CN85105335A - 二氢吡啶衍生物的制备过程 - Google Patents

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Abstract

通式如I的新二氢吡啶衍生物(其中A，R，R1至R7具有权利要求1中所给的含义)具有明显的钙抗活性，因而以作药用，特别是用于控制和预防心绞痛、局部缺血、高血压和偏头痛、式I化合物可用通式如II的同样是新的烯胺与式III亚基化合物反应随后可用硼氢化钠处理。

Description

本发明涉及二氢吡啶衍生物，特别是通式（Ⅰ）二氢吡啶衍生物的异构体、异构体混合物、外消旋体和旋光对映体。
Figure 85105335_IMG8
其中A表示-CH（R7）-CO-或-CH（E）＝CH-基，R表示芳基或具有多至3个杂原子（选自氧、氮或硫）的杂环残基，R1表示氢或甲基，R2表示氢或C1-4烷基，R3表示C1-C4烷基或C1-C4烷酰氧甲基，R4表示C1-C6烷基，C3-C6-烯基，C3-6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基，氰基-C2-C6-烷基，卤代-C2-C6-烷基，羟基-C2-C6-烷基，W，W，W-三氟-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-键烯氧基-C1-C6-烷基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷基，苄氧基-C1-C6-烷基，可以是被卤原子，氰基，二-C1-C6-烷氨基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，三氟甲基或硝基取代的苯基。R5表示C1-C6-烷基或C3-C6环烷基，R6表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C6-键烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或可以是被下列基团取代的苯基-C1-C6-烷基，这些基团是：C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤原子。R7表示氢，C1-C6烷基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6烷氧基或卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，或R6与R7一起表示-（CH2）n-基，其中n表示2或3的数。
这些化合物是新的并有有价值的药效学性质。
本发明的内容包括通式Ⅰ化合物本身以及它作为治疗有效物质的用途，这些化合物的制造，制造这些化合物所需的中间体，含有上述化合物的药剂，这类药剂的制造方法以及通式Ⅰ化合物在控制或预防疾病或增进健康方面的用途，特别是在控制或预防心绞痛，局部缺血，高血压及偏头痛上的用途。
本说明书中所用的术语“烷基”-单独或组合在一起一表示直键和支键饱和烃残基，其碳原子数分别在各个例中给出，诸如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基等等。术语“烷氧基”表示烷基醚基团，其中“烷基”的含义与上述相同。术语“C3-C6-烯基是包括3-6个碳原子的直键和支键烃基其中至少一个碳-碳键为不饱和键，诸如烯丙基，丁烯基以及此等。“C3-C6-键烯氧基”表示键烯基醚基团，其中“C3-C6-键烯基”具有上述含义。术语“C3-C6-炔基”是指具有3-6个碳原子，至少有一个碳-碳三键的直键或支键烃基，如炔丙基等。术语“C3-C6-环烷基”是指具有3-6个碳原子的环状饱和烃残基，如环丙基，环己基等。术语“C1-C4-烷酰氧基”是指1-4个碳原子的键烷羧酸的酰氧残基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基以及此等。“卤素”包括四个卤素原子氟、氯、溴及碘。术语“芳基”是指包括一个在芳环结构中具有多至10个碳原子的单环或双环的芳族烃残基。该芳环可以是被下列基团单、双、或三取代。这些取代基是：苯基、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、硝基、氰基、叠氮基、C1-C6-烷氧羰基、氨基羰基、氨基磺酰基，C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基或C1-C6-烷酰基。该芳环结构也可以是被C3-C6＝亚烷基或二氧-C1-C2-亚烷基，例如氯苯基、甲苯基、α，α，α-三氟甲苯基、二氯苯基、氯硝基苯基、萘基等双取代的。术语“杂环残基”包括五元，六元单和双环杂环，该杂环可以是被下列基团单、双或三取代的，这些基团是苯基、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、硝基、氰基、叠氮基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺酰基或C1-C6-烷酰基，该杂环也可以是被C3-C5＝亚烷基或二氧-C1-C2亚烷基双取代的，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、（2，1，3-苯并噁二唑）-4-基、（2，1，3-苯并噻二唑）-4-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基以及此等。术语“C1-C6-烷酰基表示1-6个碳原子的键烷羧酸的酰残基，例如甲酰基乙酰基、丙酰基、丁酰基以及此等。术语“离去基团”表示如卤素最好是碘或溴、芳磺酰氧基如甲苯磺酰氧基或溴苯磺酰氧基或是烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基等这样的已知基团。
特别一类Ⅰ包括式中R4为以下基团的化合物，它们是：C1-C6-烷基、氰基-C2-C6-烷基、卤代-C2-C6-烷基、羟基-C2-C6-烷基、W，W，W-三氟-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基、苄氧基-C1-C6-烷基或可以是被卤素取代的苯基-C1-C6-烷基，R5表示C1-C6-烷基，R6表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-键烯基或苯基-C1-C6-烷基，R7表示氢或C1-C6-烷基或R6和R7一起表示-（CH2）n-基团，其中n为2或3，R表示萘基，可以是被下列基团单取代的苯基，这些取代基是：C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基或硝基、或可以是被卤素或氢或硝基双取代的苯基，咪唑基或吡啶基。
更可取的一类Ⅰ包括式中A表示-CH（R7）-CO-基的化合物。另外，最好是其式中的R表示芳基，最好是被C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基或硝基取代的苯基。特别好的是R为3-硝基苯基、2-氯-5-硝基苯基或2，5-二氯苯基。R1最好是甲基。R2最好是氢。R3最好表示C1-C4-烷基、特别是甲基。另外较好的式Ⅰ化合物是式中R4表示C1-C6-烷基、氰基-C2-C6-烷基、卤代-C2-C6-烷基、羟基-C2-C6-烷基、W，W，W-三氟-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基、苄氧-C1-C6-烷基或可以是被下列基团取代的苯基-C1-C6-烷基，这些取代基是：卤素、最好是C1-C6-烷基、W，W，W-三氟-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷基、特别是异丙基、2，2，2-三氟乙基，2-丙氧基乙基或1-苯乙基，R5最好表示C1-C6-烷基，特别是甲基、乙基或异丙基。R6和R7最好表示氢原子。
从上所述可知式Ⅰ化合物最好是那些在其式中A表示-CH（R7）-C0-基、R表示3-硝基苯基、2-氯-5-硝基苯基或2，5-二氯苯基、R1和R3各自表示甲基、R2，R6和R7各自为氢原子、R4为异丙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙氧乙基或1-苯乙基、R5表示甲基、乙基或异丙基的化合物。
最可取的式Ⅰ化合物是：
5-[（乙氧氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-（3-硝苯基）烟酸异丙酯。
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）-乙酰基）-4-（3-硝基苯基）烟酸2，2，2-三氟乙酯。
4-（2-氯-5-硝基苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯。
