KR100518061B1 - 테트라졸릴-페닐 아세트아마이드 글루코키나제 활성인자 - Google Patents

테트라졸릴-페닐 아세트아마이드 글루코키나제 활성인자 Download PDF

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Abstract

Z가 또는 이고; R1 및 R2 중 하나가 이고 다른 하나가 수소, 할로겐, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노 또는 니트로이고; R3이 사이클로알킬이고; R4가 -C(O)-NHR6이거나, 고리 탄소원자가 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리인 화학식 I의 테트라졸릴-페닐 아세트아마이드는 글루코키나제 활성인자로서 활성이고, 인슐린 분비를 증가시킬 수 있어 제2형 당뇨병 치료에 유용하다.

Description

테트라졸릴-페닐 아세트아마이드 글루코키나제 활성인자{TETRAZOLYL-PHENYL ACETAMIDE GLUCOKINASE ACTIVATORS}
글루코키나제(GK)는 포유동물에서 발견되는 4가지 헥소키나제 중 하나이다(문헌[Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973] 참조). 헥소키나제는 글루코즈 대사의 제 1 단계, 즉 글루코즈에서 글루코즈-6-포스페이트로의 전환을 촉매화한다. 글루코키나제는 한정된 세포 분포를 가지며, 1차적으로 췌장 β-세포 및 간실질세포에서 발견된다. 또한, GK는 전신 글루코즈 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 공지된 이들 두가지 세포 유형에서 글루코즈 대사에 관한 속도-조절 효소이다(문헌[Chipkin, S.R., Kelly, K.L. and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994] 참조). GK가 최대 활성의 ½을 나타낼 때의 글루코즈의 농도는 약 8mM이다. 다른 3가지 헥소키나제는 훨씬 낮은 농도(1mM 미만)에서 글루코즈로 포화된다. 따라서, GK 통로를 통한 글루코즈의 흐름은, 혈중 글루코즈의 농도가 단식(5mM)에서부터 탄수화물 함유 식사 이후의 식후 수치(약 10 내지 15mM)까지 증가함에 따라 증가한다(문헌[Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993] 참조). 이러한 발견은 10년전 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코즈 감지자로서 작용한다는 가설에 기인하였다(문헌[Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984] 참조). 최근에, 트랜스제닉 동물에 관한 연구로 GK가 실제로 전신 글루코즈의 항상성에 중요한 역할을 한다는 사실이 확인되었다. 심한 당뇨병이 있고 GK를 발현시키지 않는 동물은 생후 며칠 이내에 죽지만 GK를 과발현시키는 동물은 개선된 글루코즈 내성을 갖는다(문헌[Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996] 참조). 글루코즈 노출의 증가는, β-세포에서의 GK를 통한 인슐린 분비의 증가, 간세포에서의 GK를 통한 글리코겐 침적의 증가 및 아마도 글로코스 생성의 감소를 동반한다.
소아의 제2형 성인형 당뇨병(MODY-2)이 GK 유전자에서의 기능 돌연변이의 손실로 인한 것이라는 발견은, GK가 또한 인간의 글루코즈 감지자로서 작용한다는 사실을 시사한다(문헌[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995] 참조). 인간의 글루코즈 대사의 조절에서 GK의 중요한 역할을 뒷받침해 주는 추가의 증거는 증가된 효소 활성을 갖는 GK의 돌연변이체가 나타나는 환자의 확인에 의해 제공되었다. 이들 환자에게서 혈장 인슐린의 부적당하게 높아진 수치와 관련된 단식 저혈당이 나타난다(문헌[Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998] 참조). GK 유전자의 돌연변이가 제2형 당뇨병을 앓는 대부분의 환자에게서 발견되지는 않지만, GK를 활성화함으로써 GK 감지 시스템의 감도를 증가시키는 화합물은 여전히 모든 제2형 당뇨병의 저혈당 특성의 치료에 유용할 것이다. 글루코키나제 활성인자는 β-세포 및 간세포에서 글루코즈 대사의 흐름을 증가시키며, 이는 인슐린 분비의 증가를 동반할 것이다. 이러한 제제는 제2형 당뇨병의 치료에 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 테트라졸 및 상기 테트라졸의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Z는 또는 이고;
R1 및 R2 중 하나는 이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노 또는 니트로이고;
R3은 사이클로알킬이고;
R4는 -C(O)-NHR6이거나, 고리 탄소원자가 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 제 1 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 위치가 아닌 다른 고리 탄소원자상의 위치에서 할로겐으로 일치환되거나 비치환되고;
n은 0 또는 1이고;
R5는 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R1 및 R2 중 하나가 이고, 다른 하나가 할로겐, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고; R3이 사이클로알킬이고; R4가 -C(O)-NHR6이거나, 고리 탄소원자가 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리가 산소, 황 및 질소로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 제 1 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 위치가 아닌 다른 고리 탄소원자상의 위치에서 할로겐으로 일치환되거나 비치환되고; n이 0 또는 1이고; R5가 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고; R6이 저급 알킬인 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 IB의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화학식 I의 테트라졸을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는
R1이 이고 R2가 할로겐, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬 설포닐이고, R3이 사이클로알킬이고, R4가 -C(O)-NHR6이거나 고리 탄소원자가 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리가 산소, 황 및 질소로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 제 1 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 위치가 아닌 다른 고리 탄소원자상의 위치에서 할로겐으로 일치환되거나 비치환되고, R5가 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, R6이 저급 알킬이고, n이 0 또는 1이고;
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는
R1 및 R2 중 하나가 이고 다른 하나가 할로겐, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, R3이 사이클로알킬이고, R4가 -C(O)-NHR6이거나 고리 탄소원자가 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리가 산소, 황 및 질소로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 제 1 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 위치가 아닌 다른 고리 탄소원자상의 위치에서 할로겐으로 일치환되거나 비치환되고, R5가 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, R6이 저급 알킬이고, n이 0이다.
화학식 IA는 수소화되지 않은 경우의 이성질체 결합을 나타낸다. 화학식 IB는 수소화된 경우의 결합을 나타낸다. 따라서, △는 화학식 IA에서 이중결합에 대한 트랜스 배열을 나타내고, *는 화학식 IB에서 비대칭 탄소원자를 표시한다. 화학식 IB의 화합물인 테트라졸은 R 배열이 바람직하다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물은 제2형 당뇨병의 치료에서 인슐린 분비를 증가시키는데 유용한 글루코키나제 활성인자이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로서의 상기 화합물의 용도 뿐만 아니라 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 IA 또는 IB의 한 실시태양은 R4가 고리 탄소원자에 의해 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리가 산소, 황 및 질소로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 제 1 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 위치가 아닌 다른 고리 탄소원자상의 위치에서 할로겐으로 일치환되거나 비치환된 테트라졸이다. 화학식 IA1은 화학식 IA의 화합물로서의 상기 실시태양을 나타내고, 화학식 IB1은 화학식 IB의 화합물로서의 상기 실시태양을 나타낸다.
화학식 IA 또는 IB의 다른 실시태양은 R4가 -C(O)-NHR6(여기서, R6은 수소 또는 저급 알킬임)인 테트라졸이다. 화학식 IA2는 화학식 IA의 화합물로서의 상기 실시태양을 나타내고, 화학식 IB2는 화학식 IB의 화합물로서의 상기 실시태양을 나타낸다.
본 발명의 대부분의 테트라졸에서는 R1이 인 것이 바람직하다. 또한 R5가 저급 알킬(예: 메틸)인 것이 바람직하다. R3이 사이클로펜틸인 것이 또한 바람직하지만, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸도 가능하다. R4가 6원 헤테로방향족 고리인 경우, R4는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 피리딘이다. R4가 5원 헤테로방향족 고리인 경우, R4는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 티아졸이다. 치환된 경우, 고리는 바람직하게는 일치환되고, 바람직한 치환기는 브로모와 같은 할로겐이다. R2는 바람직하게는 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로) 또는 퍼플루오로 저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸)이고, R6은 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 화학식 IA 또는 IB의 테트라졸은 이러한 조건 중 임의의 한가지 이상을 임의의 선택된 조합으로 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조건 중 임의의 한가지 이상을 본원에 기술된 바와 같은 임의의 테트라졸에 적용시킬 수 있다. 예를 들어, 치환된 피리딘을 포함하는 본 발명의 임의의 테트라졸에서 바람직한 치환기는 브로모이다.
특히, 화학식 IA1의 테트라졸에서 R1은 이고, R5는 저급 알킬이고, R3은 사이클로펜틸이다(화학식 IA1a). 화학식 IA1a의 한 실시태양에서 R4는 6원 헤테로방향족 고리, 특히 치환되거나 비치환된 피리딘이다. 이러한 테트라졸에서 R2는 할로겐일 수 있다. 예로는 (E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴아마이드가 있다.
화학식 IA1a의 다른 실시태양에서 R4는 5원 헤테로방향족 고리, 특히 치환되거나 비치환된 티아졸이다. 이러한 테트라졸에서, R2는 할로겐 또는 퍼플루오로 저급 알킬일 수 있거나, R2는 저급 알킬 설포닐일 수 있다. 전자의 테트라졸의 예로는 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드, (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-엔산-티아졸-2-일아마이드, (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드 및 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드가 있다.
후자의 테트라졸의 예로는 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드가 있다.
화학식 IA1의 다른 테트라졸에서는 R1이 이고, R2가 할로겐이고, R4가 치환되거나 비치환된 티아졸이다. 이러한 테트라졸에서 R5는 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. R3은 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드 및 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드에서와 같이 사이클로헥실일 수 있거나, (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페 닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드 및 (E)-N-(5-브로모-티아졸-2- 일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴아마이드에서와 같이 사이클로헵틸일 수 있다.
또한, 본 발명은 R4가 -C(O)-NHR6(여기서, R6은 수소 또는 저급 알킬임)인 화학식 IA2의 테트라졸(즉, 화학식 IA의 테트라졸)에 관한 것이다. 이러한 바람직한 테트라졸에서는 R1이 이고, R5가 저급 알킬이고, R3이 사이클로펜틸이고, R6이 메틸이고, 특히 R2가 할로겐이다. 이러한 테트라졸의 예로는 (E)-1-[3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐-아크릴로일]-3-메틸-유레아가 있다.
또한, 본 발명은 화학식 IB의 테트라졸, 예를 들어 화학식 IB1의 테트라졸(여기서, R4는 상기 상세히 기술된 바와 같은 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리임)에 관한 것이다. 이러한 테트라졸에서, R1은 바람직하게는 이고, R5는 저급 알킬이고, R3은 사이클로펜틸이다(화학식 IB1a). 화학식 IB1a의 한 실시태양에서, R4는 6원 헤테로방향족 고리, 특히 치환되거나 비치환된 피리딘이다. 이러한 테트라졸에서 R2는 할로겐일 수 있다. 이러한 테트라졸의 예로는 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드 및 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드가 있다.
또다르게는, R2는, 예를 들어 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온아마이드에서와 같이 퍼플루오로 저급 알킬일 수 있다.
화학식 IB1a의 다른 실시태양에서는 R4가 5원 헤테로방향족 고리, 특히 치환되거나 비치환된 티아졸이다. 이러한 테트라졸에서 R2는 할로겐 또는 퍼플루오로 저급 알킬일 수 있거나, R2는 저급 알킬 설포닐일 수 있다. 이러한 테트라졸의 예로는 3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드, 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드 및 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드가 있다.
화학식 IB1의 다른 테트라졸에서는 R1이 이고, R3이 사이클로헥실이고, R4가 치환되거나 비치환된 티아졸이다. 이 테트라졸에서 R2는 할로겐이다. R5는 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드에서와 같이 저급 알킬일 수 있거나, 2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드에서와 같이 퍼플루오로 저급 알킬일 수 있다.
본 발명의 임의의 테트라졸, 특히 화학식 IB1의 특정 테트라졸에서 R2 및 R1은 교환되어 R2가 일 수 있다. 상기 테트라졸에서는 R1이 저급 알킬 설포닐이고, R4가 치환되거나 비치환된 티아졸이고, R3이 사이클로펜틸인 것이 바람직하다. 이러한 테트라졸의 예로는 3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드가 있다.
또한, 본 발명은 R4가 -C(O)-NHR6(여기서, R6은 수소 또는 저급 알킬임)인 화학식 IB2의 테트라졸(즉, 화학식 IB의 테트라졸)에 관한 것이다. 이러한 테트라졸에서는 R1이 이고, R3이 사이클로펜틸이고, R6이 메틸이고, R2가 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐인 것이 바람직하다. 이러한 테트라졸의 예로는 1-[3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피오닐-3-메틸-유레아 및 1-[2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐-3-메틸 유레아가 있다.
화학식 I의 화합물에서 바람직한 R4 치환기는 -C(O)-NHR6, 할로겐으로 선택적으로 치환된 티아졸릴 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 화학식 IA의 화합물에서 바람직한 R4 치환기는 티아졸릴, 할로겐으로 치환된 티아졸릴 및 할로겐으로 치환된 피리디닐이다. 화학식 IB의 화합물에서 바람직한 R4 치환기는 티아졸릴 및 할로겐으로 치환된 피리디닐이다. 헤테로방향족 고리 R4의 바람직한 할로겐 치환기는 브로모이다.
화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2 중 하나는 바람직하게는 이고, 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는 R1은 또는 저급 알킬 설포닐이고, R2는 할로겐(바람직하게는 플루오로 및 클로로), 저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 화학식 IA의 화합물에서 R1은 바람직하게는 이고, R2는 바람직하게는 할로겐(바람직하게는 플루오로 및 클로로), 퍼플루오로 저급 알킬(바람직하게는 트라이플루오로메틸) 또는 저급 알킬 설포닐(바람직하게는 메틸설포닐)이다.
화학식 IA의 화합물에서, R1은 바람직하게는 또는 저급 알킬 설포닐(바람직하게는 메틸설포닐)이다. 또한, R1이 인 경우, R2는 바람직하게는 할로겐(바람직하게는 플루오로 및 클로로) 또는 퍼플루오로 저급 알킬(바람직하게는 트라이플루오로메틸)이다. 한편, R1이 저급 알킬 설포닐인 경우, R1은 바람직하게는 이다.
