CN1466584A - 四唑基-苯基乙酰胺的葡糖激酶激活剂 - Google Patents

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Abstract

式(1)四唑基－苯基乙酰胺，其中Z为(2)，R1或R2中的一个为(3)，另一个为氢，卤素，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，氰基，或硝基；R3为环烷基；R4为－C(O)－NHR6，或通过环碳原子连接到所述酰胺基团的五－或六－元芳香杂环，具有作为葡糖激酶激活剂的活性，能够增加胰岛素分泌，这可以使其用于治疗II型糖尿病。

Description

四唑基-苯基乙酰胺的葡糖激酶激活剂
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，Vol.9(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的细胞分布，其主要被发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，已报道这两类细胞在整个身体的葡萄糖体内平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan和G.C.Wier编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。在GK显示出最高活性的一半时，葡萄糖的浓度大约为8mM。而当葡萄糖在很低浓度(＜1mM)时，另外三种己糖激酶即被饱和。因此，当进食含碳水化合物餐后，随着血中葡萄糖浓度从禁食(5mM)增加至餐后(约等于10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，Afzn.Rev.Nutrition Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993])。这些发现得益于10年前的假设：GK在β-细胞和肝实质细胞中起到葡萄糖传感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.Amer.生理学杂志(J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年来，在转基因动物中的研究已经证实GK确实在整个身体的葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后几日内死于严重的糖尿病，而过度表达GK的动物已经改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，细胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌偶联，通过肝实质细胞中的GK与增加的糖原沉积以及或许降低的葡萄糖产生偶联。
发现II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化学杂志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通过鉴定表达突变型GK并伴随增加的酶活性的患者，提供了进一步的证据支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中扮演重要的角色。这些患者表现出与不正常提高的血浆胰岛素水平相关的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。尽管在大多数II型糖尿病患者中未发现GK基因的突变，能激活GK并由此增加GK传感器系统的敏感性的化合物仍然被用于治疗所有II型糖尿病的高血糖症状。葡糖激酶激活剂能增加β-细胞和肝细胞中的葡萄糖代谢的流量，其会伴随着增加的胰岛素分泌。这些药物将用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了一种选自下列化合物的四唑：
Figure A0181634700101
其中Z为
Figure A0181634700102
或 ；R1或R2中的一个为
Figure A0181634700104
另一个为氢，卤素，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，氰基，或硝基；R3为环烷基；R4为-C(O)-NHR6，或通过环碳原子连接到所示酰胺基团的五-或六-元芳香杂环，其中该芳香杂环含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述芳香杂环是未取代的，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被卤素单取代，n为0或1；R5为低级烷基，或全氟低级烷基；R6为氢或低级烷基；以及该四唑的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上式I的化合物，其中R1或R2中的一个为
Figure A0181634700111
，另一个为卤素，低级烷基磺酰基，或全氟低级烷基；R3为环烷基；R4为-C(O)-NHR6，或通过环碳原子连接到所示酰胺基团的五-或六-元芳香杂环，其中该芳香杂环含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述芳香杂环是未取代的，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被卤素单取代，n为0或1；R5为低级烷基，或全氟低级烷基；R6为低级烷基；及其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的四唑，其包括下列式I-A和I-B化合物：其中R1、R2、R3、R4和n如上式I所定义，优选地其中R1为，R2为卤素，全氟低级烷基，或低级烷基磺酰基，R3为环烷基，R4为-C(O)-NHR6，或通过环碳原子连接到所示酰胺基团的五-或六-元芳香杂环，其中该芳香杂环含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述芳香杂环是未取代的，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被卤素单取代，R5为低级烷基，或全氟低级烷基，R6为低级烷基，n为0或1，及其药用盐；和其中R1、R2、R3、R4和n如上式I所定义，优选地其中R1或R2中的一个为
Figure A0181634700122
，另一个为卤素，低级烷基磺酰基，或全氟低级烷基；R3为环烷基，R4为-C(O)-NHR6，或通过环碳原子连接到所示酰胺基团的五-或六-元芳香杂环，其中该芳香杂环含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述芳香杂环是未取代的，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被卤素单取代，R5为低级烷基，或全氟低级烷基，R6为低级烷基，n为0，及其药用盐。
式I-A描述了当其不被氢化时的同分异构键。式I-B描述了当其被氢化时的键。因此，Δ表示式I-A中过双键的反式构型，*表示式I-B中的不对称碳原子。式I-B化合物的四唑优选为R构型。
式IA或IB化合物为在治疗II型糖尿病中用于增加胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
本发明还涉及含有式I化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。另外，本发明还涉及这些化合物作为治疗活性物质的用途，以及它们在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。本发明还涉及式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及用于预防或治疗II型糖尿病的方法，其包括对人或动物给药式I化合物。
式I-A或式I-B的一个实施方案为四唑，其中R4为通过环碳原子连接到所示酰胺基团的五-或六-元芳香杂环，其中该芳香杂环含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述芳香杂环是未取代的，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被卤素单取代。式I-A1表示作为式I-A化合物的这个实施方案。式I-B1表示作为式I-B化合物的这个实施方案。
式I-A或式I-B的另一个实施方案为四唑，其中R4为-C(O)-NHR6，其中R6为氢或低级烷基。式I-A2表示作为式I-A化合物的这个实施方案，式I-B2表示作为式I-B化合物的这个实施方案。
在本发明的大多数四唑中，优选R1为
Figure A0181634700131
。还优选R5为低级烷基(如甲基)。进一步优选R3为环戊基，尽管环己基和环庚基也是可能的。当R4为六元芳香杂环时，优选为取代或未取代的吡啶。当R4为五元芳香杂环时，优选为取代或未取代的噻唑。当被取代时，任何一个环优选被单取代，并且优选的取代基为卤素，如溴。R2优选为卤素(如氟或氯)或全氟低级烷基(如三氟甲基)，和R6优选为甲基。因此，式IA或IB的四唑可以包括这些方案中的一种或多种，它们以任意选择的方式组合。此外，这些方案中的一种或多种可以应用到如本发明描述的任何四唑。例如，在具有取代的吡啶本发明的四唑中，优选的取代基为溴。
具体地，在式I-A1的四唑中，优选R1为 ，R5为低级烷基，和R3为环戊基(式I-A1a)。在式I-A1a的一个实施方案中，R4为六元芳香杂环，特别是取代或未取代的吡啶。在该四唑中，R2可以是卤素。一个例子为：
(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰胺。
在式I-A1的另一个实施方案中，R4为五元芳香杂环，特别是取代或未取代的噻唑。在该四唑中，R2可以是卤素或全氟低级烷基，或R2可以是低级烷基磺酰基。前者四唑的例子为：
(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基-]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基-]-丁-2-烯酸-噻唑-2-基酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，和
(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺。
后者四唑的一个例子为：
(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基斗N-噻唑-2-基-丙烯酰胺。
在式I-A1的另一个四唑中，R1为 ，R2为卤素，R4为取代或未取代的噻唑。在这些四唑中，R5为低级烷基或全氟低级烷基。R3可以是环己基，例如
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，和
(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺。
或R3可以是环庚基，例如
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，和
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酰胺。
本发明还涉及式I-A2的四唑(即式I-A的四唑)，其中R4为-C(O)-NHR6，其中R6为氢或低级烷基。
在这些优选的这些四唑中，R1为
Figure A0181634700142
，R5为低级烷基，R3为环戊基，和R6为甲基，尤其是其中R2为卤素。该四唑的一个例子为：
(E)-1-{3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基-丙烯酰基}3-甲基-脲。
本发明还涉及式I-B的四唑，例如式I-B1的四唑(其中R4为如上面详细描述的五元或六元芳香杂环)。
在该四唑中，R1优选为
Figure A0181634700151
，R5为低级烷基，和R3为环戊基(式I-B1a)。在式I-B1a的一个实施方案中，R4为六元芳香杂环，特别是取代或未取代的吡啶。在该四唑中，R2可以是卤素。这些四唑的例子为：
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺，和
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺。
或者，R2可以是全氟低级烷基，例如
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺。
在式I-B1a的另一个实施方案中，R4为五元芳香杂环，特别是取代或未取代的噻唑。在该四唑中，R2可以是卤素或全氟低级烷基，或者R2可以是低级烷基磺酰基。这些四唑的例子为：
3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，和
3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
在式I-B1的另一个四唑中，R1为
Figure A0181634700152
，R3为环己基，和R4为取代或未取代的噻唑。在这些四唑中，R2为卤素。R5可以是低级烷基，例如在2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基丙酰胺中，或全氟低级烷基，例如在2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺中。
在本发明的任何四唑中，特别是式I-B1的某些四唑中，R2和R1可以互换，这样R2为
Figure A0181634700161
。在这些四唑中，优选R1为低级烷基磺酰基，R4为取代或未取代的噻唑，和R3为环戊基。该四唑的一个例子为：
3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
本发明还涉及式I-B2的四唑(即式I-B的四唑)，其中R4为-C(O)-NHR6，其中R6为氢或低级烷基。
在该四唑中，优选R1为
Figure A0181634700162
，R3为环戊基，R6为甲基，和R2为全氟低级烷基或卤素。该四唑的例子为
1-{3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基}-丙酰基-3-甲基-脲，和
1-{2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酰基-3-甲基-脲。
在式I化合物中，优选的取代基R4为-C(O)-NHR6，任选被卤素取代的噻唑基，或任选被卤素取代的吡啶基。在式I-A化合物中，优选的取代基R4为噻唑基，被卤素取代的噻唑基，和被卤素取代的吡啶基。在式I-B化合物中，优选的取代基R4为被卤素取代的噻唑基和吡啶基。该芳香杂环R4的优选卤素取代基为溴。
在式I化合物中，R1或R2中的一个优选为
Figure A0181634700163
，另一个为卤素，低级烷基磺酰基，或全氟低级烷基。
更优选地，R1为 或低级烷基磺酰基，和R2为卤素(其中优选氟和氯)，低级烷基磺酰基或全氟低级烷基。
在式I-A化合物中，R1优选为 ，和R2优选为卤素(其中优选氟和氯)，全氟低级烷基(其中优选三氟甲基)，或低级烷基磺酰基(其中优选甲基磺酰基)。
在式I-A化合物中，R1优选为 ，或低级烷基磺酰基，其中优选甲基磺酰基。
此外，如果R1为
Figure A0181634700173
，R2优选为卤素(其中优选氟和氯)，或全氟低级烷基(其中优选三氟甲基)。
另一方面，如果R1为低级烷基磺酰基，R1优选为
Figure A0181634700174
在式I-A化合物中，优选的取代基R3为环戊基，环己基和环庚基。在式I-B化合物中，优选的取代基R3为环戊基和环己基，优选环戊基。
在式I化合物中，优选的取代基R5为甲基和三氟甲基。在式I-B化合物中，特别优选甲基。优选的取代基R6为甲基，和n优选为0。
按照本发明优选的化合物选自：
(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰胺，
(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基-]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基-]-丁-2-烯酸-噻唑-2-基酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基-]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酰胺，
(E)-1-{3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基-丙烯酰基}-3-甲基-脲，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺，
3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
1-{3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基}-丙酰基-3-甲基-脲，和
1-{2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酰基-3-甲基-脲。
在本申请使用的术语″低级烷基″包括具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，优选甲基和乙基。在本申请使用的″环烷基″可以是3-8个碳原子，但优选5-7个碳原子的饱和烃环。在本申请使用的″全氟低级烷基″是指任何低级烷基基团，其中低级烷基基团中所有的氢被氟取代或置换，如三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等，其中优选三氟甲基。
在本申请使用的″低级烷基磺酰基″是指上述定义的低级烷基基团，其通过磺酰基基团中的硫原子结合到该分子的其余部分上。优选的低级烷基磺酰基为甲基磺酰基。
本申请使用的术语″卤素″或″卤代″除非另有说明，表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘(氟代，氯代，溴代和碘代)。
通过R4定义的芳香杂环是五或六元芳香杂环(例如具有至少一个杂原子的芳香环)，其通过环碳原子连接到式IA或式IB所示的酰胺基团上。该环含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子。发现氮与连接的环碳原子相邻。优选的芳香杂环包括吡啶基和噻唑基。该环是未取代的，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被卤素，优选溴单取代。
本申请使用的术语“反式”是指跨双键相连的最大的取代基位于双键的对侧，具有″E″构型。术语“顺式”是指跨双键相连的两个最大的取代基位于双键的同一侧。
在式I-B化合物中，″*″表示在该化合物中的不对称碳原子，而且优选R旋光构型。式I-B化合物可以以纯R型、或作为在所示不对称碳具有R和S旋光构型的该化合物的外消旋或其它混合物的形式存在。优选纯的R对映异构体。如上所述，本发明的化合物用作在治疗II型糖尿病中增加胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。双键具有反式构型的式I-A化合物(通过Δ表示)具有该葡糖激酶活性。
本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸的任何盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。
下列三个反应路线显示了如何从已知的起始原料制备式IA或IB的四唑：反应路线1四唑起始原料
Figure A0181634700211
R5′为低级烷基反应路线2四唑-烯烃的合成R4′为五或六元芳香杂环，如或I所定义反应路线3外消旋的四唑的合成
Figure A0181634700231
               R4′为五或六元芳香杂环，如式I所定义
R1、R2、R3、R4、R5和n如式I-A和I-B所定义。如反应路线所示，R1和R2的位置是可互换的。因此，该反应路线包括和显示了四唑或其前体在R2位，且在R1位是另一个R1/R2变量(氢，卤素，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，氰基，或硝基)的相同的反应、中间体和化合物，反之亦然。
本发明的化合物的制备是通过苯基-取代的四唑(II，II′，IV，或IV′)与环烷基-取代的丙烯酸低级烷基酯(VII)反应，得到四唑基-苯基环烷基丙烯酸酯(VIII)，将其水解或还原，水解得到相应的丙烯酸(propenoic或acrylic acid)(IX或XIII)，向其中加入所需的芳香杂环或脲/取代的脲，得到式I-A或式I-B化合物。该苯基-取代的四唑(II，II′，IV，或IV′)可以从适当的取代的苯胺制备，该取代的苯胺是已知和可购买的材料，或者本领域普通技术人员可以从已知原料制备。该环烷基-取代的丙烯酸低级烷基酯可以从环烷基卤化物制备，该环烷基卤化物是已知和可购买的材料，或者本领域普通技术人员可以从已知原料制备。下面更详细地讨论这些反应。
反应路线1显示了如何获得本发明化合物的原料。对于其中R5为低级烷基或全氟低级烷基的化合物，可以应用将胺转化成亚胺的常规方法，例如在三苯膦在四氯化碳的混悬液中用有机碱如三乙胺处理，取代的苯胺I与低级烷基或全氟低级烷基羧酸(对应于R5)反应。因此，通过亚氨基卤化物(例如氯化物)中间体，将其通过从亚氨基氯化物形成四唑的常规方法与叠氮化物如叠氮化钠反应，进行该反应。
对于其中R5为低级烷基的本发明化合物，一个备选路线是在标准条件(如乙酸酐在四氢呋喃中)下酰化上述苯胺I，得到乙酰胺III，随后通过从低级烷基酰胺形成四唑的常规方法与叠氮化物反应，得到四唑IV。
