JP2004504388A - アルファ−アシル及びアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドのグルコキナーゼアクチベーター - Google Patents

アルファ−アシル及びアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドのグルコキナーゼアクチベーター Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素又は置換基であり；Ｒ３は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである５員〜７員環であり；Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であるか、又はＲ６であり；Ｒ６は、環炭素原子によりアミド基に連結しており、連結環炭素原子に隣接した窒素を有するヘテロ芳香環であり；そしてＸは、酸素、硫黄、スルホニル又はカルボニルである〕の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なグルコキナーゼアクチベーターである。

Description

【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見い出された４つのヘキソキナーゼの中の１つである〔Ｃｏｌｏｗｉｃｋ， Ｓ．Ｐ．， 「酵素」， 第９巻（Ｐ． Ｂｏｙｅｒ編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ｐａｇｅｓ １−４８， １９７３〕。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第１段階、即ち、グルコース−６−リン酸へのグルコースの変換を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されており、主として膵β細胞及び肝実質細胞において見い出される。更に、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を演じることが知られている、これら２つの細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である〔Ｃｈｉｐｋｉｎ， Ｓ．Ｒ．， Ｋｅｌｌｙ， Ｋ．Ｌ．， 及びＲｕｄｅｒｍａｎ， Ｎ．Ｂ．， 「ジョスリンの糖尿病（Ｊｏｓｌｉｎ’ｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ）」（Ｃ．Ｒ． ＫｈａｎとＧ．Ｃ． Ｗｉｅｒ編）， Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ｐａｇｅｓ ９７−１１５， １９９４〕。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は、約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１ｍＭ）でグルコースで飽和される。したがって、ＧＫ経路を介するグルコースの流れは、血液中のグルコースの濃度が、炭水化物含有食によって絶食時（５ｍＭ）から食後（≒１０〜１５ｍＭ）レベルに増加するにつれて上昇する〔Ｐｒｉｎｔｚ， Ｒ．Ｇ．， Ｍａｇｎｕｓｏｎ， Ｍ．Ａ．， 及びＧｒａｎｎｅｒ， Ｄ．Ｋ．， 「年次概説、栄養学（Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）」第１３巻（Ｒ．Ｅ． Ｏｌｓｏｎ， Ｄ．Ｍ． Ｂｉｅｒ， 及びＤ．Ｂ． ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ編）， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， Ｉｎｃ．， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， ＣＡ， ｐａｇｅｓ ４６３−４９６， １９９３〕。これらの知見は、１０年以上前には、β細胞及び肝細胞ではＧＫがグルコースセンサーとして機能するという仮説に貢献した（Ｍｅｇｌａｓｓｏｎ， Ｍ．Ｄ．とＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ， Ｆ．Ｍ．， Ａｍｅｒ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２４６， Ｅ１−Ｅ１３， １９８４）。ここ数年、トランスジェニック動物における研究は、ＧＫが実際に全身のグルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を演じることを証明している。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病で出生後数日のうちに死に、一方ＧＫを過剰発現する動物は、耐糖能が改善している（Ｇｒｕｐｅ， Ａ．， Ｈｕｌｔｇｒｅｎ， Ｂ．， Ｒｙａｎ， Ａ．ら， Ｃｅｌｌ ８３， ６９−７８， １９９５；Ｆｅｒｒｉｅ， Ｔ．， Ｒｉｕ， Ｅ．， Ｂｏｓｃｈ， Ｆ．ら， ＦＡＳＥＢ Ｊ．， １０， １２１３−１２１８， １９９６）。グルコース曝露の上昇は、β細胞ではＧＫを介してインスリン分泌の上昇に結びつき、肝細胞ではグリコーゲン沈着の上昇及び恐らくグルコース産生の低下に結びついている。
【０００２】
ＩＩ型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における機能突然変異（ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）の消失によって引き起こされるという知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコースセンサーとしても機能することを示唆している（Ｌｉａｎｇ， Ｙ．， Ｋｅｓａｖａｎ， Ｐ．， Ｗａｎｇ， Ｌ．ら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３０９， １６７−１７３， １９９５）。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持する追加の証拠は、酵素活性が上昇しているＧＫの変異体を発現する患者の同定によって提示された。これらの患者は、血漿インスリンの不適切な高レベルと関連した絶食時低血糖を示す（Ｇｌａｓｅｒ， Ｂ．， Ｋｅｓａｖａｎ， Ｐ．， Ｈｅｙｍａｎ， Ｍ．ら， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ． ３３８， ２２６−２３０， １９９８）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、ＩＩ型糖尿病の大多数の患者には見い出されないが、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサーシステムの感度を上昇させる化合物はなお、全ＩＩ型糖尿病の特徴である高血糖の治療において有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流れを上昇させ、そしてこれがインスリン分泌の上昇に結びつく。このような物質は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用であろう。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１８】
Figure 2004504388
【０００５】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニルであり；Ｒ３は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環であり；Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であるか、又はＲ６であり、そしてＲ６は、環炭素原子により、示されるアミド基に連結している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であって、そしてこの５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み（ここで１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接した窒素であり；該単置換ヘテロ芳香環は、該連結炭素原子に隣接していない環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ１３よりなる群から選択される置換基で単置換されている）；ｎは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、独立に、水素又は低級アルキルであり；Ｒ５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８であり；Ｘは、酸素、硫黄、スルホニル、又はカルボニルであり；＊は、不斉炭素原子を示す〕で示される化合物、及びその薬剤学的に許容しうる塩よりなる群から選択されるアミドを提供する。
【０００６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、好ましいエナンチオマーが「Ｓ」である、Ｘがカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である場合を除いて、不斉炭素において「Ｒ」立体配置である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、グルコキナーゼを活性化することが見い出された。グルコキナーゼアクチベーターは、ＩＩ型糖尿病の治療において有用である。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。更には、本発明は、治療活性物質としてのこのような化合物の使用、並びにＩＩ型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のためのこれらの使用に関する。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。加えて、本発明は、ＩＩ型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法に関するものであり、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。
【０００９】
１つの実施態様において、本発明は、以下のとおり式（ＩＩ）：
【００１０】
【化１９】
Figure 2004504388
【００１１】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニル（好ましくは、水素、ハロ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニル）であり；Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環であり；Ｒ５は、低級アルキルであり；Ｘは、酸素、硫黄、スルホニル又はカルボニルであり；＊は、不斉炭素原子を示す〕及び式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化２０】
Figure 2004504388
【００１３】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニル（好ましくは、水素、ハロ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニル）であり；Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環であり；Ｒ６は、環炭素原子により、示されるアミド基に連結している、非置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であって、そしてこの５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み（ここで１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接した窒素である）；Ｘは、酸素、硫黄、スルホニル又はカルボニルであり；そして＊は、不斉炭素原子を示す〕で示される化合物を含むことを特徴とする、式（Ｉ）のアミドを提供する。
【００１４】
好ましくは、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、好ましいエナンチオマーが「Ｓ」である、Ｘがカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である場合を除いて、示される不斉炭素において「Ｒ」立体配置である。本発明の各アミドの薬剤学的に許容しうる塩は、本発明の化合物である。
【００１５】
式（ＩＩ）の好ましいアミドにおいて、Ｒ１及びＲ２は、独立に、ハロ又は低級アルキルスルホニルであり；Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子（好ましくは酸素）を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環である（化合物Ａ）。
【００１６】
化合物Ａのあるアミドにおいて、Ｒ５は、メチルであり、そしてＸは、酸素である。更に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立に、クロロ又はメチルスルホニルである（これは、Ｒ１及びＲ２が、それぞれクロロ又はメチルスルホニルであってよいか、あるいは一方が、クロロであり、そして他方が、メチルスルホニルであることを意味する）（化合物Ａ−１）。Ｒ１及びＲ２が、クロロである、このような化合物の例は、下記である：
１−〔シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
１−〔シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
１−〔（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、及び
１−〔（３，４−ジクロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素。
【００１７】
Ｒ１が、クロロであり、そしてＲ２が、メチルスルホニルである、化合物Ａ−１のアミドの例は、下記である：
１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−アセチル〕−３−メチル−尿素、及び
１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素。
【００１８】
式（ＩＩＩ）の好ましいアミドにおいて、Ｒ１及びＲ２は、独立に、ハロ又は低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子（好ましくは酸素）を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環である（化合物Ｂ）。好ましくはＲ６は、チアゾリル又はピリジニルであり、そしてＲ１及びＲ２は、独立に、クロロ又はメチルスルホニルである（化合物Ｂ−１）。
【００１９】
化合物Ｂ−１のあるアミドでは、特にＲ１及びＲ２がクロロであり、かつＲ６がチアゾリル又はピリジニルであるとき、Ｘは、酸素であることが好ましい。Ｒ６が、チアゾリルである、このような化合物の例は、下記である：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−シクロヘキシルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド。
【００２０】
Ｒ６が、ピリジニルである、このような化合物の一例は、２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドである。
【００２１】
Ｘが、酸素である、化合物Ｂ−１の別のアミドでは、Ｒ１は、クロロであり、そしてＲ２は、メチルスルホニルである。このような化合物の例は、下記である：
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド。
【００２２】
化合物Ｂ−１の更に別のアミドでは、Ｘは、硫黄、スルホニル又はカルボニルであり、Ｒ１及びＲ２は、クロロであり、そしてＲ３は、シクロペンチルである。このような化合物の例は、下記である：
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−シクロペンタンスルホニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２−シクロペンチルスルファニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド。
【００２３】