화학식 IA의 화합물에서, 바람직한 R3 치환기는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 화학식 IB의 화합물에서 바람직한 R3 치환기는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이고, 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물에서 바람직한 R5 치환기는 메틸 및 트라이플루오로메틸이다. 화학식 IB의 화합물에서는 메틸이 특히 바람직하다. 바람직한 R6 치환기는 메틸이고, n은 바람직하게는 0이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
(E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴아마이드,
(E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-엔산-티아졸-2-일아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴아마이드,
(E)-1-[3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐-아크릴로일]-3-메틸-유레아,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
1-[3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피오닐-3-메틸-유레아 및
1-[2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐-3-메틸-유레아로 이루어진 군중에서 선택된다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(예: 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸)를 의미한다. 본원에서 사용된 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 5 내지 7의 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 "퍼플루오로 저급 알킬"은 저급 알킬기의 모든 수소가 플루오로로 치환되거나 대체된 임의의 저급 알킬기(예: 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등)를 의미하고, 트라이플루오로메틸이 바람직하다.
본원에서 사용된 "저급 알킬 설포닐"은 설포닐기의 황 원자가 분자의 나머지에 결합된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 저급 알킬 설포닐은 메틸설포닐이다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 달리 언급하지 않으면 모두 4가지의 할로겐, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드(플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도)를 의미한다.
R4에 대해 정의한 헤테로방향족 고리는 고리 탄소가 화학식 IA 또는 IB에 나타낸 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리(예: 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리)이다. 상기 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 질소는 연결 고리 탄소원자에 인접해 있다. 바람직한 헤테로방향족 고리로는 피리디닐 및 티아졸릴을 들 수 있다. 상기 고리는 연결 고리 탄소원자에 인접하지 않은 고리 탄소상의 위치에서 할로겐, 바람직하게는 브로모로 일치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "트랜스"란 용어는 이중결합에 대해 부착된 가장 큰 2개의 치환기가 이중 결합의 반대편에 있어 "E" 배열을 갖는 것을 의미한다. "시스"란 용어는 이중결합에 대해 부착된 가장 큰 2개의 치환기가 이중 결합과 같은편에 있는 것을 의미한다.
화학식 IB의 화합물에서, "*"는 R 광학 배열이 바람직한 화합물에서의 비대칭 탄소원자를 나타낸다. 화학식 IB의 화합물은 R 형태로 또는 라세미체나 상기 비대칭 탄소에서 R 및 S 광학 배열을 갖는 화합물의 그밖의 혼합물로서 존재할 수 있다. 순수한 R 거울상이성질체가 바람직하다. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제2형 당뇨병 치료를 위한 인슐린 분비를 증가시키는 글루코키나제 활성인자로서 유용하다. 이중결합에 대해 트랜스 배열(△로 표시됨)을 갖는 화학식 IA의 화합물은 이러한 글루코키나제 활성을 갖는다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 등의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 둘다를 사용한 임의의 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 아민염, 트라이알킬 아민염 등의 임의의 약학적으로 허용가능한 염기성 염을 포함한다. 당해 기술분야의 숙련자는 이러한 염을 표준 기법을 사용하여 매우 용이하게 제조할 수 있다.
하기 반응식 1 내지 3은 공지된 출발물질로부터 화학식 IA 또는 IB의 테트라졸을 제조하는 방법을 나타낸다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 화학식 IA 및 IB에서와 같다. 상기 반응식에서 나타낸 바와 같이, R1 및 R2 위치는 교환가능하다. 따라서, 상기 반응식 1 내지 3은 R2 위치에서 테트라졸 또는 그의 전구물질을 갖고, R1 위치에서 다른 R1/R2 치환기(수소, 할로겐, 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로 저급 알킬, 시아노 또는 니트로)를 갖거나, 또는 그 반대로 갖는 동일한 반응물, 중간체 및 화합물을 포함하고 이를 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 페닐-치환된 테트라졸(II, II', IV 또는 IV')을 사이클로알킬-치환된 아크릴산 저급 알킬 에스터(VII)와 반응시켜 테트라졸릴-페닐 사이클로알킬 프로펜산 에스터(VIII)를 수득하고, 이를 가수분해하거나 환원시키고 가수분해하여 상응하는 프로펜산 또는 아크릴산(IX 또는 XIII)을 수득하고, 이에 목적하는 헤테로방향족 고리 또는 유레아/치환된 유레아를 첨가하여 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 수득함으로써 생성된다. 페닐-치환된 테트라졸(II, II', IV 또는 IV')은 공지되고 입수가능한 물질인 적합한 치환된 아닐린으로부터 제조될 수 있거나 공지된 물질로부터 숙련자에 의해 제조될 수 있다. 사이클로알킬-치환된 아크릴산 저급 알킬 에스터는 유사하게 공지되고 입수가능한 물질인 사이클로알킬 할라이드로부터 제조될 수 있거나, 공지된 물질로부터 숙련자에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응은 하기에서 좀더 상세히 논의된다.
상기 반응식 1은 출발물질로부터 본 발명의 화합물을 수득하는 방법을 나타내고 있다. R5가 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물인 경우, 아민을 이민으로 전환시키는 종래의 방법을 사용하여, 예를 들어 트라이에틸아민 등의 유기 염기로 처리된 사염화탄소 중 트라이페닐포스핀의 현탁액 중에서 치환된 아닐린(I)을 저급 알킬 또는 퍼플루오로 저급 알킬 카복실산(R5에 상응함)과 반응시킨다. 따라서, 상기 반응은 이미도일 할라이드(예: 클로라이드) 중간체를 거쳐 진행되며, 이를 이미도일 클로라이드로부터의 테트라졸의 제조에 관한 종래의 방법에 의해 아지드화나트륨 등의 아지드와 반응시켜 테트라졸(II)을 수득한다.
R5가 저급 알킬인 본 발명의 화합물에 있어서 대안적인 경로는 표준 조건(예: 테트라하이드로퓨란 중 아세트산 무수물)하에 전술한 아닐린(I)을 아세트아마이드(III)로 아실화하고, 이어서 이를 저급 알킬 아마이드로부터의 테트라졸의 제조에 관한 종래의 방법에 의해 아지드와 반응시켜 테트라졸(IV)을 수득한다.
X가 요오도 또는 브로모이고 R1 및 R2 중 하나가 수소, 니트로, 불소, 염소, 브롬, 티올 및 트라이플루오로메틸이거나 R1이 티오메틸이거나 R2가 시아노인 아닐린(I)은 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하며, 또한 공지된 물질로부터 숙련된 화학자에 의해 제조될 수 있다. 그밖의 아닐린(I) 화합물도 공지된 물질로부터 숙련된 화학자에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, R1 또는 R2가 C1-4 저급 알킬 설포닐인 아닐린(I)은 R1 또는 R2가 티올인 아닐린(I)으로부터 제조될 수 있다. 티올을 표준 조건하에 알킬화하여 저급 알킬 티오를 생성하고, 이어서 이를 상응하는 저급 알킬 설포닐로 산화시킬 수 있다. 알킬 티오 치환기를 설폰으로 산화시키는 임의의 종래의 방법을 사용하여 상기 전환을 수행할 수 있다.
R1이 시아노이고 (X가 브로모인) 아닐린(I)은 R1이 니트로이고 X가 브로모인 아닐린(I)으로부터 니트로를 임의의 종래의 방법에 의해 아민으로 환원시킨 후, 아민을 상응하는 다이아조늄 염으로 다이아조화하고, 표준 시아노기 전달제와 반응시켜 R1이 시아노인 아닐린(I)을 수득하여 제조될 수 있다.
R1 또는 R2가 퍼플루오로 저급 알킬인 아닐린(I)은 화학식 VIII의 상응하는 할로 화합물로부터 제조할 수 있다. 방향족 할로기를 목적하는 퍼플루오로 저급 알킬기로 전환시키는 임의의 종래의 방법을 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G.S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C.A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K.C.; Dua, S.S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q.Y.; Duan, J.X., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J.H.; McClinton, M.A.; Jone, C.W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R.J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R.L.; Heaton, C.A., U.S. Pat. No. 5,113,013] 참조).
R1 또는 R2가 요오도인 아닐린(I)은 화학식 VIII의 상응하는 니트로 화합물로부터 제조될 수 있다. 니트로를 아민으로 환원시키고, 아민을 다이아조늄 염으로 다이아조화한 후, 이를 종래의 방법에 의해 요오도 화합물로 전환시킨다(예를 들어, 문헌[Lucas, H.J. and Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll. Vol. II 1943, 351] 참조).
화학식 IA의 화합물의 경우, 상기 테트라졸을 아크릴산 저급 알킬 에스터(VIII)와 커플링하여 궁극적으로 테트라졸릴-페닐 사이클로알킬 프로펜산(IX)을 생성하고, 이를 헤테로방향족 아민 또는 유레아 또는 저급 알킬 유레아와 커플링하여 화학식 IA의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응식 2는 화학식 IA의 화합물을 수득하는 방법을 보다 상세히 설명하고 있다. R3은 사이클로알킬이다. 사이클로알킬-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(VII)를 수득하기 위해 유기 아연 시약(Va)(상업적으로 입수가능한 요오다이드(V)로부터 종래의 방법에 의해 수득됨) 또는 상업적으로 입수가능한 그리냐드(Grignard) 시약(Vb) 및 가용성 구리 시약을 위치 선택적 및 입체 선택적 1,4-콘쥬게이트 첨가 반응으로 저급 알킬 프로피올레이트와 반응시켜 비닐구리 중간체를 수득하고, 이를 표준 조건하에 요오드화(iodonolysis)함에 따라 R3 및 요오도 치환기가 서로 신(syn) 관계에 있는 화학식 VII의 화합물을 생성한다. 상기 첨가 반응은 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 테트라하이드로퓨란 등의 적합한 용매 중에서 구리 시아나이드 및 리튬 클로라이드로 처리함으로써 수득되는 사이클로알킬 구리 시아노 아연 또는 마그네슘 할라이드 중간체를 거쳐 진행된다. 그 다음, 화합물(VII)을 활성화된 아연 금속과 반응시켜(문헌[Knochel and Rao, Tetrahedron 49:29, 1993]) 비닐아연 중간체를 생성하고, 이를 페닐-치환된 테트라졸이 상기 요오다이드를 치환하여 이중결합에 대해 트랜스 배향을 나타내도록 Pd(0) 공급원의 존재하에 화합물(II) 또는 화합물(IV)과 커플링시켜 테트라졸-페닐-사이클로알킬-아크릴산 메틸 에스터(VIII)를 생성할 수 있다.
그 다음, 화합물(VIII)을 표준 알칼리성 조건하에 상응하는 산(IX)으로 가수분해한다. 이어서, 헤테로사이클릭 화합물(X)은 아민을 산에 첨가함에 있어서의 종래의 조건하에 목적하는 헤테로방향족 아민을 화합물(IX)과 커플링하여 제조할 수 있다. 유레아 화합물(XI)은 산을 유레아로 전환시키는 종래의 조건하에 유레아 또는 저급 알킬 유레아를 화합물(IX)과 커플링하여 수득할 수 있다.
화합물(VIII)은 화학식 IB의 화합물에 있어서 출발물질이다. 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 이들 화합물은 화합물(VIII)을 테트라졸-페닐-사이클로알킬 프로판산 저급 알킬 에스터(XII)로 환원시킴으로써 수득될 수 있다. 이는 표준 조건하에 환원제의 존재하에 니켈 등의 종래의 금속 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 그 다음, 화합물(XII)을 표준 조건하에 가수분해하여 상응하는 산(XIII)을 생성한다. 이어서, 헤테로사이클릭 화합물(XIV)은 아민을 산에 첨가함에 있어서의 종래의 조건하에 목적하는 헤테로방향족 아민을 화합물(XIII)과 커플링함으로써 제조할 수 있다. 유레아 화합물(XV)은 산을 유레아로 전환시키는 종래의 조건하에 유레아 또는 저급 알킬 유레아를 화합물(XIII)과 커플링하여 수득할 수 있다.
화학식 IB의 화합물의 R 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체가 존재하지 않도록 제조하는 것이 바람직하다면, 임의의 종래의 화학적 수단에 의해 화학식 XIII의 화합물은 이의 라세미체로부터 R 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직한 화학적 수단 중에 화학식 XIII의 화합물을 광학적으로 활성인 염기와 반응시키는 것이 있다. 임의의 종래의 광학적으로 활성인 염기를 사용하여 상기 분할을 수행할 수 있다. 바람직한 광학적으로 활성인 염기중에는 알파-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로아비에틸아민 및 알파-메틸나프틸아민 등의 광학적으로 활성인 아민 염기가 있다. 광학적으로 활성인 유기 아민 염기를 사용하여 유기 산을 분할하는데 이용되는 임의의 종래의 기법이 상기 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
분할 단계에서, 화학식 XIII의 화합물을 비활성 유기 용매 매질 중 광학적으로 활성인 염기와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물의 R 및 S 이성질체와 광학적으로 활성인 아민의 염을 생성한다. 이러한 염의 생성에 있어서 온도 및 압력은 중요하지 않고, 염은 실온 및 대기압하에 제조될 수 있다. R 및 S 염은 분별 결정법 등의 임의의 종래의 방법에 의해 분리될 수 있다. 결정화 후, 각각의 염은 산을 사용한 가수분해에 의해 각각 R 및 S 배열의 화학식 XIII의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 산 중에 황산 수용액 또는 염산 수용액 등의 산 희석액, 즉, 약 0.001 내지 2N의 산 수용액이 있다. 화학식 XIII의 광학적으로 순수한 결정화된 산의 광회전을 측정함으로써, 상기 결정화물의 배열을 결정할 수 있다. 상기 결정화된 산이 음의 회전을 가지면, 상기 결정화된 산은 R 배열을 갖는다. 이러한 분할 방법에 의해 생성되는 화학식 XIII의 배열은 화학식 IB의 목적하는 R을 생성하는 전체 반응식을 거쳐 수행된다. R 및 S 이성질체의 분리는 또한 화학식 XII의 화합물에 상응하는 임의의 저급 알킬 에스터의 효소적 에스터 가수분해를 이용하여 달성될 수 있고(예를 들어, 문헌[Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053] 참조), 상응하는 키랄 산 및 키랄 에스터가 생성된다. 에스터 및 산은 에스터로부터 산을 분리하는 임의의 종래의 방법에 의해 분리될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물의 라세미체의 바람직한 분할 방법은 상응하는 부분입체이성질체 에스터 또는 아마이드의 제조에 의한 것이다. 이러한 부분입체이성질체 에스터 또는 아마이드는 화학식 XIII의 카복실산을 키랄 알콜 또는 키랄 아민과 커플링하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 카복실산을 알콜 또는 아민과 커플링시키는 임의의 종래의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 그 다음, 화학식 XIII의 화합물의 상응하는 부분입체이성질체는 임의의 종래의 분리 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 이어서, 생성되는 순수한 부분입체이성질체 에스터 또는 아마이드를 가수분해하여 상응하는 순수한 R 및 S 이성질체를 수득할 수 있다. 임의의 종래의 방법을 사용하여 가수분해 반응을 실시하여 라세미화 없이 에스터 또는 아마이드를 가수분해할 수 있다.
