JPH01500118A - 新規アミン及びエーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｆｒ規アミン及びエーテル 本発明の通用分野 本発明は新規アミン及びエーテル、七の製法、その使用及びこれｔ含有する薬剤 に関する。本発明による化合＠は表薬工粟における医薬の製造に使用する。

公知仮置の背景 一定の、種々の方法でｔＩｋされｆｃｌ、４−ジヒドロピリジン鱈導体に薬管学 的に上動な有性を百丁；ｂＣとは公知である。ところで、後で評説するｌｒ規化 会物に、脣に１蚤な薬物学的臀性′ｌｔ嚇し、それによってこの新規化合＠框有 利に公知ｒｉ＊＊準の化合物と相違することが意外にも判明した。

本発明の目的−は、式１： 〔式中ｃｙに式： の環であり、式中Ｙは酸素原子（０）、懺黄原子（Ｓ）、ビニレン基（−ＣＨ陽 ＣＨ−）、アゾメチン基（−ＣＨ−Ｎ−）又に式： の基を衣わし　Ｒ１に水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又ＦＩＣ３−７−アルコ キシアルキル基に＆わし　Ｒ４及（ｆｉ　Ｒ５は同じか又に異なり、水素原子、 ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シフ）基、トリフルオルメチル基、Ｃ ニー４−アルキル基、Ｃ工〜４−アルコキシ基、全部又は節分的に弗素原子によ って置換されたＣ□〜４−アルコ千シｈ、Ｃ０〜番−アルコキシカルビニル基、 ｃ２＋５−アシル基、アミノ基又に化ノー又はジ−Ｃ１〜番−フルキルアミノＴ ｈ’ｉｆ−表わし、Ｒ６及びＲ７に一緒に及び両方かでｎＫ結合している韻累原 子の包宮下に式二の基γ表わし、この際Ａに一〇Ｈ，−Ｃ（Ｒ８）Ｒ９−ＣＨ２ −ｉ表わし　Ｈａにアリール基を衣わしかつＲ９にアリ、−ル基を表わし、この 際アリール？ｂは式： の塊を表わし、式中ＲＩＯ及びＨｌｍに同じ又は異なっていて、Ｘ系原子（Ｈ） 、Ｃ１〜番−アルキル基、００〜４−アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基Ｘに）！Ｊフルオルメナル基を衣わし、かつ式中Ｅに０２〜５−フルキレン基 を懺わし　Ｂ２に７ミノ基（ＮＨｇ　）　ｋ嚢わしかつＲ３にｃｌ＋−５−アル キル基又に０３〜７−アルコキシアルキル基を表わすか又にＥにＡ”−０−Ａ２ 基を衣わしＲ２にＸ系原子、Ｃ１〜６−アルキル基又は０３〜フーアルコキシア ルキル基を表わし、かつＲ３は水素赤子、Ｃユ〜６−アルキル基又にＣ３〜７− アルコキシアルキル基Ｗ＝わし、この際Ａｌｔ！　Ｃ２−、−フルキレン蚕及び Ａ２ニ０２〜４−アルキレンｈ　又１１０２−フルキレンオキシ−Ｃ２−アルキ レンｉｋ＆わ丁〕の新規アミン及びエーテル及びこれらの化合物の塩でめゐ。

Ｃ工〜６−アルキルｋに厘知又框分枝知であり、例えはへキシル−、ネオペンチ ル−、インペンテルー、ブナルー、１−ブナルー、８−ブチル−１ｔ−ブチル− 、プロピル−、インプロピル−又ｒＸ特にエナルー又はメチル基を勿わ丁。

Ｃ３−７−アルコキシアルキル基に例えはエトキシエテル−、プロボキシエナル ー、インプロポキシエナルー、グトキシエナルー、メトキシプロピル−１２−メ トキシ−１−メチルエテルー、２−エトキシ−１−メチルエテル−又に特にメト キシエテル基ｋｆｉわ丁。

本発明の慈におけるハロゲン原子にｊＩｃ累原子、弗素原子及び特に塙累原子を 衣わ丁。

０１〜４−アルキル基に厘鎖又に分板知であり、例えばブチル−１１−ブチル− １８−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−、エナルー又に籍 にメチル基を表わ丁。

ｃｌ−４−アルコキシ基にし素原子のはかに前記のＣ１−、−アルキル基を含■ する。メトキシ−及びエトキシ基か有利である。

全部又は部分的に弗素原子によって筺俟嘔れたｃｌ＋４−アルコキシ基に、例え に１．１．２．２−テトラフルオルエトキシ基、トリフルオルメトキシｆｉｓ、 ２．２゜２−トリフルオルエトキシ基又は特にジフルオルメトキシ丞である。

ｃ、＋−４−アルコキシカルボニル基二カルボニル基のはかに前記のＣ□〜４− アルコキシ基を宮Ｍする。メトキシカルボニル−及びエトキシカルビニル基か肩 ねである。

０２〜５−アシル基にカルボニル基のほかに前記のＣ工〜４−アルキル基を含有 する。アセナル基が有利である。

モノ−又はジーＣユ〜４−アルキルアミノ基は音素原子のほかに１個又は２個の 前記の０１〜４−アルキル基を含有する。ジーＣ１−、−フルキルアミノ基、及 びこの＃ｐ％にジメチル−、ジエナルー又にジインプロピルアミノ基か有利であ る。

アリール基にＲＩＯ及びＲ１１，によってａｆ侠δれたフェニル基を表わ丁。有 利なアリール基の例として次の基が挙げられる：フェニル基、４−メトキシフェ ニル及、４−クロルフェニル＆、４−メチルエテルか、４−フルオルフェニル基 、３−フルオルフェニル基、３−クロルフェニル基、２−クロルフェニル基、６ −メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３− ／ロルー４−メナルフェニル基、３．４−ジクロルフェニルｉ＆、３．６−”ク ロルフェニル基、３．４−ジクロルフェニル丞、２−トリフルオルメナルフェニ ル基及び６−ドリフルオルメナルフエニル基。

０２−５−フルキレン基に１卸又は分板釦であり、例えはエチレン基（−ＣＨ２ −ＣＨ，−）、トリメチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ，−）、テトラメナレ ン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，−）、ペンタメナレン基（−ＣＢ、− ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，−）、１，２−ジメナルエテレン基、１　、１ −ジメナルエテレン基、２．２−ジメナルエテレン嬶、インプロピリデン、１− メナルエナレン基及び２−エチルプロピレン基を表わし、この除エチレン基及び トリメチレン基が有利である。

Ｃ１１〜番−フルキレン基框エチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン 基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＢ、ｔ−）及びテトラメチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨ２−）　ｔ−夛わし、この際エチレン基が有利である。

Ｃ２−フルキレンオキシ−〇２−フルキレン：！ｋｒＸ、エチレンオキシ基によ ってｆｋｈ嘔れているエチレン基を懺わ丁（−ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−）　ｃ塩としては−との全ての堰かこｉ”ＬＩｌｃ紐当する。付に、製薬 工業で通例使用さｎる無機及び有徴叡の薬物学的に認容性の塩が挙げらｎる。例 えは不発明による化合物の製造の際に１莱的規模で方法化飲物として先ず得られ る薬物学的に非飴容性の塩を１当東省に公知の方床によって薬物学的にに容性の 塩に変える。このようなものとしては例えはＸ溶性及び水に不活性の融何加塙、 例えは塩！＆塩、臭化水素ν埴、沃化Ｘ索帥堰、燐酸塩、硝酸塩、懺酸塩、酢酸 頃、クエン酸頃、グルコンＭ塩、安息香＃に塩、ハイベンズエート（）ｌｉｂｅ ｎｚａす、フエンジゾエート（Ｆｅｎａｉｚｏａｔ　）、酪傷嘔、アムソネ−） 　（Ａｍａｏｎａｔ　）、メチンボネート（Ｍａｔａｍｂｏｎａｔ　）、ステア リンｔａ［、トシレート（ＴＯａｉｌａｔ　）、２−ヒドロキシ−６−ナフドエ ート、３−ヒドロキシ−２−す７トエートヌｄメシレート（Ｍｅａｌｌａｔ　） が適当であるが、プメタニド（Ｂｕｍｅｔａｎｉｄ　）、フロセミド（Ｆｕｒｏ ｓｅｍｉａ　）、アゾセミド（Ａｚｏａｅｍｉａ　）、ガＣ１’ｋｔミド（Ｇａ ｌｏｓｅｍｉｄ　）、ベスニド（Ｂｅ８ｕｎｉａ　）、ビレタニド（ｐｉｒｅｔ ａｎｉｃＬ　）、エタクリン酸（Ｅｔａｃｒｙｎｓａｅｕｒｅ）、チェニリン１ １１１　（Ｔｉｅｎｉｌｉｎｓａｅｕｒｅ　）又は４−クロル−スルファモイル −安息査麺との堰も適当である。

不発明の１つの夫施態＆（慝株ａ）は式ｌａ：Ｈ２ＨＢ１ の塊であり、式中Ｙはｗ累鳳子（Ｏ）、飢黄鳳子（８）、ビニレン３　（−０Ｈ −ＣＨ−）、７ゾメテン基（−ＣＨ−Ｎ−）又に５５１：： の基を懺わし、ＢｒＸＣ２−５−フルキレン基を懺わし、Ｈｌは水素原子、Ｃ１ −６−アルキル基又にＣ３−〒−アルコキシアルキル基を懺わし　１２にアミノ 基（ＮＢ２）を衣わし　１３にＣ１〜６−アルキル基又は０３〜フーアルコキシ アルキル基會狭わし、Ｒ４及びＨＩＳに同じか又に異なっていて、不紫原子、ヒ ドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル基、Ｃ工 、−フルキル基、０１〜４−アルコキシ基、全部又は部分的に弗素原子により１ に俟されたＣ１〜４−アルコキシｉ、ｃｌ−４−アルコキシカルボニルｉｋ、Ｃ ２〜！Ｉ−７シル基、７ミノ基又にモノー又にジ−Ｃ１〜番−フルキルアミノミ ｋ衣わし、Ｒ８にアリール基を社わしかうＲ９にアリール基１１−貴わし、この 際アリール基に式二〇塊を表わし、このｉ＃ＨＩＧ及びＨｌｌに同じか又は異な っていて、水素原子（Ｈ）、ｃｌ＋−４−フルキル基、Ｃ１，４−アルコキシ基 、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はトリフルオルメチル基ｉｒ表わ丁〕の化合物 及びこれらの化合物の塩である。