上述の各化合物について、具体的に示される各可変基は、式（Ｉ）の他の任意の可変基と組合せるか、又は任意の１つ以上の具体的に示される可変基と組合せることができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物において、＊は、不斉炭素を示す。式（Ｉ）の化合物は、示される不斉炭素において、好ましいエナンチオマーが「Ｓ」である、Ｘがカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である場合を除いて、ラセミ体として、又は「Ｒ」立体配置で存在してよい。「Ｒ」エナンチオマーが好ましい。Ｒ３が、不斉である場合、Ｘと連結した環炭素に追加のキラル中心が生じる。この中心において、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体として、又は「Ｒ」若しくは「Ｓ」立体配置で存在してよい。
【００２５】
本明細書において使用されるとき、「ハロゲン」という用語及び「ハロ」という用語は、他に記載がなければ、４つ全てのハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、塩素及び臭素であり、最も好ましいのは塩素である。
【００２６】
本出願を通じて使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（好ましくはメチル）のような、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を含む。本明細書において使用されるとき、「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基中の硫黄原子によって分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基中の硫黄原子によって分子の残部に結合している、上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している、上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。本明細書において使用されるとき、「シクロアルケニル」は、環炭素間の結合の１つが、不飽和である、３〜１０個、そして好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。本明細書において使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有しており、そして酸素又は硫黄である１個のヘテロ原子を有する、飽和炭化水素環を意味する。単一のヘテロ原子、好ましくは酸素を有することが好ましい。
【００２９】
本明細書において使用されるとき、「低級アルケニル」という用語は、この基の任意の２個の隣接炭素の間に位置する二重結合を持つ、２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。好ましい低級アルケニル基は、アリル及びクロチルである。
【００３０】
可変基Ｘは、酸素又は硫黄（即ち、−Ｏ−又は−Ｓ−）あるいはスルホニル又はカルボニル（即ち、ＳＯ２又はＣ＝Ｏ）であってよい。
【００３１】
ヘテロ芳香環は、酸素、窒素、又は硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、そして環炭素により、示されるアミド基に連結している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であってよい。ヘテロ芳香環は、連結環炭素原子に隣接した少なくとも１つの窒素原子を有しており、そして存在するならば、他のヘテロ原子は、硫黄、酸素又は窒素であってよい。ある好ましい環は、連結環炭素に隣接した窒素原子、及び連結環炭素に隣接又は該第１のヘテロ原子に隣接した第２のヘテロ原子を含む。ヘテロ芳香環は、環炭素原子を介してアミド基に連結される。アミド結合を介して連結しているヘテロ芳香環の環炭素原子は、どのような置換基も含むことがない。ヘテロ芳香環は、例えば、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル（好ましくは１，３，４−、１，２，３−、１，２，４−）、トリアジニル（好ましくは１，３，５−、１，２，４−）、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルを含む。好ましい環は、チアゾリル、例えば、４又は５−ハロチアゾリル、４又は５−低級アルキルチアゾリル、ピリジニル、及びピリミジニル、例えば、２−低級アルキルピリミジニルである。最も好ましいのは、チアゾリル又はピリジニルである。
【００３２】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ５が、低級アルキル、好ましくはメチルである、上記式（Ｉ）の化合物である。１つの実施態様において、好ましいヘテロ芳香環Ｒ６は、チアゾリルであり；別の実施態様において、好ましいヘテロ芳香環Ｒ６は、ピリジニルである。１つの実施態様において、好ましいＲ１及びＲ２は、独立に、ハロ（好ましくはクロロ）又は低級アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）であり；別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、クロロであり；更に別の実施態様において、Ｒ１は、クロロであり、そしてＲ２は、メチルスルホニルである。好ましい残基Ｒ３は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル（シクロペンチルが好ましい）、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子（酸素が好ましい）を有する６員ヘテロシクロアルキルである。１つの実施態様において、Ｘは、酸素であり；別の実施態様において、Ｘは、硫黄、スルホニル又はカルボニルである。
【００３３】
本発明の最も好ましい化合物は、下記である：
１−〔シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
１−〔シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
１−〔（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
１−〔（３，４−ジクロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−アセチル〕−３−メチル−尿素、
１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−シクロヘキシルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−シクロペンタンスルホニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
２−シクロペンチルスルファニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド。
【００３４】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、本明細書において使用されるとき、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機の薬剤学的に許容しうる酸との任意の塩を含む。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、アミン塩、トリアルキルアミン塩などのような任意の薬剤学的に許容しうる塩基塩をも含む。このような塩は、当業者であれば標準法を用いて非常に容易に生成することができる。本発明は、式（Ｉ）の各化合物の薬剤学的に許容しうる塩を含む。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、以下に続く下記の反応スキームにより調製することができる。
【００３６】
反応の過程で、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような種々の官能基は、従来の加水分解性エステル又はエーテル保護基によって保護されよう。本明細書において使用されるとき、「加水分解性エステル又はエーテル保護基」という用語は、加水分解されることにより、それぞれヒドロキシル又はカルボキシル基を生ぜしめる、従前からカルボン酸又はアルコールを保護するために使用されている任意のエステル又はエーテルを意味する。ヒドロキシル基の保護に有用な典型的なエステル基は、アシル残基が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸、又は低級アルカンジカルボン酸から誘導される基である。このような基を形成するのに使用できる活性化酸には、アリール又は低級アルカン酸から誘導される、酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物又は酸臭化物がある。無水物の例は、酢酸無水物、安息香酸無水物のようなモノカルボン酸から誘導される無水物、及び低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば、コハク酸無水物である。アルコールに適したエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのようなテトラヒドロピラニルエーテルである。他には、ベンジル若しくはトリチルエーテルのようなアロイル置換メチルエーテル、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル、例えば、メトキシメチル、又はアリルエーテル、又はトリメチルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルがある。
【００３７】
カルボン酸基の保護に有用な典型的なエステル基は、低級アルカノール又は置換若しくは非置換ベンジルアルコールから誘導される基である。使用されるエステル官能基の選択は、有機化学の分野の当業者には周知である。例えば、塩基性加水分解の下で最も容易に開裂するエステル官能基は、メチル、エチルなどのような低級第１級アルコールから誘導されるものである。第２級又は第３級アルコールから誘導されるエステル官能基は、酸性条件下では更に容易に開裂される（例えば、第３級ブチル又はジフェニルメチルエステル）。ベンジルエステルは、保護基を除去するために用いられ得る水素化分解条件に安定な化合物中のカルボン酸官能基の保護に特に有用である。
【００３８】
「アミノ保護基」という用語は、開裂されることにより遊離アミノ基を生ぜしめる、任意の従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成において利用されるような、従来のアミノ保護基、特にカルバマートである。この分類の特に好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）残基である。これら保護基のそれぞれは、他の基には影響しない反応条件下で容易に脱離される。例えば、ＦＭＯＣ及びＣＢＺ保護基は、ＢＯＣ基及び他の酸不安定残基を脱離するために使用される酸性条件には安定である。ＣＢＺ基は、ＦＭＯＣ及びＢＯＣ保護基の存在下での水素化分解によって脱離することができるが、一方ＦＭＯＣ残基は、第２級環状アミンの存在下では特に不安定であるが、この条件下でＢＯＣ及びＣＢＺ基は、影響を受けない。
【００３９】
【化２１】
Figure 2004504388
Figure 2004504388
【００４０】
反応スキーム（ＩＩ）は、式（６）のフェニルピルビン酸エステルの調製法を略述するが、ここからＸ＝Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２である、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。式（６）の化合物は、対応する構造（３）のフェニル酢酸又は構造（１）の置換ベンゼンから、反応スキーム（ＩＩ）に略述されるように入手できる（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｊ．Ｃ．とＳｍｉｔｈ， Ｓ．Ｃ．， Ｓｙｎ． Ｌｅｔｔ．， １９９０， １０７；Ｄａｖｉｓ， Ｆ．Ａ．， Ｈａｑｕｅ， Ｍ．Ｓ．ら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ５１， ２４０２；Ｔａｎａｋａ， Ｍ．， Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｔ．及びＳａｋａｋｕｒａ， Ｔ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９８４， ２３， ５１８；Ｍｕｒａｈａｓｈｉ， Ｓ．とＮａｏｔａ， Ｔ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９３， ４３３を参照のこと）。構造（７）のα−ヒドロキシフェニル酢酸を介して構造（６）のピルビン酸エステルを調製するための方法は、置換基Ｒ１及びＲ２の性質にかかわらず一般法であると考えられる（ただし、これらの置換基は、必要ならば反応の間は適切な保護基で保護される）。代替の手順である、フリーデル−クラフツ条件下での構造（１０）の置換ベンゼンへの求電子置換反応による構造（６）のピルビン酸エステルの調製法は、熟練化学者には識別できる、ある種の選択されたＲ１及びＲ２には有用である。
【００４１】
Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロ、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、そして他方が、水素である、式（３）の化合物において、カルボン酸（３）又はその低級アルキルエステル（４）（Ｒａ＝低級アルキル）のいずれかが市販されている。利用可能な式（３）の出発酸又は市販の可能性ある前駆体（１）、（３）、若しくは（５）が所望の置換基を持たない場合、即ち、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２について本明細書に列挙された全定義の範囲に入らない場合には、利用可能な出発物質の置換基は、芳香族置換基を相互交換することにより、最終的に構造（６）のフェニルピルビン酸エステルにおける所望の置換パターン（即ち、Ｒ１及びＲ２の全定義に関する）に導くための、任意の通常知られている方法によって操作することができる。構造（３）のカルボン酸だけが利用できる場合には、これらは、任意の従来のエステル化法を用いて、対応する低級アルキルアルコールのエステル（４）に変換することができる。本明細書に以降考察される全ての置換基交換反応は、式（４）の化合物の低級アルキルエステルにおいて実施される。
【００４２】
次に対応するＮＯ２化合物から得られる式（４）のアミノ置換化合物を、ジアゾ化し、対応するジアゾニウム化合物を得ることができるが、これをその場で所望の低級アルキルチオール、ペルフルオロ低級アルキルチオール（例えば、Ｂａｌｅｊａ， Ｊ．Ｄ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． １９８４， １４， ２１５；Ｇｉａｍ， Ｃ．Ｓ．， Ｋｉｋｕｋａｗａ， Ｋ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． １９８０， ７５６；Ｋａｕ， Ｄ．， Ｋｒｕｓｈｎｉｓｋｉ， Ｊ．Ｈ．， Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ， Ｄ．Ｗ．， Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄ． １９８５， ２２， １０４５；Ｏａｄｅ， Ｓ．， Ｓｈｉｎｈａｍａ， Ｋ．， Ｋｉｍ， Ｙ．Ｈ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９８０， ５３， ２０２３；Ｂａｋｅｒ， Ｂ．Ｒ．ら， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５２， １７， １６４を参照のこと）、又はアルカリ土類金属シアン化物と反応させることにより、置換基の一方が、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、又はシアノであり、そして他方が、水素である、対応する式（４）の化合物が得られる。所望であれば、低級アルキルチオ又はペルフルオロ低級アルキルチオ化合物は、次に式（４）の対応する低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルスルホニル置換化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基をスルホンに酸化する任意の従来法を利用してこの変換を達成することができる。
【００４３】
