DE60111540T2 - Tetrazolylphenyl-acetamide als glukokinaseaktivatoren - Google Patents

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Description

  • Glukokinase (GK) ist eine der vier Hexokinasen, die bei Säugern gefunden werden [Colowick, S. P., in The Enzymes, Bd. 9 (P. Boyer, Hrsg.) Academic Press, New York, NY, Seiten 1–48, 1973]. Die Hexokinasen katalysieren den ersten Schritt in dem Stoffwechsel von Glukose, d. h. die Umwandlung von Glukose zu Glukose-6-phosphat. Glukokinase weist eine eingeschränkte zelluläre Verteilung auf, die prinzipiell in pankreatischen β-Zellen und Lebergewebszellen gefunden werden. Außerdem ist GK ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym für den Glukosestoffwechsel in diesen zwei Zelltypen, die dafür bekannt sind, daß sie bei der Ganzkörperglukosehomöostase kritische Rollen spielen [Chipkin, S. R., Kelly, K. L. und Ruderman, N. B. in Joslin's Diabetes (C. R. Khan und G. C. Wier, Hrsg.), Lea und Febiger, Philadelphia, PA, Seiten 97–115, 1994]. Die Konzentration von Glukose, bei der GK die Hälfte der maximalen Aktivität zeigt, beträgt ungefähr 8 mM. Die anderen drei Hexokinasen sind mit Glukose bei viel geringeren Konzentrationen (< 1 mM) gesättigt. Deshalb erhöht sich der Fluß von Glukose durch die GK-Leitungsbahn, da sich die Konzentration von Glukose in dem Blut von Nüchternniveaus (5 mM) auf postprandiale (≈ 10–15 mM) Niveaus nach einer Kohlenhydrat-enthaltenden Mahlzeit erhöht [Printz, R. G., Magnuson, M. A. und Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Bd. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier und D. B. McCormick, Hrsg.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, Seiten 463–496, 1993]. Diese Ergebnisse trugen über ein Jahrzehnt zurück zur Hypothese bei, daß GK als ein Glukosesensor in β-Zellen und Hepatozyten fungiert (Meglasson, M. D. und Matschinsky, F M. Amer. J. Physiol. 246, E1–E13, 1984). In den letzten Jahren bestätigten die Studien bei transgenen Tieren, daß GK tatsächlich eine kritische Rolle bei der Ganzkörperglukosehomöostase spielt. Tiere, die kein GK exprimieren, sterben innerhalb von Tagen von der Geburt mit schwerer Diabetes, während die Tiere, die GK überexprimieren, verbesserte Glukosetoleranz haben (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69–78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213–1218, 1996). Eine Erhöhung der Glukoseexponierung ist durch GK in β-Zellen an erhöhte Insulinsekretion und in Hepatoryten an erhöhte Glykogenabscheidung und vielleicht verringerte Glukoseproduktion gebunden.
  • Die Erkenntnis, daß die Diabetes mellitus des Pubertätsalters Typ II (MODY-2) durch den Verlust der Funktionsmutationen in dem GK-Gen verursacht wird, läßt darauf schließen, daß GK ebenso als ein Glukosesensor bei Menschen fungiert (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167–173, 1995). Ein zusätzlicher Nachweis, der eine wichtige Rolle für GK bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels bei Menschen unterstützt, wurde durch die Identifizierung von Patienten bereitgestellt, die eine Mutantenform von GK mit erhöhter Enzymaktivität exprimieren. Diese Patienten zeigen eine Nüchternhyperglykämie, verbunden mit einem ungeeignet erhöhten Niveau an Plasmainsulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226–230, 1998). Während die Mutationen des GK-Gens bei einer Vielzahl von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ II nicht gefunden wurden, werden Verbindungen, die GK aktivieren und dadurch die Empfindlichkeit des GK-Sensorsystems erhöhen, bei der Behandlung der Hyperglykämie, die für Diabetes mellitus vom Typ II charakteristisch ist, noch nützlich sein. Glukokinaseaktivatoren werden den Fluß des Glukosestoffwechsels in β-Zellen und Hepatozyten erhöhen, was an erhöhte Insulinsekretion gebunden sein wird. Solche Mittel sind zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich.
  • Diese Erfindung stellt ein Tetrazol bereit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel:
    Figure 00020001
    worin
    Figure 00020002
    ist;
    einer von R1 oder R2
    Figure 00020003
    ist und der andere Wasserstoff, Halogen, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl, Cyano oder Nitro ist; R3 Cycloalkyl ist; R4 -C(O)-NHR6 oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff ist, das dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder mit Halogen an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen monosubstituiert ist; n 0 oder 1 ist; R5 Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist; R6 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze des Tetrazols.
  • In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der obigen Formel I, worin einer von R1 oder R2
    Figure 00020004
    ist und der andere Wasserstoff, Halogen, Nierderalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist; R3 Cycloalkyl ist; R4 -C(O)-NHR6 oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff ist, das dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder mit Halogen an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen monosubstituiert ist; n 0 oder 1 ist; R5 Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist; R6 Niederalkyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung Tetrazole der Formel I, umfassend Verbindungen der Formeln I-A und I-B, folgendermaßen bereit:
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3, R4 und n wie für die obige Formel 1 definiert sind, vorzugsweise worin R1
    Figure 00030002
    ist, R2 Wasserstoff, Perfluorniederalkyl oder Niederalkylsulfonyl ist, R3 Cycloalkyl ist, R4 -C(O)-NHR6 oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff ist, das dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder mit Halogen an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen monosubstituiert ist; R5 Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist; R6 Niederalkyl ist und n 0 oder 1 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon; und
    Figure 00030003
    worin R1, R2, R3, R4 und n wie für die obige Formel I definiert sind, vorzugsweise worin einer von R1 oder R2
    Figure 00030004
    ist und der andere Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist; R3 Cycloalkyl ist;
    R4 -C(O)-NHR6 oder ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff ist, das dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder mit Halogen an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen mono substituiert ist; R5 Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist; R6 Niederalkyl ist und n 0 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Formel I-A stellt die isomere Bindung dar, wenn sie nicht hydriert ist. Formel I-B stellt die Bindung dar, wenn sie hydriert ist. Folglich gibt Δ eine trans-Konfiguration über die Doppelbindung in Formel I-A an, und * stellt das asymmetrische Kohlenstoffatom in Formel I-B dar. Tetrazole, die Verbindungen der Formel I-B sind, liegen vorzugsweise in der R-Konfiguration vor.
  • Die Verbindungen der Formel I-A oder I-B sind Glukokinaseaktivatoren, die zur Erhöhung der Insulinsekretion bei der Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsmittel. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von solchen Verbindungen als therapeutisch wirksame Substanzen sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes mellitus vom Typ II. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung der Formel I einem Menschen oder einem Tier umfaßt.
  • Eine Ausführungsform der Formel I-A oder der Formel I-B ist ein Tetrazol, wo R4 ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff ist, das dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder mit Halogen an einer anderen Stelle an dem Ringkohlenstoffatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen monosubstituiert ist. Formel I-A1 stellt diese Ausführungsform als eine Verbindung der Formel I-A dar und Formel I-B1 stellt diese Ausführungsform als eine Verbindung der Formel I-B dar.
  • Eine andere Ausführungsform der Formel I-A oder Formel I-B ist ein Tetrazol, wo R4 -C(O)-NHR6 ist, wo R6 Wasserstoff oder Niederalkyl ist. Die Formel I-A2 stellt diese Ausführungsform als eine Verbindung der Formel I-A dar. Die Formel I-B2 stellt diese Ausführungsform als eine Verbindung der Formel I-B dar.
  • Bei den meisten Tetrazolen dieser Erfindung ist es bevorzugt, daß R1
    Figure 00040001
    ist. Es ist ebenso bevorzugt, daß R5 Niederalkyl (wie Methyl) ist. Es ist außerdem bevorzugt, daß R3 Cyclopentyl ist, obwohl Cyclohexyl und Cycloheptyl ebenso möglich sind. Wenn R4 ein sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, ist er vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin. Wenn R4 ein fünfgliedriger heteroaromatischer Ring ist, ist er vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Thiazol. Wenn substituiert, ist jeder Ring vorzugsweise monosubstituiert, und der bevorzugte Substituent ist Halogen, wie Brom. R2 ist vorzugsweise Halogen (wie Fluor oder Chlor) oder Perfluorniederalkyl (wie Trifluormethyl) und R6 ist vorzugsweise Methyl. Daher kann ein Tetrazol der Formel IA oder IB irgendeine oder mehrere dieser Bedingungen in irgendeiner ausgewählten Kombination umfassen. Außerdem können irgendeine oder mehrere dieser Bedingungen auf irgendein Tetrazol dieser Erfindung, wie hierin beschrieben, angewendet werden. Beispielsweise ist in irgendeinem Tetrazol dieser Erfindung mit substituiertem Pyridin der bevorzugte Substituent Brom.
  • Insbesondere ist in Tetrazolen der Formel I-A1 R1
    Figure 00050001
    ist R5 Niederalkyl, und ist R3 Cyclopentyl (Formel I-A1a). In einer Ausführungsform der Formel I-A1a ist R4 ein sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin. Bei einem solchen Tetrazol kann R2 Halogen sein. Ein Beispiel ist:
    (E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylamid.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel I-A1a ist R4 ein fünfgliedriger heteroaromatischer Ring, insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes Thiazol. Bei einem solchen Tetrazol kann R2 Halogen oder Perfluorniederalkyl sein, oder kann R2 Niederalkylsulfonyl sein. Beispiele der vorhergehenden Tetrazole sind
    (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl-]-N-thiazol-2-yl-acrylamid,
    (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl-]-but-2-ensäure-thiazol-2-ylamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, und
    (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-Fuuor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid.
  • Ein Beispiel des letzteren Tetrazols ist:
    (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl-)-N-thiazol-2-yl-acrylamid.
  • Bei einem anderen Tetrazol der Formel I-A1 ist R1
    Figure 00050002
    ist R2 Halogen und ist R4 substituiertes oder unsubstituiertes Thiazol. Bei diesen Tetrazolen ist R5 Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl. R3 kann Cyclohexyl sein, wie bei
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, und
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid.
  • Oder R3 kann Cycloheptyl sein, wie bei
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, und
    (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylamid.
  • Diese Erfindung ist ebenso auf Tetrazole der Formel I-A2 gerichtet (d. h. Tetrazole der Formel I-A), wo R4 -C(O)-NHR6 ist, wo R6 Wasserstoff oder Niederalkyl ist. In solchen bevorzugten Tetrazolen ist R1
    Figure 00050003
    ist R5 Niederalkyl, ist R3 Cyclopentyl und ist R6 Methyl, insbesondere wo R2 Halogen ist. Ein Beispiel eines solchen Tetrazols ist (E)-1-{3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acryloyl}3-methyl-harnstoff.
  • Diese Erfindung ist ebenso auf Tetrazole der Formel I-B gerichtet, beispielsweise Tetrazole der Formel I-B1 (wo R4 ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, wie oben ausführlich beschrieben). Bei solchen Tetrazolen ist R1 vorzugsweise
    Figure 00050004
    ist R5 Niederalkyl und ist R3 Cyclopentyl (Formel I-B1a). In einer Ausführungsform der Formel I-B1a ist R4 ein sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin. Bei einem solchen Tetrazol kann R2 Halogen sein. Beispiele von solchen Tetrazolen sind
    N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid, und
    N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid.
  • Alternativ kann R2 Perfluorniederalkyl sein, beispielsweise in N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionamid.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel I-B1a ist R4 ein fünfgliedriger heteroaromatischer Ring, insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes Thiazol. Bei einem solchen Tetrazol kann R2 Halogen oder Perfluorniederalkyl sein, oder kann R2 Niederalkylsulfonyl sein. Beispiele dieser Tetrazole sind
    3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl)-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, und
    3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid.