苯胺I，其中X为碘或溴，R1或R2为氢，硝基，氟，氯，溴，硫醇，和三氟甲基，或其中R1为硫甲基或其中R2为氰基，是已知和商业购买的，或本领域普通化学家可以从已知原料制备。本领域普通化学家也可以从已知原料制备其它的苯胺I化合物。
例如苯胺1，其中R1或R2为C1-C4低级烷基磺酰基，可以从苯胺I制备，其中R1或R2为硫醇。可以在标准条件下烷基化该硫醇，得到低级烷硫基，然后可以成相应的低级烷基磺酰基。可以使用将烷硫基取代基氧化成砜的任何常规方法进行该转化。
苯胺I(其中R1为氰基(和X为溴))的制备，可以从苯胺I(其中R1为硝基和X为溴)，通过常规方法将硝基还原成胺，然后重氮化该胺得到相应的重氮盐，且与标准的氰基基团转移剂反应，得到苯胺I，其中R1为氰基。
苯胺I，其中R1或R2为全氟低级烷基，可以从相应的式VIII的卤代化合物制备。可以使用将芳香卤代基团转化成所需的全氟低级烷基基团的任何常规方法(例如参见Katayama，T.；Umeno，M.，化学通讯(Chem.Lett.)1991，2073；Reddy，G.S.；Tam.，有机金属(Organometallics)，1984，3，630；Novak，J.；Salemink，C.A.，合成(Synthesis)，1983，7，597；Eapen，K.C.；Dua，S.S.； Tamboroski，C.，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1984，49，478；Chen，Q，-Y.；Duan，J.-X.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1389；Clark，J.H.；McClinton，M.A.；Jone，C.W.；Landon，P.；Bisohp，D.；Blade，R.J.，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1989，2133；Powell，R.L.；Heaton，C.A，美国专利号5,113,013)。
苯胺I，其中R1或R2为碘，可以从相应的式VIII的硝基化合物制备。还原该硝基得到胺，重氮化该胺得到重氮盐，然后通过常规方法(例如参见Lucas，H.J.和Kennedy，E.R.，Org.Synth.Coll.Vol.II 1943，351)将其转化成碘代化合物。
对于式I-A化合物，上述四唑与丙烯酸低级烷基酯(VIII)偶合，最终得到四唑基-苯基环烷基丙烯酸IX，其可以与杂芳香胺或脲或低级烷基脲偶合，得到式I-A化合物。
反应路线2更详细地显示了如何获得式I-A化合物。R3为环烷基。为了获得环烷基-2-碘-丙烯酸甲酯VII，可以按照区域和立体选择性1，4-共轭加成，有机锌试剂Va(通过常规方法从可商业购买的V制备)或可商业购买的格氏试剂Vb和可溶的铜试剂与丙炔酸低级烷基酯反应，得到乙烯基铜中间体，其在标准条件下经碘解(iodonolysis)制备VII，其中R3和该碘取代基之间为顺式关系。通过在非质子溶剂如四氢呋喃中用氰化铜和氯化锂处理Va或Vb得到的环烷基铜氰基锌或卤化镁中间体进行该加成。然后化合物VII与活化的锌金属(Knochel和Rao，四面体(Tetrahedron)49：29，1993)反应，得到乙烯基锌中间体，其可以在Pd(O)源存在下与化合物II或化合物IV偶合，得到四唑-苯基-环烷基丙烯酸甲酯VIII，苯基-取代的四唑置换该碘化物，得到双键的反式构型。
然后化合物VIII在标准碱性条件下水解得到相应的酸IX。然后在将胺加成到酸的常规条件下，可以通过将所需的杂芳香胺偶合到化合物IX上，形成杂环化合物X。在将酸转化成脲的常规条件下，可以通过将脲或低级烷基脲偶合到化合物IX上，形成脲化合物XI。
化合物VIII为式I-B化合物的起始原料。如反应路线3所示，通过将化合物VIII还原成四唑苯基-环烷基丙酸低级烷基酯XII，可以获得这些化合物。其可以通过在标准条件下还原剂存在下应用常规金属催化剂如镍获得。然后在标准条件下水解化合物XII，得到相应的酸XIII。然后在将胺加成到酸的常规条件下，可以通过将所需的杂芳香胺偶合到化合物XIII上，形成杂环化合物XIV。在将酸转化成脲的常规条件下，可以通过将脲或低级烷基脲偶合到化合物XIII上，形成脲化合物XV。
如果需要制备不含其它对映异构体的式I-B化合物的R对映异构体，可以通过常规化学方法将式XIII化合物从其外消旋体分离成这些异构体。其中优选的化学方法为将式XIII化合物与旋光的碱反应。可以利用任何常规的旋光的碱进行该拆分。其中优选的旋光的碱为旋光的胺碱，如α-甲基苄基胺，奎宁，脱氢枞胺，和α-甲基荼胺。应用旋光的有机胺碱拆分有机酸的任何常规技术可以用于进行该反应。
在拆分步骤中，式XIII化合物与旋光的碱在惰性有机溶剂介质中进行反应，以产生式XIII化合物的具有两种R和S异构体的旋光的胺的盐。在形成这些盐当中，温度和压力并不重要，该盐的形成可以在室温和大气压力下进行。可以通过常规方法如分级结晶分离R和S盐。结晶后，通过用酸水解可以将每种盐转化成分别具有R和S构型的式X的化合物。其中优选的酸为稀的酸水溶液，即从约0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或盐酸水溶液。通过测定式XIII的旋光纯的结晶酸的旋光性，可以获得该结晶物质的构型。如果该结晶酸具有负转动，那么该结晶酸具有R构型。在整个反应路线中可进行通过该拆分方法制备式XIII的构型，以制备所需的式IB所需的R构型。通过应用相应于式XII化合物的任何低级烷基酯的酶促酯水解，可以获得R和S异构体的分离(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其导致形成相应的手性酸和手性酯。通过从酯中分离酸的常规方法分离该酯和酸。式XIII化合物的外消旋体的拆分的优选方法是通过形成相应的非对映的酯或酰胺。这些非对映的酯或酰胺可以通过式XIII的羧酸与手性醇或手性胺偶合进行制备。可以通过羧酸与醇或胺的常规偶合方法进行该反应。然后，式XIII化合物的相应的非对映异构体可以应用任何常规的方法进行分离。然后可以水解得到的纯的非对映异构体的酯或酰胺，以产生相应的纯的R或S异构体。该水解反应可以应用没有外消旋化的水解酯或酰胺的常规已知方法进行。
实施例中描述的IA或式IB的全部化合物按照生物活性实施例A描述的过程在体外激活葡糖激酶。
按照生物活性实施例B描述的过程，当口服给药时，测试并发现下列化合物具有卓越的体内葡糖激酶激活的活性：
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，和
(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺。
根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及同样地，还有制备该药物的方法，其包括将一种或多种式I化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
该药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用可注射溶液的静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药。并且，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式。为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂和局部给药或经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。如上所述，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。先决条件是用于制备该制剂的所有辅剂都是非毒性的。
使用的优选剂型为静脉内、肌肉内或口服给药，最优选口服给药。给药式(I)化合物的有效量的剂量根据特殊活性成份的性质、患者的年龄和要求以及施用方式来确定。通常，考虑大约1-100mg/kg体重/天的剂量。
通过下列实施例可以更好地理解本发明，其目的是为了举例说明，而不是为了限制本发明，本发明通过后附的权利要求进行限定。实施例1 2-[4-[(5-甲基)-1-四唑基]-3-氟苯基]-3-环戊基N-噻唑-2-基丙酰胺
Figure A0181634700281
将2-氟-4-碘代苯胺(4.74g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。其后对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩，得到粗制的残渣。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀该残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5.12g，92％)，其为白色结晶固体：mp152-154℃；EI-HRMS m/e理论值C8H7FINO(M+)278.9556，实际值278.9559。
将N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5g，18.24mmol)在乙腈(100mL)中的混悬液冷却至0℃，然后用叠氮化钠(3.56g，54.7mmol)处理。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(13.6g，48mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(3.45g，62％)，其为白色固体：mp 122-124℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6FIN4(M+)303.9621，实际值303.9615。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(在实施例7中制备，2.21g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(3mL)的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(5mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2h)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(10mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(90mg，0.16mmol)和三苯膦(160mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.52g，5mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在25℃下搅拌过周末，然后在40-45℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.14g，68％)，其为淡黄色固体：mp111-114℃；EI-HRMS m/e理论值C17H19FN4O2(M+)330.1492，实际值330.1493。
将氯化镍(II)六水合物(115mg，0.24mmol)和(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(400mg，1.21mmol)在甲醇(10mL)中的溶液冷却至0℃，分两次用硼氢化钠(275mg，3.63mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15小时。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用3N盐酸水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离两相。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸甲酯(400mg，99％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C17H21FN4O2(M+)332.1648，实际值332.1645。
将3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸甲酯(400mg，1.2mmol)在乙醇(8mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热5小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(40mL)稀释，二乙醚(1×50mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸(360mg，94％)，其为黄色固体：EI-HRMS m/e理论值C16H19FN4O2(M+)318.1487，实际值318.1492。
将三苯膦(288mg，1.1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(196mg，1.1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸(175mg，0.55mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(275mg，2.75mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(25mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。连续用1N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(80mg，36％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C19H21FN6OS(M+)400.1482，实际值400.1476。
实施例2N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺
Figure A0181634700311
将三苯膦(288mg，1.1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(196mg，1.1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸(在实施例1中制备，175mg，0.55mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(476mg，2.75mmol)处理，将得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺(190mg，73％)，其为白色固体：mp 73-78℃；EI-HRMS m/e理论值C21H22BrFN6O(M+)472.1022，实际值472.1022。实施例3 2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(在实施例7中制备，2.21g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(3mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2h)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(4mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(在实施例4中制备，875mg，2.73mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在25℃下搅拌过周末，然后在40-45℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×35mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸甲酯(859mg，91％)，其为淡黄色半固体：EI-HRMS m/e理论值C17H19ClN4O2(M+)346.1196，实际值346.1190。
将氯化镍(II)六水合物(180mg，0.8mmol)和(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸甲酯(695mg，2.0mmol)在甲醇(15mL)中的溶液冷却至0℃，分五次用硼氢化钠(454mg，12mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2天。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用3N盐酸水溶液(50mL)和乙酸乙酯(75mL)稀释。分离两相。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸甲酯(815mg，99％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C17H21ClN4O2(M+)348.1353，实际值348.1359。
将2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸甲酯(690mg，2.0mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(4mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热3小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(50mL)稀释，二乙醚(1×60mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸(604mg，90％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C16H19ClN4O2(M+)334.1196，实际值334.1193。
将三苯膦(236mg，0.9mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(196mg，1.1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸(151mg，0.45mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(135mg，1.35mmol)处理，得到的混悬液在20℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(30mL)和1N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×20mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(80mg，42％)，其为白色固体：mp 190-193℃，EI-HRMS m/e理论值C19H21ClN6OS(M+)416.1186，实际值416.1183。实施例4 2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)处理锌粉(16.34g，250mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(0.54g，5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用环己基碘化物(21g，100mmol)在无水四氢呋喃(30mL)的溶液处理。在加入期间，将温度升高至60℃。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌3小时，然后将得到的混合物冷却至25℃，用无水四氢呋喃(60mL)稀释。停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约3小时)。在分别的反应烧瓶中，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.95g，100mmol)在无水四氢呋喃(110mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用注射器加入新鲜制备的锌溶液处理。加入后，将反应混合物升温至0℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.56g，90mmol)处理。将得到的反应混合物在-70℃至-50℃下搅拌15小时，然后缓慢地用碘(34.26g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵(100mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×500mL)和饱和氯化钠水溶液(1×500mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，9/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(26.3g，99％)，其为淡粉色油：EI-HRMS m/e理论值C10H15IO2(M+)294.0117，实际值294.0114。