Ｒ１及びＲ２の両方が、クロロ又はフルオロである、式（３）の化合物において、カルボン酸（４）又は対応する構造（４）の低級アルキルエステルは、市販されている。カルボン酸だけが利用可能である場合には、これらは、任意の従来のエステル化法を用いて、対応する低級アルキルアルコールのエステルに変換することができる。反応スキーム（ＩＩ）に示されるように、Ｒ１及びＲ２の両方が、ニトロである、式（３）の化合物を製造するには、３，４−ジニトロトルエン（Ｒ１＝Ｒ２＝ＮＯ２）を出発物質として使用することができる。これは、対応する３，４−ジニトロ安息香酸（２）に変換することができる。アリールメチル基を対応する安息香酸に変換する任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる（例えば、Ｃｌａｒｋ， Ｒ．Ｄ．， Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ， Ｊ．Ｍ．， Ｆｉｓｈｅｒ， Ｌ．Ｅ．， Ｆｌｉｐｐｉｎ， Ｌ．Ａ．， Ｒｅｐｋｅ， Ｄ．Ｂ．， Ｓｏｕｃｈｅｔ， Ｍ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９１， ８７１を参照のこと）。構造（２）の安息香酸は、周知のアルント・アイシュテルト（Ａｒｎｄｔ Ｅｉｓｔｅｒｔ）法により、対応する構造（３）のフェニル酢酸に同族体化することができる。
【００４４】
Ｒ１及びＲ２の両方の置換基が、アミノである、式（４ｂ）の化合物は、上述の対応する式（４ａ）のジニトロ化合物から入手することができる。ニトロ基をアミンに還元する任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。Ｒ１及びＲ２の両方が、アミン基である、式（４ｂ）の化合物は、前述のジアゾ化反応中間体（４ｃ）を介して、Ｒ１及びＲ２の両方が、ヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロである、対応する式（４ｄ）の化合物を調製するために使用することができる。アミノ基をヨード又はブロモ基に変換する任意の従来法（例えば、Ｌｕｃａｓ， Ｈ．Ｊ．， Ｋｅｎｎｅｄｙ， Ｅ．Ｒ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ．ＩＩ １９４３， ３５１を参照のこと）を利用して、この変換を達成することができる。
【００４５】
【化２２】
Figure 2004504388
【００４６】
Ｒ１及びＲ２の両方が、低級アルキルチオ又はペルフルオロ低級アルキルチオ基である、式（４ｅ，ｆ）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２が、アミノである、式（４ｂ）の化合物を出発物質として使用することができる。アリールアミノ基をアリールチオアルキル基に変換する任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。Ｒ１及びＲ２が、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルスルホニルである、式（４ｇ，ｈ）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２が、低級アルキルチオ又はペルフルオロ低級アルキルチオである、対応する式（４ｅ，ｆ）の化合物を出発物質として使用することができる。アルキルチオ置換基をスルホンに酸化する任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。
【００４７】
【化２３】
Figure 2004504388
【００４８】
Ｒ１及びＲ２の両方が、シアノ基である、式（４ｉ）の化合物を製造しようとするならば、式（４ｂ）の化合物を出発物質として使用することができる。アミノ基をシアノ基に変換するために使用される任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。
【００４９】
Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、そして他方が、ハロ（例えばクロロ）である、式（３）のカルボン酸は、文献から知られている（４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸については、Ｔａｄａｙｕｋｉ， Ｓ．， Ｈｉｒｏｋｉ， Ｍ．， Ｓｈｉｎｊｉ， Ｕ．， Ｍｉｔｓｕｈｉｒｏ， Ｓ．， 日本特許， ＪＰ ７１−９９５０４， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ８０：５９７１６を参照のこと；４−ニトロ−３−クロロフェニル酢酸については、Ｚｈｕ， Ｊ．， Ｂｅｕｇｅｌｍａｎｓ， Ｒ．， Ｂｏｕｒｄｅｔ， Ｓ．， Ｃｈａｓｔａｎｅｔ， Ｊ．， Ｒｏｕｓｓｓｉ， Ｇ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ６３８９；Ｂｅｕｇｅｌｍａｎｓ， Ｒ．， Ｂｏｕｒｄｅｔ， Ｓ．， Ｚｈｕ， Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， １２７９を参照のこと）。これらのカルボン酸は、任意の従来のエステル化法を用いて対応する低級アルキルエステル（４ｍ，ｎ）に変換することができる。即ち、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、そして他方が、低級アルキルチオ（４ｏ，ｐ）又はペルフルオロ低級アルキルチオ（４ｑ，ｒ）である、式（４）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、そして他方が、クロロである、対応する化合物を出発物質として使用することができる。この反応において、低級アルキルチオールによる芳香族塩素基の求核置換の任意の従来法を使用することができる（例えば、Ｓｉｎｇｈ， Ｐ．， Ｂａｔｒａ， Ｍ．Ｓ．， Ｓｉｎｇｈ， Ｈ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． −Ｓ １９８５ （６）， Ｓ２０４；Ｏｎｏ， Ｍ．， Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｙ．， Ｓａｔａ， Ｓ．， Ｉｔｏｈ， Ｉ．， Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９８８， １３９３；Ｗｏｈｒｌｅ， Ｄ．， Ｅｓｋｅｓ， Ｍ．， Ｓｈｉｇｅｈａｒａ， Ｋ．， Ｙａｍａｄａ， Ａ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３， １９４；Ｓｕｔｔｅｒ， Ｍ．， Ｋｕｎｚ， Ｗ．， 米国特許， ＵＳ ５１６９９５１を参照のこと）。一旦、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、そして他方が、低級アルキルチオ又はペルフルオロ低級アルキルチオである、式（４）の化合物が得られたら、これらは、従来の酸化法を用いて、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、そして他方が、低級アルキルスルホニル（４ｓ，ｔ）又はペルフルオロ低級アルキルスルホニル（４ｕ，ｖ）である、対応する式（４）の化合物に変換することができる。
【００５０】
【化２４】
Figure 2004504388
【００５１】
Ｒ１及びＲ２の一方が、低級アルキルチオであり、そして他方が、ペルフルオロ低級アルキルチオである、式（４ａａ−ａｄ）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、アミノであり、そして他方が、低級アルキルチオ（４ｗ，ｘ）又はペルフルオロ低級アルキルチオ（４ｙ，ｚ）である、対応する化合物を出発物質として使用することができる。芳香族アミノ基をジアゾ化し、そしてこれをその場で所望の低級アルキルチオール又はペルフルオロアルキルチオールと反応させる任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。
【００５２】
【化２５】
Figure 2004504388
【００５３】
Ｒ１及びＲ２の一方が、低級アルキルスルホニルであり、そして他方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルである、式（４）の化合物（４ａａ−ａｄ）を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、低級アルキルチオであり、そして他方が、ペルフルオロ低級アルキルチオである、対応する化合物（４ａａ−ａｄ）を出発物質として使用することができる。芳香族チオエーテル基を対応するスルホン基に酸化する任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。
【００５４】
【化２６】
Figure 2004504388
【００５５】
Ｒ１及びＲ２の一方が、ハロであり、そして他方が、低級アルキルチオ（４ａｉ，ａｊ）又はペルフルオロ低級アルキルチオ（４ａｋ，ａｌ）である、式（４）の化合物を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、アミノであり、そして他方が、低級アルキルチオ（４ｗ，ｘ）又はペルフルオロ低級アルキルチオ（４ｙ，ｚ）である、対応する化合物を出発物質として使用することができる。芳香族アミノ基をジアゾ化し、そしてこれをその場で芳香族ハロゲン化物に変換する任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。
【００５６】
Ｒ１及びＲ２の一方が、シアノであり、そして他方が、ハロである、式（４）の化合物（４ａｑ，４ａｒ）を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ニトロであり、そして他方が、アミノである、対応する式（４ａｓ，４ａｔ）の化合物を出発物質として使用することができる。この変換は、式（４ａｓ，４ａｔ）の化合物のアミノ基の対応するハロ化合物（４ａｕ，４ａｖ）への変換によって達成することができ、次にこれを更に式（４ａｑ，４ａｒ）の化合物に変換することができる。
【００５７】
【化２７】
Figure 2004504388
【００５８】
Ｒ１及びＲ２の一方が、シアノであり、そして他方が、低級アルキルチオ又はペルフルオロ低級アルキルチオである、式（４）の化合物（４ｂａ−４ｂｅ）を製造しようとするならば、対応する式（４ａｓ，４ａｔ）の化合物を出発物質として使用することができる。アミノ基をチオアルキル基に変換する任意の従来法を使用して、この変換を達成することができる。
【００５９】
Ｒ１及びＲ２の一方が、シアノであり、そして他方が、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルスルホニルである、式（４）の化合物（４ｂｆ−４ｂｉ）を製造しようとするならば、対応する式（４ｂａ−４ｂｅ）の化合物を出発物質として使用することができる。チオエーテルを対応するスルホンに変換する任意の従来法を使用して、この変換を達成することができる。
【００６０】
Ｒ１及びＲ２の一方が、ハロであり、そして他方が、低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ低級アルキルスルホニルである、式（４）の化合物（４ａｍ−４ａｐ）を製造しようとするならば、Ｒ１及びＲ２の一方が、ハロであり、そして他方が、低級アルキルチオ（４ａｉ，ａｊ）又はペルフルオロ低級アルキルチオ（４ａｋ，ａｌ）である、対応する化合物を出発物質として使用することができる。芳香族チオエーテルを対応するスルホンに酸化する任意の従来法を利用して、この変換を達成することができる。
【００６１】
【化２８】
Figure 2004504388
【００６２】
構造（６）の化合物において、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が、アミノ基である場合には、更に変換が行われる前に、アミノ基は、従来のアミノ保護基で保護される。
【００６３】
Ｘが、Ｏ又はＳである、式（Ｉ）の化合物の調製法は、反応スキーム（Ｉ）に略述されている。式（６）のピルビン酸エステルは、このピルビン酸エステルを適切なスルホニルヒドラジド誘導体と反応させることにより、対応する式（９）のアリールスルホニルヒドラゾンに変換される。この反応は、便利には従来のアリールスルホニルヒドラジド縮合反応条件により、例えば、不活性溶媒、好ましくは芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン中の、ピルビン酸エステル（６）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジドの溶液を還流することにより行われる。この反応は、共沸反応副産物の水を含む還流溶媒が、反応フラスコに戻る前に、モレキュラーシーブのような脱水剤を通るように設計された装置中で実施することができる。このように、ヒドラゾン形成反応は、加速して完了させることができる。式（９）のｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンは、次にポリハロゲン化有機溶媒中の第３級アミン塩基、例えば、塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタン中のトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンで処理することにより、対応する式（１１）のジアゾエステルを得ることができる。この変換は、通常零度と４０℃の間の温度、好ましくは周囲温度で行われる。
【００６４】
Ｘが、Ｏである、構造（１２）の化合物は、式（１１）のジアゾエステルを、適切なシクロアルキル、シクロアルケニル又は非芳香族複素環アルコールと、触媒量の酢酸ロジウム（ＩＩ）の存在下で反応させることにより調製される。この反応は、便利には不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、零度と４０℃の間の温度、好ましくは室温で行われる。
【００６５】
同様に、Ｘが、Ｓである、構造（１２）の化合物は、式（１１）のジアゾエステルを、適切なシクロアルキル、シクロアルケニル又は非芳香族複素環メルカプタンと、触媒量の酢酸ロジウム（ＩＩ）の存在下で反応させることにより調製される。この反応は、便利には不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、零度と混合物の還流温度との間の温度、好ましくは還流温度で行われる。
【００６６】
【化２９】
Figure 2004504388
【００６７】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物の調製法は、反応スキーム（Ｉ）に略述されている。更に具体的には、反応スキーム（ＩＩＩ）に示されるように、２つの関連法を利用することにより、Ｘが、Ｃ（Ｏ）である、構造（ＩＩＩ）の化合物を調製する。第１法では、有機化学の分野において通常の技能を持つ者には周知の任意の方法により、構造（３）のフェニル酢酸を最初に対応するエステル（４）に変換する。一例として、不活性溶媒、例えば、メタノール又はジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン又はこれらの混合物中の構造（３）の酸を過剰のジアゾメタンのエーテル溶液で処理するか、あるいは触媒量の硫酸の存在下にメタノールで酸（３）を処理する。
【００６８】
こうして生成した構造（４）のエステルは、非求核性強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドにより、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中で脱プロトン化することができる。この脱プロトン化反応は、便利には不活性雰囲気中、無水条件下で−５０℃〜−１００℃の温度で、好ましくは−７８℃で実施することができる。こうして生成したリチウム化種は、反応温度を−５０℃〜−１００℃の温度で、好ましくは−７８℃で維持しながら、その場で構造（１９）のシクロアルキル又はシクロアルケニル酸塩化物と反応させることにより、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）である、構造（１２）の化合物が得られる。
【００６９】
構造（１２）（Ｒａ＝非分岐低級アルキル）の化合物中のアルカリ不安定エステル残基の開裂は、既知の手順により実施される。例えば、構造（１２）のエステルは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム、好ましくは水酸化カリウムで、不活性溶媒系、例えば、エタノールと水の混合物中で処理される。鹸化反応は、一般に零度〜混合物の還流温度の温度で、好ましくは室温で実行されて、構造（１４）の酸が得られる。
【００７０】
構造（ＩＩＩ）のアミドが得られる、構造（１４）のカルボン酸のアミン：Ｒ６−ＮＨ２（１３）とのカップリングは、当業者には周知の方法を用いることにより実行することができる。例えば、この反応は、便利には構造（１４）のカルボン酸をアミン（１３）と、第３級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミン、及びＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）のようなカップリング剤の存在下で処理することにより行われる。この反応は、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、零度とおよそ室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で、場合により反応の速度を加速する物質、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。
