK)는 포유류에서 발견되는 4개의 헥소키나제(hexokinase)중 하나이다(콜로윅(Colowick, S.P.)의 문헌 [The Enzymes, Vol.9(P. Boyer,ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973]). 헥소키나제는 글루코스 대사작용의 제 1 단계, 즉 글루코스의 글루코스-6-포스페이트로의 전환과정을 촉매화한다. 글루코키나제는 췌장 β-세포 및 간 실질 세포 (parenchymal cells)에서 주로 발견되는 제한된 세포 분포를 갖는다. 또한, GK는, 전신 글루코스 항상성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려진 2가지 유형의 세포에서 글루코스 대사작용에 대한 속도-조절성 효소이다(칩킨(Chipkin, S.R.), 켈리(Kelly, K.L.) 및 루더만(Ruderman, N.B)의 문헌 [Joslin's Diabetes(C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994]). GK가 절반의 최대활성을 나타내는 지점에서의 글루코스의 농도는 약 8 밀리몰이다. 다른 3개의 헥소키나제는 매우 낮은 농도(< 1 밀리몰)의 글루코스에 의해 포화된다(saturate). 그러므로, GK 경로를 통한 글루코스의 흐름은, 혈중 글루코스의 농도가 공복시(5 밀리몰)에서부터 탄수화물-함유 음식에 의한 식후 농도(약 10 내지 15 밀리몰)까지 증가됨에 따라 빨라진다(프린츠(Printz. R.G.), 매그너손 (Magnuson, M.A.) 및 그라너(Granner, D.K.)의 문헌 [Ann. Rev. NutritionVol. 13(R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993]). 이들 발견은 과거 십여년 동안 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코스 센서로서 기능한다는 가설을 지지하였다(메글라손 (Meglasson, M.D.) 및 마췬스키(Matschinsky, F.M.)의 문헌 [Amer.J.Physiol.246, E1-E13, 1984]). 최근 유전자변형 동물에 관한 연구에서 GK가 전신 글루코스 항상성에서 실제 중요한 역할을 담당함을 확인하였다. GK를 과발현하는 동물은 글루코스 내성이 증강된 반면, GK를 발현하지 않는 동물은 심한 당뇨병으로 출생 후 수 일내에 죽는다(그루페(Grupe, A.), 훌트그렌(Hultgren, B.), 리얀(Ryan, A.) 등의 문헌 [Cell 83, 69-78, 1995]; 페리(Ferrie, T.), 리우(Riu, E.), 보쉬(Bosch, F.) 등의 문헌 [FASEB J.,10, 1213-1218, 1996]). 글루코스 노출에서의 증가는 β-세포내의 GK를 통한 인슐린 분비의 증가, 및 간세포에서의 글루코겐 축적의 증가와 관련되며, 또한 아마도 글루코스 생성 감소와도 관련된다.
젊은이의 II형 성인형 당뇨병(type II maturity-onset diabetes of the young)(MODY-2)이 GK 유전자에서 결실기능 돌연변이(loss-of-function mutation)에 의해 야기된다는 사실은, GK가 또한 인간에게서 글루코스 센서로서 기능한다는 것을 암시한다(리앙(Liang, Y.), 케사반(Kesavan, P.), 왕(Wang, L.) 등의 문헌 [Biochem. J.309, 167-173, 1995]). 인간에게서 GK가 글루코스 대사작용의 조절에 있어 중요한 역할을 지지한다는 추가 증거로는 효소 활성이 증가된 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자의 확인검사에 의해 제공되었다. 이들 환자는 혈장 인슐린의 부적절한 상승 농도와 관련된 공복 저혈당증을 나타낸다(글라세르(Glaser, B.), 케사반, 헤이만(Heyman, M) 등의 문헌 [New England J. Med.338, 226-230, 1998]). GK 유전자의 돌연변이가 대부분의 II형 당뇨병 환자에게서 발견되지 않는 반면, GK를 활성화시키며 그에 의해 GK 센서 시스템의 민감성을 증가시키는 화합물은 모든 II형 당뇨병의 저혈당증 징후의 치료에 여전히 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서의 글루코스 대사작용의 흐름을 증가시킬 것이며, 이는 인슐린 분비의 증가와 연계될 것이다. 이러한 제제는 II형 당뇨병의 치료에 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬티오, 퍼플루오로-저급 알킬티오, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고,
R3은 탄소수 2 내지 4의 저급 알킬, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이고,
R4는 -C(O)NHR5또는 R6이되,
여기서, R6은 고리 탄소원자에 의해 상기 식중의 아미드기에 연결되는 비치환 또는 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 상기 5 또는 6원 헤테로방향족 고리가 황, 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 고리 탄소원자 상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR9, -(CH2)n-C(O)-OR10, -(CH2)n-C(O)-NH-R11, -C(O)-C(O)-OR12, -(CH2)n-NHR13으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환된 것이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)-OR7, -C(O)-(CH2)n-C(O)-OR8이고,
X는 산소, 황, 설포닐 또는 카보닐이고,
*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소에서 "R" 배위로 존재하며, 여기서 X가 카보닐(C=O)이고, 바람직한 거울 이성질체가 "S"일 때는 제외되는 것으로 나타난다.
화학식 I의 화합물은 글루코키나제를 활성화하는 것으로 밝혀진 바 있다. 글루코키나제 활성화제는 II형 당뇨병 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서의 상기 화합물의 용도, 및 II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, II형 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II 및 III의 화합물을 포함하는 화학식 I의 아미드를 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬티오, 퍼플루오로 저급 알킬티오, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐(바람직하게는 수소, 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬 설포닐)이고,
R3은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이고,
R5는 저급 알킬이고,
X는 산소, 황, 설포닐 또는 카보닐이고,
*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬티오, 퍼플루오로 저급 알킬 티오, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐(바람직하게는 수소, 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬 설포닐)이고,
R3은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이고,
R6은 고리 탄소원자에 의해 상기 식중의 아미드기에 연결되는 비치환 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 상기 5 또는 6원 헤테로방향족 고리가 황, 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 하나의 헤테로원자는 상기 연결 고리 탄소원자와 인접한 질소이고,
X는 산소, 황, 설포닐 또는 카보닐이고,
*는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 II 및 III의 화합물은 비대칭 탄소에서 "R" 배위로 존재하며, 여기서 X가 카보닐(C=O)이고, 바람직한 거울 이성질체가 "S"일 때는 제외되는 것으로 나타난다. 본 발명의 각각의 아미드의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물이다.
화학식 II의 바람직한 아미드에서, R1및 R2는 독립적으로 할로 또는 저급 알킬 설포닐이고, R3은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 또는 산소 및 황(바람직하게는 산소)으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이다(화합물(A)).
화합물(A)의 특정 아미드에서, R5는 메틸이고, X는 산소이다. 더욱 바람직하게는, R1및 R2가 독립적으로 클로로 또는 메틸 설포닐이다(R1및 R2에서, 각각은 클로로 또는 메틸 설포닐일 수 있거나, 또는 하나가 클로로이고, 다른 하나가 메틸 설포닐인 것을 의미함)(화합물(A-1)). 이들 화합물중에서, R1및 R2가 클로로인 화합물의 예는 하기와 같다:
1-[사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
1-[사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
1-[사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아 및
[1-[(3,4-디클로로-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아.
R1이 클로로이고 R2가 메틸 설포닐인 화합물(A-1)의 아미드의 예는 하기와 같다:
1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세틸]-3-메틸-우레아 및
1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아.
화학식 III의 바람직한 아미드에서, R1및 R2는 독립적으로 할로 또는 저급 알킬 설포닐이고, R3은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 또는 산소 및 황(바람직하게는 산소)으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이다(화합물(B)). 바람직하게는, R6은 티아졸릴 또는 피리디닐이고, R1및 R2는 독립적으로 클로로 또는 메틸 설포닐이다(화합물(B-1)).
화합물(B-1)의 특정 아미드에서, 특히 R1및 R2가 클로로이고, R6이 티아졸릴 또는 피리디닐일 때 X가 산소인 것이 바람직하다. 이들 화합물중에서, R6이 티아졸릴인 화합물의 예는 하기와 같다:
2-(3,4-디클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-사이클로헥실옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드.
이들 화합물중에서, R6이 피리디닐인 화합물의 예는 2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드이다.
화합물(B-1)의 또다른 아미드에서, X는 산소이고, R1은 클로로이고, R2는 메틸 설포닐이다. 이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-사이클로펜틸옥시-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시-N-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일-아세트아미드.
화합물(B-1)의 또다른 아미드에서, X는 황, 설포닐 또는 카보닐이고, R1및 R2는 클로로이고, R3은 사이클로펜틸이다. 이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-3-옥소-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-사이클로펜탄설포닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및
2-사이클로펜틸설파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드.
전술된 각각의 화합물에서, 특별히 지적된 각각의 변수는 화학식 I의 다른 변수와 조합되거나, 임의의 하나 이상의 특별히 지적된 변수와 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, *는 비대칭 탄소를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 라세미체로서 존재하거나 또는 상기 식의 비대칭 탄소에서 "R" 배위로 존재할 수 있으며, 여기서 X가 카보닐(C=O)이고, 바람직한 거울 이성질체가 "S"일 때는 제외된다. R3이 비대칭이고, X와 연결된 고리 탄소에서 추가의 키랄 중심이 생성되는 경우, 거울 이성질체 "R"이 바람직하다. 이 중심에서, 화학식 I의 화합물은 라세미체로서 존재하거나 또는 "R" 또는 "S" 배위로 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 및 용어 "할로"는 달리 명시되지 않는 한, 4개의 모든 할로겐, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 염소 및 브롬이고, 가장 바람직하게는 염소이다.
본 출원을 통해 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄형과 분지형 모두의 알킬기를 포함하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 메틸이 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급알킬 설포닐"은 설포닐기에서 황 원자를 통해 나머지 분자에 결합되는, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 유사하게, "퍼플루오로-저급 알킬 설포닐"은 설포닐기중의 설포닐 원자를 통해 나머지 분자에 결합되는, 앞서 정의된 바와 같은 퍼플루오로-저급 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬 티오"는 티오기가 나머지 분자에 결합되는, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 유사하게, "퍼플루오로-저급 알킬 티오"는 티오기가 나머지 분자에 결합되는, 앞서 정의된 바와 같은 퍼플루오로-저급 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은, 고리 탄소 사이의 결합중 1개가 불포화된, 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"은, 헤테로원자가 산소 또는 황일 수 있고, 3 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 단일 헤테로원자, 바람직하게는 산소를 갖는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알케닐"은 알킬렌기의 인접한 2개의 탄소 사이에 위치하는 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 알킬렌기를 의미한다. 바람직한 저급 알케닐기는 알릴 및 크로틸이다.