態８ＪＩＩ！Ｌの本発明による優れた化合物框、式中Ｃｙかフェニル金、２−ニ トロフェニル＆、３・ニトロフェール基、２−シアノフェニル基、３−シアノフ ェニル基、２−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−フェニル基、３ −（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−フェニル基、２−ジフルオル メトキシ７ｆｆ−ニル基、３１’フルオルメトキシフエニル基、２−クロルフェ ニル基、６−クロルフェニル是、２．３−ジクロルフェニル基、２−フルオルフ ェニル基、６−フルオルフェニル基、２−トリフルオルメチルフェニル基、３− トリフルオルメチルフェニル基又はペンプキシジアプリル基を巽わし％Ｅかエチ レン基（−ｃＨ！ｃｍ、−）、トリメチレン基（−ＣＨｌ−ＣＨ２−ＣＨ２−） 又はペンタメチレン基（−ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ）１２−Ｃｆｌ、−Ｃｆｌ、−） 　ｉ表わし　Ｈｌがメチル基を表わし、Ｒ３１かアミノ！（ＮＨｉ）’ｔ−にわ し、Ｒ３がメチル基、エテル基又にメトキシエテル基１１−懺わし、Ｒ８がアリ ール基を懺ゎしかつＲ９かアリール基ｔ−表わし、この際アリール基に式：の塩 を夛わし、この際Ｒ”’＆びＲ１１は同じか又は異なっていて、７２１原子（Ｈ ）、メチル基、メトキシ養、塩素原子、弗素原子、ヒドロキシ基又にトリフルオ ルメチル基を社わ丁式ｌａのもの及びそれらの化合唆−の塩である。

態様ａの本発明による有か」な化合繊・に、式中のｃｙが６−ニトロフェニル秦 、２−／ロルフェニル基、２．３−ジクロルフェニル基、２−トリフルオルメナ ルフェニル基又ａベンゾキシジアゾリル基？！−表わし、Ｅがエチレン基（−Ｃ Ｅ、−ＣＨ，−）、トリメチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）又はペンタ メチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）　ｋｌ”衣わし、 Ｈｌがエチル基を辺わし、Ｒ２がアミノ基（ＮＨ２）　ｋ表わし、Ｒ３がメチル 基又はエチル基を衣わし、Ｒｅがフェニル基を表わしかつＲ９がフェニル基を衣 わ１式１ａのｔの及びそｎらの煤である。

特に有利な態様ａの本発明による化合物に、人中のＣ７’６Ｋ　３−ニトロフェ ニル憂ｒ表わし、Ｅがエチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）又にトリメチレン基（ −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨｚ−）２ｆｚわし　Ｒ１がエチル基を衣わし、Ｒ２が７ ミノ基（ＮＨ２）　ｋ衣わし　Ｒ３がメチル々又はエチル基を衣わし％　Ｒ８が フェニル基に’ｔＭわしｔｌ）つＲ９がフェニル基を衣わ１式１ａのもの及びそ れらの塩である。

態様ａの本発明による化合物として例えは次のものが李げらｎる：２−アミノー １．４−ジヒドロ−６−ｊｆシル−−（３−ニトロフェニル）　−ｋ’　リシン −６゜５−ジカルボン融−６−エテル−５−［２−（４，４−ジフェニルピペリ ジル−１）−エテルツーエステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メテｓ −−４−（６−ニトロフェニル）−ピリジン−３、５−ジカルボン酸−６−（２ −メトキシエチル）−５−［３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−グロ ビル〕−エステル、２−７ミノー１．４−ジヒドロ−６−メナルー４−（６−ニ トロフェニル）−ピリジン−６゜５−ジカルボンさ−３−メナルー５−（４−（ ４，４−ジフェニルピペリジル−１）−デナル］−エステル、２−アミノ−１， ４−ジヒドロ−６−メテルー４−（２−ニトロフェニル）−キリジン−３、５− シカルざン酸−６−メチル−５−［２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１） −エテルツーエステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−ニテルー４−（６ −ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボンｍ−３−メチル−５−（２ −（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エチル〕−エステル、２−アミノ− １，４−ジヒドロー６−メテルー４−（３−ニトロフェニル）−ビリジンー３． ５−ジカルボン＠−３−（ニア’ロピル−２）−５−（２−（４，４−ジフェニ ルピペリジル−１）−エチル］−エステル、２−アミノ−１，４−ジヒ）’０− ６−メテルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン赦− ６−ヘキシル−５−［２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エチル〕− エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メナルー４−（３−ニトロフェ ニル）−２！Ｊジン−６，５−ジカルボン酸−３−（２−ｎ−メトキシエチル） −５−（２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エテルツーエステル、２ −アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メナルー４−（６−ニトロ２エニル）−ピリ ジン−３，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−（２−（４，４−ジ（４−メト キシフェニル）−ピペリジル−１〕−二ナル）　−エステル、２−アミノ−１， ４−ジヒドロ−６−メナルー４−（２−）リフルオルメテルフェニル）　−ヒＩ Ｊ　シン−３，５−ジカルボン＠−６−エナルー５−［２−（４，４−ジフェニ ルピペリジル−１〕−エテルツーエステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６ −メテルー４−［３−（１。

１−２　＊　２−７　）　ｙ　フルオルエトキシ）−フェニル〕−ピリジンー３ ．５−ジカルボン酸−６−メナルー５−［２−（４，４−ジフェニルピペリジル −１）−エチル〕−エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メテルー４ −（２−ジフルオルメトキシフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボンｒｉ！ ！−３−！チル−５−［２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１〕−エチル〕 −エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メテルー４−（２−ジフルオ ルメトキシフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン＃−６−ニテルー５−（ ４−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−デテル〕−エステル、２−７ミノ ー１．４−ジヒドロ−６−メテルー４−（３−ニトロフェニル）−キリジン−６ ，５−ジカルボンに−３−メナルー５−（２−（４，４−ジヒドロキシフェニル ピペリジル−１）−エチル〕−エステル、２−アミノ−４−（２，３−ジクロル フェニル）−１，４−ジヒドロ−６−ノナルビリジン−３，５−ジカルボン＃１ −６−メナルー５−［２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エテルツー エステル、２−アミノ−４−（２，１，３−ベンゾキシジアゾル−４−イル）− １，４−ジヒドロ−６−メチルｔリジン−６，５−シカ／Ｉ−ボン敞−６−メチ ル−５−（２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エテル］−エステル、 ２−アミノ−４−（３−シアンフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−ノナルビリ ジン−３，５−ジカルボ２版−３−メチル−５−（２−（４，４−ジフェニルピ ペリジル−１）−エチル］−エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メ ナルー４−（２−メトキシフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−６− メナルー５−［２−４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エテルツーエステル 、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メナルー４−（２−ピリジル）−ピリジ ン−３，５−ジカルボン酸−３−メナルー５−（２−（４，４−ジフェニルピペ リジル−１）−エテルツーエステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メナ ルー４−（５−メチル−２−ナエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン＃−６ −メテルー５−（２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エテルツーエス テル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メテルー４−（６−ニトロフェニル ）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メナルー５−　（２−［４−（４− クロルフェニル）−４−フェニルヒヘ＋７　シル−１〕−エチル）−エステル、 ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−ピ リジン−３、５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［３−（４，４−ジフェニル ピペリジル−１）−プロピルツーエステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６ −エナルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン鈑−３ −メチル−５−（３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピルツーエ ステル、２−７ミノー１．４−ジヒドロ−６−メテルー４−（３−ニトロフェニ ル）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−（プロピル−２）−５−（３−（ ４，４−ジフェニルピペリジル−１）−ゾロビルツーエステル、２−了ミノー１ ．４−ジヒドロ−６−メナルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３、５ −９カルざンｅｉｋ−３−へキシル−５−（３−（４，４−ジフェニルピペリジ ル−１）−７’ロビル〕−エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メナ ルー４−（６−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボンｅＲ−５−（ ２−ｎ−ブトキシエテル）−５−（３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１） −プロピルツーエステル、２−７ミノー１．４−ジヒドロ−６−メテルー４−（ ３−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン＃Ｒ−３−メチル−５− （！ｌ−［４，４−ジ（４−メトキシフェニル）−ピペリジル−１〕−プロピル ）−エステル、２−７ミノー１．４−ジヒドロ−６−メテルー４−（２−トリフ ルオルメナルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−エテル−５− Ｃ３−Ｃ４，４−ジフエニルピペリジル−１）−ゾロビルツーエステル、２−ア ミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−［３−（１，１，２，２−テトラブ ルオルエトキシクーフェニル］−ピリジン−３，５−ジカルボン＠−３−メナル ー５−［３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−ゾロビルツーエステル、 ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メテルー４−（２−ジフルオルメトキシフ ェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン＆−３−エテル−５−（３−（４゜４ −ジフェニルピペリジル−１〕−プロピルツーエステル、２−７ミノー１．４− ジヒドロ−６−メナルー４−（６−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジカ ルボン酸−６−メチル−５−（３−（４，４−ジヒドロキシフェニルピペリジル ＋１）−ｆロビル〕拳エステル、２−アミノ−４−（２，３−ジクロルフェニル ）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３゜５−ジカルボン酸−３−メチ ル−５−（３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プｐビル〕−エステル 、２−アミノ−４−（２，１，３−ペンジキシジップルー４−イル）−１，４− ジヒドロ−６−メチルビリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メナルー５−［！ １−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピルツーエステル、２−アミ ノ−４−（３−シアンフェニル）−１，ａ−＆ヒドロー６−メテルヒリシンー３ ．５−ジカルざン除−３−メチル−５−（３−（４゜４−ジフェニルピペリジル −１）−プロピルツーエステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル− ４−（２−メトキシフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルざン酸−３−メチル −５−（３−（４，４−ジフェニルピペリジルー１）−７’ロビル〕−エステル 、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メテルー４−（２−ピリジル）−ピリジ ン−３，５−ジカルボン酸３−メチル−５−［３−（４，４−ジフェニルピペリ ジル−１）−プロピルツーエステル、２−７ミノー１゜４−ジヒドｔ２−６−メ テルー４−’（５−ノナルー２−チェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 −３−メチル−５−［３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピルツ ーエステル及び２−アミノ−１゜４−ジヒドロ−６−メテルー４−（３−ニトロ フェニル）−ぎりジン−３，５−ジカルボン飯−３−メチル−５−（３−（４− （４−クロルフェニル）−４−フェニルピペリジ゛ルー１〕−プ゛ロピル）　− エステル及ヒそれらの塩。