【００７１】
あるいは、構造（ＩＩＩ）のアミドを調製するために、スキーム（ＩＩＩ）に示されるように、構造（３）のカルボン酸は、混酸無水物への変換によって活性化することができ、これを次にアミン（１３）と、触媒の存在下で、又はＨＢＴＵのような標準的ペプチドカップリング試薬を用いることにより反応させて、構造（１８）のアミドを得る。続いて、構造（１８）のアミドは、非求核性強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドにより、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中で脱プロトン化される。この脱プロトン化反応は、便利には不活性雰囲気中、無水条件下で、−５０℃〜−１００℃の温度で、好ましくは−７８℃で行われる。こうして生成したリチウム化中間体は、反応温度を−５０℃〜−１００℃で、好ましくは−７８℃で維持しながら、その場で構造（１９）のシクロアルキル又はシクロアルケニル酸塩化物と反応させることにより、Ｘ＝Ｃ（Ｏ）である、構造（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
【００７２】
構造（１５）の第１級アミドを製造するために、構造（１４）のカルボン酸を、活性化種、好ましくは酸塩化物に変換し、これを次に、保護型のアンモニア、ヘキサメチルジシラザンと反応させることにより、トリメチルシリル基であればその場での加水分解による脱離後、第１級アミドを得る。構造（１４）のカルボン酸を、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はベンゼンのような芳香族炭化水素などの不活性溶媒中での塩化オキサリルによる処理によって、対応する酸塩化物に変換する。この反応は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で零度とおよそ室温の間の温度で、好ましくは約零度で行われる。続いての中間体の酸塩化物と過剰の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとの反応は、その場で零度とおよそ室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で行われる。生成したビス（トリメチルシリル）アミドの５％硫酸を含む大過剰のメタノールによる室温での処理によって、構造（１５）の脱シリル化第１級アミドが得られる。
【００７３】
構造（ＩＩ）の尿素は、３つの方法により製造される：
（ａ）構造（１４）のカルボン酸から上述のように誘導された酸塩化物と単置換尿素（１６）との反応、
（ｂ）構造（１５）の第１級アミドと構造（１７）のイソシアナートとの反応、及び
（ｃ）式（１２）（Ｒａ＝低級アルキル）のエステルと単置換尿素（１６）との、アルカリ金属アルコキシドの存在下での反応による。
【００７４】
第１に言及された手順において、反応がフルオロベンゼン中で行われることを除いて上述のとおり、塩化オキサリルでの処理により構造（１４）のカルボン酸から誘導された酸塩化物を、その場で尿素又は単置換尿素（１６）と反応させることができる。この反応を、５０℃とおよそ混合物の還流温度の間の温度で、好ましくは約７０℃で行うことにより、構造（ＩＩ）の尿素が得られる。代替のスキームでは、構造（１５）の第１級アミドを、構造（１７）のイソシアナートと、芳香族炭化水素、好ましくはトルエンのような不活性溶媒中で反応させることができる。この反応を、通常５０℃とおよそ混合物の還流温度の間の温度で、好ましくは還流温度で行うことにより、構造（ＩＩ）の尿素が得られる。
【００７５】
Ｘが、Ｓである、式（Ｉ）の化合物では、構造（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）（Ｘ＝Ｓ）のチオエーテルを、有機化学の分野における通常の熟練者には周知の方法を用いて、構造（Ｉ）（Ｘ＝ＳＯ２）のスルホンに変換することができる。例えば、この変換は、２工程法を用いることにより達成することができる。第１工程において、構造（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）（Ｘ＝Ｓ）のチオエーテルを酸化剤、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムにより、水性メタノール中で処理することにより、構造（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）（Ｘ＝ＳＯ）の中間体のスルホキシドが得られる。この反応は、便利には零度とおよそ室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で行われる。第２工程において、中間体のスルホキシド（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）（Ｘ＝ＳＯ）を酸化剤、好ましくは過マンガン酸カリウムにより、水性メタノール中で処理することにより、構造（Ｉ）（Ｘ＝ＳＯ２）のスルホンが得られる。この反応は、便利には零度とおよそ室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で行われる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、（ＸＲ３基と酸アミド置換基とを連結している）不斉炭素原子を有する。本発明では、この基の好ましい立体配置は、Ｘがカルボニルである場合（この場合好ましいエナンチオマーは、「Ｓ」である）を除いて、Ｒである。Ｒ３が、不斉である場合（例えば、シクロアルケン）、「Ｘ」原子と連結している環炭素に追加のキラル中心が生じる。この中心で、ラセミ化合物並びにＲ及びＳ立体配置の両方に対応する化合物は、本発明の一部である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のＲ又はＳ異性体を製造しようとするならば、この化合物を、任意の従来の化学的手段によりこれらの異性体に分離することができる。好ましい化学的手段には、式（１４）の化合物（上記（１４）と同じ）を光学活性塩基と反応させることがある。任意の従来の光学活性塩基を利用して、この分割を行うことができる。好ましい光学活性塩基には、アルファ−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロアビエチルアミン及びアルファ−メチルナフチルアミンのような光学活性アミン塩基がある。光学活性有機アミン塩基による有機酸の分割において利用される任意の従来法を、この反応を実施するのに利用することができる。
【００７８】
分割工程において、式（１４）の化合物を、光学活性塩基と、不活性有機溶媒中で反応させることにより、式（１４）の化合物のＲ及びＳ異性体両方を含む光学活性アミンの塩が生成する。これらの塩の形成において、温度及び圧力は決定的に重要ではなく、そして塩形成は、室温及び大気圧で起こりうる。Ｒ及びＳ塩を、分別結晶のような任意の従来法により分離することができる。結晶化後、それぞれの塩を、酸での加水分解によって、Ｒ及びＳ立体配置で式（１４）の各化合物に変換することができる。好ましい酸としては、希酸水溶液、即ち、硫酸水溶液又は塩酸水溶液のような、約０．００１Ｎ〜２Ｎの酸水溶液がある。この分割の方法により得られる式（１４）の立体配置は、全反応スキームを通して保持されて、式（Ｉ）の所望のＲ又はＳ異性体が得られる。
【００７９】
Ｒ及びＳ異性体の分離はまた、式（１４）の化合物に対応する任意の低級アルキルエステルの酵素的エステル加水分解を用いて達成することもでき（例えば、Ａｈｍａｒ， Ｍ．， Ｇｉｒａｒｄ， Ｃ．， Ｂｌｏｃｈ， Ｒ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８９， ７０５３を参照のこと）、これによって対応するキラル酸及びキラルエステルが形成される。エステル及び酸は、酸をエステルから分離する任意の従来法により分離することができる。式（１４）の化合物のラセミ体の好ましい分割方法は、対応するジアステレオマーのエステル又はアミドの形成を介するものである。これらのジアステレオマーのエステル又はアミドは、式（１４）のカルボン酸と、キラルアルコール、又はキラルアミンとのカップリングにより調製することができる。この反応は、カルボン酸とアルコール又はアミンとのカップリングの任意の従来法を用いて行うことができる。式（１４）の化合物の対応するジアステレオマーは、次に任意の従来の分離方法を用いて分離することができる。得られる純粋なジアステレオマーのエステル又はアミドは、次に加水分解することにより、対応する純粋なＲ又はＳ異性体をもたらす。この加水分解反応は、ラセミ化なしにエステル又はアミドを加水分解するための任意の従来法を用いて行うことができる。
【００８０】
グルコキナーゼを活性化するその能力に基づいて、上記式（Ｉ）の化合物を、ＩＩ型糖尿病の治療用医薬として使用することができる。したがって、前述のように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様にこのような医薬の製造方法（１つ以上の式（Ｉ）の化合物、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、例えば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤と合わせることにより、ガレヌス製剤投与剤形にすることを特徴とする）も目的の１つである。
【００８１】
薬剤組成物を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。投与はまた、例えば坐剤を用いて、直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤若しくは液剤を用いて、局所又は経皮的に；又は例えば注射液剤を用いて、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内若しくは経皮吸収で行うこともできる。更には、投与は、舌下に、又はエーロゾルとして、例えばスプレーの剤形で行うことができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬剤学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を含む。軟ゼラチンカプセル剤での使用に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必要としない場合がある。液剤及びシロップ剤の調製には、使用される賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びブドウ糖を含む。注射液剤では、使用される賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。坐剤、及び局所又は経皮適用では、使用される賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。本薬剤組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧の変化用の塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。前述のように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでもよい。調剤の製造に使用される全ての補助剤が、非毒性であることは前提条件である。
【００８２】
使用の好ましい形は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましいのは経口投与である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び必要性並びにに適用の様式に依存する。一般に、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が考慮される。
【００８３】
以下の合成法に記載される全ての化合物は、生物学的活性の実施例において記述される測定法により、インビトロでグルコキナーゼを活性化した。
【００８４】
本発明は、以下の実施例から更に理解されるであろうが、これらは、説明の目的で存在するものであり、請求の範囲に定義される本発明を限定するものではない。
【００８５】
実施例１
ｒａｃ−２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【００８６】
【化３０】
Figure 2004504388
【００８７】
塩化アルミニウム（１９．９６ｇ、１４９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次に塩化メチルオキサリル（６．６ｍＬ、７１．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。１，２−ジクロロベンゼン（７．７ｍＬ、６８．０３ｍｍｏｌ）を加えたが、このとき反応温度は、添加の間中５℃未満に維持した。混合物を０〜５℃で更に１時間撹拌した後、これが２５℃まで温まるのを待ち、この温度で１６時間撹拌した。次に反応液をゆっくり氷／水スラリーに注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、黄色の固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０）、２３０〜４００メッシュ、９０／１０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１．５９ｇ、収率１０％）を黄色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ９Ｈ６Ｏ３Ｃｌ２（Ｍ＋）の計算値、２３１．９６９４、実測値、２３１．９６９８。
【００８８】
３Åモレキュラーシーブを詰めたデーン・シュターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）トラップ及び還流冷却器を取り付けた、乾燥丸底フラスコに、アルゴン下でトルエン（２０ｍＬ）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．０３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１１０℃で１６時間加熱し、次に２５℃に冷却して、真空で溶媒を除去することにより明黄色の固体を得た。この生成物を熱メタノールから結晶化することにより、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−トルエンスルホニルヒドラゾノ）−酢酸メチルエステル（１．４５ｇ、収率８４％）をオフホワイト色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）の計算値、４００．００５１、実測値、４００．００５７。
【００８９】
乾燥フラスコにアルゴン下で、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（４−トルエンスルホニルヒドラゾノ）−酢酸メチルエステル（１．４５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を２５℃で入れた。次にこの鮮黄色の溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空で溶媒を除去することにより、鮮黄色の固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７／１／０．５、ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール）により精製して、ジアゾ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（８１４ｍｇ、収率９２％）を鮮やかな帯黄橙色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）の計算値、２４３．９８０６、実測値、２４３．９８００。
【００９０】
乾燥フラスコにアルゴン下で、ジアゾ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を入れて、ここにジクロロメタン（１０ｍＬ）及びシクロペンタノール（０．２５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で撹拌して、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えると、直ちにガスの発生が見られ、色が鮮黄色からアクアグリーン色へと変化した。溶液を２５℃で１時間撹拌した後、次にこれを水中に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄して、次に有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２７３ｍｇ、収率６４％）を清澄な無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、３０２．０４７７、実測値、３０２．０４８４。
【００９１】
