JPS6118762A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジヒドロピリジン誘導体に関する。殊に、本発
明は一般式 式中、Ａは基−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯ−または（Ｂ） −ＣＨ＝ＣＩ−１−を表わし、Ｒはアリール、または酸
素、窒素及び硫黄から選ばれる３個までのヘテロ原子を
有する複素環式残基を表わし、、Ｒ１は水素またはメチ
ルを表わし、Ｒ２は水素または０１〜Ｃ４−アルキルを
表わし、Ｒ３はＣ，、Ｃ，−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４
−アルカノイルオキシメチルを表わし、Ｒ４はＣ，、Ｃ
，−アルキル、Ｃ３〜Ｃ０−アルケニノペＣ３〜Ｃ０−
アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６−シクロアルキ／Ｌ／、　Ｃ１
〜Ｃ０−シクロアルキルー０１〜Ｃ６−アルキル、シア
ノ−Ｃ２〜ｃ、−フルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキ
ル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、ω。

ω、ω−トリフルオロ−Ｃ，，Ｃ６−アルキル、０１〜
Ｃ０−アルコキシ−０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
−アルコキシ−Ｃ，−＋＋Ｃ。

−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ，−Ｃルール、０１〜Ｃ４−ア
ルカノイルオキシ−Ｃ，、Ｃ，−アルキル、Ｃ８〜Ｃ６
−アルケニルオキシ−〇ｌ〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ
６−アルキルチオ−０１〜Ｃ６−アルキル、ベンジルオ
キシ−Ｃ１〜Ｃ０−アルキｌぺ随時ノ・ロゲン、シアノ
、ジーＣ１〜Ｃ６−アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６−アル
コキシ、０１〜Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチルも
しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、または
随時ノ・ロゲン、シアノ、ジーＣ２〜Ｃ６−アルキルア
ミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル
、トリフルオロメチルもしくはニトロで置換されていて
もよいフエニル−０１〜Ｃ０−アルキルを表わし、Ｒ５
はＣ８〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−シクロアル
キルを表わし、Ｒ６は水素、０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ６−アルケニル、０３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ５
〜Ｃ６−シクロアルキル、０３〜Ｃ６−シクロアルキル
−Ｃ３〜Ｃ８−アルキルまたは随時Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
ル、自〜Ｃ６−アルコキシもしくはハロゲンで置換され
ていてもよいフエニル−〇、〜Ｃ６−アルキルを表わし
、そしてＲ７は水素、ＣＩ〜・Ｃ６−アルキルまたは随
時０１〜ＣＯ−アルキノペＣ１〜Ｃ，−アルコキシもし
くはハロゲンで置換されていてもよいフエニル−０１〜
Ｃ６−アルキルを表わすか、或いはＲ６及びＲ７は一緒
になって−（ＣＨ２）。昧を表わし、ここで、ｎは数２
または３を表わす、で示される、異性体、異性体混合物
、ラセミ体及び光学的対掌体の型におけるジヒドロピリ
ジン誘導体に関する。

これらの化合物は新規なものであり、価値ある薬理学的
特性を有することに特色がある。

本発明の目的は、一般式■の化合物それ自体及び製薬学
的活性物質としての用途のための該化合物、これらの化
合物の製造、これらの化合物を製造するための中間体、
これらの化合物を含有する薬剤及びかかる薬剤の製造、
並びに病気の抑制または予防或いは健康の改善における
、特に狭心症、虚血、高血圧及び片頭痛の抑制または予
防における一般式■の化合物の用途である。

本明細書において用いる「アルキル」なる用語は、単独
であれ、組合せであっても、それぞれの場合に示した炭
素原子数を有する直鎖状及び分校鎖状の飽和炭化水素残
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチ７Ｌ／、Ｓｅｃ、−ブチ／ｌ
／、ｔｅｒｔ、−ブチル等を表わす。「アルコキシ」な
る用語は、「アルキル」なる用語が上記の意味を有する
アルキルエーテル基を表わす。ｒＣ，−Ｃ，−アルケニ
ル」なる用語には、少なくとも１個の炭素−炭素結合が
不飽和である炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の炭化水素基、例えばアリル、ブテニル等が包含さ
れる。「Ｃ３〜Ｃ５−アルケニルオキシ」なる用語は、
「Ｃ８〜Ｃ６−アルケニル」なる用語が上記の意味を有
するアルケニルエーテル基を表わ、−す。［Ｃ３〜Ｃ０
−アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭
素三重結合が存在する炭素原子３〜６個を有する直鎖状
及び分枝鎖状の炭化水素基、例えばプロパルギル等を指
す。「Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル」なる用語は炭素原
子３〜６個を有する環式の飽和炭化水素残基、例えばシ
クロプロピル、シクロヘキシル等＝を指−ｉ。「ｃ、、
Ｃ４−アルカノイルオキシ」なる用語は炭素原子１〜４
個ヲ有するアルカンカルボン酸のアシルオキシ残基、例
えばホルミルオキシ、アセトキシ、グロビオニルオキシ
、ブチリルオキシ等を指す。「）・ロゲン」なる用語に
は４個のノ・ロゲン原子、フッ素、塩素、臭素及びヨウ
素が包含される。「アリール」なる用語には芳香族環構
造式中に炭素原子１．０個才でを有する単環式または二
環式芳香族炭化水素残基が包含され、該基は随時フェニ
ル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキツペＣ８〜Ｃ６−アルケニル、
Ｃ３〜Ｃ５−アルキニル、Ｃ８〜Ｃ６−アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフル
オロメチルチオ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ４〜Ｃ，
−アルコキシカルボニル、アミ７カルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、”１〜Ｃ６−ア
ルキルスルホニルまたハＣ８〜Ｃ０−アルカノイルで一
置換、二置換または三置換されていてもよいか、或いは
随時Ｃ８〜ｃ　、　−フル主１ノンまたはジオキシ−Ｃ
８〜Ｃ２−アルキレンで置換されていてもよく、例えば
クロロフェニル、トリル、α、α、α−トリフルオロト
リル、ジクロロフェニル、クロロニトロフェニル、ナフ
チル等が包含すれる。「複素環式残基」なる用語には５
員及び６員の単環及び二環の複素環式基、該基は随時フ
ェニル、Ｃ８〜Ｃ０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ０−アルケニ
ル、Ｃ８〜Ｃ１−アルキニｌへＣＩ＋−０６−アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ジフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ３
〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、Ｃ，、Ｃ。

−フルキルチオ、Ｃ８〜Ｃ５−アルキルスルホニルまた
は自〜Ｃ６−アルカノイルで一置換、二置換または三置
換されていてもよいか、或いは該基は随時Ｃ３〜Ｃ５−
アルキレン咬たはジオキシ−ＣＩ〜Ｃ２−アルキレンで
二置換されていてもよく、例えばチェニル、フリル、ピ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、Ｎ
−オキシドピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラ
ジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズ
イミダゾリル、キナゾリル、キノキサリル、（２，１，
３−ベンズオキサジアゾル）−４−イル、（２、１，３
−ベンゾチアジアゾル）−４−イル、ペンツフラニル、
ペンツチェニル、ベンズオキサシリル、ベンズイソキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イ
ミダゾリル等が包含される。「０１〜Ｃ６−アルカノイ
ル」なる用語は炭素原子１〜６個を有するアルカンカル
ボン酸のアシル残基、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル等を表わす。「離脱性基」（”ｌｅ
ａｖｉｎｇ　ｑｒｏｕｐ″′）なる用語は公知の基、例
えばハロゲン、好ましくはヨウ素もしくは臭素、アリー
ルスルホニルオキシ、例えばトシルオキシモシクハブロ
モベンゼンスルホニルオキシ、マタはアルキルスルホニ
ルオキシ、例えばメシルオキシを表わす。

式■の化合物の特定の群は、Ｒ４がＣ５〜Ｃ６−７ルキ
／ｌ／、シフ　／　−Ｃ２〜Ｃ，−アルキル、ハロ−Ｃ
２−０６−アルキル、ヒドロキシ−０２〜Ｃ５−アルキ
ル、ω、ω、ω−）’Ｊ７／Ｌ’ｔＯ−ｃ、〜Ｃ６−ア
ルキル、Ｃ８〜ＣＯ−アルコキシ−０１〜Ｃ６−アルキ
ル、０１〜Ｃ１−アルカノイルオキシ−〇、〜Ｃ０−ア
ルキル、ベンジルオキシ−Ｃ，、Ｃ，−アルキルまたは
随時ハロゲンで置換されていてもよいフエニル−〇、〜
Ｃ６−アルキルを表わし、Ｒ５がＣＩ〜Ｃ６−アルキル
を表わし、Ｒ６が水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、０８〜
Ｃ６−アルケニルマタハフエニルーＣ１〜Ｃ６−アルキ
ルを表わし、Ｒ−７が水素またはＣ５〜Ｃ６−アルキル
を表わすか、或いはＲ６及びＲ７は一緒になって−（Ｃ
Ｈ２）。−基を表わし、ここでｎは数２または３を表わ
し、そしてＲがナフチル、随時Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
ノｈ１ロ、ゲン　トリフルオロメチルもしくはニトロで
一置換されるか、または随時ノ・ロゲンもしくは・・ロ
ゲン及びニトロで二置換されていてもよいフェニル、イ
ミダゾリルまたはピリジルを表わす化合物からなる。

式■の化合物の好ましい群は、Ａが基−ＣＨ（Ｒ７）−
ＣＯ−を表わすものからなる。更に、ＲがアＩＪ−ル、
好マしくはＣ１〜Ｃ８−アルキル、ノ・ロゲン、トリフ
ルオロメチルまたはニトロで置換されたフェニルを表わ
す式Ｉの化合物が好ましい。殊にＲは３−ニトロフエニ
ル、２−クロロ−５−ニトロフエニルまたは２．５−ジ
クロロフエニルを表わす。

ＲＩは好ましくはメチルを表わす。Ｒ２は好ましくは水
素を表わす。Ｒ３は好ましくは０１〜Ｃ，−アルキル、
殊にメチルを表わす。更に式■の好ましい化合物は、Ｒ
４が０１〜Ｃ６−アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６−アル
キル、ハロ−０２〜Ｃ６−アルキル、　ヒドロキシ−０
２〜Ｃ６−アルキル、ω、ω、ω−トリフルオロ−Ｃ１
〜Ｃｌｌ−アルキル、Ｃ８〜Ｃ６−アルコキシ−０１〜
Ｃ６−アルキル、Ｃ８〜Ｃ，−アルカノイルオキシ−Ｃ
１〜Ｃ０−アルキル、ベンジルオキシ−０１〜Ｃ６−ア
ルキル、或いは随時ハロゲン、好ましくはＣ５〜Ｃ６−
アルキル、ω、ω、ω−トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−〇１〜Ｃ６−アルキ
ルまたはフエニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されて
いてもよいフエニル−ＣＩ−＋＋０６−アルキル、殊に
イソプロピル、２　、２　、２−１リフルオロエチル、
２−プロポキシエチルまたは１−フエニルエチルを表わ
す化合物である。Ｒ５は好ましくはＣ１〜Ｃ０−アルキ
ル、殊にメチル、エチルまたはイソプロピルを表わす。

