JPS6133185A - ジヒドロピリジン心臓血管薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、心臓血管薬、特にカルシウム拮抗およびアル
ファ□−拮抗活性を兼ね備え、高血圧症、心臓機能不全
および狭心症の治療に有用でめる特定のＲ４−ジヒドロ
ピリジンに関する。

ジヒビロピリジンカルシウム拮抗質は治療薬の一種とし
て周知であり、最も広く用いられる例は化合物ニフェジ
ピン（ａｉｆｅｄｉｐｉｎｅ　）である。２位が、種々
の基を含む側鎖で置換されているジヒドロピリジン誘導
体は、公開されたヨーロッパ特許出願第６０６７４号お
よび第１００１８９号に記載されている。このような化
合物は、カルシウムの細胞内への移動を減少させること
ができ、これらはこうして、虚血状態下での細胞内カル
シウムの集積によシひき起こされる心臓拘縮を遅延させ
るかまたは予防することができる。虚血中の過剰のカル
シウム流入は、さらに虚血心筋層を危くするであろう多
くの付加的な悪影響を及ｔホし得る。

これには、ＡＴＰ生成のための酸素の低効率使用、′糸
粒体による脂肪酸酸化の活性化およびおそらくは細胞壊
死の促進が含まれる。従ってカルシウム拮抗質は狭心症
、心臓不整脈、心臓発作および心臓肥大のような種々の
心臓状態の治療または予防に有用である。カルシウム拮
抗質はまた、これらが血管組織の細胞内のカルシウム流
入を阻害することができるため血管拡張剤活性をも有し
ており、このためこれらは抗高血圧剤として、そして冠
状血管痙牽の治療のために有用である。しかしなから、
血管系に関してはカルシウム拮抗質は第一に細動脈拡張
剤でアシ、ニフェジピン様の薬剤を用いて起こってくる
反射交感神経活性化は高血圧患者および狭心症患者の両
方に有害であり得る。プラゾシン（ｐｒａｚｏθｉｎ）
およびドキサゾシン（ｄｏｘａ−２ｏｓｉｎ）のような
アルファ□−拮抗剤もまた有効な抗高血圧薬であるが、
しかし、これらの薬剤は静脈と細動脈の両方の調子に作
用するため６博度数の変化はより小さい。さらに、アル
ファ□−拮抗質は高密度／低密度脂肪蛋白質水準に有利
な効果をもたらす。

本発明に従うカルシウム−拮抗特性とアルファ。

−拮抗特性との結合は、両方の薬理学的活性に関連する
臨床効果を一つの薬剤によって得ることができるため有
利でおる。例えば、これらの化合物は、抗−虚血剤、静
脈拡張剤および細動脈拡張側特性を有し、広範囲にわた
る心臓面管障害、特に高葡圧症、心臓機能不全および狭
心症、の治療に有効である。

こうして、本発明に従えば、一般式： のｌ、４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に
受容できる塩が得られる。

〔式中、Ｒはアリール基またはへテロアリール基であり
； ＲおよびＲは各々別個にＣ□−０４アルキル基、２−ヒ
ドロキシエチル基または２−メトキシエチル基であり； ＲおよびＲは、各々別個に■または Ｃ□−０４アルキル基であるか、またはこれらが結合し
ている窒素原子とともにピロリジニル基、ピペリジル基
、モルホリノ基、ピペラジニル基またはＮ−（Ｃ，−Ｃ
，アルキル）ピペラジニル基を形成し；ＲはＣ□−０４
アルキル基（場合によシＯＨまたはＣ□−Ｃ４アルコキ
シ基により置換されていてもよい）であり； ＹはＣ２−Ｃ，アルキレン橋（枝分かれしていてもよい
）であり、またはこれに代えてＲはＹ中の炭素原子に結
合しているＣ１−Ｃ４アルキレン橋でおってこれらが結
合している窒素原子とともにヒ、、ｊ：　リ、）ン環を
形成していてもよく；ＱはＣＨまたはＮでお、す； 各Ｘは別個にＣ□−０４アルキル基、ＣニーＣ４アルコ
キシ基、ハロゲンまたはＣＦ３であり、そして ｍはＯまたは１から３までの整数である。〕本明細書中
でＲに対して使用する「アリール基」には、フェニル基
および各々別個にニトロ基、ハロ基、Ｃ１−０４アルキ
ル基、Ｃ，−０４アルコキシ基、０Ｈ１Ｃ′Ｆ′３、Ｏ
ＣＨＦ２、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１捷たけ
２個の置換基によって置換されたフェニル基が含まれる
。これにはまた１−および２−ナフチル基も含まれる。

本明細書中でＲについて使用する「ヘテロアリール基」
は、場合により置換されていてもよい芳香族複素環基金
意味し、これには例えば、はンゾフラニル基；ベンゾチ
ェニル基；場合によりメチル基、メチルチオ基、シアノ
基またはハロ基によって置換されているピリジル基：キ
ノリル基；ベンゾキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；
ピリミジニル基：チアゾリル基；２Ｌ３−ベンゾキサジ
アゾール−４−イル基；２１３−ベンゾチアジアゾール
−４−イル基；および場合によりハロ基またはＣ□−０
４アルキル基によりモノ置換されたフリル基またはチェ
ニル基：がある。

「ハロ基」は弗素原子、塩素原子、臭素原子および沃素
原子を意味する。３またはそれより多い炭素原子を有す
るアルキル基およびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖で
あることができる。本化合物は不斉中心を含有しており
、−組またはそれ以上の組のエナンチオマーとして存在
すると考えられ、本発明はその混合物と同様に分離され
たｄ−およびｌ−光学活性異性体を包含する。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩は、無毒性酸
付加塩を形成する酸から形成される塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸
性燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩および酒石
酸塩である。

Ｒは好捷しくけ、フルオル基、クロル基、ブロム基寸た
はＣＦ３から選択される１または２個の置換基によって
置換されたフェニル基である。特に好マシい基は２−ク
ロルフェニル基、２−１０ルー３−フルオルフェニル！
、２３−ジクロルフェニル基、２−クロル−３−）リフ
ルオルメチルフェニル基、２３−ジフルオルフエ”ル基
、２−　フルオル−３−クロルフェニル基、２−−７’
ロムフエニル基、および２−トリフルオルメチルフェニ
ル基である。Ｒ１およびＲ２は好ましくはＣＨ３または
Ｃ２Ｈ５であるが、ＲがＣＨ３であってＲがＣ２Ｈ５で
ある場合が特に好ましい。Ｒ３およびＲ４は両方ともＨ
であるのが好ましい。

Ｒは好ましくはＣＨ３であり、Ｙは好ましくは−（ＣＨ
２）２−でｈす、（Ｘ）ｍは好ましくはへ７−ジメトキ
シ基でおる。

特に好ましい本発明の個々の化合物は：４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−２−（２−（Ｎ−（４−アミ
ノ−へ７−シメトキシキナゾールー２−イル）−Ｎ−メ
チルアミノコエトキシメチル）−１，４−ジヒドロ２リ
ジン。

４−（２−クロル−３−トリフルオルメチル−フェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−２−（２−［Ｎ−（４−アミノ−（４−
：）メトキシキナゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミ
ノコエトキシメチル）−１４−ジヒドロピリジン。

および ４−　（２−トリフルオルメチルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−（２−［Ｎ−（４−アミノ−へ７−シメトキシキ
ナゾールー２−イル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシメ
チル）−１，４−ジヒドロピリジン。