4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯。
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸，2-丙氧乙酯以及
（S）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（S）-1-苯-乙酯。
上述式（Ⅰ）化合物可依照本发明按下法制造：
a）为了制备A为-CH（R7）-CO-基的式（Ⅰ）化合物即具有通式Ⅰa的化合物
Figure 85105335_IMG9
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上给定的含义。
将通式Ⅱ的烯胺
Figure 85105335_IMG10
其中R1，R2，R5，R6和R7具有以上给定的含义。与通式Ⅲ的亚基化合物反应
Figure 85105335_IMG11
其中R，R3和R4具有以上给定的含义。
或
a）为了制备A为-CHE＝CH-，即具有通式Ⅰb的化合物
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上给定的含义。
将上述式Ⅰa化合物（其中R7表示氢原子）与硼氢化钠反应，或
c）如果需要，将所得的异构体混合物析分为异构体。
依照a）方案所述的过程式Ⅱ烯胺与式Ⅲ的亚基化合物反应是按已知的方法在惰性溶剂中或混合溶剂中约20℃和150℃的温度范围内进行，最好是在溶剂或混合溶剂的回流温度下进行。为了这一目的合适的溶剂有：醇如甲醇，乙醇或异丙醇，醚如：乙醚，二氧六囨，四氢呋喃，乙二醇一甲醚或乙二醇二甲醚，冰醋酸，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈或吡啶。虽然压力不是主要的，但反应在加压力下容易进行，为了方便起见反应最好在常压下进行，两个起始原料最好用等克分子数。式（Ⅱ）的烯胺是新的并且同样是本发明的一个内容。在式Ⅱ的烯胺中，R6表示氢原子，即通式为Ⅱa的化合物
Figure 85105335_IMG13
其中R1，R2，R5和R7具有以上给定的含义。可以通过通式Ⅳ的1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物
Figure 85105335_IMG14
其中R1和R5具有以上给定的含义。R71表示氢原子，C1-C6-烷基或可以是被C1-C6烷基，C1-C6-烷氧基或卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基。
与通式Ⅴ的胺反应制备。
其中R2具有以上给定的含义。
反应按已知方法在惰性溶剂如甲醇，乙醇或丙醇中（最好是甲醇）约0℃和40℃的范围内（最好在室温下）进行。式Ⅳ的1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物（R71为氢）是已知的能用文献上已介绍过的类似方法制备。那些R71不是氢原子的可以通过R71为氢原子的化合物的烷基化制得，即通过通式为Ⅳa的1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物
Figure 85105335_IMG15
其中R1和R5具有以上给定的含义。
与通式Ⅵ的化合物反应制得
其中R72表示C1-C6-烷基或可以是被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，X表示离去基团。
化合物Ⅵ的烷基化反应按已知方法进行，例如有碱（如碳酸钠或叔丁基钾）的存在下，于溶剂内（如叔丁醇、苯、甲苯、乙醚、二氧六囨、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等）在0℃和50℃的温度范围内（最好是在室温下）进行反应。在式Ⅵ化合物中R71表示C1-C6-烷基，X表示卤原子，因此式Ⅵ化合物为卤代烷，烷基化反应也可在有碱及相转移催化剂存在下在二相体系中进行。例如烷基碘在二氯甲烷中/氢氧化钠水溶液在有四丁铵硫酸氢盐存在下约10至20℃的温度范围内进行。
式Ⅱ烯胺，其中R6表示C1-C6-烷基，C3-C6-键烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，可通过上述式Ⅱa烯胺与通式Ⅶ的化合物
其中R61表示C1-C6-烷基，C3-C6-键烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤素取代的苯基-C1-C6-烷基，X具有以上给定的含义。
按照已知的方法制备，最好与X表示卤素的式Ⅶ化合物，在碱（碳酸钾）存在下，于惰性溶剂（如二甲基甲酰胺）中在室温下进行。
式Ⅱ的烯胺，其中R6和R7一起为-（CH2）n-基可通过式Ⅱa烯胺与通式Ⅷ的化合物
其中X和n具有以上给定的含义。
按类似于上述式Ⅱa烯胺与式Ⅶ化合物反应的方法制备。
式Ⅲ亚基化合物是已知的或可按已知方法获得，例如将通式Ⅺ的β-酮酸酯
其中R3和R4具有以上给定的含义。
与通式Ⅹ的醛反应来获得。
其中R具有以上给定的含义。
所得式Ⅲ的亚基化合物在其与式Ⅱ烯胺反应前不需要分离;相反，为了制备式Ⅰ化合物，化合物Ⅱ，Ⅸ和Ⅹ能相互反应，最好以等克分子数，按上述式Ⅱ烯胺与式Ⅲ亚基化合物反应的条件反应可直接获得所需的式Ⅰa化合物。
上述式Ⅺ和Ⅹ的起始原料是已知的或可用制备这类已知化合物的类似方法获得。
根据方案b）式Ⅰ化合物（R7为氢原子）与硼氢化钠反应同时进行还原和脱水反应依照已知的方法进行。通常是在有机溶剂，如，乙醇、丙醇、异丙醇等）中，或醇与二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基醚的混合溶剂中约0℃和50℃的温度范围内进行，最好是室温下反应。
通式Ⅰ化合物至少含有一个不对称中心（4-位），因此以旋光对映体或外消旋体的形式存在。具有一个以上不称中心的式Ⅰ化合物可存在各型非对映异构体。本发明包括式Ⅰ化合物所有可能的立体异构体、非对映异构体混合物、外消旋体以及这些非对映异构体混合物的析分（可按已知方法进行）。
式Ⅰ化合物具有明显的钙拮抗活性所以可用作治疗药剂，特别可用于控制和预防心绞痛、局部缺血、高血压和偏头痛。
本发明的化合物其钙拮抗活性以及降血压性质可用以下的试验证实：
A.3H-硝苯吡啶结合测定：
在兔或豚鼠的心脏匀浆或部分洗净的兔或豚鼠的心膜上进行测定。反应液[0.3毫升，含0.2-0.8毫克膜蛋白，1毫微克分子3H-硝苯吡啶或0.25毫微克分子尼群地平（3H-nitrendipine）和各种浓度的受试物质]在25℃或37℃下培养30分钟，然后用培养缓冲液稀释使过程终止。随即进行过滤，滤膜结合的放射活性用闪烁计数器测定。特异性结合（或专属性结合）（即受体-结合）以总放射性与非特异性结合放射性差来确定。非特异性结合是在过量的无放射活性的Nitrendipine（1微克分子）的存在下测定的。
在本试验中化合物的活性（效力）用IC50和最大抑制值的百分数（%）（%最大抑制值）表示。IC50是对3H硝苯吡啶[或尼群地平（3H-nitrendipine）]特异性结合产生最大抑制的半数值所需的物质的浓度（克分子/升），特异性结合的最大抑制值用最大抑制的百分数（%）表示。对于参比化合物硝苯吡啶此值定为100%。两个参数是从浓度一结合曲线外推得知。
B）狗的冠状动脉条：
在此实验中将狗的冠状动脉切成螺旋形条（2-2，5毫米宽，10毫米长），将其悬挂在器官室内起始张力为1.5克。这些冠脉条预先在通氧、碳（95%氧气和5%二氧化碳的混合物）的克雷布斯-亨塞利特（Krebs-Henseleit）缓冲液中于37℃下培养1-2小时。用KCl（84.7毫克分子）引起挛缩并向器官室内加入浓度过增的受试物，随即测定这些物质的松弛活性，由此可以确定受试物的钙通道阻滞活性，因为KCl挛缩只在钙流过张力有关的钙通道时才发生
在此试验中受试物的活性用IC50值表示。此值为对KCl挛缩产生半数最大松弛所需的浓度（克分子/升）此值也是从浓度-活性曲线外推得出的。
C）麻醉狗的血流动力学参数：
血流动力学试验中4个最重要的测量参数（用不同的测量单位）为（1）CBF：冠脉流量（毫升/分）一血流通过冠脉速度;（2）HR：心率（心搏数/分）-心搏频率;（3）Bp：血压[毫米汞柱（mmHg）;（4）dp/dt：左心室压力的增大率（毫米汞柱/秒）以衡量心脏的可收缩力。这些值是以给予剂量所产生的最大变差百分数（△%，对初值计算）和变化所需时间
这样所得到的数据不仅反映出这些物质活性总的轮廓，而且还能推断整体生物体循环系统中某个特殊部位的潜在选择性。将狗麻醉后，进行插管及人工呼吸。用血内气体分析仪测量每小时对血液PH值，PCO2，PO2以及血红蛋白等数值进行测定每小时一次。（收缩和舒张）用探针插入腹主动脉内以测量血压收缩和舒张。心搏频率用不受压力脉冲影响的速率计记录。进行其它测量时，必须将心脏首先打开，将探针插入左心室进行压力测量（dp/dt）。在左冠状动脉外（下行的）用流量探针测量冠脉流量
这些试验所得的结果汇编于下表中：
Figure 85105335_IMG17