변수 X는 산소 또는 황(즉, -O- 또는 -S-), 또는 설포닐 또는 카보닐(즉, SO2또는 C=O)일 수 있다.
헤테로방향족 고리는, 고리 탄소원자에 의해 아미드기에 연결되고, 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리일 수 있다. 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소원자에 인접한 1개 이상의 질소원자를 갖고, 존재한다면, 다른 헤테로원자는 황, 산소 또는 질소일 수 있다. 특정의 바람직한 고리는 연결 고리 탄소에 인접한 질소원자, 및 연결 고리 탄소에 인접하거나 상기 제 1 헤테로원자에 인접한 제 2 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로방향족 고리는 고리 탄소원자를 통해 아미드기에 연결된다. 아미드 가교를 통해 연결된 헤테로방향족 고리의 고리 탄소원자는 어떠한 치환기도 함유할 수 없다. 헤테로방향족 고리는 예컨대 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸릴(바람직하게는 1,3,4-, 1,2,3-, 1,2,4-), 트리아지닐(바람직하게는 1,3,5-, 1,2,4-), 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴을 포함한다. 바람직한 고리는 티아졸릴, 예컨대 4 또는 5-할로티아졸릴, 4 또는 5 저급 알킬티아졸릴, 피리디닐, 및 피리미디닐, 예컨대 2-저급 알킬 피리미디닐이다. 티아졸릴 또는 피리디닐이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R5가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸인 상기 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, 바람직한 헤테로방향족 고리 R6은 티아졸릴이고; 또다른 실시양태에서, 바람직한 헤테로방향족 고리 R6은 피리디닐이다. 한 실시양태에서, 바람직한 R1및 R2는 독립적으로 할로(바람직하게는 클로로) 또는 저급 알킬 설포닐(바람직하게는 메틸 설포닐)이고; 다른 실시양태에서, R1및 R2는 클로로이고; 또다른 실시양태에서, R1은 클로로이고, R2는 메틸 설포닐이다. 바람직한 잔기 R3은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 바람직하게는 사이클로펜틸이거나, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 산소를 갖는 6원 헤테로사이클로알킬이다. 한 실시양태에서, X는 산소이고; 또다른 실시양태에서, X는 황, 설포닐 또는 카보닐이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1-[사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
1-[사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
1-[사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
[1-[(3,4-디클로로-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아,
[1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세틸]-3-메틸-우레아,
[1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥스-2-에닐옥시-아세틸]-3-메틸-우레아,
2-(3,4-디클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-사이클로헥실옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-사이클로펜틸옥시-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시-N-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일-아세트아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-3-옥소-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
2-사이클로펜탄설포닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및
2-사이클로펜틸설파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 모두와의 임의의 염을 포함한다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 염, 예컨대 아민 염, 트리알킬 아민 염 등을 포함한다. 상기 염은 당해 분야의 숙련자가 표준 기법을 사용하여 아주 쉽게 형성될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 각각의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응 과정중에, 유리 카복시산 또는 하이드록시기와 같은 다양한 작용기는통상의 가수분해성 에스테르 또는 에테르 보호기를 통해 보호될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "가수분해성 에스테르 또는 에테르 보호기"는, 가수분해되어 각각의 하이드록실 또는 카복실기가 수득될 수 있는 카복시산 또는 알콜을 보호하는데 통상적으로 사용되는 임의의 에스테르 또는 에테르를 의미한다. 하이드록실기의 보호에 유용한 에스테르기의 예는, 아실 잔기가 저급 알카노산, 아릴 저급 알카노산 또는 저급 알칸 디카복스사이클릭 산으로부터 유도되는 것들이다. 이러한 기를 형성하는데 사용될 수 있는 활성화 산중에는 산 무수물, 산 할로겐화물, 바람직하게는 아릴 또는 저급 알카노산으로부터 유도된 산 염화물 또는 산 브롬화물이 있다. 무수물의 예는 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 및 저급 알칸 디카복스사이클릭 산 무수물, 예컨대 숙신산 무수물과 같은 모노카복시산으로부터 유도된 무수물이다. 알콜의 적합한 에테르 보호기로는, 예컨대 4-메톡시-5,6-디하이드록시-2H-피라닐 에테르와 같은 테트라하이드로피라닐 에테르가 있다. 다른 것으로는 아로일-치환된 메틸 에테르, 예컨대 벤질 또는 트리틸 에테르, 또는 α-저급 알콕시 저급 알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 또는 알릴 에테르, 또는 알킬 실릴에테르, 예컨대 트리메틸실릴에테르가 있다.
카복시산기를 보호하는데 유용한 에스테르기의 예는 저급 알칸올 또는 치환 또는 비치환된 벤질 알콜로부터 유도된 것들이다. 에스테르 작용기의 선택에 대해서는 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 기본적 가수분해하에서 가장 쉽게 절단되는 에스테르 작용기는 메틸, 에틸 등과 같은 저급 1차 알콜로부터 유도된 것들이다. 2차 또는 3차 알콜로부터 유도된 에스테르 작용기는산성 조건하에서 더욱 쉽게 절단되며, 예컨대 3급 부틸 또는 디페닐메틸 에스테르가 있다. 벤질 에스테르는, 보호기를 제거하는데 사용될 수 있는 수소 첨가 분해 조건에 대해 안정한 화합물중의 카복시산 작용기를 보호하는데 특히 유용하다.
용어 "아미노 보호기"는 유리 아미노기를 수득하도록 절단될 수 있는 임의의 통상의 아미노 보호기를 의미한다. 바람직한 보호기는 펩타이드 합성에서, 특히 카바메이트에서 사용되는 통상의 아미노 보호기이다. 이 부류에서 특히 바람직한 아미노 보호기는 t-부톡시카보닐(BOC), 카보벤질옥시(CBZ), 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC) 잔기이다. 각각의 이들 보호기들은 다른 기에 영향을 미치지 않는 반응 조건하에서 쉽게 제거된다. 예를 들면, FMOC 및 CBZ 보호기는 BOC기 및 다른 산 불안정 잔기를 제거하는데 사용되는 산성 조건에 대해 안정하다. FMOC 잔기는 BOC 및 CBZ기가 영향을 받지 않는 조건하인 2차 사이클릭 아민의 존재하에서 특히 불안정한 반면, CBZ기는 FMOC 및 BOC 보호기의 존재하에서 수소 첨가 분해에 의해 제거될 수 있다.
식 6의 페닐 피루베이트 제조방법
반응식 II는 화학식 6의 페닐피루브산 에스테르의 제조방법을 개락적으로 나타내며, X가 O, S, 또는 SO2인 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 6의 화합물은 반응식 II에서 개략적으로 설명된 바와 같이 식 3의 상응하는 페닐 아세트산 또는 식 1의 치환된 벤젠으로부터 접근가능하다(예컨대, 안데르손(Anderson, J.C.) 및 스미스(Smith, S.C.)의 문헌 [Syn. Lett.,1990, 107]; 데이비스(Davis, F.A.) 및 하큐(Haque, M.S.) 등의 문헌 [J. Org. Chem,1986, 51, 2402]; 다나카(Tanaka, M.), 고바야시(Kobayashi, T.) 및 사카쿠라(Sakakura, T.)의 문헌 [Angrew. Chem. Int. Ed. Engl,1984, 23, 518]; 무라하시(Murahashi, S.) 및 나오타(Naota, T.)의 문헌 [Synthesis,1993, 433]을 참조함). 식 7의 α-하이드록시 페닐아세트산을 경유하는 식 6의 피루베이트의 제조방법은 치환기 R1및 R2의 속성에 상관없이 일반적인 절차를 고려할 수 있되, 이들 치환기는 필요하다면 제조과정에서 적합한 보호기로 보호된다. 다른 절차인, 프리델-크라프트하에서의 식 10의 치환된 벤젠 상에서 친전자성 치환 반응에 의한 식 6의 피루베이트의 제조방법은 숙련된 화학자에 의해 밝혀질 수 있는 특정의 선택된 R1및 R2에 유용하다.
R1및 R2중 하나가 니트로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 다른 것이 수소인 화학식 3의 화합물에서, 카복시산(3) 또는 그의 저급 알킬 에스테르(4)(R3= 저급 알킬)중 어느 하나는 상업적으로 입수가능하다. 화학식 3의 입수가능한 출발 산 또는 상업적으로 입수가능한 유력한 전구체(1, 3 또는 5)가 바람직한 치환기를 갖지 않는 경우, 즉 R1및 R2가 R1및 R2에 대해 본원에 나열된 모든 정의의 범주내에 속하지 않는 경우, 입수가능한 출발 물질의 치환기는 R1및 R2의 모든 정의에 대한 식 6의 페닐피루베이트에서 궁극적으로 목적하는 치환 패턴을 유도하도록 방향족 치환기들 간에 상호전환시키는 통상적으로 공지된 임의의 방법에 의해서 조작될 수 있다. 식 3의 카복시산만이 입수가능할 경우, 이들은 통상의 에스테르화 방법을 사용하여 저급 알킬 알콜의 상응하는 에스테르(4)로 전환될 수 있다. 지금부터 논의되는 모든 치환기의 상호전환 반응은 화학식 4의 화합물의 저급 알킬 에스테르 상에서 수행된다.