である。

式（Ｉｌの化合物は、本発明に従って多くの異なった方
法によシ製造される。

（α）−法においては、ＱがＮである式■の化合物は、
式： の化合物を式： の化合物と反応させることにより製造することができる
。式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ％Ｒ、Ｒ、Ｙおよび（Ｘ堀は先
に定義した通シであシ、　Ｈａｍはハロゲン原子、好ま
しくは塩素原子である。

この反応は一般に、反応に不活性な有機溶媒中に溶解さ
せたほぼ等モル割合の両反応体を使用して行なう。適す
る溶媒は、ｎ−ブタノールおよびイソ−アミルアルコー
ルのようなアルカノールまたはジメチルスルホキシドで
ある。反応中に形成はれる酸を除去するために塩基も存
在してもよい。

適当な例は４−：）メチルアミノ−リジンである。

この反応は典型的には、混合物を温度１０〇−１５０℃
に加熱することにより実施され、一般に２時間から２４
時間までの間に完了する。

式■の出発物質は常法により１例えばヨーロッパ特許出
願公開第００８９１６７号に記載されたハンチ（Ｈａｎ
ｔｚｓｃｈ）合成によシ製造される０式■のキナゾリン
出発物質は一般に、例えば英国特許第１）５６９７３号
およびヨーロッパ特許出願公開第１００２００号に記載
されたような公表された方法に従って製造される公知化
合物である。

（ｈｌ　　別法で＋ｄ、ＱがＮであってＲおよびＲが共
に水素である式（Ｉ）の化合物は、式：の化合物を、式
： の２−アミノ−ベンゾニトリルと反応させることにより
製造することができる。式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ。

Ｒ，Ｙおよび（ｘ）ｍは先に定義した通シである。

この反応は、テトラヒドロフラン中の２−アミノ−ベン
ゾニトリルの溶液に水素化ナトリウム（２当量）を加え
ることにより実施するのが好都合である。その後すぐに
室温でジヒドロ２リジン（ＩＶ）を加える。この混合物
を１〜２時間遠流させて、生成物を単離し常法によシ精
製する。

式α）の出発物質は、例えばヨーロッパ特許出願公開第
６０６７４号に記載されている相当する２−ジアルキル
アミノアルコキシメチルジヒト９０ピリジンから臭化シ
アノジエンとの反応によシ製造することができる。

（Ｃ）さらに別の方法で、ＱがＣＨであってＲおよびＲ
が共に水素である式（Ｉｌの化合物は、式：（式中Ｒ％
Ｒ，Ｒ％Ｒ，Ｙおよび（Ｘ肱は先に定義した通シである
）の化合物を環化することによって製造することができ
る。

この環化はルイス酸（例えば塩化亜鉛）または塩基（例
えばリチウムジイソプロピルアミド）を用いて実施する
ことができる。塩化亜鉛との反応は、典型的には両反応
体を適当な有機溶媒（例えばジメチルアセトアミド）中
で好ましくは還流温度に、約４時間まで加熱することに
よって実施される。リチウムジイソプロピルアミドとの
反応は典型的には、適当な有機溶媒（例えばテトラヒド
ロ７ラン）中で低温（例えば−７０℃）で実施され、こ
の後、反応混合物を室温まで温める。反応を完了させる
ために加熱が必要な場合もある。次に生成物を単離して
常法で精製することができる。

式（ト）の出発物質は、適当な２−アミノアルコキシメ
チル−１４−ジヒドロピリジンおよび適当な置換された
アルキル・Ｎ−（２−シアノフェニル）アセトイミデー
トから、通常反応によシ、例えばヨーロツノξ特許出願
公開第１００２００号に記載されている方法を用いて製
造することができる。

本化合物が細胞内へのカルシウムの移動を阻害する能力
は、高細胞外濃度のカリウムイオンによりひき起こされ
るカルシウム流入の結果である試験管内の血管組織の収
縮の低下におけるその有効性により示される。この試験
はらせん状に切断したラットの大動脈のストリップを、
一端を固定し他端を力変換器に結んで配置することによ
って行なわれる。この組織を、濃度２．５ミリモルのカ
ルシウムイオンと濃度５．９ミリモルのカリウムイオン
を含有する生理的食塩水の浴に浸す。塩化カリウム溶液
をこの浴にビにットで加えて最終カリウムイオン濃度を
４５ミリモルとする。こうして生ずる組織の収縮により
ひき起こされる張力の変化を記録する。この浴を流出さ
せ、試験している化合物を含む新しい塩水で再び満たす
。４５分後にこの方法をくり返して収縮を再び記録する
。反応に５０％ひき下げるのに必要とされる化合物の濃
度を決定する。

本化合物の試験管内アルファ□アドレノセプタ−（ａｄ
ｒｅｏｏｃｅｐｔｏｒ）　結合親和力は、ビーｅエム・
グリーｙ−グラス（Ｐ、Ｍ、Ｇｒｅｅｎｇｒａｓｓ）お
よびアール・エム、プレムナー（Ｒ，Ｍ、Ｂｒｅｎｕｎ
ｅｒ）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
　Ｐｈａｒｍａｃｏユｏｇｙ）　　、　　５５゜３２３
．１９７９．の方法に従ってそれらがラットの脳膜標本
からトリチウムでラベルしたプラゾシン（ｐｒａｚｏθ
１ｎ）ｔ−置き換える能力を測定することにより決定さ
れる。

本化合物の生体内での薬理学的側面は、フロラロースで
麻酔をかけた猫を用いて血圧、６博度数および瞬膜の収
縮を測定して評価する。本化合物は静脈内に注射される
。アルファ□アｒレノセプター（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔ
ｏｒ　）拮抗活性は、頚部交感神経の電気刺激に対する
瞬膜の反応の阻害を測定することにより評価する。カル
シウム拮抗活性はアンギオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎ
ｓｉｎ　）　■の注入に対する血圧増進反応の低下を測
定することにより評価する。

本化合物の抗高血圧活性は、自然発生の高血圧ラットま
たは腎高血圧犬において経口投与後に血圧の低下を測定
することにより評価する。

心臓状態および高血圧の治療または予防処置としてヒト
に投与するには１本化合物の経口用量は一般に、平均的
な成人患者（７０ｋｇ）について−日に２〜２００■の
醇・囲であろう。従って、典型的な成人患者用には、個
々の錠剤またはカプセル剤は適当な薬学的に受容できる
賦形薬またはキャリヤー中に活性化合物を１■から２０
ｑｌまで含有する。静脈内投与のための用量は典型的に
は必要に応じて単一投与あた９１ないし１）０７ｎの範
囲内であろう。実際には医師が個々の患者に最適と思わ
れる実際の用量を決定するであろうが、この用量はその
特定の患者の年令、体重−１？よび反応によって変わる
であろう。上記の用量は平均的な場合の好例であるが、
もちろんこれよシ高いかまたはこれより低い用量範囲が
有益な個々の場合もありこのような範囲も本発明の範囲
内である。

人間に使用するとき、式（Ｉ）の化合物は単独で投与す
ることができるが、一般には意図する投与経路および標
準的な製薬法に関連して選択される製薬用キャリヤーと
混合して投与されるでちろう。

例えば、これらは、でん粉または乳糖のような賦形薬を
含有する錠剤の形で、または単独のまたは賦形薬と混合
したカプセル剤捷たは小卵形製剤の状態で、または香味
剤または着色剤を含有するエリキシルまたは懸濁液の形
で、経口的に投与することができる。これらは非経口的
に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に、注射すること
ができる。

非経口投与用には、これらは無菌の水溶液の形で使用す
るのが最もよく、この水溶液は他の物質、例えばこの溶
液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを
含有してもよい。