将三苯膦(11.7g，44.8mmol)在四氯化碳(8mL，83mmol)中的混悬液冷却至0℃，然后用三乙胺(2.5mL，18mmol)和乙酸(1.15mL，20mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用2-氯-4-碘苯胺(5.07g，20mmol)在四氯化碳(12mL，加热得到溶液)中的溶液处理。将得到的淡棕色混悬液升温至25℃，然后将其回流过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。然后将得到的固体残渣用己烷(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤。在真空下浓缩滤液，将得到的残渣用二乙醚(100mL)洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残留物再用己烷(100mL)稀释，通过过滤收集沉淀的固体。最终在真空下浓缩滤液，得到液体状的亚氨基氯化物中间体(4.08g)。将该粗制的亚氨基氯化物中间体用叠氮化钠(1.04g，16mmol)和乙酸(10mL)处理。该反应为放热反应，将得到的反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后将反应混合物在70℃下加热2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在亚氨基氯化物中间体。将混浊的黄色混悬液冷却至25℃，然后用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(2×75mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，6/1己烷/二乙醚)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(350mg，6％)，其为白色固体：mp128-130.5℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6ClIN4(M+)319.9327，实际值319.9325。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(94mg，0.5mmol)处理锌粉(320mg，5mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(55mg，0.5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(588mg，2mmol)在无水四氢呋喃(2mL)的溶液处理。加入后，将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(2mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(4mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(27mg，0.05mmol)和三苯膦(57mg，0.2mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(320.5mg，1mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在50℃下加热15小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1/1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(233mg，64％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H21ClN4O2(M+)360.1353，实际值360.1354。
将氯化镍(II)六水合物(78mg，0.328mmol)和(E)-2-[3氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(295mg，0.82mmol)在甲醇(8mL)中的溶液冷却至0℃，分四次用硼氢化钠(186mg，4.92mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌24小时。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离两相。有机层连续用3N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸甲酯(285mg，96％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C17H21ClN4O2(M+)362.1509，实际值362.1516。
将2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸甲酯(278mg，0.76mmol)在乙醇(6mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热5小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(20mL)稀释，二乙醚(1×40mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸(226mg，85％)，其为无定形固体：EI-HRMS m/e理论值C17H21ClN4O2(M+)348.1353，实际值348.1354。
将三苯膦(281mg，1.07mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(190.4mg，1.07mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸(220mg，0.63mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(189mg，1.89mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌15小时。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(79mg，29％)，其为无定形固体：EI-HRMS m/e理论值C20H23ClN6OS(M+)430.1343，实际值430.1343。
实施例5N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺
Figure A0181634700381
将三苯膦(236mg，0.9mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(160mg，0.9mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸(在实施例3中制备，151mg，0.45mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将该反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(234mg，1.35mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×20mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酰胺(90mg，42％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C21H22BrClN6O(M+)489.0727，实际值489.0727。实施例6 2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0181634700382
将三苯膦(13.11g，50mmol)在四氯化碳(8mL，83mmol)中的混悬液冷却至0℃，然后用三乙胺(2.78mL，20mmol)和三氟乙酸(1.3mL，16.6mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用2-氯-4-碘苯胺(5.07g，20mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液处理。将得到的淡棕色混悬液升温至25℃，然后将其回流过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。然后将得到的固体残渣用己烷(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤。在真空下浓缩滤液，将得到的残渣用二乙醚(100mL)洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残留物再用己烷(100mL)稀释，通过过滤收集沉淀的固体。最终在真空下浓缩滤液，得到棕色液体状的亚氨基氯化物中间体(5.88g)。将该粗制的亚氨基氯化物中间体(5.88g，大约16mmol)用叠氮化钠(1.04g，16mmol)和乙酸(10mL)处理。将得到的反应混合物在70℃下加热2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在亚氨基氯化物中间体。将混浊的黄色混悬液冷却至25℃，然后用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(2×75mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，8/1己烷/二乙醚)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑(5.2g，69％)，其为淡黄色固体：mp71-73℃；EI-HRMS m/e理论值C8H3ClF3IN4(M+)373.9043，实际值373.9044。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(2mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(110mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在5分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(在实施例4中制备，1.32g，4.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液处理。加入后，将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(4mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(8mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑(1.12g，3mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在50℃下加热15小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(70mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，6/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(908mg，73％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H18ClF3N4O2(M+)414.1070，实际值414.1075。
将氯化镍(II)六水合物(77mg，0.324mmol)和(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(674mg，1.62mmol)在甲醇(15mL)中的溶液冷却至0℃，分四次用硼氢化钠(184mg，4.86mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌20小时。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离两相。有机层连续用3N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸甲酯(640mg，95％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C18H20ClF3N4O2(M+)416.1527，实际值416.1529。
将2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸甲酯(634mg，1.52mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(3mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热5小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(50mL)稀释，二乙醚(1×60mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸(375mg，61％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C17H18ClF3N4O2(M+)402.1070，实际值402.1067。
将三苯膦(409mg，1.56mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(277 mg，1.56mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙酸(370mg，0.92mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(276mg，2.76mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌15小时。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸水溶液(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(83mg，18％)，其为无定形固体：EI-HRMS m/e理论值C20H20ClF3N6OS(M+)484.1060，实际值484.1068。实施例7 3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0181634700411
将2-(三氟甲基)-4-溴苯胺(4.8g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀得到粗制的残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(5.07g，90％)，其为无定形白色固体：EI-ERMS m/e理论值C9H7BrF3NO(M+)281.8352，实际值281.8348。
将N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(2.41g，8.54mmol)在乙腈(40mL)中的混悬液用二氯甲烷(5mL)处理，在25℃下得到澄清溶液。将得到的溶液用叠氮化钠(1.24g，19.1mmol)处理，然后将反应混合物冷却至0℃。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(3.59g，12.7mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.85g，70％)，其为白色固体：EI-HRMS m/e理论值C9H6BrF3N4(M+)305.9728，实际值305.9733。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(710mg，11mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(1.54g，5.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(4mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(6mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(81mg，0.15mmol)和三苯膦(156mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.05g，3.5mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在40-45℃下搅拌过周末。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×35mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸甲酯(1.03g，77.6％)，其为淡黄色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H19F3N4O2(M+)380.1460，实际值380.1453。
将氯化镍(II)六水合物(102mg，0.428mmol)和(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸甲酯(814mg，2.14mmol)在甲醇(20mL)中的溶液冷却至0℃，分五次用硼氢化钠(265mg，7mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15小时。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用3N盐酸水溶液(50mL)和乙酸乙酯(75mL)稀释。分离两相。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基苯基]-丙酸甲酯(815mg，99％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C18H21F3N4O2(M+)382.1617，实际值382.1617。
将3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酸甲酯(870mg，2.27mmol)在乙醇(12mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(8mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热3小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(50mL)稀释，二乙醚(1×60mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酸(781mg，93％)，其为白色固体：EI-HRMS m/e理论值C17H19F3N4O2(M+)368.1460，实际值368.1460。
将三苯膦(213mg，0.84mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(196mg，1.1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酸(150mg，0.4mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(122mg，1.22mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌15小时。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(30mL)和1N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×20mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(128mg，70％)，其为无定形固体：EI-HRMS m/e理论值C20H21F3N6OS(M+)450.1449，实际值450.1454。实施例8 N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺
将三苯膦(213mg，0.84mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(144mg，0.84mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用3-环戊基-2[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酸(在实施例7中制备，150mg，0.4mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将该反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(122mg，1.22mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌15小时。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×20mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺(90mg，42％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C22H22BrF3N6O(M+)522.0991，实际值522.0989。实施例9 3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0181634700451