디아조화되어 상응하는 디아조늄 화합물을 수득할 수 있는 상응하는 NO2화합물로부터 이후에 수득될 수 있는 화학식 4의 아미노-치환된 화합물은, 동일 반응계에서 목적하는 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오(예컨대, 발레자(Baleja, J.D)의 문헌 [Synth. Comm.1984,14, 215]; 기암(Giam, C.S.), 기쿠카와(Kikukawa, K.)의 문헌 [J. Chem. Soc，Chum. Comm. 1980, 756]; 가우(Kau, D.), 그루쉬니스키(Krushniski, J.H.), 로버트손(Robertson, D.W)의 문헌 [J. Labelled Compad Rad.1985,22, 1045]; 오에이드(Oade, S.), 신하마(Shinhama, K), 김(Kim, Y.H)의 문헌 [Bull Chem Soc. Jpn.1980,53, 2023]; 베이커(Baker, B.R.) 등의 문헌 [J. Org. Chem.1952,17, 164]을 참조함), 또는 알칼리 토금속 시안화물과 반응하여서, 화학식 4의 상응하는 화합물(여기서, 치환기중 하나는 저급 알킬 티오, 퍼플루오로-저급 알킬 티오 또는 시아노이고, 다른 하나는 수소이다)을 수득한다. 그 다음, 필요하다면 상기 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급알킬 티오 화합물은 화학식 4의 상응하는 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 치환된 화합물로 전환될 수 있다. 알킬 티오 치환기를 설폰으로 산화시키는 임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2모두가 클로로 또는 플루오로인 화학식 3의 화합물에서, 카복시산(4) 또는 식 4의 상응하는 저급 알킬 에스테르가 상업적으로 입수가능하다. 카복시산만이 입수가능할 경우, 이들은 임의의 통상의 에스테르화법을 사용하여 저급 알킬 알콜의 상응하는 에스테르로 전환될 수 있다. 반응식 II에서 도시된 바와 같이, R1및 R2모두가 니트로인 화학식 3의 화합물을 제조하기 위하여 3,4-디니트로톨루엔(R1=R2=NO2)을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 이는 상응하는 3,4-디니트로벤조산(2)으로 전환될 수 있다. 아릴 메틸기를 상응하는 벤조산으로 전환시키는 임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다(예를 들면, 클라크(Clark, R.D.), 무초우스키(Muchowski, J.M.), 피셔(Fisher, L.E.), 플리핀(Flippin, L.A.), 렙케(Repke, D.B.), 소우쳇(Souchet, M.)의 문헌 [Synthesis,1991, 871]을 참조함). 식 2의 벤조산은 잘 공지된 아른트 아이슈테르트(Arndt Eistert)법에 의해 식 3의 상응하는 페닐 아세트산으로 동족체화할 수 있다(homologate).
R1및 R2치환기 모두가 아미노인 화학식 4b의 화합물은 상기 화학식 4a의 상응하는 디-니트로 화합물로부터 수득될 수 있다. 니트로기를 아민으로 환원하는임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다. R1및 R2모두가 아민기인 화학식 4b의 화합물이 전술된 디아조화 반응 중간체(4c)를 경유하여 R1및 R2모두가 요오도, 브로모, 클로로, 또는 플루오로인 화학식 4d의 상응하는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 아미노기를 요오도 또는 브로모기로 전환시키는 통상의 방법(예컨대, 루카스(Lucas, H.J.), 케네디(Kennedy, E.R.)의 문헌 [Org. Synthe. Coll. Vol, II 1943, 351]을 참조함)이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2모두가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오기인 화학식 4e 및 4f의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2가 아미노인 화학식 4b의 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 아릴 아미노기를 아릴 티오알킬기로 전환시키는 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다. R1및 R2가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 4g 및 4h의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 4e 및 4f의 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 알킬 티오 치환기를 설폰으로 산화하는 임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2모두가 시아노기인 화학식 4i의 화합물을 제조하고자 한다면, 화학식 4b의 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 아미노기를 시아노기로 전환시키는데 사용되는 임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 할로(예컨대, 클로로)인 화학식 3의 카복시산은 문헌으로부터 공지되어 있다(4-클로로-3-니트로페닐 아세트산에 대해서는 다다유키(Tadayuki, S.), 히로키(Hiroki, M.), 신지(Shinji, U.), 미추히로(Mitsuhiro, S.)의 일본 특허 JP 7199504, 문헌 [Chemical Abstracts80:59716]을 참조하고; 4-니트로-3-클로로페닐 아세트산에 대해서는 주(Zhu, J.), 보우겔만스(Beugelmans, R.), 보르뎃(Bourdet, S.), 차스타넷(Chastanet, J.), 루씨(Rousssi, G.)의 문헌 [J. Org. Chem.1995,60, 6389] 및 보우겔만스, 보르뎃, 주의 문헌 [J. Tetrahedron Lett.1995,36, 1279]을 참조함). 이들 카복시산은 임의의 통상의 에스테르법을 사용하여 상응하는 저급 알킬 에스테르(4m,n)로 전환될 수 있다. 따라서, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오(4o,p) 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오(4q,r)인 화학식 4의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 클로로인 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 이 반응에서, 방향족 염소기의 저급 알킬 티오로의 임의의 통상의 친핵치환법이 사용될 수 있다(예컨대, 신(Singh, P.), 바트라(Batra, M.S.), 신(Singh, H.)의 문헌 [J. Chem. Res. -S1985(6), S204]; 오노(Ono, M.), 나카무라(Nakamura, Y.), 사타(Sata, S.), 이토(Itoh, I.)의 문헌 [Chem. Lett,1988, 1393], 올레(Wohrle, D.), 에스케스(Eskes, M.), 시게하라(Shigehara, K.), 야마다(Yamada, A.)의 문헌 [Synthesis,1993, 194], 수터(Sutter, M.), 쿤즈(Kunz, W.)의 미국 특허 US 5169951 호를 참조함). R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 4의 화합물이 입수가능하다면, 이들은 통상의 산화 절차를 사용하여, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐(4s,t) 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐(4u,v)인 화학식 4의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 화학식 4aa 내지 4ad의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬티오(4w,x) 또는 퍼플루오로-저급 알킬티오(4y,z)인 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 방향족 아미노기를 디아조화하고 동일 반응계에서 이를 목적하는 저급 알킬 티올 또는 퍼플루오로알킬 티올과 함께 반응시키는 임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 저급 알킬 설포닐이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐(4ae 내지 4ah)인 화학식 4의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2중 하나가 저급 알킬 티오이고 다른 하나가 퍼플루오로-저급 알킬 티오인 상응하는 화합물(4aa 내지 4ad)을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 방향족 티오 에테르기를 상응하는 설폰기로 산화시키는 임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오(4ai,aj) 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오(4ak,al)인 화학식 4의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2중 하나가 아미노이고 다른 하나가 저급 알킬 티오(4w,x) 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오(4y,z)인 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 방향족 아미노기를 디아조화하고 동일 반응계에서 이를 방향족 할로겐화물을 전환시키는 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 시아노이고 다른 하나가 할로(4aq,ar)인 화학식 4의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2중 하나가 니트로이고 다른 하나가 아미노인 화학식 4as 및 4at의 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 이 변형은 화학식 4as 및 4at의 화합물의 아미노기의 상응하는 할로 화합물(4au,4av)로의 전환을 경유하여 달성할 수 있으며, 이는 차례로 화학식 4aq 및 4ar의 화합물로 추가로 변형될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 시아노이고 다른 하나가 저급 알킬티오 또는 저급 퍼플루오로 저급 알킬티오(4ba 내지 4be)인 화학식 4의 화합물을 제조하고자 한다면, 화학식 4as 및 4at의 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 아미노기를 티오알킬기로 전환시키는 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 시아노이고 다른 하나가 저급 알킬설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬설포닐(4bf 내지 4bi)인 화학식 4의 화합물을 제조하고자 한다면, 화학식 4ba 내지 4be의 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 티오 에테르를 상응하는 설폰으로 전환시키는 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로- 저급 알킬 설포닐(4am 내지 4ap)인 화학식 4의 화합물을 제조하고자 한다면, R1및 R2중 하나가 할로이고 다른 하나가 저급 알킬 티오(4ai,aj) 또는 퍼플루오로-저급 알킬 티오(4ak,al)인 상응하는 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다. 방향족 티오 에테르를 상응하는 설폰으로 산화시키는 임의의 통상의 방법이 이 전환을 실시하는데 사용될 수 있다.
식 6의 화합물에서 R1또는 R2하나 또는 둘다가 아미노기인 경우, 추가의 변형이 수행되기 전에, 아미노기는 통상의 아미노 보호기로 보호된다.
X가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물의 제조방법이 반응식 I에 개략적으로 도시되어 있다. 화학식 6의 피루베이트 에스테르는 피루베이트 에스테르를 적합한 설폰하이드라지드 유도체와 반응시킴으로써 화학식 9의 상응하는 아릴 설포닐 하이드라존으로 변형시킨다. 이 반응은 통상의 아릴 설포닐 하이드라지드 응축 반응 조건에 의해, 예컨대 불활성 용매, 바람직하게는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔중의 피루베이트 에스테르(6)와 p-톨루엔설포닐 하이드라지드의 용액을 환류시킴으로써 통상적으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 반응 플라스크로 되돌리기 전, 공비혼합 반응 부산물인 물을 함유하는 환류 용매가 분자체와 같은 수분 제거제(water removing agent)를 통과하도록 설계된 장치내에서 수행될 수 있다. 이 방법으로, 하이드라존 형성 반응이 가속화되어 완결이 유도될 수 있다. 그 다음, 화학식 9의 p-톨루엔설포닐하이드라존은 다할로겐화 유기 용매중의 3급 아민 염기, 예컨대 염화 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄)중의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민으로 처리되어 화학식 11의 상응하는 디아조 에스테르를 수득할 수 있다. 이 전환은 0 내지 40 ℃에서, 바람직하게는 주위 온도에서 통상적으로 수행된다.
X가 O인 식 12의 화합물은 촉매량의 로듐(II) 아세테이트의 존재하에서 화학식 11의 디아조 에스테르를 적절한 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 비방향족 헤테로사이클릭 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 0 내지 40 ℃에서, 바람직하게는 실온에서 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서 편리하게 수행된다.
유사한 방법으로, X가 S인 식 12의 화합물은 촉매량의 로듐(II) 아세테이트의 존재하에서 화학식 11의 디아조 에스테르를 적절한 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 비방향족 헤테로사이클릭 머캅탄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서 통상적으로 수행된다.
X가 C(O)인 화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 I에 개략적으로 제시되어 있다. 더욱 구체적으로는, 2개의 관련된 방법이 반응식 III에서 제시된 바와 같이 X가 C(O)인 화학식 III의 화합물을 제조하기 위해 사용된다. 제 1 방법에서, 식 3의 페닐아세트산은 우선 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 공지된 임의의 방법에 의해 상응하는 에스테르(4)로 전환된다. 예를 들면, 불활성 용매, 예컨대 메탄올 또는 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 또는 그의 혼합물중의 식 3의 산은 과량의 디아조메탄의 에테르 용액으로 처리되거나, 촉매량의 황산의 존재하에서 메탄올로 산(3)을 처리할 수 있다.