従って、別の観点では、本発明は式（Ｉｌの化合物また
はその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容で
きる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を与え
る。

本発明はまた、医薬、特に虚崩性心臓病、狭心症および
心臓機能不全を含む心臓状態の予防または治療、または
人間における高血圧の治療用の医薬に使用するだめの式
（１）の化合物−！たはその薬学的に受容できる塩をも
包含する。

本発明の化合物の製法全以下の実施例により詳しく示す
。

４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル。

−２−（２−Ｎ−メチルアミノエトキシメチル）−１４
−ジヒト８０ピリジン（９，０ｇ）、４−アミノ−２−
クロル−へ７−シメトキシキナゾリン（５，１，９）、
４−ジメチルアミノピリジン（３，０Ｉ）およびｎ−ブ
タノール（１５０ｍＡ’）の混合物を還流温度に１８時
間加熱した。混合物を冷却して濾過し、濾液を蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。

最初に１チメタノールを含有するジクロルメタンで溶離
すると不純物が得られ；次にメタノールの濃度を５％ま
で増加させると純粋な生成物が得られた。生成物分画を
合わせて蒸発させ、残留物をジ−イソプロピルエーテル
で信相して表題化合物（１，４９ｇ）、融点１３９−１
４１℃、を得た。

選測値：　Ｃ，５８，６０；　　礼５．８１；　　Ｎ１
）．０９Ｃ３□Ｈ３６ＣＩＮ５０゜４Ｈ２０の必要値：
Ｃ，５８，６２；　　Ｈ，５，８７；　　Ｎ、　１）．
０２％適当な式１■のキナゾリン出発物質を用いて、実
施例１に記載した方法により下記の１ヒ合物を製造した
。

（ａ）　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）により特性決定し
た：δ１．１７　（ｔ、　３　Ｈ，Ｊ　＝７．１　Ｈｚ
、　ＣＯ２ＣＥｚＭｅ　）　ｙ２０４（”＋　”　Ｈｒ
　６−Ｍｅ）　；　１２０　（（３ｒ　６　Ｈ）　ＮＭ
ｅ　２　）　ｓ３．３１　ＣＢ、　３Ｈ，ＮＭｅ）　；
３．５７　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｍｅ）　；約３．９　
（ｍ、　４Ｈ，０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ　）　；　３゜９１　
（ｓ、　３’Ｈ，ＯＭｅ）。

３．９６（ｓ、　３Ｈ，ＯＭｅ）　；４．０３（ｑ、　
２Ｈ，、Ｔ＝７．１Ｈ２゜Ｃｏ　２　ＣＨｚＭｅ　）　
ｐ　４゜７（１（ａ、　ＩＨ）および４．７８（ａ、　
ＩＨ。

Ｊ＝１６．２５　ＨＺ　）、　ＣＨ２Ｏ；　５−３４　
（ｓ−Ｉ　Ｈ１４−Ｈ）　；６．９２（ｓ、ＬＨ）およ
び７．１９（ｅ、　ＩＨ，キナン゛リンＣＨ）；６、’
１８−７．３１（ｍ、芳香族ＣＨおよびジヒト８０ピリ
ジンＮＨ） （ｂｌ　　塩酸塩 キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−（２−Ｎ−−＜ンジルーＮ−メチルアミノエトキ
シメエタノール（８０ｍｌ）中の２−トリフルオルメテ
ルベンズアルデヒ）’（６，９６＃）、３−アミノクロ
トン酸メチル（４，６ＯＬ）および４−　（２−Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）アセト酢酸エチル
（１），７２，９）の溶液をかくはんしなから２０時間
加熱して還流させた後、蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフにかけた。ガソリンとクロロホル
ムとの４：１混合物で溶離して最初に多少の不純物を得
た。徐々にクロロホルムの濃度を増加させてそれ以上の
不純物を得た後、最後に生成物を純粋なりロロホルムで
溶離した。生成物分画を合わせて蒸発させ、表題化合物
をゴム（６，Ｏ，ｌとして得た。実測値：Ｃ，６４，３
４；　　Ｈ，６，００；　　Ｎ、　４．７９゜Ｃ２９Ｈ
３３Ｆ３Ｎ２０５の必要値：　Ｃ，６３，７２；　　Ｈ
，６，０９；Ｎ、５．１３係 Ｈ）４−（２−トＩＪフルオルメチルンエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシ力ルボニル−６−メ
チルー２−（２−Ｎ−メチル゛アミノエトキシメチル）
−１４上記の生成物（５，３ＩＩ）を、メタノール（１
００ｄ）および濃塩酸（２−）の混合物に溶解させ、１
０係木炭上パラジウム触媒（０，５９）の存在において
２２℃、４気圧で水素化した。それ以上水素が吸収され
なくなったら触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフにかけ痕跡量のトリエ
チルアミンを含むクロロポルムとメタノールとの１０：
１混合物で溶離した。生成物分画の蒸発によって表題化
合物（２，２０ｇ）、融点１０６−１０７℃（酢酸エチ
ル／ガソリンから）を得た。実測値：　Ｃ，５７，４７
；Ｈ，５，９３；　　Ｎ、　６．０２．Ｃ２２Ｈ２７Ｆ
’３Ｎ２０５の必要値：Ｃ，５７，８８；　　坑５．９
６；　　Ｎ、　６．１４チーメチル）−１４−ジヒドロ
ピリジン 実施例１の方法（還流時間７時間）により上記の化合物
を４−アミノ−２−クロル−へ７−シメトキシキナゾリ
ンで処理すると、表題化合物、融点１３５−１３６℃（
ジイソプロピルエーテルから）が得られた。実測値：　
Ｃ，５８，２３；　　Ｈ，５，６１；Ｎ、　１０．５２
．　　Ｃ３□Ｈ３６’５０７の必要値：　Ｃ！、　５８
．２６ｊＨ，５，５０；　　Ｎ、１０．６２　チ実施例
１０−１９ 適当なジヒドロピリジン出発物質を使用し、実施例８の
方法に従って下記の実施例の化合物を製造した。

（ａｌ　　　ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？　３　）　：δ１．
１７（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，２Ｈｚ。

Ｃｏ２ＣＨ２Ｍｅ）　；２．０８　（ｓ、　３Ｈ，６−
Ｍｅ　）　；３．２７（Ｓ、　３Ｅ、　ＮＭｅ　）　；
３．５７（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｍｅ　）　；約３，８５
および約３．９５（ｍ、　４Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；
３．９３（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）；３．９６（ｓ、３Ｈ，
ＯＭｅ）；４．０２　（ｑ、　２　Ｈ，Ｊ−７，２ＨＺ
、　Ｃｏ２ＣＨ２Ｍｅ　）　；　４．７４（ｄ、ＩＨ）
および４．８５（（１，ＩＨ，Ｊ−１６，１Ｈｚ）。

ＣＨ２Ｏｙ　５−１　（’　（ｓ、　２　Ｈ，ＮＨ２）
　ｙ　ｓ、１９　（ｓＩＩ　ＨＩＪ　−Ｈ）　；６．７
５　（ｅ、　Ｉ　Ｈ）および６．９０　（ｅ、　ＩＨ）
。

キナシリｙ　ＣＨ；６．８５−７．２５（ｍ、５Ｈ’芳
香族Ｃ）１およびジヒドロピリジンＮ）（）（ｂｌ　　
　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）　：δ１．１７（ｔ、３Ｈ
，ＪｍｚｌＨｇ。