本発明のもう１つの態＆（態様ｂ）に弐ｌｂ：〔式中Ｃ７に式： の塩であり、この際、Ｙは酸素原子（０）、硫黄原子（８）、ビニレン基（−ｃ ａ−ｃｎ−）、アゾメナン基（−ＣＨ−Ｎ−）又は式： の基を表わし、ＡＸは０２〜４−フルキレンｉｔ？［わし、Ａｔ）Ｃ，−４−フ ルキレン基又ｔｚｃ２−フルキレンオキシ−Ｃ２−フルキレン基七表わし　Ｒ１ 及びＲ２ニ同じか又は異なっていて、ｅａ＆子、００〜６−フルキル基又ｈ　Ｃ ３〜７−アルコキシアルキル基を扛ゎし　Ｒ３区本素原子、Ｃ１〜６−アルキル 基又ＬｒＬＣ３〜フーアルコキシアルキル基を衣わし　Ｒ４及びＲ５に同じか又 に異なっていて、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基 、トリフルオルメナル基、０１〜４−フルキル基％ｃｌ＋＋４−アルコキシ基、 全部又に部分的に弗素原子によりｆｌ侠されたＣ１一番一アルコキシ養、Ｃ１〜 番−アルコキ７カルボニルｈ、０２〜＋５−７シル基、アミノ基又にモノ−又σ ジーｃｌ＋−４−フルキルアミノ基に表わし　Ｒ８にアリール基を表わし、かつ Ｒ９にアリール基″’に表わし、この際アリール基に式：の塊ｋｉわし、この際 ＲＩＯ及びＲ”ｔ’！同じか又は異なっていて、水素原子（Ｈ）、Ｃ１−４−ア ルキル基、ｃｌ＋４＋アルコキシ基、ハロゲンＭ子、ヒドロキシ基又ニトリフル オルメチル基を衣わ丁〕の化合物及びこれらの化合物の塩である。

強調すべき実施ｆＩｌｂの不発明による化合ａｉｌＩＪは、式中の０７　ｄｉフ ェニル基、２−ニトロフェニル基、３−二トロフェニル＆、２−シアノフェニル 基、６−シアノフェニル基、２−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシク ーフェニル基、３−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−フェニル基 、２−ジフルオルメトキシフェニル会、６−ジフルオルメトキシフエニル基、２ −クロルフェニル基、６−クロルフェニル＆、２．３−ジクロルフェニル基、２ −フルオルフェニル＆、６−フルオルフェニル＆、２−）ＩＪフルオルメナルフ ェニル基、３−ト！Ｊフルオルメナルフェニル基又はベンゾキシジアゾリル基に ＆わし　Ａｌがエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）　ｋ衣わし、Ａ２がエチレン基 （−ＣＨ２ＣＨ２−）　又ｔ’Ｘエチレンオキシエナレン基（−ｃａ、−ｃａ、 −ｏ−ｃａ２−ｃａ２−　）　ｋ表わし、Ｒ１がメチル基を衣わし　Ｒ２がメチ ル基ｋＦ２わし　Ｒ３がメチル基、エテル基又セメトキシエチル基を表わし、　 Ｒ８ｄｉ７１Ｊ−ル基４１わしかつＲ９がアリール基を辰わし、この際アリール 基は式： のＪｉＪｌｆ表わし、この際Ｒ”ＥＬび１１１は同じか又は異なっていて、水素 原子（Ｈ〕、エテル基、メトキシ基、堪索原子、弗素原子、ヒドロキシ基又にト リフルオルメナル基？衷わ丁式１ｂのもの及び七れらの化合物の塩である。

態様すの有利な本発明による化合物に、式中のｃｙが３−ニトロフェニル基、２ −クロ／Ｌ−フェニルｔｂ。

２．３″″ジクロルフエニル基、２−１−リフルオルメテルフェニル基又にベン ゾキシジアゾリル基七表わし、Ａ１がエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−ン會弄わし 、Ａ２かエナＬ／　ンｆｉ　（−ＣＨ２ＣＨ２−）　又ｎエナレンオキシエチレ ン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨ，−）　’ｉ老わし、Ｒ１かメチル 基を表わし、Ｒ２がエテル基を表わし　Ｂ３がエテル基又にエテル基を衣わし　 Ｂ８がフェニル基を表わしかつＲ’　ｄｉ　フェニル基を衣わ丁式１１）のもの 及びそれらの塩である。

態様すの物に有利な本発明による化合物に、式中のＣｙが６−ニトロフェニル基 を表わし、ＡＩがエチレン基（−ＣＢ２ＣＨ２−）　ｋ弄わし、Ａ２がエチレン 基（−ＣＢ２ＣＨ２−）’を異わし、Ｒ１がメチル基を懺わし、Ｒ２がメチル基 を嚢わし　Ｒ３がメナルＭ’ｃ衣わし　Ｒ８がフェニル基を衣わしかつＲ９がフ ェニル基’ｋｆｆわ丁式ＩｂＯもの及びそれらの塩である。

態＆ｂの本発明による化合物として例えは次のものが挙げられる：１．４−ジヒ ドロー２．６−ジメテルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジ カルボン酸−３−エテル−５−（２−［２−（４゜４−ジフェニルピペリジル− １）−エトキシツーエチルｌ　−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメテ ルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルポン＆−３−（２ −メトキシエテル）−５−［３−（３−（４、４−ジフェニルピペリジル−１ン −フロボキシ］−ｆロビル）　−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメナ ルー４−（２−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン畝−３−メナ ル−５−（２−［２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ〕−エ テル１−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジエテルー４−（３−ニトロフ ェニル）−ピリジン−６，５−ジカル〆ンν−６−メテルー５−　（２−（２− （４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシツーエテル）　−エステル、 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメナルー４−（３−二トロフェニル）　−ピリジ ン−３、５−シカルざンｍ−３−（プロピル−２）−５−［２−［２−（４，４ −ジフェニルピペリジル−１）−エトキシツーエテル）　−エステル、１．４− ジヒドロ−２，６−ジメチル−４＝（６−ニトロフェニル）−ぎリジン−６，５ −ジカルボン酸−３−へキシル−５−（２−［２−（４，４−ジフェニルピペリ ジル−１ン−エトキシ］−エテル）−エステル、１．４−ジヒド、ロー２．６− ジメテルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルざン＠−３ −（２−ｎ−ブトキシエテル）−５−（２−［２−（４，４−ジフェニルピペリ ジル−１）−エトキシツーエチル）　−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６− ジメテルー４−（２−）リフルオルメテルフェニル）−ピリジン−６，５−ジカ ルざン酸−６−エテル−５−（２−（２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１ ン一エトキシ〕−エテル）−エステル、１．４−ジヒドｃｌ−２ｍ　６−ジメナ ルー４−［３−（１，１，２，２−テトラブルオルエトキシ）−フェニルツーピ リジン−３，５−ジカルボンに−３−メチル−５−（２−［２−（４，４−ジフ ェニルピペリジル−１）−エトキシ〕−エナル）　−エステル、１．４−ジヒド ロ−２，６−ジメテルー４−（２−ジフルオルメトキシフェニル）−ピリジン− ６，５−ジカルボン酸−６−エナルー５−　（２−（２−（４，４−ジフェニル ピペリジル−１ン一エトキシ〕−エテル）−エステル、１．４−ジヒドロ−２， ６−ジメテルー４−（３−ニトロフェニル）−２リジン−３、５−ジカルボンｗ ！−３−メチル−５−［２−［２−（４，４−ジヒドロキシフェニルピペリジル −１）−エトキシ〕−エテル）　−エステル、４−（２，３−ジ／ロルフェニル ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメテルビリジンー３．５−ジカルボン瞭−３ −メナルー５−　（２−Ｃ２−Ｃ４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキ シツーエチル）　−エステル、４−（２，１，３−ベンゾキシジアゾル−４−イ ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメテルビリジンー３．５−ジカルボン酸− ３−メチル−５−ｔ２−（２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１〕−エトキ シツーエテル）　−エステル、４−（３−シアンフェニル）−１，４−ジヒドロ −２゜６−ジメテルピリジンー３．５−ジカルボン＃−３−メチル−５−（２− （２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ］−二ナル）　−エス テル、１゜４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４−（２−メトキシフェニルンー ビリジン−６，５−ジカルボン＃−３−メナルー５−　（２−［２−（４，４− ジフェニルピペリジル−１）−エトキシツーエチル）　−エステル、１．４−ジ ヒドロ−２，６−ジメテルー４−（２−ピリジル）−ピリジン−６，５−ジカル ボンｒｉｋ−５−メチル−５−（２−（２−（４，４−ジフェニルピペリジル− １）−エトキシツーエチル）　−エステル、１゜４−ジヒドロ−２，６−ジメテ ルー４−（５−メチル−２−チェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン酸−３ −メチル−５−（２−［２−（４，４−ジフェニル１：　ＫＩＪ　シル−１）− エトキシツーエテル）−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４− （２−ニトロフェニル）−ビｖｖンー３　＠　５−シカ＃＠ン酸−３−メチル− ５−［３−［３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−ゾロボキシ〕−プロ ピル）−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジエテルー４−（６−ニトロフ ェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボンｈｉｔ−３−メチル−５−（３−（３ −（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロポキシ〕−フロビル）　−エス テル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４−（３−ニトロフェニル）−ピ リジン−３，５−ジカルポン酸−６−（プロピル−２）−５−１３−ｃｓ−（４ ，ａ−ジフェニルピペリジＡ−１）−プロポキシ〕−ゾロビル）　−エステル、 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４−（６−ニトロフエニ、−）　−ピリ ジン−６，５−ジカルボン酸−６−へキシル−５−（３−［３−（４，４−ジフ ェニルピペリジル−１）−プＣボキシ〕−プロピル１−エステル、１．４−ジヒ ドロ−２，６−ジメテルー４−（６−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジ カルざン薩−３−（２−ｎ−デトキシエテルンー５−　［３−（３−（４，４− ジフェニルピペリジル−１）−プロポキシ］−ゾロピル）　−エステル、１．４ −ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−）　リフルオルメナルフェニル）　 −ビリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エナルー５−（３−（３−（４，４− ジフェニルピペリジル−１）−プロホキシ〕−ゾロピル１−エステル、１．４− ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオルエ トキシ）−フェニル〕−ヒリジンー６．５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（ ３−（３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１〕−ゾロポキン〕−プロピル１ −エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメナルー４−（２−ジフルオルメト キシフェニル〕−ｔリジン−３，５−・ジカルざンに−３−エテル−５−（３− ［３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−ゾロボキシ〕−プロピル）　− エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメナルー４−（６−二トロフエニル） −ピリジン−３，５−ジカルボン除−３−メナルー５−　（３−（３−（４，４ −ジヒドロキシフェニルピペリジル−１）−プロポキシツープロピル）　−エス テル、４−（２，３−ジクロルフェニルツー１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチ ルビリジン−６゜５−ジカルボン酸−６−メナルーｓ−ｔｓ−ｃｓ−（４，４− ジフェニルピペリジル−１）−プロポキシ〕−プロビル）−エステル、４−（２ ，１，３−ベンゾキシツブゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２゜６−ジメ チルピリジンー６．５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−（３−（４，４ −ジフェニルピペリジル−１）−プロポキシ］−７’ロピル）−エステル、４− （３−シアンフェニル）−１，４−ジヒドロ−２゜６−ジメテルビリジンー３． ５−ジカルざンｍ−３−リシル−１）−：ｆロボキシ）−フロビル）−エステル 、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメナルー４−（２−メトキシフェニル）−ピリ ジン、＋　３　、５−ジカルざン瞭−３−メナルー５−　（３−（３−（４，４ −ジフェニルピペリジル−１）−プｏボキシ〕−プロピル１−エステル、１，４ −ジヒドロ−２，６−ジメナルー４−（２−ピリジル）−ピリジン−３，５−ジ カルボン酸−３−メチル−５−（３−［３−（４，４−ジフェニルピペリジル− １）−プロポキシツープロピル）−エステル及び１．４−ジヒドロ−２，６−ジ メナルー４−（５−メチル−２−ナエニル〕−ピリジン−６，５５−９ｔｉｓ− ン＃１ｌ−５−メｆルー５−　（３−［３−（４゜４−ジフェニルピペリジル− １〕−プロポキシツープロピル）　−エステル及びそれらの塩。