실시예에 기술된 화학식 IA 또는 IB의 모든 화합물은 생물학적 활성 실시예 A에 기술된 방법에 따라 시험관내에서 글루코키나제를 활성화하였다.
하기의 화합물을 시험하였고, 생물학적 활성 실시예 B에 기술된 방법에 따라 경구 투여한 경우 우수한 생체내 글루코키나제 활성화 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드,
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴아마이드,
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드 및
(E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드.
글루코키나제를 활성화하는 능력을 기준으로 상기 화학식 I의 화합물을 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제로서 사용할 수 있다. 따라서, 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물을 함유한 약제도 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료상 유효한 물질을 생약적 투여 형태로 만드는 것, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 애주번트와 조합하는 것을 포함하는, 상기 약제의 제조 방법도 역시 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한, 투여는 예를 들어 좌약을 사용하여 직장내로; 예를 들어 연고, 크림, 겔 또는 용액을 사용하여 국부 또는 경피로; 또는 예를 들어 주사가능한 용액을 사용하여 비경구로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하내, 경막내 또는 경피로 실시될 수 있다. 또한, 투여는 설하내로 또는 에어로졸로서 예를 들어 분무 형태로 실시될 수 있다. 정제, 피복된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크 또는 스테아르산, 또는 이들의 염을 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐에 사용하기 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 포함하지만 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에서 부형제가 전혀 필요하지 않은 경우도 있을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 있어서 사용될 수 있는 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈를 포함한다. 주사가능한 용액에 있어서 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다. 좌약, 및 국부 또는 경피 투여에 있어서 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다. 약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 전술한 바와 같이, 이는 또한 다른 치료상 유용한 제제를 함유할 수도 있다. 제제의 제조에 사용되는 모든 애주번트가 무독성일 것이 필요조건이다.
바람직한 사용 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이고, 가장 바람직한 것은 경구 투여이다. 화학식 I의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 연령 및 요구사항 및 투여 방식에 좌우된다. 일반적으로, 약 1 내지 100㎎/1㎏(체중)/1일의 투여량이 고려된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 잘 이해될 것이나, 이들은 예시의 목적일 뿐이며 이후의 특허청구범위에서 정의한 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
2-[4-[(5-메틸)-1-테트라졸릴]-3-플루오로-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린(4.74g, 20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(8.2g, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세척하여 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(5.12g, 92%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다: 융점 152 내지 154℃; EI-HRMS m/e; C8H7FINO(M+)의 계산치 278.9556, 실측치 278.9559.
아세토나이트릴(100㎖)중 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(5g, 18.24mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 아지드화나트륨(3.56g, 54.7mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(13.6g, 48mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택(Biotage) 크로마토그래피(플래쉬(FLASH) 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(3.45g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 122 내지 124℃; EI-HRMS m/e; C8H6FIN4(M+)의 계산치 303.9621, 실측치 303.9615.
아르곤하에 아연 분말(650mg, 10mmol, 알드리치(Aldrich), -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187mg, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108mg, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)중 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(실시예 7에서 제조됨, 2.21g, 7.5mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)으로 희석하고, 교반을 중지하여 과잉의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)중 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(90mg, 0.16mmol) 및 트라이페닐포스핀(160mg, 0.6mmol)을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸 (1.52g, 5mmol) 및 새로 제조된 테트라하이드로퓨란중 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적벽돌색 용액을 주말에 걸쳐 25℃에서 교반한 후, 40 내지 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크(Merk) 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(1.14g, 68%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 111 내지 114℃; EI-HRMS m/e; C17H19FN4O2(M+)의 계산치 330.1492, 실측치 330.1493.
메탄올(10㎖)중 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(115mg, 0.24mmol) 및 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(400mg, 1.21mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(275mg, 3.63mmol) 2분량으로 처리하였다. 상기 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 3N 염산 수용액(30㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 라세미체 3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(400mg, 99%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H21FN4O2(M+)의 계산치 332.1648, 실측치 332.1645.
에탄올(8㎖)중 3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(400mg, 1.2mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(2.5㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 5시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(40㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×50㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산(360mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C16H19FN4O2(M+)의 계산치 318.1487, 실측치 318.1492.
메틸렌 클로라이드(6㎖)중 트라이페닐포스핀(288mg, 1.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(196mg, 1.1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산(175mg, 0.55mmol)으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(275mg, 2.75mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 1N 염산 수용액(25㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×25㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 1N 염산 수용액(1×50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(80mg, 36%)를 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C19H21FN6OS(M+)의 계산치 400.1482, 실측치 400.1476.
실시예 2
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(6㎖)중 트라이페닐포스핀(288mg, 1.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(196mg, 1.1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산(실시예 1에서 제조됨, 175mg, 0.55mmol)으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(476mg, 2.75mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×25㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드(190mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 73 내지 78℃; EI-HRMS m/e; C21H22BrFN6O(M+)의 계산치 472.1022, 실측치 472.1022.
실시예 3
2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
아르곤하에 아연 분말(650mg, 10mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187mg, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108mg, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(실시예 7에서 제조됨, 1.26g, 4.5mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)으로 희석하고, 교반을 중지하여 과잉의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)중 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (54mg, 0.1mmol) 및 트라이페닐포스핀(104mg, 0.4mmol)을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(실시예 4에서 제조됨, 875mg, 2.73mmol) 및 새로 제조된 테트라하이드로퓨란중 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적벽돌색 용액을 주말에 걸쳐 25℃에서 교반한 후, 40 내지 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×35㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-아크릴산 메틸 에스터(859mg, 91%)를 담황색 반고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H19ClN4O2(M+)의 계산치 346.1196, 실측치 346.1190.
메탄올(15㎖)중 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(180mg, 0.8mmol) 및 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-아크릴산 메틸 에스터(695mg, 2.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(454mg, 12mmol) 5분량으로 처리하였다. 상기 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 3N 염산 수용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 라세미체 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스터(815mg, 99%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H21ClN4O2(M+)의 계산치 348.1353, 실측치 348.1359.
에탄올(20㎖)중 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스터(690mg, 2.0mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(4mL)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 3시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×60㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 (604mg, 90%)을 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C16H19ClN4O2(M+)의 계산치 334.1196, 실측치 334.1193.
메틸렌 클로라이드(6㎖)중 트라이페닐포스핀(236mg, 0.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(160mg, 0.9mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산(151mg, 0.45mmol)으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(135mg, 1.35mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 1N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(80mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 190 내지 193℃; EI-HRMS m/e; C19H21ClN6OS(M+)의 계산치 416.1186, 실측치 416.1183.
실시예 4
2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
아르곤하에 아연 분말(16.34g, 250mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(6㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(0.94g, 5mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(0.54g, 5mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중 요오드화사이클로헥실(21g, 100mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가 동안에 온도가 60℃로 상승하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로퓨란(60㎖)으로 희석하였다. 교반을 중지하여 과잉의 아연 분말을 침강시켰다(약 3시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(110㎖)중 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.95g, 100mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 새로 제조된 아연 용액으로 시린지(syringe)를 사용하여 서서히 처리하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.56g, 90mmol)로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -70 내지 -50℃에서 15시간 동안 교반한 후, 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중 요오드(34.26g, 135mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(400㎖) 및 포화 수산화암모늄 수용액(100㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×250㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×500㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×500㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 9/1 헥산/다이에틸 에테르)에 의해 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(26.3g, 99%)를 연분홍색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C10H15IO2(M+)의 계산치 294.0117, 실측치 294.0114.
사염화탄소(8㎖, 83mmol)중 트라이페닐포스핀(11.7g, 44.8mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이에틸아민(2.5㎖, 18mmol) 및 아세트산(1.15㎖, 20mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 사염화탄소(12㎖, 용액이 수득되도록 가열됨)중 2-클로로-4-요오도아닐린(5.07g, 20mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 담갈색 현탁액을 25℃로 가온한 후, 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하였다. 이어서, 생성된 고체 잔류물을 헥산(50㎖) 및 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 다이에틸 에테르(100㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 다시 헥산(100㎖)으로 희석하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수거하였다. 여액을 최종적으로 진공에서 농축하여 이미도일 클로라이드 중간체(4.08g)를 액체로서 수득하였다. 상기 조질의 이미도일 클로라이드 중간체(4.08g, 약 13mmol)를 아지드화나트륨(1.04g, 16mmol) 및 아세트산(10㎖)으로 처리하였다. 반응은 발열 반응이었고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 이미도일 클로라이드 중간체의 부재를 나타내었다. 혼탁한 황색 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후, 물(100㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 6/1 헥산/다이에틸 에테르)에 의해 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸 (350mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C8H6ClIN4(M+)에 대한 계산치 319.9327, 실측치 319.9325.
아르곤하에 아연 분말(320mg, 5mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(94mg, 0.5mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(55mg, 0.5mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(588mg, 2mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)으로 희석하고, 교반을 중지하여 과잉의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)중 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(27mg, 0.05mmol) 및 트라이페닐포스핀(57mg, 0.2mmol)을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(320.5mg, 1mmol) 및 새로 제조된 테트라하이드로퓨란중 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적벽돌색 용액을 15시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(30㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 4/1/1 헥산/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(233mg, 64%)를 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H21ClN4O2(M+)에 대한 계산치 360.1353, 실측치 360.1354.
메탄올(8㎖)중 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(78mg, 0.328mmol) 및 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(295mg, 0.82mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(186mg, 4.92mmol) 4분량으로 처리하였다. 상기 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(30㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 3N 염산 수용액(1×50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 라세미체 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산 메틸 에스터(285mg, 96%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H23ClN4O2(M+)의 계산치 362.1509, 실측치 362.1516.
에탄올(6㎖)중 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산 메틸 에스터(278mg, 0.76mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(1.5㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 5시간 동안 가열하였고, 이 때 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물(20㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×40㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산(226mg, 85%)을 비결정질 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H21ClN4O2(M+)의 계산치 348.1353, 실측치 348.1354.
메틸렌 클로라이드(5㎖)중 트라이페닐포스핀(281mg, 1.07mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(190.4mg, 1.07mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(4㎖)중 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산(220mg, 0.63mmol)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(189mg, 1.89mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 1N 염산 수용액(50㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×30㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(79mg, 29%)를 비결정질 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C20H23ClN6OS(M+)의 계산치 430.1343, 실측치 430.1343.
실시예 5
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(6㎖)중 트라이페닐포스핀(236mg, 0.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(160mg, 0.9mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 3에서 제조됨, 151mg, 0.45mmol)으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(234mg, 1.35mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(30㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(90mg, 42%)를 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C21H22BrClN6O(M+)의 계산치 489.0727, 실측치 489.0727.
실시예 6
2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
사염화탄소(8㎖, 83mmol)중 트라이페닐포스핀(13.11g, 50mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이에틸아민(2.78㎖, 20mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1.3㎖, 16.6mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 사염화탄소(10㎖)중 2-클로로-4-요오도아닐린(5.07g, 20mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 담갈색 현탁액을 25℃로 가온한 후, 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하였다. 이어서, 생성된 고체 잔류물을 헥산(50㎖) 및 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 다이에틸 에테르(100㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 다시 헥산(100㎖)으로 희석하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수거하였다. 여액을 최종적으로 진공에서 농축하여 이미도일 클로라이드 중간체(5.88g)를 갈색 액체로서 수득하였다. 상기 조질의 이미도일 클로라이드 중간체(5.88g, 약 16mmol)를 아지드화나트륨(1.04g, 16mmol) 및 아세트산(10㎖)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 이미도일 클로라이드 중간체의 부재를 나타내었다. 혼탁한 황색 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후, 물(100㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 8/1 헥산/다이에틸 에테르)에 의해 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-테트라졸(5.2g, 69%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점 71 내지 73℃; EI-HRMS m/e; C8H3ClF3IN4(M+)의 계산치 373.9043, 실측치 373.9044.
아르곤하에 아연 분말(650mg, 10mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187mg, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(110mg, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(실시예 4에서 제조됨, 1.32g, 4.5mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)으로 희석하고, 교반을 중지하여 과잉의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(8㎖)중 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐 (0)(54mg, 0.1mmol) 및 트라이페닐포스핀(104mg, 0.4mmol)을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-테트라졸 (1.12g, 3mmol) 및 새로 제조된 테트라하이드로퓨란중 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적벽돌색 용액을 15시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(70㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 6/1 헥산/에틸 아세테이트 )에 의해 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(908mg, 73%)를 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H18ClF3N4O2(M+)의 계산치 414.1070, 실측치 414.1075.