A＝5-[（乙基氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝苯基）-烟酸异丙酯
B＝1，4-二氢-2，6-二甲基-5[（甲氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝苯基）烟酸异丙酯
C＝1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸2，2，2-三氟乙基酯。
D＝4-（2-氯-5-硝基苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯。
E＝4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙基酯]-2，6-二甲基烟酸异丙酯。
F＝1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙基酯
G＝（S）-1，4-二氢-5[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝苯基）烟酸（S）-1-苯乙基酯。
式Ⅰ化合物可作药用，例如制成各种药剂。口服给药的剂型有例如片剂，包衣片，糖衣片，硬软胶囊，溶液，乳剂或混悬剂。也可采用直肠给药，如栓剂，或肠胃外给药，如用针剂。
化合物Ⅰ可与药物学上惰性的无机或有机赋形剂配方来制造片剂，包衣片剂，各种糖衣丸和硬胶囊。适用于片剂的糖衣片和硬胶丸的赋形剂为乳糖、玉米淀粉或其加工产物、滑石粉、硬脂酸或其盐类等。
适用于软胶囊的赋形剂有，如植物油、石蜡、脂肪、半-固体或液体多元醇等。
适用于水剂和糖浆的赋形剂有，如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于针剂的赋形剂有，如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂有，如天然油或硬化油、石蜡、脂肪、半-液体或液体多元醇等。
此外药物制剂中可含防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐类，缓冲剂，包衣剂或抗氧剂。并且也含其它有治疗价值的物质。
依照本发明通式Ⅰ化合物可用于控制和预防心绞痛、局部缺血、高血压、和偏头痛。剂量可在较宽范围内变化，当然也可以按照每个特殊病例的个别需求来调节。通常口服给药时通式Ⅰ化合物的日剂量约10至100毫克较适宜，然而如果需要可以超出上述指出的上限。
下列实施例是本发明的例证，并不试图表明任何限制。所标的温度均用摄氏度（℃）表示。
实施例1：
于4.88克（0.02克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯的20毫升异丙醇和10毫升二甲基甲酰胺的溶液中在通氩下加入3.84克（0.02克分子）4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，混合物随即加热回流8小时。溶液在减压下浓缩至干，黄色油状残余物用500克硅胶柱，色谱法纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂，合并含同一组分的部分进行蒸发。残余物用乙醚研磨后得3.8克（45%）1，4-二氢-2，6-二甲基-5[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝苯基）-烟酸甲酯，熔点：173-176℃。（黄色结晶粉末）。
乙醇重结晶熔点不变。
起始原料4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺的制法如下：
将一中速干燥氨气流在20-25℃下，三小时内通到10克2，3-二甲基-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物的100毫升甲醇混悬液中，约10-15分钟后成线黄色溶液。随后混合液在室温下继续搅拌过夜，过滤析出的结晶产物，用少量甲醇洗涤，得9.8克4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺为无色结晶，熔点：158-162℃。将滤液浓缩至50毫升左右还可得2.2克产物，熔点：158-162℃，总量：12克（收率94%）
实施例2
下列化合物可按类似实施例1的方法制得;
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸2-氯乙酯，熔点101-105℃，以3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-氯乙酯和4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺为原料制备;
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯，熔点：106-110℃，以3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-丙氧乙酯和4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺为原料制得;
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸3-氯丙酯，熔点：96-101℃（用0.5克分子乙醇结晶），以3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸3-氯丙酯和4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺为原料制备;
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯。熔点：177-180℃，以3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺为原料制备;
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸2，2，2-三氟乙基酯，熔点：135-140℃（用0.5克分子乙醇结晶），以3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2，2，2-三氟乙酯和4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺为原料制备;
1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4（2-硝基苯基）烟酸异丙酯，熔点：156-158℃（用0.5克分子乙醇结晶），以2-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯及4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺为原料制备。
实施例3
于5.54克（0.02克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯的20毫升异丙醇和10毫升二甲基甲酰胺溶液中在通氩下加入4.12克（0.02克分子）N-乙基-4-氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，混合物加热回流8小时。随即将其减压浓缩至干，油状残余物用500克硅胶柱，色谱法纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱液。合并含同一组分的部分，蒸发。残留的油状物用乙醚研磨结晶。从乙醇/乙醚中重结晶得5.0克（54%）5-[（乙基氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯为黄色结晶，熔点：140-142℃。
原料N-乙基-4-氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺可按下法制备：
将24.5克（0.1克分子）1-甲基-1，3-双（三甲基硅氧基）1，3-丁二烯和10.1克（0.1克分子）三乙胺的100毫升干燥四氢呋喃溶液冷却至-75℃。在通氩和-80℃至-70℃下滴入14.4（0.1克分子）N-乙基-氨磺酰氯的50毫升干燥四氢呋喃溶液，加毕混合液在上述温度下搅拌2小时后，升至室温，搅拌1小时，于15-20℃下用110毫升2N盐酸酸化再搅拌15分钟。混合液用乙醚提取，提取液用硫酸钠干燥，后蒸发至干。将残留的油状物溶于250毫升甲苯中，加入0.4克甲磺酸，混合液加热回流15小时并用分水器分水。所得溶液冷却，减压浓缩至干，残留油状物用280克硅胶柱，色谱法提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯（9∶1）为洗脱剂。将含同一组分的部分合并，蒸发。残留物由乙醚研磨得13.8克（73%）2-乙基-3-甲基-1，2-噻嗪-5-（6H）-酮1，1-二氧化物，为几乎无色的结晶，熔点：90-92℃乙醇重结晶不升高熔点。