Ｒ６及びＲ７は好ましくは水素を表わす。

上記によシ、Ａが基−ＣＨ（Ｒ”）−ＣＯ−を表わし、
１ｆ３−ニトロフエニル、２−クロロ−５−ニトロフエ
ニルまたＲ２．５−ジクロロフエニルヲ表わし、、Ｒ１
及びＲ３が各々メチルを表わし、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７が
各々水素を表わし、Ｒ４がイソプロピル、２，２．２−
１リフルオロエチル、２−プロポキンエチルまたは１−
フエニルエチルを表わし、そしてＲｅがメチル、エチル
咬たけイソプロピルを表わす弐Ｉの化合物が殊に好まし
いことが理解されよう。

弐■の最も好ましい化合物は次のものである：５−Ｃ（
エチルスルファモイル）アセチル〕−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコ
チン酸イソプロピルエステル、 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（メチル
スルファモイル）アセチル］−，１−（３−ニトロフエ
ニル）ニコチン酸イソプロピルエステル、 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（メチル
スルファモイル）アセチル］−４−（３−ニトロフエニ
ル）ニコチン酸２．２．．２−）リフルオロエチルエス
テル、 ４−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチ
ル’ｌｌ−２．６−ジメチルニコチン酸イソプロピルエ
ステル、 ４−（２，５−ジクロロフエニル）−１，４−ジヒドロ
−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル］−
２．６−ジメチルニコチン酸イングロビルエステル、 １．４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルファモイ
ル）アセチル：］−］２．６−ジメチル−４−３−ニト
ロフエニル）ニコチン１５５２−　プロポキシエチルエ
ステル及ヒ （Ｓ）−１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスル
ファモイル）アセチル）−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）ニコチン酸（（ト）−１−’フェニ
ルエチルエステル。

上記式■の化合物は、本発明によれば、ａ）　　Ａが基
−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯ−を表わす式Ｉの化合物、即ち一
般式 式中、Ｒ，Ｒ’Ｘ　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ６及
びＲ７は上記の意味を有する、 ｈ＋ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ　、Ｒ６及びＲ？は上記の意味
を有する、 のエナミンを一般式 式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ４は上記の意味を有する、 合物、即ち一般式 及びＲ？は上記の意味を有する、 の化合物を製造するために、Ｒ７が水素を表わす上記式
ｉａの化合物を水素化ホウ素す）　ＩＪウムと反応させ
るか、或いは Ｃ）　必要に応じて、得られる異性体混合物を各異性体
に分離することによって製造すること７５ヨできる。

方法ａ）による式■のエナミンと式ｌのイリデン化合物
との反応はそれ自体公知の方法（こ従って、不活性溶媒
または溶媒混合物の存在下１こおＧ）で、約２０℃乃至
１５０℃間、好ましくは溶媒または溶媒混合物の還流温
度で行われる。この目的ｔこ適する溶媒はアルコール類
、例えばメタノール、エタノールもしくはイングロノく
ノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエー
テルもしくはグリコールジメチルエーテノへ氷酢酸、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリルまたはピリジンである。圧力は臨界的ではないが
、反応は昇圧下で容易に行うことができ、好都合の理由
のために、反応は好ましくは常圧下で行われる。２種の
出発物質を好捷しくは等モル量で用いる。

式■のエナミン類は新規なものであり、同様に本発明の
一目的である。Ｒ６が水素を表わす式■のエナミン類、
即ち一般式 式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ５及びＲ７は上記の意味を有
する、 式中、Ｒ１及びＲ５は上記の意味を有し、そしてＲ７１
は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル捷たは随時Ｃ１〜Ｃ０−
アルキル、Ｃ，、Ｃ６−アルコキシもしくはハロゲンで
置換されていてもよいフエニル−Ｃ３〜Ｃ０−アルキル
を表わす、 の１，２−チアジン−５（６Ｈ）−オン１．１−ジオキ
シドから、一般式 ％式％ 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のアミンとの反応によって製造することができる。

この反応はそれ自体公知の方法において、不活性溶媒、
例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールもし
くはグロパノール、好ましくはメタノールの存在下にお
いて、約０℃乃至４０℃間、好ましくは室温で行われる
。Ｒ”が水素を表わす式■の１，２−チアジン−５（６
Ｈ）−オン１゜１−ジオキシドは公知のものであるか、
または文献に記載された方法と同様にして製造すること
ができる。Ｒ”が水素と異なるものは、Ｒ７Ｉが水素を
表わす化合物、即ち一般式 式中　Ｒ１及びＲ５は上記の意味を有する、の１，２−
チアジン−５（６Ｈ）−オン１．１−ジオキシドを一般
式 ％式％ 式中、Ｒ７２はＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは随時０１〜
Ｃ０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ０−アルコキシもしくはハロ
ゲンで置換されていてもよいフエニル−Ｃ１〜Ｃ，−Ｃ
ルールを表わし、セしてＸは離脱性基を表わす、 の化合物でアルキル化して得ることができる。

式■の化合物ｔこよるアルキル化はそれ自体公知の方法
に従って、例えば塩基例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ。

−ブチレートの存在下において、溶媒例えばｔｅｒｔ。

−ブタノーノへベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等中で約０℃乃至５０℃間
の温度、好ましくは室温で行われる。式■の化合物にお
いて、Ｒ７１がＣ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、そして
Ｘがハロゲンを表わす場合、従って式■の該化合物はア
ルキルハライドである、またこのアルキル化は塩基及び
相移動触媒の存在下において２相系中で、例えば硫酸水
素テトラブチルアンモニウムの存在下において約１０℃
乃至２０℃間の温度で、塩化メチレン／水酸化ナトリウ
ム水溶液中のヨウ化アルキルを用いて行うことができる
。

Ｒ６が０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル
、Ｃ３〜Ｃ０−アルキニル、Ｃ８〜Ｃ６−シクロアルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ，−アルキ
ルまたは随時Ｃ８〜Ｃ６−アルキル、Ｃ，、Ｃ６−アル
コキシもしくはハロゲンで置換されていてモヨいフエニ
ル−０１〜Ｃ６−アルキルを表わす式■のエナミン類は
、それ自体公知の方法に従って、上記式「ａのエナミ／
を一般式 Ｒ１１１Ｘ　　　　　　　　　■ 式中、Ｒ６１はＣ１〜Ｃ６−アルキル、０３〜Ｃ６−ア
ルケニル、Ｃ８〜Ｃ０−アルキニル、０３〜Ｃ６−シク
ロアルキル、０３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ，、Ｃ６
−アルキルまたは随時Ｃ１〜Ｃ６フルキル、Ｃ１〜Ｃ，
−７／ｌ／コキシもしくはハロゲンで置換されていても
よいフエニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、そして
Ｘは上記の意味を有する、 の化合物と反応させて、好ましくは炭酸カリウムの如キ
塩基の存在下において、ジメチルホルムアミドの如き不
活性溶媒中にて室温で、Ｘがノ・ロゲンを表わす式■の
化合物との反応によって製造することができる。

Ｒ６及びＲ７が一緒になって−（ＣＨ，）ｎ−基を表わ
す式■のエナミン類は、式１ａ　　のエナミンと式■の
化合物との反応に対して上に述べた方法と同様にして、
式１１ａのエナミン類及び一般式Ｘ−（ＣＨ，）ｎ−Ｘ
　　　　　　　１式中、Ｘ及びｎは上記の意味を有する
、の化合物から製造することができる。

式■のイリデン化合物はすでに公知のものであるか、或
いは公知の方法に従って、例えば一般式式中、Ｒ３及び
Ｒ４は上記の意味を有する、のβ−ケトカルボン酸エス
テルを一般式％式％ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させて得ることができる。

得られる弐■のイリデン化合物を式■のエナミンとの反
応前に単離す゛る必要はない；これとは反対に、式１ａ
の化合物を製造するために、式■、■及びＸの化合物を
相互に、式■のエナミンと弐酊のイリデン化合物との反
応に対して述べた反応条件下で、好ましくけ等モル量で
反応させることができ、かくして、所望の式１ａの化合
物が直接得られる。

上記式■及びＸの出発物質は公知のものであるか、或い
は公知の化合物の製造と同様の方法で得ることができる
。

方法ｂ）に従って、Ｒ７が水素を表わす式１ａの化合物
と水素化ホウ素ナトリウムとの同時還元及び脱水素化を
伴う反応はそれ自体公知の方法によって、有利には有機
溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、プロパツ
ール、インプロパツール等、或いはアルコールとジメチ
ルホルムアミドまたは１．２−ジメトキシエーテルとの
混合物中において約０℃乃至５０℃間の温度、好ましく
は室温で行われる。

一般式Ｉの化合物は少なくとも１個の不斉中心（４−位
置）を含み、従って光学的対掌体またはラセミ体として
存在することができる。１個よシも多い不斉中心を含む
式Ｉの化合物は種々なジアステレオ異性体型で存在する
ことができる。本発明には一般式Ｉの化合物の全ての可
能な立体異性体及び全ての可能なジアステレオ異性体混
合物及びラセミ体、並びにそれ自体公知の方法に従って
行い得るこれらのジアステレオ異性体混合物の分離が包
含される。

式■の化合物は顕著なカルシウム−拮抗活性を有し、従
って薬剤として、特に狭心症、虚血、高血圧及び片頭痛
の抑制または予防に対する薬剤として用いることができ
る。

本発明による化合物のカルシウム−拮抗活性並びに血圧
降下特性を下記の試験において立証することができる。

この測定はウサギまたはモルモットの心臓のホモジネー
ト（ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ）または部分的に清浄した
膜について行なう。反応混合物（０，３ｍ４　）は膜蛋
白質０，２〜０．８ｙｙ、３Ｈ−ニフェジピン１ｎＭ（
または”Ｈ−二）Ｌ／７ジピ７０．２５　ｎＭ）及び種
々の濃度の試験物質からなる。インキュベーションを２
５℃または３７℃で３０分間続け、そしてインキュベー
ション緩衝剤で希釈して止める；次に濾過を行なう。フ
ィルターに縮合した放射能をシソチレーション・カウン
ターによって測定スる。特異的結合性（即ち受容体−結
合）は全放射能及び非特異的に結合した放射能間の差と
して定義される。非特異的結合性は非放射能ニフェジピ
ンの過剰量（１μＭ）の存在下において測定する。