ＣＣ０２ＣＨ２すｐ　２．０７　（ｓ、　３　Ｈ，６−
Ｍ　ｅ　）　；　３−２７（ｅ、　　３Ｈ，ＮＭｅ　）
　；　３．５７　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｍｅ）；約３．
８５および約３．９５（ｍ、　４Ｈ，０ＣＲ２ＣＨ２Ｎ
）；３．９１（ｓ、３ＨＩ　ＯＭｅ）；３．９５（ｓ、
３Ｈ，ＯＭｅ）；４．０４（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
、Ｃｏ２ＣＨ２Ｍｅ）：４．７５（ｄ、　ＩＨ）および
４．８４（（１，ＩＩ（、Ｊ−１６，３Ｈ２）、ＣＨ２
Ｏ；５．１４（ａ、２Ｈ，ＮＨ２）；５．３７（ｓ。

ＩＨ，４−Ｈ）、　６．６８（ｓ、　ＩＨ）および６．
７６　（８゜１Ｈ）、キナシリｙ　Ｃ！Ｈ；６．８５−
７．１５（ｍ、　４Ｈ。

芳香族　ＯＨおよびジヒドロピリジン　ＮＨ）（ｃｌ　
　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ａ　）　：δ１．１６（ｔ、
　３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ。

Ｃ０２Ｃ！Ｈ２Ｍｅ　月　２．０９（ｓ、　　３Ｈ，６
−Ｍｅ）；３．２７ｓ、　３Ｈ，ＮＭｅ　）　；　３．
５９．　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｍｅ）　；約３．８３お
よび約４．０　（ｍ、　４Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）　；
３．９３（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）；３．９６（ｓ、３Ｈ，
ＯＭｅ）；４．０３（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−７，１Ｈｚ、　
Ｃｏ２ＣＨ２Ｍｅ）；４．７４（ａ、ＩＨ）および４．
８４（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１６，２Ｈｚ）。

ＣＨ２Ｏ；５．１０（ｓ、　２Ｈ，Ｎ）Ｉ２）　；５．
３５（θ、ＩＨ２４−Ｈ）；　６．７５（ａ、ＩＢ）お
ｊび６．９０’（ｓ、　ＩＨ）。

キナゾリンＣ！）ｉ；６．９８−７．３５（ｍ、　５）
Ｊ、芳香族ＣＨおよびジヒドロピリジン　ＮＨ） （ｃｌｌ　　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）；δ１．１８（
ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，１Ｈ２゜Ｃｐ　２　ＣＨ２Ｍｅ　）
　ｐ　１−２３　（’　ｔ−３Ｈ，Ｊ　＝７．０　Ｈｚ
。

ＮＣＨ２Ｍｅ）；２．１０（ｓ、３Ｈ，６−Ｍｅ）；３
．５８（ｓ。

３　Ｈ，Ｃｏ　２Ｍｅ　）　ｐ　３．７６　（ｑ−２Ｈ
ＩＪ−７，０Ｈｚ。

ＮＣＨｚＭｅ）　ｐ約３．８−’４．０（ｍ、　４Ｈ，
０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ；３．９２（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）；３
．９６（ｇ、３Ｈ，ＯＭｅ）；４．０４（（１，２Ｈ，
Ｊ−７，ＩＢ２．Ｃｏ２ＣＨ２Ｍｅ）；４．７８（４，
ＩＨ）および４．８６（ｄ、ＩＨ，、Ｔ＝１６．４Ｈ２
）ＣＨ２０ｙ　５．１２　（ｓ、　２Ｈ，ＮＨ２人５．
３５（ｓ、　ＩＨ。

４−Ｈ）；６．７５（ｓ、　ＩＨ）および６．８８（日
、ＩＨ）キナゾリン　ＣＨ；６．９８−７．３５（ｍ、
５Ｈ，芳香族ＣＨおよびジヒトゝ口ぎりジンＮ）１）ヒ
ト９０ピリジン かくはんした４−（２−ジメチルアミノエトキシ）アセ
ト酢酸エチル（６，５２ｇ）の溶液に２−ブロムベンズ
アルデヒド＜５．６０９）’に：流加し、この溶液を５
分間５０℃にあたためてから冷却した。３−アミノクロ
トン酸メチル（３，４６，９）ｉ加えて、この溶液を２
０時間加加熱熱て還流させた後、蒸発させた。残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。カラムをガソ
リンとクロロホルムとの１＝１混合物を用いて溶離し、
徐々にＣＨＣ／３の濃度を増して少量の副生物を除去し
た。

生成物音クロロホルムとメタノールとの２０＝１混合物
で溶離した。生成物分画を合わせ、蒸発させて表題化合
物（３，２＆）、融点１０９−１）０’Ｃ（酢酸エチル
／ヘキサンから）を得た。

実測値二〇、　５４．７５；　　Ｈ，６，０８；　　Ｎ
、　５．８８Ｃ２□Ｈ２９ＢｒＮ２０．の必要値： Ｃ，５４，８９；　　Ｈ，６，０７；　　Ｎ、　５．８
２係ピリジン かくはんした乾燥トルエン（３０ｍ７）中の上記生成物
（２，６０，！ｉ＋）の溶液に５℃でクロル蟻酸２２２
−）リクロルエチル（１，２０ｇ）を流加しこうして得
られた溶液を１８時間還流温度に加熱した。これを冷却
して、２Ｎ塩酸（３０ｄ）を加えた。混合物′ｆＩ：１
０分間かくはんし、ジエチルエーテルで希釈し、有機相
を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。溶媒を蒸発させるとゴムが得られたので、これを９０
係酢酸（３５ｍ）に溶解させた。この溶液ｔ−ｏ℃に冷
却して、かくはんしなから亜鉛末（４，５０Ｊｉ’）ｋ
数回に分けて加えた。この混合物を室温で２０時間かく
はんした後濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルと水との間に分配きせた。有機層を分離し濃アンモ
ニア溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリクム上で乾燥させた
。溶媒を蒸発させてゴムを得て、これをシリカゲル上の
クロマトグラフにかけた。はじめにクロロホルムおよび
メタノールの５０：１混合物で溶離して多少の不純物を
得た。

生成物が現われはじめた時クロロホルム：メタノールの
比を１０：１に変え、最終的には生成物をすべて溶離す
るために痕跡量のトリエチルアミンを包含させた。生成
物分画を合わせて蒸発させると、表題化合物（０，８０
ｇ）　、融点８８−８９℃（酢酸エチル／ヘキサンから
）が得られた。

実測値：　Ｃ，５３，８９；　　Ｈ，５，８３：　　Ｎ
、　５．７３Ｃ２□Ｈ２７Ｎ２０５の必要値： Ｃ，５３，９６；　　Ｈ，５，８２；　　Ｎ、　６．（
１０係上記の化合物を実施例１の方法（還流時間８時間
）に従って４−アミノ−２−クロル−６フージメトキシ
キナゾリンで処理すると、表題化合物が無定形ガラスと
して得られた。

実・測値：　Ｃ，５５，３５；　　Ｈ，５，４１；　　
ｙ、　９．７０Ｃ３ｚＨ３６ＢｒＮ　ｓ　Ｏ７の必要値
：Ｃ，５５，５２；　　Ｈ，５，４１；’　Ｎ、　１０
．４５係２−イル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシメチ
ル）一実施例２０（１：ｌの方法によシ・％２３−ジク
ロルベンズアルデヒｈ’に４−Ｃ２−：）メチルアミノ
エトキシ）アセト酢酸エチルおよび３−アミノクロトン
酸エチルと反応させて、表題化合物、融点１０１−１０
３℃、を得た。