将13克2-乙基-3-甲基-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物混悬于130毫升甲醇中按实施例1的方法与氨反应。所得深黄色溶液减压浓缩至干，残留结晶用乙醇重结晶。得12.2克（86%）N-乙基-4-氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，为无色结晶，熔点：112-114℃
实施例4
5.54克（0.02克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸丙酯的50毫升异丙醇和24毫升二甲基甲酰胺溶液在通氩下加入4.40克（0.02克分子）4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，混合物加热回流16小时。减压浓缩后油状残留物用300克硅胶柱，色谱法纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂。从内含相同的部分得一油状物，用乙醚研磨结晶。得10.8克（56%）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯，为黄色结晶，熔点：119-121℃，二氯甲烷/乙醚重结晶不升高熔点。
4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺（用作起始原料）可按下法制备：
将10克2-异丙基-3-甲基-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物混悬于100毫升甲醇，按实施例1的方法与氨反应。所得溶液减压浓缩至干，固体残余物用异丙醇重甲醇。得10.1克（93%）4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，为无色结晶，熔点：119-121℃。
实施例5
下列化合物可按类似于实施例4的方法制备：
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸甲酯，熔点：208-212℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-三氟甲基苯基）烟酸甲酯，熔点：184-187℃，从3-三氟甲基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-氯乙酯，熔点：121-125℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-氯乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丁酯，熔点：75-79℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丁酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯，熔点：152-154℃，从2，3-二氯苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸乙酯，熔点：124-126℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸丙酯，熔点：76-80℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-（苄氧）乙酯，熔点：144-147℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-（苄氧）乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2，2，2-三氟乙酯，熔点：138-141℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2，2，2-三氟乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-4-（咪唑-2-基）-2，6-二甲基烟酸异丙酯，熔点：227-229℃，从2-咪唑基-亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-2-戊烯磺酰胺制备;
4-（2-氯-5-硝基苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯，熔点：195-197℃，从2-氯-5-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）烟酸异丙酯，熔点：175-177℃，（0.5克分子乙醇结晶）。从2-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰]-2，6-二甲基-4-（1-萘基）烟酸异丙酯，熔点：187-189℃，从1-萘基-亚甲基-乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰]-2，6-二甲基烟酸异丙酯，熔点：158-160℃，从2，5-二氯苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-吡啶基）烟酸异丙酯，熔点：179-181℃，从3-吡啶基-亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]2，6-二甲基-4-（2-甲苯基）烟酸异丙酯，熔点：163-166℃，从2-甲基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯，熔点：103-106℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-丙氧乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-甲氧基乙酯，熔点：133-136℃，从3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-甲氧基乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;以及
4-（2-氯-5-硝基苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基烟酸2-氰乙酯，熔点：196-198℃，从2-氯-5-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-氰乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制得。
实施例6
将2.5克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯，1.92克（0.01克分子）N-乙基-4-氨基-2-氧-3-丁烯磺酰胺和10毫升异丙醇和5毫升二甲基甲酰胺混合溶剂一起加热沸腾6小时，得2，2克（52%）5-[（乙基氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2-甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸甲酯，熔点：185-187℃（乙腈结晶得黄色结晶粉末）。
原料N-乙基-4-氨基-2-氧-3-丁烯磺酰胺的制备，将5克2-乙基-1，2-噻嗪-5（6H）-酮-1，1-二氧化物的50毫升甲醇溶液按实施例1的方法与氨反应。得4.8克（88%）无色结晶，熔点：96-98℃（从乙醚结晶）
实施例7
将2.5克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯2.06克（0.01克分子）4-氨基-N，N-二甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和10毫升异丙醇和5毫升二甲酰胺的混合溶媒加热沸腾6小时，得2.3克（52%）1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（二甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸甲酯，熔点：154-157℃。（乙醇结晶得黄色结晶粉末）。
原料4-氨基-N，N-二甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺的制法如下：