메탄올(15㎖)중 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(77mg, 0.324mmol) 및 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(674mg, 1.62mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(184mg, 4.86mmol) 4분량으로 처리하였다. 상기 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 3N 염산 수용액(1×50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 라세미체 2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산 메틸 에스터(640mg, 95%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H20ClF3N4O2(M+)의 계산치 416.1527, 실측치 416.1529.
에탄올(10㎖)중 2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산 메틸 에스터(634mg, 1.52mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(3㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 5시간 동안 가열하였고, 이 때 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×60㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산(375mg, 61%)을 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H18ClF3N4O2(M+)의 계산치 402.1070, 실측치 402.1067.
메틸렌 클로라이드(8㎖)중 트라이페닐포스핀(409mg, 1.56mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(277mg, 1.56mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(5㎖)중 2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-프로피온산(370mg, 0.92mmol)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(276mg, 2.76mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 1N 염산 수용액(50㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(83mg, 18%)를 비결정질 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C20H20ClF3N6OS(M+)에 대한 계산치 484.1060, 실측치 484.1068.
실시예 7
3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖)중 2-(트라이플루오로메틸)-4-브로모아닐린 (4.8g, 20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(8.2g, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 다이에틸 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세척하여 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(5.07g, 90%)를 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H7BrF3NO(M+)에 대한 계산치 281.8352, 실측치 281.8348.
아세토나이트릴(40㎖)중 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 (2.41g, 8.54mmol)의 현탁액을 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 처리하여 25℃에서 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 아지드화나트륨(1.24g, 19.1mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.59g, 12.7mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×30㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.85g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H6BrF3N4(M+)의 계산치 305.9728, 실측치 305.9733.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖)중 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol)중 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드(55㎖, 110mmol)의 2.0M 용액으로 서서히 처리하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중 요오드(34.3g, 135mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(200㎖) 및 포화 수산화암모늄 수용액(50㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3×100㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×300㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1 헥산/다이에틸 에테르)에 의해 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H13IO2(M+)의 계산치 279.9960, 실측치 279.9961.
아르곤하에 아연 분말(710mg, 11mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187mg, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108mg, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(1.54g, 5.5mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)으로 희석하고, 교반을 중지하여 과잉의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(6㎖)중 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(81mg, 0.15mmol) 및 트라이페닐포스핀(156mg, 0.6mmol)을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.05mg, 3.5mmol) 및 새로 제조된 테트라하이드로퓨란중 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적벽돌색 용액을 주말에 걸쳐 40 내지 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×35㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(1.03g, 77.6%)를 담황색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H19F3N4O2(M+)의 계산치 380.1460, 실측치 380.1453.
메탄올(20㎖)중 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(102mg, 0.428mmol) 및 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(814mg, 2.14mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(265mg, 7mmol) 5분량으로 처리하였다. 상기 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 3N 염산 수용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 라세미체 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(815mg, 99%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H21F3N4O2(M+)의 계산치 382.1617, 실측치 382.1617.
에탄올(12㎖)중 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(870mg, 2.27mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(8㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 3시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×60㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산(781mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H19F3N4O2(M+)의 계산치 368.1460, 실측치 368.1460.
메틸렌 클로라이드(12㎖)중 트라이페닐포스핀(213mg, 0.84mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(144mg, 0.84mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산(150mg, 0.4mmol)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(122mg, 1.22mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 1N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 1/2 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(128mg, 70%)를 비결정질 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C20H21F3N6OS(M+)의 계산치 450.1449, 실측치 450.1454.
실시예 8
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(12㎖)중 트라이페닐포스핀(213mg, 0.84mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(144mg, 0.84mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산(실시예 7에서 제조됨, 150mg, 0.4mmol)으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(122mg, 1.22mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(30㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온아마이드(90mg, 42%)를 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C22H22BrF3N6O(M+)의 계산치 522.0991, 실측치 522.0989.
실시예 9
3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드
25℃에서 다이메틸 다이설파이드(49.5㎖, 550mmol)중 아질산아이소아밀(10.05㎖, 75mmol)의 용액을 4-브로모-2-니트로아닐린(10.85g, 50mmol)으로 서서히 처리하였다. 반응은 기체가 발생하는 발열 반응이었다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 2시간 동안 80 내지 90℃로 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 1N 염산 수용액(1×300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×300㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 6/1 내지 5/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 4-브로모-1-메틸설파닐-2-니트로-벤젠(12.05g, 97%)을 갈색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C7H6BrNO2S(M+)의 계산치 246.9372, 실측치 246.9368.
메틸렌 클로라이드(300㎖)중 4-브로모-1-메틸설파닐-2-니트로-벤젠(12.05g, 48.6mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, 3-클로로퍼옥시벤조산(86% 등급, 25.2g, 145.8mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(4×200㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×300㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고온 에탄올(50㎖) 및 아세토나이트릴(10㎖)로부터 재결정한 후, 헥산(300㎖)으로 희석하여 침전물을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산(100㎖)으로 세척하여 4-브로모-1-메탄설포닐-2-니트로-벤젠(8.68g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 175.5 내지 177℃; EI-HRMS m/e; C7H6BrNO4S(M+)의 계산치 278.9201, 실측치 278.9210.
메탄올(300㎖, 고온 조건에서도 메탄올에 완전히 용해되지 않음)중 4-브로모-1-메탄설포닐-2-니트로-벤젠(8.65g, 30.9mmol)의 담갈색 현탁액을 염화암모늄(24.8g, 463.5mmol), 아연 분말(20.2g, 309mmol) 및 물(100㎖)로 순차적으로 처리하였다. 초기에 반응은 발열 반응이었고, 갈색이 사라졌다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 메탄올(50㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×200㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 8/1 내지 6/1 내지 4/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 5-브로모-2-메탄설포닐-페닐아민(5.7g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 107 내지 109℃; EI-HRMS m/e; C7H8BrNO2S(M+)의 계산치 248.9459, 실측치 248.9451.
25℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중 5-브로모-2-메탄설포닐-페닐아민 (5.7g, 19.5mmol)의 용액을 염화아세틸(6.28g, 80mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×100㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×200㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 다이에틸 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로 처리하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산(50㎖)으로 세척하여 N-(5-브로모-2-메탄설포닐-페닐)-아세트아마이드(4.55g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 157 내지 160℃; EI-HRMS m/e; C9H10BrNO3S(M+)의 계산치 290.9565, 실측치 290.9560.
25℃에서 아세토나이트릴(6㎖)중 N-(5-브로모-2-메탄설포닐-페닐)-아세트아마이드(350mg, 1.2mmol)의 용액을 아지드화나트륨(78mg, 1.2mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.24㎖, 1.2mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×30㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 8/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 1-(5-브로모-2-메탄설포닐-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(254mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 174 내지 184℃; EI-HRMS m/e; C9H9BrN4O2S(M+)의 계산치 315.9630, 실측치 315.9634.
아르곤하에 아연 분말(330mg, 5mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(93mg, 0.5mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(54mg, 0.5mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)중 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(실시예 7에서 제조됨, 420mg, 1.5mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)으로 희석하고, 교반을 중지하여 과잉의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)중 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(27mg, 0.05mmol) 및 트라이페닐포스핀(52mg, 0.2mmol)을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반한 후, 1-(5-브로모-2-메탄설포닐-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(237mg, 0.75mmol) 및 새로 제조된 테트라하이드로퓨란중 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 적벽돌색 용액을 주말에 걸쳐 40 내지 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(30㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 3/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(266mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 164 내지 166℃; EI-HRMS m/e; C18H22N4O4S(M+)의 계산치 390.1362, 실측치 390.1368.
메탄올(5㎖)중 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(12.2mg, 0.05mmol) 및 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(100mg, 0.26mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(29mg, 0.77mmol)으로 처리하였다. 상기 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 3N 염산 수용액(10㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×25㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 라세미체 3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(105mg, 99%)를 점성 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H24N4O4S(M+)의 계산치 392.1518, 실측치 392.1526.
에탄올(3㎖)중 3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(102mg, 0.26mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(0.6㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 5시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(20㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×30㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2×25㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산(88mg, 89%)을 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H22N4O4S(M+)의 계산치 378.1362, 실측치 378.1364.
메틸렌 클로라이드(3㎖)중 트라이페닐포스핀(100mg, 0.38mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(68mg, 0.38mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(3㎖)중 3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온산(85mg, 0.22mmol)의 용액으로 처리하였다. 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(55mg, 0.55mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 1N 염산 수용액(25㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×25㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 1N 염산 수용액(1×50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 2/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드(42mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 148 내지 154℃; EI-HRMS m/e C20H24N6O3S2(M+)의 계산치 460.1351, 실측치 460.1356.
실시예 10
1-{3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피오닐}-3-메틸-유레아
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖)중 2-(트라이플루오로메틸)-4-브로모아닐린 (4.8g, 20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(8.2g, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 다이에틸 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세척하여 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(5.07g, 90%)를 비결정질 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H7BrF3NO(M+)의 계산치 281.8352, 실측치 281.8348.
아세토나이트릴(40㎖)중 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 (2.41g, 8.54mmol)의 현탁액을 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 처리하여 25℃에서 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 아지드화나트륨(1.24g, 19.1mmol)으로 처리한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.59g, 12.7mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×30㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.85g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H6BrF3N4(M+)의 계산치 305.9728, 실측치 305.9733.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖)중 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 25℃에서 아르곤하에 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol)중 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액으로 서서히 처리하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중 요오드(34.3g, 135mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(200㎖) 및 포화 수산화암모늄 수용액(50㎖)으로 이루어진 용액에 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3×100㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×300㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1 헥산/다이에틸 에테르)에 의해 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H13IO2(M+)의 계산치 279.9960, 실측치 279.9961.
아르곤하에 아연 분말(710mg, 11mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187mg, 1mmol)으로 처리하였다.
아연 현탁액을 열풍기로 가열하여 비등시키고, 냉각시키고, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(1.54g, 5.5mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)을 사용하여 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(6㎖)중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(81㎎, 0.15mmol) 및 트라이페닐포스핀(156㎎, 0.6mmol)을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란중의 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메 틸-1H-테트라졸(1.05g, 3.5mmol) 및 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 얻어진 붉은 벽돌색 용액을 1주에 걸쳐 40 내지 45℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×35㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 밝은 황색 고체로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(1.03g, 77.6%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C18H19F3N4O2(M+)의 계산치는 380.1460이고; 실측치는 380.1453이었다.
메탄올(20㎖)중의 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(102㎎, 0.428mmol) 및 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(814㎎, 2.14mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(265㎎, 7mmol) 5분량으로 처리하였다. 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 3N 염산 수용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 점성 오일로서 라세미체 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(815㎎, 99%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e: C18H21F3N4O2(M+)의 계산치는 382.1617이고; 실측치는 382.1617이었다.
에탄올(12㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산 메틸 에스터(870㎎, 2.27mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(8㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 45 내지 50℃에서 3시간 동안 가열하였고, 이 때 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×60㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 얻어진 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산(781㎎, 93%)을 수득하였다. EI-HRMS m/e; C17H19F3N4O2(M+)의 계산치는 368.1460이고; 실측치는 368.1460이었다.
25℃에서 플루오로벤젠(1.5㎖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(6㎕)중의 3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온산(368㎎, 1.0mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(107.7㎕, 1.21mmol)로 적가하면서 2 내지 3분에 걸쳐 처리하였다. 투명한 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸 유레아(322㎎, 2.0mmol)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 70℃(욕의 온도)에서 10분 동안 가열한 후, 피리딘(162㎕, 2.0mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 3N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 1/1 내지 1/2 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 비결정질 백색 고체로서 1-{3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라 졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피오닐}-3-메틸-유레아(338㎎, 80%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C19H23F3N6O2(M+)의 계산치는 424.1834이고; 실측치는 424.1833이었다.
실시예 11
1-{2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐}-3메틸-유레아
사염화탄소(8㎖, 83mmol)중의 트라이페닐포스핀(11.7g, 44.8mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이에틸아민(2.5㎖, 18mmol) 및 아세트산(1.15㎖, 20mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 사염화탄소(12㎖)중의 2-클로로-4-요오도아닐린(5.07g, 20mmol)의 용액(가열하여 용액을 수득함)으로 처리하였다. 얻어진 밝은 갈색 현탁액을 25℃로 가온시킨 후, 이를 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 고체 잔류물을 헥산(50㎖) 및 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 다이에틸 에테르(100㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 다시 헥산(100㎖)으로 희석하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수거하였다. 최종적으로, 여액을 진공하에 농축하여 액체로서 이미도일 클로라이드 중간체(4.08g)를 수득하였다. 이 조질 이미도일 클로라이드 중간체(4.08g, 약 13mmol)를 아지드화나트륨(1.04g, 16mmol) 및 아세트산(10㎖)으로 처리하였다. 상기 반응은 발열 반응이었고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 이미도일 클로라이드 중간체의 부재를 나타내었다. 흐린 황색 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후, 물(100㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 6/1 헥산/다이에틸 에테르)를 실시하여 백색 고체로서 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(350㎎, 6%)을 수득하였다. 융점은 128 내지 130.5℃이고; EI-HRMS m/e; C8H6ClIN4(M+)의 계산치는 319.9327이고; 실측치는 319.9325이었다.
아르곤하에 아연 분말(650㎎, 10mmol, 알드리치, -325메쉬) 및 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(실시예 10에서 제조됨, 1.26g, 4.5mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)으로 희석하고, 교반을 정지시켜 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(54㎎, 0.1mmol) 및 트라이페닐포스핀(104㎎, 0.4mmol)을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란중의 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(875㎎, 2.73mmol) 및 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 얻어진 붉은 벽돌색 용액을 1주에 걸쳐 25℃에서 교반한 후, 40 내지 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×35㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 밝은 황색 반고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-아크릴산 메틸 에스터(859㎎, 91%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e C17H19ClN4O2(M+)의 계산치는 346.1196이고; 실측치는 346.1190이었다.