式ｌの化合物は１．４−ジヒドロピリジンにおける４−位にキラリティ中心を七 する。従って不発ｌ３１３はエナンチオマー及びもう１つのキラリティ中心の存 在でジアステレオマー並びにそれらの混合物及びラセミ比色 ＊　＠　ｋ　％ｌ含する。これに関しては、ジヒドロピリジンにおける４−位に 同じ配室を刊するエナンチオマー、例えはエナンチオマー（−）−２−アミノ− １，４−ジヒドロ−＜５−メチル−ａ−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３ ，５−ジカルボン酸−６−エナルー５−［３−（４，４−ジフェニルピペリジル −１）−ゾロピル〕−エステルもしくｆｌ（−）−１，４−ジヒドロ−２，６− ジメテルー４−（３−二トロフェニル）−ビリジンー３．５−ジカルざン酸−３ −メナルー５−　（２−（２−（４，４−ジフェニルピペリジ／＆−−ｉ）−エ トキシ〕−エナル）　−エステル−塩酸頃かをに■利でめり、これらに改長５８ ９　ｎｍの山蛤偏光ｔ〔α）、−−Ｌｌ、９°もしくに　〔α］、−−５６−１ °（Ｃ■１、メタノール）で旋回δゼる。

本発明のもう１つの目的に、不発ＩＭＶＬよる化付物及びそれらの塩のｈ法であ る、この方法に次のことｔ物像とする、丁なわち、 ｔ　態様ａの化合物の製造には、式１ａ：のアミシフ１１式ｌａ： のＩ−ケトカルざン酸誘等体と、又に のベンジリデンカルメン酸誘導体と、七のものとしてヌに七の塩の形で反応さセ 、幻・り所望の賜金にに引ａぎ得られる塩を遊峙頃暴に又ｒＸ得ら才する塩基を 塩に変えるし式中Ｃ７％Ｅ％ＲＡ　、　Ｂ２、Ｒ５、Ｒ′、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９ に態様ａｌｃ対して挙げ次ものである〕。

丈にこの方法に次のことｔ軸位とする、丁なわち２、恕様すの化合物七叙造する ために、ａ）式１１ｂ： の件皮酸訪橢体ｔ１式１［１ｂ： のエナミン誘導体と、又に ｂ）式１ｔ）の往皮酸誘導体ｔアンモニア及び式ｌｖ二のアルデヒド１１式■の エナミン及びβ−ケトカルボのアミンと、七のものとして又は七の塩の形で、反 応さゼ、かつ所望のを合には引続き、得られる塩を遊離塩基に、又は得られる塩 基を塩に変える〔式中Ｃ７゜Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８ 及びＲ９は憩ｋｌ）Ｋ刺して挙げたものであり、２にそれに結合しているカルボ ニル基と一緒にカルボキシル基又は反応性のカルボン翫誘導体（例えはカルボン 蔽ハロデニド）を示しかつＹに離脱性基【示す〕。

本方法の生尼物に、式ｎ！Ｌ、ｌｂ、Ｉｎｔ、ｍｔ）及びバ〜■においてｔｐ基 もしくに記号ＣＦ、Ｅ、Ａｌ。

Ａ２、Ｈｌ　％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｌｓ、　Ｒ”　ｋ　Ｕ　Ｒ’　ｔＬ　請求 ＋７）乾１に等げたものであり、２にそれに結合しているカルボニル基と一緒に カルざキシル基又に反応性のカルざン酸誘尋体を示しかつＹに離脱性基を示すも のである。

ｔＥＬびＺによる方法を過当な、殊に不活性有桜浴剤中で実施する。例えにアル コール、例えはエタノール、メタノール、インプロパツール又扛愉Ｋ　Ｃ−ブタ ノール、炭化水素、例えはドルオール又はキジロール、エーテル、例えはジオキ サン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノエナルエーテル 、グリコールジメチルエーテルヌに他の、缶えＦｉ％ｒ−性浴剤、例えはジメチ ルホルムアミド、ジメナルスルホキシド、７セトニトリルヌにへキサメチル燐酸 トリ７ミド又に塩素化された戻化Ｘ累、例えは塩化メチレン、りｐロホルム又は テトラクロルエナレンが挙げられる。

反応一度に（エダクトの反応性に応じて）広い範囲で変化して良い。一般に反応 は２０℃〜１５０℃、殊に２０℃〜１００℃の温度で、竹に使用する浴剤の沸騰 編成で実施する。

本発明による先による方法の実施に塩基性姿合剤の存在で、例えはアルカリ金属 アルコラード、例えはナトリウムエチラート又にナトリウムエチラートの存在で 行なう。

２による方法は似準圧で又に高めた法度で実施することができ、この際、標準圧 での作東が規準であり、高めた圧力に脣にアンモニアとの反応の際に＆杓するこ 、とができる。

本発明による変法ａ　％　ｆによる方体の笑Ｆｕｆ）−に框、反応に関与する試 剤を通例上のつと七ル規定量で使用するが、七の除（反応条件に応じて）所望の 場合には過剰ｋ（例えは変法す及びｄにおけるアンモニアの）を使用することも できる。

変成ｇによる方法の実施の除には、変法亀〜ｆの一合と同様の反応条件を適用す るが、（ｌｔ換基２の極短に応じて）場合により付加的な処ｆｌｉ［が必蛍であ る。２が例えはヒドロキシル基でおる場合Ｋに、反応に有利に水を隘脱する又に 水と結合する結合剤（例えはジシクロへキシルカルボジイミド）の存在で実施す ることができる。２かハロゲン原子（例えは塩素原子）である場合には、反応に 所望の場合にに塩基（例えは有後性のｔ−アミン、例えはトリエチルアミン又は 無機のＩＲ酸塩、例えば炭酸す）ＩＪウムンの存在で冥りすることができる。

変ｇｈによる方法の実施の除には、変法ａ″−ｆの場合と同様の反応条件を適用 する。反応は、例えは８−もしくＱｔ−アミンの製造のために公知であるような 場合には塩基（例えＩＩ′ｉ熱様次酸塩、例えは炭峨カリウム）の存在で又はア ミン店のｊＭｆｉｆｉ量の使用下でｓｔｉ、＝することができる。

同様に本発明の目的であるエナンチオマーで純粋な化合物及び七の塩は、例えは 前記の方法により得るラセミ化合＠會エナンナオマーで純粋な光学的活性の−と 反応嘔ゼ、得るジアステレオマーの塩七分離し、所望のジアステレオマー塩から 塩基の龜加によりエナンチオマーを遊献嘔七かつこれｔ所望の一合にに引続きそ の塩に変えることによって得る。

光学応活性酸としては、例えばジー０．σ−Ｐ−）ルオイル酒石ν又ｔ１％にジ ー０．σ−ベンゾイル酒石酸が挙けられる。分離方法として殊に朽結晶が過当で ある。

この方法で分離てれた、立体配量的に単一のジアステレオマー塩ｔ％殊に無桜堰 基、例えばアンモニアの添加により又は塩基性イオン交換体により光学的に活性 の、エナンチオマーで純粋な本発明による化合物に変える。

エナンチオマーで純粋な化合物の製造のためのこの方法は、殊にｍａｔのエナン チオマーで純粋なジヒドロピリジンのＩＲｍのために使用する。

選択的に、エナンチオマーで純粋な中間組成物から出発することによって、エナ ンチオマーで純粋な本発明による化合＠を得る。この際物にエナンチオマーで純 粋な弐級の１．４−ジヒドロピリジンが挙げられ、これから（変法ｇで記載した ような）アミン誘尋体Ｘとの反応により、所望のエナンチオマーでｋｗｉｐな本 発明による最終主成物を得る。この方法は殊に慾様すのエナンチオマーで純粋な ジヒドロピリジンの製造に行なう。