実測値：　Ｃ，５５，９３；　　Ｈ，５，７６；　　１
’Ｊ、　６．２０Ｃ２□Ｈ２８”’２”２０５の必要値
：Ｃ，５６，０５；　　べ５．９９；　　Ｎ、　５．９
４％トゝロピリジン 実施例２ｏ（ｉｉ）の方法に従って、上記の化合物をク
ロル蟻酸２２２−１リクロルエチル、次いで酢酸中の亜
鉛末、で処理して表題化合物を得て、これを直接次の段
階に使用した。

実施例１の方法によシ、上記の化合物を４−アミノ−２
−クロル−６フージメトキシキナゾリンで処理すると、
表題化合物が無定形ガラスとして得られた、δ（ＣＤ（
Ｊ３）　：　１゜１７（、ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ。

ＣＯＣ０２ＣＨ２）　　；　２．０５　＜　８．　３　
Ｈ，ｂ　−Ｍ　ｅ　）ｚ　　３．２８　　（Ｂ。

３　Ｈ，ＮＭ　ｅ　）　；　３．５７　（ｓ、　３　Ｈ
，ＣＯ２Ｍｅ　）　ｐ約３．８５　（ｍ。

２Ｈ）および約３−９５　（ｍ　、２　Ｈ）　、　０Ｃ
Ｈ２ＣＨｚＮ　；３．９２（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）；３．
９５（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）；４．０５　（ｑ、　２　Ｈ
−Ｊ　＝７．１　Ｈｚ、　ＣＯ２ＣＨｚＭｅ　）　；　
４７４　（ｄ。

ＩＨ）および４．８２　（１，Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝１６．２
　Ｈｚ　）、　ＣＨ２Ｏ＋。

５．１０（ｓ、２Ｈ，ＮＨ２）；５．４０（ｅ、ＩＨ，
４−Ｈ）；６．７４（ｅ、ＩＢ）および６．８９　（ｓ
、　Ｉ　Ｈ，キナゾリンｃＨ）；６．９５−７．２５（
ｍ、芳香族ＣＨ）　ｙ　７．０６　（ｅ、　　Ｉ　Ｈ，
ＮＨ）実施例２２ ト酢酸エチル 水素化ナトリウム（鉱油中の５０係分散液５０．９）ｒ
、かくはんした乾燥ジメチルホルムアミドゝ（８０１Ｌ
ｌ）中の４−ヒト８０キシ−１−メチルピペリジン（１
），５Ｇ　）の溶液に、数回に分けて添加した。この混
合物全室温で１時間かくはん後、１０℃に冷却した。乾
燥ジメチルホルムアミド（２０ｄ）中の４−クロルアセ
ト酢酸エチル（８，２Ｉ）の溶液をかくはんしなから流
加し、かくはん全室温でさらに２０時間続けた。エタノ
ール（１０１）Ｌｅ）ｋ加え、溶液を蒸発乾固させた。

残留物を、ジクロルメタンと希塩酸との間に分配させた
。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
させて油を得た。この油をアセトニトリルとガソリンと
の間に分配させて鉱油を除去した。アセトニトリル抽出
物を蒸発させて表題化合物を油（１０，３，９）として
得て、これを、さらに精製することなく使用したう 上記の生成物（９，７２１７）、２−クロル−３−トリ
フルオルメチルベンズアルデヒド責８．３４ｇ）、３−
アミノクロトン酸メチル（４，６１）Ｉ）、酢酸Ｃ４ｒ
ｒｔｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を６時
間還流温度に加熱した後、蒸発させた。残留物をトルエ
ンと２Ｎ塩酸との間に分配させた。酸性層と分離し、ト
ルエン層を２Ｎ塩酸で洗浄した。

合わせた酸性層をジクロルメタンで数回抽出した。

有機抽出物を合わせてアンモニア性のシラインで十分に
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させた。残油
をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。クロロホル
ムおよびメタノールの１０＝１混合物で溶離すると、生
成物（９，０ｇ）、融点１８０−１８１℃（クロロホル
ム／ガソリンカラ）が得られた。

実測値：　Ｃ，５６，４０；　　Ｈ，５，６７；　　Ｎ
、　５．１７Ｃ２５Ｈ３０ＣＩＩＦ３）Ｔ２０５の必要
値：Ｃ，５６，５５；　　Ｈ，５，７０；　　Ｎ、　５
．２８係上記の生成物を実施例２０ｆＨ）の方法に従っ
て、クロル蟻酸２２２−トリクロルエチル、次に亜鉛お
よび酢酸、で処理して、表題化合物、融点１６２−１６
３℃（酢酸エチル／ガソリンから）ヲ得り。

実測値：　Ｃ，５５，７８；　　Ｈ，５，５０；　　Ｎ
、　５．３７Ｃ２４Ｈ２８””３Ｎ２０５の必要値 Ｃ，５５，７６；　　Ｈ，５，４６；　　Ｎ、５．４２
％ルーメチルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５
−上記の生成物を、実施例１の方法に従って４−アミノ
−２−クロル−へ７−シメトキシキナゾリンで処理して
表題化合物、融点１４５−１４６℃（エーテルから）、
を得た。

実測値：　Ｃ，５６，７７；　　Ｈ，５，２６；　　Ｎ
、　９．８０Ｃ３４Ｈ３７”Ｆ３”５０７の必要値：Ｃ
，５６，７０；　　Ｈ，５，１８；　　Ｎ、９．７３係
リジン ピペリジン 実ｍ例２２（ｌｌの方法に従って、２−クロルベンズア
ルデヒ）Ｊ、４−＜１−メチルピペリドｅ−４−イルオ
キシ）アセト酢酸エチルおよび３−アミノクロトン酸メ
チルを反応させて表題化合物を得て、これを直接次の段
階に使用した。

上記の中間体を、実施例２０（１）の方法に従ってクロ
ル蟻酸２２．２−トリークロルエチル、次いで亜鉛およ
び酢酸で処理して、表題化合物をゴムとして得た。一部
をフマール酸塩半水和物、融点１７５−１７６℃（酢酸
エチル／メタノールから）。

Ｋ変えた。実測値：　Ｃ，５６，２６；　　焉５．８７
；Ｎ、４．８７　　Ｃ２３Ｈ２，＋ＪＮ２０５・Ｃ，Ｈ
４０４・”、ＨｚＯの必要値：Ｃ，５６，４９；　　Ｈ
，５，９７；　　Ｎ、　４．８８係−ｅ　ＩＪレジ ン記の中間体を実施例１の方法に従って４−アミノ−２
−クロル−へ７−シメトキシキナゾリンで処理して、表
題化合物を無定形ガラスとして得た、δ（ＣＤＣｌ　３
　）　Ｌ　２０　（ｔ、　３１Ｅ１．　Ｊ−７，１Ｈｚ
、　Ｃｏ　２　ＣＨ２Ｍｅ　）　；１．６−１．７５（
ｍ、　　２Ｈ，ピはリジ７ＣＨ）；２．０−２．１５（
ｍ。

２Ｂ、ピペリジｙ　ＯＨ）；２．３３（ｇ、３Ｈ，６−
Ｍｅ）：３．２５−３．４（ｍ、　　２Ｂ、　　ビはリ
ジｙ　　ＣＨ）；　３．６２（ｓ、３Ｈ。

Ｃ（：）ｚＭｅ　）　ｐ約３．７（ｍ、　ＩＨ，ビにリ
ジｙ４−．Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）；３．
９８（ｓ、３Ｂ、ＯＭｅ）；４．０６（ｑ。