  • Bei einem anderen Tetrazol der Formel I-B1 ist R1
    Figure 00060001
    ist R3 Cyclohexyl und ist R4 substituiertes oder unsubstituiertes Thiazol. Bei diesen Tetrazolen ist R2 Halogen. R5 kann Niederalkyl wie bei 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid oder Perfluorniederalkyl wie bei 2-(3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid sein.
  • Bei irgendwelchen Tetrazolen dieser Erfindung können R2 und R1 ausgetauscht werden, so daß R2
    Figure 00060002
    ist, insbesondere bestimmte Tetrazole der Formel I-B1. Bei diesen Tetrazolen ist es bevorzugt, daß R1 Niederalkylsulfonyl ist, R4 substituiertes oder unsubstituiertes Thiazol ist und R3 Cyclopentyl ist. Ein Beispiel eines solchen Tetrazols ist 3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid.
  • Diese Erfindung ist ebenso auf Tetrazole der Formel I-B2 gerichtet (d. h. Tetrazole der Formel I-B), wo R4 -C(O)-NHR6 ist, wo R6 Wasserstoff oder Niederalkyl ist. Bei solchen Tetrazolen ist es bevorzugt, daß R1
    Figure 00060003
    ist, R3 Cyclopentyl ist, R6 Methyl ist und R2 Perfluorniederalkyl oder Halogen ist. Beispiele von solchen Tetrazolen sind
    1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl}-propionyl-3-methyl-harnstoff und
    1-{2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionyl-3-methyl-harnstoff.
  • Bevorzugte Substituenten R4 in den Verbindungen der Formel I sind -C(O)-NH-R6, Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, oder Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen. Bevorzugte Substituenten R4 in den Verbindungen der Formel I-A sind Thiazolyl, Thiazolyl, substituiert durch Halogen, und Pyridinyl, substituiert durch Halogen. Bevorzugte Substituenten R4 in den Verbindungen der Formel I-B sind Thiazolyl und Pyridinyl, substituiert durch Halogen. Bevorzugter Halogensubstituent des heteroaromatischen Ringes R4 ist Brom.
  • In den Verbindungen der Formel I ist einer von R1 oder R2 vorzugsweise
    Figure 00070001
    und der andere ist Halogen, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl. Stärker bevorzugt ist R1
    Figure 00070002
    oder Niederalkylsulfonyl und ist R2 Halogen, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, Niederalkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl. In den Verbindungen der Formel I-A ist R1 vorzugsweise
    Figure 00070003
    und ist R2 vorzugsweise Halogen, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, Perfluorniederalkyl, wobei Trifluormethyl bevorzugt ist, oder Niederalkylsulfonyl, wobei Methylsulfonyl bevorzugt ist.
  • In den Verbindungen der Formel I-A vorzugsweise
    Figure 00070004
    oder Niederalkylsulfonyl, wobei Methylsukfonyl bevorzugt ist. Wenn außerdem R1
    Figure 00070005
    ist, ist R2 vorzugsweise Halogen, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, oder Perfluorniederalkyl, wobei Trifluormethyl bevorzugt ist. Wenn andererseits R1 Niederalkylsulfonyl ist, ist R1 vorzugsweise
  • Figure 00070006
  • In den Verbindungen der Formel I-A sind bevorzugte Substituenten R3 Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. In den Verbindungen der Formel I-B sind bevorzugte Substituenten R3 Cyclopentyl und Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopentyl.
  • Bevorzugte Substituenten R5 in den Verbindungen der Formel I sind Methyl und Trifluormethyl. In den Verbindungen der Formel I-B ist Methyl besonders bevorzugt. Bevorzugter Substituent R6 ist Methyl und n ist vorzugsweise 0.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
    (E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylamid,
    (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl-]-N-thiazol-2-yl-acrylamid,
    (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl-]-but-2-ensäure-thiazol-2-ylamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-3-cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl-]-N-thiazol-2-yl-acrylamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylamid,
    (E)-1-{3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acryloyl}-3-methyl-harnstoff,
    N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid,
    N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid,
    N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl}-propionyl-3-methyl-harnstoff, und
    1-{2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl)-3-cyclopentyl-propionyl-3-methyl-harnstoff.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Niederalkyl" geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl. Wie hierin verwendet, bedeutet „Cycloalkyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Wie hierin verwendet, bedeutet „Perfluorniederalkyl" irgendeine Niederalkylgruppe, wobei alle Wasserstoffe der Niederalkylgruppe durch Fluor substituiert oder ersetzt sind, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl usw., wobei Trifluormethyl bevorzugt ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Niederalkylsulfonyl" eine Niederalkylgruppe, wie oben definiert, die an den Rest des Moleküls durch das Schwefelatom in der Sulfonylgruppe gebunden ist. Bevorzugtes Niederalkylsulfonyl ist Methylsulfonyl.
  • Wie hierin verwendet, gibt der Ausdruck „Halogen" oder „Halo", wenn nicht anders angegeben, alle vier Halogene, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Iod (Fluor, Chlor, Brom und Iod) an.
  • Der heteroaromatische Ring, der durch R4 ist, ist ein fünf- oder sechsgliedriger Ring (beispielsweise ein aromatischer Ring mit mindestens einem Heteroatom), der durch einen Ringkohlenstoff an die gezeigte Amidgruppe in Formel IA oder Formel IB gebunden ist. Dieser Ring weist 1 bis 3 Heteroatome auf, die aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ausgewählt sind. Der Stickstoff ist nachbarständig zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom. Bevorzugte heteroaromatische Ringe umfassen Pyridinyl und Thiazolyl. Die Ringe können unsubstituiert oder mit Halogen, vorzugsweise Brom, an einer Stelle an dem Ringkohlenstoff, der zu dem Verbindungsringkohlenstoffatom nicht nachbarständig ist, monosubstituiert sein.
  • Der Ausdruck „trans", wie hierin verwendet, gibt an, daß die größten Substituenten, die über der Doppelbindung angelagert sind, an den gegenüberliegenden Seiten der Doppelbindung sind und die „E"-Konfiguration aufweisen. Der Ausdruck „cis" gibt an, daß die zwei größten Substituenten, die über der Doppelbindung angelagert sind, auf derselben Seite wie die Doppelbindung sind.
  • In den Verbindungen der Formel I-B gibt „*" das asymmetrische Kohlenstoffatom in den Verbindungen an, wobei die optische R-Konfiguration bevorzugt ist. Die Verbindungen der Formel I-B können in der R-Form oder als ein racemisches oder anderes Gemisch aus Verbindungen mit der optischen R- und S-Konfiguration an dem gezeigten asymmetrischen Kohlenstoff vorliegen. Die reinen R-Enantiomere sind bevorzugt. Wie oben erwähnt, sind die erfin dungsgemäßen Verbindungen als Glukokinaseaktivatoren zur Erhöhung der Insulinsekretion für die Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II nützlich. Verbindungen der Formel I-A mit der trans-Konfiguration über der Doppelbindung (dargestellt durch Δ) weisen diese Glukoskinaseaktivität auf.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze", wie hierin verwendet, umfaßt irgendein Salz mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt ebenso irgendein pharmazeutisch akzeptables Basensalz, wie Aminsalze, Trialkylaminsalze und dergleichen. Diese Salze können durchaus ohne weiteres durch den Fachmann unter Verwendung von Standardtechniken gebildet werden.
  • Die drei folgenden Schemen zeigen, wie Tetrazole der Formeln IA oder IB aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Schema 1 Tetrazolausgangsmaterialien
    Figure 00100001
  • R5' ist Niederalkyl.
  • Schema 2 Synthese von Tetrazol-Olefinen
    Figure 00110001
  • R4' ist ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, wie in Formel I definiert.
  • Schema 3 Synthese von racemischen Tetrazolen
    Figure 00120001
  • R4' ist ein fünf- oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring, wie in Formel I definiert.
  • R1, R2, R3, R4, R5 und n sind wie in den Formeln I-A und I-B. Wie in den Schemen gezeigt, sind die R1- und R2-Stellung gegenseitig austauschbar. Deshalb umfassen und zeigen die Schemen dieselben Reaktionen, Zwischenprodukte und Verbindungen mit dem Tetrazol oder seinen Präkursorn in der R2-Stellung und den anderen R1/R2-Variablen (Wasserstoff, Halogen, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl, Cyano oder Nitro) in der R1-Stellung und umgekehrt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch Umsetzen der Phenyl-substituierten Tetrazole (II, II', IV oder IV') mit Cycloalkyl-substituierten Acrylsäureniederalkylestern (VII) hergestellt, um Tetrazolylphenylcycloalkylpropenester (VIII) zu erhalten, der hydrolysiert oder reduziert und hydrolysiert wird, um die entsprechende Propen- oder Acrylsäure (IX oder XIII) zu erhalten, zu der der gewünschte heteroaromatische Ring oder Harnstoff/substituierter Harnstofff zugegeben wird, um eine Verbindung der Formel I-A oder Formel I-B zu erhalten. Die Phenyl-substituierten Tetrazole (II, II', IV oder IV') können aus den geeigneten substituierten Anilinen, die bekannt und verfügbare Materialien sind, hergestellt werden, oder können durch einen Fachmann aus bekannten Materialien hergestellt werden. Die Cycloalkyl-substituierten Acrylsäureniederalkylester können aus Cycloalkylhalogeniden, die ebenso bekannt und verfügbare Materialien sind, hergestellt werden, oder können durch einen Fachmann aus bekannten Materialien hergestellt werden. Diese Reaktionen werden nachstehend ausführlicher erläutert.
  • Schema 1 zeigt, wie man Ausgangsmaterialien für die Verbindungen dieser Erfindung erhält. Für die Verbindungen, wo R5 Niederalkyl oder Perfluorniederalkyl ist, wird substituiertes Anilin 1 mit Niederalkyl oder Perfluorniederalkylcarbonsäure (die R5 entspricht) unter Verwendung von konventionellen Verfahren zur Umwandlung eines Amins zu einem Imin, beispielsweise in einer Suspension aus Triphenylphosphin in Kohlenstofftetrachlorid, das mit einer organischen Base wie Triethylamin behandelt wird, umgesetzt. Folglich verläuft die Reaktion durch ein Imidoylhalogenidzwischenprodukt (beispielsweise Chlorid), das mit einem Azid, wie Natriumazid, umgesetzt wird, um Tetrazol II durch konventionelle Verfahren zur Tetrazolbildung aus einem Imidoylchlorid zu erhalten.
  • Für die Verbindungen dieser Erfindung, wo R5 Niederalkyl ist, ist ein Ersatzweg die Acylierung von Anilin 1, wie oben beschrieben, zu Acetamid III unter Standardbedingungen (wie Essigsäureanhydrid in Tetrahydrofuran), gefolgt von der Reaktion mit einem Azid, um Tetrazol IV durch konventionelle Verfahren zur Tetrazolbildung aus einem Niederalkylamid zu erhalten.
  • Anilin I, wo X entweder Iod oder Brom ist und jeder von R1 oder R2 Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Thiol und Trifluormethyl ist, oder wo R1 Thiomethyl ist, oder wo R2 Cyano ist, ist bekannt und kommerziell erhältlich, und kann ebenso durch einen Chemiker aus bekannten Materialien hergestellt werden. Andere Anilin-I-Verbindungen können durch einen Chemiker aus bekannten Materialien hergestellt werden.
  • Beispielsweise kann Anilin 1, wo R1 oder R2 C1-C4-Niederalkylsulfonyl ist, aus Anilin I, wo R1 oder R2 Thiol ist, hergestellt werden. Das Thiol wird unter Standardbedingungen alkyliert, um das Niederalkylthio bereitzustellen, welches dann zu dem entsprechenden Niederalkylsulfonyl oxidiert werden kann. Irgendein konventionelles Verfahren zur Oxidation von Alkylthiosubstituenten zu Sulfonen kann verwendet werden, um die Umwandlung zu bewirken.