메탄올(15㎖)중의 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(180㎎, 0.8mmol) 및 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-아크릴산 메틸 에스터(695㎎, 2.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(454㎎, 12mmol) 5분량으로 처리하였다. 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 3N 염산 수용액(50㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 점성 오일로서 라세미체 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스터(815㎎, 99%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C17H21ClN4O2(M+)의 계산치는 348.1353이고; 실측치는 348.1359이었다.
에탄올(20㎖)중의 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스터(690㎎, 2.0mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(4㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 3시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×60㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 얻어진 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 비결정질 백색 고체로서 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산(604㎎, 90%)을 수득하였다. EI-HRMS m/e; C16H19ClN4O2(M+)의 계산치는 334.1196이고; 실측치는 334.1193이었다.
25℃에서 플루오로벤젠(1㎖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(3㎕)중의 2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피온산(303㎎, 0.9mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(97㎕, 1.09mmol)로 2 내지 3분에 걸쳐 적가하면서 처리하였다. 투명한 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸 유레아(201㎎, 2.72mmol)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 70℃(욕의 온도)에서 10분 동안 가열한 후, 피리딘(146.6㎕, 1.81mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 3N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 백색 고체로서 1-{2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐}-3-메틸-유레아(110㎎, 31%)를 수득하였다. 융점은 185 내지 186℃이고; EI-HRMS m/e; C18H23ClN6O2(M+H)+의 계산치는 391.1649이고; 실측치는 391.1659이었다.
실시예 12
(E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖)중의 2-플루오로-4-요오도아닐린(4.74g, 20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(8.2㎖, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하여 백색 결정질 고체로서 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(5.12g, 92%)를 수득하였다. 융점은 152 내지 154℃이고; EI-HRMS m/e; C8H7FINO(M+)의 계산치는 278.9556이고; 실측치는 278.9559이었다.
아세토나이트릴(100㎖)중의 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드 (5.00g, 18.24mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 아지드화나트륨(3.56g, 54.7mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(13.6g, 48mmol)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 하룻밤 동안 교반하고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 백색 고체로서 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(3.45g, 62%)을 수득하였다. 융점은 122 내지 124℃이고; EI-HRMS m/e; C8H6FIN4(M+)의 계산치는 303.9621이고; 실측치는 303.9615이었다.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖)중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol)중의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 2.0M 용액으로 천천히 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시켜 5분 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 요오드(34.3g, 135mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(200㎖) 및 포화 수산화암모늄 수용액(50㎖)으로 이루어진 용액내로 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3×100㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×300㎖)으로 연속해서 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1 헥산/다이에틸 에테르)를 실시하여 황색 오일로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C9H13IO2(M+)의 계산치는 279.9960이고; 실측치는 279.9961이었다.
아르곤하에 아연 분말(650㎎, 10mmol, 알드리치, -325메쉬) 및 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(2.21g, 7.5mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)으로 희석하고, 교반을 정지시켜 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(90㎎, 0.16mmol) 및 트라이페닐포스핀(160㎎, 0.6mmol)을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란중의 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.52g, 5mmol) 및 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 얻어진 붉은 벽돌색 용액을 1주에 걸쳐 25℃에서 교반한 후, 40 내지 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 밝은 황색 고체로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(1.14g, 68%)를 수득하였다. 융점은 111 내지 114℃이고; EI-HRMS m/e; C17H19FN4O2(M+)의 계산치는 330.1492이고; 실측치는 330.1493이었다.
에탄올(15㎖)중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(720㎎, 2.18mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(5㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 45 내지 50℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(30㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×50㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 얻어진 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(690㎎, 100%)을 수득하였다. 융점은 182 내지 185℃이고; EI-HRMS m/e; C16H17FN4O2(M+)의 계산치는 316.1336이고; 실측치는 316.1334이었다.
메틸렌 클로라이드(6㎖)중의 트라이페닐포스핀(262㎎, 1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(178㎎, 1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(158㎎, 0.5mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(150㎎, 1.5mmol)로 처리하고, 얻어진 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 1N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×15㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 1N 염산 수용액(1×50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 백색 고체로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(39㎎, 20%)를 수득하였다. 융점은 158 내지 162℃이고; EI-HRMS m/e; C19H19FN6OS(M+)의 계산치는 398.1325이고; 실측치는 398.1323이었다.
실시예 13
(E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖)중의 2-플루오로-4-요오도아닐린(4.74g, 20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(8.2g, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하여 백색 결정질 고체로서 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(5.12g, 92%)를 수득하였다. 융점은 152 내지 154℃이고; EI-HRMS m/e; C8H7FINO(M+)의 계산치는 278.9556이고; 실측치는 278.9559이었다.
아세토나이트릴(100㎖)중의 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드 (5.00g, 18.24mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 아지드화나트륨(3.56g, 54.7mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(13.6g, 48mmol)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 하룻밤 동안 교반하고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 백색 고체로서 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(3.45g, 62%)을 수득하였다. 융점은 122 내지 124℃이고; EI-HRMS m/e; C8H6FIN4(M+)의 계산치는 303.9621이고; 실측치는 303.9615이었다.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖)중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol)중의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 2.0M 용액으로 천천히 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시켜 5분 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 요오드(34.3g, 135mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(200㎖) 및 포화 수산화암모늄 수용액(50㎖)으로 이루어진 용액내로 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3×100㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×300㎖)으로 연속해서 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1 헥산/다이에틸 에테르)를 실시하여 황색 오일로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C9H13IO2(M+)의 계산치는 279.9960이고; 실측치는 279.9961이었다.
아르곤하에 아연 분말(650㎎, 10mmol, 알드리치, -325메쉬) 및 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(2.21g, 7.5mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)으로 희석하고, 교반을 정지시켜 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(90㎎, 0.16mmol) 및 트라이페닐포스핀(160㎎, 0.6mmol)을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란중의 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.52g, 5mmol) 및 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 얻어진 붉은 벽돌색 용액을 1주에 걸쳐 25℃에서 교반한 후, 40 내지 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 밝은 황색 고체로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(1.14g, 68%)를 수득하였다. 융점은 111 내지 114℃이고; EI-HRMS m/e; C17H19FN4O2(M+)의 계산치는 330.1492이고; 실측치는 330.1493이었다.
에탄올(15㎖)중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(720㎎, 2.18mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(5㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(30㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×50㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 얻어진 산을 에틸 아세테이트(2×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(690㎎, 100%)을 수득하였다. 융점은 182 내지 185℃이고; EI-HRMS m/e; C16H17FN4O2(M+)의 계산치는 316.1336이고; 실측치는 316.1334이었다.
메틸렌 클로라이드(6㎖)중의 트라이페닐포스핀(262㎎, 1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(178㎎, 1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(158㎎, 0.5mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노-5-브로모피리딘(260㎎, 1.5mmol)으로 처리하고, 얻어진 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(30㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×15㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 비결정질 백색 고체로서 (E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴아마이드(66㎎, 28%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C21H20BrFN6OS(M+)의 계산치는 470.0866이고; 실측치는 470.0864이었다.
실시예 14
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드
테트라하이드로퓨란(100㎖)중의 2-클로로-4-요오도아닐린(25g, 96.66mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 아세트산 무수물(50.6g, 500mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔류물을 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)으로부터 결정화하였다. 고체를 수거하고 헥산으로 세척하여 백색 결정질 고체로서 N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(23.87g, 84%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C8H7ClINO(M+)의 계산치는 295.1526이고; 실측치는 295.1532이었다.
아세토나이트릴(40㎖)중의 N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(2.39g, 8.09mmol)의 현탁액을 25℃에서 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 처리하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 얻어진 용액을 아지드화나트륨(1.05g, 16.18mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.42g, 12.13mmol)로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1×30㎖)로 추가로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 백색 고체로서 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-lH-테트라졸(1.53g, 59%)을 수득하였다. 융점은 128 내지 130.5℃이고; EI-HRMS m/e; C8H6CIIN4(M+)의 계산치는 319.9327이고; 실측치는 319.9325이었다.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖)중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol)중의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 2.0M 용액으로 천천히 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시켜 5분 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 요오드(34.3g, 135mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(200㎖) 및 수산화암모늄(50㎖)으로 이루어진 용액내로 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3×100㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×300㎖)으로 연속해서 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1 헥산/다이에틸 에테르)를 실시하여 황색 오일로서 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C9H13IO2(M+)의 계산치는 279.9960이고; 실측치는 279.9961이었다.
아르곤하에 아연 분말(650㎎, 10mmol, 알드리치, -325메쉬) 및 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(1.26g, 4.5mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)으로 희석하고, 교반을 정지시켜 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(54㎎, 0.1mmol) 및 트라이페닐포스핀(104㎎, 0.4mmol)을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란중의 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(875㎎, 2.73mmol) 및 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 얻어진 붉은 벽돌색 용액을 1주에 걸쳐 25℃에서 교반한 후, 40 내지 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×35㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 밝은 황색 반고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-아크릴산 메틸 에스터(859㎎, 91%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C17H19ClN4O2(M+)의 계산치는 346.1196이고; 실측치는 346.1190이었다.
에탄올(5㎖)중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-아크릴산 메틸 에스터(160㎎, 0.46mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(1㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 45 내지 50℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(10㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×30㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 얻어진 산을 에틸 아세테이트(2×20㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-사이클로펜틸-아크릴산(155㎎, 100%)을 수득하였다. 융점은 216 내지 219℃이고; EI-HRMS m/e; C16H17ClN4O2(M+)의 계산치는 332.1040이고; 실측치는 332.1048이었다.
메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 트라이페닐포스핀(165㎎, 0.63mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(112㎎, 0.63mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-아크릴산(123㎎, 0.37mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(92.5㎎, 0.93mmol)로 처리하고, 얻어진 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 1N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×15㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 1N 염산 수용액(1×50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 비결정질 고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(36㎎, 23%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C19H19ClN6OS(M+)의 계산치는 414.1029이고; 실측치는 414.1029이었다.
실시예 15
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드
사염화탄소(8㎖, 83mmol)중의 트라이페닐포스핀(11.7g, 44.8mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 트라이에틸아민(2.5㎖, 18mmol) 및 아세트산(1.15㎖, 20mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 사염화탄소(12㎖)중의 2-클로로-4-요오도아닐린(5.07g, 20mmol)의 용액(용액을 수득하기 위해 가열함)으로 처리하였다. 얻어진 밝은 갈색 현탁액을 25℃로 가온시킨 후, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 고체 잔류물을 헥산(50㎖) 및 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 다이에틸 에테르(100㎖)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 다시 헥산(100㎖)으로 희석하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수거하였다. 최종적으로, 여액을 진공하에 농축하여 액체로서 이미도일 클로라이드 중간체(4.08g)를 수득하였다. 이 조질 이미도일 클로라이드 중간체(4.08g, 약 13mmol)를 아지드화나트륨(1.04g, 16mmol) 및 아세트산(10㎖)으로 처리하였다. 상기 반응은 발열 반응이었고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 이미도일 클로라이드 중간체의 부재를 나타내었다. 흐린 황색 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후, 물(100㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 6/1 헥산/다이에틸 에테르)를 실시하여 백색 고체로서 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(350㎎, 6%)을 수득하였다. 융점은 128 내지 130.5℃이고; EI-HRMS m/e; C8H6ClIN4(M+)의 계산치는 319.9327이고; 실측치는 319.9325이었다.
아르곤하에 아연 분말(16.34g, 250mmol, 알드리치, -325메쉬) 및 무수 테트라하이드로퓨란(6㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(0.94g, 5mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(0.54g, 5mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 사이클로헥실 요오다이드(21g, 100mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 첨가 동안, 온도를 60℃로 올렸다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로퓨란(60㎖)으로 희석하였다. 교반을 정지시켜 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 3시간). 각각의 반응 플라스크에, 무수 테트라하이드로퓨란(110㎖)중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.95g, 100mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 시린지를 사용하여 새로 제조된 아연 용액으로 천천히 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켜 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.56g, 90mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -50℃에서 15시간 동안 교반한 후, 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 요오드(34.26g, 135mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(400㎖) 및 포화 수산화암모늄 수용액(100㎖)으로 이루어진 용액내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×250㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×500㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×500㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 9/1 헥산/다이에틸 에테르)를 실시하여 밝은 핑크색 오일로서 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(26.3g, 99%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C10H15IO2(M+)의 계산치는 294.0117이고; 실측치는 294.0114이었다.
아르곤하에 아연 분말(320㎎, 5mmol, 알드리치, -325메쉬) 및 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(94㎎, 0.5mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(55㎎, 0.5mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(588㎎, 2mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)으로 희석하고, 교반을 정지시켜 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(27㎎, 0.05mmol) 및 트라이페닐포스핀(57㎎, 0.2mmol)을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란중의 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(320.5㎎, 1mmol) 및 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 얻어진 붉은 벽돌색 용액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(30㎖)내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 4/1/1 헥산/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)를 실시하여 비결정질 백색 고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(233㎎, 64%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C18H21ClN4O2(M+)의 계산치는 360.1353이고; 실측치는 360.1354이었다.
에탄올(3㎖)중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(209㎎, 0.58mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(1.2㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 때 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물(10㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×30㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 얻어진 산을 에틸 아세테이트(2×20㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산(203㎎, 99%)을 수득하였다. FAB-HRMS m/e; C17H19ClN4O2(M+H)+의 계산치는 347.1275이고; 실측치는 347.1283이었다.
메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 트라이페닐포스핀(290㎎, 1.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(195㎎, 1.1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산(192㎎, 0.55mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(166㎎, 1.66mmol)로 처리하고, 얻어진 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(40㎖) 및 1N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×25㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 1N 염산 수용액(1×50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1×50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 7/3 내지 2/3 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 비결정질 고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(86㎎, 36%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C20H21ClN6OS(M+)의 계산치는 428.1186이고; 실측치는 428.1189이었다.
실시예 16
(E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드
테트라하이드로퓨란(100㎖)중의 2-클로로-4-요오도아닐린(25g, 96.66mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(50.6g, 500mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔류물을 에테르(50㎖) 및 헥산(50㎖)에서 결정화시켰다. 고체를 수거하고, 헥산으로 세척하여 백색 결정질 고체로서 N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드 (23.87g, 84%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C8H7ClINO(M+)의 계산치는 295.1526이고; 실측치는 295.1532이었다.