この試弊における化合物の活性（効力）はＩＣ５０及び
１最大抑制値（％最大抑制）によって定義される。ＩＣ
３゜は特異的３Ｈ−ニフエジピ／（捷たは３Ｈ−ニトレ
ンジピン）結合性の最大抑制の半分を生ずる物質の濃度
（モル／ｌ、）である。特異的結合性の最大抑制は係最
大抑制値によって示される；この値は対照化合物ニフェ
ジピンを１００グとして設定する。双方のパラメータは
濃度−結合性曲線から外挿される。

この実験においては、イヌの冠状動脈のらせん状細片（
ｓｐｉｒａｌ　　５ｔｒｉｐｓ）　（巾２〜２５間及び
長さ１０闘）を切シ取り、初期張力１．５　、！９下で
器官室（ｏｒｇａｎ　ｃｈａｍｂｅｒ）につるす。これ
らの細片を、３７℃でオキシカーボン（Ｏｘｙｃａｒｂ
ｏｎ）（酸素９５条及び二酸化炭素５チの混合物）を通
気したクレブス−へ／セライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓ
ｅ−Ｉｅｉｔ）緩衝剤溶液中で約１〜２時間予備インキ
ュベーションを行なう。次にこれらの物質の１つの弛緩
活性を、器官室に試験物貰の増加する濃度を添加するこ
とによって、ＫＣＩ（８４，７ｍＭ）痙縮について試験
する。従って、試験物質のカルシウム径路−遮断活性（
ｃｈａｎｎｅｌ−ｂｌｏｃｋ’ｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ
）は、張力−依存カルシウム径路を通るカルシウムの流
れによってＫＣＩ痙縮が排他的に起こる際に設定される
。

この試験における試験物質の活性はＩＣ，。値で示され
る。この値はＫＣＩ痙縮の最大弛緩の半分を生ずる物質
の濃度（モル／ｌ）として定義される。また、この値は
得られる濃度−活性曲線から外挿される。

一タ： 血液動力学的実験（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ　ｅｘｐ
ｅｒｉ−ｍｅｎｔ）の４つの最も重要なパラメータ（そ
れぞれの測定）単位をもつ）は次のとおシである＝（１
）ＣＢＦ　　：冠状脈血液流（１／分）−冠状動脈を通
る血液流の速度；　（２）　ＨＲ：心搏数（心搏／分）
−６搏頻度（ｂｅａｒｔ　　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）　；
　（３）　ＢＰ：血圧（ｍｍＨｇ）　；　（４）　ｄｐ
／　ｄ　ｔ：心臓の収縮力（ｃｏｎｔｒａ−ｃｔｉｌｉ
ｔｙ　ｆｏｒｃｅ）を測定する際の左心室圧（關Ｈｇ／
秒）における増加割合。この値は投与した投薬量当りの
、初期値からの％最大変化（６％）及びこの変化の期間
（１）として示される。

かくして、物質の活性の全体的な様子（ｐｉｃ−ｔｕｒ
ｅ　）のみならず、また全体の組織（ｏｒｇａｎｉｓｍ
）における循環器系の特異部位に対する可能な選択性と
しての評価が得られる。麻酔薬の膜力後、イヌに管を差
し込み、人工的に呼吸させる。血液−ガスアナライザー
によって１時間毎に血液ｐＨ値、ｐｃｏ２、ｐＯｔ及び
ヘモグロビンを測定する。血圧（収縮及び拡張）を腹大
動脈（ａｏｒｔａ　ａｂｄｏｍｉ−１ａｌｉｓ７）にお
いてプローブ（ｐｒｏｂｅ）によって測定する。６搏頻
度を圧力パルスから解放される血流速度計によって記録
する。他の測定に関し、圧力測定（ｄｐ／ｄｔ）に対し
てプローブを左室（心室）に挿入し得るために、心臓を
最初に開かなければならない。冠状脈血液を左冠状動脈
（下行性）内で７０−インク・グローブ（ｆｌｏｗｉｎ
ｇ　ｐｒｏｂｅ）によって測定する。

この試験において得られた結果を次の第１表に集約する
。

＼、 Ａ＝５−〔（エチルスルフアモイル）アセチルクー１．
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ニコチン酸イソプロピルエステル Ｂ＝１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（メ
チルスルファモイル）アセチル〕−４−（３−ニトロフ
エニル）ニコチン酸イソプロピルエステル Ｃ＝１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５＝〔（メ
チルスルファモイル）アセチル〕−４−（３−ニトロフ
エニル）ニコチン酸２，２゜２−トリフルオロエチルエ
ステル Ｊ）＝４．−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−１
，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモイル
）アセチル］−２．６−ジメチルニコチン酸イソプロピ
ルエステル Ｅ＝４−（２，５−ジクロロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル
〕−２．６−ジメチルニコチン酸イソプロピルエステル Ｐ＝１．４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルファ
モイル）アセチル］−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）ニコチン酸２−プロポキシエチルエステ
ル Ｇ＝（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピル
スルファモイル）アセチル：］−］２．６−ジメチル−
４−３−ニトロフエニル）ニコチンｒＲｃｓ）−１−フ
エニルエチルエステル弐Ｉの化合物は、例えば製薬学的
調製物の形態で薬剤として用いることができる。製薬学
的調製物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬
質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または懸濁
液の形態で経口的に投与することができる。

しかしながら、また投与は、例えば生薬の形態で肛門部
に、或いは注射溶液の形態で非経口的に行うこともでき
る。

錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセ
ル剤を製造する際に、式Ｉの化合物を製薬学的に不活性
な無機または有機賦形剤で処理することができる。かか
る賦形剤として、例えば錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチン
カプセル剤に対してはラクトース、トウモロコシ殿粉ま
たはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等
を用いることができる。

軟質ゼラチンカプセル剤に対しては、賦形剤として例え
ば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が
適当である。

溶液及びシロップを製造する際に、賦形剤として例えば
水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等
が適当である。

注射溶液に対しては、賦形剤として例えば水、アルコー
ル、ポリオール、グリ、セリン、植物油等が適当である
。

生薬に対しては、賦形剤として例えば天然捷たは硬化油
、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等が適当で
ある。

更に、製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変え
るための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤
を含ませることができる。まだ該調製物には他の治療的
に測置ある物質を含ませることができる。

本発明によれば、一般式■の化合物を狭心症、虚血、高
血圧及び片頭痛の抑制または予防において用いることが
できる。投薬量は広い範囲内で変えることができ、勿論
、各々特定の場合に個々の必要性に応じて調節されよう
。一般に、経口投与の場合、一般式■の化合物的１０〜
１００■の１日当りの投薬量が適当であるが、しかしな
がら、また指示された場合に、上記の上限を越えること
もできる。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、しかし
本発明を決して限定するものではない。温度は全て摂氏
度である。

実施例１ イソプロパツール２０ｍ及びジメチルホルムアミド１．
０１Ｍの混合物中の３−二トロペンジリデンアセト酢酸
メチルエステル４．８８．９’（０，０２モル）の溶液
をアルゴン下にて４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ
−３−ペンテンスルホンアミド３．８４ｇ（０，０２モ
ル）で処理し、この混合物を還流下で８時間加熱した。

次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残った黄色油をシリカ
ゲル５００ｇ上で、溶離剤として酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。均質フラクションを合液し
、そして蒸発させた。残渣をエーテルと共に砕解した後
、黄色結晶性粉末として融点１７３〜１７６℃の１．４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（メチルスルフ
ァモイル）アセチル］　−，４−（３−ニトロフエニル
）ニコチン酸メチルエステル３．８ｇ（４５チ）が得ら
れた。エタノールから再結晶させても融点は上昇しなか
った。

出発物質として用いた４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オ
キソ−３−ペンテンスルホンアミドは次の如くして製造
することができた： メタノール１００ｇ中の２．３−ジメチル−１，２−チ
アジン−５（６Ｈ）−オン１．１−ジオキシド１０ｇの
懸濁液中に２０〜２５℃で３時間にわたり１、乾燥アン
モニアの適度に速い気流を導入し、これによって透明な
淡黄色溶液が約１０〜１５分後に得られた。次に混合物
を室温で更に一液攪拌した。晶出した生成物を戸別し、
少量のメタノールで洗浄し、かくして、融点１５８〜１
６２℃の無色の結晶状で４−アミノ−Ｎ−メチル−２−
オキソ−３−ペンテンスルホンアミド９．８ｇが得られ
た。Ｆ液から、約５０Ｍに濃縮することによシ、更に生
成物２．２　ｆｉ　、融点１５８〜１６２℃、が得られ
た；合計収量１２　ｇ（９４％）。

実施例２ 実施例１に述べた方法と同様にして次の化合物を製造す
ることができた： ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−クロロエチルエ
ステル及び４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−
ペンテンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−〔（メチルスルフアモイル）アセチ
ル）−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸２−１０
ロエチルエステル、８点１０１〜１０５℃； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−プロポキシエチ
ルエステル及び４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−
３−ペンテンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−〔（メチルスルファモイル）ア
セチル］−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸２−
プロポキシエチルエステル、融点１０６〜１１０℃　； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸３−クロロプロピル
エステル及び４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３
−ペンテンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−２
，６−ジメチル−５−〔（メチルスルフアモイル）アセ
チル）−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸３−４
０ロプロピルエステル、融点９６〜１０１℃（エタノー
ル０．５モルを伴って晶出）； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピルエステ
ル及び４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペン
テンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−５−〔（メチルスルフアモイル）アセチル〕
−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸イソプロピル
エステル、融点１７７〜１８０℃；３−ニトロベンジリ
デンアセト酢酸２，２゜２−トリフルオロエチルエステ
ル及び４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペン
テンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−５−〔（メチルスルファモイル）アセチル］
−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸２．２．２−
ＩＪフルオロエチルエステ７Ｌ／、融点１３５〜１４０
℃（エタノール０．５モルを伴って晶出）並びに２−ニ
トロベンジリデンアセト酢酸イソプロピルエステル及び
４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペンテンス
ルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル＝５−〔（メチルスルフアモイル）アセチル〕−４−
（２−ニトロフエニル）ニコチン酸イソプロピルエステ
ル、融点１５６〜１５８℃（エタノール０．５モルを伴
って晶出）。

実施例３ インプロパツール２（ｌｊ及びジメチルホルムアミド１
０ν中の３−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピ
ルエステル５．５４ｇ（０，０２モル）の溶液をアルゴ
ン下にてＮ−エチル−４−アミノ−２−−に＋７−３−
ペンテンスルホンアミド４．１２．１０．０２モル）で
処理し、この混合物を還流下で８時間加熱した。次に混
合物を減圧下で濃縮乾固させ、油状残渣をシリカゲル５
００ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（
４：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。均質フ
ラクションを合液し、そして蒸発させた。残った油はエ
ーテルと共に砕解した際に晶出した。エタノール／エー
テルから再結晶させ、融点１４０〜１４２℃の黄色結晶
状で５−〔（エチルスルファモイル）アセチル］−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ａ−（３−ニトロフ
エニル）ニコチンｆｆＲイソプロピルエステル５．０ｇ
（５４％）ヲ得た。