  • Anilin I, wo R1 Cyano ist (und X Brom ist), kann aus Anilin I, wo R1 Nitro ist und X Brom ist, durch Reduzieren des Nitro zu einem Amin durch irgendein konventionelles Verfahren, dann Diazotieren des Amins zu dem entsprechenden Diazoniumsalz und Umsetzen mit einem Standardcyanogruppen-Überträgerstoff hergestellt werden, um Anilin I, wo R1 Cyano ist, zu erhalten.
  • Anilin I, wo R1 oder R2 Perfluorniederalkyl sind, kann aus den entsprechenden Halogenverbindungen der Formel VIII hergestellt werden. Irgendein konventionelles Verfahren zur Umwandlung einer aromatischen Halogengruppe zu einer gewünschten Perfluorniederalkylgruppe kann verwendet werden (siehe beispielsweise Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tarn., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q,-Y.; Duan, J.-X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US-Pat. Nr. 5,113,013).
  • Anilin I, wo R1 oder R2 Iod ist, kann aus den entsprechenden Nitroverbindungen der Formel VIII hergestellt werden. Das Nitro wird zu einem Amin reduziert und das Amin wird zu dem Diazoniumsalz diazotiert, das dann zu der Iodverbindung durch konventionelle Verfahren umgewandelt wird. (siehe beispielsweise Lucas, H. J. und Kennedy, E. R., Org. Synth. Coll. Bd. II 1943, 351).
  • Für die Verbindungen der Formel I-A werden die obigen Tetrazole mit Acrylsäureniederalkylester (VIII) verknüpft, um schließlich Tetrazolyl-phenylcycloalkylpropensäure IX bereitzustellen, an die ein heteroaromatisches Amin oder ein Harnstoff oder Niederalkylharnstoff geknüpft werden kann, um eine Verbindung der Formel I-A zu erhalten.
  • Schema 2 zeigt ausführlicher, wie man Verbindungen der Formel I-A erhält. R3 ist Cycloalkyl. Um Cycloalkyl-2-iod-acrylsäuremethylester VII zu erhalten, wird ein Organozinkreagens Va (erhalten durch konventionelle Verfahren aus kommerziell erhältlichem Iodid V) oder kommerziell erhältliches Grignard-Reagens Vb und lösliches Kup ferreagens mit Niederalkylpropiolat in einer regio- und stereo-selektiven 1,4-Konjugataddition umgesetzt, um ein Vinylkupferzwischenprodukt zu erhalten, welches bei der Iodierung unter Standardbedingungen VII erzeugt, wo R3 und der Iodsubstituent in syn-Beziehung zueinander stehen. Die Addition geht durch ein Cycloalkylkupfercyanozink- oder Magnesiumhalogenidzwischenprodukt voran, welches durch Behandeln von Va oder Vb mit Kupfercyanid und Lithiumchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erhalten wird. Die Verbindung VII wird dann mit aktiviertem Zinkmetall umgesetzt (Knochel and Rao, Tetrahedron 49: 29, 1993), um ein Vinylzinkzwischenprodukt zu erhalten, welches mit entweder der Verbindung II oder der Verbindung IV in Gegenwart einer Quelle von Pd(0) verknüpft werden kann, um Tetrazol-phenyl-cycloalkylacrylsäuremethylester VIII zu erhalten, wobei das Phenyl-substituierte Tetrazol das Iod ersetzt, um die trans-Orientierung über die Doppelbindung zu erhalten.
  • Die Verbindung VIII wird dann unter Standardalkalibedingungen zu der entsprechenden Säure IX hydrolysiert. Die heterocyclische Verbindung X kann dann durch Verknüpfen des gewünschten heteroaromatischen Amins mit der Verbindung IX unter konventionellen Bedingungen für die Zugabe eines Amins zu einer Säure gebildet werden. Die Harnstoffverbindung XI kann durch Binden von Harnstoff oder Niederalkylharnstoff an die Verbindung IX unter konventionellen Verbindungen zur Umwandlung einer Säure zu einem Harnstoff erhalten werden.
  • Die Verbindung VIII ist das Ausgangsmaterial für die Verbindungen der Formel I-B. Wie in Schema 3 gezeigt, können diese Verbindungen durch Reduzieren der Verbindung VIII zu tetrazolphenylcycloalkylpropansäureniederalkylester XII erhalten werden. Dies kann unter Verwendung konventioneller Metallkatalysatoren, wie Nickel in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Standardbedingungen erreicht werden. Die Verbindung XII wird dann unter Standardbedingungen hydrolysiert, um die entsprechende Säure XIII bereitzustellen. Die heterocyclische Verbindung XIV kann dann durch Binden des gewünschten heteroaromatischen Amins an die Verbindung XIII unter konventionellen Bedingungen für die Zugabe eines Amins zu einer Säure gebildet werden. Die Harnstoffverbindung XV kann durch Binden von Harnstoff oder Niederalkylharnstoff an die Verbindung XIII unter konventionellen Bedingungen zur Umwandlung einer Säure zu einem Harnstoff erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht ist, das R-Enantiomer der Verbindung der Formel I-B frei von anderen Enantiomeren herzustellen, kann die Verbindung der Formel XIII in dieses Isomer aus seinem Racemat durch irgendein konventionelles chemisches Mittel getrennt werden. Unter den bevorzugten chemischen Mitteln ist die Umsetzung der Verbindung der Formel XIII mit einer optisch aktiven Base. Irgendeine konventionelle optisch aktive Base kann verwendet werden, um diese Trennung durchzuführen. Unter den bevorzugten optisch aktiven Basen sind die optisch aktiven Aminbasen, wie alpha-Methylbenzylamin, Chinin, Dehydroabietylamin und alpha-Methylnaphthylamin. Irgendeine der konventionellen Techniken, die beim Trennen von organischen Säuren mit optisch aktiven organischen Aminbasen verwendet werden, können beim Durchführen dieser Reaktion genutzt werden.
  • In dem Trennungsschritt wird die Verbindung der Formel XIII mit der optisch aktiven Base in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium umgesetzt, um Salze des optisch aktiven Amins mit sowohl den R- als auch den S-Isomeren der Verbindung der Formel XIII herzustellen. Bei der Bildung dieser Salze sind die Temperaturen und der Druck nicht kritisch und die Salzbildung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck stattfinden. Die R- und S-Salze können durch irgendein konventionelles Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Nach der Kristallisation kann jedes der Salze zu den jeweiligen Verbindungen der Formel XIII in der R- und S-Konfiguration durch Hydrolyse mit einer Säure umgewandelt werden. Unter den bevorzugten Säuren sind verdünnte wässerige Säuren, d. h. etwa 0,001 N bis 2 N wässerige Säuren, wie wässerige Schwefel- oder wässerige Salzsäure. Mittels der Messung der optischen Drehung der optisch reinen kristallisierten Säure der Formel XIII kann man die Konfiguration dieses kristallinen Materials erhalten. Wenn diese kristallisierte Säure eine negative Drehung aufweist, dann weist diese kristallisierte Säure die R-Konfiguration auf. Die Konfiguration der Formel XIII, die durch dieses Spaltungsverfahren hergestellt wurde, wird durch das ganze Reaktionsschema hindurch durchgeführt, um das gewünschte R der Formel I-B zu erhalten. Die Trennung der R- und S-Isomere kann ebenso unter Verwendung einer enzymatischen Esterhydrolyse von irgendwelchen Niederalkylestern, die der Verbindung der Formel XII entsprechen, erreicht werden (siehe beispielsweise Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053), was zur Bildung der entsprechenden chiralen Säure und des chiralen Esters führt. Der Ester und die Säure können durch irgendein konventionelles Verfahren zur Trennung einer Säure von einem Ester getrennt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Aufspaltung von Razematen der Verbindungen der Formel XIII ist über die Bildung der entsprechenden diastereomeren Ester oder Amide. Diese diastereomeren Ester oder Amide können durch Verknüpfen der Carbonsäuren der Formel XIII mit einem chiralen Alkohol oder einem chiralen Amin hergestellt werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung irgendeines konventionellen Verfahrens zum Verknüpfen einer Carbonsäure mit einem Alkohol oder einem Amin durchgeführt werden. Die entsprechenden Diastereomere der Verbindungen der Formel XIII können dann unter Verwendung irgendwelcher konventionellen Trennungsverfahren getrennt werden. Die resultierenden reinen diastereomeren Ester oder Amide können dann hydrolysiert werden, um die entsprechenden reinen R- und S-Isomere zu erhalten. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung irgendeines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden, um ein Ester oder ein Amid ohne Razemisierung zu hydrolysieren.
  • Alle Verbindungen der Formel I-A oder Formel I-B, die in den Beispielen beschrieben werden, aktivierten Glukokinase in vitro gemäß der Verfahrensweise, die in dem Beispiel A für die biologische Aktivität beschrieben werden.
  • Die folgenden Verbindungen wurden getestet und wiesen ausgezeichnete Glukokinase-aktivierende Aktivität in vivo auf, wenn sie oral gemäß der Verfahrensweise, die in dem Beispiel B für die biologische Aktivität beschrieben wird, verabreicht werden:
    N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid,
    N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionamid,
    3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylamid,
    (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, und
    (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid.
  • Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit zum Aktivieren der Glukokinase können die Verbindungen der obigen Formel I als Medikamente zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ II verwendet werden. Deshalb sind Medikamente. wie zuvor erwähnt, die eine Verbindung der Formel I enthalten, ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Medikamente, wobei das Verfahren umfaßt: das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform, beispielsweise durch Kombinieren einer Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsstoff.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann ebenso rektal, beispielsweise unter Verwendung von Zäpfchen; lokal oder perkutan, beispielsweise unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal, unter Verwendung von beispielsweise injizierbaren Lösungen verabreicht werden. Außerdem kann die Verabreichung sublingual oder als ein Aerosol, beispielsweise in Form eines Sprays durchgeführt werden. Für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees oder harten Gelatinekapseln können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägerstoffen beigemischt werden. Beispiele von geeigneten Trägerstoffen für Tabletten, Dragees oder harte Gelatinekapseln umfassen Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon. Geeignete Trägerstoffe zur Verwendung mit weichen Gelatinekapseln umfassen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw.; jedoch kann es gemäß der Beschaffenheit der Wirkstoffe der Fall sein, daß überhaupt kein Trägerstoff für weiche Gelatinekapseln benötigt wird. Für die Herstellung von Lösungen und Sirups umfassen die Trägerstoffe, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose. Für injizierbare Lösungen umfassen die Trägerstoffe, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle. Für Zäpfchen und lokale oder perkutane Anwendung umfassen die Trägerstoffe, die verwendet werden können, beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenso Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geruchsstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel umfassen. Wie zuvor erwähnt, können sie ebenso andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Es ist eine Voraussetzung, daß alle Hilfsstoffe, die bei der Herstellung der Präparate verwendet werden, nicht-toxisch sind.
  • Bevorzugte Formen zur Verwendung sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung, am stärksten bevorzugt ist die orale Verabreichung. Die Dosierungen, in denen die Verbindungen der Formel (I) in effektiven Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkstoffes, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und der Applikationssweise ab. Im allgemeinen werden Dosierungen von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht gezogen.
  • Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele besser verstanden, die als Illustrationszwecke dienen und die Erfindung, die in den folgenden Ansprüchen, definiert wird, nicht einschränken sollen.
  • Beispiel 1 2-[4-[(5-Methyl)-1-tetrazolyl]-3-fluorphenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-ylpropionamid
    Figure 00160001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin (4,74 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (8,2 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, wo es für 2 h gerührt wurde. Nach dieser Zeit zeigte die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch ein roher Rest erhalten wurde. Der Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5,12 g, 92%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: Smp. 152–154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H7FINO (M+) 278,9556, gefunden 278,9559.