이렇게 형성된 식 4의 에스테르는 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에 친핵성 강염기, 예컨대 리듐 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리에틸실릴)아미드를 사용하여 탈양성자화될 수 있다. 탈양성자화 반응은 -50 ℃ 내지 -100 ℃, 바람직하게는 -78 ℃에서 무수 조건하에서의 불활성 대기중에서 통상적으로 수행될 수 있다. 이 방법으로 형성된 리튬화(lithiated) 종은 반응 온도를 -50 ℃ 내지 -100 ℃, 바람직하게는 -78 ℃로 유지시키면서 동일 반응계에서 식 19의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐과 반응시켜 X가 C(O)인 식 12의 화합물을 수득할 수 있다.
식 12(Ra=분지형이 아닌 저급 알킬)의 화합물에서 알칼리-불안정 에스테르 잔기의 절단은 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, 식 12의 에스테르는 불활성 용매계, 예컨대 에탄올과 물의 혼합물중에서 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 바람직하게는 수산화칼륨으로 처리된다. 비누화 반응은 0 ℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서, 바람직하게는 실온에서 통상적으로 수행되어 식 14의 산을 수득할 수 있다.
식 14의 카복시산을 아민 R6-NH2(13)와 커플링화하여 화학식 III의 아미드를 수득함은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디에틸이소프로필 아민과 커플링제, 예컨대 O-(1H-벤조트리아조-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP)의 존재하에서 식 14의 카복시산을 아민(13)으로 처리함으로 통상적으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 대략 실온에서, 바람직하게는 대략 실온에서 불활성 용매, 예컨대 염화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 선택적으로는 반응 속도를 가속화하는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에서 수행될 수 있다.
다르게는, 반응식 III에 제시된 바와 같이 화학식 III의 아미드를 제조하기 위하여, 식 3의 카복시산은, 혼합된 무수물로의 전환을 통해 식 18의 아미드를 수득하도록 촉매의 존재하에서 아민(13)과 반응시킬 수 있거나, 또는 HBTU와 같은 표준 펩타이드 커플링제를 사용함으로써 활성화될 수 있다. 후속적으로, 식 18의 아미드는 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 비친핵성 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 함께 탈양성자화할 수 있다. 탈양성자화 반응은 -50 내지 -100 ℃에서, 바람직하게는 -78 ℃에서 무수 조건하에서의 불활성 대기중에서 편리하게 수행될 수 있다. 이렇게 형성된 리튬화 중간체는 반응 온도를 -50 내지 -100 ℃에서, 바람직하게는 -78 ℃에서 유지시키면서 식 19의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 산 염화물과 동일 반응계에서 반응시켜 X가 C(O)인 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
식 15의 1차 아미드를 제조하기 위하여, 식 14의 카복시산은 암모니아, 헥사메틸디실라잔의 보호된 형태와 이후에 반응될 수 있는 활성화 종, 바람직하게는 산 염화물로 전환되어, 동일 반응계에서 트리메틸실릴기를 가수분해 제거 후, 1차 아미드가 수득된다. 식 14의 카복시산은 염화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 또는 방향족 탄화수소(예: 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 염화물로 변형된다. 반응은 0 ℃ 내지 대략 실온에서, 바람직하게는 약 0 ℃에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 수행될 수 있다. 중간체 산염화물과 과량의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔의 후속 반응은 0 ℃ 내지 대략 실온에서, 바람직하게는 대략 실온에서 동일 반응계에서 수행될 수 있다. 형성된 비스(트리메틸실릴)아미드를 실온에서 황산 5 %를 함유하는 과량의 메탄올로 처리하여 식 15의 탈실릴화된 1차 아미드가 수득된다.
화학식 II의 우레아는 하기 3개의 방법에 의해 제조된다:
(a) 식 14의 카복시산으로부터 전술된 바와 같이 유도된 산염화물을 일치환된 우레아(16)와 반응시키는 방법
(b) 식 15의 1차 아미드를 식 17의 이소시아네이트와 반응시키는 방법
(c) 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 식 12(Ra= 저급 알킬)의 에스테르를 일치환된 우레아(16)와 반응시키는 방법
제 1 절차에서, 옥살릴 클로라이드로 처리하되, 반응이 플루오로벤젠중에서 수행되는 점을 제외하고는 전술된 바와 같이 식 14의 카복시산으로부터 유도된 산염화물은, 동일 반응계에서 우레아 또는 일치환된 우레아와 반응될 수 있다. 반응은 50 ℃ 내지 대략 혼합물의 환류 온도에서, 바람직하게는 약 70 ℃에서 수행되어 화학식 II의 우레아를 수득할 수 있다. 다른 반응식에서는, 식 15의 1차 아미드를방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 식 17의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 50 ℃ 내지 대략 혼합물의 환류 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 통상적으로 수행되어 화학식 II의 우레아를 수득할 수 있다.
X가 S인 화학식 I의 화합물에서, 화학식 II 및 III(X = S)의 티오에테르는 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 사용함으로써 화학식 I(X = SO2)의 설폰으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 상기 변형은 2단계 절차를 사용함으로써 달성될 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 II 및 III(X = S)의 티오 에테르를 산화제, 바람직하게는 수성 메탄올중의 과요오드산 나트륨과 처리하여, 화학식 II 및 III(X = SO)의 중간체인 설폭사이드를 수득하였다. 반응은 0 ℃ 내지 대략 실온에서, 바람직하게는 대략 실온에서 수행될 수 있다. 제 2 단계에서, 중간체인 설폭사이드(II 및 III)(X = SO)를 산화제, 바람직하게는 수성 메탄올중의 과망간산 칼륨으로 처리하여 화학식 I(X = SO2)의 설폰을 수득하였다. 반응은 0 ℃ 내지 대략 실온에서, 바람직하게는 대략 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖고 있으며, 이를 통해 XR3기와 산아미드 치환기가 연결된다. 본 발명에 따라, 이러한 기의 바람직한 입체배위는 R이며, 여기서 X가 카보닐이고 바람직한 거울 이성질체가 "S"일 때는 제외된다. R3이 비대칭인 경우(예컨대, 사이클로알켄), 원자 'X'와 연결되는 고리 탄소에 추가의 키랄 중심이 생성된다. 이 중심에서, 라세믹 화합물 및 R 및 S 배위 모두에 상응하는 화합물은 본 발명의 한 부분이다.
화학식 I의 화합물의 R 또는 S 이성질체를 제조하고자 한다면, 이 화합물은 임의의 통상의 화학적 방법에 의해 이들 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직한 화학적 방법중에는 광학적 활성 염기와 함께 화학식 14의 화합물(상기 화합물(14)와 동일함)과 반응시키는 것이 있다. 임의의 통상의 광학 활성 염기가 이 분리를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 광학 활성 염기중에는 알파-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로아비에틸아민(dehydroabietylamine) 및 알파-메틸나프틸아민과 같은 광학 활성 아민이 있다. 광학 활성 유기 아민 염기를 사용하여 유기산을 용해시키는데 사용되는 임의의 통상의 기법이, 이 반응을 수행하는데 사용될 수 있다.
용해 단계에서, 화학식 14의 화합물은 화학식 14의 화합물의 R 및 S 이성질체 둘다와 함께 광학 활성 아민의 염을 제조하기 위해 비활성 유기 용매 매질중의 광학 활성 염기와 반응시킨다. 이들 염의 형성에서, 온도 및 압력은 중요하지 않으며 염 형성은 실온 및 대기압에서 이루어질 수 있다. R 및 S 염은 분별 결정화와 같은 임의의 통상의 방법에 의해 분리될 수 있다. 결정화 후, 각각의 염은 산을 사용하는 가수분해에 의해서 R 및 S 배위의 화학식 14의 각각의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 산중에는 희석된 수성 산, 즉 약 0.001 N 내지 2 N 수성 산, 예컨대 수성 황산 또는 수성 염산이 있다. 이 용해 방법에 의해 제조되는 화학식 14의 배위는 화학식 I의 바람직한 R 또는 S 이성질체를 제조하기 위한 전체 반응식을 통하여 구성된다.
또한, R 및 S 이성질체의 분리는 화학식 14의 화합물에 상응하는 임의의 저급 알킬의 효소적 에스테르 가수분해(예컨대, 아마르(Ahmar,M.), 기랄드(Girard, C.), 블로흐(Bloch, R.)의 문헌 [Tetrahedron Lett, 1989, 7053]을 참조함)를 사용하여 달성할 수 있으며, 그 결과 상응하는 키랄산 및 키랄 에스테르가 형성된다. 에스테르 및 산은 에스테르로부터 산을 분리시키는 임의의 통상의 방법에 의해 분리될 수 있다. 화학식 14의 화합물의 라세미체의 바람직한 용해 방법은 상응하는 부분입체이성질 에스테르 또는 아미드의 형성을 경유한다. 이들 부분입체이성질 에스테르 또는 아미드는 화학식 14의 카복시산을 키랄 알콜 또는 키랄 아민과 커플링하여 제조될 수 있다. 이 반응은 카복시산을 알콜 또는 아민과 커플링하는 임의의 통상의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 그 다음, 화학식 14의 화합물의 상응하는 부분입체이성질체는 임의의 통상의 분리 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 그 다음, 생성된 순수 부분입체이성질 에스테르 또는 아미드를 가수분해하여 상응하는 순수 R 또는 S 이성질체가 수득할 수 있다. 가수분해 반응은 라세미화되지 않으면서 에스테르 또는 아미드를 가수분해하는 임의의 통상의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 글루코키나제를 활성화시키는 그의 능력에 기초하여 II형 당뇨병 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 그러므로 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 1개 이상의 화학식 I의 화합물, 필요하다면, 1개 이상의 다른 치료성 물질을 생약 투여 형태로, 예컨대 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제와 조합하여 사용함을 포함하는 이러한 약제의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 이는 직장으로, 예컨대 좌약을 사용하여; 국소적으로 또는 경피로, 예컨대 연고, 크림, 겔또는 용액을 사용하여; 정맥내로, 근육내로, 피하로, 경막내로 또는 경피로, 예컨대, 주사가능한 용액을 사용하여 투여될 수 있다. 또한, 에어로졸, 예컨대 스프레이(spray)의 형태로 설하로 투여될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 있다. 연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하기 위한 적합한 부형제로는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다; 그러나 활성 성분의 속성에 따라, 모든 연질 젤라틴 캡슐에 있어 부형제를 전혀 필요로 하지 않는 경우가 있을 수 있다. 용액 또는 시럽의 제조를 위해 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당 및 글루코스 등이 있다. 주사가능한 용액에 사용될 수 있는 부형제로는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물유가 있다. 좌약, 및 국소 또는 경피 투여에 사용될 수 있는 부형제로는 천연유 또는 경질유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이 있다. 또한, 약학 조성물은 보존화제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제(odorant), 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 전술된 바와 같이, 또한, 이들은 다른 치료제를 함유할 수 있다. 제조물의 생산에 사용되는 모든 보조제는 무독성인 것을 전제로 한다.