ｒａｃ−シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２６６ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（１２３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理して、混合物を２５℃で撹拌した。３時間後、反応液を水（５ｍＬ）で希釈して、エタノールを真空で除去した。次に水相を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５、クロロホルム／メタノール＋１％酢酸）により精製して、ｒａｃ−シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（２２３ｍｇ、収率８８％）を白色の固体、融点８７．５〜８９．９℃として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、２８８．０３２０、実測値、２８８．０３３２。
【００９２】
ｒａｃ−シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた帯褐橙色の溶液を次に２５℃で１６時間撹拌した。次いで反応液を水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（４５ｍｇ、収率７０％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ２Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）の計算値、３７０．０３０９、実測値、３７０．０３０９。
【００９３】
実施例２
ｒａｃ−２−シクロヘキシルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【００９４】
【化３１】
Figure 2004504388
【００９５】
乾燥２５ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジアゾ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１から、５５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノール（０．４７ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を２５℃で撹拌し、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えると、直ちにガスの発生が観察され、色が鮮黄色からアクアグリーン色に変化した。溶液を２５℃で１時間撹拌した後、これを水中に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９８／２、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２７ｍｇ、収率７４％）を清澄な無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、３１６．０６３３、実測値、３１６．０６４６。
【００９６】
ｒａｃ−シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（２３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液で処理して、混合物を２５℃で撹拌した。３時間後、反応液を水（５ｍＬ）で希釈して、エタノールを真空で除去した。次に水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５、クロロホルム／メタノール＋１％酢酸）により精製して、ｒａｃ−シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（４８７ｍｇ、収率９７％）を無色の油状物として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、３０２．０４７７、実測値、３０２．０４８６。
【００９７】
ｒａｃ−シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２５℃でベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）試薬（２２３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び２−アミノチアゾール（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた帯褐橙色の溶液を２５℃で１６時間撹拌した後、これを水（１０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）、及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して真空で溶媒を留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−シクロヘキシルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１１５ｍｇ、収率８８％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ２Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）の計算値、３８４．０４６６、実測値、３８４．０４６９。
【００９８】
実施例３
ｒａｃ−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【００９９】
【化３２】
Figure 2004504388
【０１００】
乾燥２５ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で、ジアゾ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１から、５５２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びｒａｃ−２−シクロヘキセン−１−オール（０．４５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を２５℃で撹拌し、次に酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。直ちにガス発生が始まり、色が鮮黄色からアクアグリーン色に変化した。溶液を２５℃で１時間撹拌した後、これを水中に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９８／２、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５５２ｍｇ、収率７８％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、３１４．０４６８、実測値、３１４．０４７６。
【０１０１】
ｒａｃ−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５５２ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（２４６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の溶液で処理して、混合物を２５℃で撹拌した。３時間後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈して、エタノールを真空で除去した。次に水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５、クロロホルム／メタノール＋１％酢酸）により精製して、ｒａｃ−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（５２０ｍｇ、収率９９％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、３００．０３２０、実測値、３００．０３２４。
【０１０２】
ｒａｃ−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２５℃でＢＯＰ試薬（１８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び２−アミノチアゾール（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた帯褐橙色の溶液を次に２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）、及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して真空で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（９９ｍｇ、収率９２％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ２Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）の計算値、３８２．０３０９、実測値、３８２．０３０８。
【０１０３】
実施例４
ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキシ〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【０１０４】
【化３３】
Figure 2004504388
【０１０５】
乾燥２５ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下で、ジアゾ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１から、６１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（０．５０ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を２５℃で撹拌し、次に酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。直ちにガス発生が始まり、色が鮮黄色からアクアグリーン色に変化した。溶液を２５℃で１時間撹拌した後、これを水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９８／２、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−〔（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキシ〕−酢酸メチルエステル（５９８ｍｇ、収率７５％）を清澄な無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ４（Ｍ＋）の計算値、３１８．０４２６、実測値、３１８．０４１２。
【０１０６】
ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−〔（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキシ〕−酢酸メチルエステル（５９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（２６２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の溶液で処理して、混合物を２５℃で撹拌させた。３時間後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈して、エタノールを真空で除去した。次に水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５、クロロホルム／メタノール＋１％酢酸）により精製して、ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−〔（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキシ〕−酢酸（５４４ｍｇ、収率９５％）を清澄な無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ４（Ｍ＋）の計算値、３０４．０２６９、実測値、３０４．０２５９。
【０１０７】
ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−〔（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキシ〕−酢酸（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２５℃でＢＯＰ試薬（１９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び２−アミノチアゾール（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた帯褐橙色の溶液を２５℃で１６時間撹拌した後、これを水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して真空で溶媒を留去した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−〔（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）オキシ〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（９８ｍｇ、収率８６％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ３Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）の計算値、３８６．０２５８、実測値、３８６．０２６１。
【０１０８】
実施例５
ｒａｃ−２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドの調製
【０１０９】
【化３４】
Figure 2004504388
【０１１０】
前もって０℃に冷却した、ｒａｃ−シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（実施例１から、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を０℃で撹拌した。１時間後、２−アミノピリジン（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間撹拌を続けた。反応液を反応終了に関してチェックし、次にこれを水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ１２Ｍカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ｃｏｌｕｍｎ）、８０／２０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（４８ｍｇ、収率７６％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２（Ｍ＋）の計算値、３６４．０７４５、実測値、３６４．０７４６。
【０１１１】
実施例６
ｒａｃ−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【０１１２】
【化３５】
Figure 2004504388
【０１１３】
０℃に冷却した、塩化アルミニウム（１０５．３ｇ、７８９．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液を、クロロホルム（３００ｍＬ）中の塩化メチルオキサリル（４６．５２ｍＬ、５０５．８ｍｍｏｌ）で処理して、反応液を０℃で撹拌した。３０分後、反応液を２−クロロチオアニソール（７５．００ｇ、４７２．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液で処理して、撹拌反応液を２５℃まで平衡に達せしめた。４時間後、反応混合物をゆっくり氷（２Ｌ）中に注ぎ入れ、１５分間静置した。次にこれをセライトで濾過して、アルミニウム塩を除去し、濾液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。更に精製の必要がない生成物の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（３９．２２ｇ、収率３４％）を明黄色の固体、融点６７．９〜７０．２℃として単離した；ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１０Ｈ９ＣｌＳＯ３（Ｍ＋）の計算値、２４３．９９６１、実測値、２４３．９９５８。
【０１１４】