  • Eine Suspension aus N-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5 g, 18,24 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumazid (3,56 g, 54,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (13,6 g, 48 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (3,45 g, 62%) als weißen Feststoff: Smp 122–124°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6FIN4 (M+) 303,9621, gefunden 303,9615.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 7, 2,21 g, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 3 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt und dann wurde das Rühren gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (90 mg, 0,16 mmol) und Triphenylphosphin (160 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,52 g, 5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25°C über das Wochenende gerührt und dann bei 40 bis 45°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,14 g, 68%) als hellgelben Feststoff: Smp. 111–114°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19FN4O2 (M+) 330,1492, gefunden 330,1493.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (115 mg, 0,24 mmol) und (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (400 mg, 1,21 mmol) in Methanol (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (275 mg, 3,63 mmol) in zwei Portionen behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (30 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemisches 3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]propionsäuremethylester (400 mg, 99%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21FN4O2 (M+) 332,1648, gefunden 332,1645.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäuremethylester (400 mg, 1,2 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (2,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 5 h erhitzt, wobei zu dieser Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (360 mg, 94%) als gelber Feststoff erhalten wurden: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19FN4O2 (M+) 318,1487, gefunden 318,1492.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (288 mg, 1,1 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (196 mg, 1,1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (175 mg, 0,55 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt, und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (275 mg, 2,75 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (25 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (80 mg, 36%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C19H21FN6OS (M+) 400,1482, gefunden 400,1476.
  • Beispiel 2 N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid
    Figure 00190001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (288 mg, 1,1 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (196 mg, 1,1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit 3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (hergestellt in Beispiel 1, 175 mg, 0,55 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyridin (476 mg, 2,75 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdixoid, 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid (190 mg, 73%) als weißen Feststoff: Smp. 73–78°C; EI-HRMS m/e berechnet für C21H22BrFN6O (M+) 472,1022, gefunden 472,1022.
  • Beispiel 3 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-pheyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00190002
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich dann abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 7, 1,26 g, 4,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsge misch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (hergestellt in Beispiel 4, 875 mg, 2,73 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25°C über das Wochenende gerührt und dann bei 40–45°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentylacrylsäuremethylester (859 mg, 91%) als hellgelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C17H19ClN4O2 (M+) 346.1 196, gefunden 346,1190.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (180 mg, 0,8 mmol) und (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-acrylsäuremethylester (695 mg, 2,0 mmol) in Methanol (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (454 mg, 2 mmol) in fünf Teilen behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 2 d gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (50 ml) und Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemisches 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäuremethylester (815 mg, 99%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21ClN4O2 (M+) 348,1353, gefunden 348,1359.
  • Eine Lösung aus 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäuremethylesterester (690 mg, 2,0 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 3 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 60 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäure (604 mg, 90%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19ClN4O2 (M+) 334,1196, gefunden 334,1193.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (236 mg, 0,9 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (160 mg, 0,9 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit der 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäure (151 mg, 0,45 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während sie für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (135 mg, 1,35 mmol) be handelt, und die resultierende Suspension wurde für 20 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (30 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-[3-Chlor-4-(5methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (80 mg, 42%) als weißen Feststoff: Smp. 190–193°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H21ClN6OS (M+) 416,1186, gefunden 416,1183.
  • Beispiel 4 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00210001
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,54 g, 5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclohexyliodid (21 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über 15 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 3 h bei 40 bis 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) verdünnt. Das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~3 h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol), vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,95 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) für 10 min bei 25°C gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf 0°C abkühlen, während es für 5 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,56 g, 90 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70°C bis –50°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,26 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 500 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (26,3 g, 99%) als pinkfarbenes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C10H15IO2 (M+) 294,0117, gefunden 294,0114.
  • Eine Suspension aus Triphenylphospin (11,7 g, 44,8 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (8 ml, 83 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Triethylamin (2,5 ml, 18 mmol) und Essigsäure (1,15 ml, 20 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (5,07 g, 20 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (12 ml, erhitzt, um eine Lösung zu erhalten) behandelt. Die resultierende hellbraune Suspension konnte sich auf 25°C erwärmen, und wurde dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoffrest wurde dann mit Hexanen (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rest wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde erneut mit Hexanen (100 ml) verdünnt, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert, wodurch das Imidoylchloridzwischenprodukt (4,08 g) als Flüssigkeit erhalten wurde. Das rohe Imidoylchloridzwischenprodukt (4,08 g, ~13 mmol) wurde mit Natriumazid (1,04 g, 16 mmol) und Essigsäure (10 ml) behandelt. Die Reaktion war exotherm, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 2 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Imidoylchloridzwischenproduktes angab. Die wolkige gelbe Suspension wurde auf 25°C abgekühlt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 6/1 Hexane/Diethylether) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (350 mg, 6%) als weißen Feststoff: Smp. 128–130,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6ClIN4 (M+) 319,9327, gefunden 319,9325.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (320 mg, 5 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (94 mg, 0,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (55 mg, 0,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (588 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45°C gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (27 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (57 mg, 0,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (320,5 mg, 1 mmol) und der frisch herge stellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50°C für 15 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 4/1/1 Hexane/Ethylacetat/Methylenchlorid) ergab (E)-2-[3-Chloro-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (233 mg, 64%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H21ClN4O2 (M+) 360,1353, gefunden 360,1354.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (78 mg, 0,328 mmol) und (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (295 mg, 0,82 mmol) in Methanol (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (186 mg, 4,92 mmol) in vier Portionen behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 24 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit Wasser (30 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemischer 2-[3-Chloro-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexylpropionsäuremethylester (285 mg, 96%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H23ClN4O2 (M+) 362,1509, gefunden 362,1516.
  • Eine Lösung aus 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl)-3-cyclohexyl-propionsäuremethylester (278 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 5 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen, und der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 40 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-propionsäure (226 mg, 85%) als amorpher Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21CIN4O2 (M+) 348,1353, gefunden 348,1354.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (281 mg, 1,07 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (190,4 mg, 1,07 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-propionsäure (220 mg, 0,63 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während sie für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (189 mg, 1,89 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 15 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natrium chloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-[3-Chloro-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (79 mg, 29%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H23CIN6OS (M+) 430,1343, gefunden 430,1343.
  • Beispiel 5 N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid
    Figure 00240001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (236 mg, 0,9 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (160 mg, 0,9 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit der 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäure (hergestellt in Beispiel 3, 151 mg, 0,45 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während sie für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyridin (234 mg, 1,35 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 2/1 Hexanen/Ethylacetat) ergab N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionamid (90 mg, 42%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C21H22BrClN6O (M+) 489,0727, gefunden 489,0727.
  • Beispiel 6 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-N-propionamid
    Figure 00240002
  • Eine Suspension aus Triphenylphospin (13,11 g, 50 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (8 ml, 83 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Triethylamin (2,78 ml, 20 mmol) und Trifluoressigsäure (1,3 ml, 16,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (5,07 g, 20 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) behandelt. Die resultierende hellbraune Suspension konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoffrest wurde dann mit Hexanen (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rest wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde erneut mit Hexanen (100 ml) verdünnt, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert, wodurch das Imidoylchloridzwischenprodukt (5,88 g) als braune Flüssigkeit erhalten wurde. Dieses rohe Imidoylchloridzwischenprodukt (5,88 g, 16 mmol) wurde mit Natriumazid (1,04 g, 16 mmol) und Essigsäure (10 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 2 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Imidoylchloridzwischenproduktes angab. Die wolkige gelbe Suspension wurde auf 25°C abgekühlt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigen organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 8/1 Hexane/Diethylether) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-tetrazol (5,2 g, 69%) als hellgelben Feststoff: Smp. 71–73°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H3ClF3IN4 (M+) 373,9043, gefunden 373,9044.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (110 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 4, 1,32 g, 4,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 5 min behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45°C gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-tetrazol (1,12 g, 3 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50°C für 15 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (70 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 6/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)- 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (908 mg, 73%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H18ClF3N4O2 (M+) 414,1070, gefunden 414,1075.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (77 mg, 0,324 mmol) und (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (674 mg, 1,62 mmol) in Methanol (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (184 mg, 4,86 mmol) in vier Portionen behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 20 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemischer 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-propionsäuremethylester (640 mg, 95%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H20ClF3N4O2, (M+) 416,1527, gefunden 416,1529.
  • Eine Lösung aus 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-propionsäuremethylester (634 mg, 1,52 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (3 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C 5 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen, und der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 60 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-propionsäure (375 mg, 61%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H18ClF3N4O2 (M+) 402,1070, gefunden 402,1067.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (409 mg, 1,56 mmol) in Methylenchlorid (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (277 mg, 1,56 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-propionsäure (370 mg, 0,92 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während sie für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (276 mg, 2,76 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 15 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid (83 mg, 18%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H20ClF3N6OS (M+) 484,1060, gefunden 484,1068.
  • Beispiel 7 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00270001
  • Eine Lösung aus 2-(Trifluormethyl)-4-bromanilin (4,8 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (8,2 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (5,07 g, 90%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C9H7BrF3NO (M+) 281,8352, gefunden 281,8348.
  • Eine Suspension aus N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (2,41 g, 8,54 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde mit Methylenchlorid (5 ml) behandelt, um eine klare Lösung bei 25°C zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumazid (1,24 g, 19,1 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,59 g, 12,7 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(4-Brom-2-trifluormethylphenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,85 g, 70%) als weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C9H6BrF3N4 (M+) 305,9728, gefunden 305,9733.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –60°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, wobei die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml), gegossen und die organische Verbindung wurde in Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H13IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (710 mg, 11 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (1,54 g, 5,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (81 mg, 0,15 mmol) und Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(4-Bromo-2-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,05 g, 3,5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45°C über das Wochenende erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Keiselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,03 g, 77,6%) als hellgelben Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N4O2 (M+) 380,1460, gefunden 380,1453.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)chloridhexahydrat (102 mg, 0,428 mmol) und (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäuremethylester (814 mg, 2,14 mmol) in Methanol (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (265 mg, 7 mmol) in fünf Portionen behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (50 ml) und Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemischer 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäuremethylester (815 mg, 99%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H21F3N4O2 (M+) 382,1617, gefunden 382,1617.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäuremethylester (870 mg, 2,27 mmol) in Ethanol (12 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlö sung (8 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 3 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 60 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäure (781 mg, 93%) als weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H19F3N4O2 (M+) 368,1460, gefunden 368,1460.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (213 mg, 0,84 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (144 mg, 0,84 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit der 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäure (150 mg, 0,4 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, währen sie für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (122 mg, 1,22 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 15 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (30 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 1/2 Hexane/Ethylacetat) ergab 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyltetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (128 mg, 70%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H21F3N6OS (M+) 450,1449, gefunden 450,1454.
  • Beispiel 8 N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionamid
    Figure 00290001
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (213 mg, 0,84 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (144 mg, 0,84 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit der 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäure (hergestellt in Beispiel 7, 150 mg, 0,4 mmol) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während sie für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-brompyridin (122 mg, 1,22 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 15 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionamid (90 mg, 42%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C22H22BrF3N6O (M+) 522,0991, gefunden 522,0989.
  • Beispiel 9 3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid
    Figure 00300001
  • Eine Lösung aus Isoamylnitrit (10,05 ml, 75 mmol) in Dimethyldisulfid (49,5 ml, 550 mmol) wurde bei 25°C langsam mit 4-Brom-2-nitroanilin (10,85 g, 50 mmol) behandelt. Die Reaktion war exotherm mit Gasentwicklung. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 90°C für 2 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 6/1 bis 5/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-nitrobenzol (12,05 g, 97%) als braunen Feststoff: ET-HRMS m/e berechnet für C7H6BrNO2S (M+) 246,9372, gefunden 246,9368.