바람직한 사용 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 투약은 특정 활성 성분의 속성, 환자의 연령 및 요구조건 및 적용 형태에 따른 효과량으로 투여된다. 일반적으로, 약 1 내지 100 ㎎/체중㎏/1일의 투약량이 고려되어진다.
하기 합성에서 기술된 모든 화합물은 생물학적 활성 실시예에서 기술된 검정에 따라 생체외에서 글루코기나제를 활성화하였다.
본 발명은 하기 실시예로부터 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 예시를 위한 것이지 이후의 청구항의 범위에서 정의된 발명을 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
rac-2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 제조
디클로로메탄(85 ㎖)중의 염화알루미늄(19.96 g, 149.6 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 그 다음 메틸 옥살릴 클로라이드(6.6 ㎖, 71.43 밀리몰)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 1,2-디클로로벤젠(7.7 ㎖, 68.03 밀리몰)을 첨가하고, 첨가되는 동안 반응 온도를 -5 ℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반한 후, 이를 25 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 서서히 얼음/물 슬러리에 붓고, 디클로로메탄(3 × 50 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크(Merck) 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시(mesh), 90/10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서의 (3,4-디클로로-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(1.59 g, 10 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H6O3Cl2(M+)에 관한 계산치 231.9694, 측정치 231.9698.
3 Å 분자체로 충진된 딘 스타크(Dean Stark) 트랩과 환류 냉각기가 장착된 건조한 환저 플라스크에, 아르곤 하에서 톨루엔(20 ㎖)중의 (3,4-디클로로-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(1.00 g, 4.29 밀리몰) 및 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(1.03 g, 4.29 밀리몰)를 넣었다. 반응물을 16 시간 동안 110 ℃에서 가열하고, 그 다음 25 ℃로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 회백색 고체로서의 (3,4-디클로로-페닐)-(4-톨루엔설포닐하이드라조노)-아세트산 메틸 에스테르(1.45 g, 84 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H14Cl2N2O4S(M+)에 관한 계산치 400.0051, 측정치400.0057.
건조한 플라스크에 아르곤 하에서 트리에틸아민(0.55 ㎖, 3.97 밀리몰)을 함유하는 디클로로메탄(20 ㎖)중의 (3,4-디클로로-페닐)-(4-톨루엔설포닐하이드라조노)-아세트산 메틸 에스테르(1.45 g, 3.61 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 넣었다. 그 다음, 밝은 황색 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 7/1/0.5 헥산/디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 황색조의 밝은 주황색 고체로서의 디아조-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(814 ㎎, 92 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H6Cl2N2O2(M+)에 관한 계산치 243.9806, 측정치 243.9800.
건조한 플라스크에 아르곤 하에서 디클로로메탄(10 ㎖) 및 사이클로펜탄올(0.25 ㎖, 2.8 밀리몰)이 첨가된 디아조-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(350 ㎎, 1.4 밀리몰)를 넣었다. 상기 용액을 25 ℃에서 교반하고, 로듐(II) 아세테이트 이량체(13 ㎎, 0.028 밀리몰)를 첨가함에 따라, 기체가 즉시 발생되는 것이 관찰되고, 색이 밝은 황색에서 청녹색으로 변하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 그 다음 이를 물에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 세척하고(3 × 15 ㎖), 그 다음 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)로정제하여 맑은 무색 오일로서의 rac-사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(273 ㎎, 64 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H16Cl2O3(M+)에 관한 계산치 302.0477, 측정치 302.0484.
에탄올(10 ㎖)중의 rac-사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(266 ㎎, 0.877 밀리몰)의 용액을 물(1 ㎖)중의 수산화칼륨(123 ㎎, 2.19 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 물(5 ㎖)로 희석하고, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 그 다음, 수성층을 1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 클로로포름/메탄올과 1 % 아세트산)로 정제하여 백색 고체로서의 rac-사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(223 ㎎, 88 % 수율)을 수득하였다(융점 87.5 내지 89.9 ℃): EI-HRMS m/e C13H14Cl2O3(M+)에 관한 계산치 288.0320, 측정치 288.0332.
디클로로메탄(10 ㎖)중의 rac-사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 (52 ㎎, 0.17 밀리몰)의 용액을 O-(1H-벤조트리아졸로-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(72 ㎎, 0.19 밀리몰), 디이소프로필-에틸아민(0.09 ㎖, 0.52 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(26 ㎎, 0.25 밀리몰)로 처리하였다. 그 다음, 생성된 갈색조의 주황색 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨 용액(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖) 및 염수(1 × 10 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서의 rac-2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(45 ㎎, 70 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H16Cl2O2N2S(M+)에 관한 계산치 370.0309, 측정치 370.0309.
실시예 2
rac-2-사이클로헥실옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 제조
건조한 25 ㎖ 환저 플라스크에, 아르곤 하에서 디클로로메탄(10 ㎖)중의 디아조-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(실시예 1로부터, 550 ㎎, 2.24 밀리몰) 및 사이클로헥사놀(0.47 ㎖, 4.49 밀리몰)을 채웠다. 상기 용액을 25 ℃에서 교반하고, 로듐(II) 아세테이트 이량체(20 ㎎, 0.045 밀리몰)를 첨가함에 따라, 기체가 즉시 발생되는 것이 관찰되고, 색이 밝은 황색에서 청녹색으로 변하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 이를 물에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 세척하고(3 × 15 ㎖), 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 98/2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 맑은 무색 오일로서의 rac-사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(527 ㎎, 74 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18Cl2O3(M+)에 관한 계산치 316.0633, 측정치 316.0646.
에탄올(15 ㎖)중의 rac-사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(527 ㎎, 1.66 밀리몰)의 용액을 물(2 ㎖)중의 수산화칼륨(233 ㎎, 4.15 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 물(5 ㎖)로 희석하고, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 그 다음, 수성층을 1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 클로로포름/메탄올과 1 % 아세트산)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(487 ㎎, 97 % 수율)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H16Cl2O3(M+)에 관한 계산치 302.0477, 측정치 302.0486.
디클로로메탄(10 ㎖)중의 rac-사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(102 ㎎, 0.34 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 벤조트리아졸-1-일옥시-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 시약(223 ㎎, 0.51 밀리몰), 트리에틸아민(0.14 ㎖, 0.52 밀리몰), 및 2-아미노티아졸(51 ㎎, 0.51 밀리몰)로 처리하였다. 갈색조의 주황색 결과 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨 용액(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖), 및 염수(1 × 10 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서의 rac-2-사이클로헥실옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(115 ㎎, 88 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H18Cl2O2N2S(M+)에 관한 계산치 384.0466, 측정치 384.0469.
실시예 3
rac-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
건조한 25 ㎖ 환저 플라스크에 아르곤하에서 디아조-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(실시예 1로부터, 552 ㎎, 2.25 밀리몰), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 rac-2-사이클로헥센-1-올(0.45 ㎖, 4.51 밀리몰)을 채웠다. 상기 용액을 25 ℃에서 교반하고, 그 다음 로듐(II) 아세테이트 이량체(20 ㎎, 0.045 밀리몰)를 첨가하였다. 기체가 즉시 발생하고, 색이 밝은 황색에서 청녹색으로 변하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 이를 물에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 세척하고(3 × 15 ㎖), 그 다음 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 98/2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 오일로서의 rac-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페 닐)-아세트산 메틸 에스테르(552 ㎎, 78 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H16Cl2O3(M+)에 관한 계산치 314.0468, 측정치 314.0476.
에탄올(10 ㎖)중의 rac-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(552 ㎎, 0.877 밀리몰)의 용액을 수산화칼륨(246 ㎎, 4.37 밀리몰) 및 물(2 ㎖)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 그 다음, 수성층을 1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 클로로포름/메탄올과 1 % 아세트산)로 정제하여 황색 오일로서의 rac-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(520 ㎎, 99 % 수율)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H14Cl2O3(M+)에 관한 계산치 300.0320, 측정치 300.0324.
디클로로메탄(10 ㎖)중의 rac-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(89 ㎎, 0.28 밀리몰)을 25 ℃에서 BOP 시약(187 ㎎, 0.42 밀리몰), 트리에틸아민(0.12 ㎖, 0.85 밀리몰), 및 2-아미노티아졸(42 ㎎, 0.42 밀리몰)로 처리하였다. 그 다음, 갈색조의 주황색 결과 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 그 다음 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨 용액(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖), 및 염수(1 × 10 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서의 rac-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(99 ㎎, 92 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H16Cl2O2N2S(M+)에 관한 계산치 382.0309, 측정치 382.0308.
실시예 4
rac-2-(3,4-디클로로-페닐)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)옥시]-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 제조
건조한 25 ㎖ 환저 플라스크에 아르곤하에서 디아조-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(실시예 1로부터, 1,614 ㎎, 2.51 밀리몰), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올(0.50 ㎖, 5.01 밀리몰)을 채웠다. 상기 용액을 25 ℃에서 교반하고, 그 다음 로듐(II) 아세테이트 이량체(22 ㎎, 0.05 밀리몰)를 첨가하였다. 기체가 즉시 발생하고, 색이 밝은 황색에서 청녹색으로 변하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 이를 물(10 ㎖)에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 세척하고(3 × 15 ㎖), 합쳐진 유기층을 진공하에서 및 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 98/2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 맑은 무색 오일로서의 rac-(3,4-디클로로-페닐)-[(테트라하이드로-피란-4-일)옥시]-아세트산 메틸 에스테르(598 ㎎, 75 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H16Cl2O4(M+)에 관한 계산치 318.0426, 측정치 318.0412.