在25℃下，将亚硝酸异戊酯(10.05mL，75mmol)在二甲基二硫化物(49.5mL，550mmol)中的溶液用4-溴-2-硝基苯胺(10.85g，50mmol)处理。该反应为放热反应，并伴随有气体冒出。将得到的棕色反应混合物加热至80-90℃，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。将得到的残留物溶解于乙酸乙酯(300mL)中。连续用1N盐酸水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，6/1至5/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-1-甲基硫烷基-2-硝基-苯(12.05g，97％)，其为棕色固体：EI-HRMSm/e理论值C7H6BrNO2S(M+)246.9372，实际值246.9368。
将4-溴-1-甲基硫烷基-2-硝基-苯(12.05g，48.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液冷却至-10℃，然后用3-氯过苯甲酸(86％级，25.2g，145.8mmol)处理。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后在真空下浓缩反应混合物。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(300mL)中。有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液(4×200mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到黄色固体。从热的乙醇(50mL)和乙腈(10mL)中重结晶，随后用己烷(300mL)稀释，得到沉淀。通过过滤收集固体，用己烷(100mL)洗涤，得到4-溴-1-甲磺酰基-2-硝基-苯(8.68g，62％)，其为白色固体：mp175.5-177℃；EI-HRMS m/e理论值C7H6BrNO4S(M+)278.9201，实际值278.9210。
将4-溴-1-甲磺酰基-2-硝基-苯(8.65g，30.9mmol)在甲醇(300mL，即使在热的条件下也未完全溶解于甲醇中)中的混悬液依次用氯化铵(24.8g，463.5mmol)、锌粉(20.2g，309mmol)和水(100mL)处理。开始，反应为放热反应，并且棕色消失。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后过滤反应混合物，残渣用甲醇(50mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，8/1-6/1-4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5-溴-2-甲磺酰基-苯基胺(5.7g，74％)，其为白色固体：mp107-109℃；EI-HRMS m/e理论值C7H8BrNO2S(M+)248.9459，实际值248.9451。
将5-溴-2-甲磺酰基-苯基胺(5.7g，19.5mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中25℃下的溶液用乙酰氯(6.28g，80mmol)处理。得到的溶液在25℃下搅拌过夜，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将反应混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)萃取合并的有机萃取液，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到棕色固体。将该棕色固体用二乙醚(50mL)和己烷(50mL)处理。通过过滤收集白色固体，用己烷(50mL)洗涤，得到N-(5-溴-2-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺(4.55g，80％)，其为白色固体：mp157-160℃；EI-HRMS m/e理论值C9H10BrNO3S(M+)290.9565，实际值290.9560。
将N-(5-溴-2-甲磺酰基-苯基)-乙酰胺(350mg，1.2mmol)在乙腈(6mL)中25℃下的溶液用叠氮化钠(78mg，1.2mmol)处理。将反应混合物冷却至0℃，用三氟甲磺酸酐(0.24mL，1.2mmol)处理。得到的反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后在真空下浓缩反应混合物。得到的残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，8/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(5-溴-2-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(254mg，67％)，其为白色固体：mp174-184℃；EI-HRMS m/e理论值C9H9BrN4O2S(M+)315.9630，实际值315.9634。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(93mg，0.5mmol)处理锌粉(330mg，5mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(54mg，0.5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(在实施例7中制备，420mg，1.5mmol)在无水四氢呋喃(1mL)的溶液处理。加入后，将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(3mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(3mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(27mg，0.05mmol)和三苯膦(52mg，0.2mmol)10分钟，然后用1-(5-溴-2-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(237mg，0.75mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在40-45℃下加热过周末。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(266mg，91％)，其为白色固体：mp 164-166℃，EI-HRMS m/e理论值C18H22N4O4S(M+)390.1362，实际值390.1368。
将氯化镍(II)六水合物(12.2mg，0.05mmol)和(E)-3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(100mg，0.26mmol)在甲醇(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后用硼氢化钠(29mg，0.77mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15小时。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用3N盐酸水溶液(10mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。分离两相。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸甲酯(105mg，99％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C18H24N4O4S(M+)392.1518，实际值392.1526。
将3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸甲酯(102mg，0.26mmol)在乙醇(3mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热3小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(20mL)稀释，二乙醚(1×30mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸(88mg，89％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C17H22N4O4S(M+)378.1362，实际值378.1364。
将三苯膦(100mg，0.38mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(68mg，0.38mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酸(85mg，0.22mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(55mg，0.55mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(30mL)和1N盐酸水溶液(25mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。连续用1N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(42mg，41％)，其为白色固体：mp 148-154℃；EI-HRMS m/e理论值C20H24F3N6O3S2(M+)460.1351，实际值460.1356。实施例10 1-{3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基}-丙酰基}-3-甲基-脲
将2-(三氟甲基)-4-溴苯胺(4.8g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀得到粗制的残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(5.07g，90％)，其为无定形白色固体：EI-ERMS m/e理论值C9H7BrF3NO(M+)281.8352，实际值281.8348。
将N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(2.41g，8.54mmol)在乙腈(40mL)中的混悬液用二氯甲烷(5mL)处理，在25℃下得到澄清溶液。将得到的溶液用叠氮化钠(1.24g，19.1mmol)处理，然后将反应混合物冷却至0℃。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(3.59g，12.7mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.85g，70％)，其为白色固体：EI-HRMS m/e理论值C9H6BrF3N4(M+)305.9728，实际值305.9733。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(710mg，11mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(1.54g，5.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(4mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(6mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(81mg，0.15mmol)和三苯膦(156mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.05g，3.5mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在40-45℃下搅拌过周末。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×35mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸甲酯(1.03g，77.6％)，其为淡黄色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H19F3N4O2(M+)380.1460，实际值380.1453。
将氯化镍(II)六水合物(102mg，0.428mmol)和(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸甲酯(814mg，2.14mmol)在甲醇(20mL)中的溶液冷却至0℃，分五次用硼氢化钠(265mg，7mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15小时。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用3N盐酸水溶液(50mL)和乙酸乙酯(75mL)稀释。分离两相。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基苯基]-丙酸甲酯(815mg，99％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C18H21F3N4O2(M+)382.1617，实际值382.1617。
将3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酸甲酯(870mg，2.27mmol)在乙醇(12mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(8mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热3小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(50mL)稀释，二乙醚(1×60mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酸(781mg，93％)，其为白色固体：EI-HRMS m/e理论值C17H19F3N4O2(M+)368.1460，实际值368.1460。
在2-3分钟内，将3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酸(368mg，1.0mmol)在氟苯(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6μL)中25℃的溶液逐滴用草酰氯(107.7μL，1.21mmol)处理。将该澄清溶液在25℃下搅拌1小时，然后用甲基脲(322mg，2.0mmol)处理。将得到的混悬液在70℃(浴温度)下加热10分钟，然后用吡啶(162μL，2.0mmol)处理。然后将反应混合物在70℃下搅拌20小时。然后将反应混合物冷却至25℃，用乙酸乙酯(30mL)和3N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，用乙酸乙酯(1×20mL)萃取水层。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)萃取合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1至1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-{3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰基}-3-甲基-脲(338mg，80％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C19H23F3N6O2(M+)424.1834，实际值424.1833。实施例11 1-{2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酰基}-3-甲基-脲
将三苯膦(11.7g，44.8mmol)在四氯化碳(8mL，83mmol)中的混悬液冷却至0℃，然后用三乙胺(2.5mL，18mmol)和三氟乙酸(1.15mL，20mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用2-氯-4-碘苯胺(5.07g，20mmol)在四氯化碳(12mL，加热得到溶液)中的溶液处理。将得到的淡棕色混悬液升温至25℃，然后将其回流过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。然后将得到的固体残渣用己烷(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤。在真空下浓缩滤液，将得到的残渣用二乙醚(100mL)洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残留物再用己烷(100mL)稀释，通过过滤收集沉淀的固体。最终在真空下浓缩滤液，得到液体状的亚氨基氯化物中间体(4.08g)。将该粗制的亚氨基氯化物中间体(4.08g，大约13mmol)用叠氮化钠(1.04g，16mmol)和乙酸(10mL)处理。该反应为放热反应，将得到的反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后将反应混合物在70℃下加热2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在亚氨基氯化物中间体。将混浊的黄色混悬液冷却至25℃，然后用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(2×75mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，6/1己烷/二乙醚)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(350mg，6％)，其为白色固体：mp 128-130.5℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6ClIN4(M+)319.9327，实际值319.9325。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(在实施例10中制备，1.26g，4.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(3mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2h)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(4mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(875mg，2.73mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在25℃下搅拌过周末；然后在40-45℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×35mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸甲酯(859mg，91％)，其为淡黄色半固体：EI-HRMS m/e理论值C17H19ClN4O2(M+)346.1196，实际值346.1190。
将氯化镍(II)六水合物(180mg，0.8mmol)和(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸甲酯(695mg，2.0mmol)在甲醇(15mL)中的溶液冷却至0℃，分五次用硼氢化钠(454mg，12mmol)处理。加入后，将该黑色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2天。在真空下浓缩该反应混合物，残渣用3N盐酸水溶液(50mL)和乙酸乙酯(75mL)稀释。分离两相。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到外消旋的2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸甲酯(815mg，99％)，其为粘稠油状物：EI-HRMS m/e理论值C17H21ClN4O2(M+)348.1353，实际值348.1359。
将2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸甲酯(690mg，2.0mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(4mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热3小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(50mL)稀释，二乙醚(1×60mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸(604mg，90％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C16H19ClN4O2(M+)334.1196，实际值334.1193。