  • Eine Lösung aus 4-Brom-1-methylsulfanyl-2-nitrobenzol (12,05 g, 48,6 mmol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde auf –10°C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86% rein, 25,2 g, 145,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 10 min gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Zu der Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (4 × 200 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der Umkristallisierung aus heißem Ethanol (50 ml) und Acetonitril (10 ml) folgte die Verdünnung mit Hexanen (300 ml), wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen (100 ml) gewaschen, wodurch 4-Brom-1-methansulfonyl-2-nitrobenzol (8,68 g, 62%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 175,5–177°C; EI-HRMS m/e berechnet für C7H6BrNO4S (M+) 278,9201, gefunden 278,9210.
  • Eine hellbraune Suspension aus 4-Brom-1-methansulfonyl-2-nitrobenzol (8,65 g, 30,9 mmol) in Methanol (300 ml, selbst bei heißen Bedingungen nicht vollständig in Methanol gelöst) wurde nacheinander mit Ammoniumchlorid (24,8 g, 463,5 mmol), Zinkstaub (20,2 g, 309 mmol) und Wasser (100 ml) behandelt. Anfangs war die Reaktion exotherm und die braune Farbe verschwand. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und der Rest wurde mit Methanol (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 8/1 bis 6/1 bis 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 5-Brom-2-methansulfonyl-phenylamin (5,7 g, 74%) als weißen Feststoff: Smp. 107–109°C; EI-HRMS m/e berechnet für C7H8BrNO2S (M+) 248,9459, gefunden 248,9451.
  • Eine Lösung aus 5-Brom-2-methansulfonylphenylamin (5,7 g, 19,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei 25°C mit Acetylchlorid (6,28 g, 80 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei 25°C gerührt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde. Der braune Feststoff wurde mit Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) behandelt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen (50 ml) gewaschen, wodurch N-(5-Brom-2-methansulfonylphenyl)-acetamid (4,55 g, 80%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 157–160°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H10BrNO3S (M+) 290,9565, gefunden 290,9560.
  • Eine Lösung aus N-(5-Brom-2-methansulfonylphenyl)-acetamid (350 mg, 1,2 mmol) in Acetonitril (6 ml) wurde bei 25°C mit Natriumazid (78 mg, 1,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,24 ml, 1,2 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 8/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(5-Brom-2-methansulfonylphenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (254 mg, 67%) als weißen Feststoff: Smp. 174–184°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H9BrN4O2S (M+) 315,9630, gefunden 315,9634.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (330 mg, 5 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (93 mg, 0,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (54 mg, 0,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (herge stellt in Beispiel 7, 420 mg, 1,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 40–45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (27 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (52 mg, 0,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(5-Brom-2-methansulfonylphenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (237 mg, 0,75 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45°C über das Wochenende erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde in Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 3/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (266 mg, 91%) als weißen Feststoff: Smp. 164–166°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N4O4S (M+) 390,1362, gefunden 390,1368.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)-chloridhexahydrat (12,2 mg, 0,05 mmol) und (E)-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (100 mg, 0,26 mmol) in Methanol (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (29 mg, 0,77 mmol) behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (10 ml) und Ethylacetat (25 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemischer 3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäuremethylester (105 mg, 99%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H24N4O4S (M+) 392,1518, gefunden 392,1526.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäuremethylester (102 mg, 0,26 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (0,6 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 5 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde in Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (88 mg, 89%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H22N4O4S (M+) 378,1362, gefunden 378,1364.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (100 mg, 0,38 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (68 mg, 0,38 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (85 mg, 0,22 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) behandelt. Die klare Lösung wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während sie für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (55 mg, 0,55 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (30 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (25 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 2/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid (42 mg, 41%) als weißen Feststoff: Smp. 148–154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C20H24N6O3S2 (M+) 460,1351, gefunden 460,1356.
  • Beispiel 10 1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionyl}-3-methylharnstoff
    Figure 00330001
  • Eine Lösung aus 2-(Trifluormethyl)-4-bromanilin (4,8 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (8,2 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (5,07 g, 90%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C9H7BrF3NO (M+) 281,8352, gefunden 281,8348.
  • Eine Suspension aus N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (2,41 g, 8,54 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde mit Methylenchlorid (5 ml) behandelt, um eine klare Lösung bei 25°C zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumazid (1,24 g, 19,1 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,59 g, 12,7 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(4-Brom-2-trifluormethyl- phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,85 g, 70%) als weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C9H6BrF3N4 (M+) 305,9728, gefunden 305,9733.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –60°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml), gegossen und die organische Verbindung wurde in Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H13IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (710 mg, 11 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) unter Argon wurde mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (1,54 g, 5,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (81 mg, 0,15 mmol) und Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,05 g, 3,5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45°C über das Wochenende erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,03 g, 77,6%) als hellgelben Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N4O2 (M+) 380,1460, gefunden 380,1453.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)-chloridhexahydrat (102 mg, 0,428 mmol) und (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäuremethylester (814 mg, 2,14 mmol) in Methanol (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (265 mg, 7 mmol) in fünf Portionen behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (50 ml) und Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemischer 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäuremethylester (815 mg, 99%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H21F3N4O2 (M+) 382,1617, gefunden 382,1617.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäuremethylester (870 mg, 2,27 mmol) in Ethanol (12 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (8 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 3 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 60 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäure (781 mg, 93%) als weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H19F3N4O2 (M+) 368,1460, gefunden 368,1460.
  • Eine Lösung aus 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionsäure (368 mg, 1,0 mmol) in Fluorbenzol (1,5 ml) und N,N-Dimethylformamid (6 μl) wurde bei 25°C tropfenweise mit Oxalylchlorid (107,7 μl, 1,21 mmol) über 2 bis 3 min behandelt. Die klare Lösung wurde für 1 h bei 25°C gerührt und dann mit Methylharnstoff (322 mg, 2,0 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde bei 70°C (Badtemperatur) für 10 min erhitzt und dann mit Pyridin (162 μl, 2,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit Ethylacetat (30 ml) und einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 1/1 bis 1/2 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionyl}-3-methyl-harnstoff (338 mg, 80%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C19H23F3N6O2 (M+) 424,1834, gefunden 424,1833.
  • Beispiel 11 1-{2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionyl}-3-methyl-harnstoff
    Figure 00360001
  • Eine Suspension aus Triphenylphospin (11,7 g, 44,8 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (8 ml, 83 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Triethylamin (2,5 ml, 18 mmol) und Essigsäure (1,15 ml, 20 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (5,07 g, 20 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (12 ml, erhitzt, um eine Lösung zu erhalten) behandelt. Die resultierende hellbraune Suspension konnte sich auf 25°C erwärmen und sie wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoffrest wurde dann mit Hexanen (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rest wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde erneut mit Hexanen (100 ml) verdünnt, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert, wodurch das Imidoylchloridzwischenprodukt (4,08 g) als Flüssigkeit erhalten wurde. Dieses rohe Imidoylchloridzwischenprodukt (4,08 g, ~13 mmol) wurde mit Natriumazid (1,04 g, 16 mmol) und Essigsäure (10 ml) behandelt. Die Reaktion war exotherm, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 2 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Imidoylchloridzwischenproduktes angab. Die wolkige gelbe Suspension wurde auf 25°C abgekühlt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 4DM, Siliciumdioxid, 6/1 Hexane/Diethylether) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (350 mg, 6%) als weißen Feststoff: Smp. 128–130,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6ClIN4 (M+) 319,9327, gefunden 319,9325.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 10, 1,26 g, 4,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (875 mg, 2,73 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25°C über das Wochenende gerührt und dann bei 40 bis 45°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-arylsäuremethylester (859 mg, 91%) als hellgelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C17H19ClN4O2 (M+) 346,1 196, gefunden 346,1190.
  • Eine Lösung aus Nickel(II)-chloridhexahydrat (180 mg, 0,8 mmol) und (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-acrylsäuremethylester (695 mg, 2,0 mmol) in Methanol (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumborhydrid (454 mg, 12 mmol) in fünf Portionen behandelt. Nach der Zugabe wurde das schwarze Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 d gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (50 ml) und Ethylacetat (75 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch racemischer 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl-3-cyclopentyl-propionsäuremethylester (815 mg, 99%) als viskoses Öl erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H21ClN4O2 (M+) 348,1353, gefunden 348,1359.
  • Eine Lösung aus 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäuremethylesterester (690 mg, 2,0 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 3 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 60 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-[3-Chlor-4-(5-methyltetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäure (604 mg, 90%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C16H19ClN4O2 (M+) 334,1196, gefunden 334,1193.
  • Eine Lösung aus 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionsäure (303 mg, 0,9 mmol) in Fluorbenzol (1 ml) und N,N-Dimethylformamid (3 μl) wurde bei 25°C tropfenweise mit Oxalylchlorid (97 μl, 1,09 mmol) über 2 bis 3 min behandelt. Die klare Lösung wurde bei 25°C für 1 h gerührt und dann mit Methylharnstoff (201 mg, 2,72 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde bei 70°C (Badtemperatur) für 10 min erhitzt und dann mit Pyridin (146,6 μl, 1,81 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit Ethylacetat (30 ml) und einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 1/1 Hexan/Ethylacetat) ergab 1-{2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionyl}-3-methylharnstoff (110 mg, 31%) als weißen Feststoff: Smp. 185–186°C. EI-HRMS m/e berechnet für C18H23ClN6O2 (M + H)+ 391,1649, gefunden 391,1659.
  • Beispiel 12 (E)-3-cyclopentyl-1-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid
    Figure 00380001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin (4,74 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (8,2 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Nach dieser Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch ein roher Rest erhalten wurde. Der Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5,12 g, 92%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: Smp. 152–154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H7FINO (M+) 278,9556, gefunden 278,9559.
  • Eine Suspension aus N-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5,00 g, 18,24 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumazid (3,56 g, 54,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (13,6 g, 48 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (3,45 g, 62%) als weißen Feststoff: Smp. 122–124°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6FIN4 (M+) 303,9621, gefunden 303,9615.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –60°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml), gegossen und die organische Verbindung wurde zu Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H13IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (2,21 g, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 3 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 40–45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (90 mg, 0,16 mmol) und Triphenylphosphin (160 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,52 g, 5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25°C über das Wochenende gerührt und dann bei 40 bis 45°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,14 g, 68%) als hellgelben Feststoff: Smp. 111–114°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19FN4O2 (M+) 330,1492, gefunden 330,1493.
  • Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (720 mg, 2,18 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (690 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 182–185°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H17FN4O2 (M+) 316,1336, gefunden 316,1334.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (262 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromosuccinimid (178 mg, 1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (158 mg, 0,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (150 mg, 1,5 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (20 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid (39 mg, 20%) als weißen Feststoff: Smp. 158–162°C; EI-HRMS m/e berechnet für C19H19FN6OS (M+) 398,1325, gefunden 398,1323.
  • Beispiel 13 (E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)phenyl]-acrylamid
    Figure 00400001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin (4,74 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (82 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Nach dieser Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch ein roher Rest erhalten wurde. Der Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5,12 g, 92%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: Smp. 152–154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H7FINO (M+) 278,9556, gefunden 278,9559.
  • Eine Suspension aus N-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5,00 g, 18,24 mmol) in Acetonitril (100 ml) würde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumazid (3,56 g, 54,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonanhydrid (13,6 g, 48 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (3,45 g, 62%) als weißen Feststoff: Smp. 122–124°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6FIN4 (M+) 303,9621, gefunden 303,9615.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –60°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, wobei die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Addition der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H13IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 2°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (2,21 g, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 3 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (90 mg, 0,16 mmol) und Triphenylphosphin (160 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,52 g, 5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25°C über das Wochenende gerührt und dann bei 40 bis 45°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigen organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3- Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,14 g, 68%) als hellgelben Feststoff: Smp. 111–114°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19FN4O2 (M+) 330,1492, gefunden 330,1493.
  • Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (720 mg, 2,18 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (690 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 182–185°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H17FN4O2 (M+) 316,1336, gefunden 316,1334.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (262 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (178 mg, 1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (158 mg, 0,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Amino-5-Brompyridin (260 mg, 1,5 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylamid (66 mg, 28%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C21H20BrFN6OS (M+) 470,0866, gefunden 470,0864.
  • Beispiel 14 (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid
    Figure 00420001
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (25 g, 96,66 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (50,6 g, 500 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, währen es für 1–5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rest wurde aus Ether (50 ml) und Hexa nen (50 ml) kristallisiert. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-acetamid (23,87 g, 84%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C8H7ClINO (M+) 295,1526, gefunden 295,1532.
  • Eine Suspension aus N-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-acetamid (2,39 g, 8,09 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde bei 25°C mit Methylenchlorid (5 ml) behandelt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde dann mit Natriumazid (1,05 g, 16,18 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,42 g, 12,13 mmol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt, und die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde außerdem mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,53 g, 59%) als weißen Feststoff: Smp. 128–130,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6ClIN4 (M+) 319,9327, gefunden 319,9325.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –60°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einer Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H13IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (1,26 g, 4,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann bei 25°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetra hydrofuran (3 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (875 mg, 2,73 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25°C über das Wochenende gerührt und dann bei 40 bis 45°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-acrylsäuremethylester (859 mg, 91%) als hellgelben Halbfeststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C17H19ClN4O2 (M+) 346,1196, gefunden 346,1190.
  • Eine Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-acrylsäuremethylester (160 mg, 0,46 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (1 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-acrylsäure (155 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 216–219°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H17ClN4O2 (M+) 332,1040, gefunden 332,1048.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (165 mg, 0,63 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (112 mg, 0,63 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-acrylsäure (123 mg, 0,37 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (92,5 mg, 0,93 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (20 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (36 mg, 23%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C19H19ClN6OS (M+) 414,1029, gefunden 414,1029.
  • Beispiel 15 (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid
    Figure 00450001
  • Eine Suspension aus Triphenylphospin (11,7 g, 44,8 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (8 ml, 83 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Triethylamin (2,5 ml, 18 mmol) und Essigsäure (1,15 ml, 20 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (5,07 g, 20 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (12 ml, erhitzt, um eine Lösung zu erhalten) behandelt. Die resultierende hellbraune Suspension konnte sich auf 25°C erwärmen und sie wurde dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde dann mit Hexanen (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rest wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde erneut mit Hexanen (100 ml) verdünnt, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert, wodurch das Imidoylchloridzwischenprodukt (4,08 g) als Flüssigkeit erhalten wurde. Dieses rohe Imidoylchloridzwischenprodukt (4,08 g, ~13 mmol) wurde mit Natriumazid (1,04 g, 16 mmol) und Essigsäure (10 ml) behandelt. Die Reaktion war exotherm, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 2 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Imidoylchloridzwischenproduktes angab. Die wolkige gelbe Suspension wurde auf 25°C abgekühlt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 6/1 Hexane/Diethylether) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (350 mg, 6%) als weißen Feststoff: Smp. 128–130,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6ClIN4 (M+) 319,9327, gefunden 319,9325.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,54 g, 5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclohexyliodid (21 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über 15 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 3 h bei 40 bis 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) verdünnt. Das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~3 h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,95 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) für 10 min bei 25°C gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,56 g, 90 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 15 h bei –70°C bis –50°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,26 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 500 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (26,3 g, 99%) als hellpinkes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C10H15IO2 (M+) 294,0117, gefunden 294,0114.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (320 mg, 5 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (94 mg, 0,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (55 mg, 0,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylicsäuremethylester (588 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45°C gerührt und darin über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (27 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (57 mg, 0,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (320,5 mg, 1 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50°C für 15 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 4/1/1 Hexane/Ethylacetat/Methylenchlorid) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (233 mg, 64%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H21ClN4O2 (M+) 360,1353, gefunden 360,1354.
  • Eine Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (209 mg, 0,58 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (1,2 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemi sches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert, um Ethanol zu entfernen, und der Rest wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäure (203 mg, 99%) als brauner Feststoff erhalten wurde: FAB-HRMS m/e berechnet für C17N19ClN4O2 (M + H)+ 347,1275, gefunden 347,1283.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (290 mg, 1,1 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (195 mg, 1,1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäure (192 mg, 0,55 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (166 mg, 1,66 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 g bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, der Rest wurde mit Ethylacetat (40 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 7/3 bis 2/3 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (86 mg, 36%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H21ClN6OS (M+) 428,1186, gefunden 428,1189.
  • Beispiel 16 (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid
    Figure 00470001
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (25 g, 96,66 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (50,6 g, 500 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rest wurde aus Ether (50 ml) und Hexanen (50 ml) kristallisiert. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-acetamid (23,87 g, 84%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C8H7ClINO (M+) 295,1526, gefunden 295,1532.
  • Eine Suspension aus N-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-acetamid (2,39 g, 8,09 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde bei 25°C mit Methylenchlorid (5 ml) behandelt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde dann mit Natriumazid (1,05 g, 16,18 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,42 g, 12,13 mmol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt, und die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde außerdem mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,53 g, 59%) als weißen Feststoff: Smp. 128–130,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6ClIN4 (M+) 319,9327, gefunden 319,9325.
  • Ein Gemisch aus Magnesiummetall (4,81 g, 200 mmol) und trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Argon mit einer Lösung aus 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 10 min gerührt, um das Magnesiummetall aktivieren. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cycloheptylbromid (17,7 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) in einer 1/5-Portion über einen Zeitraum von 5 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 5 bis 10 min gerührt, um die exotherme Reaktion zu initiieren. Der übrige Anteil der Cycloheptylbromidlösung wurde dann tropfenweise während der Kontrolle der Innentemperatur unter 50°C zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Lösung für 1 h gerührt und dann mit trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) verdünnt. In einem separaten Reaktionskolben wurde in Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit dem frisch hergestellten Cycloheptylmagnesiumbromid behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –10°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann mit Methylpropiolat (7,57 g, 90 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70°C bis –50°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 400 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 bis 10/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cycloheptyl-2-iod-acrylsäuremethylester (17,86 g, 64%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C11H17IO2 (M+) 308,0273, gefunden 308,0273.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (980 mg, 15 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Diromethan (280 mg, 1,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wie derholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (162 mg, 1,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cycloheptyl-2-iod-acrylsäuremethylester (1,54 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (81 mg, 0,15 mmol) und Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,28 g, 4 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 20 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäure-methylester (1,29 g, 85%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C19H23ClN4O2 (M+) 374,1509, gefunden 374,1509.
  • Eine Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäuremethylester (1,20 g, 3,2 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (6,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyltetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäure (1,01 g, 87%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,45 g, 5,54 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (986 mg, 5,54 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäure (1,00 g, 2,77 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (832 g, 8,32 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 3 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1- yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (810 mg, 66%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C21H23ClN6OS (M+) 442,1343, gefunden 442,1343.
  • Beispiel 17 (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrlylamid
    Figure 00500001
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (25 g, 96,66 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (50,6 g, 500 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rest wurde aus Ether (50 ml) und Hexanen (50 ml) kristallisiert. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-acetamid (23,87 g, 84%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C8H7ClINO (M+) 295,1526, gefunden 295,1532.
  • Eine Suspension aus N-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-acetamid (2,39 g, 8,09 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde bei 25°C mit Methylenchlorid (5 ml) behandelt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde dann mit Natriumazid (1,05 g, 16,18 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,42 g, 12,13 mmol) behandelt, und das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt, und zwei Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde außerdem mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,53 g, 59%) als weißen Feststoff: Smp. 128–130,5°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6ClIN4 (M+) 319,9327, gefunden 319,9325.
  • Ein Gemisch aus Magnesiummetall (4,81 g, 200 mmol) und trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argon wurde mit einer Lösung aus Lösung aus 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 10 min gerührt, um das Magnesiummetall zu aktivieren. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cycloheptylbromid (17,7 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) in einer 1/5 Portion über einen Zeitraum von 5 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 5 bis 10 min gerührt, um die exotherme Reaktion zu initiieren. Der übrige Anteil der Cycloheptylbromidlösung wurde dann tropfenweise während der Kontrolle der Innentemperatur unter 50°C zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Lösung für 1 h gerührt und dann mit trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) verdünnt. In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit dem frisch hergestellten Cycloheptylmagnesiumbromid behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –10°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann mit Methylpropiolat (7,57 g, 90 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70°C bis –50°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 400 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 bis 10/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cycloheptyl-2-iod-acrylsäuremethylester (17,86 g, 64%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C11H17IO2 (M+) 308,0273, gefunden 308,0273.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (980 mg, 15 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) unter Argon wurde mit 1,2-Dibromethan (280 mg, 1,5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (162 mg, 1,5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cycloheptyl-2-iod-acrylsäuremethylester (1,54 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (81 mg, 0,15 mmol) und Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,28 g, 4 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 20 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäuremethylester (1,29 g, 85%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C19H23ClN4O2 (M+) 374,1509, gefunden 374,1509.
  • Eine Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäuremethylester (1,20 g, 3,2 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (6,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyltetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäure (1,01 g, 87%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,45 g, 5,54 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (986 mg, 5,54 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylsäure (1,00 g, 2,77 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (832 g, 8,32 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 3 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (810 mg, 66%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C21H23ClN6OS (M+) 442,1343, gefunden 442,1343.
  • Eine Suspension aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (300 mg, 0,69 mmol) und N-Bromsuccinimid (123 mg, 0,69 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (3 ml) wurde bei 25°C mit Benzoylperoxid (8,4 mg, 0,035 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 90°C erhitzt, während es über Nacht bei dieser Temperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C abkühlen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylamid (118 mg, 33%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C21H22BrClN6OS (M+) 520,0448, gefunden 520,0448.
  • Beispiel 18 (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid
    Figure 00520001
  • Eine Suspension aus Triphenylphospin (13,11 g, 50 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (8 ml, 83 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Triethylamin (2,78 ml, 20 mmol) und Trifluoressigsäure (1,3 ml, 16,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und dann mit einer Lösung aus 2-Chlor-4-iodanilin (5,07 g, 20 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) behandelt. Die resultierende hellbraune Suspension konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoffrest wurde dann mit Hexanen (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rest wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde erneut mit Hexanen (100 ml) verdünnt, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert, wodurch das Imidoylchloridzwischenprodukt (5,88 g) als braune Flüssigkeit erhalten wurde. Dieses rohe Imidoylchloridzwischenprodukt (5,88 g, ~16 mmol) wurde mit Natriumazid (1,04 g, 16 mmol) und Essigsäure (10 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 2 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Imidoylchloridzwischenproduktes angab. Die wolkige gelbe Suspension wurde auf 25°C abgekühlt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 8/1 Hexane/Diethylether) ergab 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-tetrazol (5,2 g, 69%) als hellgelben Feststoff: Smp. 71–73°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H3ClF3IN4 (M+) 373,9043, gefunden 373,9044.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,94 g, 5 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,54 g, 5 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclohexyliodid (21 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) über 15 min behandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 3 h bei 40 bis 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) verdünnt. Das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~3 h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,95 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) für 10 min bei 25°C gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,56 g, 90 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei –70°C bis –50°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,26 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 500 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (26,3 g, 99%) als hellpinkes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C10H15IO2 (M+) 294,0117, gefunden 294,0114.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (110, mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclohexyl-2-iod-acrylsäuremethylester (1,32 g, 4,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 5 min behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45°C gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (54 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (104 mg, 0,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Chlor-4-iod-phenyl)-5-trifluormethyl-1H-tetrazol (1,12 g, 3 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 50°C für 15 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (70 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumidoxid, 6/1 Hexane/Ethylacetat) ergab den (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (908 mg, 73%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H18ClF3N4O2 (M+) 414,1070, gefunden 414,1075.