于3.8克（0.02克分子）4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和1.9毫升（0.03克分子）碘甲烷的50毫升二甲基甲酰胺溶液内加入6克磨细的碳酸钾。然后化合物在通氩下室温剧烈搅拌6小时。滤去有机盐并用二氯甲烷洗，滤液减压浓缩至干，残余物用水和二氯甲烷进行分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥后蒸发至干。固体粗品从异丙醇重结晶，得2.5克（61%）4-氨基-N，N-二甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，无色结晶，熔点：137-140℃。
实施例8
将2.5克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯2.82克（0.01克分子）4-氨基-N-苄基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和16毫升异丙醇和8毫升二甲基甲酰胺混合溶媒加热沸腾8小时，得2.7克（53%）5-[（苄基甲基氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸甲酯，熔点：156-159℃（乙腈结晶得黄色结晶粉末）
原料4-氨基-N-苄基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺可按下法制备：
按照实施例7的方法于3.8克（0.02克分子）4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和3.6毫升（0.03克分子）溴苄的50毫升二甲基甲酰胺溶液内，加入6克碳酸钾，混合液在室温下剧烈搅拌9小时。粗品首先用300克硅胶柱层色谱法纯化，乙酸乙酯为洗脱剂，然后用异丙醇重结晶。得3.4克（61%）-4-氨基-N-苄基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺无色结晶，熔点：115-118℃
实施例9
将2.77克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯2.32克、（0.01克分子）N-烯丙基-N-甲基-4-氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和25毫升异丙醇和12毫升二甲基甲酰胺混合溶媒加热沸腾8小时，得1.9克（39%）5-[（烯丙基甲基氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯，熔点137-140℃（乙醇结晶得黄色结晶粉末）。
原料N-烯丙基-N-甲基-4-氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺可按下法制备：
按照实施例7的方法于3.8克（0.02克分子）-4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和2.5毫升（0.03克分子）烯丙基溴的50毫升二甲基甲酰胺溶液内加入6克碳酸钾，混合物在室温下激烈搅拌7小时。粗品首先用300克硅胶柱，色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂，然后在二氯甲烷/乙醚中重结晶。得3.3克（71%）N-烯丙基-N-甲基-4-氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，无色结晶，熔点：86-89℃。
实施例10
将2.98克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-氯乙酯2.18克（0.01克分子）5-（3-氨基丁烯基）-2-甲基噻唑烷1，1-二氧化物和15毫升异丙醇及5毫升二甲基甲酰胺混合溶媒加热沸腾8小时，得2.85克（57%）1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（2′-甲基-5′-噻唑烷基）-羰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸2-氯乙酯1′，1′-二氧化物为一非对映体混合物，熔点：239-242℃，（乙腈结晶得黄色结晶粉末）。
原料5-（3-氨基丁烯基）-2-甲基噻唑烷1，1-二氧化物可按下法制备：
按照实施例7的方法于3.8克（0.02克分子）4-氨基-N-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和4毫升（0.046克分子）溴乙烯的50毫二甲基甲酰胺溶液内加入12克碳酸钾，混合物用80℃油浴加热剧烈搅拌6小时。粗品首先用300克硅胶柱，色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯（1∶1）为洗脱剂，然后用乙醇重结晶。得1.9克（43%）5-（3-氨基丁烯基）-2-甲基噻唑烷1，1-二氧化物，无色结晶，熔点：113-115℃。
实施例11
将3.2克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-丙氧乙酯、2.05克（0.01克分子）4-氨基-N，1-二甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和10毫升异丙醇和5毫升二甲基甲酰胺混合溶媒加热沸腾8小时，得1.7克（34%）1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[2-（甲基氨磺酰基）丙酰基]-4-（3-硝苯基）烟酸2-丙氧乙酯，熔点：120-123℃（乙醇结晶得黄色结晶粉末），仅为两种可能的外消旋物之一）。
原料4-氨基-N，1-二甲基-2-氧-4-戊烯磺酰胺可按下法制备：
于激烈搅拌下将1.6克氢氧化钠（0.04克分子）的20毫升水溶液在5-12℃下滴加到3.5g（0.02克分子）2，3-二甲基-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物，6.8克（0.02克分子）四丁基铵硫酸氢盐和1.9毫升（0.03克分子）碘甲烷的40毫升二氯甲烷溶液中。混合物于室温下激烈搅拌15分钟。分出有机层，水层用15毫升二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。残留油用300克硅胶柱层色谱法纯化。用氯仿/正-庚烷/乙醇（10∶10∶1）为洗脱剂。合并内含相同的部分，蒸发。残余物用乙醚研磨后得1.8克（47%）2，3，6-三甲基-2H-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物，无色结晶，熔点：73-75℃。
将干燥的氨气以中等速度在20-25℃下3小时内通入到2.5克2，3，6-三甲基-2H-1，2-噻嗪-5（6H）-酮-1，1-二氧化物的25毫升甲醇溶液中，然后将反应物放置过夜。所得深黄色溶液减压浓缩至干，结晶残余物用乙醇重结晶。得2.3克（85%）4-氨基-N，1-二甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，无色结晶，熔点：140-143℃。
实施例12
将2.8克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯、2.34克（0.01克分子）4-氨基-N-异丙基-1-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和10毫升异丙醇和5毫升二甲基甲酰胺混合溶媒加热沸腾8小时，得1.4克（28%）1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[2-异丙基氨磺酰基）-丙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯，熔点：155-158℃（乙醚结晶得黄色结晶粉末，仅为两种可能的外消旋物之一）。
原料4-氨基-N-异丙基-1-甲基-2-氧-3-戊烯-磺酰胺可用2-异丙基-3-甲基-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物按实施例11的方法制备。首先得2-异丙基-3，6-二甲基-2H-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物，熔点：61-65℃（乙醚结晶），然后转变成4-氨基-N-异丙基-1-甲基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，熔点：117-120℃（乙醇结晶）
实施例13
2.8克（0.01克分子）3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸异丙酯2.34克（0.01克分子）N-异丙基-4-甲氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和25毫升异丙醇和12毫升二甲基甲酰胺混合溶媒加热沸腾16小时，得1.2克（23%）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰]-1，2，6-三甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯，熔点：67-69℃（乙醚结晶得黄色结晶粉末）微量分析及核磁共振数据证实产品含0.5克分子乙醚。
原料N-异丙基-4-甲氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺可按下法制备
将干燥的甲胺气流在20-25℃下于1小时内缓慢通入4克2-异丙基-3-甲基-1，2-噻嗪-5（6H）-酮1，1-二氧化物的40毫升甲醇混悬液中，约30分钟后生成澄明黄色溶液。然后于室温下继续搅拌5小时，减压浓缩至干，结晶残余物用异丙醇重结晶。得3.8克（82%）N-异丙基-4-甲氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，无色结晶，熔点：83-85℃。
实施例14
于3.4克（0.01克分子）（±）-3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸1-苯乙酯的10毫升异丙醇和5毫升二甲基甲酰胺的溶液内在通氩下加入2.20克（0.01克分子）4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，然后将混合液加热回流8小时。减压浓缩后残留的油状物用300克硅胶柱，色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂。从内含相同的部分得一油状物（3.1克），根据核磁共振（NMR）数据，该油状物含1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸1-苯乙酯的两种可能外消旋体。
为分离这两种外消旋体，将油状粗品（3.1克）用100毫升乙醚处理，所得溶液室温放置过夜，将析出的结晶过滤，用少量乙醚洗涤，异丙醇重结晶，得0.70克（13%）一种纯的外消旋物（外消旋物A）黄色结晶，熔点：164-166℃。乙醚母液浓缩至70毫升左右，室温放置过夜，将少量的外消旋混合物（约0.2克）过滤。滤液浓缩至50毫升左右，再室温放置过夜，新析出的结晶经异丙醇重结晶后得0.50克（9%）纯的外消旋物（外消旋物B），黄色结晶。熔点：155-157℃。
实施例15
3.75克（0.01克分子）（±）-3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸1-对氯苯乙酯、2.20克（0.01克分子）4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺和10毫升异丙醇和5毫升二甲基甲酰胺混合溶媒加热回流8小时，此后减压浓缩至干，残留油状物用500克硅胶柱，色谱法纯化。用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂，分离所生成的两种1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸1-对-氯苯乙酯外消旋物。将首先洗脱出的内含相同的部分蒸发，残留物用乙醚研磨从乙醇重结晶得0.70克（12%）其中一种纯外消旋物，黄色结晶，熔点：155-158℃。随后洗脱出的内含相同的部分，用同法处理，得0.85克（15%）另一种纯外消旋物，黄色结晶，熔点：148-151℃。
实施例16
于6.8克（0.02克分子）（S）-3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸1-苯乙酯的20毫升异丙醇和10毫升二甲基甲酰胺溶液内于通氩下加入4.40克（0.02克分子）4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，混合液加热回流8小时。减压浓缩后油状残余物用800克硅胶柱，色谱法纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂，洗脱出两个预期的差向异构体混合物。从内含相同的部分得到的油状物用300毫升乙醚处理放置过夜。过滤析出的结晶产物，用少量乙醚洗涤，从乙醇中重结晶。得2.3克（21%）（R）-1，4-二氢-5[（异丙基磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（S）-1-苯乙酯，黄色结晶，熔点：151-153℃，比旋度：[α]20 546＝+518°（C＝1，0%W/V，乙醇）.根据核磁共振（NMR）谱此物为实施例14中描述的外消旋物A的（+）一对映体。
将醚母液浓缩至200毫升，室温放置2-3天，另一差向异构体缓慢结晶析出。经乙醇中重结晶后得1.75克（16%）（S）-1，4-二氢-5-[（异丙氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（S）-1-苯乙酯，黄色结晶，熔点：128-131℃，比旋度：[α]20 546＝-163°（C＝1.0%W/V，乙醇）。根据核磁共振此物是实施例14中所述的外消旋物B的（-）一对映体。X-射线结构分析确定4-位手性中心为（S）构型。
实施例17
以下两个从（R）-3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸1-苯乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制得的差向异构体可按实施例16中的方法分出：
（S）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝苯基）烟酸（R）-1-苯乙酯，为黄色结晶，熔点：151-153℃（乙醇重结晶），比旋度：[α]20 546＝-512°（C＝1.0% W/V，乙醇）。根据核磁共振（NMR）此物为实施例14中所述的外消物A的（-）-对映体。
（R）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（R）-1-苯乙酯，为黄色结晶，熔点：128-131℃（乙醇），比旋度：[α]20 546＝+165（C＝1.0% W/V，乙醇）。根据核磁共振谱，此物为实施例14中所述的外消旋物B的（+）-对映体。
实施例18
在2.35克（5毫克分子）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸乙酯的25毫升乙醇和5毫升二甲基甲酰胺溶液内，于15-20℃及通氩下分批加入0.2克（5毫克分子）硼氢化钠，于室温下继续搅拌20小时，用1N盐酸小心调节所得混悬物的PH值至4-5，减压蒸除乙醇，残留液用约二倍于其体积的冰处理，用二氯甲烷提取。有机层用水洗、硫酸钠干燥并浓缩至干。残留油状物用600克硅胶柱，色谱法纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂，合并内含相同的部分并蒸发至干。残留物用乙醚研磨后得1.9克（85%）1，4-二氢-5-[（E）-2-（异丙基氨磺酰基）-乙烯基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸乙酯，为黄色结晶，熔点：191-193℃，乙醇重结晶不升高熔点。
实施例19
与实施例18相仿，在1.86克（4毫克分子）5-[（乙基-氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基-苯基）烟酸异丙酯内加入0.16克（4毫克分子）硼氢化钠的20毫升异丙醇和4毫升二甲基甲酰胺溶液，柱层色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂，得1.5克（83%）5-[（E）-2-（乙基氨磺酰基）乙烯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯，为黄色结晶，熔点：187-189℃。二氯甲烷/乙醚重结晶不提高熔点。
实施例20
与实施例18相似，于1.56克（3毫克分子）1，4-二氢-5-[（异丙酯氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2，2，2-三氟乙酯的15毫升异丙醇溶液内加入0.12克（3毫克分子）硼氢化钠。用二氯甲烷/乙酸乙酯为洗脱剂（4∶1）进行柱层色谱法提纯后得1.25克（83%）1，4-二氢-5-[（E）-2-（异丙基-氨磺酰基）乙烯基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2，2，2-三氟乙酯，为黄色结晶，熔点：180-182℃，异丙醇重结晶不升高熔点。
实施例21
与实施例18相似，在1.02克（2毫克分子）4-（2-氯-5-硝基苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯内加入0.08克（2毫克分子）硼氢化钠的10毫升异丙醇和2毫升1，2-二甲氧乙烷溶液，用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂柱层色谱法纯化后，得0.70克（70%）4-（2-氯-5-硝苯基）-1，4-二氢-5-[（E）-2-（异丙基氨磺酰基）乙烯基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯，为黄色结晶，熔点：199-201℃。
实施例22
与实施例18相似，在1.05克（2毫克分子）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯内加入0.08克（2毫克分子）硼氢化钠的10毫升乙醇和2毫升二甲基甲酰胺溶液，用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂柱层色谱法纯化后得0.90克（88%）1，4-二氢-5-[（E）-2-（异丙基-氨磺酰基）乙烯基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯，为黄色结晶，熔点：152-154℃。
实施例23
与实施例18相似，在1.03克5-[（苄基甲基磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸甲酯内加入0.08克（2毫克分子）硼氢化钠的10毫升异丙醇和4毫升二甲基甲酰胺溶液。用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂，柱层色谱法纯化后得0.64克（64%）5-[（E）-2-（苄基甲氧氨磺酰基）乙烯基]＝1，4＝二氢＝2，6＝二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸甲酯，为黄色结晶，熔点：208-210℃。
实施例24
类似实施例18，在1.08克（2毫克分子）（S）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（R）-1-苯乙酯内加入0.08克（2毫克分子）硼氢化钠的10毫升异丙醇和2毫升二甲基甲酰胺溶液。产物用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂柱层纯化，乙醇重结晶，得0.82克（78%）（S）-1，4-二氢-5-[（E）-2-（异丙基氨磺酰基）乙烯基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（R）-1-苯乙酯，为黄色结晶，熔点：198-201℃，比旋率：[α]20 546＝-290℃（C＝1.0% W/V，氯仿）
实施例25
4.12克（0.02克分子）N-乙基-4-氨基-2-氧-3-戊烯磺酰胺，2.81克（0.02克分子）2-氯苯甲醛和3.76克（0.02克分子）-4-乙酰氧基乙酰乙酸乙酯的20毫升乙醇和10毫升二甲基甲酰胺溶液在通氩下加热回流15小时，然后将溶液减压浓缩至干，残留油状物用360克硅胶柱层色谱法纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂，合并、蒸发内含相同的部分。残留油状物用乙醚研磨。得4.0克（40%）2-乙酰氧甲基-5-[（乙基氨磺酰基）乙酰基]-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基烟酸乙酯，为黄色结晶，熔点：106-108。从乙醇重结晶得熔点为109-110℃的产物。
实施例26
于3.0克（6毫克分子）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-氯乙酯的18毫升二甲基甲酰胺溶液内在通氩下加入0.75克（9毫克分子）干燥乙酸钠。混合物加热回流1小时。然后减压浓缩至干，残留物在二氯甲烷和水中分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗、硫酸钠干燥并蒸发至干。残留油状物用300克硅胶柱层色谱法纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）为洗脱剂。合并内含相同的部分，蒸发至干。残留油状物在乙醚中研磨得1.85克（59%）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸，2-乙酰氧基乙酯，为浅黄色结晶，熔点：133-136℃。从异丙醇重结晶得熔点为134-137℃的产物。
实施例27
在2.09克（4毫克分子）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-乙酰氧乙酯的20毫升乙醇混悬液中室温下滴加0.36克（9毫克分子）氢氧化钠的24毫升乙醇溶液，所得深橙色溶液室温继续搅拌1小时，随即在25-30℃下减压蒸除乙醇，残留物溶于20毫升水中。用2N盐酸小心地酸化，用二氯甲烷/乙酸乙酯（9∶1）混合溶剂提取数次，提取液用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，残留固体用乙醇重结晶。得1.55克（80%）1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-羟乙酯，为浅黄色结晶，熔点：185-188℃。
实施例28
下列化合物可按类似于实施例4方法制备：
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸环戊酯熔点：112-115℃，从3-硝苯亚甲基乙酰乙酸环戊酯及4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备;
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸环丙甲酯，熔点：152-154℃，从3-硝苯亚甲基乙酰乙酸环丙甲酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯-磺酰胺制备以及
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-甲基硫代乙酯，熔点：121-124℃，从3＝硝基苯亚甲基乙酰乙酸2-甲硫乙酯和4-氨基-N-异丙基-2-氧-3-戊烯磺酰胺制备。
实施例A
含下列组分的片剂的制备：
I.1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）-乙酰基]
2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯微粉    20.0毫克
乳糖粉    40.0毫克
白色玉米淀粉    24.9毫克
Ⅱ.二辛基硫代琥珀酸钠    0.1毫克
白色玉米淀粉    5.0毫克
水    适量
Ⅲ.白色玉米淀粉    6毫克
Ⅳ.滑石粉    3毫克
硬脂酸镁    1毫克
100.0毫克
部分Ⅰ的物质经过筛、混合，混合物用部分Ⅱ的玉米淀粉糊湿润并揉捏，所得面团制成颗粒，经干燥后粉碎成大小适当的颗粒。然后把部分Ⅲ的物质掺入，这个混合物再与部分Ⅳ的物质搅混片刻。
将制备好压片的混合物压成100毫克大小的带破断槽的药片。
实施例B
含下列组分的片剂的制备：
Ⅰ.4-（2-氯-5-硝基苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）-乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯微粉    200.0毫克
乳糖粉    42.9毫克
白色玉米淀粉    50.5毫克
Ⅱ.二辛基硫代琥珀酸钠    0.1毫克
白色玉米淀粉    20.0毫克
水    适量
Ⅲ.白色玉米淀粉    30.0毫克
Ⅳ.滑石粉    3.5毫克
硬脂酸镁    3.5毫克
350.0毫克
部分Ⅰ的物质经筛分、混合，混合物用部分Ⅱ的玉米淀粉糊湿润并揉捏，所得的面团制成颗粒，经干燥粉碎成大小适当的颗粒。然后把部分Ⅲ的物质掺入，这一混合物再与部分Ⅳ的物质搅混片刻。
将准备好压片的混合物压成100毫克大小的带破断槽的药片。
实施例C
Ⅰ.1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）-乙酰基]-
2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯微粉    20.0毫克
乳糖粉    48.0毫克
Ⅱ.玉米淀粉    5.0毫克
水    适量
Ⅱ.结晶乳糖    50.0毫克
玉米淀粉    15.0毫克
Ⅲ.滑石粉    10.0毫克
硬脂酸镁    2.0毫克
毫克
150.0毫克
部分Ⅰ的物质经筛分、混合。混合物用部分Ⅱ的玉米淀粉糊湿润并揉捏，所得面团制成颗粒，经干燥粉碎成大小适当的颗粒。然后把部分Ⅲ的物质掺入，这个混合物再与部分Ⅳ的物质搅混片刻。
混合物装入2号胶囊，每个含150毫克。
实施例D
含下列组分的混悬水滴剂的制法：
每毫升5毫克
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）-乙酰基]-
2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯    0.05克
苯甲酸钠    0.035克
糖精钠    0.015克
聚丙烯酸    0.1-1.0克
蔗糖    3.5克
柠檬酸    0.025克
聚氧乙烯硬脂酸酯    0.002-0.01克
氢氧化钠    适量
食用香料    适量
食用色素    适量
去离子水    加至10.0毫升
实施例E
如果采用实施例A-D中描述的方法来制备片剂、丸剂和注射剂最好用下列物质：
1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）-乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯，
4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）-乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯以及
（S）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）-乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（S）-1-苯乙酯。

Claims (15)

1、通式Ⅰ的二氢吡啶衍生物的异构体、异构体混合物、外消旋物和旋光对映体的制备过程，
Figure 85105335_IMG1
其中A表示-CH(R7)-CO-或-CH
Figure 85105335_IMG2
CH-，R表示芳基或表示含多至三个杂原子(选自氧、氮、硫)的杂环残基，R1表示氢或甲基，R2表示氢原子或C1-C4-烷基，R3表示C1-C4-烷基或C1-C4烷酰氧甲基，R4表示C1-C6-烷基，C3-C6-烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基，氰基-C2-C6-烷基，卤代-C2-C6-烷基，羟基-C2-C6-烷基，W，W，W-三氟-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-烯氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基，苄氧基-C1-C6-烷基，可以是被下列基团取代的苯基，这些取代基是：卤原子，氰基，二-C1-C6-烷氨基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，三氟甲基或硝基或可以是被以下基团取代的苯基-C1-C6烷基，这些取代基是：卤素，氰基，二-C1-C6-烷氨基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，三氟甲基或硝基，R5表示C1-C6烷基或C3-C6-环烷基，R6表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C6-烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，R7表示氢原子，C1-C6-烷基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤素取代的苯基-C1-C6-烷基，R6和R7一起表示-(CH2)n-其中n为2或3，
该过程包括：
a)式Ⅰ化合物，其中A表示-CH(R7)-CO-基，即通式Ⅰa化合物的制备，
Figure 85105335_IMG3
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上给定的含义。
将通式Ⅱ的烯胺
其中R1，R2，R5，R6和R7具有以上给定的含义。
与通式Ⅲ的亚基化合物反应
Figure 85105335_IMG5
其中R，R和R具有上述含义，或
b)式Ⅰ化合物，其中A表示-CH
Figure 85105335_IMG6
CH-基，即通式Ⅰb化合物的制备
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上含义。
将上述式Ⅰa化合物(其中R7表示氢原子)与硼氢化钠反应，或
C)如果需要，将异构体混合物分离成异构体。
2、根据权利要求1所述的过程，其中R4表示C1-C6-烷基，氰基-C2-C6-烷基，卤素-C2-C6-烷基，羟基-C2-C6-烷基，W，W，W-三氟C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，苄氧基-C1-C6-烷基或可以是被卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，R5表示C1-C6-烷基，R6表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C6链烯基或苯基-C1-C6-烷基，R7表示氢原子或C1-C6烷基或R6和R7一起表示-（CH2）n-基，其中n为2或3，R表示萘基，可以是被C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基或硝基单取代的或被囟素和硝基双取代的苯基、咪唑基或吡啶基。
3、根据权利要求1所述的过程，其中A表示-CH（R7）-CO-基。
4、根据权利要求2所述的过程，其中A表示-CH（R7）-CO-基。
5、根据权利要求1至4中任一项要求所述的过程，其中R表示3-硝基苯基，2-氯-5-硝基苯基或2，5-二氯苯基，R1表示甲基，R2表示氢原子，R3表示C1-C4-烷基最好是甲基。
6、根据权利要求1至4中任一项要求所述的过程，其中R4表示C1-C6-烷基，氰基-C2-C6-烷基，卤素-C2-C6-烷基，羟基-C-C-烷基，W，W，W-三氟-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，苄氧基-C1-C6-烷基或可以是被以下基团取代的苯基-C1-C6-烷基，这些基团是：卤素，最好是C1-C6-烷基，W，W，W-三氟-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷基，特别是，异丙基，2，2，2-三氟乙基，2-丙氧乙基或1-苯乙基，R5表示C1-C6-烷基，最好是甲基，乙基或异丙基，R6和R7各表示氢原子。
7、根据权利要求1至4中任一项要求所述的过程，其中A表示-CH（R7）-CO-，R表示3-硝基苯基，2-氯-5-硝基苯基或2，5-二氯苯基，R1和R3各表示甲基，R2，R6和R7各表示氢原子，R4表示异丙基，2，2，2-三氟乙基，2-丙氧乙基或1-苯乙基乙基R5表示甲基、乙基或异丙基。
8、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是5-[（乙基氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯。
9、根据权利要求1所述的过程，其中制备的1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸异丙酯。
10、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）乙酰基]-4-（3-硝基苯基）烟酸2，2，2-三氟乙酯。
11、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是4-（2-氯-5-硝基苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基-氨磺酰基）-乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯。
12、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基烟酸异丙酯。
13、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸2-丙氧乙酯。
14、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是（S）-1，4-二氢-5-[（异丙基氨磺酰基）乙酰基]-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）烟酸（S）-1-苯乙酯。
15、药剂，特别是用于抗心绞痛、局部缺血，高血压和/或偏头痛药剂的制备过程，该过程包括将权利要求1中提出的结构式如Ⅰ的二氢吡啶衍生物的异构体、异构体混合物、外消旋物以及旋光对映体制成制剂。
本发明专利全文如上所述
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