（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の清澄な溶液に２５℃で、オキソン（３７．６８ｇ、６１．２９ｍｍｏｌ）及びｐＨ４のリン酸緩衝液（５ｍＬ）を一度に加えた。反応液を５時間撹拌した後、これを真空で濃縮することにより、メタノールを除去し、次に水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７０／３０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（３．６７ｇ、収率６５％）を明黄色の固体、融点１０１．７〜１２１．２℃として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１０Ｈ９ＣｌＳＯ５（Ｍ＋）の計算値、２７５．９８５９、実測値、２７５．９８５７。
【０１１５】
（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（３．６７ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３．２１ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、３Åモレキュラーシーブを詰めたデーン・シュタークトラップを取り付けたフラスコで１６時間還流した。次に反応液を２５℃に冷却して、真空で濃縮した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７０／３０、ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（４−トルエン−スルホニルヒドラゾノ）−酢酸メチルエステル（３．８２ｇ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。この化合物は、このまま次の変換に使用した。
【０１１６】
（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（４−トルエンスルホニルヒドラゾノ）−酢酸メチルエステル（３．８２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌した。１時間後、減圧下で反応液から溶媒を留去して、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、６０／４０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジアゾ−酢酸メチルエステル（９７８ｍｇ、収率４０％）を鮮やかな帯黄橙色の固体、融点１０２．７〜１０６．５℃として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１０Ｈ９Ｎ２ＣｌＳＯ４（Ｍ＋）の計算値、２８７．９９７２、実測値、２８７．９９７９。
【０１１７】
（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジアゾ−酢酸メチルエステル（４８９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２５℃で、シクロペンタノール（０．３８ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した後、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ４０Ｓカラム、７５／２５、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−酢酸メチルエステル（３９５ｍｇ、収率６７％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＳＯ５（Ｍ＋）の計算値、３４６．０６４２、実測値、３４６．０６４３。
【０１１８】
ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−酢酸メチルエステル（３９５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を２５℃で、水酸化カリウム（３２０ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液で処理して、混合物を２５℃で撹拌した。３時間後、反応液を水で希釈して、減圧下で溶媒を留去した。濃縮液は、１Ｎ塩酸の水溶液でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で溶媒を留去した。残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル＋１％酢酸）により精製して、ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−酢酸（３６４ｍｇ、収率９６％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＳＯ５（Ｍ＋）の計算値、３３２．０４８５、実測値、３３２．０４８６。
【０１１９】
ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−酢酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に２５℃で、２−アミノチアゾール（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次にこれを水（１０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ４０Ｓカラム、６０／４０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（４４ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｃｌ（Ｍ＋）の計算値、４１４．０４７５、実測値、４１４．０４８１。
【０１２０】
実施例７
ｒａｃ−１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−アセチル〕−３−メチル−尿素の調製
【０１２１】
【化３６】
Figure 2004504388
【０１２２】
ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−酢酸（実施例６；１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）フルオロベンゼン（２．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８μＬ）溶液を、塩化オキサリルの２．０Ｍジクロロメタン溶液（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。直ちに激しいガス発生が観察され、混合物を２５℃で１時間撹拌すると、色が明黄色になった。次にメチル尿素（９７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で１０分間加熱後、ピリジン（０．０４８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を７０℃で１時間維持した。冷却混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次にセライトで濾過することにより不溶性物質を除去して、濾液を真空で濃縮した。濃縮液を３Ｎ塩酸（１×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ４０Ｓカラム、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−アセチル〕−３−メチル−尿素（７８ｍｇ、収率６７％）を白色の泡状物として得た：ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３８９．０９３８、実測値、３８９．０９４３。
【０１２３】
実施例８
ｒａｃ−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【０１２４】
【化３７】
Figure 2004504388
【０１２５】
（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジアゾ−酢酸メチルエステル（実施例６；４８９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２５℃で、２−シクロヘキセン−１−オール（０．４２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理して、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ４０Ｓカラム、７５／２５、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−酢酸メチルエステル（３５０ｍｇ、収率５８％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＳＯ５（Ｍ＋）の計算値、３５８．０６４２、実測値、３５８．０６４０。
【０１２６】
ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−酢酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を２５℃で、水酸化カリウム（２７３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液で処理して、この溶液を２５℃で撹拌した。３時間後、反応液を水で希釈して減圧下で濃縮した。この濃縮液を１Ｎ塩酸の水溶液でｐＨ２まで酸性にしてジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル＋１％酢酸）により精製して、ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−酢酸（２６５ｍｇ、収率７９％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＳＯ５（Ｍ＋）の計算値、３４４．０４８５、実測値、３４４．０４９４。
【０１２７】
ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−酢酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に２５℃で、２−アミノチアゾール（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（９６．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ４０Ｓカラム、６０／４０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（３９ｍｇ、収率６３％）をガラス状の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｃｌ（Ｍ＋）の計算値、４２６．０４７５、実測値、４２６．０４７９。
【０１２８】
実施例９
ｒａｃ−１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素の調製
【０１２９】
【化３８】
Figure 2004504388
【０１３０】
ｒａｃ−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−酢酸（実施例８から、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、フルオロベンゼン（２．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８μＬ）の冷却（０℃）混合物を、塩化オキサリルの２．０Ｍジクロロメタン溶液（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理すると、激しいガスの発生が起こった。次に反応液を２５℃で１時間撹拌すると、色が明黄色になった。メチル尿素（６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を７０℃で１０分間加熱し、次にピリジン（０．０４８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１時間維持した。冷却した反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、次にセライトにより濾過して、不溶性物質を除去し、濾液を真空で濃縮した。濃縮液は、３Ｎ塩酸（１×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１５ｍＬ）、及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。反応生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ４０Ｓカラム、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素（６３ｍｇ、収率５４％）を白色の泡状物として得た：ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、４０１．０９３８、実測値、４０１．０９２１。
【０１３１】
実施例１０
ｒａｃ−２−シクロペンチルスルファニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【０１３２】
【化３９】
Figure 2004504388
【０１３３】
ジアゾ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１；１９３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２５℃で、シクロペンチルメルカプタン（０．２１ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）で処理して、この溶液を２５℃で１時間撹拌した。この間にガスの発生は検出されず、薄層クロマトグラフィーによりこの黒色の溶液を試験すると、出発物質だけが存在することが判った。反応液を加熱還流して、再び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流しながら１０分間撹拌すると、激しいガスの発生が観察された。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−シクロペンチルスルファニル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４８ｍｇ、収率５９％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２ＳＯ２（Ｍ＋）の計算値、３１８．０２４８、実測値、３１８．０２４４。
【０１３４】
ｒａｃ−シクロペンチルスルファニル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を２５℃で、水酸化カリウム（４４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理して、混合物を２５℃で撹拌した。３時間後、反応液を水で希釈して減圧下で溶媒を留去した。この濃縮液を１Ｎ塩酸の水溶液でｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル＋１％酢酸）により精製して、ｒａｃ−シクロペンチルスルファニル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（４３ｍｇ、収率９０％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２ＳＯ２（Ｍ＋）の計算値、３０４．００９１、実測値、３０４．０１０１。
【０１３５】
シクロペンチルスルファニル−（３，４−ジクロロ−フェニル）酢酸（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に２５℃で、２−アミノチアゾール（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ１２Ｍカラム、８０／２０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−シクロペンチルスルファニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（４０ｍｇ、収率７４％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２ＯＳ２Ｃｌ２（Ｍ＋）の計算値、３８６．００８１、実測値、３８６．００８０。
【０１３６】
実施例１１
ｒａｃ−２−シクロペンタンスルホニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドの調製
【０１３７】
【化４０】
Figure 2004504388
【０１３８】
ｒａｃ−２−シクロペンチルスルファニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（実施例１０；３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、この混合物を２５℃で撹拌した。６時間後、沈殿物を濾過して、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を取っておき、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ１２Ｍカラム、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル）に付すことにより、ｒａｃ−２−シクロペンタンスルフィニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２３ｍｇ、収率６６％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ２Ｃｌ２（Ｍ＋）の計算値、４０２．００３０、実測値、４０２．００３５。