を又にＺにより得られる本発明ＶＣよる物質の単離及びｎ製に、自体公知の方法 で、例えは溶剤ｋＸ空中溜テレ、かつ得る残渣を過当な溶剤から朽結晶ちセ、又 に通例のｎ製法、例えは過当な叉持材料のカラムクロマトグラフィーにかけるよ うにして行なう。

酸付加塩に、過当な浴剤中に、例えは塩素化された炭化水素、例えは塩化メナレ ン又はクロロホルムヌに′ＦｊＴ望の酸を含有する又に七れに所望の飲を引続き 面加する低分子の脂肪族アルコール（エタノール、インゾロパノール〕中に遊＃ Ｑ＠基を溶解することによって得られる。

堰に、沈殿塩に釣するａｔ過、査沈殿、非浴′ＰｐＦ剤を用いる沈殿により、又 に浴剤の蒸発により得られる。

得られる基音例えばアンモニア水溶液でのアルカリ性化により遊離塩基に変換す ることができ、これｔ揶び酸付加塩に髪えることができる。この方法で薬物学的 に非証谷性の酸付加塩を薬物学的に綾容性の酸付加塩に変換するＯとができる。

ｌｔ１発化金化合物献に公知であるかヌに文献に公知の方法に従って較遺するこ とができる。ベンジリデンカルボン酸誘導体ｍａに例えはジョーンズ（（）、　 Ｊｏｎｓａ）’＝　（Ｏｒｇ、ＲｅａＣｔｉＯｎ８　、　ＸＶ巻、２０４負以降 （１９６７年）中の”　Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　Ｃｏｎｄｅｎａａｔ ｉｏｎ　−］に従って製造することかできる。アミジンＩｌａに、ヤマナカ（Ｈ ６ｙａｍａｎａｋａ　）　％看、ヘテロサイクルズ（ａｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ 　）　（１９７６年）、１８５４により製造することかできる。桂皮叡誘導体１ １ｂ及びベンジリデンカルざン酸誘導体ｖ１ｒ１例えはジョーンズ者［Ｑｒｇ− Ｒｅ＆ｃｔ１０ｎ８、ＸＶ巻、２０４負以降（１９６７年）甲の”’　Ｔｈｅ　 Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ″〕に従って製造すること ができる。エナミン誘導体■ｂもしくにエナミン■に例えはコープ（Ａ、　Ｃ− Ｃｏｐθ）者〔ジャーナル・オデ・ザ・アメリカン・ケミカル・ンサエテイ（Ｊ 、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　６７巻、１０１７負（１９４５年 ）］に従って得られる。β−ケトカルメン酸誘導体■及びケト化合物■にボルマ ン（Ｂｏｒｒｍａｎｎ）著〔ホウベン−ウィル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　） 、メトーデン・デア・オルガニツシエン・ヒエミー（Ｍ８ｔｈｏａｅｎａｅｒ　 Ｑｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）、■／４巻、２６０頁以降（１９６ ８年）における°ウムゼツツウング・フォノ・ジケテン中ミツト・アルコホーレ ン、フエノーレン・ラント曽メルカプタネン（’［Ｊｍｓｅｔｚｕｎｇ　ｖａｎ ｌ）ｉｌｃｅｔｅｎ　ｌｉｔ　ＡｌｋＯｈＯｌｅｎ　％ｐＭｎｏｌｅｎ　ｕｎａ 　Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ）”又はオイカワ（Ｙ、　Ｏｌｋａｗａ　）等塩ジャ ーナル・オプ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　） 　４３巻、２０８７負（ｉ９７８年ンにより製造することができる。化合物■ｒ Ｘ相応する出発化合物から変法ａ〜でと同様にして得られる。エナンチオマーで 純粋な化合物の製造のために必髪なエナンチオマーで細枠な１゜４−ジヒドロピ リジンｌ１ｔｘ、ケミカル拳アンド・７アルｆｆ　コＯティカフ＋−プレナン（ （ｈｅｍ、　ｐｈａｍ、Ｂｕｌｌ、　）２８巻、２８０９員（１９８０年）から 公知であり、又はそれに従って得られる。化合物ｘＯ相応するビペリジントオメ ガーハロゲンアルカノールとの反応により得られる。ジヒドロピリジン誘導体Ｘ Ｉに式■のエナミンと例えは相応してｔ＝ｐちれたオメガ−ハロゲン−２−アシ ル−アクリル酸エステルとの反応により得られ、これはそれ目体で査び式■のア ルデヒド及び過当なベーターケト−オメガ−ハロゲンカルボン酸エステルから得 られる。

前記の製法は説明のためにのみ挙げられていて、本発明による式ｌの化合物の製 造はこの方法に限定されるものでにない。むしろこの方法のあらゆる変法を同じ ゃり方で本発明の化合物の製造に使用することも可能である。

次の製造実施例につぎ、本発明？評説するが本発明はこれらに限定ちれるもので にない。９ｃｈｍｐ、に断点を弄わし、ｈは時間を弄わし、ＫＰ、に沸点７表わ し、ｚｅｒｓ、は分解を嚢わ丁。

一二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン＃に−６−メテルー５−　 （２−［２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ〕−エナル）　 −エステル−塩酸塩 ２−７セナルー３−（３−ニトロフェニル）−アクリルｚ−２−（２−（４，４ −ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ〕−二ナルエステル５．４９及Ｕ３− ７ミノクロトン酸メチルエステル１．２．９に２−プロパツール５０ｍ１及び酢 酸０．５１１Ａ中で還流下に５ｈ沸騰加熱する。冷却した溶液を製動乾固し、固 体の泡立った残渣を少量のジクロルメタン中に浴かし、かつその溶液に３Ｘ２０ ３珪酸デルを介してクロマトグラフィーにかける（溶離剤ニジクロルメタン／メ タノール／酢酸９＋１＋１）。生Ｊｆｔ＠７５　／　シＥ３　ンｋｆ！ｋＫＡ　 Ｌ、、残渣ｔジクロルメタン中に入れかつエーテル性塩Ｓｔ−加える。生成物溶 液を新たに一縮後に、残渣ｔジクロルメタン約１０ＷＬｔ中に溶かし、かつ表り 化合物ｔ１ジエチルエーテル及び石油エーテル同量部よりなる良好に撹拌した混 合物５００１１１ｊ中への徐々の滴加により非晶質で沈殿させる。Ｓｃｈｍｐ、 　：　１２４〜１３８℃、収量：４−（６−ニトロフェニル）−ピリジン−６， ５−ジカルボン醗−６−メチル−５−［２−［２−（４，４−ジフェニルピペリ ジル−１−エトキシ〕−エチルーエステルー塩酸垣 （−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４−（６−ニトロフェニル）− ピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−メチルエステル９９７■に塩化オキサリ ル３＋＋＋ｊ’ｉ加える。混合物ｔ１それ以上の気体発生がもにや読められなく なるまでの間、呈温で撹拌する。

無水ドルオール各５１の添加下で、混合＠會６回ｍ縮乾固する。得る褐色の固体 残渣’ｅｓｘジクロルメタンＢＷＬｔ中に懸濁名ゼ、懸濁液ｋＮｚ−気体処理下 でＮ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−メチル〕−４゜４−ジフェニルピペ リジン１．０９．！ｉｌ及びトリエチルアミン０．５１の０℃に冷却した溶液中 に滴加する。滴加後に混合物１１″室ａ″′Ｃ更に２ｈ撹拌し、次いで濃縮乾固 する。残留する帯褐色の残渣ｔジクロルメタン１００―中に入れ、かつ水容５０ −で６回抽出する。硫酸ナトリウムを介して有機相を乾燥後に、帯褐色の没明な 溶液を十分に濃縮し、かつ油状残渣１ｃ−２Ｘ３０！珪酸デルカラムを介して溶 離剤としてジクロルメタン／エタノール（９８＋２）ｔ−用いてクロマトグラフ ィーにかける。ｊロマトグラフイーで純粋な生Ｗｉｔ、＠フラクションの−ｉａ 後に、残−する帯黄色残渣ｔジクロルメタン５−中に入れ、かつ溶液にエーテル 性塩酸を加える。

塩酸塩溶液を新たに＃締乾諭した後に、固体の泡立った残渣ｔジクロルメタン３ μ中に溶かし、かつ生底物七石油エーテル／ジエナルエーテル（２＋１）ＩＩ中 への溶液の滴加により非晶質で沈殿嘔ゼる。沈殿の吸引＃逸及び乾Ｓｉ＆に、衣 組の化合＠ｒｓｃｈｍｐ−：１１８〜１２８℃（徐々に御所する）：〔α〕ゎ　 −−０，９゜（Ｃ−１、メタノール）；収量：４９０！Ｉ９が微細な灰色粉末と して得られる。

′５．１．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４−（６−ニトロフェニル）　− １’　ＩＪ　シンーｓ、ｓ−ｙカルどンば−３−メチル−５−（２−（２−（４ ，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ）−エトキシ〕−エナル）−エス テル−埴酸塩一本和物 ２−プロパツール８〇−及び米酢ｋ　０．５１１Ａ中のアセト酢酸−［，２−（ ２−（２−（４、４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ）−二トキシ〕− エテル１−エステル４．５４Ｊｉ’、３−ニトロベンズアルデヒド１．４１ｇ及 び３−７ミノクロトン酸１．２０ｇから、例１に記載したのと同様の出発化合物 の反応及び反応混合物の後処理により、３０ｈｍｐ、　：　１０６〜１１５℃（ 徐々に＆１解する）：収量：２．５ｇの非晶質粉末として表題の化合物が得られ る。

エタノール１５μ中の２−７セナルー３−（３−二トロフェニル）−アクリル酸 −（３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−ｒロｔル〕−エステル−塩酸 ［５，４９，９及びアミジノ酢酸エテルエステル−塩酸頃１．６７ｇの溶液に、 ナトリウム０．４６　ｇ及びエタノール２０１１２より１Ｉｌｉ　製８れたナト リウムエナラート溶液に６０分間以内に沸騰加熱下に滴加し、引続き更に３０分 間還流下に煮沸する。反応成分の濃縮後に得られる残渣ｔ１酢酸エチルエステル 、ＩＲｔ１２水垢ナトリウム浴液及び引続き水の間に分配する。有機相を硫酸ナ トリウムを介して乾ｖｋ後に＃緬し、残渣に３Ｘ３Ｑｃｍ珪酸ゲルカラムを弁し て溶離剤としてジクロルメタン／エタノール（９５＋５　）’を用いてクロマト グラフィーにかける。ＩＪＥ、厄智フラクションに９縮し、面体の泡立った残渣 を９象のメタノール中に入れる。最初の持続する弱い混濁にまでジエチルエーテ ル／石油エーテル（１＋１）を添加した後に、混合物を冷鷹厚に２４ｈ入れる。

表題の化合物がＢａｈｍｐ、　１７４〜１７５℃の微細な小板で晶出する。収ｆ ｉ　：　４．４　Ｊ９゜例４からのラセミ化合物１０１及びＤ−（＋）−０゜σ −ジベンゾイル酒石酸Ｘ和物６．０２　＃　ｔ−クロロポルＡ３００ｄ中で沸騰 加熱下に溶解δゼる。酢酸エテルエステル５０−のム加後に溶液を徐々に冷却さ −＋する。

最初の結晶（１０ｇ）′に得、これＩＩ−吸引ｍ過後に、クロロホルム／メタノ ール（４＋１　）よりな、６従金物中で沸騰加熱で再給晶名ゼる。冷却後に得る 第２の結晶Ｃ８，５９）’を新たに前記の溶剤混合物中で再鮎晶嘔ゼる。表題の ０．σ−ジベンゾイルタルトレー）ｋｑ８ｃｈｍＰ、　：　１７８〜１７９℃（ 分ｍ＞　；　（１，−＋　１０．３°　（ＣＷｌ、メタノールン：収量：　４． １　ＩＩのＷ黄色の粗針状結晶として得る。この塩でジクロルメタン３００１１ １ｊ中に溶かし、溶液ｔ℃アンモニア溶液２００ｍ１ｊでかつ引続き水容１００ μで３回抽出する。

硫酸ナトリウムを弁して有機相の乾燥後にｉｍｌ！！する。

残留する■体残渣會ジクロルメタン５社中に溶かし、溶液を石油エーテル１］中 に滴加することによって生成ＩｊＩＢを非晶質で沈殿さゼゐ。吸引濾過後に表題 の化合！［−％　ＳＣｈｍＰ、　：　９６〜１０４℃（徐々にｔ６ｍ）；〔α］ 、−−５６．１°　（Ｃ−１、メタノール）：収量：　２．３１　、！９の帯黄 色の微細粉末として得られる。

６．２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メナルー４−（６−ニトロフェニル） −ピリジン−３，５−シカ例４と同様にして、アセナル−５−Ｃ５−二トロフエ ニｋ）−１／リル鹸−［５−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−ペンナル 〕−エステル３．６０．９、アミジノ酢酸エチルエステル−塩し塩１．１１Ｎ及 び無水エタノール１７−中のナトリウム０．１５３　＃から２が ｈ　（Ｄ　反Ｅｂ　時ｒｚ　＝　Ｋ、廷題化合’ｔｍ　％　３ｃｈｍｐ−：　９ ８〜１２０℃（徐々に１１石石油エーテル１］中で沈＠）：収［：Ｌ９７ｇの灰 色粉末として得られる。

例４と同様にして、２−アセナル−３−（２，３−ジクロルフェニルツーアクリ ルｍ−（３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロｔル〕−エステル５ ．００．９　、アミジノ酢酸エテルエステル−ヒドロクロリド１．５５９及び無 水エタノール２５１中のナトリウ７．２１０ｍ＆から、セミフマレートへの変換 後に、表勉化合物’ｉ（Ｓｃｈｍｐ、　：　１９１〜１９３℃（メタノール／ジ エチルエーテルから）；収量：　５．０５　ｇの硬餉立方体の結晶として得る。

８．２−アミノ−４−（４−ベンゾＣｃ　］　［ｔ、２．５３も４乙らＬＬＬム 上二上上互ニヱ！上二二五二ｌｌ上−ビリジン−６，５−シカルざンＩ！１７− ３−エナルー５例４と同様にして、２−アセナル−６−（４−ベンゾ（：Ｃ］（ １，２，５〕オキシジアゾリル）−アクリル酸−Ｃ５−Ｃ４，４−ジフェニルピ ペリジル−１）−プロピル〕−エステル６．１１ｇ、アミジノ酢酸エチルエステ ル−ヒドロクロリド２−０１　ｆｌ及び無水エタノール３５１中のナトリウム２ ７６９から、赤組化合物がＳｃｈｍｐ、　：　１２７〜１６１℃（徐々に融解、 メタノール／ジエチルエーテルから）：収ｉｔ　：　２−７　ｇの微細な帝黄色 小１ｆＬ結晶として伯られる。

９２−アミノ−４−（２−クロルフェニル〕−１゜４−ジヒドロ−６−メナルー ビリジンー６．５−シカ゛　ルざン酸−３−エナルー５−［３−（４，４−ジフ ェニルピペリジル−１）−７’ロビル〕−エステル例４と同様にして、２−７セ テルー６−（２−クロルフェニル）−アクリル５−ｃｓ−ｃａ、ａ−ジフェニル ピペリジル−１）−プロピル］−エステル４．０２ｇ１アミジノ酢醒エテルエス テルーヒドロクロリト。

１．３３１１及び無水エタノール５０１中のナトリウム１８４ｍ１＋−らｉＭ化 合築がＢｃｈｚｐ、　：　１２５〜１２８℃（メタノール／ジエチルエーテルか ら）；収量：２．ハｇの倣細な＃黄色小板結晶として得らｉる。

１０．２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−トリフルオルメ ナルフェニル）−ピリジン−６，５−シカルボン＃−６−エナルー５−　［３− （４゜４−ジフェニルピペリジル−１−）−プロピル〕−工例４と同様にして、 ２−アセテルー３−（２−）リフルオルメナルフェニル）−アクリル酸−Ｃ５− （４゜４−ジフェニルピペリジル−１ン−プロビル〕−エステル４．２８ｇ、ア ミジノ酢戯エナルエステルーヒドロクロリド１．３３．！ｉ＋及び無水エタノー ルＪＱｄ中のナトリウム１８４りから赤組化合彌がＢｃｈｍｐ、　：　１１５〜 １１７℃（メタノール／ジエチルエーテルから）：収量：　３−３２．９の該軸 な帝買色小板結晶として得られる。

１ｔ　２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メナルー４−（３−ニトロフェニル ）−ピリジン−３，５−＆シカルボン＠−６−メチル−５−（２−（４，４−ジ フェニルｅ　ヘリｙルー１）−エテル〕−エステル例４と同様にして、２−アセ テルー６−（３−ニトロフェニル）−アクリル酸−（２−（４，４−ジ；ｙｚニ ルヒヘリシルー１〕−エナル〕−エステル４．９８．９、アミジノ酢銀メナルエ ステルーヒドロクロリド１．５２１及び無水メタノールＪＱｍｊ中のナトリウム ２６０ダから、−ｐｍ化＠物がＳｃｈｍｐ、　：　１１０〜１１６℃、徐々に融 解（石油エーテル／ジエチルエーテル（２＋１）中に沈殿）：収ｉ：３．１２ｇ の微細な帝貢色扮宋として得られる。

クリルｅｌｌ−２−Ｃ２−Ｃ４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ〕 −エナルエステルアセト酢酸−２−１１２−（４，４−ジフェニルピペリジル− １）−エトキシ〕−エテルエステル４．１　＆、６−ニドロペンズアルデヒド１ ５ｇ、酢酸８社及びピペリジン０．５１！Ｌｔ’ｋ　Ｉ−ルオール６００ａ中で 水分絵器を何して加熱沸騰さセる。不１．９ＷＩｊの分離後、冷却浴液を飽和炭 酸水素ナトリウムでかつ引続き水で洗浄する。

硫鹸ナトリウムでの有核孔の乾燥後に、高真を甲で澄明な帝赤褐色俗液ｋｒｌｌ 紀する。得られる粘性残渣ｔそれ以上ｎｋすることなしに縮合のために使用する 。収量：シス／トランス−異注俸混合物として粗生ａ−５３，９゜駆出沖ｊとし てに更に次のものか過当である：ベンゾール、塩素化さｔ″Ｌ九戻化丞累。粗庄 成牧・の収量は理論値の９５〜１００％である。

Ｂ、アセト酢酸−２−（２−（４，４−ミクフェニルピジクロルメタン２００− 中のＮ−（２−（２−とドロキシエトキシ）−エチル）−ａ、、ａ−ジフェニル ピペリジン３２．５　ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノビリジン約Ｌ１．１　＆に 、アセトン中５０％のジケテン浴Ｑ２０１を加齢沸騰時及び強撹拌下に丙加する 。還流下で１ｈｓ騰後に浴液を冷却し、一定ｉｌｌまで高真空中で濃縮する。残 留する鴫黄色の粘性油状物を七れ以上絹製することなしに次の工程に使用する。

ＰＪｍの方法で、トリエチレングリコールモノクロルヒドリンから出発してかつ Ｃで記載したような前もっての反応により、アセト酢酸−（２−Ｃ２−（２−（ ４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ）−エトキシ〕−エナル）エス テルｔｈ造する。

Ｃ０Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル〕−４，４−ジフェニルピ ペリジン ４．４−ジフェニルピペリジン２ｇ、ジエナレングリコールモノクロルヒドリン ５０ｇ、微細に粉末化もれｆＣＲ絵カジカリウム２５０ｇ沃化ナリウム１９にジ オキサン及び１−ブタノールよりなる１：１浪合物１．２を中で還流及び強撹拌 下に５ｈ加熱沸騰名ゼる。

冷却後に語遇し、む液を濃縮する。油状残渣を酢酸エチルエステル中に入れ、溶 液？もう１尻＠過する。一定ムｋＫまでｍ液を濃縮（高真空ン後に、表魁化合物 がｔａ様の粘性残渣として得られる。収ｆｉ：１０６ｇ。

エーテル性塩酸を用いてヒドロクロリドを得、これを２−プロパツール中で再結 晶さゼる。Ｂｃｈｍｐ、　：　１２Ｌｌ〜１２１℃。

他の出発化合物の＆造に、例えは欧州脣ｔｆｆ徐栴田顯（ＥｕｒＯｐａｅｉｓｃ ｈｅ　ｐａｔｅｎｔａｎｘθ１ｅＬｕｎｇ　）　諏１７６９５６号明細誉に配紙 ８ｎている。

産業上の利用可能性 不発明による式ｌの化合物及び七の塩にそれｔ産業釣に使用可能に嘔セる１賢な 鉤性會有する。それに冠状動脈治緑特性を有する特に−ｖｒ効な血管拡張剤であ る。

本発明による化合物の薬物学的な有効性は、特に、保検に現われる、強力かつｊ ｌｋ遇に持続する血圧降下で明らかである。更に本発明による化−ｆｔ−は１胞 のカルシウム流入への抑制作用並びにカリウム排出への促進作用、平滑筋弛緩及 び末梢、冠状脳及び腎血管シ張並ひに塩ね尿、抗血栓、抗＆Ｉ脈奴化及び有利な 血流学的付性に’ＦｒＴる。

本宛ＢＡＫよる化合物に、僅少な毒性及び実際の副作用の欠如と組合嘔っている 七の優れｆｃ有効性で、驚異的及び有利な方法で公知技術水準の化合物と異なる 。

化合６１１の有利な特性として例えは次のことが季げられる：血圧篩下の程度、 血圧降下の良好な論節可能性、（特にｈ株ａの化合物において）公知技術本革の 化合物に比較して驚異的に値少な心拍数上昇、優れた生物利用性、太ぎな治療範 囲、中枢的副作用の欠如、他のｖＪ質との動的相互作用の欠如、耐性発現の欠Ｔ ｌ０１釣り合いのとれｆｃ物理物性及び大きな安定性。

本発明による式ｌの化合物及びその塩の優れｆｃ有効性に、ヒト医薬における七 の使用をｋめ、七のＴ＃遥応症として、特に全てのｌ住民の一次（本態性）及び 二次の動脈及び肺勲脈高血圧症、冠動脈６疾、９５．（冠不全、狭心症・心筋梗 基等）、床孔及び脳循＃ｔＬ陣杏（脳卒中、一時的脳血流障害、片頭痛、めまい 、腎動脈狭窄等）、肥大性心筋症、心不全症、高１つ７′ｃ＊分−及びす）　Ｉ Ｊウム滞鴇に基づく疾病及び＾１つたカルシウム流入に基づく疾病、例えは平滑 筋益官（気道、胃腸域、泌尿住殖器域等）のＭ寧並びに不整脈、歓脈妓化症及び 極桟の起源の細胞障害（例えに低酸素症〕がこれにし当する。

従って本発明のもう１つの目ｔＦＪは、前記の疾病にかかつている哺乳動豐−１ ％に人間の治療のための方法である。この方法に１檀ヌに数種の式１の化合物の 治療上有効かつ薬物学的に統容性のｌｔに病した個体に投与することを特徴とす る。

更に本発明の目的に前記の疾病の治療の除に式Ｉの化合物會過吊することである 〇 同様に不発’Ｈに前記の疾病の克服のために使用嘔れる薬剤の製造の際に式Ｉの 化合４Ｆｆ使用することｔ包含する。

本発明のもう１つの目的に１檀ヌに歓把の一紅式ｌの化合物を含有する薬剤であ る。

この薬剤を自体公知の、当業者に周知の方法により製造する。薬剤としてａ本発 明による薬−学的に有効な化合物（−作用物質）ｔそのものとしてヌに殊に過当 な良薬学的助剤と組合せて錠剤、糖衣錠、カプセル剤、生薬、プラスター（例え ｌｌ１ＴＴ８として］、乳化液、憑濁液、エーロゾル、スプレー、軟膏、クリー ム、ゲル又に溶液の形で使用し、七の１作用物ｌＪＭ含量に有利に０．１〜９５ チである。

所望の薬剤処方にはいかなる助’ｌｌＪが過当であるかに、当業者にとって七の 専門知識に基づいて周知のことであるＣ溶解剤、デル形成剤、生薬基剤、錠剤、 助剤及び化の作用物紮賦形剤のはかに飢えは抗酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消 泡剤、款味矯正剤、保存剤が使用できる。

作用物駕を細口、直腸、吸入又に腸管外（物に駐舌、靜脈内又ｒＸ虹皮的に）投 与することができる。

所望の結果の達成の九めに、ムロ投与で１種又は数種の作用物質ｔわ０．０１〜 約１０％ｒ；にＯ，［ｌ　５〜５ダ／体ｆｆｉＥｋｇの１日用量で、所望の場合 に框数回、殊に１〜４回投与の形で投与することが御飯にヒトの薬剤には有利で あると夾証毛九た。励管外治療にに同様のもしくに（筈に作用物・質の静脈内投 与の除にに）通例より低−＼投与Ｒ？ｃ−通尚することができる。緩速投与の場 合には治療開始時ににより少ない用量を投与し、次いで徐々により高い用量に移 行する。所望の治療結果の達Ｍ、後、再びより低い用ＩｋＶこもどる。

作用物質のそのつと必歎な最適用量及び適用方法の決定に、各当業者によって七 の専門知識に基づき容易に行なうことができる。

本発明による化合物及び／又に七の塩を前記の疾病の治療のｆｃｋＤに使用丁べ き場合Ｋに、振薬学的駒製剤に他の薬剤群の１ａｌ又に数種の他の薬物学的に１ 効な取分、例えは他の血管拡張剤、抗高血圧剤、アルファー１−受容体遮断剤、 フル７アー２−受容体興奮剤、ベー／−１−受容体遮断剤、ベーター２−受す体 興奮剤、ＡＣＥ−ｌｉｄ香剤、ニトロ化合物、強心剤、利尿剤、塩分排泄促進剤 、アルカロイド、鎮痛剤、ａ）＊降下剤、抗凝同剤、コリン抑訊剤、メチルキサ ンテン、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、ドーパミン興奮剤、セロトニン−受容体 遮断剤等、伝えはニフェジピン（Ｎｌｆｅａｉｐｉｎ）、ジヒドララジン（Ｄｉ ｈｙ＋１ｒａｌａｚｉｎ　）、ゾラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ　）、クロニジ７ 　（（ｌｏｎｉｄｉｎ　）、７テノロー　＃　（Ａｔｅｎｏｌｏｌ　）、ラベタ ｏ　−ル（Ｌａｂｅｃｔ、１ｏ１）、フェノチロール（Ｆθｎｏｔｅｒｏｘン、 カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｌｌ　）、イソンルビドジニトレート（工ａｏａ ｏｒｂｉｃＬｄｉｎｉｔｒａｔ　）、ジゴキシン（ＤｉｇＯＸｉｎ　）、ミルリ ノン（Ｍｉｌｒｚｎｏｎ　）、メフルシド（Ｍｅｆｒｕｅｉ　）、クロパミド（ Ｃ１ｏｐａｚｉａ　）　、スビロノラクトン（５ｐｉｒｏｎｏｌａｅｔｏｎ　） 、りＯＡ−タリドン（ｑｈｌｏｒｔｈａｌｄ、ｏｎ）、７０セミド（Ｆｕｒｏｓ ｅｚｉａ　）、Ｘ！！ζリチアシト（ＰＯｌｙｔｈｉａｚｉａ　）、ヒドロクロ ロナアジド（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｂ、１ａｚｉｄ　）　、レセルピン（Ｈ ｓｓｅｒｐｉｎ　）、ジヒドｏｘルゴクリステン（Ｄｉｈｙｌｒｏｅｒｇｏｃｒ ｉｓｔｉｎ　）、レスシンナミン（Ｒｅｓｃｉｎｎａｍｉｎ　）、ラウオルフイ ア（ｐａ＋ｒｗｏｌｆｉａ　）−総アルカロイド、アセチルサリチル酸、ベデフ イプレート（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔ　）、フル７７’）ン（Ｗａｒｆａｒｉｎ　 ）　、アトロピン、テオフィリン、リドカイン、アステミゾール（、Ａｓｔｅｍ ｌｓｏｌン、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｓｏｃｒｙｐｔｉ、ｎ　）、ケタシーセ リｙ　（Ｋａｕａｎ−５ｅｒｉｎ　）等葡含πすることもできる。

薬理学 本発明による化合物の抗高血圧作用は自然高血圧症のラッテのモデルで立症する ことができる。

抗高血圧作用の測定のために仕記の化合ｆＬｌ遺伝的発生の高血圧（収縮期血圧 ７１８０ｒｍＨｇ）のオスのラット（ＳＨＲ／　Ｎ　／　Ｉｂｍ　／　Ｂｍ　９ １７ｇ、、２５０〜３５０ｇ）各６匹に記載した用量で４日間連続して１日１回 食道ゾンデを用いて投与する。血圧の測定に物質投与抜上のつと６時間及び場合 により２又ｒ１２４時間に行った。

尾動脈のより良好な血ｇ循塊を違反するために、血圧測定に６６°Ｃのム呈で行 なう。このために動物を孔をあけた穿孔ブリキ表カゴ中に入ｎ１加温の開始後２ ０〜４０分間で測定する。収に期動脈血圧の測定のために・血液循Ｒを阻止する ための膨張可能なゴム展會有するリング状のマンシェツト及び脈波ｒ捉える九め のリング状のピエゾ晶記録装置ｌ−尾に押しりける０尾動脈中の血流の阻止を行 なった後にマンシェツト圧ｒ連杭的に減少させる。圧放出時の脈波の再発奮収縮 期血圧として自動的に鮨識しかつ表示する（デューラ−（Ｂｕｅｈｌｅｒ　）　 、Ｒ，ａｔ　ａｌ、　：ミクロプロセップーーべ一スド・オートメーション・オ グ・プロット・プレッシャ一番メシャーメント・イン−ｆ・コンジャス・ラット （Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ　−ｂａｓａａ　ａｕｔｏｍａｔｔｏｎ　ｏｔ ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ；　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃ ｏｎａａｉｏｕｓｒａｔ）、プロシーディンゲス・オデ・ず・フォース・インタ ーナショナル・シンポジウム・オン・ラッテ・クイズ・スボンテニブス・ハイパ ーテンション・アンドやりレイテント・スタデーズ（ｐｒＯｃｅｅａｉｎｇａ　 ｏｆｔｈｅ　４　ｔｈ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏ ｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈｓｐｏｒ＋ｔａｎｅｏｕｓ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ 　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　５ｔｕａｉｅａ　）、ラツシャ−（Ｒａａｃｈｅｒ 　）、Ｒ−ｅｔ　ａｌ、（＋Ｊ＋集者（Ｅ（１８＋）　）、シャツクウア−（５ ｃｈａｔｔａｕｅｒ　）社、スフ７７ガルト（３ｔｕｔｔｇａｒｅ　）、ニュー ヨーク（Ｎｅｗ’ｙｏｒｌｃ　）、１９８２年、４１０−４１３負）。拍ａＳ号 及び圧経過ｒ評価のためにグラフで表示する。

泥足過程の順応のために動物を物質試験の前に１４日同訓練６せる。ｉモ２の劉 ４週間で血圧−子備値を調査する。物質を与えた動物群を対照群に対して試験す る。

実験した化合物を、そのつどの実施例番号と一致する通し番号によって添付の表 に特徴付ける。

表１は本発明による化合物の代表的なものについてラットにおける経口投与後の 血圧（ＢＰ）のパーセント降下を示す。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中ＣＹは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、この際Ｙは酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ビニレン基（−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−）、アゾメチン基（−ＣＨ＝Ｎ−）又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基 を表わし、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又はＣ３〜７−アルコキシア ルキル基を表わし、Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なつていて、水素原子、ヒドロ キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル基、Ｃ１〜４ −アルキル基、Ｃ１〜４−アルコキシ基、全部又は部分的に弗素原子により置換 されたＣ１〜４−アルコキシ基、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜５ −アシル基、アミノ基又はモノ−又はジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ基を表わし 、Ｒ６及びＲ７は一緒にかつ両方が結合している窒素原子を包含して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、この際Ａは−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ８）Ｒ９−ＣＨ２−を表わし、Ｒ８ はアリール基を表わしかつＲ９はアリール基を表わし、この際アリール基は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、この際Ｒ１０及びＲ１１は同じか又は異なつていて、水素原子（ Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル基、Ｃ１〜４−アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基又はトリフルオルメチル基を表わし、かつ式中ＥはＣ２〜５−アルキレン 基を表わし、Ｒ２はアミノ基（ＮＨ２）を表わしかつＲ３はＣ１〜６−アルキル 基又はＣ３〜７−アルコキシアルキル基を表わすか又はＥはＡ１−Ｏ−Ａ２を表 わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又はＣ３〜７−アルコキシアルキ ル基を表わし、かつＲ３は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又はＣ３〜７−アル コキシアルキル基を表わし、この際Ａ１はＣ２〜４−アルキレン基を表わし、か つＡ２はＣ２〜４−アルキレン基又はＣ２−アルキレンオキシ−Ｃ２−アルキレ ン基を表わす〕の化合物及びこれらの化合物の塩。
2. ２．式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔式中Ｃｙは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、この際Ｙは酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ビニレン基（−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−）、アゾメチン基（−ＣＨ＝Ｎ−）又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基 を表わし、ＥはＣ２〜５−アルキレン基を表わし、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜６− アルキル基又はＣ３〜７−アルコキシアルキル基を表わし、Ｒ２はアミノ基（Ｎ Ｈ２）を表わし、Ｒ３はＣ１〜６−アルキル基又はＣ３〜７−アルコキシアルキ ル基を表わし、Ｒ４及びＲ５は同じか又は異なっていて、水素原子、ヒドロキシ 基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル基、Ｃ１〜４−ア ルキル基、Ｃ１〜４−アルコキシ基、全部又は部分的に弗素原子により置換され たＣ１〜４−アルコキシ基、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜５−ア シル基、アミノ基又はモノ−又はジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ基を表わし、Ｒ ８はアリール基を表わしかつＲ９はアリール基を表わし、この際アリール基は式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、この際Ｒ１０及びＲ１１は同じか又は異なっていて、水素原子（ Ｈ）、Ｃ１〜４−アルキル基、Ｃ１〜４−アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基又はトリフルオルメチル基を表わす〕の化合物及びこれらの化合物の塩。
3. ３．式中Ｃｙが３−ニトロフェニル基、２−クロルフェニル基、２，３−ジクロ ルフェニル基、２−トリフルオルメチルフェニル基又はベンゾキシジアゾリル基 を表わし、Ｅかエチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン基（−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨ２−）又はペンタメチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ ２−ＣＨ２−）を表わし、Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒ２はアミノ基（ＮＨ２） を表わし、Ｒ３はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ８はフェニル基を表わしか つＲ９はフェニル基を表わす請求の範囲第２項による式Ｉａの化合物及びそれら の塩。
4. ４．式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）〔式中Ｃｙは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、この際Ｙは酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ビニレン基（−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−）、アゾメチン基（−ＣＨ＝Ｎ−）又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼の基 を表わし、Ａ１はＣ２〜４−アルキレン基を表わし、Ａ２はＣ２〜４−アルキレ ン基又はＣ２−アルキレンオキシ−Ｃ１−アルキレン基を表わし、Ｒ１及びＲ２ は同じ又は異っていて、水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又はＣ３〜７−アルコ キシアルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又はＣ３〜７ −アルコキシアルキル基を表わし、Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なっていて、水素 原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル 基、Ｃ１〜４−アルキル基、Ｃ１〜４−アルコキシ基、全部又は部分的に弗素原 子により置換されたＣ１〜４−アルコキシ基、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル 基、Ｃ２〜５−アシル基、アミノ基又はモノ−又はジ−Ｃ１〜４−アルキルアミ ノ基を表わし、Ｒ８はアリール基を表わしかつＲ９はアリール基を表わし、この 際アリール基は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、この際Ｒ１０及びＲ１１は同じ又は異なっていて、水素原子（Ｈ ）、Ｃ１〜４−アルキル基、Ｃ１〜４−アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキ シ基又はトリフルオルメチル基を表わす〕の化合物及びこれらの化合物の塩。
5. ５．式中Ｃｙは３−ニトロフェニル基、２−クロルフェニル基、２，３−ジクロ ルフェニル基、２−トリフルオルメチルフェニル基又はベンゾキシジアゾリル基 を表わし、Ａ１はエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）を表わし、Ａ２はエチレン基 （−ＣＨ２ＣＨ２−）又はエチレンオキシエチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− ＣＨ２−ＣＨ２−）を表わし、Ｒ１はメチル基を表わし、Ｒ２はメチル基を表わ し、Ｒ３はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ８はフェニル基を表わしかつＲ９ はフェニル基を表わす請求の範囲第４項による式Ｉｂの化合物及びその塩。
6. ６．１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−｛２−〔２−（４，４−ジフェ ニルピペリジル−１）−エトキシ〕−エチル｝−エステル、（−）−１，４−ジ ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５− ジカルボン酸−３−メチル−５−｛２−〔２−（４，４−ジフェニルピペリジル −１）−エトキシ〕−エチル｝−エステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ ル−５−｛２−〔２−（２−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−エトキシ ）−エトキシ〕−エチル｝−エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メ チル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エ チル−５−〔３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピル〕−エステ ル、（−）−２−アミノ−１，４−−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロ フェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−〔３−（４， ４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピル〕−エステル、２−アミノ−１，４ −ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジ カルボン酸−３−エチル−５−〔５−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）− ペンチル〕−エステル、２−アミノ−４−（２，３−ジクロルフェニル）−１， ４−ジヒドロ−６−メチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５ −〔３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピル〕−エステル、２− アミノ−４−（４−ベンゾ〔ｃ〕〔１，２，５〕オキシジアゾリル）−１，４− ジヒドロ−６−メチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−〔 ３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピル〕−エステル、２−アミ ノ−４−（２−クロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−ピリジン− ３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５−〔３−（４，４−ジフェニルピペリジ ル−１）−プロピル〕−エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル −４−（２−トリフルオルメチルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 −３−エチル−５−〔３−（４，４−ジフェニルピペリジル−１）−プロピル〕 −エステル、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフ ェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−〔２−（４，４ −ジフェニルピペリジル−１）−エチル〕−エステルより成る群から選択される 化合物及びそれらの塩。
7. ７．式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）のアミジンを、式ＩＩＩａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ），のべンジリデンカルボン酸誘 導体とそのものとして又はその塩の形で反応させかつ所望の場合には引続き得る 塩を遊離塩基に又は得る塩基を塩に変換し、この際Ｃｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は請求の範囲第２項に挙げたものであることを特徴 とする請求の範囲第２項による式Ｉａの化合物及びそれらの塩の製法。
8. ８．ａ）式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ），の桂皮酸誘導体を、式ＩＩＩｂ ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）のエナミン誘導体と、又は ｂ）式ＩＩｂの桂皮酸誘導体をアンモニア及び式ＩＶ：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＶ）のβ−ケトカルボン酸誘導体と、又は ｃ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ），のエナミンを、式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ），のべンジリデンカルボン酸誘導体 と、又はｄ）式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ），のケト化合物をアンモニア及び 式ＶＩのベンジリデンカルボン酸誘導体と、又は ｅ）式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ），のアルデヒドを式Ｖのエナミ ン及び式ＩＶのβ−ケトカルボン酸誘導体と、又は ｆ）式ＶＩＩＩのアルデヒドを式ＩＩＩｂのエナミン誘導体及び式ＶＩＩのケト 化合物と、又は ｇ）式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ），の１，４−ジヒドロピリジンを式 Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ），のアミン誘導体と、又は ｈ）式ＸＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ），１，４−ジヒドロピリジン誘導体 を式ＸＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ），のアミンと、その ものとして又はその塩の形で反応させかつ所望の場合には引続き得る塩を遊離塩 基に又は得る塩基を塩に変え、この際Ｃｙ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は請求の範囲第４項に挙げたものであり、Ｚにそれが結 合しているカルボニル基と一緒にカルボキシル基又は反応性のカルボン酸誘導体 （例えばカルボン酸ハロゲニド）を表わしかつＹは離脱基を表わすことを特徴と する請求の範囲第４項による式Ｉｂの化合物及びそれらの塩の製法。
9. ９．請求の範囲第１項〜第６項の１項又は数項による１種又は数種の化合物及び ／又はそれらの薬物学的に認容性の塩を含有する医薬。
10. １０．高血圧症、冠状動脈心疾患、末梢及び脳循環障害及び／又は高まった水分 −又はナトリウム滞留に基づく疾患の治療及び／又は予防の際に使用するための 請求の範囲第１項〜第６項の１項又は数項による化合物及びそれらの薬物学的に 認容性の塩。