出発物質として用いたＮ−エチル−４−アミノ−２−ｔ
ｌ−ソー３−ペンテンスルホンアミドハ次の如くして製
造することができた： 乾燥テトラヒドロフラン１００ｄ中の１−メチル−１，
３−ビス（トリメチルシロキシ）−１゜３−ブタジェン
２４．５　ｇ（０，１モル）及びトリエチルアミン１０
．１　ｇ（０，１モル）の−７５℃に冷却された溶液を
アルゴン下にて−８０〜−７０℃で、乾燥テトラヒドロ
フラン５０ｄ中のＮ−エチルスルファモイルクロライド
１４．４．ｌｉ＋（０，１モル）の溶液で滴下処理し、
次に混合物を同一温度で２時間攪拌した。温度を室温に
上昇させ、混合物を１時間攪拌し、１５〜２０℃にて２
Ｎ塩酸で酸性にし、更に１５分間攪拌した。混合物をエ
ーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した抽出液を
蒸発乾固させた。残った油をトルエン２５０ｄに溶解し
、これにメタンスルホン酸０．４ｇを加え、この混合物
を水分離器を用いて還流下で１５時間加熱した。得られ
た溶液を冷却し、減圧下で濃縮乾固させ、残った油をシ
リカゲル２８０ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン／酢
酸エチル（９：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。均質フラクションを合液し、そして蒸発させた。残
渣をエーテルと共に砕解した後、融点９０〜９２℃のほ
とんど無色の結晶状で２−エチル−３−メチル−１，２
−チアジン−５（６Ｈ）−オンＪ、１−ジオキシド１３
．８ｇ（７３％）が得られた。エタノールから再結晶さ
せても融点は上昇しなかった。

メタノール１３０　Ｍｌ中の２−エチル−３−メチル−
１，２−チアジン−５、（６Ｈ）−オン】、１−ジオキ
シド１３．！７の懸濁液を実施例１に述べた方法に従っ
て、アンモニアと反応させた。得られた暗黄色溶液を減
圧下で濃縮乾固させ、結晶性残渣をエタノールから再結
晶させた。融点１１２〜１１４℃の無色の結晶状でＮ−
エチル−４−アミノ−２−オキソ−３−ペンテンスルホ
ンアミド１２．２（８６チ）が得られた。

実施例４ イソプロパツール５０ｄ及びジメチルホルムアミド２４
ＩＩＩｔの混合物中の３−ニトロベンジリデンアセト酢
酸イソプロピルエステル５．５４　、！ｉ’　（０，０
２モル）の溶液をアルゴン下にて４−アミノ−Ｎ−イソ
フロビル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド４
．４０　ｇ（０，０２モル）で処理し、次に混合物を還
流下で１６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、油状残
渣をシリカゲル３００ｇ上で、溶離剤として塩化メチレ
ン／酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィー
にかけた。均質フラクションから油が得られ、このもの
をエーテルと共に砕解して結晶させた。融点１１９〜１
２１℃の黄色結晶状で１．４−ジヒドロ−５−〔（イソ
プロピルスルファモイル）アセチル］−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸イソプロピ
ルエステル１０．８ｇ（５６％）が得られた。塩化メチ
レン／エーテルから再結晶させても融点は上昇しなかっ
た。

出発物質として用いた４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−
２−オキノー３−ペンテンスルホンアミドは次の如くし
て製造することができた：メタノール１００ｄ中の２−
イソプロピル−３−メチル−１，２−チアジン−５（６
Ｈ）−オン１．１−ジオキシド１０ｇの懸濁液を実施例
１に述べた方法に従ってアンモニアで処理し、た。得ら
れた溶液を減圧下で濃縮乾固させ、固体残渣をイソプロ
パツールから再結晶させた。融点１１９〜１２１℃の無
色の結晶状で４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキ
ソ−３−ペンテンスルホンアミド１０．１　ｇ（９３チ
）が得られた。

実施例５ 実施例４に述べた方法と同様にして、次の化合物を製造
することができた： ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエステル及び
４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−３−ペン
テンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−５−〔（
イソプロピルスルファモイル）アセチル］−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸メチル
エステル、融点２０８〜２１２℃；３−トリフルオロメ
チルベンジリデンアセト酢酸メチルエステル及び４−ア
ミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−３−ペンテンス
ルホンアミドから、１９４−ジヒドロ−５−〔（イソプ
ロピルスルファモイル）アセチル〕−２，６−ジメチル
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸
メチルエステル、融点１８４〜１８７℃； ３−ニトロベンジリデンアセト酢ｅ２−クロロエチルエ
ステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ
−３−ペンテンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ
−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル〕−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチ
ン酸２−”ロロエチルエステル、融点１２１−１２５℃
； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸インブチルエステル
及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−３−
ペンテンスルホンアミドから、。１，４−ジヒドロ−５
−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル］−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸
イソブチルエステル、融点７５〜７９　℃　： ２．３−ジクロロベンジリデンアセト酢酸イソプロピル
エステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキ
ソ−３−ペンテンスルホンアミドから、４−（２，３−
ジクロロフエニル）〜１，４−ジヒドロー５−〔（イソ
プロピルスルファモイル）アセチル］−２゜６−ジメチ
ルニコチン酸イソプロピルエステル、融点１５２〜１５
４℃； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸エチルエステル及び
４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−３−ペン
テンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−５−〔（
イソプロピルスルファモイル）アセチル］−２、６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸エチル
エステル、融点１２４〜１２６℃；３−ニトロベンジリ
デンアセト酢酸プロピルエステル及び４−アミノ−Ｎ−
２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドから、１．４
−ジヒドロ−５−［（イソプロピルスルファモイル）ア
セチル］−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ニコチン酸フロビルエステル、融点７６〜８０℃； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−（ベンジルオキ
シ）エチルエステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル
−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドから、１．
４−ジヒドロ−５−〔イソプロピルスルファモイル）ア
セチル］−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ニコチン酸２−（ベンジルオキシ）エチルエステル
、融点１４４〜１４７℃　； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２，２゜２−トリフ
ルオロエチルエステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピ
ル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドから、１
．４−ジヒドロ−５−Ｃ（イソプロピルスルファモイル
）アセチル］−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ニコチン＠２．２．２−トリフルオロエチルエ
ステル、融点１３８〜１４１　　℃　。

２−イミダゾリル−メチレンアセト酢酸イソプロピルエ
ステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ
−３−ペンテンスルホンアミドから、】　、４−ジヒド
ロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル〕
−４−（イミダゾルー２−イル）−２，６−ジメチルニ
コチン酸イソプロピルエステル、融点２２７〜２２９℃
； ２−クロロ−５−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプ
ロピルエステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２
−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドから、４−（２
−クロロ−５−ニトロフエニル）−１、４−ジヒドロ−
５−［１：（イソプロピルスルファモイル）アセチル、
］−］２．６−ジメチルニコチン酸イソプロピルエステ
ル融点１９５〜１９７℃；２−ニトロベンジリデンアセ
ト酢酸イソプロピルエステル及び４−アミノ−Ｎ−イソ
プロピル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドか
ら、】　、４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフ
ァモイル）アセチル］−２゜６−ジメチル−４−（２−
ニトロフエニル）ニコチン酸イソプロピルエステル、融
点１７５〜１７７℃（エタ／−ル０．５モルヲ伴って晶
出）： １−ナフチル−メチレンアセト酢酸イソプロピルエステ
ル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−３
−ペンテンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−５
−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル〕−２゜
６−ジメチル−４−（１−ナフチル）ニコチン酸イソプ
ロピルエステル、融点１８７〜１８９　℃　； ２．５−ジクロロベンジリデンアセト酢酸イソプロピル
エステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキ
ノー３−ペンテンスルホンアミドから、４−（２，５−
ジクロロフエニル）−１，４−ジヒドロ−５−〔（イソ
プロピルスルファモイル）アセチル］−２゜６−ジメチ
ルニコチン酸イソプロピルエステル、融点１５８〜１６
０℃； ３−ピリジル−メチレンアセト酢酸イソプロピルエステ
ル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキノー３
−ペンテンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−５
−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル〕−２・
６−ジメナルー４−（３−ピリジル）ニコチン酸イソプ
ロピルエステル、融点１７９〜１８］１：； ２−メチルベンジリデンアセト酢酸イソプロピルエステ
ル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−３
−ペンテンスルホンアミドから、１．４−ジヒドロ−５
−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル］−２゜
６−ジメチル−４−（２−トリル）ニコチンＩＳＬイソ
プロピルエステル、融点１６３〜１６６℃　； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−プロポキシエチ
ルエステル及び４−アミノ−Ｎ　−イソプロポキシ−２
−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドから、１．４−
ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモイル）アセ
チル’］−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ニコチン酸２−７’ロボキシエチルエステル、融点
１０３〜１０６℃； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−メトキシエチル
エステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキ
ソ−３−ペンテンスルホンアミドから、１，４−ジヒド
ロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル〕
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコ
チン酸２−メトキシエチルエステル、融点１３３〜１３
６℃；並びに ２−　））　ｒｉミロ−−ニトロベンジリデンアセト酢
酸２−シアンエチルエステル及び４−アミノ−Ｎ−・ｊ
ソプロピル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド
カラ、４　　（２７０ロー５−ニトロフエニル）−１゜
４−ジヒドロ−５−ＣＣイソプロピルスルファモイル）
アセチル］−２．６−シメチルニコテン酸２−シアノエ
チルエステル、ｍ点１９６〜１９８℃。

実施例６ インプロパノール１（ｌ及びジメチルホルムアミド５　
ｍｌの混合物中の３−ニトロベンジリデンアセト酢酸メ
チルエステル２．５．９　（０，０１モル）及びＮ−エ
チル−４−アミノ−２−オキソ−３−ブテンスルホンア
ミドＬ９２ｉ（０，０１モル）を６時間沸騰させた後、
融点１８５〜１８７℃（アセトコ１１ルから結晶、黄色
結晶性粉末）の５−〔（エチルスルファモイル）アセチ
ル］−１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）ニコチン酸メチルエステル１２ｇ（５２％
）が得られた。

出発物質として用いたＮ−エチル−４−アミノ−２−オ
キソ−３−ブテンスルホンアミドを製造するために、メ
タノール５Ｑ＊／中の２−エチル−１，２−チアジン−
５（６Ｈ）−オン１．１−ジオキシド５ｇを、実施例１
に述べた方法に従って、アンモニアと反応させた。融点
９６〜９８℃（エーテルから結晶）の無色の結晶４．、
８　ｇ（８８％）が得られた。

実施例フ イソプロパノール１０Ｉｌ＋／及びジメチルホルムアミ
ド５ｄの混合物中の３−ニトロベンジリデンアセト酢酸
メチルエステル２．５ｇ（０，０１モル）及び４−アミ
ノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３−ペンテンスル
ホンアミド２．０６ｍ０．０１モル）を６時間沸騰させ
た後、融点１５４〜１５７℃（エタノールから結晶、黄
色結晶性粉末）の１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−５−〔（ジメチルスルファモイル）アセチル］−４−
（３−ニトロフエニル）ニコチン酸メチルエステル２．
３ｇ（５２チ）が得られた。

出発物質として用いた４−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドは次の如くし
て製造することができたニジメチルホルムアミド５０Ｍ
中の４−アミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペンテ
ンスルホンアミド３．８．９（０，０２モル）及びヨウ
化メアル１．９ＩＩｔ（０，０３モル）の溶液を細かく
粉砕した乾燥炭酸カリウム６ｇで処理し、次に混合物を
アルゴン下にて室温で６時間はげしく攪拌した。有機塩
を炉別し、塩化メチレンですすぎ、ｒ液を減圧下で濃縮
乾固させた。残渣を水及び塩化メチレン間に分配させ、
有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。固体の粗製
の生成物をインプロパツールから再結晶させ、融点１３
７〜１４０℃の無色の結晶状で４−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド２．
５ｇ（６１％）が得られた。

実施例８ イソプロパツール１．６ｍ／及びジメチルホルムアミド
８ｍｌの混合物中の３−二トロペンジリデンアセト酢酸
メチルエステル２．５ｇ（０，０１モル）及び４−アミ
ノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペン
テンスルホンアミド２．８２ｊ？（０，０１モル）を８
時間沸騰させた後、融点１５６〜１５９℃（アセトニト
リルから結晶、黄色結晶性粉末）の５−〔（ベンジルメ
チルスルファモイル）アセチル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチ
ン酸メチルエステル２．７ｇ（５３％）が得られた。

出発物質として用いた４−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル−２−オキノー３−ペンテンスルホンアミドは次
の如くして製造することができた：実施例７に述べた方
法に従い、ジメチルホルムアミド５０ｓｔ（中の４−ア
ミノ−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペンテンスルホン
アミド３．８　ｇ（０，０２モル）及ヒ臭化ヘンシル３
．６ｄ（０，０３モル）の溶液を炭酸カリウム６ｇで処
理し、この混合物を室温で９時間はげしく攪拌した。粗
製の生成物をシリカゲル３００ｇ上で、溶離剤として酢
酸エチルを用いてまずクロマトグラフィーにかけ、次に
インプロパツールから再結晶させた。融点１１５〜１１
８℃の無色の結晶状で４−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド３．
４．！ｉ’（６１％）が得られた。

実施例９ インプロパツール２５４及びジメチルホルムアミド１２
ａｇの混合物中の３−二トロペンジリデンアセト酢醒イ
ソプロピルエステル２．７７．９（０，０１モル）及び
Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−：オキソ−
３−ペンテンスルホンアミド２．３２１０、ｏｘモル）
を８時間沸騰させた後、融点１３７〜１４０℃（エタノ
ールから結晶、黄色結晶性粉末）の５−〔（アリルメチ
ルスルファモイル）アセチル］−１，４−ジヒドロ−２
，６−ジメチル−４．−（３−ニトロフエニル）ニコチ
ン酸イソプロピルエステル１．９ｇ（３９％）が得られ
た。

出発物質として用いたＮ−アリル−Ｎ−メチル−４−ア
ミノ−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドは次の
如くして製造することができた：実施例７に述べた方法
に従って、ジメチルホルムアミド５０ｄ中の４−アミノ
−Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミ
）”　３．８　ｊｉ（０，０２モル）及び臭化アリル２
．５　ａ＋７　（０，０３モル）の溶液を炭酸カリウム
６ｇで処理し、この混合物を室温で７時間はげしく攪拌
した。粗製の生成物をシリカゲル３００ｇ上で、溶離剤
として塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）を用いてま
ずクロマトグラフィーにかけ、次に塩化メチレン／エー
テルから再結晶させ、融点８６〜８９℃の無色の結晶状
でＮ−アリル−Ｎ−メチル−４−アミノ−２−オキソ−
３−ペンテンスルホンアミド３．３ｇ（７１％）が得ら
れた。

実施例１０ イソプロパツール１５−及びジメチルホルムアミド５ｄ
の混合物中の３−ニトロベンジリデンアセ）酢酸２−ク
ロロエチルエステル２．９８　ｇ（０゜０１モル）及び
５−（３−アミノクロトニル）−２−メチルチアゾリジ
ン１．１−ジオキシド２．１８９（０，０１モル）を８
時間沸騰させた後、融点２３９〜２４２℃（アセトニト
リルから結晶、黄色結晶性粉末）のジアステレオマー混
合物として、１゜４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５
−（（２’−メチル−５′−チアゾリジニル）カルボニ
ル〕−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸２−１０
口エチルエステル１．１−ジオキシド２．８５ｇ（５７
％）が得られた。

出発物質として用いた５−（３−アミノクロトニル）−
２−メチルチアゾリジン１．］−ジオキシドは次の如く
して製造することができた：実施例７に述べた方法に従
って、ジメチルホルムアミド５０ｍｊ中の４−アミン−
Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド
３．８ｇ（０，０２モル）及び臭化エチレン４ｘ／（０
，０４６モル）の溶液を炭酸カリウム１２ｇで処理し、
この混合物を油浴中にて８０℃で６時間はげしく攪拌し
た。粗製の生成物をまずシリカゲル３００ｇ上で、溶離
剤として塩化メチレン／酢酸エチル（１：１）を用いて
クロマトグラフィーにかけ、次にエタノールから再結晶
させた。融点１１３〜］１５℃の無色の結晶状で５−（
３−アミノクロトニル）−２−メチルチアゾリジン１．
１−ジオキシド１．９ｇ（４３チ）が得られた。

実施例１１ イソプロパツール１ＯＮ及びジメチルホルムアミド５ｄ
の混合物中の３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−プ
ロポキシエチルエステル３，２ｇ（０，０１モル）及び
４−アミノ−Ｎ、１−ジメチル−２−オキソ−３−ペン
テンスルホンアミド２、ｏ５ｇ（ｏ、ｏ１モル）を８時
間沸騰させた後、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−５−〔２−（メチルスルファモイル）プロピオニル〕
−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸２−　プロポ
キシエチルエステル１．７ｐ（３４％）が得られた、融
点１２０〜１２３℃（エタノールから結晶、黄色結晶性
粉末、２種の可能なラセミ体の１種のみ）。

出発物質として用いた４−アミノ−Ｎ、１−ジメチル−
２−オキソ−４−ペンテンスルホンアミドは次の如くし
て製造することができた：水２０１中の水酸化ナトリウ
ム１．６ｇ（０，０４モル）の溶液を塩化メチレン４０
−中の２．３−ジメチル−１，２−チアジン−５（６Ｈ
）−オン１．１−ジオキシド３．５　ｇ（０，０２モル
）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム６、８　ｇ（、
ｏ、　Ｏ２モル）及びヨウ化メチル１．９　ｍｅ　（ｏ
、　０３モル）の溶液に、はげしく攪拌しながら５〜１
２℃で滴下した。その後、混合物を室温で１５分間はげ
しく攪拌した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン１
５１１１ｅで２回抽出し、合液した有機相を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮乾固させた。油状残渣をシリカゲル３００　ｊｊ上
で、溶離剤としてクロロホルム／　ｎ　−ヘプタン／エ
タノール（１０：１０：１）を用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。均質フラクションを合液し、そして蒸発さ
せた。残渣をエーテルと共に砕解した後、融点７３〜７
５℃の無色の結晶状で２．３．６−ドリメチルー２Ｈ−
１，２−チアジン−５（６Ｈ）−オン１．１−ジオキシ
ド１．８ｇ（４７チ）が得られた。

メタノール２５Ｋｔ中の２．３．６−ドリメチルー２Ｈ
−１，２−チアジン−５（６Ｈ）−オン１．１−ジオキ
シド２．５ｇの溶液中に２０〜２５℃で３時間にわたり
、乾燥アンモニアの適度に速い気流を導入し、この混合
物を一夜放置した。得られる暗黄色溶液を減圧下で濃縮
乾固させ、結晶性残渣をエタノールから再結晶させた。

融点１４０〜１４３℃の無色の結晶状で４−アミノ−Ｎ
、１−ジメチル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンア
ミド２．３ｐ（８５チ）が得られた。

実施例１２ インプロパツール１０ｄ及びジメチルホルムアミド５　
ｍｌの混合物中の３−二トロペンジリデンアセト酢酸イ
ソプロピルエステル２．８ｇ（０，０１モル）及び４−
アミン−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−
３−ペンテンスルホンアミド２．３４ｇ（０，０１モル
）を８時間沸騰させた後、１．４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−５−〔２−（イソプロピルスルファモイル）
プロピオニル〕−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン
酸イソプロピルエステル１．４ｇ（２８％）が得られた
、融点１５５〜１５８℃（エーテルから結晶、黄色結晶
性粉末、２種の可能なラセミ体の１種のみ）。

出発物質として用いた４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−
１−メチル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド
は実施例１１に述べた如くして、２−イソプロピル−３
−メチル−１，２−チアジン−５（６Ｈ）−オン１．１
−ジオキシドから製造することができた。最初に融点６
１〜６５℃（エーテルから結晶）の２−イソプロピル−
３゜６−ジメチル−２Ｈ−１，２−チアジン−５（６Ｈ
）−オン１，１−ジオキシドが得られ、このものをその
後、融点１１７〜１２０℃（エタノールから結晶）の４
−アミノ−Ｎ−イソプロピル−ｌ−メチル−２−オキソ
−３−ペンテンスルホンアミドに転化した。

実施例１３ インプロパツール２５−及びジメチルホルムアミド１．
２ａｕの混合物中の３−二トロペンジリデンアセト酢酸
イソプロピルエステル２．８ｇ（０，０１モル）及びＮ
−イソプロピル−４−メチルアミノ−２−オキソ−３−
ペンタンスルホンアミド２．３４ｇ（０，０１モル）を
１６時間沸騰させた後、融点６７〜６９℃（エーテルか
ら結晶、黄色結晶性粉末）の１．４−ジヒドロ−５−〔
（イソプロピルスルファモイル）アセチル〕〜１．２．
６−ｈｌＪメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチ
ン酸イソプロピルエステル１．２ｇ（２３％）が得られ
た。この生成物は、微量分析及びＮＭＲデータに基づき
、エーテル０，５モルを含有していた。