２　Ｈ，Ｊ　！７．１　Ｈｚ、　Ｃｏ　２　ＣＨ２Ｍｅ
　）　；　４−４−４．５　’＋　（ｍＩ２　Ｈ。

ピペリジンＣＨ）；４．７５（ｄ、　ＩＨ）および４．
８４　（ｃｌ。

ＩＨＩ　Ｊ−１６，３Ｈ１？）、　ＣＨ２Ｏ；５．１）
　（Ｂ、　２Ｈ，ＩＨ２）　；５．４２（ｓ、　ＩＨ，
４−Ｈ）、　６．７８（ｓ、　ＩＨ）および６．９２（
ｅ、ＩＨ，キナシリｙｃＨ）　；７．０−７．４　（ｍ
、芳香族Ｃ）（およびジヒト９０ピリジンＮＨ） −１４−ジヒドロピリド９−２−イル−メトキシメチル
コピペリジン 実施例２２（１）の方法に従って４−クロルアセトｉｆ
ｆエチルｔｘ−−＜ンジルーピにリジン−４−メタノー
ルで処理して、表題化合物を油として得て、これ全直接
法の段階に使用した。

上記の中間体音実施例９（１）の方法に従って２−クロ
ルベンズアルデヒド″オよび３−アミノクロトン酸メチ
ルで処理して、表題生成物を油として得た。実演」値：
　Ｃ，６７，１３；　　Ｈ，６，７１；　　Ｎ、　５．
０９Ｃ３□Ｈ３７ＣＩＮ２０５の必要値： Ｃ，６７，３２；　　Ｈ，６，７４；　　Ｎ、　５．０
７チＬ４−：）ヒト８０ピリド９−２−イル−メトキシ
メチルコピペリジン 上記の生成物を実施例９（Ｉ）の方法に従って水素化し
て表題化合物を油として得て、これを直接次の段階に使
用した。

一一深リジン 上記の中間体を実施例１の方法（還流時間３時間）によ
って４−アミノ−２−クロル−ａ７−：）メトキシキナ
ゾリンで処理して、表題化合物を無定形同体として得た
。

実測値：　Ｃ，６１，１，９；　　Ｈ，６，１）；　　
Ｎ、　１００９Ｃ３４Ｈ４ｏＣＩＮ５０７の必要値： Ｃ，６１，３０；　　Ｈ，６，ｏｓ；　　Ｎ、　１０．
５１％［Ｎ−（４−アミノキナゾール−２−イル）−Ｎ
−メチクロロホルム（１００ｍＪ）中の４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−２−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）メチル−１４−ジヒドロピリジン（１０，０ｇ
）の溶液を、クロロホルム（２０罰）中の臭化シアノジ
エンＣ２，４３９）のかくはんし、た溶液に室温で滴加
した。この溶液を３時間かくはんしてから、希塩酸で洗
浄した。水性層？クロロホルムで洗浄して有機層を合わ
せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒
の蒸発により固体を得て、これをシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけた。クロロホルム／石油エーテル（沸点
４０−６０℃）（１：１）を用い、比率を４：１まで徐
々に増しなから溶離すると、表題化合物（６，７９１）
）　、融点１５０−１５１℃（酢酸エチルから）、が得
られた。

実測値：　Ｃ，５９，２５；　　Ｈ，５゜７１；　　Ｎ
、　９．３９０２□Ｈ２，ＯＡ！ＩＩＴ３０５の必要値
：Ｃ，５８，９９；　　Ｈ，５，８５；　　Ｎ、　９．
３８係乾燥テトラヒドロンラン（Ｉ　０Ｗｌ）中のアン
トラニロニトリル（１３２■）のかくはんした溶液に水
素化ナトリウム（鉱油中の５０％分散液１）８■）を加
えて、混合物を室温で４５分間かくはんした。乾燥テト
ラヒドロフラン中の上記（１）からの生成物（５００Ｆ
９）の溶液全かくはんしなから滴加した。この混合物を
１″／２時間還流温度に加熱し、冷却して、エタノール
（１ｍ／）ｔ−加えた。溶液を蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフにかけた。クロロホルム／石
油エーテル（沸点４０−６０℃）（１：１）で溶離して
最初に鉱油を得、続いて生成物をゴム（２４０■）とし
て得た。このゴムをジエチルエーテルに溶解させ、過熟
のエーテル性塩化水素を加えた。固体を濾去して乾燥さ
せると、表題化合物が塩酸塩セスキ水和物、融点的１２
０℃（分解）として得られた。実測値：　Ｃ，５５，４
８；　　Ｈ，５，４９；　　Ｎ、　１０．９２Ｃ２９Ｈ
３□（ＪＮ５０５・ＨＣｌ・ｔ、５Ｈ２０の必要値：Ｃ
，５５，３７；　　Ｅ、　５．６１；　　Ｎ、　１）．
１３係実施例２５（ＩＩ）の方法に従って、４−（２−
クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メト
キシカルボニル−６−メチル−２−［２−Ｎ−メチル）
アミノエトキシメチル）−１４−ジヒＰロビリジンを２
−アミノ−５−メトキシベンゾニトリルで処理して、表
題化合物全ゴムとして得た、δ（ＣＤ（Ｊ３）　：　１
．１８（ｔ、　３Ｅ１．　Ｊ−７，１Ｈｚ、　ＣＯ２％
Ｍθ）；２．０５Ｃｅ、３Ｈ，６−Ｍｅ）；３．２８（
ｓ、３Ｈ，ＮＭｅ）；３．５７（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｍ
ｅ）　；３．７９−３．９２（ｍ、　６Ｈ。

０ＣＨ２０Ｈ２Ｎ　）　；　３．８５（ｓ、　３Ｈ，Ｏ
Ｍｅ）　；４．０４（ｑ。

２　Ｈ＝　Ｊ−７，１Ｈｚ、　　Ｃｏ　２　ＣＨ２Ｍ８
　）　ｐ　４．７５　（ｄｔ　　Ｉ　Ｈ）および４．８
５（ａ、　ＩＨ，Ｊ−１６，２Ｈｚ）、ＯＨ２０；　５
．２２　（ｓ。

２Ｈ，ＩＨ２）　；５．３４（８，ＩＨ，４−Ｈ）　ｙ
　６．８１　（（１，ＩＨ。

Ｊ＝２．６Ｈｚ、キナゾリンＨ−５）；６．９７−７．
３０（ｍ、５Ｈ。

芳香族ＣＨおよびジヒト８０ピリジンＨＥ）；γ４５　
（ｄ。

ＩＨ，Ｊ−８，５Ｈｚ、キナゾリンＨ−ａ）実施例２５
（ｎ）の方法に従って、４−（２−クロルフェニル）−
３−エトキシカルボニル−６−メトキシカルボニル−６
−メチル−２−［２−（Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル）アミ
ノエトキシメチル〕−１４−ジヒＰ口♂リジンを２−ア
ミノ−４−メトキシはンゾニトリルで処理して、表問題
化合物をゴムとして得た、δ（ＣＤＣＩＩ３）　：　ｔ
、２０　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝＝７．１Ｈｚ、　Ｃｏ２Ｃ
Ｈ２Ｍｅ）　；　２．０８　（Ｅｌ、　３Ｈ，６−Ｍｅ
　）　；３．３１　（ｆ３−３　Ｈ，ＮＭ　ｅ　）　ｐ
　３．６０　（Ｅｓ、　３　Ｈ，ＣＯ２Ｍｅ　）　ｙ約
３．８−４．１　（ｍ　４　Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　）
−３，８９（ｓ、　３　Ｈ。