  • Eine Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäuremethylester (833 mg, 2 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (4 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Gemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen, und der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert. Die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäure (606 mg, 75%) als brauner Feststoff erhalten wurde: FAB-HRMS m/e berechnet für C17H16ClF3N4O2 (M + H)+ 401,0992, gefunden 401,0987.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (772 mg, 2,96 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (526 mg, 2,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-acrylsäure (594 mg, 1,48 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (444 mg, 4,44 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (70 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 100 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 5/1 bis 3/2 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid (82 mg, 11%) als amorphen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H18ClF3N6OS (M+) 482,0903, gefunden 482,0906.
  • Beispiel 19 (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-acrylamid
    Figure 00550001
  • Eine Lösung aus 2-(Trifluormethyl)-4-Bromanilin (4,8 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (8,2 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der rohe Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (5,07 g, 90%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C9H7BrF3NO (M+) 281,8352, gefunden 281,8348.
  • Eine Suspension aus N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (2,41 g, 8,54 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde mit Methylenchlorid (5 ml) behandelt, um eine klare Lösung bei 25°C zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumazid (1,24 g, 19,1 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,59 g, 12,7 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biota ge-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(4-Brom-2-trifluormethylphenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,85 g, 70%) als weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C9H6BrF3N4 (M+) 305,9728, gefunden 305,9733.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –60°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat gewaschen, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H13IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (710 mg, 11 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (1,54 g, 5,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) über 3 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssig Zinkstaub absetzen konnte ( ~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (81 mg, 0,15 mmol) und Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,05 g, 3,5 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45°C über das Wochenende erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyltetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,03 g, 77,6%) als hellgelben Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N4O2 (M+) 380,1460, gefunden 380,1453.
  • Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäuremethylester (199 mg, 0,52 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäure (172 mg, 90%) als gelbe Paste erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H17F3N4O2 (M+) 366,1309, gefunden 366,1309.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (204 mg, 0,78 mmol) in Methylenchlorid (8 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (138 mg, 0,78 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch was bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-acrylsäure (143 mg, 0,39 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (117 mg, 1,17 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (20 ml) und einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml), einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 1/2 Hexane/Ethylacetat) ergab das (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid (27 mg, 15,5%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H19F3N6OS (M+) 448,1293, gefunden 448,1285.
  • Beispiel 20 (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid
    Figure 00570001
  • Eine Lösung aus 2-Nitro-4-Bromanilin (7,07 g, 32,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (33 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (6,66 g, 65,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich auf 25°C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 15 h gerührt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des einzigen Aus gangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde langsam mit Acetylchlorid (5 ml) und Pyridin (5 ml) bei 25°C behandelt. Die resultierende orange Suspension wurde bei 25°C für 2 h gerührt und dann mit Wasser (50 ml) behandelt. Die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der gelbe Feststoff wurde mit (50 ml) und Hexanen (50 ml) behandelt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(4-Brom-2-nitro-phenyl)-acetamid (6,82 g, 81%) als gelber Feststoff erhalten wurde: Smp. 100–102°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H7BrN2O3 (M+) 257,9640, gefunden 257,9641.
  • Eine Suspension aus N-(4-Brom-2-nitro-phenyl)-acetamid (1,18 g, 4,55 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumazid (838 mg, 13,65 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,88 g, 10,25 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (70 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(4-Brom-2-nitro-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,16 g, 90%) als weißen Feststoff: Smp. 124–126°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6BrN5O2 (M+) 282,9705, gefunden 282,9700.
  • Eine Suspension aus 1-(4-Brom-2-nitro-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,13 g, 3,98 mmol) in Methanol (40 ml, selbst bei heißen Bedingungen nicht vollständig in Methanol gelöst) wurde nacheinander mit Ammoniumchlorid (3,19 g, 59,7 mmol), Zinkstaub (2,60 g, 39,8 mmol) und Wasser (20 ml) behandelt. Anfangs nach der Zugabe war die Reaktion exotherm. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und der Rest wurde mit Methanol (50 ml) and Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 5-Brom-2-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenylamin (0,90 g, 97%) als weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C8H8BrN5 (M+) 252,9963, gefunden 252,9962.
  • Ein Lösung aus Isoamylnitrit (402 μl, 3 mmol) in Dimethyldisulfid (2 ml, 22 mmol) wurde bei 25°C langsam mit 5-Brom-2-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenylamin (0,51 g, 2 mmol) behandelt. Die Reaktion war mit Gasentwicklung exotherm. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 90°C für 2 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 6/1 bis 5/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(4-Brom-2-methylsulfanyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (0,8 g) als braunen Feststoff, der ohne weitere Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus 1-(4-Brom-2-methylsulfanyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (0,8 g, ~2 mmol) in Methylenchlorid (12 μl) wurde auf –10°C abgekühlt und dann mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (86% Grad, 2,0 g, 12 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es über das Wochenende gerührt wurde. Zu der Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Silicumdioxid, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(4-Brom-2-methansulfonyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (313 mg, 49%) als weißen Feststoff: Smp. 175–176°C; EI-HRMS m/e berechnet für C9H9BrN4O2S (M+) 315,9630, gefunden 315,9630.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, währen es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –60°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärme, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H10IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (330 mg, 5 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (440 mg, 1,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (27 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (52 mg, 0,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(4-Brom-2-methansulfonyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (297 mg, 0,94 mmol) und der frisch herge stellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 40 bis 45°C über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (289 mg, 78%) als amorphen gelben Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C18H22N4O4S (M+) 390,1362, gefunden 390,1363.
  • Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (273 mg, 0,7 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (262 mg, 100%) als gelber Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C17H20N4O4S (M+) 376,1205, gefunden 376,1204.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (262 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (178 mg, 1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (190 mg, 0,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (250 mg, 2,5 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid (42 mg, 18%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C20H22N6O3S2 (M+) 458,1195, gefunden 458,1192.
  • Beispiel 21 (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-but-2-ensäure-thiazol-2-ylamid
    Figure 00610001
  • Eine Lösung aus 2-(Trifluormethyl)-4-Bromanilin (4,8 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (8,2 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 2 h gerührt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der rohre Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (5,07 g, 90%) als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C9H7BrF3NO (M+) 281,8352, gefunden 281,8348.
  • Eine Suspension aus N-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (2,41 g, 8,54 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde mit Methylenchlorid (5 ml) behandelt, um eine klare Lösung zu bei 25°C erhalten. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumazid (1,24 g, 19,1 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,59 g, 12,7 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 2/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,85 g, 70%) als weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C9H6BrF3N4 (M+) 305,9728, gefunden 305,9733.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (3,92 g, 60 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (0,56 g, 3 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (0,32 g, 3 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus Cyclopentylmethyliodid (4,2 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) über 5 min gehandelt. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 50°C, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 40 bis 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt. Das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub ab setzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurde ein Gemisch aus Lithiumchlorid (1,7 g. 40 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 2 h) und Kupfercyanid (1,79 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) für 10 min bei 25°C gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit der frisch hergestellten Zinklösung unter Verwendung einer Spritze behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (1,52 g, 18 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei –40°C bis –30°C gerührt und dann langsam mit einer Lösung aus Iod (6,85 g, 27 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (90 ml) und Ammoniumhydroxid (10 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 9/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-iod-but-2-ensäuremethylester (4,56 g, 86%) als farbloses Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C10H15IO2 (M+) 294,0116, gefunden 294,0114.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (330 mg, 5 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktivierte Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-iod-but-2-ensäuremethylester (590 mg, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 40 bis 45°C gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (38 mg, 0,07 mmol) und Triphenylphosphin (73 mg, 0,28 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (350 mg, 1,4 mmol) und der frisch hergestellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 20 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-but-2-ensäuremethylester (360 mg, 65%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C19H21F3N4O2 (M+) 394,1617, gefunden 394,1621.
  • Eine Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-but-2-ensäuremethylester (359 mg, 0,9 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (3 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographie analyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 30 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-but-2-ensäure (340 mg, 98%) als gelber Feststoff erhalten wurde: EI-HRMS m/e berechnet für C18H19F3N4O2 (M+) 380,1460, gefunden 380,1460.
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (450 mg, 1,72 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit N-Bromsuccinimid (306 mg, 1,72 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann mit einer Lösung aus (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-but-2-ensäure (326 mg, 0,86 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 1,5 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2-Aminothiazol (257 mg, 2,57 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 2 d bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, um Methylenchlorid zu entfernen, und der Rest wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40S, Siliciumdioxid, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-but-2-ensäure-thiazol-2-ylamid (52 mg, 13%) als amorphen weißen Feststoff: EI-HRMS m/e berechnet für C21H21F3N6OS (M+) 462,1450, gefunden 462,1451.
  • Beispiel 22 1. (E)-1-{3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acryloyl}-3-methyl-harnstoff
    Figure 00630001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin (4,74 g, 20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Essigsäureanhydrid (8,2 g, 80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min bei 0°C gerührt und konnte sich dann auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Nach dieser Zeit gab die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch ein rohrer Rest erhalten wurde. Der Rest fiel aus Diethylether (50 ml) und Hexanen (50 ml) aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Hexanen gewaschen, wodurch N-(2-fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5,12 g, 92%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde: Smp. 152–154°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H7FINO (M+) 278,9556, gefunden 278,9559.
  • Eine Suspension aus N-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-acetamid (5 g, 18,24 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Natriumazid (3,56 g, 54,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Trifluormethansulfonanhydrid (13,6 g, 48 mmol) behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es über Nacht gerührt wurde, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (3,45 g, 62%) als weißen Feststoff: Smp. 122–124°C; EI-HRMS m/e berechnet für C8H6FIN4 (M+) 303,9621, gefunden 303,9615.
  • Ein Gemisch aus Lithiumchlorid (8,48 g, 200 mmol, vorgetrocknet bei 130°C unter hohem Vakuum für 3 h) und Kupfercyanid (8,96 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit einer 2,0 M Lösung aus Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (55 ml, 110 mmol) behandelt. Nach der Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf –30°C erwärmen, während es für 5 min gerührt wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde erneut zurück auf –70°C abgekühlt und dann langsam mit Methylpropiolat (7,99 g, 95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht –60°C bei –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit einer Lösung aus Iod (34,3 g, 135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt, während die Temperatur bei –70°C bis –60°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Iodlösung wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, während es für 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Lösung, bestehend aus einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ammoniumhydroxid (50 ml), gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung (1 × 300 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/1 Hexane/Diethylether) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (25,8 g, 97%) als gelbes Öl: EI-HRMS m/e berechnet für C9H13IO2 (M+) 279,9960, gefunden 279,9961.
  • Ein Gemisch aus Zinkstaub (650 mg, 10 mmol, Aldrich, –325 Mesh) und trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde unter Argon mit 1,2-Dibromethan (187 mg, 1 mmol) behandelt. Die Zinksuspension wurde dann mit einer Heißluftpistole zum Kochen erhitzt, konnte sich abkühlen und wurde erneut erhitzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um sicher zu gehen, daß der Zinkstaub aktiviert wurde. Die aktiviert Zinkstaubsuspension wurde dann mit Trimethylsilylchlorid (108 mg, 1 mmol) behandelt, und die Suspension wurde für 15 min bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-iod-acrylsäuremethylester (2,21 g, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) über 3 min behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei 40 bis 45°C für 1 h gerührt und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnt, und das Rühren wurde gestoppt, damit sich der überschüssige Zinkstaub absetzen konnte (~2 h). In einem separaten Reaktionskolben wurden Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (90 mg, 0,16 mmol) und Triphenylphosphin (160 mg, 0,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 25°C unter Argon für 10 min gerührt und dann mit 1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-5-methyl-1H-tetrazol (1,52 g, 5 mmol) und der frisch herge stellten Zinkverbindung in Tetrahydrofuran behandelt. Die resultierende ziegelrote Lösung wurde bei 25°C über das Wochenende gerührt und dann bei 40 bis 45°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (50 ml) gegossen, und die organische Verbindung wurde zu Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 4/1 bis 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (1,14 g, 68%) als hellgelben Feststoff: Smp. 111–114°C; EI-HRMS m/e berechnet für C17H19FN4O2 (M+) 330,1492, gefunden 330,1493.
  • Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäuremethylester (720 mg, 2,18 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer wässerigen 1 N Natriumhydroxidlösung (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 45 bis 50°C für 15 h erhitzt, wobei zu der Zeit die Dünnschichtchromatographieanalyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um Ethanol zu entfernen. Der Rest wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (1 × 50 ml) extrahiert, um irgendwelche neutralen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit einer wässerigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, und die resultierende Säure wurde zu Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (690 mg, 100%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Smp. 182–185°C; EI-HRMS m/e berechnet für C16H17FN4O2 (M+) 316,1336, gefunden 316,1334.
  • Eine Lösung aus (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylsäure (158 mg, 0,5 mmol) in Fluorbenzol (1 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 μl) wurde bei 25°C tropfenweise mit Oxalylchloride (54 μl, 0,6 mmol) über 2 bis 3 min behandelt. Die klare Lösung wurde für 1 h bei 25°C gerührt und dann mit Methylharnstoff (111 mg, 1,5 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde bei 70°C (Badtemperatur) für 10 min erhitzt und dann mit Pyridin (81 μl, 1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt und mit Ethylacetat (30 ml) und einer wässerigen 3 N Salzsäurelösung (30 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Biotage-Chromatographie (FLASH 40M, Siliciumdioxid, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab den (E)-1-{3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acryloyl}-3-methyl-harnstoff (41 mg, 22%) als weißen Feststoff: Smp. 186–192°C; EI-HRMS m/e berechnet für C18H21FN6O2 (M+) 372,1710, gefunden 372,1708.
  • Beispiele der biologischen Aktivität
  • Beispiel A: In Vitro-Glukokinaseaktivität
  • Glukokinase-Assay: Glukokinase (GK) wurde durch Koppeln der Herstellung von Glukose-6-phosphat an die Erzeugung von NADH mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase (G6PDH, 0,75–1 k-Einheiten/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) aus Leuconostoc mesenteroides als Kopplungsenzym (Schema 2) untersucht. Rekombinant
  • Figure 00660001
    Schema 2
  • Menschliches Leber-GK1 wurde in E. Coli als ein Glutathion-S-Transferasefusionsprotein exprimiert (GST-GK) [Liang et al, 1995] und wurde durch Chromatographie über eine Glutathion-Sepharose-4B-Affinitätsäule unter Verwendung der Verfahrensweise, die vom Hersteller bereitgestellt wird (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) gereinigt. Vorhergehende Studien zeigten, daß die enzymatischen Eigenschaften von nativem GK und GST-GK im wesentlichen identisch sind (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).
  • Der Assay wurde bei 25°C in einer 96-Loch-Gewebekulturplatte mit flachem Boden von Costar (Cambridge, MA) mit einem Endinkubationsvolumen von 120 μl durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt: 25 mM Hepes-Puffer (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-Glukose, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μM Sorbitol-6-phosphat, 1 mM Dithiothreitol, Testarzneimittel oder 10% DMSO, 1,8 Einheiten/ml G6PDH und GK (siehe nachstehend). Alle organischen Reagenzien waren zu > 98% rein und waren von Boehringer Mannheim mit der Ausnahme der D-Glukose und Hepes, die von Sigma Chemical Co, St Louis, MO waren. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und wurden zu dem Inkubationsgemisch minus GST-GK in einem Volumen von 12 μl zugegeben, um eine DMSO-Endkonzentration von 10% zu erhalten. Diese Mischung wurde in der Temperatur-kontrollierten Kammer eines SPECTRAmax 250 Mikroplattenspektrophotometers (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) für 10 Minuten vorinkubiert, um das Temperaturgleichgewicht zu ermöglichen, und dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von 20 μl GST-GK gestartet.
  • Nach der Zugabe des Enzyms wurde die Erhöhung der optischen Dichte (OD) bei 340 nm über einen Inkubationszeitraum von 10 Minuten als ein Maß der GK-Aktivität beobachtet. Ausreichend GST-GK wurde zugegeben, um eine Erhöhung der OD340 von 0,08 bis 0,1 Einheiten über die Inkubationszeit von 10 Minuten in Löchern, enthaltend 10% DMSO, aber ohne Testverbindung zu erzeugen. Vorhergehende Experimente bewiesen, daß die GK-Reaktion über diesen Zeitraum selbst in Gegenwart von Aktivatoren, die eine fünffache Erhöhung der GK-Aktivität erzeugte, linear war. Die GK-Aktivität in den Kontrollöchern wurde mit der Aktivität in den Löchern, die die Test-GK-Aktivitatoren enthielten, verglichen, und die Konzentration des Aktivators, die eine 50%ige Erhöhung der Aktivität von GK erzeugte, d. h. SC1,5, wurde berechnet. Alle Verbindungen der Formel IA oder IB, die in den Synthesebeispielen beschrieben wurden, wiesen einen SC1,5 von weniger als oder gleich 30 μM auf.
  • Beispiel B: Glukokinaseaktivator in vivo Screen Protokoll
  • Den C57BL/6J-Mäusen wurde über orale Sondenernährung der Glukokinase-Aktivator (GK-Aktivator) bei 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht, gefolgt von einer zweistündigen Fastenzeit. Blutglukosebestimmungen wurden fünfmal während sechs Stunden nach den Dosierungsuntersuchungen durchgeführt.
  • Die Mäuse (n = 6) wurden gewogen und fasteten zwei Stunden vor der oralen Behandlung. Die GK-Aktivatoren wurden bei 6,76 mg/ml in Gelucire-Vehikel formuliert (Ethanol: Gelucire 44/14 : PEG400 q. s. 4 : 66 : 30 Volumen/Gewicht/Volumen). Den Mäusen wurden oral 7,5 μl der Formulierung pro Gramm Körpergewicht verabreicht, um eine Dosierung von 50 mg/kg zu erreichen. Direkt vor der Dosierung wurde eine Vordosis- Blutglukoseablesung (Zeit null) durch Abschneiden eines kleinen Teils des Tierschwanzes (~1 mm) und Sammeln von 15 μl Blut in einem heparinisierten Kapillarröhrchen für die Analyse erhalten. Nach der GK-Aktivatorverabreichung wurden zusätzliche Blutglukoseablesungen bei 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Dosierung aus derselben Schwanzwunde genommen. Die Ergebnisse wurden durch Vergleichen der mittleren Blutglukosewerte von sechs Vehikel-behandelten Mäusen mit sechs GK-Aktivator-behandelten Mäusen über eine Untersuchungsdauer von sechs Stunden ausgewertet. Die Verbindungen werden als aktiv betrachtet, wenn sie eine statistisch signifikante (p ≤ 0,05) Verringerung der Blutglukose im Vergleich zu dem Vehikel für zwei aufeinanderfolgende Assayzeitpunkte aufweist.
  • Beispiel A
  • Die Tabletten, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in eine konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe mg pro Tablette
    Verbindung der Formel (I) 10,0–100,0
    Laktose 125,0
    Maisstärke 75,0
    Talk 4,0
    Magnesiumstearat 1,0
  • Beispiel B
  • Die Kapseln, enthaltend folgende Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe mg pro Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 25,0
    Laktose 150,0
    Maisstärke 20,0
    Talk 5,0

Claims (18)

  1. Tetrazol, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel 1:
    Figure 00680001
    worin
    Figure 00680002
    ist; einer von R1 oder R2
    Figure 00680003
    ist und der andere Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkylsulfonyl, Perfluor-C1-C4-alkyl, Cyano oder Nitro ist; R3 Cycloalkyl ist; R4 -C(O)-NHR6 oder ein fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der durch ein Ringkohlenstoffatom an die gezeigte Amidgruppe gebunden ist, wobei der heteroaromatische Ring 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, wobei ein erstes Heteroatom Stickstoff ist, das dem Verbindungsringkohlenstoffatom nachbarständig ist, wobei der heteroaromatische Ring unsubstituiert oder mit Halogen an einer anderen Stelle an dem Ringatom als der dem Verbindungskohlenstoffatom nachbarständigen monosubstituiert ist; R5 C1-C4-Alkyl oder Perfluor-C1-C4-alkyl ist; R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; n 0 oder 1 ist; Δ eine trans-Konfiguration über die Doppelbindung kennzeichnet; * das asymmetrische Kohlenstoffatom darstellt; und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  2. Tetrazol nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel I-A
    Figure 00690001
    worin R1, R2, R3, R4 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Δ eine trans-Konfiguration über die Doppelbindung kennzeichnet.
  3. Tetrazol nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel I-B:
    Figure 00690002
    worin R1, R2, R3, R4 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und das * das asymmetrische Kohlenstoffatom kennzeichnet.
  4. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R4 -C(O)-NH-R6, Thiazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Pyridinyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, ist.
  5. Tetrazol nach Anspruch 4, wobei R4 Thiazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Pyridyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, ist.
  6. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1
    Figure 00690003
    ist und R2 Halogen, C1-C4-Alkylsulfonyl oder Perfluorniederalkyl ist.
  7. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 Methyl oder Trifluormethyl ist.
  8. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 C5-C7-Cycloalkyl ist.
  9. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R6 Methyl ist.
  10. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei n 0 ist.
  11. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei einer von R1 oder R2
    Figure 00690004
    ist und der andere Halogen, C1-C4-Alkylsulfonyl oder Perfluor-C1-C4-alkyl ist; R3 C5-C7-Cycloalkyl ist; R4 -C(O)-NH-R6, Thiazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Pyridyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, ist; R5 C1-C4-Alkyl oder Perfluor-C1-C4-alkyl ist; R6 C1-C4-Alkyl ist und n 0 oder 1 ist.
  12. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (E)-N-(5-Brompyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acrylamid, (E)-3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl-]-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-4-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl-]-but-2-ensäure-thiazol-2-ylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-methansulfonyl-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl-]-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(6-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylamid, (E)-1-{3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-acryloyl}-3-methyl-harnstoff, N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid, N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid, N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-methansulfonyl-3-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, 1-{3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl}-propionyl-3-methyl-harnstoff, und 1-{2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-propionyl-3-methyl-harnstoff.
  13. Tetrazol nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-propionamid, N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-propionamid, 3-Cyclopentyl-2-[4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-3-trifluormethyl-phenyl]-N-thiazol-2-yl-propionamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclohexyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, (E)-N-(5-Brom-thiazol-2-yl)-2-[3-chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cycloheptyl-acrylamid, (E)-2-[3-Chlor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-3-cyclopentyl-N-thiazol-2-yl-acrylamid, und (E)-3-Cyclopentyl-2-[3-fluor-4-(5-methyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-N-thiazol-2-yl-acrylamid.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsstoff.
  15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 14, umfassend das Vereinigen einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsstoff.
  16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Typ II-Diabetes.
  18. Verfahren zur Herstellung eines Tetrazols nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Verfahren: (a) die Verknüpfung einer Verbindung der Formel R4'-NH2 ,wobei R4' ein fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring, wie für R4 in Formel I definiert, ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00710001
    wobei R1, R2, R3 und n wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (b) die Verknüpfung einer Verbindung der Formel
    Figure 00710002
    wobei R6 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00710003
    wobei R1, R2, R3 und n wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (c) die Verknüpfung einer Verbindung der Formel R4'-NH2 ,wobei R4 ein fünf- oder sechs-gliedriger heteroaromatischer Ring, wie für R4 in Formel I definiert, ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00720001
    wobei R1, R2, R3 und n wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (d) die Verknüpfung einer Verbindung der Formel
    Figure 00720002
    wo R6 wie in Ansprüche definiert ist; mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00720003
    wobei R1, R2, R3 und n wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.
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