出発物質として用いたＮ−イソプロピル−４−メテルア
ミノー２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドは次の
如くして製造することができた：メタノール４０１中の
２−イソプロピル−３−メチル−１，２−チアジン−５
（６Ｈ）−オン１．１−ジオキシド４ｇの懸濁液に２０
〜２５℃で１時間にわたシ、乾燥メチルアミンのゆるい
気流を導入し、これによって約３０分後に透明な黄色溶
液を生じた。次に混合物を室温で更に５時間攪拌し、減
圧下で濃縮乾固させ、結晶性残渣をインプロパツールか
ら再結晶させた。融点８３〜８６℃の無色の結晶状でＮ
−イソプロピル−４−メチルアミノ−２−オキノー３−
ペンテンスルホンアミド３．８ｇ（８２％）が得られた
。

実施例１４ イソプロパツール１０ａ及びジメチＩｌｙホルムアミド
５ｄの混合物中の（ト）−３−ニトロベンジリデンアセ
ト酢Ｒ１−フエニルエチルエステル３．４ｇ（００１モ
ル）の溶液をアルゴン下にて４−アミノ−Ｎ−イソプロ
ピル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド２．２
０．！７（０，０１モル）で処理し、この混合物を還流
下で８時間加熱した。減圧下で濃縮した後、油状残渣を
シリカゲル３００ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン／
酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィーにか
けた。

均質フラクションから油（３，１９）が得られ、このも
のは　ＮＭＲデータに基づき、１．４−ジヒドＤ−５−
４（イソプロピルスルファモイルチル’］−２．６−ジ
メチル−４−Ｃ３−にトロフェニル）ニコチン酸ｌ−フ
エニルエチルエステルの２種の可へし．なラセミ体の混
合物からなっていた。

２種の２セミ体を分離するために、油状の粗製の生成物
（３．Ｍｌをエーテル１００ｄに採り入れ、得られた溶
液を室温で一夜放置した。晶出した生成物を沖別し、少
量のエーテルで洗浄し、インプロパツールから再結晶さ
せ、これによって融点１６４〜１６６℃の黄色結晶状で
１種の純粋なラセミ体（ラセミ体Ａ）０．７０ｇ（４３
チ）が得られた。エーテル性母液を約７０ｍに濃縮し、
室温で一夜放置し、少量のラセミ休混合物（約０，２ｇ
）をＰ別した。得られたＦ液を新たに約５０１に濃縮し
、再び室温で一夜放置した。新しい沈殿物から、インプ
ロパツールより再結晶化後、融点１、　５　５〜１５７
℃の黄色結晶で他の純粋なラセミ体（ラセミ体Ｂ）０．
５０ｇ（９条）を得た。

実施例１５ インプロパツールＩＯＪ！Ｚ及びジメチルホルムアミド
５μの混合物中の（ト）−３−ニトロベンジリデンアセ
ト酢酸ｉ−ｐ−クロロフェニルエチルエステル３．７５
ｇ（０．０１モル）及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル
−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミドＺ２０９（
０．０１モル）の溶液を還流下で８時間加熱し、その後
、減圧下で濃縮乾固させた。残った油をシリカゲル５０
０ｇ上で、溶離削Ｊ−シて塩化メチレン／酢酸エチル（
４：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ、かくして
生じた１、４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフ
ァモイル）アセチル〕−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）ニコチン酔１ｐ−クロロフェニルエチ
ルエステルの２腫のラセミ体を分離ｊ７た。９初に溶離
した均質フラクションから、蒸発、残渣をエーテルと共
に砕解及びエタノールから再結晶化後、融点１５５〜１
５８℃の黄色結晶状で１鍾の純粋なラセミ体Ｏ６ｒｏｇ
（１２％）を得た。その後に溶離された均質フラクショ
ンから、同様に処理した後、融点１４８〜１５１℃の黄
色結晶状で第２の純粋なラセミ体０．８５ｇ（１５グ）
を得た。

実施例１６ イソプロパノール２０ゴ及びジメチルホルムアミド１０
ｄの混合物中の（Ｓ）−３−二トロペンジリテンアセト
酢酸ｌ−フエニルエチルエステル６．８Ｑ（０，０２モ
ル）の溶液をアルゴン下にて４−アミノ−Ｎ−イソプロ
ピル−２−オキソ−３−ペンテンスルホンアミド４．４
０９（０，０２モル）で処理し、この混合物を還流下で
８時間加熱した。減圧下で濃縮した後、油状の残渣をシ
リカゲル８００ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン／酢
酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ
、これによって２種の予想されたエピマーが混合物とし
て溶離さｉｔた。均質フラクションから油が得られ、こ
の油をエーテル３００１に採υ入れ、そして室温で一夜
放置した。晶出した生成物を戸別し、少量のエーテルで
洗浄し、エタノールから再結晶させた。黄色結晶状で（
Ｒ３−１’、４−ジヒドロ−５＝〔（イソプロピルスル
フアモイル）アセチル：］−］２．６−ジメチル−４−
３−ニトロフエニル）ニコチンｒ９！（Ｓ）−１−フエ
ニルエチルエステルｚ、３ｇ（２１％）が得られた、融
点１５１〜１５３℃、比旋光度：〔α］　　＝＋５１８
°（ｃ’−＝１．０％Ｗ／Ｖ、！タノール）。ＮＭＲス
ペクトルＩｃ　基ツ＠　、このものは実施例】４に述べ
たラセミ体Ａの（−＋）７エナンチオマーであった。

得ら”れたエーテル性母液を２ｏｏ＃Ｉｌに濃縮し、室
温で２〜３日閤放置し、かくして、生じた第二のエピで
−が徐々に晶出した。エタノールから再結晶させた後、
黄色結晶状で（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−５−ｒ（イソ
プロピルスルファモイル）アセチル］−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸（Ｓ）−１
−フエニルエチルエステル１．７５４９（］６ヴ）が得
ら才゛した、融点１２８〜１３１℃、比旋光度：［α’
］＝−１６３°（Ｃ＝１．０％ｗ　／　ｖ　、　エタノ
ール）。ＮＭＲスペクトルに基づき、このものは実施例
１４に述べたラセミ体Ｂの（−）−エナンチオマーであ
った。Ｘ−線構造解析シこよυ、４−位置にキラル中心
を示す（Ｓ）−立体配置が確認された。

実施例】７ 実施例１６に述べた方法に従い、（２）−ニトロベンジ
リデンアセト酢酸１−フェニルエステル及び４−アミノ
−へ−イソプロピル−２−オキソ−３−ペンテンスルホ
ンアミドから、次の２種のエピマーが得らオｔた： ＋８）　−１，、４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピル
スルファモイル）アセチル］−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）ニコチン酸（Ｒ）−１−フエニ
ルエチルエステル、黄色結晶状、融点１５１〜１５３℃
（エタノールから結晶）、比旋光度：〔α］５４６＝−
５１２°（’Ｃ＝１．０係ｗ　／　ｖ　。

エタノール）。ＮＭＲスペクトルに基づき、　このもの
は実施例１４に述べたラセミ体Ａの（−）−エナンチオ
マーであった。

（２）−１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスル
フアモイル）アセチル］−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）ニコチン重囲−１−フエニルエチル
エステル、黄色結晶状、融点１２８〜１３１℃（エタノ
ールから結晶）、比旋光度：〔α］　５４６−＋　１６
５°（ｃ＝１．ｏチｗ　／　ｖ　。

エタノール）。ＮＭＲスペクトルに基づき、このものは
実施例】４に述べたラセミ体Ｂの（＋）−エナンチオマ
ーであった。

実施例１８ エタノール２５ｍ及びジメチルホルムアミド５１の混合
物中の１．４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフ
ァモイル）アセチル］−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）ニコチン酸エチルエステル２．３５１
５ミリモル）の溶、液を、アルゴン下にて１５〜２０℃
で、水素化ホウ素ナトリウム０．２０　ｇ（５ミリモル
）で一部づつ処理し、この混合物を室温で更に２０時間
攪拌した。次に得られた懸濁液をＩＮ塩酸で注意してｐ
Ｈ値４〜５に調節し、そしてエタノールを減圧下で蒸発
させた。残った溶液をほぼ２倍容量の氷で処理し、塩化
メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮乾固させた。残った油をシリカゲ
ル６００ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチ
ル（４：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。均
質フラクションを合液し、そして蒸発させた。残渣をエ
ーテルと共に砕解した後、融点１９１〜１９３℃の黄色
結晶状で１，４−ジヒドロ−５−［（Ｆ；）−２−（イ
ソプロピルスルファモイル）ビニル］−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸エチルエス
テル１．９　ｇ（８’　５％）カ得られた。エタノール
から再結晶させても融点は上昇しなかった。

実施例１９ 実施例１８と同様にして、インプロパツール２０ｔ＋ｌ
及びジメチルホルムアミド４ｄの混合物中にて、５−Ｃ
（エチルスルファモイル）アセチルツー１．４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニ
コチン酸イソプロピルエステル１．８６ｇ（４ミリモル
）を水素化ホウ素ナトリウム０．１６９　（４ミリモル
）で処理した。

溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（４：ｌ）を用
いてクロマトグラフィーにかけた後、融点１８７〜１８
９℃の黄色結晶状で５−　Ｃ（Ｅ）　−２−（エチルス
ルファモイル）ビニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸イソ
プロピルエステル１．５、！１ｌ（８３％）が得られた
。塩化メチレン／エーテルから再結晶させても融点は上
昇しなかった。

実施例２０ 実施例１８と同様にして、イソプロパツール］ｆ５ｓ／
中の１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルファ
モイル）アセチル］−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）ニコチン酸２゜２．２−トリフルオロエ
チルエステルｉ、　５６　！ｊ（３ミリモル）の溶液を
水素化ホウ素ナトリウム０．１２ｇ（３ミ！、１モル）
で処理した。溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（
４：］）を用いてクロマトグラフィーにかけた後、融点
１８０〜１８２℃の黄色結晶状で１．４−ジヒドロ−５
−［（Ｅ）−２−（イソプロピルスルファモイル）ビニ
ル］−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ニコチン酸２．２．２−）リフルオロエチルエステル１
．、２５．９　（８３％）が得られた。インプロパツー
ルから再結晶させても融点は上昇しなかった。