아세토나이트릴(40㎖)중의 N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(2.39g, 8.09mmol)의 현탁액을 25℃에서 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 처리하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 얻어진 용액을 아지드화나트륨(1.05g, 16.18mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.42g, 12.13mmol)로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1×30㎖)로 추가로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 백색 고체로서 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.53g, 59%)을 수득하였다. 융점은 128 내지 130.5℃이고; EI-HRMS m/e; C8H6ClIN4(M+)의 계산치는 319.9327이고; 실측치는 319.9325이었다.
마그네슘 금속(4.81g, 200mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)의 혼합물을 아르곤하에 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)중의 1,2-다이브로모에탄(0.94g, 5mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 10분 동안 교반하여 마그네슘 금속을 활성화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 사이클로헵틸 브로마이드(17.7g, 100mmol) 용액 1/5 분량으로 적가하면서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하여 발열 반응을 개시하였다. 이어서, 내부 온도를 50℃ 미만으로 조절하면서 사이클로헵틸 브로마이드 용액의 잔류량을 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 용액을 1시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로퓨란(80㎖)으로 희석하였다. 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(110㎖)중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨) 및 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 후, 새로 제조된 사이클로헵틸마그네슘 브로마이드로 천천히 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -10℃로 가온시켜 5분 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시킨 후, 메틸 프로피올레이트(7.57g, 90mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -50℃에서 15시간 동안 교반한 후, 온도를 -70 내지 -60℃로 유지하면서 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)중의 요오드(34.3g, 135mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(400㎖) 및 포화 수산화암모늄 수용액(100㎖)으로 이루어진 용액내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×200㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 티오황산나트륨 수용액(1×400㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×400㎖)으로 연속해서 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1 내지 10/1 헥산/다이에틸 에테르)를 실시하여 무색 오일로서 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(17.86g, 64%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C11H17IO2(M+)의 계산치는 308.0273이고; 실측치는 308.0273이었다.
아르곤하에 아연 분말(980㎎, 15mmol, 알드리치, -325메쉬) 및 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(280㎎, 1.5mmol)으로 처리하였다. 이어서, 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 이 과정을 3회 반복하여 아연 분말이 확실히 활성화되도록 하였다. 이어서, 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(162㎎, 1.5mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(1.54g, 5mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)으로 희석하고, 교반을 정지시켜 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(12㎖)중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(81㎎, 0.15mmol) 및 트라이페닐포스핀(156㎎, 0.6mmol)을 아르곤하에 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란중의 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.28g, 4mmol) 및 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 얻어진 붉은 벽돌색 용액을 45 내지 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(100㎖)내로 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 4/1 내지 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 황색 오일로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산 메틸 에스터(1.29g, 85%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C19H23ClN4O2(M+)의 계산치는 374.1509이고; 실측치는 374.1509이었다.
에탄올(15㎖)중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산 메틸 에스터(1.20g, 3.2mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(6.5㎖)으로 처리하였다. 용액을 45 내지 50℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(50㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르(1×50㎖)로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 얻어진 산을 에틸 아세테이트(2×70㎖)내로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1×50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산(1.01g, 87%)을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(15㎖)중의 트라이페닐포스핀(1.45g, 5.54mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-브로모석신이미드(986㎎, 5.54mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산(1.00g, 2.77mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시켜 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(832mg, 8.32mmol)로 처리하고, 얻어진 현탁액을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1×50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 중탄산나트륨 수용액(1×100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1×100㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 실시하여 비결정질 백색 고체로서 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(810㎎, 66%)를 수득하였다. EI-HRMS m/e; C21H23ClN6OS(M+)의 계산치는 442.1343이고; 실측치는 442.1343이었다.
실시예 17
(E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴아마이드
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 2-클로로-4-요오도아닐린(25g, 96.66mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고, 아세트산 무수물(50.6g, 500mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시키고, 15시간동안 교반시키면서, 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔류물은 에테르(50㎖)와 헥산(50㎖)으로 결정화시켰다. 고체를 수거하여 헥산으로 세척하여 백색 결정 고체인 N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(23.87g, 84%)를 얻었다: EI-HRMS m/e; C8H7ClINO(M+)의 계산치는 295.1526이었고; 실측치는 295.1532였다.
25℃에서 아세토나이트릴(40㎖) 중의 N-(2-클로로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(2.39g, 8.09mmol) 현탁액을 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 처리하여 투명한 용액을 얻었다. 생성된 용액을 아지드화나트륨(1.05g, 16.18mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.42g, 12.13mmol)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키면서, 25℃로 가온했다. 반응 생성물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖)로 희석하고, 두 층을 분리했다. 수성 층은 에틸 아세테이트(1x30㎖)로 추가로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 백색 고체인 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.53g, 59%)을 수득하였다: 융점 128-130.5℃; EI-HRMS m/e; C8H6ClIN4(M+)의 계산치는 319.9327이고; 실측치는 319.9325였다.
아르곤 존재하에 금속 마그네슘(4.81g, 200mmol)과 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)의 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 1,2-다이브로모에탄(0.94g, 5mmol) 용액으로 처리했다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켜서, 금속 마그네슘을 활성화시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 사이클로헵틸 브로마이드(17.7g, 100mmol) 용액의 5분의 1을 5분 동안 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반해서 발열 반응을 시작했다. 사이클로헵틸 브로마이드 용액의 나머지 부분을 내부온도를 50℃ 미만으로 조절하면서 적가했다. 적가가 끝난 후, 용액을 1시간 동안 교반하고, 무수 테트라하이드로퓨란(80㎖)으로 희석했다. 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(110㎖) 중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨)과 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤 존재하에 10분 동안 25℃에서 교반시켜서 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 새로 제조된 사이클로헵틸마그네슘 브로마이드로 천천히 처리했다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키면서 -10℃로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고, 메틸 프로피올레이트(7.57g, 90mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -50℃에서 15시간 동안 교반시키고, -70 내지 -60℃의 온도를 유지하면서, 천천히 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 요오드(34.3g, 135mmol) 용액으로 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후에, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서, 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액(400㎖)과 수산화암모늄(100㎖)으로 구성된 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x200㎖)로 추출했다. 모아진 유기 추출액들을 계속적으로 포화된 티오황산나트륨 수용액(1x400㎖)과 포화된 염화나트륨 수용액(1x400㎖)으로 세척했다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1 내지 10/1의 헥산/다이에틸 에테르) 결과, 무색의 오일인 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(17.86g, 64%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C11H17IO2(M+)의 계산치는 308.0273이었고; 실측치는 308.0273이었다.
아르곤하에 아연 분말(980㎎, 15mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(280㎎, 1.5mmol)으로 처리했다. 아연 현탁액을 열풍기로 가열하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열했다. 이 과정을 3회 반복하여, 아연 분말을 확실히 활성화시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(162㎎, 1.5mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중의 (E)-3-사이클로헵틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(1.54g, 5mmol) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반하고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)으로 희석하고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(12㎖) 중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(81㎎, 0.15mmol)과 트라이페닐포스핀(156㎎, 0.6mmol)을 아르곤 존재하에서 10분 동안 25℃에서 교반시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸 (1.28g, 4mmol)과 새로 제조된 아연 화합물로 처리했다. 생성된 붉은 벽돌색 용액을 20시간 동안 45 내지 50℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 수용액(100㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출했다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화암모늄 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1 내지 1/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 황색 오일인 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산 메틸 에스터(1.29g, 85%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C19H23ClN4O2(M+)의 계산치는 374.1509이고; 실측치는 374.1509였다.
에탄올(15㎖) 중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산 메틸 에스터(1.20g, 3.2mmol) 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(6.5㎖)으로 처리했다. 용액을 15시간 동안 45 내지 50℃로 가열했고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물은 물(50㎖)로 희석시키고, 다이에틸 에테르(1x50㎖)로 추출하여 임의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2x70㎖)로 추출시켰다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜서 백색 고체인 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산(1.01g, 87%)을 얻었다.
메틸렌 클로라이드(15㎖) 중의 트라이페닐포스핀(1.45g, 5.54mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 N-브로모석신이미드(986㎎, 5.54mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고, 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴산(1.00g, 2.77mmol) 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시킨 후 1시간 30분 동안 교반시키면서 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(832g, 8.32mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 3일 동안 교반했다. 반응 생성물을 진공에서 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖)로 희석했다. 두 개의 층으로 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x50㎖)로 추출했다. 모아진 유기 층을 계속적으로 포화 중탄산나트륨 수용액(1x100㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 1/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 백색 고체인 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(810㎎, 66%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C21H23ClN6OS(M+)의 계산치는 442.1343이고; 실측치는 442.1343였다.
25℃에서 카본 테트라클로라이드(3㎖) 중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(300㎎, 0.69mmol)와 N-브로모석신이미드(123㎎, 0.69mmol)의 현탁액을 벤조일 퍼옥사이드(8.4㎎, 0.035mmol)로 처리했다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 물(1x50㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 4/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질 고체인 (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴아마이드(118㎎, 33%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C21H22BrClN6OS(M+)의 계산치는 520.0448이고; 실측치는 520.0448이었다.
실시예 18
(E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드
카본 테트라클로라이드(8㎖, 83mmol) 중의 트라이페닐포스핀(13.11g, 50mmol) 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트라이에틸아민(2.78㎖, 20mmol)과 트라이플루오로아세트산(1.3㎖, 16.6mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 카본 테트라클로라이드(10㎖) 중의 2-클로로-4-요오도아닐린(5.07g, 20mmol) 용액으로 처리했다. 생성된 밝은 갈색 현탁액을 25℃로 가온시키고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형의 잔류물을 헥산(50㎖)과 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석했다. 침전된 고체를 여과를 통해서 수거하고, 헥산으로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 다이에틸 에테르(100㎖)로 희석했다. 침천된 고체를 여과를 통해서 수거하고, 헥산으로 세척한 후, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다시 헥산(100㎖)으로 희석하고, 침전된 고체를 여과를 통해서 수거했다. 여과액을 최종적으로 진공에서 농축하고, 갈색 액체의 이미도일 클로라이드 중간체(5.88g)을 얻었다. 조질의 이미도일 클로라이드 중간체(5.88g, 약 16mmol)를 아지드화나트륨(1.04g, 16mmol)과 아세트산(10㎖)으로 처리했다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 이 때 상기 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석 결과, 이미도일 클로라이드 중간체의 부재를 나타냈다. 상기 흐린 황색의 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2x75㎖)로 추출했다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 포화 중탄산나트륨 수용액(1x100㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 8/1의 헥산/다이에틸 에테르) 결과, 밝은 황색 고체인 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-테트라졸(5.2g, 69%)을 수득하였다: 융점 71-73℃ : EI-HRMS m/e; C8H3ClF3IN4(M+)의 계산치는 373.9043이고; 실측치는 373.9044였다.
아르곤 존재하에서 아연 분말(16.34g, 250mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(6㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(0.94g, 5mmol)으로 처리했다. 아연 현탁액을 열풍기로 가열시켜서 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열했다. 아연 분말이 활성되는 것을 확실히 하기 위하여 이 과정을 3회 반복시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(0.54g, 5mmol)로 처리한 후, 상기 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 사이클로헥실 요오드(21g, 100mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가했다. 첨가하는 동안, 온도를 60℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로퓨란(60㎖)으로 희석시켰다. 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 3시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(110㎖) 중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨)과 시안화구리(8.95g, 100mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분간 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 시린지를 이용하여 새로 미리 제조된 아연 용액으로 천천히 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키면서 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고 천천히 메틸 프로피올레이트(7.56g, 90mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -70 내지 -50℃에서 15시간 동안 교반시키고, -70 내지 -60℃의 온도를 유지하면서, 천천히 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 요오드(34.26g, 135mmol) 용액으로 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(400㎖)과 수산화암모늄(100㎖)으로 구성된 용액에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x250㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 포화 티오황산나트륨 수용액(1x500mL)과 포화 염화나트륨 수용액(1x500㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 9/1의 헥산/다이에틸 에테르) 결과, 밝은 분홍색 오일인 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(26.3g, 99%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C10H15IO2(M+)의 계산치는 294.0117이었고; 실측치는 294.0114이었다.
아르곤하에 아연 분말(650㎎, 10mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 아연 현탁액을 열풍기를 사용하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 아연 분말이 활성화되는 것을 확실히 하기 위하여 이 과정을 3회 반복시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(110㎎, 1mmol)로 처리한 후, 상기 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중의 (E)-3-사이클로헥실-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(1.32g, 4.5mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가했다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반시키고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)으로 희석시키고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(8㎖) 중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(54㎎, 0.1mmol)과 트라이페닐포스핀(104㎎, 0.4mmol)을 아르곤 존재하에 25℃에서 10분간 교반시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 1-(2-클로로-4-요오도-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-테트라졸(1.12g, 3mmol)과 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색 용액을 15시간 동안 50℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(70㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화암모늄 수용액(1x100㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 6/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 백색 고체인 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(908㎎, 73%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H18ClF3N4O2(M+)의 계산치는 414.1070이고; 실측치는 414.1075였다.
에탄올(10㎖)중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산 메틸 에스터(833㎎, 2mmol) 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(4㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 15시간 동안 45 내지 50℃로 가열하였고, 이 때 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물(20㎖)로 희석시키고 다이에틸 에테르(1x50㎖)로 추출하여 임의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜, 갈색의 고체인 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산(606㎎, 75%)을 수득하였다: FAB-HRMS m/e; C17H16ClF3N4O2(M+H)+ 의 계산치는 401.0992이고; 실측치는 401.0987이었다.