【０１３９】
ｒａｃ−２−シクロペンタンスルフィニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を２５℃で撹拌しながら、過マンガン酸カリウム（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（バイオテージ・フラッシュ１２Ｍカラム、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−シクロペンタンスルホニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１０ｍｇ、収率４８％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ２Ｃｌ２（Ｍ＋）の計算値、４１７．９９７９、実測値、４１７．９９７７。
【０１４０】
実施例１２
ｒａｃ−１−〔シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素の調製
【０１４１】
【化４１】
Figure 2004504388
【０１４２】
ｒａｃ−シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（実施例１；１６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）溶液を、塩化オキサリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液、０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．４２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混濁混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をメタノール（１０ｍＬ）で終息させ、５％硫酸の水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、６０／４０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（１１６ｍｇ、収率７１％）を白色の固体、融点８８．３〜９１．４℃を得た；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１３Ｈ１５ＮＣｌ２Ｏ２（Ｍ＋）の計算値、２８８．０５５８、実測値、２８８．０５７２。
【０１４３】
ｒａｃ−２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をイソシアン酸メチル（０．０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２４時間加熱還流し、次に冷却して減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、６０／４０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−〔シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素（３０ｍｇ、収率４１％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、２８８．０５５８、実測値、２８８．０５７２。
【０１４４】
実施例１３
ｒａｃ−１−〔（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素の調製
【０１４５】
【化４２】
Figure 2004504388
【０１４６】
０℃に冷却した、ｒａｃ−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（実施例３；４０９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）溶液を、塩化オキサリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液、０．９５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．０ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混濁混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をメタノール（１０ｍＬ）で終息させ、５％硫酸の水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７０／３０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（３１１ｍｇ、収率７６％）を白色の固体、融点１０３．６〜１０８．９℃として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１５ＮＣｌ２Ｏ２（Ｍ＋）の計算値、２９９．０４７９、実測値、２９９．０４９２。
【０１４７】
ｒａｃ−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（３１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をイソシアン酸メチル（０．０９ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２４時間加熱還流し、次に真空で濃縮した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−〔（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素（２３８ｍｇ、収率６４％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋）の計算値、３５６．０６９４、実測値、３５６．０６９４。
【０１４８】
実施例１４
ｒａｃ−１−〔シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素の調製
【０１４９】
【化４３】
Figure 2004504388
【０１５０】
０℃に冷却した、ｒａｃ−シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（実施例２；３６４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）溶液を塩化オキサリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液、０．８４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．９０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えて、この混濁混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ここで反応をメタノール（１０ｍＬ）で終息させ、５％硫酸の水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−シクロヘキシルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（３１１ｍｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た：ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１４Ｈ１７ＮＣｌ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３０２．０７１４、実測値、３０２．０７２８。
【０１５１】
ｒａｃ−２−シクロヘキシルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（２９１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をイソシアン酸メチル（０．０９ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２４時間加熱還流し、次に冷却した反応液を真空で濃縮した。反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−〔シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素（３０１ｍｇ、収率８７％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｃｌ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３５９．０９２９、実測値、３５９．０９２２。
【０１５２】
実施例１５
ｒａｃ−１−〔（３，４−ジクロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素の調製
【０１５３】
【化４４】
Figure 2004504388
【０１５４】
ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−〔（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）〕−酢酸（実施例４；４４１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）溶液を塩化オキサリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液、１．０１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．１０ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混濁混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応をメタノール（１０ｍＬ）で終息させ、５％硫酸の水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７０／３０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセトアミド（２７８ｍｇ、収率６３％）を白色の固体、融点８１．９〜８３．６℃として得た：ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１３Ｈ１５ＮＣｌ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３０３．０４２８、実測値、３０３．０４２６。
【０１５５】
ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセトアミド（２７８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をイソシアン酸メチル（０．０８ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２４時間加熱還流し、次に冷却した反応液を真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２０／８０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−〔（３，４−ジクロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素（７０ｍｇ、収率２１％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｃｌ２Ｏ４（Ｍ＋）の計算値、３６０．０６４３、実測値、３６０．０８６５。
【０１５６】
実施例１６
ｒａｃ−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製
【０１５７】
【化４５】
Figure 2004504388
【０１５８】
（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に２５℃で、ＨＢＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を順に水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。残留物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（４８０ｍｇ、収率７０％）を明黄色の固体、融点１６９．８〜１７２．３℃として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１１Ｈ８Ｎ２ＯＳＣｌ２（Ｍ＋）の計算値、２８５．９７３４、実測値、２８５．９７３４。
【０１５９】
前もって−７８℃に冷却した、ｒａｃ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（１８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に塩化シクロペンタンカルボニル（０．０８ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で更に６０分間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）の添加により終息させた。次いでこの混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（９８ｍｇ、収率４０％）を黄橙色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ＳＣｌ２（Ｍ＋）の計算値、３８２．０３０９、実測値、３８２．０３０９。
【０１６０】
生物学的活性の実施例：
ａ）インビトログルコキナーゼ活性
グルコキナーゼ測定法：グルコキナーゼ（ＧＫ）は、グルコース−６−リン酸の産生を、カップリング酵素としてロイコノストック・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）からのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１ｋ単位／ｍｇ；ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、インディアナポリス、インディアナ州）によるＮＡＤＨの発生に結びつけることによって評価した（スキーム２）。
【０１６１】
【化４６】
Figure 2004504388
【０１６２】
組換えヒト肝臓ＧＫ１は、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）においてグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）〔Ｌｉａｎｇら， １９９５〕として発現させ、製造業者（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）が提示する手順を用いてグルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。以前の研究によって、未変性ＧＫ及びＧＳＴ−ＧＫの酵素的性質が本質的に同一であることが証明されている（Ｌｉａｎｇら， １９９５；Ｎｅｅｔら， １９９０）。
【０１６３】
検定は、コスター（Ｃｏｓｔａｒ）（ケンブリッジ、マサチューセッツ州）製の平底９６ウェル組織培養プレートにおいて１２０μＬの最終インキュベーション容量で２５℃で行った。インキュベーション混合物は以下を含むものとした：２５ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．１）、２５ｍＭ　ＫＣｌ、５ｍＭ　Ｄ−グルコース、１ｍＭ　ＡＴＰ、１．８ｍＭ　ＮＡＤ、２ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１μＭソルビトール−６−リン酸、１ｍＭジチオトレイトール、試験薬物又は１０％　ＤＭＳＯ、１．８単位／ｍｌ　Ｇ６ＰＤＨ、及びＧＫ（以下を参照のこと）。全ての有機試薬は、純度＞９８％であり、そしてシグマ化学（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（セントルイス、ミズーリ州）製のＤ−グルコース及びＨｅｐｅｓを除いて、ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）製とした。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して、インキュベーション混合物からＧＳＴ−ＧＫを差し引いたものに１２μｌの容量で加えて、１０％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。この混合物を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ２５０マイクロプレート分光光度計（モレキュラー・デバイシズ・コーポレーション（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、サニーヴェール、カリフォルニア州）の温度制御チャンバー内で１０分間プレインキュベートして温度を平衡にし、次に２０μｌ　ＧＳＴ−ＧＫの添加により反応を開始させた。