実施例２１ 実施例１８と同様にして、イソプロパツール１０ｍ及び
１．２−ジメトキシエタン２ｄの混合物中ｃｃテ、４−
　（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル
］−２．６−ジメチルニコチン酸イソプロピルエステル
１．０２ｇ（２ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム０
．０８ｇ（２ミリモル）で処理した。溶離剤として塩化
メチレン／酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラ
フィーにかけた後、融点１９９〜２０１℃の黄色結晶状
で４−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロ−５−［（Ｅ）−２−（イソプロピルスルファ
モイル）ビニル］−２，６−シメチルニ：］　テン酸イ
ア　フロビルエステル０．７０．ｆｉ＋（７０％）が得
られた。

実施例２２ 実施例１８と同様にして、エタノール１０１７及びジメ
チルホルムアミド２紅の混合物中にて１゜４−ジヒドロ
−５−〔（イソプロピルスルフアモイル）アセチル〕−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチ
ンｅ２−フロポキンエチルエステル１．０５ｇ（２ミリ
モル）を水素化ホウ素ナトリウム０．０８，１ｉｔ（２
ミリモル）で処理した。溶離剤として塩化メチレン／酢
酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ
た後、融点１５２〜１５４℃の黄色結晶状で１．４−ジ
ヒドロ−５−Ｃ（Ｅ）−２−（イソプロピルスルファモ
イル）ビニル〕−２，６−ジメチル−４＝（３−ニトロ
フエニル）ニコチンｅ２−プロホキジエチルエステル０
．９０ｇ（８８％）が得られた。

実施例２３ 実施例１８と同様にして、イソプロパツール１０μ及び
ジメチルホルムアミド４　ｍｌの混合物中にて、５−［
（ベンジルメチルスルファモイル）アセチル］−］、、
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ニコチン酸メチルエステル１．ｏ３ｇ（２ミリ
モル）を水素化ホウ素ナトリウム０．０８ｇ（２ミリモ
ル）で処理した。

溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（４：ｔ）を用
いてクロマトグラフィーにかけた後、融点２０８へ・２
１０℃の黄色結晶状で５−ｒ（Ｅ）−２−（ヘンシルメ
チルスルファモイル）ビニル〕−１，４−ジヒドロ−２
，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン
酸メチルエステル０．６４９（６４％）が得られた。

実施例２４ 実施例１８と同様にして、イソプロパツールｌＱｄ及び
ジメチルホルムアミド２ｄの混合物中にて、（（ト）−
１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルファモイ
ル）アセチル〕−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ニコチン酸■−１−フエニルエチルエステル
１．０８ｇ（２ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム０
．０８，９（２ミリモル）で処理した。生成物を、溶−
剤として塩化メチレン／酢酸エチル（４：　１　）ヲ用
いて、クロマトグラフィーにかけ、次にエタノールから
再結晶させた。黄色結晶状で（■−１．４−ジヒドロー
５−［（Ｂ）−２−１，４ソプロピルスルフアモイル）
ビニル］−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ニコチン酸■−１−フエニルエチルエステル０．８
２ｇ（７８係）が得られた、融点１９８〜２０１℃、比
旋光度：〔α］　　＝−２９００（ｃ＝１．０チｗ　／
　ｖ　、クロロホルム）。

実施例２５ エタノール２０ｓｕ及びジメチルホルムアミド１０Ｒ１
の混合物中のＮ−エチル−４−アミノ−２−オ＋ソー３
−ペンテンスルホンアミド４．１２ｇ（０，０２モル）
、２−クロロベンズアルデヒド２．８１．９’（０，０
２モル）及び４−アセトキシアセト酢酸エチルエステル
３．７６．９（０，０２モル）の溶液をアルゴン下にて
還流下で１５時間加熱した。

次にこの溶液を減圧下で濃縮乾固させ、残った油を７リ
力ゲル３６０ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸
エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた
。均質フラクションを合液し、そして蒸発させた。残っ
た油はエーテルと共に砕解した際に晶出した。融点１０
６〜１０８℃の黄色結晶状で２−アセトキシメチル−５
−〔（エチルスルファモイル）アセチル］−４−（２−
クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メｆルニコ
チン酸エチルエステルｔｏ、１４ｏ％）が得うれた。エ
タノールから再結晶させ、融点１０９〜１１０℃の生成
物が得られた。

実施例２６ ジメチルホルムアミド１８ｄ中の１．４−ジヒドロ−５
−［：（イソプロピルスルファモイル）アセチル］−２
，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン
酸２−１０ロエチルエステル３．０ｇＣ６ミ７）モル）
の溶液をアルゴン下にて乾燥酢酸ナトリウム０．７５　
ｆｊ　（９ミリモル）で処理し、次にこの混合物を還流
下で１時間加熱した。

次に混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣を水及び塩化
メチレン間に分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸
発乾固させた。残った油をシリカゲル３００ｇ上で、溶
離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）を用い
てクロマトグラフィーにかけた。均質フラクションを合
液し、そして蒸発させた。残渣をエーテルと共に砕解し
た後、融点１３３〜１３６℃の淡黄色結晶状の１゜４−
ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモイル）アセ
チル〕−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル
）ニコチン酸２−アセトキシエチルエステル１．８５ｇ
（５９％）が得られた。イツブロバノールから再結晶さ
せ、融点１３４〜１３７℃の生成物が得られた。

実施例２７ メタノール２０ｍ中の１．４−ジヒドロ−５−〔（イソ
プロピルスルファモイル）アセチル〕−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸２−アセト
キシエチルエステル２，０９ｇ（４ミリモル）の懸濁液
をエタノール２４ｍ１中の水酸化ナトリウム０．３６．
９　（９ミリモル）の溶液で室温にて滴下処理した。次
に得られた暗橙色溶液を室温で１時間攪拌した。エタノ
ールを減圧下にて２５〜３０℃で蒸発させ、残渣ケ水２
０ｄに溶解した。この混合物を２Ｎ塩酸で注意して酸性
にし、塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）の混合物で
数回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒の蒸発後、固体残渣をエタノールから再結晶させた。

融点１８５〜１８８℃の淡黄色結晶状で１，４−ジヒド
ロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル］
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコ
チン酸２−ヒドロキシエチルエステル１．５５ｇ（８０
％）が得られた。

実施例２８ 実施例４に述べた方法と同様にして、次の化合物を製造
することができた： ３−ニトロベンジリデンアセト酢償ンクロペンチルエス
テル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−
３−ペンテンスルポンアミドから、】　、４−ジヒドロ
−５−［−（イソプロピルスルファモイル）アセチル］
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコ
チン酸シクロペンチルエステル、融点１１２〜１１５℃
； ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸シクロプロピルメチ
ルエステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オ
キソ−３−ペンテンスルホンアミドから、ｌ、４−ジヒ
ドロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル
］−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニ
コチン酸シクロプロピルメチルエステル、融点１５２〜
１５４℃；並びに ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−メチルチオエチ
ルエステル及び４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−オ
キソ−３−ペンテンスルホンアミドから、１，４−ジヒ
ドロ−５−〔（イソプロピルスルファモイル）アセチル
］−２，６−ジメチル−４−Ｃ３−ニトロフエニル）ニ
コチンｌ’７２−メチルチオエテルエステル、融点１２
１〜１２４℃。

実施例Ａ 次の組成の飽剤を製造した： ｆ、ｉ＋４−ジヒドロ−５−〔（イ ソプロピルスルファモイル）ア セチル）］−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフエニル）ニ コチン酸２−プロポキシエチル エステル、微粉砕したもの　　　　２０．０〜ラクトー
ス粉末　　　　　　　　　４０．０■トウモロコシ殿粉
、白色　　　　　　２４．９岬＋１．　　スルホコハク
酸ナトリウムジオクチル　　　　　　　　　　　　　　
０．１グトウモロコシ殿粉、白色　　　　　　　５．０
■水　　　　　　　　　　　　　　　　十分な量旧、　
トウモロコシ殿粉、白色　　　　　　　６．ｏＷ■、メ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　３０■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　１．０■１００．０叩 相■の物質をふるいにかけ、そして混合した。、この混
合物をトウモロコシ殿粉ペースト■で湿らせ、そしてこ
ねまぜた。この湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径
に変えた。相■を配合した。

この混合物を相■と短時間混合した。

圧縮するために用意したこの混合物を刻み目をもつ１０
０キの錠剤に圧縮した。

実施例Ｂ 次の組成の錠剤を製造した； １４−（２−クロロ−５−ニドエコ フェニル）−１，４−ジヒドロ −５”−［（イソプロピルスルフ ァ乏イル）アセチル］−２，６− ジメチルニコチン酸イソプロピ ルエステル　　　　　　　　　　　２００．０■ラクト
ース粉末　　　　　　　　　　　　　４２，９■トウモ
ロコシ殿粉、白色　　　　　　５０．０■■、スルホコ
ハク酸ナトリウムジオ クチル　　　　　　　　　　　　　　０・１■トウモロ
コシ殿粉、白色　　　　　　２０．０■水　　　　　　
　　　　　　　　　十分な量１、　　）ウモロコシ殿粉
、白色　　　　　　３０．０■１ｖ、　　タルク　　　
　　　　　　　　　　　　　３５■ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　３．５　ｍ９３５０．０■ 相Ｉの物質をふるいにかけ、そして混合した２゜この混
合物をトウモロコシ殿粉ペースト■で湿らせ、そしてこ
ねまぜた。この湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径
に変えた。相聞を配合した。

この混合物を相■と短時間混合した。

圧縮するために用意したこの混合物を刻み目をもつ３５
０■の錠剤に圧縮した。

実施例Ｃ 次の組成のカプセル剤を製造した： １．１．．４−ジヒドロ−５−〔（イ ソプロピルスルファモイル）ア セチル］−２，６−ンメテルー ４−（３−ニトロフエニル）ニ コｆン（１’１１２−７’ロポキソエチルエステル、微
粉砕したもの　　　　　２０，０■ラク−トース粉末　
　　　　　　　　　　４　ｓ、　ｏ　ｍｙｎ、　　トウ
モロコシ殿粉　　　　　　　　　　５．０η水　　　　
　　　　　　　　　　十分な量可、ラクトース結晶　　
　　　　　　　　５０．０■トウモロコシ殿粉　　　　
　　　　　１５．０■■、タルク　　　　　　　　　　
　　　　１０．Ｏ■ステアリン酸マグネシウム　　　　
　２．０■１５０．０■ 相■の物質をふるいにかけ、そして混合した。