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 트라이페닐포스핀(772㎎, 2.96mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(526㎎, 2.96mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-아크릴산(594㎎, 1.48mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시키고, 25℃로 가온하면서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(444㎎, 4.44mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반했다. 메틸렌 클로라이드를 제거하기 위해 진공에서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)와 1N 염산 수용액(50㎖)으로 희석하였다. 두 개의 층으로 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 1N 염산 수용액(1x100㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1x100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 5/1 내지 3/2의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 고체인 (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(82㎎, 11%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C20H18ClF3N6OS(M+)의 계산치는 482.0903이고; 실측치는 482.0906이었다.
실시예 19
(E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 2-(트라이플루오로메틸)-4-브로모아닐린 (4.8g, 20mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 아세트산 무수물(8.2g, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반시키고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물은 다이에틸 에테르(50㎖)와 헥산(50㎖)로부터 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세척하여, 비결정질의 백색 고체인 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(5.07g, 90%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H7BrF3NO(M+)의 계산치는 281.8352이고; 실측치는 281.8348이었다.
아세토나이트릴(40㎖) 중의 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(2.41g, 8.54mmol) 현탁액을 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 처리하여 25℃에서 투명한 용액을 얻었다. 생성된 용액을 아지드화나트륨(1.24g, 19.1mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.59g, 12.7mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온하면서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖)로 희석시켰다. 두 개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x30㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 2/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 백색 고체인 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.85g, 70%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H6BrF3N4(M+)의 계산치는 305.9728이고; 실측치는 305.9733이었다.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨)과 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤 존재하에서 25℃에서 10분간 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 천천히 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol) 중의 2.0M의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 용액으로 처리했다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키면서 5분 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고 천천히 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -70 내지 -60℃의 온도를 유지하면서, 천천히 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 요오드(34.3g, 135mmol) 용액으로 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(200㎖)과 수산화암모늄(50㎖)으로 구성된 용액에 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3x100㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 포화 티오황산나트륨 수용액(1x300㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x300㎖)으로 세척했다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1의 헥산/다이에틸 에테르) 결과, 황색 오일인 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H13IO2(M+)의 계산치는 279.9960이었고; 실측치는 279.9961이었다.
아르곤하에 아연 분말(710㎎, 11mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 아연 현탁액을 열풍기를 사용하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 아연 분말이 활성화되는 것을 확실히 하기 위하여 이 과정을 3회 반복시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리한 후, 상기 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(1.54g, 5.5mmol) 용액을 3분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반시키고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)으로 희석시키고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(6㎖) 중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(81㎎, 0.15mmol)과 트라이페닐포스핀(156㎎, 0.6mmol)을 아르곤 존재하에 25℃에서 10분간 교반시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.05g, 3.5mmol)과 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색의 용액을 주말에 걸쳐 40 내지 45℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x35㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 밝은 황색 고체인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(1.03g, 77.6%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H19F3N4O2(M+)의 계산치는 380.1460이었고; 실측치는 380.1453이었다.
에탄올(3㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(199㎎, 0.52mmol) 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(2㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 15시간 동안 45 내지 50℃로 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(10㎖)로 희석시키고 다이에틸 에테르(1x30㎖)로 추출하여 임의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜, 황색의 페이스트인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산(172㎎, 90%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H17F3N4O2(M+)의 계산치는 366.1309이고; 실측치는 366.1309이었다.
메틸렌 클로라이드(8㎖) 중의 트라이페닐포스핀(204㎎, 0.78mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(138㎎, 0.78mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산(143㎎, 0.39mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시키고, 25℃로 가온하면서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(117㎎, 1.17mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 1N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 두 개의 층으로 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x15㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 1N 염산 수용액(1x50㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1x50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 1/2의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 백색 고체인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(27㎎, 15.5%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C20H19F3N6OS(M+)의 계산치는 448.1293이고; 실측치는 448.1285이었다.
실시예 20
(E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(33㎖) 중의 2-니트로-4-브로모아닐린(7.07g, 32.6mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 아세트산 무수물(6.66g, 65.2mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시키고 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 15시간 동안 25℃에서 교반시키고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석 결과 단지 출발 물질만이 존재함을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 25℃에서 천천히 아세틸 클로라이드(5㎖)와 피리딘(5㎖)으로 처리하였다. 생성된 오렌지 색 현탁액을 2시간 동안 25℃에서 교반시키고 물(50mL)로 처리하였다. 오렌지 색 화합물을 에틸 아세테이트(2x70㎖)로 추출하였다. 모아진 추출액을 3N 염산 수용액(1x100㎖)와 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜 황색의 고체를 얻었다. 상기 황색의 고체를 다이에틸 에테르(50㎖)와 헥산(50㎖)으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세척하여, 황색의 고체인 N-(4-브로모-2-니트로-페닐)-아세트아마이드(6.82g, 81%)를 수득하였다: 융점 100 내지 102℃ : EI-HRMS m/e; C8H7BrN2O3(M+)의 계산치는 257.9640이고; 실측치는 257.9641이었다.
아세토나이트릴(25㎖) 중의 N-(4-브로모-2-니트로-페닐)-아세트아마이드(1.18g, 4.55mmol) 현탁액을 0℃로 냉각시키고 아지드화나트륨(838㎎, 13.65mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(2.88g, 10.25mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온하면서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)와 물(50㎖)로 희석시켰다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 백색 고체인 1-(4-브로모-2-니트로-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.16g, 90%)을 수득하였다: 융점 124 내지 126℃; EI-HRMS m/e; C8H6BrN5O2(M+)의 계산치는 282.9705이고; 실측치는 282.9700이었다.
메탄올(40㎖, 온도가 높은 조건에서조차 메탄올에 완전히 녹지 않음) 중의 1-(4-브로모-2-니트로-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.13g, 3.98mmol) 현탁액을 연속적으로 염화암모늄(3.19g, 59.7mmol), 아연 분말(2.60g, 39.8mmol), 및 물(20㎖)로 처리했다. 첨가 후, 초기에 반응은 발열 반응이었다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 메탄올(50㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1x200㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜 백색의 고체인 5-브로모-2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐아민 (0.90g, 97%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e; C8H8BrN5(M+)의 계산치는 252.9963이고; 실측치는 252.9962이었다.
다이메틸 다이설파이드(2㎖, 22mmol) 중의 아이소아밀 나이트라이트(402㎕, 3mmol) 용액을 천천히 5-브로모-2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐아민(0.51g, 2mmol)으로 처리하였다. 반응은 가스 방출로 발열성이었다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 2시간 동안 80 내지 90℃로 가열하고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 계속적으로 1N 염산 수용액(1x50㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 6/1 내지 5/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 더 이상의 정제와 특성화없이 사용되는 갈색 고체인 1-(4-브로모-2-메틸설파닐-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(0.8g)이 수득되었다.
메틸렌 클로라이드(12㎖) 중의 1-(4-브로모-2-메틸설파닐-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(0.8g, 약 2mmol) 용액을 -10℃로 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산(86% 등급, 2.0g, 12mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반시키고, 주말에 걸쳐 교반시키면서 25℃로 가온하였다. 이 때 상기 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(60㎖)에 용해시켰다. 유기층을 계속적으로 포화 중탄산나트륨 수용액(2x50㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜서 황색의 고체를 얻었다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 3/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 백색 고체인 1-(4-브로모-2-메탄설포닐-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(313㎎, 49%)을 수득하였다: 융점 175 내지 176℃ : EI-HRMS m/e; C9H9BrN4O2S(M+)의 계산치는 315.9630이고; 실측치는 315.9630이었다.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨)과 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤 존재하에 25℃에서 10분간 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 천천히 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol) 중의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액으로 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키면서 5분 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고 천천히 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -70 내지 -60℃의 온도를 유지하면서, 천천히 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 요오드(34.3g, 135mmol) 용액으로 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(200㎖)과 수산화암모늄(50㎖)으로 구성된 용액에 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3x100㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 포화 티오황산나트륨 수용액(1x300㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x300㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1의 헥산/다이에틸 에테르) 결과, 황색 오일인 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H13IO2(M+)의 계산치는 279.9960이었고; 실측치는 279.9961이었다.
아르곤하에 아연 분말(330㎎, 5mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 아연 현탁액을 열풍기를 사용하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 아연 분말이 활성화되는 것을 확실히 하기 위하여 이 과정을 3회 반복시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리한 후, 상기 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(440㎎, 1.5mmol) 용액을 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반시키고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)으로 희석시키고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖) 중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(27㎎, 0.05mmol)과 트라이페닐포스핀(52㎎, 0.2mmol)을 아르곤 존재하에 25℃에서 10분간 교반시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 1-(4-브로모-2-메탄설포닐-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(297㎎, 0.94mmol)과 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색의 용액을 주말에 걸쳐 40 내지 45℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(30㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1 내지 1/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 황색 고체인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페 닐]-아크릴산 메틸 에스터(289㎎, 78%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H22N4O4S(M+)의 계산치는 390.1362이고; 실측치는 390.1363이었다.
에탄올(5㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(273㎎, 0.7mmol) 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(1.5㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 15시간 동안 45 내지 50℃로 가열하였고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석 결과 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(20㎖)로 희석시키고 다이에틸 에테르(1x30㎖)로 추출하여 임의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화하였고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2x30㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜, 황색 고체인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(262㎎, 100%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e; C17H20N4O4S(M+)의 계산치는 376.1205이고; 실측치는 376.1204이었다.
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 트라이페닐포스핀(262㎎, 1mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(178㎎, 1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시켰고 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(190㎎, 0.5mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시키고, 25℃로 가온하면서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2-아미노티아졸(250㎎, 2.5mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2일 동안 교반시켰다. 진공에서 반응 혼합물을 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(30㎖)로 희석하였다. 두 개의 층으로 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x15㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 포화 중탄산나트륨 수용액(1x50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 3/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 백색 고체인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드(42㎎, 18%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C20H22N6O3S2(M+)의 계산치는 458.1195이고; 실측치는 458.1192이었다.
실시예 21
(E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-에논산 티아졸-2-일아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 2-(트라이플루오로메틸)-4-브로모아닐린 (4.8g, 20mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고, 아세트산 무수물(8.2g, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시킨 후, 25℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 다이에틸 에테르(50㎖)와 헥산(50㎖)으로 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세척하여, 비결정질의 백색 고체인 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(5.07g, 90%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H7BrF3NO(M+)의 계산치는 281.8352이었고; 실측치는 281.8348이었다.
25℃에서 아세토나이트릴(40㎖) 중의 N-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(2.41g, 8.54mmol) 현탁액을 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 처리하여 투명한 용액을 얻었다. 생성된 용액을 아지드화나트륨(1.24g, 19.1mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.59g, 12.7mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키면서, 25℃로 가온했으며, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖)로 희석하였다. 두 층을 분리하였고, 수성 층은 에틸 아세테이트(1x30㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 2/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 백색 고체인 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.85g, 70%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H6BrF3N4(M+)의 계산치는 305.9728이고; 실측치는 305.9733이었다.
아르곤하에 아연 분말(3.92g, 60mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(4㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(0.56g, 3mmol)으로 처리했다. 아연 현탁액을 열풍기로 가열하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열했다. 이 과정을 3회 반복하여, 아연 분말을 확실히 활성화시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(0.32g, 3mmol)로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(7㎖) 중의 사이클로펜틸메틸 요오도(4.2g, 20mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가했다. 첨가하는 동안 온도는 50℃로 올랐고, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)으로 희석하였다. 교반을 중단하여, 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 염화리튬(1.7g, 40mmol, 130℃에서 고진공하에 2시간 동안 예비건조됨)과 시안화구리(1.79g, 20mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분간 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 천천히 시린지를 이용하여 새로 제조된 아연 용액으로 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키면서 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고 천천히 메틸 프로피올레이트(1.52g, 18mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -30℃에서 4시간 동안 교반시키고, -70 내지 -60℃의 온도를 유지하면서 천천히 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 요오드(6.85g, 27mmol) 용액으로 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하면서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(90㎖)과 수산화암모늄(10㎖)으로 구성된 용액에 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3x50㎖) 층으로 추출하였다. 모아진 에테르 추출액을 계속적으로 포화 티오황산나트륨 수용액(1x100㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 9/1의 헥산/다이에틸 에테르) 결과, 무색의 오일인 (E)-4-사이클로펜틸-2-요오도-부트-2-에논산 메틸 에스터(4.56g, 86%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C10H15IO2(M+)의 계산치는 294.0116이고; 실측치는 294.0114였다.
아르곤하에 아연 분말(330㎎, 5mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 아연 현탁액을 열풍기를 사용하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 아연 분말이 활성화되는 것을 확실히 하기 위하여 이 과정을 3회 반복시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리한 후, 상기 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-요오도-부트-2-에논산 메틸 에스터(590㎎, 2mmol) 용액을 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반시키고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖)으로 희석시키고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(7㎖) 중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(38㎎, 0.07mmol)과 트라이페닐포스핀(73㎎, 0.28mmol)을 아르곤 존재하에 25℃에서 10분간 교반시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 1-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(350㎎, 1.4mmol)과 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색의 용액을 20시간 동안 40 내지 45℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(30㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1 내지 1/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 백색 고체인 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-에논산 메틸 에스터(360㎎, 65%)를 얻었다: EI-HRMS m/e; C19H21F3N4O2(M+)의 계산치는 394.1617이고; 실측치는 394.1621이었다.
에탄올(5㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-에논산 메틸 에스터(359㎎, 0.9mmol) 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(3㎖)으로 처리했다. 용액을 15시간 동안 45 내지 50℃로 가열했고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(20㎖)로 희석시키고, 다이에틸 에테르(1x30㎖)로 추출하여 임의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2x30㎖)로 추출시켰다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜서 황색 고체인 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-에논산(340㎎, 98%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e; C18H19F3N4O2(M+)의 계산치는 380.1460이고; 실측치는 380.1460이었다.