在2-3分钟内，将2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酸(303mg，0.9mmol)在氟苯(1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3μL)中25℃的溶液逐滴用草酰氯(97μL，1.09mmol)处理。将该澄清溶液在25℃下搅拌1小时，然后用甲基脲(201mg，2.72mmol)处理。将得到的混悬液在70℃(浴温度)下加热10分钟，然后用吡啶(146.6μL，1.81mmol)处理。然后将反应混合物在70℃下搅拌20小时。然后将反应混合物冷却至25℃，用乙酸乙酯(30mL)和3N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，用乙酸乙酯(1×20mL)萃取水层。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)萃取合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-{2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酰基}-3-甲基-脲(110mg，31％)，其为白色固体：mp 185-186℃。EI-HRMS m/e理论值C18H23ClN6O2(M+H)+391.1649，实际值391.1659。实施例12(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
将2-氟-4-碘代苯胺(4.74g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。其后对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩，得到粗制的残渣。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀该残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5.12g，92％)，其为白色结晶固体：mp152-154℃；EI-HRMS m/e理论值C8H7FINO(M+)278.9556，实际值278.9559。
将N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5g，18.24mmol)在乙腈(100mL)中的混悬液冷却至0℃，然后用叠氮化钠(3.56g，54.7mmol)处理。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(13.6g，48mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(3.45g，62％)，其为白色固体：mp122-124℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6FIN4(M+)303.9621，实际值303.9615。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(2.21g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(3mL)的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(5mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2h)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(10mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(90mg，0.16mmol)和三苯膦(160mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.52g，5mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在25℃下搅拌过周末，然后在40-45℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.14g，68％)，其为淡黄色固体：mp111-114℃；EI-HRMS m/e理论值C17H19FN4O2(M+)330.1492，实际值330.1493。
将(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(720mg，2.18mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(30mL)稀释，二乙醚(1×50mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(690mg，100％)，其为白色固体：mp182-185℃；EI-HRMSm/e理论值C16H17FN4O2(M+)316.1336，实际值316.1334。
将三苯膦(262mg，1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(178mg，1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(158mg，0.5mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(150mg，1.5mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(20mL)和1N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。连续用1N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(39mg，20％)，其为白色固体：mp158-162℃；EI-HRMS m/e理论值C19H19FN6OS(M+)398.1325，实际值398.1323。实施例13(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰胺
Figure A0181634700581
将2-氟-4-碘代苯胺(4.74g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。其后对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩，得到粗制的残渣。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀该残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5.12g，92％)，其为白色结晶固体：mp152-154℃；EI-HRMS m/e理论值C8H7FINO(M+)278.9556，实际值278.9559。
将N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5g，18.24mmol)在乙腈(100mL)中的混悬液冷却至0℃，然后用叠氮化钠(3.56g，54.7mmol)处理。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(13.6g，48mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(3.45g，62％)，其为白色固体：mp 122-124℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6FIN4(M+)303.9621，实际值303.9615。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(2.21g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(3mL)的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(5mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2h)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(10mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(90mg，0.16mmol)和三苯膦(160mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.52g，5mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在25℃下搅拌过周末，然后在40-45℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.14g，68％)，其为淡黄色固体：mp 111-114℃；EI-HRMS m/e理论值C17H19FN4O2(M+)330.1492，实际值330.1493。
将(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(720mg，2.18mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(30mL)稀释，二乙醚(1×50mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(690mg，100％)，其为白色固体：mp 182-185℃；EI-HRMSm/e理论值C16H17FN4O2(M+)316.1336，实际值316.1334。
将三苯膦(262mg，1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(178mg，1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(158mg，0.5mmol)处理。将该澄清溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(260mg，1.5mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰胺(66mg，28％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C21H20BrFN6OS(M+)470.0866，实际值470.0864。实施例14(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
将2-氯-4-碘苯胺(25g，96.66mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(50.6g，500mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，以除去四氢呋喃。将残渣从乙醚(50mL)和己烷(50mL)中结晶。收集固体，用己烷洗涤，得到N-(2-氯-4-碘-苯基)-乙酰胺(23.87g，84％)，其为白色结晶固体：EI-HRMS m/e理论值C8H7ClINO(M+)295.1526，实际值295.1532。
将N-(2-氯-4-碘-苯基)-乙酰胺(2.39g，8.09mmol)在乙腈(40mL)中的25℃混悬液用二氯甲烷(5mL)处理，得到澄清溶液。然后将得到的溶液用叠氮化钠(1.05g，16.18mmol)处理，然后将反应混合物冷却至0℃。然后用三氟甲磺酸酐(3.42g，12.13mmol)处理反应混合物，将得到的反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜。然后在真空下浓缩反应混合物。残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，分离两相。水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.53g，59％)，其为白色固体：mp 128-130.5℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6ClIN4(M+)319.9327，实际值319.9325。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(1.26g，4.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(3mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2h)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(4mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(在实施例4中制备，875mg，2.73mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在25℃下搅拌过周末，然后在40-45℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×35mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸甲酯(859mg，91％)，其为淡黄色半固体：EI-HRMS m/e理论值C17H19ClN4O2(M+)346.1196，实际值346.1190。
将(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸甲酯(160mg，0.46mmol)在乙醇(5mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(1mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(10mL)稀释，二乙醚(1×30mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸(155mg，100％)，其为白色固体：mp 216-219℃；EI-HRMS m/e理论值C16H17ClN4O2(M+)332.1040，实际值332.1048。
将三苯膦(165mg，0.63mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(112mg，0.63mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙烯酸(123mg，0.37mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(92.5mg，0.93mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(20mL)和1N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。连续用1N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(36mg，23％)，其为无定形固体：EI-HRMS m/e理论值C19H19ClN6OS(M+)414.1029，实际值414.1029。实施例15(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0181634700641
将三苯膦(11.7g，44.8mmol)在四氯化碳(8mL，83mmol)中的混悬液冷却至0℃，然后用三乙胺(2.5mL，18mmol)和三氟乙酸(1.15mL，20mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用2-氯-4-碘苯胺(5.07g，20mmol)在四氯化碳(12mL，加热得到溶液)中的溶液处理。将得到的淡棕色混悬液升温至25℃，然后将其回流过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。然后将得到的固体残渣用己烷(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤。在真空下浓缩滤液，将得到的残渣用二乙醚(100mL)洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残留物再用己烷(100mL)稀释，通过过滤收集沉淀的固体。最终在真空下浓缩滤液，得到液体状的亚氨基氯化物中间体(4.08g)。将该粗制的亚氨基氯化物中间体(4.08g，大约13mmol)用叠氮化钠(1.04g，16mmol)和乙酸(10mL)处理。该反应为放热反应，将得到的反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后将反应混合物在70℃下加热2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在亚氨基氯化物中间体。将混浊的黄色混悬液冷却至25℃，然后用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(2×75mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，6/1己烷/二乙醚)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(350mg，6％)，其为白色固体：mp128-130.5℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6ClIN4(M+)319.9327，实际值319.9325。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)处理锌粉(16.34g，250mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(0.54g，5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用环己基碘化物(21g，100mmol)在无水四氢呋喃(30mL)的溶液处理。在加入期间，将温度升高至60℃。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌3小时，然后将得到的混合物冷却至25℃，用无水四氢呋喃(60mL)稀释。停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约3小时)。在分别的反应烧瓶中，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.95g，100mmol)在无水四氢呋喃(110mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用注射器加入新鲜制备的锌溶液处理。加入后，将反应混合物升温至0℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.56g，90mmol)处理。将得到的反应混合物在-70℃至-50℃下搅拌15小时，然后缓慢地用碘(34.26g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵(100mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×500mL)和饱和氯化钠水溶液(1×500mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，9/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(26.3g，99％)，其为淡粉色油：EI-HRMS m/e理论值C10H15IO2(M+)294.0117，实际值294.0114。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(94mg，0.5mmol)处理锌粉(320mg，5mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(55mg，0.5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(588mg，2mmol)在无水四氢呋喃(2mL)的溶液处理。加入后，将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(2mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(4mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(27mg，0.05mmol)和三苯膦(57mg，0.2mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(320.5mg，1mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在50℃下加热15小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1/1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(233mg，64％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H21ClN4O2(M+)360.1353，实际值360.1354。
将(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(209mg，0.58mmol)在乙醇(3mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(1.2mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(10mL)稀释，二乙醚(1×30mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸(203mg，99％)，其为棕色固体：FAB-HRMS m/e理论值C17H19ClN4O2(M+)347.1275，实际值347.1283。
将三苯膦(290mg，1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(195mg，1.1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸(192mg，0.55mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(166mg，1.66mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(40mL)和1N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。连续用1N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，7/3至2/3己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(86mg，36％)，其为无定形固体：EI-HRMS m/e理论值C20H21ClN6OS(M+)428.1186，实际值428.1189实施例16(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺
Figure A0181634700671
将2-氯-4-碘苯胺(25g，96.66mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(50.6g，500mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，以除去四氢呋喃。将残渣从乙醚(50mL)和己烷(50mL)中结晶。收集固体，用己烷洗涤，得到N-(2-氯-4-碘-苯基)-乙酰胺(23.87g，84％)，其为白色结晶固体：EI-HRMS m/e理论值C8H7ClINO(M+)295.1526，实际值295.1532。
将N-(2-氯-4-碘-苯基)-乙酰胺(2.39g，8.09mmol)在乙腈(40mL)中的25℃混悬液用二氯甲烷(5mL)处理，得到澄清溶液。然后将得到的溶液用叠氮化钠(1.05g，16.18mmol)处理，然后将反应混合物冷却至0℃。然后用三氟甲磺酸酐(3.42g，12.13mmol)处理反应混合物，将得到的反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜。然后在真空下浓缩反应混合物。残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，分离两相。水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.53g，59％)，其为白色固体：mp128-130.5℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6ClIN4(M+)319.9327，实际值319.9325。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液处理镁金属(4.81g，200mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的混合物。将得到的溶液混合物搅拌10分钟，以活化镁金属。然后在5分钟内逐滴用五分之一份的环庚基溴化物(17.7g，100mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理该反应混合物。将得到的反应混合物搅拌5-10分钟，已开始该放热反应。然后逐滴加入其余部分的环庚基溴化物溶液，同时控制内部温度低于50℃。加入完成后，将该溶液搅拌1小时，然后用无水四氢呋喃(80mL)稀释。在分别的反应烧瓶中，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(110mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用新鲜制备的环庚基溴化镁处理。加入后，将反应混合物升温至-10℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.57g，90mmol)处理。将得到的反应混合物在-70℃至-50℃下搅拌15小时，然后缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵(100mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×400mL)和饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1至10/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环庚基-2-碘-丙烯酸甲酯(17.86g，64％)，其为无色油状物：EI-HRMS m/e理论值C11H17IO2(M+)308.0273，实际值308.0273。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(280mg，1.5mmol)处理锌粉(980g，15mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(162mg，1.5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后将该反应混合物逐滴用(E)-3-环庚基-2-碘-丙烯酸甲酯(1.54g，5mmol)在无水四氢呋喃(3mL)的溶液处理。在加入期间，将温度升高至60℃。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(5mL)稀释该反应混合物。停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下，搅拌在无水四氢呋喃(12mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(81mg，0.15mmol)和三苯膦(156mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.28g，4mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。得到的砖红色溶液在45-50℃下加热20小时。将反应混合物冷却至25℃，然后倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸甲酯(1.29g，85％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C19H23ClN4O2(M+)374.1509，实际值374.1509。
将(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸甲酯(1.20g，3.2mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(6.5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(50mL)稀释，二乙醚(1×50mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×70mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸(1.01g，87％)，其为白色固体。
将三苯膦(1.45g，5.54mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(986mg，5.54mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸(1.00g，2.77mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(832g，8.32mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌3天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(810mg，66％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C21H23ClN6OS(M+)442.1 343，实际值442.1343。实施例17(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酰胺
Figure A0181634700701
将2-氯-4-碘苯胺(25g，96.66mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(50.6g，500mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，以除去四氢呋喃。将残渣从乙醚(50mL)和己烷(50mL)中结晶。收集固体，用己烷洗涤，得到N-(2-氯-4-碘-苯基)-乙酰胺(23.87g，84％)，其为白色结晶固体：EI-HRMS m/e理论值C8H7ClINO(M+)295.1526，实际值295.1532。
将N-(2-氯-4-碘-苯基)-乙酰胺(2.39g，8.09mmol)在乙腈(40mL)中的25℃混悬液用二氯甲烷(5mL)处理，得到澄清溶液。然后将得到的溶液用叠氮化钠(1.05g，16.18mmol)处理，然后将反应混合物冷却至0℃。然后用三氟甲磺酸酐(3.42g，12.13mmol)处理反应混合物，将得到的反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜。然后在真空下浓缩反应混合物。残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，分离两相。水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.53g，59％)，其为白色固体：mp128-130.5℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6ClIN4(M+)319.9327，实际值319.9325。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液处理镁金属(4.81g，200mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的混合物。将得到的溶液混合物搅拌10分钟，以活化镁金属。然后在5分钟内逐滴用五分之一份的环庚基溴化物(17.7g，100mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理该反应混合物。将得到的反应混合物搅拌5-10分钟，已开始该放热反应。然后逐滴加入其余部分的环庚基溴化物溶液，同时控制内部温度低于50℃。加入完成后，将该溶液搅拌1小时，然后用无水四氢呋喃(80mL)稀释。在分别的反应烧瓶中，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(110mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用新鲜制备的环庚基溴化镁处理。加入后，将反应混合物升温至-10℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.57g，90mmol)处理。将得到的反应混合物在-70℃至-50℃下搅拌15小时，然后缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵(100mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×400mL)和饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1至10/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环庚基-2-碘-丙烯酸甲酯(17.86g，64％)，其为无色油状物：EI-HRMS m/e理论值C11H17IO2(M+)308.0273，实际值308.0273。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(280mg，1.5mmol)处理锌粉(980g，15mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(162mg，1.5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后将该反应混合物逐滴用(E)-3-环庚基-2-碘-丙烯酸甲酯(1.54g，5mmol)在无水四氢呋喃(3mL)的溶液处理。在加入期间，将温度升高至60℃。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(5mL)稀释该反应混合物。停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下，搅拌在无水四氢呋喃(12mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(81mg，0.15mmol)和三苯膦(156mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.28g，4mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。得到的砖红色溶液在45-50℃下加热20小时。将反应混合物冷却至25℃，然后倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸甲酯(1.29g，85％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C19H23ClN4O2(M+)374.1509，实际值374.1509。
将(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸甲酯(1.20g，3.2mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(6.5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(50mL)稀释，二乙醚(1×50mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×70mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸(1.01g，87％)，其为白色固体。
将三苯膦(1.45g，5.54mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(986mg，5.54mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酸(1.00g，2.77mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(832g，8.32mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌3天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(810mg，66％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C21H23ClN6OS(M+)442.1343，实际值442.1343。
将(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(300mg，0.69mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(123mg，0.69mmol)在四氯化碳(3mL)中25℃的混悬液用过氧化苯甲酰(8.4mg，0.035mmol)处理。将得到的反应混合物加热至90℃，在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(50mL)中。然后用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酰胺(118mg，33％)，其为无定形固体：EI-HRMSm/e理论值C21H22BrClN6OS(M+)520.0448，实际值520.0448。实施例18(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0181634700741
将三苯膦(13.11g，50mmol)在四氯化碳(8mL，83mmol)中的混悬液冷却至0℃，然后用三乙胺(2.78mL，20mmol)和三氟乙酸(1.3mL，16.6mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用2-氯-4-碘苯胺(5.07g，20mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液处理。将得到的淡棕色混悬液升温至25℃，然后将其回流过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。然后将得到的固体残渣用己烷(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤。在真空下浓缩滤液，将得到的残渣用二乙醚(100mL)洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残留物再用己烷(100mL)稀释，通过过滤收集沉淀的固体。最终在真空下浓缩滤液，得到棕色液体状的亚氨基氯化物中间体(5.88g)。将该粗制的亚氨基氯化物中间体(5.88g，大约16mmol)用叠氮化钠(1.04g，16mmol)和乙酸(10mL)处理。将得到的反应混合物在70℃下加热2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在亚氨基氯化物中间体。将混浊的黄色混悬液冷却至25℃，然后用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(2×75mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，8/1己烷/二乙醚)纯化，得到1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑(5.2g，69％)，其为淡黄色固体：mp 71-73℃；EI-HRMS m/e理论值C8H3ClF3IN4(M+)373.9043，实际值373.9044。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)处理锌粉(16.34g，250mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(0.54g，5mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用环己基碘化物(21g，100mmol)在无水四氢呋喃(30mL)的溶液处理。在加入期间，将温度升高至60℃。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌3小时，然后将得到的混合物冷却至25℃，用无水四氢呋喃(60mL)稀释。停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约3小时)。在分别的反应烧瓶中，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.95g，100mmol)在无水四氢呋喃(110mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用注射器加入新鲜制备的锌溶液处理。加入后，将反应混合物升温至0℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.56g，90mmol)处理。将得到的反应混合物在-70℃至-50℃下搅拌15小时，然后缓慢地用碘(34.26g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(400mL)和氢氧化铵(100mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×500mL)和饱和氯化钠水溶液(1×500mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，9/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(26.3g，99％)，其为淡粉色油：EI-HRMS m/e理论值C10H15IO2(M+)294.0117，实际值294.0114。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(2mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(110mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在5分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(1.32g，4.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液处理。加入后，将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(4mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(8mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(54mg，0.1mmol)和三苯膦(104mg，0.4mmol)10分钟，然后用1-(2-氯-4-碘-苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑(1.12g，3mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在50℃下加热15小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(70mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，6/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(908mg，73％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H18ClF3N4O2(M+)414.1070，实际值414.1075。
将(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸甲酯(833mg，2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(4mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(20mL)稀释，二乙醚(1×50mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸(606mg，75％)，其为棕色固体：FAB-HRMS m/e理论值C17H16ClF3N4O2(M+H)+401.0992，实际值401.0987。
将三苯膦(772mg，2.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(526mg，2.96mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-2[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-丙烯酸(594mg，1.48mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(444mg，4.44mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(70mL)和1N盐酸水溶液(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。连续用1N盐酸水溶液(1×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，5/1至3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(82mg，11％)，其为无定形固体：EI-HRMS m/e理论值C20H18ClF3N6OS(M+)482.0903，实际值482.0906。实施例19(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
将2-(三氟甲基)-4-溴苯胺(4.8g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀得到粗制的残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(5.07g，90％)，其为无定形白色固体：EI-ERMS m/e理论值C9H7BrF3NO(M+)281.8352，实际值281.8348。
将N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(2.41g，8.54mmol)在乙腈(40mL)中的混悬液用二氯甲烷(5mL)处理，在25℃下得到澄清溶液。将得到的溶液用叠氮化钠(1.24g，19.1mmol)处理，然后将反应混合物冷却至0℃。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(3.59g，12.7mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.85g，70％)，其为白色固体：EI-HRMS m/e理论值C9H6BrF3N4(M+)305.9728，实际值305.9733。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(710mg，11mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(1.54g，5.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(4mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(6mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(81mg，0.15mmol)和三苯膦(156mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.05g，3.5mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在40-45℃下搅拌过周末。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×35mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸甲酯(1.03g，77.6％)，其为淡黄色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H19F3N4O2(M+)380.1460，实际值380.1453。
将(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸甲酯(199mg，0.52mmol)在乙醇(3mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(2mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(10mL)稀释，二乙醚(1×30mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸(172mg，90％)，其为黄色糊状物：EI-HRMSm/e理论值C17H17F3N4O2(M+)366.1309，实际值366.1309。
将三苯膦(204mg，0.78mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(138mg，0.78mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙烯酸(143mg，0.39mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(117mg，1.17mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(20mL)和1N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。连续用1N盐酸水溶液(1×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(27mg，15.5％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C20H19F3N6OS(M+)448.1293，实际值448.1285。实施例20(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺
Figure A0181634700801
将2-硝基-4-溴苯胺(7.07g，32.6mmol)在无水四氢呋喃(33mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(6.66g，65.2mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃。将反应混合物在25℃下搅拌15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示只存在起始原料。然后在25℃下，用乙酰氯(5mL)和吡啶(5mL)缓慢处理反应混合物。将得到的橙色混悬液在25℃下搅拌2小时，然后用水(50mL)处理。橙色化合物用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。用3N盐酸水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩得到黄色固体。用乙醚(50mL)和己烷(50mL)处理该黄色固体。过滤收集该固体，并且用己烷洗涤得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酰胺(6.82g，81％)，其为黄色固体：mp100-102℃；EI-HRMS m/e理论值C8H7BrN2O3(M+)257.9640，实际值257.9641。
将N-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酰胺(1.18g，4.55mmol)在乙腈(25mL)中的混悬液冷却至0℃，然后用叠氮化钠(838mg，13.65mmol)处理。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(2.88g，10.25mmol)处理。将得到的反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(70mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(4-溴-2-硝基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.16g，90％)，其为白色固体：mp 124-126℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6BrN5O2(M+)282.9705，实际值282.9700。
将1-(4-溴-2-硝基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.13g，3.98mmol)在甲醇(40mL，即使在热的条件下也未完全溶解于甲醇中)中的混悬液依次用氯化铵(3.19g，59.7mmol)、锌粉(2.60g，39.8mmol)和水(20mL)处理。加入后开始，反应为放热反应。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后过滤反应混合物，残渣用甲醇(50mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到5-溴-2-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基胺(0.90g，97％)，其为白色固体：EI-HRMS m/e理论值C8H8BrN5(M+)252.9963，实际值252.9962。
在25℃下，将亚硝酸异戊酯(402μL，3mmol)在二甲基二硫化物(2mL，22mmol)中的溶液缓慢用5-溴-2-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基胺(0.51g，2mmol)处理。该反应为放热反应。将得到的棕色反应混合物加热至80-90℃2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。将得到的残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。连续用1N盐酸水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，6/1至5/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(4-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(0.8g)，其为棕色固体，其不经过进一步纯化和鉴定用于下一步反应。
将1-(4-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(0.8g，大约2mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液冷却至-10℃，然后用3-氯过苯甲酸(86％级，2.0g，12mmol)处理。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌过周末。这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后在真空下浓缩反应混合物。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(60mL)中。有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到黄色固体。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(4-溴-2-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(313mg，49％)，其为白色固体：mp175-176℃；EI-HRMS m/e理论值C9H9BrN4O2S(M+)315.9630，实际值315.9630。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥该有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(330mg，5mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(440mg，1.5mmol)在无水四氢呋喃(1mL)的溶液处理。加入后，将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(3mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(4mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(27mg，0.05mmol)和三苯膦(52mg，0.2mmol)10分钟，然后用1-(4-溴-2-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(297mg，0.94mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在40-45℃下加热过周末。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(289mg，78％)，其为无定形黄色固体：EI-HRMS m/e理论值C18H22N4O4S(M+)390.1362，实际值390.1363。
将(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(273mg，0.7mmol)在乙醇(5mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(20mL)稀释，二乙醚(1×30mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(262mg，100％)，其为黄色固体：EI-HRMSm/e理论值C17H20N4O4S(M+)376.1205，实际值376.1204。
将三苯膦(262mg，1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(178mg，1mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(190mg，0.5mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(250mg，2.5mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺(42mg，18％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C20H22N6O3S2(M+)458.1195，实际值458.1192。实施例21(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺
Figure A0181634700841
将2-(三氟甲基)-4-溴苯胺(4.8g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀得到粗制的残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(5.07g，90％)，其为无定形白色固体：EI-ERMS m/e理论值C9H7BrF3NO(M+)281.8352，实际值281.8348。
将N-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(2.41g，8.54mmol)在乙腈(40mL)中的混悬液用二氯甲烷(5mL)处理，在25℃下得到澄清溶液。将得到的溶液用叠氮化钠(1.24g，19.1mmol)处理，然后将反应混合物冷却至0℃。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(3.59g，12.7mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，2/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.85g，70％)，其为白色固体：EI-HRMS m/e理论值C9H6BrF3N4(M+)305.9728，实际值305.9733。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(0.56g，3mmol)处理锌粉(3.92g，60mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(4mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(0.32g，3mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在5分钟内将该反应混合物逐滴用环戊基甲基碘化物(4.2g，20mmol)在无水四氢呋喃(7mL)的溶液处理。在加入期间，将温度升高至50℃。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌过夜，然后将得到的混合物冷却至25℃，用无水四氢呋喃(5mL)稀释。停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，将氯化锂(1.7g，40mmol，在高真空、130℃下予干燥2小时)和氰化铜(1.79g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用注射器加入新鲜制备的锌溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(1.52g，18mmol)处理。将得到的反应混合物在-40℃至-30℃下搅拌4小时，然后缓慢地用碘(6.85g，27mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(90mL)和氢氧化铵(10mL)组成的溶液中，用二乙醚(3×50mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的醚萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH40M，Silica，9/1己烷/二乙醚)得到(E)-4-环戊基-2-碘-丁-2-烯酸甲酯(4.56g，86％)，其为无色油状物：EI-HRMS m/e理论值C10H15IO2(M+)294.0116，实际值294.0114。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(330mg，5mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-4-环戊基-2-碘-丁-2-烯酸甲酯(590mg，2mmol)在无水四氢呋喃(1mL)的溶液处理。加入后，将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(3mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2小时)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(7mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(38mg，0.07mmol)和三苯膦(73mg，0.28mmol)10分钟，然后用1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(350mg，1.4mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在40-45℃下加热20小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丁-2-烯酸甲酯(360mg，65％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C19H21F3N4O2(M+)394.1617，实际值394.1621。