この混合物をトウモロコシ殿粉ペースト■で湿らせ、そ
してこね寸ぜた。この湿った塊を造粒し、乾燥し、適当
な粒径に変えた。相■を配合した。

この混合物を相■と短時間混合した。

このカプセル剤用混合物を大きさ２のカプセルに各１５
０■充填した。

実施例り 次の組成の水性ドロップａ濁液を製造した。

５キ／ｄ １．４−ジヒドロ−５−〔（イ ソプロピルスルファモイル）ア セチル：］−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフエニル）ニ コチン（ｌｆ）２−−１０ポキシエチルエステル　　　
　　　　　　　　０．０５ｇ安息香酸ナトリウム　　　
　　　　　０．０３５ｇサッカリンナトリウム　　　　
　　　０．０１５ｇアクリル酸、重合したもの　　　　
０．１〜１．０ｇスクロース　　　　　　　　　　　　
　　　３．５ｇクエン酸　　　　　　　　　　　　　０
．０２５ｇステアリン酸ポ１１オキシエチレン　　０．
　（１０２〜０１ｇ 水酸化ナトリウム　　　　　　　　十分な量風味剤　　
　　　　　　　　　　　十分な量食品用着色剤　　　　
　　　　　　十分な量脱イオン水、ＩＱ、Ｑａ／にする
ため　　　十分な情実雄側Ｅ 実施例Ａ−Ｄに述べた方法に従った場合、次の同様に好
ましい化合物から、錠剤、カプセル剤及び注射用調製物
を製造することができた：１．４−ジヒドロ−５−〔（
イソプロピルスルフアモイル）アセチル］　−２、６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸イソ
プロピルエステル、４−（２，５−ジクロロフエニル）
−１ｐ４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモ
イル）アセチル］−２．６−ジメテルニコチン酸イソプ
ロピルエステル及び （Ｓ）−１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスル
ファモイル）アセチル：］−］２．６−ジメチル−４−
３−ニトロフエニル）ニコチン酸（８）−１−フェニル
エテルエステル。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ａは基−ＣＨ（Ｒ＾７）−ＣＯ−または▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、Ｒはアリール、ま
   た は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる３個ま でのヘテロ原子を有する複素環式残基を表 わし、Ｒ＾１は水素またはメチルを表わし、Ｒ＾２は水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾３は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   カノイルオキシメチルを表わし、Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿６−アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル
   、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、シアノ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ６−アルキル、ω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニルオキシ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチ
   オ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ベンジルオキシ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキル、随時ハロゲン、シアノ、ジ− Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、トリフルオロメ
   チルもしくはニトロで置換されていても よいフエニル、または随時ハロゲン、シア ノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、トリフ
   ルオロメチルもしくはニトロで置換さ れていてもよいフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを
   表わし、Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたはＣ＿
   ３〜Ｃ＿６−シクロアルキルを表わし、Ｒ＾６は水素、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニ
   ル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シ
   クロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキルまたは随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシもしくはハロゲンで
   置換されていてもよい フエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、そして
   Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたは随時Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ
   もしくはハロゲンで置換されていても よいフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、
   或いはＲ＾６及びＲ＾７は一緒になつて−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−基を表わし、ここで、ｎは数２または３を表わす
   、 で示される、異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学
   的対掌体の型におけるジヒドロピリジン誘導体。 ２、Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、シアノ−Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキ
   ル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ω，ω，
   ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、ベンジルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   または随時ハロゲンで置換されていてもよいフエニル−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｒ＾５がＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｒ＾６が水素、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニルまたはフ
   エニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｒ＾７が
   水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、或い
   はＲ＾６及びＲ＾７は一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   −基を表わし、ここでｎは数２または３を表わし、そし
   てＲがナフチル、随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ
   ゲン、トリフルオロメチルもしくはニトロで一置換され
   るか、または随時ハロゲンもしくはハロゲン及びニトロ
   で二置換されていてもよいフエニル、イミダゾリルまた
   はピリジルを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、Ａが基−ＣＨ（Ｒ＾７）−ＣＯ−を表わす特許請求
   の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒが３−ニトロフエニル、２−クロロ−５−ニトロ
   フエニルまたは２，５−ジクロロフエニルを表わし、Ｒ
   ＾１がメチルを表わし、Ｒ＾２が水素を表わし、そして
   Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル、好ましくはメチル
   を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
   化合物。 ５、Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、シアノ−Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキ
   ル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ω，ω，
   ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、ベンジルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、或いは随時ハロゲン、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキル、ω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルもしくはフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ルで置換されていてもよいフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、殊にイソプロピル、２，２，２−トリフルオ
   ロエチル、２−プロポキシエチルまたは１−フエニルエ
   チルを表わし、Ｒ＾５がＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、好
   ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルを表わし、
   そしてＲ＾６及びＲ＾７が各々水素を表わす特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ａが基−ＣＨ（Ｒ＾７）−ＣＯ−を表わし、Ｒが３
   −ニトロフエニル、２−クロロ−５−ニトロフエニルま
   たは２，５−ジクロロフエニルを表わし、Ｒ＾１及びＲ
   ＾３が各々メチルを表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾６及びＲ＾７
   が各々水素を表わし、Ｒ＾４がイソプロピル、２，２，
   ２−トリフルオロエチル、２−プロポキシエチルまたは
   １−フエニルエチルを表わし、そしてＲ＾５がメチル、
   エチルまたはイソプロピルを表わす特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７、５−〔（エチルスルフアモイル）アセチル〕−１，
   ４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
   エニル）ニコチン酸イソプロピルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ８、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（メ
   チルスルフアモイル）アセチル〕−４−（３−ニトロフ
   エニル）ニコチン酸イソプロピルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（メ
   チルスルフアモイル）アセチル〕−４−（３−ニトロフ
   エニル）ニコチン酸２，２，２−トリフルオロエチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、４−（２−クロロ−５−ニトロフエニル）−１，
   ４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモイル）
   アセチル〕−２，６−ジメチルニコチン酸イソプロピル
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、４−（２，５−ジクロロフエニル）−１，４−ジ
   ヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモイル）アセチ
   ル〕−２，６−ジメチルニコチン酸イソプロピルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフ
   アモイル）アセチル〕−２，６−ジメチル−４−（３−
   ニトロフエニル）ニコチン酸プロポキシエチルエステル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピ
   ルスルフアモイル）アセチル〕−２，６−ジメチル−４
   −（３−ニトロフエニル）ニコチン酸（Ｓ）−１−フエ
   ニルエチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１は水素またはメチルを表わし、Ｒ＾２は水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾５は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６−シク
   ロアルキルを表わし、Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ６−アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キルまたは随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルコキシもしくはハロゲンで置換されていても
   よいフエ ニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、或いはＲ
   ＾６及びＲ＾７は一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基
   を表わし、ここでｎは数２または３を表 わす、 の化合物。 １５、治療的に活性な物質として使用するための特許請
   求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のジヒドロピリ
   ジン誘導体。 １６、狭心症、虚血、高血圧及び片頭痛の抑制または予
   防において使用するための特許請求の範囲第１〜１３項
   のいずれかに記載のジヒドロピリジン誘導体。 １７、治療的に活性な物質として使用するための１，４
   −ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモイル）ア
   セチル〕−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
   ル）ニコチン酸２−プロポキシエチルエステル。 １８、狭心症、虚血、高血圧及び片頭痛の抑制または予
   防において使用するための１，４−ジヒドロ−５−〔（
   イソプロピルスルフアモイル）アセチル〕−２，６−ジ
   メチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチン酸２−プ
   ロポキシエチルエステル。 １９、ａ）Ａが基−ＣＨ（Ｒ＾７）−ＣＯ−を表わす式
   I の化合物、即ち一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ式中、Ｒ、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ
   ＾７は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物を製造するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は特
   許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 のエナミンを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１項記
   載の意味を有する、 のイリデン化合物と反応させるか、 ｂ）Ａが基▲数式、化学式、表等があります▼を表わす
   式 I の化 合物、即ち一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６及びＲ＾７は特許請求の範囲第１項記載の意味を
   有する、 の化合物を製造するために、Ｒ＾７が水素を表わす上記
   式 I ａの化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させ
   るか、或いは ｃ）必要に応じて、得られる異性体混合物 を各異性体に分離することを特徴とする特許請求の範囲
   第１〜１３項のいずれかに記載の化合物の製造方法。 ２０、特許請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の
   ジヒドロピリジン誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を
   含有することを特徴とする薬剤。 ２１、特許請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の
   ジヒドロピリジン誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を
   含有する、狭心症、虚血、高血圧及び片頭痛を抑制また
   は予防するための薬剤。 ２２、１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフ
   アモイル）アセチル〕−２，６−ジメチル−４−（３−
   ニトロフエニル）ニコチン酸２−プロポキシエチルエス
   テル及び治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 ２３、１，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフ
   アモイル）アセチル〕−２，６−ジメチル−４−（３−
   ニトロフエニル）ニコチン酸２−プロポキシエチルエス
   テル及び治療的に不活性賦形剤を含有する、狭心症、虚
   血、高血圧及び片頭痛を抑制または予防するための薬剤
   。 ２４、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜１３項のいずれかに記載のジヒドロピリジン誘導体
   の使用。 ２５、狭心症、虚血、高血圧及び片頭痛の抑制または予
   防における特許請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記
   載のジヒドロピリジン誘導体の使用。 ２６、狭心症、虚血、高血圧及び／または片頭痛に対す
   る薬剤を製造するための特許請求の範囲第１〜１３項の
   いずれかに記載のジヒドロピリジン誘導体の使用。 ２７、特許請求の範囲第２４〜２６項のいずれかに従う
   １，４−ジヒドロ−５−〔（イソプロピルスルフアモイ
   ル）アセチル〕−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
   フエニル）ニコチン酸２−プロポキシエチルエステルの
   使用。 ２８、特許請求の範囲第１９項記載の方法または明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ａは基−ＣＨ（Ｒ＾７）−ＣＯ−または▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、Ｒはアリール、ま
   た は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる３個ま でのヘテロ原子を有する複素環式残基を表 わし、Ｒ＾１は水素またはメチルを表わし、Ｒ＾２は水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾３は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   カノイルオキシメチルを表わし、Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿６−アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル
   、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、シアノ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ６−アルキル、ω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニルオキシ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチ
   オ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ベンジルオキシ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキル、随時ハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、トリフルオロメチ
   ルもしくはニトロで置換され ていてもよいフエニル、または随時ハロゲ ン、シアノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、トリフルオロメチルもしくはニト ロで置換されていてもよいフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキルを表わし、Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   またはＣ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキルを表わし、Ｒ＾
   ６は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６
   −アルケニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルキニル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアル
   キル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたは随時Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシもしくは
   ハロゲンで置換されていてもよいフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキルを表わし、そしてＲ＾７は水素、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキルまたは随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシもしくはハロゲンで置
   換されていてもよいフエニル−Ｃ 〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、或いはＲ＾６及びＲ＾
   ７は一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基を表わし、こ
   こで、ｎは数２または３を表わす、で示される異性体、
   異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の型における
   ジヒドロピリジン誘導体。 ２９、特許請求の範囲第１９項記載の方法または明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した１，４−ジヒドロ
   −５−〔（イソプロピルスルフアモイル）アセチル〕−
   ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ニコチ
   ン酸２−プロポキシエチルエステル。