【０１６４】
酵素の添加後、３４０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）の上昇を、ＧＫ活性の尺度として１０分のインキュベーションの間モニターした。充分なＧＳＴ−ＧＫを加えることにより、１０％　ＤＭＳＯを含む（但し試験化合物を含まない）ウェルでは１０分のインキュベーションの間にＯＤ３４０の０．０８〜１単位の上昇が得られた。予備実験によって、ＧＫ反応が、ＧＫ活性を５倍上昇させるアクチベーターの存在下でさえ、この時間にわたって線形であることが確立された。対照ウェルにおけるＧＫ活性を試験ＧＫアクチベーターを含むウェルにおける活性と比較して、ＧＫの活性を５０％上昇させるアクチベーターの濃度、即ち、ＳＣ１．５を算出した。合成実施例に記載された式（Ｉ）の化合物の全てが、３０μＭ以下のＳＣ１．５であった。
【０１６５】
Ｌｉａｎｇ， Ｋ．， Ｋｅｓａｖａｎ， Ｐ．， Ｗａｎｇ， Ｌ．， Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ， Ｋ．， Ｔａｎｉｚａｗａ， Ｙ．， Ｐｅｒｍｕｔ， Ｍ．Ａ．， Ｍａｇｎｕｓｏｎ， Ｍ．，及びＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ， Ｆ．Ｍ．、「酵素の基質相互作用及び安定性に及ぼす若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）関連グルコキナーゼ突然変異の可変効果」、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３０９： １６７−１７３， １９９５。
【０１６６】
Ｎｅｅｔ， Ｋ．， Ｋｅｅｎａｎ， Ｒ．Ｐ．，及びＴｉｐｐｅｔｔ， Ｐ．Ｓ．、「モノマーのグルコキナーゼにおけるＫｉｎｅｔｉｃ ｓｌｏｗ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎの観察」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２９； ７７０−７７７， １９９０。
【０１６７】
ｂ）インビボ活性
グルコキナーゼアクチベーターのインビボスクリーニングのプロトコール
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、２時間の絶食後、５０ｍｇ／ｋｇ体重でグルコキナーゼ（ＧＫ）アクチベーターを胃管栄養法により経口投与した。投与後６時間の試験期間に血中グルコース測定を５回行った。
【０１６８】
マウス（ｎ＝６）は、秤量して、経口処置の前に２時間絶食させた。ＧＫアクチベーターは、ゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）ビヒクル（エタノール：ゲルシレ４４／１４：ＰＥＧ４００適量、４：６６：３０ｖ／ｗ／ｖ）中に６．７６ｍｇ／ｍｌで処方した。マウスに、５０ｍｇ／ｋｇの用量に等しい体重１ｇ当たり７．５μＬの処方を経口投与した。投与の直前に、マウス尾の小部分（≒１ｍｍ）を鋏で切り取って、分析のためにヘパリンで凝血防止した毛細管中に１５μＬの血液を回収することにより、投与前（０時点）の血中グルコースの読みを獲得した。ＧＫアクチベーターの投与後、追加の血中グルコースの読みは、同じ尾の創傷部から、投与の１、２、４、及び６時間後にとった。結果は、６時間の試験継続時間にわたり、ビヒクル処理マウス６匹の平均血中グルコース値をＧＫアクチベーター処理マウスと比較することにより解釈した。化合物は、２回の連続測定時点についてビヒクルと比較して血中グルコースが統計的に有意（ｐ≦０．０５）な低下を示すとき、活性であると考えた。
【０１６９】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる：
成分　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ（１錠当たり）
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　１０．０〜１００．０
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５．０
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　７５．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１．０
【０１７０】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ（１カプセル当たり）
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　２５．０
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　２０．０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2004504388
    〔式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニルであり；
    Ｒ３は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル、または酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環であり；
    Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であるか、又はＲ６であり；
    Ｒ５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８であり；
    Ｒ６は、環炭素原子により、示されるアミド基に連結している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であって、そしてこの５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み（ここで１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接した窒素であり；該単置換ヘテロ芳香環は、該連結炭素原子に隣接していない環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ１３よりなる群から選択される置換基で単置換されている）；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素又は低級アルキルであり；
    Ｘは、酸素、硫黄、スルホニル又はカルボニルであり；
    ＊は、不斉炭素原子を示す〕で示される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩よりなる群から選択されるアミド。
  2. 該化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニルであり；
    Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環であり；
    Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
    Ｘは、酸素、硫黄、スルホニル又はカルボニルである〕で示される、請求項１記載のアミド。
  3. 該化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロ、低級アルキルスルホニル、又はペルフルオロ低級アルキルスルホニルであり；
    Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、５員〜７員環であり；
    Ｒ６は、環炭素原子により、示されるアミド基に連結している、非置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であって、そしてこの５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み（ここで１個のヘテロ原子は、連結環炭素原子に隣接した窒素である）；そして
    Ｘは、酸素、硫黄、スルホニル又はカルボニルである〕で示される、請求項１記載のアミド。
  4. Ｒ５が、低級アルキルである、請求項１記載のアミド。
  5. Ｒ５が、メチルである、請求項１又は２のいずれか１項記載のアミド。
  6. Ｒ６が、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリル、好ましくはチアゾリル又はピリジニルである、請求項１又は３のいずれか１項記載のアミド。
  7. Ｒ６が、チアゾリルである、請求項１又は３のいずれか１項記載のアミド。
  8. Ｒ６が、ピリジニルである、請求項１又は３のいずれか１項記載のアミド。
  9. Ｒ１及びＲ２が、独立に、ハロ又は低級アルキルスルホニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド。
  10. Ｒ１及びＲ２が、独立に、クロロ又はメチルスルホニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド。
  11. Ｒ１及びＲ２が、クロロである、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド。
  12. Ｒ１が、クロロであり、そしてＲ２が、メチルスルホニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド。
  13. Ｒ３が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載のアミド。
  14. 該ヘテロ原子が、酸素である、請求項１３記載のアミド。
  15. Ｒ３が、シクロペンチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載のアミド。
  16. Ｘが、酸素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載のアミド。
  17. Ｘが、硫黄、スルホニル又はカルボニルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載のアミド。
  18. １−〔シクロペンチルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔シクロヘキシルオキシ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔（３，４−ジクロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−シクロペンチルオキシ−アセチル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−アセチル〕−３−メチル−尿素、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−シクロヘキシルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−シクロペンチルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−シクロペンチルオキシ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−シクロペンタンスルホニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、及び
    ２−シクロペンチルスルファニル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミドよりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載のアミド。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
  20. 請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤と合わせることを特徴とする、請求項１９記載の薬剤組成物の製造方法。
  21. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  22. ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
  23. ＩＩ型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
  24. ＩＩ型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
  25. 請求項１〜１８のいずれか１項記載のアミドの製造方法であって、
    （ａ）式（１４）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＣＯであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である〕で示される化合物を式（１３）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ６は、請求項１と同義である〕で示されるアミンとカップリングすること；
    （ｂ）式（１８）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、請求項１と同義である〕で示される化合物の脱プロトン化、及びこれに続く式（１９）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ３は、請求項１と同義である〕で示される化合物との反応；
    （ｃ）式（１４）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＣＯであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である〕で示される化合物と式（１６）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ５は、請求項１と同義である〕で示される単置換尿素との反応；
    （ｄ）式（１５）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＣＯであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である〕で示される化合物を式（１７）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ５は、請求項１と同義である〕で示されるイソシアナートと反応させること；
    （ｅ）式（１２）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＣＯであり、Ｒａは、低級アルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である〕で示される化合物を式（１６）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ５は、請求項１と同義である〕で示される単置換尿素と、アルカリ金属アルコキシドの存在下で反応させること；
    （ｆ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｘは、Ｓであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、請求項１と同義である〕で示されるチオエーテルを式（Ｉ）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である〕で示されるスルホンに変換すること；又は
    （ｇ）式（ＩＩ）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｘは、Ｓであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、請求項１と同義である〕で示されるチオエーテルを式（Ｉ）：
    Figure 2004504388
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である〕で示されるスルホンに変換すること
    を特徴とする方法。
  26. 請求項２５記載の方法により製造される化合物。
  27. 本明細書に定義される発明。
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