将(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丁-2-烯酸甲酯(359mg，0.9mmol)在乙醇(5mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(3mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(20mL)稀释，二乙醚(1×30mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丁-2-烯酸(340mg，98％)，其为黄色固体：EI-HRMSm/e理论值C18H19F3N4O2(M+)380.1460，实际值380.1460。
将三苯膦(450mg，1.72mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(306mg，1.72mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用(E)4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丁-2-烯酸(326mg，0.86mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用2-氨基噻唑(257mg，2.57mmol)处理，得到的混悬液在25℃下搅拌2天。然后在真空下浓缩该反应混合物，以除去二氯甲烷，残渣用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺(52mg，13％)，其为无定形白色固体：EI-HRMS m/e理论值C21H21F3N6OS(M+)462.1450，实际值462.1451。
实施例221.(E)-1-{3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰基}-3-甲基-脲
Figure A0181634700871
将2-氟-4-碘代苯胺(4.74g，20mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后用乙酸酐(8.2g，80mmol)处理。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。其后对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩，得到粗制的残渣。从二乙醚(50mL)和己烷(50mL)中沉淀该残渣。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，得到N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5.12g，92％)，其为白色结晶固体：mp152-154℃；EI-HRMS m/e理论值C8H7FINO(M+)278.9556，实际值278.9559。
将N-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酰胺(5g，18.24mmol)在乙腈(100mL)中的混悬液冷却至0℃，然后用叠氮化钠(3.56g，54.7mmol)处理。然后将反应混合物用三氟甲磺酸酐(13.6g，48mmol)处理。将得到的混合物升温至25℃，在该温度下搅拌过夜，在这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。然后将该反应混合物在真空下浓缩。得到的残渣用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，硅胶，4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(3.45g，62％)，其为白色固体：mp 122-124℃；EI-HRMS m/e理论值C8H6FIN4(M+)303.9621，实际值303.9615。
在氩气氛下，将氯化锂(8.48g，200mmol，在高真空、130℃下予干燥3小时)和氰化铜(8.96g，100mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物在25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后缓慢地用2.0M环戊基氯化镁在二乙醚(55mL，110mmol)中的溶液处理。加入后，将反应混合物升温至-30℃，在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物再冷却至-70℃，然后缓慢地用丙炔酸甲酯(7.99g，95mmol)处理。将得到的反应混合物在-60℃至-50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢地用碘(34.3g，135mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液处理，同时温度保持在-70℃至-60℃。加入碘溶液后，除去冷却浴，然后将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)和氢氧化铵(50mL)组成的溶液中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机化合物。连续用饱和硫代硫酸钠水溶液(1×300mL)和饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤合并的有机萃取液。然后，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1己烷/二乙醚)得到(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(25.8g，97％)，其为黄色油：EI-HRMS m/e理论值C9H13IO2(M+)279.9960，实际值279.9961。
在氩气氛下，用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理锌粉(650mg，10mmol，Aldrich，-325目)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物。然后用空气加热枪加热该锌混悬液至沸腾，然后将其冷却，再加热。将该过程重复三次，以确实将该锌粉活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(108mg，1mmol)处理该活化的锌粉混悬液，将该混悬液在25℃下搅拌15分钟。然后在3分钟内将该反应混合物逐滴用(E)-3-环戊基-2-碘-丙烯酸甲酯(2.21g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(3mL)的溶液处理。然后将得到的反应混合物在40-45℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌过夜。然后用无水四氢呋喃(5mL)稀释该反应混合物，停止搅拌以使过量的锌粉沉降(大约2h)。在分别的反应烧瓶中，在氩气氛、25℃下搅拌在无水四氢呋喃(10mL)中的二(二亚苄基丙酮)钯(O)(90mg，0.16mmol)和三苯膦(160mg，0.6mmol)10分钟，然后用1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-甲基-1H-四唑(1.52g，5mmol)和新鲜制备的锌化合物在四氢呋喃中处理。将得到的砖红色溶液在25℃下搅拌过周末，然后在40-45℃下加热4小时。将该反应混合物冷却至25℃，然后将其倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有机化合物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，4/1至1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.14g，68％)，其为淡黄色固体：mp111-114℃；EI-HRMS m/e理论值C17H19FN4O2(M+)330.1492，实际值330.1493。
将(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸甲酯(720mg，2.18mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(5mL)处理。将该溶液在45-50℃下加热15小时，这时对反应混合物进行薄层色谱分析，显示不存在起始原料。将反应混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残渣用水(30mL)稀释，二乙醚(1×50mL)萃取，以除去任何中性杂质。然后用1N盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的酸。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(690mg，100％)，其为白色固体：mp 182-185℃；EI-HRMSm/e理论值C16H17FN4O2(M+)316.1336，实际值316.1334。
在2-3分钟内，将(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酸(158mg，0.5mmol)在氟苯(1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2μL)中25℃的溶液逐滴用草酰氯(54μL，0.6mmol)处理。将该澄清溶液在25℃下搅拌1小时，然后用甲基脲(111mg，1.5mmol)处理。将得到的混悬液在70℃(浴温度)下加热10分钟，然后用吡啶(81μL，1mmol)处理。然后将反应混合物在70℃下搅拌20小时。然后将反应混合物冷却至25℃，用乙酸乙酯(30mL)和3N盐酸水溶液(30mL)稀释。分离两层，用乙酸乙酯(1×20mL)萃取水层。连续用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)萃取合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-1-{3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰基}-3-甲基-脲(41mg，22％)，其为白色固体：mp186-192℃；EI-HRMS m/e理论值C18H21FN6O2(M+)372.1710，实际值372.1708。生物活性实施例：实施例A：体外葡糖激酶活性
葡糖激酶分析：通过葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的产生有来自肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)。
Figure A0181634700901
                    反应路线2重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲合柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCI，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，实验药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反应。
加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD340从0.08增加到0.1单位。初步实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至在产生GK活性增加了5倍的激活剂存在时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性，并计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC15。合成实施例描述的所有式IA或IB化合物的SC15都低于或等于30μM。实施例B：葡糖激酶激活剂体内筛选方案
禁食2小时后，以50mg/kg体重的剂量通过管饲法对C57BL/6J小鼠经口给药葡糖激酶(GK)激活剂。在给药后6小时研究期中，进行血中葡萄糖测定5次。
给小鼠(n＝6)称重，在经口给药前禁食2小时。将GK激活剂浓度配制成6.76mg/ml(在Gelucire载体(乙醇∶Gelucire 44/14∶PEG400适量4∶66∶30v/w/v)中)。小鼠经口给药7.5μL制剂/克体重，即等于50mg/kg体重的剂量。即将给药前，通过剪掉动物尾部的一小部分(～1mm)，收集15μL血到涂肝素的毛细管中进行分析，得到每剂量的(0时)血糖含量。给药GK激活剂后，在给药后1，2，4和6小时，从相同尾部伤口得到其它的血糖含量。通过在6小时研究期间比较通过载体处理的6个小鼠和用GK激活剂处理的6个小鼠的平均血糖值，对结果进行分析。由于本发明的化合物在两个连续检验时间点比单用载体显示出血糖在统计学上显著地(p≤0.05)降低，因此认为本发明的化合物是有活性的。
实施例A
可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
成份 mg/片
式(I)化合物 10.0-100.0
乳糖 125.0
玉米淀粉 75.0
滑石 4.0
硬脂酸镁 1.0
实施例B
可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
成份 Mg/胶囊
式(I)化合物 25.0
乳糖 150.0
玉米淀粉 20.0
滑石 5.0

Claims (22)

1.选自式I化合物的四唑：
Figure A0181634700021
其中或 Z为R1或R2中的一个为 ，另一个为氢，卤素，低级烷基磺酰基，全氟低级烷基，氰基，或硝基；R3为环烷基；R4为-C(O)-NHR6，或通过环碳原子连接到所示酰胺基团的五-或六-元芳香杂环，其中该芳香杂环含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子是与连接的环碳原子相邻的氮，所述芳香杂环是未取代的，或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被卤素单取代；R5为低级烷基，或全氟低级烷基；R6为氢或低级烷基；n为0或1；Δ表示越过双键的反式构型；*表示不对称碳原子；以及该四唑的药用盐。
2.按照权利要求1的四唑，选自式I-A化合物：
Figure A0181634700031
其中R1，R2，R3，R4和n如权利要求1所定义，Δ表示过双键的反式构型。
3.按照权利要求1的四唑，选自式I-B化合物：
其中R1，R2，R3，R4和n如权利要求1所定义，*表示不对称碳原子。
4.按照权利要求1-3中任何一项的四唑，其中R4为-C(O)-NH-R6，任选被卤素取代的噻唑基，或任选被卤素取代的吡啶基。
5.按照权利要求4的四唑，其中R4为任选被卤素取代的噻唑基或任选被卤索取代的吡啶基。
6.按照权利要求1-5中任何一项的四唑，其中R1为
Figure A0181634700033
，R2为卤素，低级烷基磺酰基，或全氟低级烷基。
7.按照权利要求1-6中任何一项的四唑，其中R5为甲基或三氟甲基。
8.按照权利要求1-7中任何一项的四唑，其中R3为C5-C7-环烷基。
9.按照权利要求1-8中任何一项的四唑，其中R6为甲基。
10.按照权利要求1-9中任何一项的四唑，其中n为0。
11.按照权利要求1-3中任何一项的四唑，其中R1或R2中的一个为
Figure A0181634700041
，另一个为卤素，低级烷基磺酰基，或全氟低级烷基；R3为C5-7-环烷基；R4为-C(O)-NH-R6，任选被卤素取代的噻唑基，或任选被卤素取代的吡啶基；R5为低级烷基或全氟低级烷基；R6为低级烷基，和n为0或1。
12.按照权利要求1-11中任何一项的四唑，其选自：
(E)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙烯酰胺，
(E)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基-]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-4-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基-]-丁-2-烯酸-噻唑-2-基酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-3-环戊基-2-[3-甲磺酰基-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基-]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺，
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-内烯酰胺，
(E)-1-{3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基-丙烯酰基}-3-甲基-脲，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺，
3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-甲磺酰基-3-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
1-{3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基}-丙酰基-3-甲基-脲，和
1-{2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-丙酰基-3-甲基-脲。
13.按照权利要求1-11中任何一项的四唑，其选自：
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(5-甲基-四唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环己基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，
(E)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环庚基-丙烯酰胺，
(E)-2-[3-氯-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺，和
(E)-3-环戊基-2-[3-氟-4-(5-甲基-四唑-1-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙烯酰胺。
14.一种药物组合物，其含有权利要求1-13中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
15.制备按照权利要求14的药物组合物的方法，其包括将按照权利要求1-13中任何一项的式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
16.按照权利要求1-13中任何一项的化合物，其作为治疗活性物质。
17.按照权利要求1-13中任何一项的化合物用于治疗或预防II型糖尿病的用途。
18.按照权利要求1-13中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。
19.一种用于预防或治疗II型糖尿病的方法，其包括对人或动物给药权利要求1-13中任何一项的化合物。
20.制备按照权利要求1-13中任何一项的四唑的方法，所述方法包括：
(a)将下式的化合物
    R4’-NH2
其中R4’为如式1中R4所定义的五-或六-元芳香杂环，
偶合到下式的化合物
其中R1，R2，R3和n如权利要求1所定义；或
(b)将下式的化合物
Figure A0181634700072
其中R6如权利要求1所定义，
偶合到下式的化合物
Figure A0181634700073
其中R1，R2，R3和n如权利要求1所定义；或
(c)将下式的化合物
   R4’-NH2
其中R4’为如式1中R4所定义的五-或六-元芳香杂环，
偶合到下式的化合物
Figure A0181634700081
其中R1，R2，R3和n如权利要求1所定义；或
(d)将下式的化合物
其中R6如权利要求1所定义，
偶合到下式的化合物
Figure A0181634700083
其中R1，R2，R3和n如权利要求1所定义。
21.按照权利要求20的方法制备的化合物。
22.如上文所述的本发明。
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