ＯＭ　ｅ　）　ｐ　４．０６　（ｑ、　２　Ｈ，Ｊ＝　
７１　Ｈｚ、　ＣＯＣ０２ＣＨ２）　；４．７７（ｄ、
ＩＨ）および４．８６（（１，ＩＨ，Ｊ−１６，２８Ｚ
）。

ＣＨ２Ｏ；　５．２２　（８，２Ｈ，ＮＨ２）　ｐ　５
．３７　（ｓ、　Ｉ　Ｈ，４−Ｈ）；６．７０−７．４
２（８Ｈ，芳香族Ｃ）ｌおよびジヒーロピリジンＮＨ） １）４−（２−クロルナエン−３−イル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
ヒト９０−リジン 実施例９（１）の方法に従って２−クロルチオフェン−
３−カルボキシアルデヒド９をエタノール中の４−＜２
−：）メチルアミノエトキシ）アセト酢酸エチルおよび
３−アミノ−クロトン酸メチルと反応させて、表題化合
物、融点１）０−１）２℃（酢酸エチル／ガソリン沸点
６０−８０℃カラ）を得た。実測値：　Ｃ，５３，７２
；　　Ｅ（、６，２６；　　Ｎ、　６．０９Ｃ２ｏＨ２
７ＣＩＩＮ２０５Ｓの必要値：Ｃ，５４，２２；　　Ｈ
，６，１４；　　Ｎ、６．３２係上記の中間体を、実施
例２５（１）の方法に従って臭化シアノジエンで処理し
て、表題化合物、融点１５１−１５２℃（酢酸エチルか
ら）、會得た。

実測値：　Ｃ，５２，８３；　　Ｈ，５，３２；　　Ｎ
、　８．９５Ｃ２ｏＨ２４ＣｌＮ３０．Ｓの必要値：Ｃ
，５２，９１；　　Ｅ、５．３２；　　Ｎ、９．２６係
′上記の中間体を実施例２５（１＋１の方法に従って２
−アミノ−４５−ジメトキシーズンゾニトリルで処理し
て、表題化合物を無定形固体として得た、δ（ＣＤＣ１
３）　：　１．２５（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．ＩＨｚ、　
Ｃｏ□ＣＨ２Ｍｅ）；２．０９　（ｅ、　３Ｈ，６−Ｍ
ｅ　）　ｙ　３．２９　（ｓ、　３−Ｈ，ＮＭｅ　）、
３．６４　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２Ｍｅ　）　：約３．８
５および約３．９５（ｍ、　４Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）
　ｙ　３．９５　（８，３Ｈ，ＯＭ　ｅ　）　ｐ３．９
８　（ｓ、　３Ｈ，ＯＭｅ　）　；４，０９　（ｑ、　
２Ｈ，Ｊ＝７．ｌＨｚ。

ＣＣ０２ＣＨ２θ）；４．７７（ｄ、　ＩＨ）および４
．５ｓ（ａ、　ＩＨ。

Ｊ　＝１６−２　Ｈｚ）、　ＣＨ２０ｐ　５．１２　（
巾広ｓ、　　３Ｈ，ＮＨ２および４−Ｈ）、６．６８（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．８Ｈ２，チオフェンＨ−４）、６．
８０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝５．８Ｈ２，チオフエｙＨ−
５）、６．７６（ｓ、ＩＨ）および６．９１Ｃ日、１Ｂ
）、キナゾリンＣＨ；７．０８（ｓ、１にＮＨ） アセトン（８０ｒｒｔｌ）中の４−（２−クロルフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−２−（２−メチルアミノ−エトキシメ
チル）−１４−ジヒト９０ピリジン（３，８０ｐ　）　
、　塩化２−ベンジルオキシエチル（１，５４Ｊ９）、
沃化ナトリウム（１，３５，９）および無水炭酸ナトリ
ウム（０，９５＃）の混合物を１８時間かくはんしなか
ら加熱して還流させた。

この混合物を冷却し、濾過して、残留物をアセトンで洗
浄した。濾液と洗液とを蒸発させ、残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフにかけた。クロロホルムで溶離する
と生成物が油（２，３ｏ−ｐ　）として得られｆＣ６ 実測値：　Ｃ，６４，８５；　　Ｈ，６，９１；　　Ｎ
、　５゜２９Ｃ３ｏＨ３□ＣｌＮ２０６の必要値： Ｃ，６４，６８；　　Ｈ，６，７０；　’Ｎ、５．０３
係上記の中間体を実施例２５（１）の方法に従って臭化
シアノジエンで処理して、表題生成物、融点］　０２−
１０３℃、を得た。

実測値：　Ｃ，６３，５６；　　Ｈ，６，０９；　　Ｎ
、　７．６３Ｃ３ｏＨ３４Ｃ！Ｎ３０６の必要値： Ｃ，６３，４３；　　Ｈ，６，０３；　　Ｎ、　７．４
０係２−イル）−Ｎ−（２−ばンジルオキシエチル）−
アミ王妃の中間体全実施例２５（１）の方法に従って２
−アミノ−４ｓ−：）メトキシインジニトリルで処理し
て、表題生成物を無定形固体として得た。

実測値：　Ｃ，６２，６６；　　Ｈ，６，１）；　　Ｎ
、　８．７２Ｃ３９Ｈ４４ＣＩＮ５０８の必要値： Ｃ，６２，７７；　　Ｈ，５，９４；　　Ｎ、９．３９
係エタノール（３０１）Ｌｌ）中の上記の中間体（０，
１８，９）および濃塩酸（０，２’ｍ）の溶液を、１０
係炭素上パラジウム（１８■）の存在において、２２℃
、圧力４気圧で水素化した。それ以上水素が吸収されな
くなったときこの溶液を濾過し、蒸発させた。残留物を
重炭酸ナトリウム溶液゛と酢酸エチルとの間に分配させ
た。水性層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフにかけた。最初にクロロホル
ム／ヘキサン（１：１）で溶離すると不純物が得られ；
さらにクロロホルムで溶離した後クロロホルム／メタノ
ール（２０：１）で溶離すると、表題化合物が無定形固
体（０，０８ｇ）として得られた。

実測値：　Ｃ，５８，２９；　　Ｈ，６，３１；　　Ｎ
、　９．８８Ｃ３□Ｈ３８ＣＩＮ５０８の必要値： Ｃ，５８，５７；　　Ｈ，５，８４；　　Ｎ、　１０．
６７係ジン ４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−メ
チルアミノエトキシメチル）−１４−ジヒト９０ピリジ
ン（２，５ｇ）、エチル・Ｎ−（２−シアノフェニル）
アセトイミデート（１，１）９）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（０，１＃　）の混合物を４時間％１５０℃に
加熱し、冷却してからクロロホルムに溶解させた。この
溶液を重炭酸ナトリウム溶液、水、で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると油が得られ
、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。

クロロホルム／ヘキサン（１：１）で溶離すると生成物
が油（０，９５９）として得られた。これを直接次の段
階に使用した。

かくはんした、乾燥テトラヒト四フラン（１５１）ｔＩ
り中のジ−イソプロピルアミン（０，７２，９）の溶液
に、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン
溶液４．５　ｍ６　）　ｆｔ滴流加、この溶液を一７０
℃で１０分間かくはんした。乾燥テトラヒドロフラン（
１０ｄ）中の上記中間体＜ｏ、ｓＬ）の溶液を５分かけ
てかくはんしなから流加した。こうして生じた溶液を一
７０℃で３１／２時間かくはんした後、室温で１８時間
かくはんした。この溶液を水中に注ぎ、混合物をり一ロ
ロホルムで数回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。クロロホルム
／ヘキサン（１：１）で溶離すると多少の出発物質が得
られ、さらにクロロホルムで溶離し最稜にクロロホルム
／メタノール（１０：１）で溶離すると、表題化合物が
無定形固体（０，２５，ｌｉ＋）として得られた。実測
値：　Ｃ，６３，、−１）；　　Ｈ，６，０７；　　Ｎ
、　１０．０１Ｃ３゜Ｈ３３（ＪＮ４０．の必要値： Ｃ，６３，７６；　Ｙｉ、５．８８；　　Ｎ、　９．９
２％製造例１ 実施例９（Ｉ）および９（Ｉ）に記載したようにして下
記の式■の出発物質を製造した。生成物は実施例９−１
９に使用した。