에탄올(15 ㎖)중의 rac-(3,4-디클로로-페닐)-[(테트라하이드로-피란-4-일)옥시]-아세트산 메틸 에스테르(598 ㎎, 1.87 밀리몰)의 용액을 수산화칼륨(262 ㎎, 4.68 밀리몰) 및 물(2 ㎖)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 그 다음, 수성층을 1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 반응 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 클로로포름/메탄올과 1 % 아세트산)로 정제하여 맑은 무색 오일로서의 rac-(3,4-디클로로-페닐)-[(테트라하이드로-피란-4-일)옥시]-아세트산(544 ㎎, 95 % 수율)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C13H14Cl2O4(M+)에 관한 계산치 304.0269, 측정치 304.0259.
디클로로메탄(10 ㎖)중의 rac-(3,4-디클로로-페닐)-[(테트라하이드로-피란-4-일)옥시]-아세트산(90 ㎎, 0.30 밀리몰)을 25 ℃에서 BOP 시약(195 ㎎, 0.44 밀리몰), 트리에틸아민(0.12 ㎖, 0.88 밀리몰), 및 2-아미노티아졸(44 ㎎, 0.44 밀리몰)로 처리하였다. 갈색조의 주황색 결과 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 이를 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨 용액(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖), 및 염수(1 × 10 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서의 rac-2-(3,4-디클로로-페닐)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)옥시]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(98 ㎎, 86 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H16Cl2O3N2S(M+)에 관한 계산치 386.0258, 측정치 386.0261.
실시예 5
rac-2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드의 제조
먼저 0 ℃로 냉각된, 톨루엔(5 ㎖)중의 rac-사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(실시예 1로부터, 1.50 ㎎, 0.17 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.07 ㎖, 0.52 밀리몰)의 용액을 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(0.03 ㎖, 0.19 밀리몰)로 처리하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 2-아미노피리딘(20 ㎎, 0.21 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 ㎎, 0.035 밀리몰)을 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 지속적으로 교반하였다.반응이 완결됨을 확인하고, 그 다음 물(10 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지(Biotage) 플래쉬(Flash) 12M 칼럼, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서의 rac-2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드 (48 ㎎, 76 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H18N2O2Cl2(M+)에 관한 계산치 364.0745, 측정치 364.0746.
실시예 6
rac-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-사이클로펜틸옥시-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 제조
클로로포름(300 ㎖)중의 알루미늄 클로라이드(105.3 g, 789.4 밀리몰)의 0 ℃로 냉각된 용액을 클로로포름(300 ㎖)중의 메틸 옥살릴 클로라이드(46.52 ㎖, 505.8 밀리몰)로 처리하고, 반응물을 0 ℃에서 교반하였다. 30 분 후, 반응물을 클로로포름(300 ㎖)중의 2-클로로티오아니솔(75.00 g, 472.7 밀리몰)의 용액으로 처리한 후, 교반된 용액을 25 ℃에서 평형을 유지시켰다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 얼음(2 ℓ)에 서서히 붓고, 15 분 동안 정치시켰다. 그 다음, 셀라이트(celite)를 통go 여과하고, 알루미늄 염을 제거하고, 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 50 ㎖). 그 다음, 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고,(1 × 100 ㎖) 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 추가의 정제가 필요치 않은, 생성물인 (3-클로로-4-메탄설파닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(39.22 g, 34 % 수율)를 밝은 황색 고체로서 단리하였다(융점 67.9 내지 70.2 ℃): EI-HRMS m/e C10H9Cl2SO3(M+)에 관한 계산치 243.9961, 측정치 243.9958.
메탄올(100 ㎖) 및 물(10 ㎖)중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(5.00 g, 20.43 밀리몰)의 맑은 용액에 옥손(37.68 g, 61.29 밀리몰) 1회 및 pH 4의 포스페이트 완충제(5 ㎖)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 교반한 후, 이를 진공하에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, 그 다음 물 (50 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 50 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 고체로서의 (3-클로로-4-메탄-설포닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(3.67 g, 65 % 수율)를 수득하였다(융점 101.7 내지 121.1 ℃): EI-HRMS m/e C10H9ClSO5(M+)에 관한 계산치 275.9859, 측정치275.9857.
톨루엔(50 ㎖)중의 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(3.67 g, 13.26 밀리몰) 및 p-톨루엔설포닐하이드라지드(3.21 g, 17.24 밀리몰)의 용액을 3 Å 분자체로 충진된 딘-스타크 트랩이 장착된 플라스크에서 16 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서의 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(4-톨루엔-설포닐하이드라조노)-아세트산 메틸 에스테르(3.82 g, 65 %)를 수득하였다. 화합물은 그 자체로 후속의 변형에서 사용되었다.
디클로로메탄(40 ㎖)중의 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(4-톨루엔설포닐-하이드라조노)-아세트산 메틸 에스테르(3.82 g, 8.5 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.3 ㎖, 9.35 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응물을 감압하에서 증발시키고, 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 선명한 황색조의 주황색 고체로서의 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-디아조-아세트산 메틸 에스테르(978 ㎎, 40 % 수율)를 수득하였다(융점 102.7 내지 106.5 ℃): EI-HRMS m/e C10H9N2ClSO4(M+)에 관한 계산치 287.9972, 측정치 287.9979.
디클로로메탄(10 ㎖)중의 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-디아조-아세트산 메틸 에스테르(489 ㎎, 1.69 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 사이클로펜탄올(0.38 ㎖,4.23 밀리몰)로 처리한 후, 로듐(II) 아세테이트 이량체(15 ㎎, 0.034 밀리몰)로 처리하였다. 결과 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 이를 디클로로메탄(10 ㎖)으로 희석하고, 물(15 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 10 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 40S 칼럼, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세트산 메틸 에스테르(395 ㎎, 67 %)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H19ClSO5(M+)에 관한 계산치 346.0642, 측정치 346.0643.
에탄올(15 ㎖)중의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세트산 메틸 에스테르(395 ㎎, 1.14 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 물(3 ㎖)중의 수산화칼륨(320 ㎎, 5.69 밀리몰) 용액으로 처리하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 감압하에서 증발시켰다. 농축물을 1 N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔여 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트와 1 % 아세트산)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세트산(364 ㎎, 96 % 수율)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H17ClSO5(M+)에 관한 계산치 332.0485, 측정치332.0486.
디클로로메탄(10 ㎖)중의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세트산(50 ㎎, 0.15 밀리몰)의 교반된 용액에 25 ℃에서 2-아미노티아졸(23 ㎎, 0.23 밀리몰), BOP 시약(100 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.06 ㎖, 0.45 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 그 다음 이를 물(10 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 20 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖) 및 염수(1 × 10 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 40S 칼럼, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서의 rac-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-사이클로펜틸옥시-N-티아졸-2-일-아세트아미드(44 ㎎, 71 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H19N2O4S2Cl(M+)에 관한 계산치 414.0475, 측정치 414.0481.
실시예 7
rac-1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세틸]-3-메틸-우레아의 제조
플루오로벤젠(2.5 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ㎕)중의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세트산(실시예 6; 100 ㎎, 0.30 밀리몰)의 냉각된(0 ℃) 용액을 디클로로메탄(0.18 ㎖, 0.36 밀리몰)중의 2.0 M 옥살릴 클로라이드 용액으로 처리하였다. 즉시, 격렬한 기체 발생이 관찰되고, 혼합물을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 색이 밝은 황색으로 변하였다. 그 다음, 메틸 우레아(97 ㎎, 0.90 밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 70 ℃에서 가열하고, 피리딘(0.048 ㎖, 0.60 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 70 ℃에서 유지시켰다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 희석하고, 그 다음 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 농축액을 3 N 염산(1 × 20 ㎖), 포화 중탄산나트륨(1 × 15 ㎖) 및 염수(1 × 15 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 40S 칼럼, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서의 rac-1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세틸]-3-메틸-우레아(78 ㎎, 67 % 수율)를 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21N2O5SCl(M+H+)에 관한 계산치 389.0938, 측정치 389.0943.
실시예 8
rac-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 제조
디클로로메탄(10 ㎖)중의 (3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-디아조-아세트산 메틸 에스테르(실시예 6; 489 ㎎, 1.69 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 2-사이클로헥센-1-올(0.42 ㎖, 4.23 밀리몰)로 처리한 후, 로듐(II) 아세테이트 이량체(15 ㎎, 0.034 밀리몰)로 처리하고, 결과 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ㎖)으로 희석하고, 그 다음 물(15 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 40S 칼럼, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (350 ㎎, 58 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19ClSO5(M+)에 관한 계산치 358.0642, 측정치 358.0640.
에탄올(15 ㎖)중의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세트산 메틸 에스테르(350 ㎎, 0.98 밀리몰)의 용액을 수산화칼륨(273 ㎎, 4.88 밀리몰) 및 물(2.5 ㎖)의 용액으로 처리하고, 용액을 25 ℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 1 N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트와 1 % 아세트산)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세트산(265 ㎎, 79 % 수율)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H17ClSO5(M+)에 관한 계산치 344.0485, 측정치 344.0494.
디클로로메탄(10 ㎖)중의 rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세트산(50 ㎎, 0.15 밀리몰)의 용액에 25 ℃에서 2-아미노티아졸(22 ㎎, 0.22 밀리몰), BOP 시약(96.2 ㎎, 0.22 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.06 ㎖, 0.44 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 그 다음 물(10 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 20 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖) 및 염수(1 × 10 ㎖)로 세척한 후, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 40S 칼럼, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 유리상(glassy) 고체로서의 rac-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(39 ㎎, 63 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H19N2O4S2Cl(M+)에 관한 계산치 426.0475, 측정치 426.0479.
실시예 9
rac-1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아의 제조
rac-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세트산(실시예 8로부터 100 ㎎, 0.29 밀리몰), 플루오로벤젠(2.5 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ㎕)의 냉각된(0 ℃) 혼합물을, 격렬한 기체 발생을 야기시키는 디클로로메탄(0.18 ㎖, 0.36 밀리몰)중의 2.0 M 옥살릴 클로라이드 용액으로 처리하였다. 그 다음 반응물을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 색이 밝은 황색으로 변하였다. 메틸 우레아(64 ㎎, 0.87 밀리몰)을 첨가한 후, 반응물을 10 분 동안 70 ℃에서 교반하고, 그 다음 피리딘(0.048 ㎖, 0.60 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 희석하고, 그 다음 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 농축물을 3 N 염산(1 × 20 ㎖), 포화 중탄산나트륨(1 × 15 ㎖), 및 염수(1 × 15 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 반응 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 40S 칼럼, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로서의 1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아(63 ㎎, 54 % 수율)를 수득하였다: FAB-HRMS m/e C17H21N2O5SCl(M+H+)에 관한 계산치 401.0938, 측정치 401.0921.
실시예 10
rac-2-사이클로펜틸설파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 제조
디클로로메탄(10 ㎖)중의 디아조-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(실시예 1; 193 ㎎, 0.79 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 사이클로펜틸 메르캅탄(0.21 ㎖, 1.97 밀리몰)로 처리한 후, 로듐(II) 아세테이트 이량체(9 ㎎, 0.020 밀리몰)로 처리하고, 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이 기간 동안에는 기체 발생이 검출되지 않으며, 박막 크로마토그래피에 의한 검은 용액 실험으로 단지 출발 물질만이 존재한다는 것이 확인되었다. 반응물을 환류시키며 가열하고, 추가의 로듐(II) 아세테이트 이량체(10 ㎎, 0.024 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 환류시키며 교반함에 따라 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ㎖)으로 희석하고, 그 다음 물(15 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 10 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-사이클로펜틸설파닐-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(148 ㎎, 59 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C14H16Cl2SO2(M+)에 관한 계산치 318.0248, 측정치 318.0244.
에탄올(3 ㎖)중의 rac-사이클로펜틸설파닐-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(50 ㎎, 0.16 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 수산화칼륨(44 ㎎, 0.79 밀리몰) 및 물(1 ㎖)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 감압하에서 증발시켰다. 농축물을 1 N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트와 1 % 아세트산)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-사이클로펜틸설파닐-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(43 ㎎, 90 % 수율)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C13H14Cl2SO2(M+)에 관한 계산치 304.0091, 측정치 304.0101.
사이클로펜틸설파닐-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(43 ㎎, 0.14 밀리몰)을 디클로로메탄(10 ㎖)중에 용해시키고, 이 용액에 25 ℃에서 2-아미노티아졸(21 ㎎, 0.21 밀리몰), BOP 시약(92 ㎎, 0.21 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.06 ㎖, 0.42 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 그 다음 이를 물(10 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖) 및 염수(1 × 10 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 12M 칼럼, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-2-사이클로펜틸설파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(40 ㎎, 74 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H16N2OS2Cl2(M+)에 관한 계산치 386.0081, 측정치 386.0080.
실시예 11
rac-2-사이클로펜탄설포닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 제조
메탄올(2 ㎖)중의 rac-2-사이클로펜틸설파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 10; 34 ㎎, 0.088 밀리몰)의 용액에 물(1 ㎖)중의 과요오드산 나트륨(34 ㎎, 0.16 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 교반하였다. 6 시간 후, 침전물을 여과하고, 디클로로메탄(15 ㎖)으로 세척하였다. 유기층은 잠시 놓아두고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 10 ㎖). 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 12M 칼럼 50/50 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 무색 오일로서의 rac-2-사이클로펜탄설피닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(23 ㎎, 66 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H16N2O2S2Cl2(M+)에 관한 계산치 402.0030, 측정치 402.0035.
물(0.5 ㎖)중의 과망간산칼륨(9 ㎎, 0.06 밀리몰) 용액을 첨가하면서, 메탄올(2 ㎖)중의 rac-2-사이클로펜탄설피닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(20 ㎎, 0.05 밀리몰)의 용액을 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 30 분 동안 25 ℃에서 교반하고, 그 다음 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄으로세척하고, 합쳐진 여액을 중탄산나트륨 용액(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(바이오테이지 플래쉬 12M 칼럼, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-2-사이클로펜탄설포닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(10 ㎎, 48 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H16N2O3S2Cl2(M+)에 관한 계산치 417.9979, 측정치 417.9977.
실시예 12
rac-1-[사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아의 제조
디클로로메탄(10 ㎖) 및N,N-디메틸포름아미드(1 방울)중의 rac-사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(실시예 1; 164 ㎎, 0.57 밀리몰)의 냉각된(0 ℃) 용액을 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄중의 2.0 M 용액, 0.43 ㎖, 0.86 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(0.42 ㎖, 2.0 밀리몰)을 첨가하고, 흐릿한(cloudy) 결과 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 메탄올(10 ㎖)로 켄칭(quenching)하고, 5 % 황산 수용액으로 세척하고(2 × 15 ㎖), 디클로로메탄으로추출하였다(3 × 10 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고(1 × 10 ㎖), 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서의 rac-2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-아세트아미드(116 ㎎, 71 % 수율)를 수득하였다(융점 88.3 내지 91.4 ℃): FAB-HRMS m/e C13H15NCl2O2(M+)에 관한 계산치 288.0558, 측정치 288.0572.
톨루엔(5 ㎖)중의 rac-2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-아세트아미드(116 ㎎, 0.40 밀리몰)의 용액을 메틸 이소시아네이트(0.04 ㎖, 0.60 밀리몰)로 처리하였다. 결과 용액을 24 시간 동안 환류시키며 가열하고, 그 다음 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 결과 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 1-[사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아(30 ㎎, 41 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18N2Cl2O3(M+)에 관한 계산치 288.0558, 측정치 288.0572.
실시예 13
rac-1-[(사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아의 제조
0 ℃로 냉각된, 디클로로메탄(10 ㎖) 및N,N-디메틸포름아미드(1 방울)중의 rac-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(실시예 3; 409 ㎎, 1.36 밀리몰)의 용액을 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄중의 2.0 M 용액, 0.95 ㎖, 1.90 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(1.0 ㎖, 4.75 밀리몰)을 첨가하고, 흐릿한 결과 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 메탄올(10 ㎖)로 켄칭하고, 5 % 황산 수용액으로 세척하고(2 × 15 ㎖), 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 10 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 염수(1 × 10 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 반응 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서의 rac-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-아세트아미드(311 ㎎, 76 % 수율)를 수득하였다(융점 103.6 내지 108.9 ℃): EI-HRMS m/e C14H15NCl2O2(M+)에 관한 계산치 299.0479, 측정치 299.0492.
톨루엔(10 ㎖)중의 rac-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-아세트아미드(311 ㎎, 1.04 밀리몰)의 용액을 메틸 이소시아네이트(0.09 ㎖, 1.55 밀리몰)로 처리하였다. 결과 용액을 24 시간 동안 환류시키며 가열하고, 그 다음 진공하에서 농축시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 1-[(사이클로헥스-2-에닐옥시)-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아(238 ㎎, 64 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18N2Cl2O3(M+)에 관한 계산치 356.0694, 측정치 356.0694.
실시예 14
rac-1-[사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아의 제조
0 ℃로 냉각된, 디클로로메탄(10 ㎖) 및N,N-디메틸포름아미드(1 방울)중의 rac-사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세트산(실시예 2; 364 ㎎, 1.20 밀리몰)의 용액을 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄중의 2.0 M 용액, 0.84 ㎖, 1.68 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(0.90 ㎖, 4.20 밀리몰)을 첨가하고, 흐릿한 결과 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 이 때, 반응물을 메탄올(10 ㎖)로 켄칭하고, 5 % 황산 수용액으로 세척하고(2 × 15 ㎖), 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 10 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고(1 × 10 ㎖), 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 rac-2-사이클로헥실옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-아세트아미드(311 ㎎, 76 % 수율)를 수득하였다: FAB-HRMS m/e C14H17NCl2O2(M+H+)에 관한 계산치 302.0714, 측정치 302.0728.
톨루엔(10 ㎖)중의 rac-2-사이클로헥실옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-아세트아미드(291 ㎎, 0.96 밀리몰)의 용액을 메틸 이소시아네이트(0.09 ㎖, 1.44 밀리몰)로 처리하였다. 결과 용액을 24 시간 동안 환류시키며 가열하고, 그 다음 냉각된 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 반응 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 1-[사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아(301 ㎎, 87 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H20N2Cl2O3(M+H+)에 관한 계산치 359.0929, 측정치 359.0922.
실시예 15
rac-[1-[(3,4-디클로로-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아의 제조
디클로로메탄(10 ㎖) 및N,N-디메틸포름아미드(1 방울)중의 rac-(3,4-디클로로-페닐)-[(테트라하이드로-피란-4-일옥시)]-아세트산(실시예 4; 441 ㎎, 1.45 밀리몰)의 냉각된(0 ℃) 용액을 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄중의 2.0 M 용액, 1.01 ㎖, 2.02 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(1.10 ㎖, 5.06 밀리몰)을 첨가하고, 흐릿한 생성 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 메탄올(10 ㎖)로 켄칭하고, 5 % 황산 수용액으로 세척하고(2 × 15 ㎖), 디클로로메탄으로 추출하였다(3 × 10 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고(1 × 10 ㎖), 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서의 rac-2-(3,4-디클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아세트아미드(278 ㎎, 63 % 수율)를 수득하였다(융점 81.9 내지 83.6 ℃): FAB-HRMS m/e C13H15NCl2O3(M+H+)에 관한 계산치 303.0428,측정치 303.0426.
톨루엔(10 ㎖)중의 rac-2-(3,4-디클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아세트아미드(278 ㎎, 0.91 밀리몰)의 용액을 메틸 이소시아네이트(0.08 ㎖, 1.37 밀리몰)로 처리하였다. 결과 용액을 24 시간 동안 환류시키며 가열하고, 그 다음 냉각된 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 결과 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 20/80 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서의 [1-[(3,4-디클로로-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아(70 ㎎, 21 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18N2Cl2O4(M+)에 관한 계산치 360.0643, 측정치 360.0865.
실시예 16
rac-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-3-옥소-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)중의 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산(500 ㎎, 2.4 밀리몰)의 용액에 25 ℃에서 HBTU(1.02 g, 2.7 밀리몰), 2-아미노티아졸(360㎎, 3.6 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(1.25 ㎖, 7.2 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 15 ㎖). 합쳐진 유기층을 물(1 × 10 ㎖), 1 N 수산화나트륨(1 × 10 ㎖), 1 N 염산(1 × 10 ㎖) 및 염수(1 × 10 ㎖)로 차례로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 50/50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 고체로서의 rac-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(480 ㎎, 70 % 수율)를 수득하였다(융점 169.8 내지 172.3 ℃): EI-HRMS m/e C11H8N2OSCl2(M+)에 관한 계산치 285.9734, 측정치 285.9734 .
먼저 -78 ℃로 냉각된, 테트라하이드로푸란(15 ㎖)중의 rac-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(185 ㎎, 0.64 밀리몰)의 용액에 1.0 M 리듐 비스(트리메틸실릴)아미드(1.3 ㎖, 1.3 밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 그 다음 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(0.08 ㎖, 0.64 밀리몰)를 적가하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 ㎖)을 첨가하여 켄칭하기 전에 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 × 10㎖), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메시, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색조의 주황색 고체로서의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-3-옥소-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(98 ㎎, 40 % 수율)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H16N2O2SCl2(M+)에 관한 계산치 382.0309, 측정치 382.0309.
생물학적 활성 실시예:
a) 생체외 글루코키나제 활성
글루코키나제 검정: 글루코키나제(GK)를, 커플링 효소로서의 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)로부터 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제(G6PDH, 0.75-1 kunits/㎎; 미국 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim))와 NADH를 생성시키는 글루코스-6-포스페이트의 생성을 커플링함으로써 검정하였다(식 2).
식 2
재조합 인간 간 GK1을 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)[리앙(Liang) 등, 1995]로서 대장균(E. coli)에서 발현시키고, 제조업체(뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파머시아 바이오텍(Amersham Parmacia Biotech))에 의해 제공된 절차를 사용하여 글루타티온-세파로스(glutathione-Sepharose) 4B 친화성 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이전의 연구는 천연의 GK와 GST-GK의 효소 특성이 본질적으로 동일하다고 밝힌 바 있다(리앙 등,1995;니트(Neet) 등, 1990).
검정을 120 ㎕의 최종 항온처리 부피로 코스타(Costar)(메사추세추주 캠브리지 소재)의 96-웰(well) 조직 배양 판에서 25 ℃에서 실시하였다. 항온처리 혼합물은 하기 성분을 함유한다: Hepes 완충제(pH 7.1) 25 밀리몰, KCl 25 밀리몰, D-글루코스 5 밀리몰, ATP 1 밀리몰, NAD 1.8 밀리몰, MgCl22 밀리몰, 소르비톨-6-포스페이트 1 마이크로몰, 디티오트레이톨(dithiothreitol) 1 밀리몰, 시험 약물 또는 10 % DMSO, G6PDH 1.8 유닛(unit)/㎖, 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약은 순도 >98 %이고, 뵈링거 만하임으로부터 입수하되, D-글루코스 및 Hepes는 시그마 케미칼 코포레이션(Sigam Chemical Co.)(미주리주 세인트루이스 소재)으로부터 입수하였다. 시험 화합물을 DMSO중에 용해시키고, 12 ㎕의 부피로 GST-GK를 제외한 항온처리 혼합물을 첨가하여 최종 농도 10 %의 DMSO를 수득하였다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트(microplate) 분광광도계(캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))의 온도 제어된 챔버에서 미리 10 분 동안 항온처리하여 온도 평형을 이루도록 하고, 그 다음 반응을 GST-GK 20 ㎕를 첨가함으로써 출발하였다.
효소를 첨가한 후, 340 ㎚에서의 광학밀도(OD)의 증가가 10 분의 항온처리 기간 동안 GK 활성의 측정치로서 모니터링되었다. 시험 화합물을 제외한 10 % DMSO를 함유하는 웰내에서 10 분의 항온처리 기간에 걸쳐 충분한 GST-GK를 첨가하면, 0.08 내지 0.1 유닛의 OD340가 증가되었다. 이전의 실험은 GK 반응이 상기 기간동안 GK 활성에서 5배 증가를 발생시키는 활성화제의 존재하에서도 선형 관계를 나타낸다고 밝혀졌다. 대조군 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 함유하는 웰에서의 활성과 비교하였으며, GK의 활성에서 50 % 증가를 발생되는 활성화제의 농도, 즉 SC1.5가 산출되었다. 합성 실시예에 기술된 화학식 I의 모든 화합물은 30 마이크로몰 이하의 SC1.5를 갖었다.
리앙, 케사반, 왕, 니스벤데르(Niswender, K.), 다니자와(Tanizawa, Y.), 페르뭇(Permut, M.A.), 매그너손, 및 마췬스키의 문헌 [Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucose mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme,Biochem. J. 309: 167-173, 1995].
니트, 키난(Keenan, R.P.) 및 티펫(Tippett, P.S.)의 문헌 [Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase,Biochemistry29; 770-777, 1990].
b) 생체내 활성
생체내 글루코키나제 활성화제 스크린 프로토콜
C57BL/6J 마우스에 50 ㎎/㎏체중의 글루코키나제(GK) 활성화제를 위관영양법을 통해 경구로 투약하고, 2 시간의 공복 기간을 두었다. 혈액의 글루코스 측정은 6 시간 후-투약 연구 기간 동안 5회 이루어졌다.
마우스(n=6)의 체중을 측정하고, 경구 투여 전 2 시간 동안 공복시켰다. GK활성화제를 겔루시레(Gelucire) 담체(에탄올:겔루시레44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/w/v)안에서 6.76 ㎎/㎖로 제형하였다. 마우스에게 7.5 ㎕제형/체중g 내지 50 ㎎/㎏투약량으로 경구 투여하였다. 투약전 즉시, 선 투약(시간 0)의 혈액의 글루코스 판독이 동물 꼬리 작은 부분(~1 ㎜)을 절단함으로써 이루어졌고, 혈액 15 ㎕를 분석용 헤파리나제(heparinized) 모세관내로 수거하였다. GK 활성화제를 투여한 후, 혈액 글루코스의 추가 판독이 절단한 동일한 꼬리로부터 투약 후 1, 2, 4, 및 6 시간 경과 후 이루어졌다. 6 시간 연구 기간 동안 6마리의 비히클 처리된 마우스의 혈액 글루코스 평균 값을 6마리의 GK 활성화제 처리된 마우스와 비교하여 결과를 해석하였다. 화합물이 2개의 연속 검정 시점에서 혈액의 글루코스에서 비히클에 비해 통계학적으로 유의적 감소(p ≤ 0.05)를 나타낼 경우, 이 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제는 통상의 방법으로 제조될 수 있다:
성분 ㎎/정
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상의 방법으로 제조될 수 있다:
성분 ㎎/캡슐
화학식 I의 화합물 25.0
락토스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬티오, 퍼플루오로-저급 알킬티오, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고;
    R3은 탄소수 2 내지 4의 저급 알킬; 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이고;
    R4는 -C(O)NHR5또는 R6이되,
    여기서, R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 하이드록시 저급 알킬, 할로 저급 알킬, -(CH2)n-C(O)-OR7, -C(O)-(CH2)n-C(O)-OR8이고,
    R6은 고리 탄소원자에 의해 상기 식중의 아미드기에 연결되는 비치환 또는 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 상기 5 또는 6원 헤테로방향족 고리가 황, 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 하나의 헤테로원자는 상기 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 상기 연결 탄소원자에 인접하지 않은 고리 탄소원자상의 위치에서 저급 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -(CH2)n-OR9, -(CH2)n-C(O)-OR10, -(CH2)n-C(O)-NH-R11, -C(O)-C(O)-OR12, -(CH2)n-NHR13으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환된 것이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    X는 산소, 황, 설포닐 또는 카보닐이고,
    *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 아미드.
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고;
    R3은, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이고;
    R5는 저급 알킬이고;
    X는 산소, 황, 설포닐 또는 카보닐이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인 아미드.
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐이고;
    R3은, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬인 5 내지 7원 고리이고;
    R6은 고리 탄소원자에 의해 상기 식중의 아미드기에 연결되는 비치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 상기 5 또는 6원 헤테로방향족 고리가 황, 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이며;
    X는 산소, 황, 설포닐 또는 카보닐이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R5가 저급 알킬인 아미드.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 메틸인 아미드.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 티아졸릴 또는 피리디닐인 아미드.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 티아졸릴인 아미드.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 피리디닐인 아미드.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 독립적으로 할로 또는 저급 알킬 설포닐인 아미드.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 독립적으로 클로로 또는 메틸 설포닐인 아미드.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 클로로인 아미드.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고 R2가 메틸 설포닐인 아미드.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로사이클로알킬인 아미드.
  14. 제 13 항에 있어서,
    헤테로원자가 산소인 아미드.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 사이클로펜틸인 아미드.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소인 아미드.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 황, 설포닐 또는 카보닐인 아미드.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 아미드:
    1-[사이클로펜틸옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
    1-[사이클로헥실옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
    1-[사이클로헥스-2-에닐옥시-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸]-3-메틸-우레아,
    [1-[(3,4-디클로로-페닐)-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아,
    1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-사이클로펜틸옥시-아세틸]-3-메틸-우레아,
    1-[(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-아세틸]-3-메틸-우레아,
    2-(3,4-디클로로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-사이클로헥실옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-사이클로펜틸옥시-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-피리딘-2-일-아세트아미드,
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-사이클로펜틸옥시-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-2-(사이클로헥스-2-에닐옥시-N-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일-아세트아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-3-옥소-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    2-사이클로펜탄설포닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및
    2-사이클로펜틸설파닐-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제와 조합함을 포함하는 제 19 항의 약학 조성물의 제조방법.
  21. 치료 활성 물질로서의 사용을 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  25. (a) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 13의 아민과 커플링하거나,
    (b) 하기 화학식 18의 화합물을 탈양성자화한 후, 하기 화학식 19의 화합물과 반응시키거나,
    (c) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 16의 일치환된 우레아와 반응시키거나,
    (d) 하기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 17의 이소시아네이트와 반응시키거나,
    (e) 하기 화학식 12의 화합물을 하기 화학식 16의 일치환된 우레아와 반응시키거나,
    (f) 하기 화학식 IIIa의 화합물을 하기 화학식 Ia의 설폰으로 전환시키거나, 또는
    (g) 하기 화학식 IIa의 티오에테르를 하기 화학식 Ia의 설폰으로 전환시키는 공정을 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항의 어느 한 항에 따른 아미드의 제조방법.
    상기 식에서,
    X는 O, S 또는 CO이고, Ra는 저급 알킬이고, R1, R2및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    R6-NH2
    상기 식에서,
    R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    X는 O, S 또는 CO이고, R1, R2및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    X는 O, S 또는 CO이고, R1, R2및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    R5-N=C=O
    상기 식에서,
    R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    R1, R2및 R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    X는 S이고, R1, R2, R3및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    X는 S이고, R1, R2, R3및 R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  26. 제 25 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  27. 본원에 정의된 발명.
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