메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 트라이페닐포스핀(450㎎, 1.72mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 N-브로모석신이미드(306㎎, 1.72mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고, 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-에논산(326㎎, 0.86mmol) 용액으로 처리했다. 반응 생성물을 0℃에서 15분간 교반시킨 후 1시간 30분 동안 교반시키면서 25℃로 가온시켰다. 반응 생성물을 2-아미노티아졸(257㎎, 2.57mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 생성물을 진공에서 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(30㎖)로 희석했다. 두 개의 층으로 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x15㎖)로 추출했다. 모아진 유기 층을 계속적으로 포화 중탄산나트륨 수용액(1x50㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40S, 실리카, 3/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 비결정질의 백색 고체인 (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-에논산 티아졸-2-일아마이드(52㎎, 13%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e; C21H21F3N6OS(M+)의 계산치는 462.1450이고; 실측치는 462.1451이었다.
실시예 22
1. (E)-1-{3-사이클로펜틸-2-[3-플루오르-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐-아크릴로일}-3-메틸 유레아
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 2-플루오로-4-요오도아닐린(4.74g, 20mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 아세트산 무수물(8.2g, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시키고 25℃로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 얻었다. 조질의 잔류물을 다이에틸 에테르(50㎖)와 헥산(50㎖)으로 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산으로 세척하여, 백색 결정성 고체인 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드 (5.12g, 92%)를 수득하였다: 융점 152 내지 154℃; EI-HRMS m/e; C8H7FINO(M+)의 계산치는 278.9556이었고; 실측치는 278.9559이었다.
아세토나이트릴(100㎖) 중의 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아세트아마이드(5g, 18.24mmol) 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 아지드화나트륨(3.56g, 54.7mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(13.6g, 48mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키면서, 25℃로 가온했으며, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖)로 희석하였다. 두 층을 분리하였고, 수성 층은 에틸 아세테이트(1x50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 4/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 백색 고체인 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(3.45g, 62%)을 수득하였다: 융점 122 내지 124℃; EI-HRMS m/e; C8H6FIN4(M+)의 계산치는 303.9621이고; 실측치는 303.9615이었다.
무수 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 염화리튬(8.48g, 200mmol, 130℃에서 고진공하에 3시간 동안 예비건조됨)과 시안화구리(8.96g, 100mmol)의 혼합물을 아르곤 존재하에 25℃에서 10분간 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 천천히 다이에틸 에테르(55㎖, 110mmol) 중의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액으로 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키면서 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각시키고 천천히 메틸 프로피올레이트(7.99g, 95mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -50℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -70 내지 -60℃의 온도를 유지하면서, 천천히 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 요오드(34.3g, 135mmol) 용액으로 처리하였다. 요오드 용액의 첨가 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온하면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(200㎖)과 수산화암모늄(50㎖)으로 구성된 용액에 붓고, 유기 화합물을 다이에틸 에테르(3x100㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속적으로 포화 티오황산나트륨 수용액(1x300㎖)과 포화 염화나트륨 수용액(1x300㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 20/1의 헥산/다이에틸 에테르) 결과, 황색 오일인 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(25.8g, 97%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e; C9H13IO2(M+)의 계산치는 279.9960이었고; 실측치는 279.9961이었다.
아르곤하에 아연 분말(650㎎, 10mmol, 알드리치, -325메쉬)과 무수 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물을 1,2-다이브로모에탄(187㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 아연 현탁액을 열풍기를 사용하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 다시 가열하였다. 아연 분말이 활성화되는 것을 확실히 하기 위하여 이 과정을 3회 반복시켰다. 활성화된 아연 분말 현탁액을 트라이메틸실릴 클로라이드(108㎎, 1mmol)로 처리한 후, 상기 현탁액을 25℃에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-요오도-아크릴산 메틸 에스터(2.21g, 7.5mmol) 용액을 3분에 걸쳐 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 1시간 동안 교반시키고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖)으로 희석시키고, 교반을 중단하여 과량의 아연 분말을 침강시켰다(약 2시간). 별도의 반응 플라스크에서, 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(90㎎, 0.16mmol)과 트라이페닐포스핀(160㎎, 0.6mmol)을 아르곤 존재하에 25℃에서 10분간 교반시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 1-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-5-메틸-1H-테트라졸(1.52g, 5mmol)과 새로 제조된 아연 화합물로 처리하였다. 생성된 붉은 벽돌색의 용액을 주말에 걸쳐 25℃에서 교반시키고, 4시간 동안 40 내지 45℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 내지 1/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 밝은 황색 고체인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(1.14g, 68%)를 얻었다: 융점 111 내지 114℃; EI-HRMS m/e; C17H19FN4O2(M+)의 계산치는 330.1492이고; 실측치는 330.1493이었다.
에탄올(15㎖) 중의 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(720㎎, 2.18mmol) 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(5㎖)으로 처리했다. 용액을 15시간 동안 45 내지 50℃로 가열했고, 이 때 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 분석은 출발 물질의 부재를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(30㎖)로 희석시키고, 다이에틸 에테르(1x50㎖)로 추출하여 임의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 생성된 산을 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출시켰다. 모아진 유기 층은 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켜서 백색 고체인 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(690㎎, 100%)을 수득하였다: 융점 182 내지 185℃; EI-HRMS m/e; C16H17FN4O2(M+)의 계산치는 316.1336이고; 실측치는 316.1334이었다.
옥살릴 클로라이드(54㎕, 0.6mmol)를 2 내지 3분에 걸쳐 적가하여 25℃의 플루오로벤젠(1㎖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(25㎕) 중 (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴산(158㎎, 0.5mmol)의 용액을 처리하였다. 상기 투명 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸 유레아(111㎎, 1.5mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 70℃(욕의 온도)에서 10분간 처리한 후, 피리딘(81㎕, 1mmol)으로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 3N 염산 수용액(30㎖)으로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1x20㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 계속해서 포화 중탄산나트륨 수용액(1x50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 바이오택 크로마토그래피(플래쉬 40M, 실리카, 1/1의 헥산/에틸 아세테이트) 결과, 백색 고체인 (E)-1-(3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴로일]-3-메틸-유레아(41 ㎎, 22%)를 얻었다. : 융점 186 내지 192℃; EI-HRMS m/e; C18H21FN6O2(M+)의 계산치는 372.1710이고; 실측치는 372.1708이었다.
생물학적 활성 실시예
실시예 A: 시험관내 글루코키나제 활성
글루코키나제 검정: 글루코즈-6-포스페이트를 제조하고, 이를 커플링 효소로서 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)로부터 얻은 글루코즈-6-포스페이트 탈수소효소(G6PDH, 0.75-1k 단위/mg ; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim))와 커플링하여 NADH를 생성함으로써 글루코키나제(GK)를 검정하였다(반응식 4).
재조합 인간 간 GK1을 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)로서 이. 콜라이에서 발현시키고(문헌[Liang et al., 1995] 참조), 제조업자(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 애머샴 파마시아 바이오텍(Amersham Pharmacia Biotech))에 의해 제공된 절차를 이용하여 글루타티온-세파로즈(Sepharose) 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 상기 연구로 천연 GK 및 GST-GK의 효소적 특성이 기본적으로 동일하다는 것으로 판명되었다(문헌[Liang et al, 1995; Neet et al., 1990] 참조).
25℃에서 코스타르(Castar)(미국 메사츄세츠주 캠브리지 소재)로부터의 평저 96개 웰 조직 배양 평판에서 120㎕의 최종 항온처리 부피로 검정을 수행하였다. 항온처리 혼합물은 25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.1), 25mM KCl, 5mM D-글루코즈, 1mM ATP, 1.8mM NAD, 2mM MgCl2, 1μM 소르비톨-6-포스페이트, 1mM 다이티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% DMSO, 1.8 단위/㎖ G6PDH 및 GK(하기 참조)를 함유하였다. 모든 유기 시약은 98% 초과의 순도를 가지며 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)로부터 입수되는 D-글루코즈 및 헤페스를 제외하고는 모두 뵈링거 만하임으로부터 입수하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 GST-GK를 제외한 항온처리 혼합물에 12㎕의 부피로 가하여 10%의 최종 DMSO 농도를 수득하였다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 미소평판 분광 편광기(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))의 온도 조절실에서 10분 동안 예비항온처리하여 온도 평형에 도달하도록 한 후 20㎕ GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소 첨가 후, 340㎚에서의 흡광도(OD)의 증가를 GK 활성의 척도로 하여 10분간의 항온처리기간 동안 모니터링하였다. 10% DMSO를 함유하나 시험 화합물을 함유하지 않은 웰에서 OD340이 10분간의 항온처리기간 동안 0.08 내지 0.1 단위로 증가하도록 충분한 GST-GK를 첨가하였다. 예비 실험에서, GK 활성을 5배 증가시키는 활성인자의 존재하에서도 GK 반응이 상기 기간 동안 일정하다는 사실이 입증되었다. 대조 웰의 GK 활성을 시험 GK 활성인자를 함유하는 웰의 활성과 비교하고, GK의 활성을 50% 증가시키는 활성인자의 농도, 즉 SC1.5를 계산하였다. 합성 실시예에서 기술된 화학식 IA 또는 IB의 모든 화합물은 30μM 이하의 SC1.5값을 가졌다.
실시예 B: 글루코키나제 활성인자 생체내 선별 프로토콜
글루코키나제(GK) 활성인자 50㎎/1㎏(체중)을 위관을 통해 C57BL/6J 마우스에게 경구 투여한 후, 2시간의 단식기간을 가졌다. 6시간의 투여후 연구기간 동안 혈당을 5회 측정하였다.
마우스(n=6)의 체중을 측정하고, 경구 투여 전 2시간 동안 금식시켰다. GK 활성인자를 젤루시르(Gelucire) 비히클(에탄올:젤루시르44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/w/v) 중에서 6.76㎎/㎖로 제형화하였다. 50㎎/㎏의 투여량과 동등한 7.5㎕/1g(체중)의 제형을 마우스에게 경구 투여하였다. 투여 직전에 분석을 위해 동물 꼬리의 소부분(약 1㎜)을 잘라 15㎕의 혈액을 헤파린처리된 모세관 튜브에 모아 예비 투여(시간 제로) 혈당 판독치를 얻었다. GK 활성인자 투여를 실시하고, 추가로 상처낸 동일한 꼬리로부터 투여 1, 2, 4 및 6시간 후에 혈당 판독을 실시하였다. 6시간의 연구기간 동안 6가지의 비히클로 처리된 마우스의 평균 혈당 값을 6가지의 GK 활성인자로 처리된 마우스의 평균 혈당 값과 비교하여 결과를 해석하였다. 화합물을 비히클과 비교했을 때 2번의 연속 검정시 계속해서 혈당에서의 통계상 유의적(p≤0.05) 감소를 나타내는 경우 상기 화합물은 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 A
하기 성분들을 함유한 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당 ㎎
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토즈 125.0
옥수수 전분 75.0
탈크 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
실시예 B
하기 성분들을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당 ㎎
화학식 I의 화합물 25.0
락토즈 150.0
옥수수 전분 20.0
탈크 5.0

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 테트라졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Z는 또는 이고;
    R1 및 R2 중 하나는 이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 설포닐, 퍼플루오로 C1-C4 알킬, 시아노 또는 니트로이고;
    R3은 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R4는 -C(O)-NHR6이거나, 고리 탄소원자가 아마이드기에 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 헤테로방향족 고리는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 제 1 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리가 상기 연결 탄소원자에 인접한 위치가 아닌 다른 고리 탄소원자상의 위치에서 할로겐으로 일치환되거나 비치환되고;
    R5는 C1-C4 알킬 또는 퍼플루오로 C1-C4 알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    △는 이중결합에 대한 트랜스 배열을 표시하고;
    *는 비대칭 탄소원자를 표시한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 테트라졸:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, △는 이중결합에 대한 트랜스 배열을 표시한다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물로 이루어진 군중에서 선택된 테트라졸:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, *는 비대칭 탄소원자를 표시한다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -C(O)-NHR6, 할로겐으로 선택적으로 치환된 티아졸릴 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리디닐인 테트라졸.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4가 할로겐으로 선택적으로 치환된 티아졸릴 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜인 테트라졸.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 이고, R2가 할로겐, C1-C4 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 C1-C4 알킬인 테트라졸.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 트라이플루오로메틸인 테트라졸.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C5-7 사이클로알킬인 테트라졸.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 메틸인 테트라졸.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 테트라졸.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 이고 다른 하나가 할로겐, C1-C4 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로 C1-C4 알킬이고; R3이 C5-7 사이클로알킬이고; R4가 -C(O)-NHR6, 할로겐으로 선택적으로 치환된 티아졸릴 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜이고; R5가 C1-C4 알킬 또는 퍼플루오로 C1-C4 알킬이고; R6이 C1-C4 알킬이고; n이 0 또는 1인 테트라졸.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-아크릴아마이드,
    (E)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-4-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-부트-2-엔산-티아졸-2-일아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-메탄설포닐-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴아마이드,
    (E)-1-[3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐-아크릴로일]-3-메틸-유레아,
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드,
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드,
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온아마이드,
    3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
    2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
    3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
    2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
    2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
    3-사이클로펜틸-2-[4-메탄설포닐-3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
    1-[3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피오닐-3-메틸-유레아 및
    1-[2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-프로피오닐-3-메틸-유레아로 이루어진 군중에서 선택된 테트라졸.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-프로피온아마이드,
    N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-프로피온아마이드,
    3-사이클로펜틸-2-[4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헥실-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드,
    (E)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로헵틸-아크릴아마이드,
    (E)-2-[3-클로로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드 및
    (E)-3-사이클로펜틸-2-[3-플루오로-4-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-N-티아졸-2-일-아크릴아마이드로 이루어진 군중에서 선택된 테트라졸.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는, 락토즈, 옥수수 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군중에서 선택된 애주번트를 포함하는, 제2형 당뇨병을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는, 락토즈, 옥수수 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군중에서 선택된 애주번트와 조합하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물의 제조방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. (a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물에 커플링하거나;
    (b) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물에 커플링하거나;
    (c) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물에 커플링하거나;
    (d) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물에 커플링하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 테트라졸의 제조방법:
    R4'-NH2
    상기 식에서,
    R4'는 화학식 I의 R4에 대해 정의한 바와 같은 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
    R1, R2, R3, R6 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  21. 제 20 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  22. 삭제
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