製造例２ かくはんした乾燥テトラヒドロフラン（５００−）中（
７）２−（３−フルオルフェニル）−４４−０メチルオ
キサゾリン（３６，７１）の溶液に、−６５℃でｎ−ブ
チル−リチウム（１，６Ｍヘキサン溶液１）９ｄ）’に
滴加した。この溶液を同じ温度で１時間かくはんしてか
ら乾燥テトラヒト９０フラン（２５０ｄ）　Ｃ４’＃ｌ
塩化４−　）ルエンスルホニル（３６，２，ｌの溶液を
、温度を一５０℃より低く保ちなから４５分かけて加え
た。混合物’ｅ−５０℃で１時間かくはんした後、室温
まであたためて芒らに２時間かくはんした。過剰の水を
加え、混合物を蒸発させて容積を減らし、ジエチルエー
テルで数回抽出した。合わせた抽出物を希水酸化ナトリ
ウム溶液、水、で洗浄した後、硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥はせた。−溶媒を蒸発させると油が得られ、これを
蒸留すると２−（２−クロル−３−フルオルフェニル）
−４４−ジメチルオキサゾリン（２９、ｏ、ｐ）、沸点
１５ｚｉで１３８−１４０℃、が得られた。

実測値：　Ｃ，５７，９３；　　Ｈ，４，７７；　　Ｎ
、　６．２０Ｃ□□Ｈ□１ＣＡ！ＦＮＯの必要値： Ｃ，５８，０３；　　Ｈ，４，８７；　　Ｎ、　６．１
５係かくはんしたニトロメタン（２２ｄ）中の上記生成
物（１０，０ｇ）の溶液に、ヨードメタン（９，４ｇ）
を滴加した。混合物音７０℃で４時間かくはんし、冷却
してジエチルエーテルで希釈した。固体を濾去し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥させると、表題生成物（１
５，５ｇ）、融点１９７℃（分解）、が得られた。

実測値：　Ｃ，３８，８３；　　Ｈ，３，６７；　　Ｎ
、　３．６７Ｃ１□Ｈ□４Ｃ／Ｆ’■ＮＯの必要値：Ｃ
，３８，９９；　　Ｈ１３，８２；　　Ｎ、　３．９７
係ｌｉ＋）　　２−クロル−３−フルオルはンズアルデ
ヒド上記の生成物（１５，５，９）’ｉ５℃でエタノー
ル（５０−）中に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（
１，１）を、かくはんしなから数回に分けて加えた。混
合物を５°で１５分間かくはんしてから、室温で２時間
かくはんすると透明な溶液が得ら几た。この溶液全蒸発
させ、残留物ｉ２Ｎ塩酸（５０耐）に溶解させて数分間
５０℃に加熱し。

冷却した。こうして生ずる油をジエチルエーテルで抽出
した。エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、蒸発させた。残留物を蒸留して２−クロル
−３−フルオルにンズアルデヒ）″（５，０／Ｉ）沸点
１５朋で８６−８８℃、全得た。実測値：　Ｃ，５３，
１６；　　Ｈ，２，５４；０７Ｈ４ＣＩＩＦ○の必要値
：　Ｃ，５３，０２；　　Ｈ，２，５４嗟％許１）１）
ｊ人　　ファイサーー！−コーポレーション（外５名）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） 〔式中、Ｒはアリール基またはヘテロアリール基であり
   ； Ｒ＾１およびＲ＾２は各々別個にＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル基、２−ヒドロキシエチル基または２−メトキシエチ
   ル基であり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、各々別個にＨまたはＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル基であるか、または、それらが結合してい
   る窒素原子と一緒になつてピロリジニル基、ピペリジル
   基、モルホリノ基、ピペラジニル基またはＮ−（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）ピペラジニル基を形成し； Ｒ＾５は、場合によりＯＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシ基によつて置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル基であり； Ｙは、枝分かれしていてもよいＣ＿２−Ｃ＿６アルキレ
   ン橋であるか、またはこれに代えてＲ＾５はＹ中の窒素
   原子に結合しているＣ＿１−Ｃ＿４アルキレン橋であつ
   てそれらが結合している窒素原子とともにピペリジン環
   を形成していてもよく； ＱはＣＨまたはＮであり； 各Ｘは別個にＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ基、ハロゲンまたはＣＦ＿３であり、そし
   てｍは０または１から３までの整数である。〕を有する
   化合物およびその薬学的に受容できる塩。
2. （２）Ｒが「アリール基」であつて、「アリール基」が
   フェニル基または各々別個にニトロ基、ハロ基、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、Ｏ
   Ｈ、ＣＦ＿３、ＯＣＨＦ＿２、ＯＣＦ＿３およびＣＮか
   ら選択される１または２個の置換基によつて置換された
   フェニル基であるか、または１−または２−ナフチル基
   であるか；またはＲが「ヘテロアリール基」であつて「
   ヘテロアリール基」がベンゾフラニル基；ベンゾチエニ
   ル基；場合によりメチル基、メチルチオ基、シアノ基ま
   たはハロ基により置換されたピリジル基；キノリル基；
   ベンゾキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ピリミジニ
   ル基；チアゾリル基；２，１，３−ベンゾキサジアゾー
   ル−４−イル基；２，１，３−ベンゾチアジアゾール−
   ４−イル基または、場合によりハロ基またはＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル基によりモノ置換されたフリル基またはチ
   エニル基である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。
3. （３）Ｒが２−クロルフェニル基、２−クロル−３−フ
   ルオルフェニル基、２，３−ジクロルフェニル基、２−
   クロル−３−トリフルオルフェニル基、２，３−ジフル
   オルフェニル基、２−フルオル−３−クロルフェニル基
   、２−ブロムフェニル基または２−トリフルオルメチル
   フェニル基である、特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。
4. （４）Ｒ＾１がＣＨ＿３であり、Ｒ＾２がＣ＿２Ｈ＿５
   である、特許請求の範囲第１ないし３項のいずれか１項
   に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾３およびＲ＾４がともにＨである、特許請求
   の範囲第１ないし４項のいずれか１項に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾５がＣＨ＿３である、特許請求の範囲第１な
   いし５項のいずれか１項に記載の化合物。
7. （７）Ｙが−（ＣＨ＿２）＿２−である、特許請求の範
   囲第１ないし６項のいずれか１項に記載の化合物。
8. （８）（Ｘ）＿ｍが６，７−ジメトキシ基である、特許
   請求の範囲第１ないし７項のいずれか１項に記載の化合
   物。
9. （９）前述の特許請求の範囲のいずれかに記載の式（
   I ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩、なら
   びに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成
   る薬剤組成物。
10. （１０）ヒトの心臓状態の予防または治療における使用
    、または抗高血圧剤としての使用、を含む医薬用の特許
    請求の範囲第１ないし８項のいずれかに記載の式（ I
    ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩。