NO852576L - Dihydropyridinderivater. - Google Patents
Dihydropyridinderivater.Info
- Publication number
- NO852576L NO852576L NO852576A NO852576A NO852576L NO 852576 L NO852576 L NO 852576L NO 852576 A NO852576 A NO 852576A NO 852576 A NO852576 A NO 852576A NO 852576 L NO852576 L NO 852576L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- ester
- nitrophenyl
- dihydro
- acetyl
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 2,5-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- VEZRCCZBPXTSNZ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)CS(=O)(=O)NC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VEZRCCZBPXTSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOXADZZFIGIWRW-SIBVEZHUSA-N C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)CS(=O)(=O)NC(C)C)C(=O)O[C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)CS(=O)(=O)NC(C)C)C(=O)O[C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DOXADZZFIGIWRW-SIBVEZHUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SZXGKMSCWHYTNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2,5-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl SZXGKMSCWHYTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDWTVQKAHGGVDD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2-chloro-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl KDWTVQKAHGGVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CETHIKRPRUELGC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2,6-dimethyl-5-[2-(methylsulfamoyl)acetyl]-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CNS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(F)(F)F)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CETHIKRPRUELGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NXXOEJWXTMWMHF-UHFFFAOYSA-N 5,6-didehydropyridine Chemical class C1=CN=C=C=C1 NXXOEJWXTMWMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OCBNKTFBTDJZHS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-oxo-n-propan-2-ylpent-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C=C(C)N OCBNKTFBTDJZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- XHMQWYTYNQYUMV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methyl-2-oxopent-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC(=O)C=C(C)N XHMQWYTYNQYUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- FEACZNCUIFEQCG-HYXAFXHYSA-N (z)-3-amino-1-(2-methyl-1,1-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1NCC(C(=O)\C=C(\C)N)S1(=O)=O FEACZNCUIFEQCG-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 3
- FSBSNOJFTDXTDN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,1-dioxo-2-propan-2-ylthiazin-5-one Chemical compound CC(C)N1C(C)=CC(=O)CS1(=O)=O FSBSNOJFTDXTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJIYKPVQXREHPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,n-dimethyl-2-oxopent-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CC(=O)C=C(C)N GJIYKPVQXREHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFAFOONEQLRGIG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-ethyl-2-oxopent-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)CC(=O)C=C(C)N BFAFOONEQLRGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- GKSMNBZFSFFBDM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GKSMNBZFSFFBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BWSKOBWSFMYAJP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BWSKOBWSFMYAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXFZXHSSAJRVJX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SXFZXHSSAJRVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGUZVGXPBFGJRY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[2-(ethylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCNS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BGUZVGXPBFGJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UIIFGNONDFHSPJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-thiazin-5-one Chemical class O=C1CS(=O)(=O)NC=C1 UIIFGNONDFHSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKQPXEVKGCBLSD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=CC(=O)CC(=O)OCC(F)(F)F)=C1 CKQPXEVKGCBLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYPKFFDHXGVBU-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethyl-1,1-dioxothiazin-5-one Chemical compound CC1C(=O)C=C(C)N(C)S1(=O)=O OVYPKFFDHXGVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZLRCMKGCEEMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1,1-dioxothiazin-5-one Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)CS1(=O)=O DEZLRCMKGCEEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWDIZKVNMCGDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC(C)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WNWDIZKVNMCGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYZZFWCKDBAZNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=CC(=O)CC(=O)OCCCl)=C1 AYZZFWCKDBAZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COZRVPIOWDLFRD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methyl-1,1-dioxothiazin-5-one Chemical compound CCN1C(C)=CC(=O)CS1(=O)=O COZRVPIOWDLFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXEYNNVUXQUCQW-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IXEYNNVUXQUCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCCXGNVTXKZDGA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-ethyl-2-oxobut-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)CC(=O)C=CN VCCXGNVTXKZDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPFKSQICQSYTDT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-oxo-N-propan-2-ylhex-4-ene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C(C)C(=O)C=C(C)N RPFKSQICQSYTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSBUOIQTRCGPCH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-methyl-3-oxohex-4-ene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C(C)C(=O)C=C(C)N PSBUOIQTRCGPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOXADZZFIGIWRW-BCHFMIIMSA-N [(1r)-1-phenylethyl] (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)CS(=O)(=O)NC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DOXADZZFIGIWRW-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTVYEIVWTZUKSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GTVYEIVWTZUKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QWXUUYQCIRUHIQ-SFHVURJKSA-N (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QWXUUYQCIRUHIQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAVSTZWKNIWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)OC(C)C1=CC=CC=C1 WXAVSTZWKNIWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUCQKNXQBPLDG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OSUCQKNXQBPLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWALKHGLKJVDQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCl)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VWALKHGLKJVDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMXJONUYJZZIT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CPMXJONUYJZZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQRBILVNQWGDN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LFQRBILVNQWGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUHYGTGTWCML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 NLZUHYGTGTWCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQWXUXEAUWBDY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CSCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)CS(=O)(=O)NC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XSQWXUXEAUWBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDWUXMXUZIIDS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=CC(=O)CC(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 XVDWUXMXUZIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CTRJKGDAOTVXDO-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl 2,6-dimethyl-5-[2-(methylsulfamoyl)propanoyl]-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)C(C)S(=O)(=O)NC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CTRJKGDAOTVXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UXNFGLWCDVIWEK-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,1-dioxo-2-propan-2-ylthiazin-5-one Chemical compound CC(C)N1C(C)=CC(=O)C(C)S1(=O)=O UXNFGLWCDVIWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBUUKXFJIZDJG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-benzyl-n-methyl-2-oxopent-3-ene-1-sulfonamide Chemical compound CC(N)=CC(=O)CS(=O)(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 AUBUUKXFJIZDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- GIUYFTWTBWXIKA-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC(=O)C=CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(C)COC(=O)C=CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] GIUYFTWTBWXIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRHDPSPNLBWLT-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(=O)C(C(=O)C=C)C1=NC=CN1 Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C(=O)C=C)C1=NC=CN1 NJRHDPSPNLBWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N Methyl nicotinate Natural products COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DOXADZZFIGIWRW-NIYFSFCBSA-N [(1R)-1-phenylethyl] (4R)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)CS(=O)(=O)NC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DOXADZZFIGIWRW-NIYFSFCBSA-N 0.000 description 1
- DOXADZZFIGIWRW-AFMDSPMNSA-N [(1S)-1-phenylethyl] (4R)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([C@@H]1c1cccc(c1)[N+]([O-])=O)C(=O)O[C@@H](C)c1ccccc1 DOXADZZFIGIWRW-AFMDSPMNSA-N 0.000 description 1
- ALFKMYSNNBSXEE-AWEZNQCLSA-N [(1s)-1-phenylethyl] 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound O([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ALFKMYSNNBSXEE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PLYGKWVVBXCLBG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC2CCCC2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PLYGKWVVBXCLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLQEIAUACWSGD-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=CC(=O)CC(=O)OC2CCCC2)=C1 BNLQEIAUACWSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VLXCXIVTGFBPFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)CS(=O)(=O)NC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VLXCXIVTGFBPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNVCBUVDFHONF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COC(C)=O CYNVCBUVDFHONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KGYMQFRXMCJKDR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(2-phenylethylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)CS(=O)(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KGYMQFRXMCJKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JUDKSMSHAHXBFK-UHFFFAOYSA-N n-ethylsulfamoyl chloride Chemical compound CCNS(Cl)(=O)=O JUDKSMSHAHXBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWFFAPOJKGXCJZ-UHFFFAOYSA-N pent-1-ene-1-sulfonamide Chemical compound CCCC=CS(N)(=O)=O KWFFAPOJKGXCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYHWRTRCLQTYEW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1,2,6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)acetyl]-4h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)CC(=O)C1=C(C)N(C)C(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WYHWRTRCLQTYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXWKDTUBPFPBIB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-[2-(propan-2-ylsulfamoyl)propanoyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C(C)C(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YXWKDTUBPFPBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLFJKQJEJZORR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-methyl-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)=CC1=CC=CC=C1 VJLFJKQJEJZORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPUHEFLKUDHHV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(2-chloro-5-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl WWPUHEFLKUDHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSXAXJLRRHWIO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxo-4-pyridin-3-ylpent-4-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)C(=C)C1=CC=CN=C1 VRSXAXJLRRHWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCUIYCQILXMGG-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl 4-(2-chloro-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-5-[(e)-2-(propan-2-ylsulfamoyl)ethenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)\C=C\C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl LBCUIYCQILXMGG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- CFFHNLWNTZXZIX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-naphthalen-1-yl-3-oxopent-4-enoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=C)C(=O)CC(=O)OC(C)C)=CC=CC2=C1 CFFHNLWNTZXZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWDDFFEIYYAPJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(2,5-dichlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)C=CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl UOWDDFFEIYYAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIVHKCVNXWYJON-ZHACJKMWSA-N propan-2-yl 5-[(e)-2-(ethylsulfamoyl)ethenyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCNS(=O)(=O)\C=C\C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZIVHKCVNXWYJON-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- HVOHENMYTHWXRH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(4-trimethylsilyloxypenta-1,3-dien-2-yloxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=CC(=C)O[Si](C)(C)C HVOHENMYTHWXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører dihydropyridinderivater. Særlig vedrører den dihydropyridinderivater med den generelle formel
7(<E>)
hvor A betyr gruppen -CH(R )-CO- eller -CH=CH-, R aryl eller en heterocyklisk rest med opp til tre heteroatomer, hvorved oksygen, nitrogen eller svo-vel er mulige heteroatomer, R betyr hydrogen eller metyl, R 2 betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl, R 3 betyr C^C^j-alkyl eller C^-C^-alkanoyloksymetyl, R<4>betyrCj^-Cg-alkyl, C3-Cg-alkenyl, C3-Cg-alkinyl, C-j-Cg-cykloalkyl,<C>^-Cg-cykloalkyl-C^-Cg-alkyl, cyan-C2~Cg-alkyl, halogen-C2-Cg-alkyl, hydroksy-C2-Cg-alkyl, UJ, W/W-trifluor-C^Cg-alkyl, C1-Cg-alkoksy-C1-Cg-alkyl, C1-Cg-alkoksy-C-L-Cg-alkoksy-C1-Cg-alkyl, C^-C^alka-noyloksy-C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyloksy-C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alky ltio-C1-Cg-alky 1 ^enzyloksy-C^-Cg-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, cyan, di-C-^-Cg-alkylamino, C-j^-Cg-alkoksy, C-^Cg-alkyl, trifluormetyl eller nitro, eller f enyl-C-^-Cg-alkyl eventuelt substituert med halogen, cyan, di-C^-Cg-alkylamino, C-^-Cg-alkoksy, C^-Cg-alkyl, trifluormetyl eller nitro, R betyr C-^-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl, R6 betyr hydrogen, C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C3-Cg-cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl-C1-Cg-alkyl eller fenyl-C^-Cg-alkyl eventuelt substituert med C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy eller halogen, og R<7>betyr hydrogen, C-^-Cg-alkyl eller fenyl-C-^-Cg-alkyl eventuelt substituert med C^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy eller halogen, eller R^ og R7 betyr sammen en
-(CH2) -gruppe, hvor n betyr tallet 2 eller 3,
i form av isomerer, blandinger av isomerer, racemater og optiske antipoder.
Disse forbindélser er nye og utmerker seg ved sine verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel I som sådanne og til anvendelse som terapeutiske virkemidler, fremstillingen av disse forbindelser, mellomprodukter ved fremstillingen av disse forbindelser, videre medikamenter som inneholder disse virkemidler og fremstillingen av slike medikamenter, såsom anvendelsen av forbindelser med den generelle formel I ved bekjempelse henh. forebyggelse av sykdommer henh. ved forbedring av helsen, særlig ved bekjempelsen henholdsvis forebyggelsen av angina pectoris,ischaemi, høyt blodtrykk og migrene.
Det i foreliggende beskrivelse anvendte uttrykk "alkyl" - alene eller i kombinasjon - betyr rettk.jede.te eller for-grenete mettete hydrokarbonrester med det henholdsvis angitte antall karbonatomer, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og lignende. Uttrykket "alkoksy" betyr alkyletergrupper, hvori uttrykket "alkyl" har den nevnte betydning. Uttrykket "C-j-Cg-alkenyl" omfatter rettkjedeté og forgrene te hydrokarbongrupper med 3-6 karbonatomer, hvori minst én karbon-karbon-binding er umettet, som allyl, butenyl og lignende. Uttrykket "C^-Cg-alkenyloksy" betyr alkenyletergrupper, hvor uttrykket "C^-Cg-alkenyl" har den nevnte betydning. Uttrykket "C^-Cg-alkinyl henviser til rettkjedeté og forgrene te hy.drokarbongrupper med 3-6 karbonatomer, hvori minst en karbon-karbon-trippelbinding foreligger, som propargyl og lignende. Uttrykket "C^-Cg-cykloalkyl" henviser til cy-kliske, mettete hydrokarbongrupper med 3-6 karbonatomer, som cyklopropyl, cykloheksyl og lignende. Uttrykket "C^-C^-alkanoyloksy" henviser til acyloksyresten til en alkankarboksylsyre med 1-4 karbonatomer, som formyloksy, acetoksy, propionyloksy, butyryloksy og lignende. Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogenatomer fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "aryl" omfatter éri mono- eller bicyklisk aroma-tisk hydrokarbonrest med opp til 10 karbonatomer i det aro- matiske ringsystem, som er. eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med fenyl, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C-^-Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, difluormetyltio, nitro, cyan, azido, C-^-Cg-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, aminosulfonyl, C^-Cg-alkyltio, C-^-Cg-alkylsulfonyl eller C-^-Cg-alkanoyl, eller disubstituert med C^-Cg-alkylen eller dioksy-C-j_-C2~alkylen, som klorfenyl, tolyl, a,a,a-tri-fluortolyl, diklorfenyl, klornitrofenyl, naftyl og lignende. Uttrykket "heterocyklisk rest omfatter 5-^og 6-leddete mono- og bicykliske,. eventuelt med fenyl, C^-Cg-alkyl, C3-Cg-alkenyl, C3-Cg-alkinyl, C^-Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, dif luormetyltio, nitro, cyan, azido, C^-Cg-alkoksy-karbonyl, aminokarbonyl, aminosulf onyl, C-^-Cg-alkyltio, C^-Cg-alkyl-sulfonyl eller C^-Cg-alkanoyl mono-, di- eller tri-substi-tuerte eller med C3-C5-alkylen eller dioksy-C-^-C^-alkylen disubstituerte heterocykler, som tienyl, furyl, pyrryl, py-razolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, iso-tiazolyl, pyridyl, N-oksydopyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzimidazolyl, kanazolyl, kinoksalyl, (2,1,3-benzoksadiazol)-4-yl, (2,1,3-benzotiadiazol)-4-yl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksa-zolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, in-dazolyl og lignende. Uttrykket "C^-Cg-alkanoyl" betyr acyl-resten til en alkankarboksylsyre med 1-6 karbonatomer,
som formyl, acetyl, propionyl, butyryl og lignende. Uttrykket "avgangsgruppe" betyr kjente grupper som halogen, fortrinnsvis jod eller brom, arylsulfonyloksy, som f.eks. tosyloksy eller brombenzerisulfonyloksy eller alkylsulfonyl-oksy, som f.eks. mesyloksy.
En spesielle klasse med forbindelser med formel I er slike hvor R<4>betyr C-^-Cg-alkyl, cyan-<C>2<->Cg-alkyl, halogen-C2-Cg-alkyl, hydroksy-Cj-Cg-alkyl, u<y>,tø,U/-trifluor-C^-Cg-alkyl, Cl"<C>6~alkoksy"Cl"C6"alkyl'ci-c4-alkan°yloksy~ci"c6~alkyl'benzyloksy-C,-C,--alkyl eller eventuelt med halogen substituert fenyl-C^Cg-alkyl, R betyr C-j-Cg-alkyl, R betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C3-Cg-alkenyl eller fenyl-C^-Cg- 7 fi 7 alkyl, R betyr hydrogen eller C^-C^alkyl, eller R og R sammen betyr en -(CH9) -gruppe, hvori n betyr tallet 2 eller 3, og R betyr naftyl, fenyl eventuelt monosubstituert med C^-Cg-alkyl, halogen, trifluormetyl eller nitro eller fenyl disubstituert med halogen henholdsvis halogen og nitro, imdazolyl eller pyridyl.
En foretrukken klasse av forbindelser med formel I er slike hvori A betyr gruppen -CH(R 7)-C0-. Videre er slike forbindelser med formelen I foretrukket, hvori R betyr aryl, fortrinnsvis fenyl substituert med C^-Cg-alkyl, halogen, trifluormetyl eller nitro. Helt spesielt foretrukket betyr R 3-nitrofenyl, 2-klor-5-nitrofenyl eller 2,5-diklorfenyl.
R"*" betyr fortrinnsvis metyl. Den foretrukne betydning av
R 2 er hydrogen. R 3 betyr fortrinnsvis C^-C^-alkyl, særlig
foretrukket metyl. Andre foretrukne forbindelser med formel I er de hvori R4 betyr C^-Cg-alkyl, cyan-C2-Cg-ålkyl, halogen-C2-<C>g-alkyl, hydroksy-C2-Cg-alkyl, u;,ti/,<i/-trifluor-C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy-C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkanoyloksy-C1— Cg-alkyl, benzyloksy-C1-Cg-alkyl eller eventuelt med halogen substituert fenyl-C-^-Cg-alkyl, fortrinnsvis C-^-Cg-alkyl, u;,UJ,u/-trifluor-C^-Cg-alkyl, C1-Cg-alkoksy-C1-Cg-alkyl eller fenyl-C-^-Cg-alkyl, helt spesielt foretrukket isopropyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-propoksyetyl eller 1-fenyletyl. R^ betyr fortrinnsvis C-,-Cfi-alkyl, spesielt foretrukket metyl, etyl eller isopropyl. Den foretrukne betydning av R 6 ogR<7>er hydrogen.
Av det ovenfor angitte:~fremgår at de forbindelser med formel I er spesielt foretrukne, hvori A betyr gruppen
-CH(R 7)-C0-, R betyr 3-nitrofenyl, 2-klor-5-nitrofenyl 13 2 6 eller 2,5-diklorfenyl, R og R betyr hver metyl, R , R
og R7 betyr hver hydrogen, R<4>betyr isopropyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 2-^propoksyetyl eller 1-fenyletyl, ogR<5>betyr metyl, etyl eller isopropyl.
De mest foretrukne forbindelser med formel I er: 5-[(etylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester,
1, 4-dihydro-2, 6-diinetyl-5- [ (metylsulfamoyl) acetyl]-4- (3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester,
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[(metylsulfamoyl)acetyl]-4-(3-nitrofeny1)nikotinsyre-2,2,2-trifluoretylester, 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)-acetyl]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester, 4-(2,5-diklorfenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl ]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester, 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-propoksyetylester, og (S)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) nikotinsyre-(S) -1-fenyletylester.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen idet man
a) ved fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor A betyr gruppen -CH(R 7)-C0-, dvs. av forbindelser med den
generelle formel
hvori R,R<1>,R2, R<3>,R<4>,R<5>,R<6>og R7 har den ovenfor anførte betydning,
omsetter et enamin med den generelle formel
■i o C£*7
hvor R , R , R ; R og R har den ovenfor angitte betydning,
med en ylidenforbindelse med den generelle formel
hvori R, R<3>og R<4>har foran angitte betydning,
eller
b) ved fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori A betyr gruppen - dvs. av forbindelser med den generelle formel
hvori R, R1, R2, R<3>, R4, R5, R6 og R7 har de oven-
for angitte betydninger,
omsetter en forbindelse med formel Ia, hvori R 7 betyr hydrogen, med natriumborhydrid, eller
c) hvis ønsket, spalter opp en erholdt isomerblanding i de enkelte isomerer. Omsetningen av et enamin med formel II med en ylidenforbindelse med formel III i henhold til fremgangsmåtevarianten a) skjer på i og for seg kjent måte i nærvær av et inert løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding ved en temperatur mellom ca. 20° og 150°C, fortrinnsvis ved tilbake-løpstemperaturen til løsningsmidlet eller løsningsmiddel-blandingen. For dette formål er egnete løsningsmidler f.eks. alkoholer, som metanol, etanol eller isopropanol, etere, som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyl-eter eller glykoldimetyleter, iseddik, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller pyridin. Skjønt tryk-ket ikke er kritisk og man kan gjennomføre omsetningen uten videre ved forhøyet trykk, arbeider man fortrinnsvis ved normaltrykk. De to utgangsforbindelser innsettes fortrinns
vis i ekvimolare mengder. Enaminene med formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Enaminene med formel II, hvori betyr hydrogen, dvs. forbindelsene med den aenerelle for- 12 5 7
hvori R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
kan fremstilles fra 1,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel
hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R<71>betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl-C^-Gg-alkyl eventuelt substituert med C^-C^-alkyl, ci~ cq~ alkoksy eller halogen,
ved omsetning med et amin med den generelle formel
hvori R 2 har den foran angitte betydning.
Omsetningen skjer etter i og for seg kjente metoder i nærvær av et inert løsningsmiddel, som en alkohol, eksempelvis metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis metanol, ved en temperatur mellom ca. 0° og 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. 1,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyderie med for^ mel IV, hvori R 71 betyr hydrogen, er kjente, eller kan fremstilles analogt til det som er beskrevet i litteraturen.
De forbindelser, hvori R 71 er ulik hydrogen, kan fremstilles ved alkylering av de hvori R 71 betyr hydrogen, dvs. av 1,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyder med den generelle formel
hvori R^" og R har de foran angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel
hvori R 72 betyr C^-(Eg-alkyl eller eventuelt med C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy eller halogen substituert fenyl-C^-Cg-alkyl og X betyr en avgangsgruppe.
Alkyleringen med en forbindelse med formel VI følger i og for seg kjente metoder, f.eks. i nærvær av en base, som natrium- eller kaliumkarbonat eller kalium-tert.-butylat, i et løsningsmiddel, som tert.-butanbl, benzen, toluen, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende, ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Hvis i forbin-deisen med formel VI R 71 betyr C-^-Cg-alkyl og X betyr halogen, slik at det ved forbindelsen med formel VI dreier seg om et alkylhalogenid, kan alkyleringen også finne sted i et tofase-system i nærvær av en base og en fase-transfer-katalysator, eksempelvis med et alkyljodid i metylenklorid/ vandig natronlut i nærvær av tetrabutylammonixim-hydrogen-sulfat ved en temperatur mellom ca. 10° og 20°C.
Enaminene med formel II, hvori R betyr C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C3-Cg-alkinyl, C3-Cg-cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl-C^-Cg-alkyl eller fenyl-C^-Cg-alkyl eventuelt substituert med C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy eller halogen, kan fremstilles ved omsetning av et eriamin med formelen Ila med en forbindelse med den generelle formel
alkinyl, C-j-Cg-cykloalkyl, C-j-Cg-cykloalkyl-C-^-Cg-alkyl eller fenyl-C-j.-Cg-alkyl substituert eventuelt med C^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy eller halogen, og X har den ovenfor angitte betydning, etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved omsetning med en forbindelse med formel VII, hvori X betyr halogen, i nærvær av en base, som kaliumkarbonat, i et inert løsningsmiddel, som dimetylformamid, ved romtemperatur. Enaminene med formel II, hvori R 6 og R 7 sammen betyr en - (Cr^) n~gruppe/ kan fremstilles på en lignende måte som beskrevet ovenfor for omsetning av et enamin med formel Ila med en forbindelse med formel VII av enaminene med formel Ila og en forbindelse med den generelle formel hvori X og n har de ovenfor angitte betydninger. Ylidenforbindelsene med formel III er allerede kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av en 3~ketokarbonsyreester med den generelle
hvori R 3 og R 4 har de ovenfor angitte betydninger,
med et aldehyd med den generelle formel
hvori R har den ovenfor angitte betydninger.
Denerholdte ylidenforbindelse med formel III behøver ikke å isoleres før omsetningen med et enamin med formel II; . ved fremstilling av forbindelser med formel Ia kan man deri-mot omsette forbindelsene med formlene II, IX og X, fortrinnsvis i ekvimolare mengder, under de reaksjonsbetingel-ser som er beskrevet for omsetningen av et enamin med formelen II med en ylidenforbindelse med formel II, hvorved de ønskete forbindelser med formel Ia oppnås direkte.
Utgangsstoffene med formlene IX og X er kjente eller kan fremstilles analogt til fremstillingen av kjente forbindelser.
Omsetningen av en forbindelse med formelen Ia, hvori R 7 betyr hydrogen, med natriumborhydrid under samtidig reduksjon og dehydratisering i henhold til fremgangsmåtevariant b) følger i og for seg kjente metoder, hensiktsmessig i et or-ganisk løsningsmiddel som en alkohol, eksempel etanol, propanol, isopropanol og lignende, eller en blanding av en alkohol med dimetylformamid eller 1,2-dimetoksyeter, ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Forbindelsene med den generelle formel I inneholder minst ett asymmetrisk senter (4-stilling) og kan derfor foreligge som optiske antipoder eller som raceraater. Forbindelser med formel I, som inneholder mere enn ett asymmetrisk senter, kan foreligge i forskjellige diastereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter samtlige mulige stereoisomerer av forbindelsene med den generelle formel I og alle mulige diastereoisomere blandinger og racemater, så som spaltning av disse diastereoisomere blandinger, som kan gjennomføres etter kjente metoder.
Forbindelsene med formel I har en utpreget kalsium-antagonistisk "virkning og kan derfor anvendes som medikament, særlig ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av angina pectoris, ischaemie, høyt blodtrykk og migrene.
Den kalsium-antagonistiske virkning, så som den blodtrykk-• senkende egenskap til forbindelsene i henhold til oppfin-
nelsen kan vises i det etterfølgende beskrevne forsøk:
A.<3>H-nifedipin-bindingsbestemmelser:
Bestemmelsen utføres på homogenater eller på partiell-ren-sete membraner på kanin- eller marsvinhjerter. Reaksjons-blandingen (0,3 ml) består av 0,2-0,8 mg membranprotein, 1
nM 3 H-nifedipin (eller 0,25 nM<3>H-nitrendipin) og forskjellige konsentrasjoner av prøvesubstansen. Inkubasjonen varer i 30 minutter ved 25°C eller 37°C og stoppes ved fortynning med inkubasjonspufferen; deretter følger en filtrasjon. Den filterbundne radioaktivitet måles med en scintillasjonstel-ler. Spesifikk binding (dvs. reseptorbundet) defineres som differensen mellom total- og uspesifisk bundet radioaktivi- ;
tet. Den uspesifiske binding bestemmes i nærvær av et over-skudd av ikke-radioaktivt nifedipin (l^iM) .
Virksomheten (potens) til en forbindelse i dette forsøk defineres ved IC^q- og % maksimal hemmings-verdiene (% maks.
inhibering). IC^q er substanskonsentrasjonen (i mol/l), som forårsaker en halvmaksimal hemning av den spesifiske<3>H-nifedipin (henh. 3H-nitrendipin)-binding. Den maksimale hemning av den spesifiske binding angis ved den prosentvis maksimale hemningsverdi, for referehsforbindelsen nifedipin er denne verdi fastsatt som 100%. Begge parametre ekstrapo-lerer fra en konsentrasjons-bindingskurve.
B. Hunde-koronararteriestrimler:
I dette forsøk skjæres spirale strimler (2-2,5 mm brede og 10 mm lange) fra hunde-koronararterier og henges i et organ-kammer under 1,5 g forspenning. Disse strimler forinkuberes ca. 1 til 2 timer i Krebs^Henseleit-pufferløsning, som gas-ses ved 37°C med oksykarbon (blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd). Deretter prøves den relakserende virkning av en av disse substanser på en KC1 (84,7 mM)-kontraktur, ved tilsetning av stigende konsentrasjoner av forsøkssub-stanseh i organkammeret. Den kalsium-kanal-blokkerende virkning til forsøkssubstansene kan bestemmes ved at KCl-kontrak-turen kun skjer ved kalsium-enstrøm gjennom den spennings-avhengig kalsium-kanal.
Virksomheten av en forsøkssubstans i dette forsøk angis ved ICj-Q-verdien. Denne verdi defineres som substanskonsentrasjonen (i mol/l), som forårsaker en halvmaksimal relaksa-sjon av en KCl-kontraktur. Denne verdi ekstrapoleres også fra den resulterende konsentrasjons-virkningskurve.
C. Kaemodynamiske parametre på narkotisert -hund:
De 4 viktigste måleparametre (med resp. måleenheter) i de haemodynamiske forsøk er: (1) CBF: Koronar blodstrøm (i ml/ min) - blodstrømningshastigheten gjennom koronararteriene: (2) HR: hjertehastighet (i slag/minutt) - hjertefrekvens: (3) BP: Blodtrykk (i mm Hg) - blodtrykket; og (4) dp/dt: økningshastighet i venstre ventrikulære trykk (i mm Hg/ sek.) - stigningshastigheten for det venstreventrikulære trykk, som mål for kontraktilitetskraften til hjertet. Verdiene angis som prosent maksimal forandring fra utgangsver-dien ( %) og varighet av denne forandring (t) pr. admi-nistrert dose.
Derved fås ved siden av det samlete bilde av substansvirk-ningen, også eh vurdering om den potensielle selektivitet for en bestemt del av kretsløpsystemet i hele organismen. Etter bedøvning ble bunden intubert og kunstig respirert. Blod pH, pC02, pC>2 og haemoglobin måles hver time med en blod-gass-analysator. Blodtrykket (systolisk og diastolisk) måles med en sonde i Aorta abdominalis. Hjertefrekvensen bestemmes med et tachometer som utløses av trykkpulsen. For de andre målinger må hjertet først frilegges for å kun-ne innsette en sonde i det venstre ventrikel (hjertekammer) for trykkmålinger (dp/dt). Koronarblodstrømmen måles med en strømsonde på den venstre koronararterie (descendens).
De i disse forsøk oppnådde resultater er sammenfattet i den følgende tabell:
Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preprater. De farma-søytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og mykgletainkap-sler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administre-ringen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjons-, oppløsninger.
For fremstillingen av tabletter, lakktableter, dragéer og hårdgelatinkapsler kan forbindelsene med formel I bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som slike eksipienter kan man anvende f.eks. for tabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler laktose, .maisstivel-se eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav.
For mykgelatinkapsler egner seg som eksipienter f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler.
Ved fremstillingen av oppløsninger og sirupper egner seg eksipienter som f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose, etc..
For injeksjonsløsninger egner seg som eksipienter f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerin, vegetabilske oljer, etc.
For suppositorier egner seg som eksipienter f.eks. naturlige eller herdete oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler, etc..
De farmasøytiske preparater kan foruten dette også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidleré, stabiliseringsmidler, fornettingsmidler, emulgeringsmidler, søtningsmidlér, farge-stoffer, aromatiseringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk, pufre, overtrekksmidler eller antioksydan-ter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stof-fer.
I henhold til oppfinnelsen kan man anvende forbindelser med den generelle formel I ved bekjempelse henh. forebyggelse av angina pectoris, ischaemie, høyt blodtrykk og migrene. Doseringen kan variere innen vide grenser og må naturligvis tilpasses de individuelle forhold i hvert tilfelle. Generelt vil vel ved oral administrering en daglig dose på ca. 10
til 100 mg av en forbindelse med den generelle formel I være passende, hvorved dog denne nevnte øvre grense også kan over-skrides hvis det viser seg å være nødvendig.
De følgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse, som ikke begrenser den på noen måte. Alle temperaturer er gitt i Celsius-grader.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 4,88 g (0,02 mol) 3-nitrobenzylidenaceteddik syrernetylester i en blanding av 20 ml isopropanol og 10 ml dimetylformamid tilsettes under argon 3,84 g (0,02 mol) 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid og kokes deretter 8 timer under tilbakeløp. Oppløsningen blir deretter fordam-pet til tørrhet under redusert trykk, og den tilbakeblivende gule olje kromatograferes på 500 g kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. Etter rivning av resten med eter får man 3,8 g (45%) 1,4-dihydro-2-,6-dimetyl-5- [ (metylsulfamoyl) acetyl]-4- (3-nitrofenyl)nikotinsyremetylester, smp. 173-176°C, som gult krystallpulver. Omkrystallisering fra etanol forhøyer ikke smeltepunktet.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid kan fremstilles som følger: I en suspensjon av 10 g 2,3-dimetyl-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i 100 ml metanol innledes i løpet av 3 timer ved 20-25°C en passende sterk strøm av tørr ammoniakk, hvorved etter ca. 10-15 minutter det oppstår en klar lysegul opp-løsning. Deretter røres over natten ved romtemperatur. Det utkrystalliserte produkt filtreres fra og vaskes med litt metanol, hvorved man får 9,8 g 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 158-162°C. Fra filtratet kan man ved inndampning til ca. 50 ml ytterligere oppnå 2,2 g av produktet, smp. 158-162°C, to-talutbytte: 12 g (94
EKSEMPEL 2
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan de følgende forbindelse fremstilles: - 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[(metylsulfamoyl)acetyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-kloretylester, smp. 101-105°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-klorety.lester og 4-am ino-N-me ty 1- 2- ok s o- 3-pe ri ten su 1 f onami d; - 1, 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-5- [ (metylsulf amoyl) acetyl]-4-.(3- nitrofenyl)nikotinsyre-2-propoksyetylester, smp.106-110°C/fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-propoksyetylester
og 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid;
- 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[(metylsulfamoyl)acetyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-3-klorpropylester, smp. 96-101°C
(krystallisert med 0,5 mol etanol), fra 3-nitrobenzyli-denaceteddiksyre-3-klorpropylester og 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid;
- 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[(metylsulfamoyl)acetyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester, smp. 177-180°C
fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester og 4--amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[(metylsulfamoyl)acetyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2,2,2-trifluoretylester, smp. 135-140°C (krystallisert med 0,5 mol etanol), fra 3-nitro-benzylidenaceteddiksyre-2,2,2-trifluoretylester og 4-ami-no-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid, og - 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[(metylsulfamoyl)acetyl]-4-(2-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester, smp. 156-158°C (krystallisert med 0,5 mol etanol), fra 2-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester og 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid.
EKSEMPEL 3
En op<p>løsning av 5,54 g (0,02 mol) 3-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester i 20 ml isopropanol og 10 ml dimetylformamid tilsettes under argon med 4,12 g (0,02 mol) N-etyl-4-amino-2-okso-3-pentensulfonamid og kokes i 8 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk, og den oljeaktige rest kromatograferes på 500 g kiselgel med metylenklorid/- eddikester (4.*1) som elueringsmiddel. De homogene fraksjoner forenes og inndampes. Den tilbakeblivende olje krystalliserer ved rivning med eter. Omkrystallisasjon fra etanol/eter gir 5,0 g (54%) 5-[(etylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester i form av gule krystaller, smp. 140-142°C.
Det som utgangsmateriale anvendte N-etyl-4-amino-2-okso-3-pentensulfonamid kan fremstilles som følger: En til -75°C kjølt oppløsning av 24,5 g (0,1 mol) 1-metyl-1,3-bis(trimetylsiloksy)-1,3-butadien og 10,1 g (0,L mol) trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes under argon ved -80°C til -70°C dråpevis med en oppløsning av 14,4 g (0,1 mol) N-etyl-sulfamoylklorid i 50 ml tørt tetrahydrofuran og røres deretter i 2 timer ved den samme temperatur. Man lar derpå temperaturen stige til romtemperatur, rø-rer 1 time, ansyrer ved 15-20°C med 110 ml 2N saltsyre og rører ytterligere 15 minutter. Blandingen ekstraheres med eter, og de over natriumsulfat tørkete ekstrakter inndampes til tørrhet. Man oppløser den tilbakeblivende olje i 250 ml toluen, tilsetter 0,4 g metansulfonsyre og oppvarmer i 15 timer til tilbakeløp med en vannavskiller. Den erholdte opp-løsning avkjøles, inndampes under redusert trykk til tørr-het, og den tilbakeblivende olje kromatograferes på 2 80 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (9:1) som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. Etter rivningen av resten med eter får man 13,8 g (73%) 2-etyl-3-mety1-1,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i form av nesten far-geløse krystaller, smp. 90-92°C. Omkrystallisasjon fra etanol forhøyer ikke smeltepunktet.
Ifølge den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte omsettes en suspensjon av 13 g 2-etyl-3-metyl-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i 130 ml metanol med ammoniakk. Den erholdte mørke-gule oppløsning inndampes til tørrhet under redusert trykk, og den krystallinske rest omkrystalliseres fra etanol. Man får 12,2 g (86%) N-etyl-4-amino-2-oks6-3-pentensulfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 112-114°C.
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 5,54 g (0,02 mol) 3-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester i en blanding av 50 ml isopropanol, og 24 ml dimetylformamid tilsettes under argon med 4,40 g (0,02 mol) 4-amino-N-isopryl-2-okso-3-pentensulfonamid og oppvarmes i 16«timer til tilbakeløpskoking. Etter inndamp- ningen under redusert trykk kromatograferes den oljeaktige rest på 300 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel. De homogene- fraksjoner gir en olje som ved rivning med eter krystalliserer. Man får 10,8 g (56%) 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dime-ty1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester i form av gule krystaller, smp. 119-121°C. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/eter høyner ikke smeltepunktet.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-amino-N-isopropyl-2-ok-so-3-pentensulfonamid kan fremstilles som følger: Ifølge den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte omsettes en suspensjon av 10 g 2-isopropyl-3-metyl-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i 100 ml metanol med ammoniakk. Den erholdte
oppløsning inndampes under redusert trykk til tørrhet, og den faste rest omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 10,1 g (93%) 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 119-121°C.
EKSEMPEL 5
På analog måte som beskrevet i eksempel 4 kan de følgende forbindelser fremstilles: - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyremetylester, smp. 208-212°C , fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-peritensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)nikotinsyremetylester, smp. 184-187°C, fra 3-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyremetyl-ester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-kloretylester, smp. 121-125°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-kloretylester og 4-amino-N-isopropyl-2^okso-3-pentensulfonamid; - 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)-acetyl]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester, smp. 152-154°C, fra 2,3-diklorbenzylidenaceteddiksyreisopropyl-ester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreetylester, smp. 124-126°C,
fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyreetylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyrepropylester, smp. 76-80°C,
fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyrepropylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisobutylester, smp. 75-79°C fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyreisobutylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; -1,4-dihydro-5-t(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-(benzyloksy)etylester, smp. 144-147°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-(benzyl-oksy) etylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid: - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2,2,2-trifluoretylester, smp. 138-141°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2,2,2-trifluoretylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-4-(imidazol-2-yl)-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester, smp. 227-229°C fra 2-imidazolyl-metylenaceteddiksyreisopropylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,4-dihydro-5-t(isopropylsulfa-moyl)acetyl]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester, smp. 19 5-19 7°C, fra 2-klor-5-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylestersmp. 175-177°C (krystallisert med 0,5 mol etanol), fra 2-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester og 4-amino-N-isopropyl'-2- ■ okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(1-naftyl)nikotinsyreisopropylester, smp. 187-189°C, fra 1-naftyl-metylenaceteddiksyreisopropylester og 4-amino-N-isopropy1-2-okso-3-pentensulfonamid; - 4- (2,5-diklorfenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)-acetyl]-2,6-dimetyInikotinsyreisopropylester, smp. 158-160°C, fra 2,5-diklorbenzylidenaceteddiksyreisopropyl-ester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-pyridyl)nikotinsyreisopropylester, smp. 179-181°C, fra 3-pyridyl-metylenaceteddiksyreisopropylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(2-tolyl)nikotinsyreisopropylester, smp. 163-166°C, fra 2 metylbenzylidenaceteddiksyreisopropylester og 4-amino-N-isopropy1-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-propoksyetylester, smp. 103-106°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-propoksy-etylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid; - 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-diraety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-metoksyetylester, smp. 133-136°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-metoksyetyl-ester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid, og - 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,4-dihydro-5-t(isopropylsulfa-moyl)acetyl]-2,6-dimetylnikotinsyre-2-cyanetylester, smp. 196-198°C, fra 2-klor-5-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-cyanetylester og 4-amino-N-isopropy1-2-okso-3-pentensulfonamid.
EKSEMPEL 6
Etter 6 timers koking av 2,5 g (0,01 mol) 3-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester og 1,92 g (0,01 mol) N-etyl-4-amino-2-okso-3-butensulfonamid i en blanding av 10 ml isopropanol og 5 ml dimetylformamid oppnås 2,2 g (52%) 5- . [(etylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydro-2-mety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyremetylester med smeltepunkt 185-187°C (gult krystallpulver fra acetonitril).
Ved fremstillingen av det som utgangsmateriale anvendte N-etyl-4-amino-2-okso-3-butensulfonamid omsettes ifølge den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte 5 g 2-etyl-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i 50 ml metanol med ammoniakk. Man får 4,8 g (88%) fargeløse krystaller, smp. 96-98°C (fra eter).
EKSEMPEL 7
Etter 6 timers koking av 2,5 g (0,01 mol) 3-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester og 2,06 g (0,01 mol) 4-amino-N,N-dimetyl-2-okso-3-pentensulfonamid i en blanding av 10 ml isopropanol og 5 ml dimetylformamid erholdes 2,3 g (52%) 1,4-dihydro-2,6-dimety1-5-[(dimetylsulf amoyl)acetyl]-3-(3-nitrofenyl)nikotinsyremetylester med smeltepunkt 154-157°C
(gult krytallpulver fra etanol).
Det som utgangsmateriale anvendte 4-amino-N,N-dimety1-2-okso- 3-pentensulfonamid kan fremstilles som følger: En oppløsning av 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid og 1,9 ml (0,03 mol) metyljodid i 50 ml dimetylformamid tilsettes 6 g fint revet tørt kaliumkarbonat og røres intensivt deretter under argon i 6 timer ved romtemperatur. De organiske salter filtreres, deretter fra, ettervaskes med metylenklorid og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten fordeles mellom vann og metylenklorid, den organiske fase vaskes med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Det faste råprodukt omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved man får 2,5 g (61%) 4-amino-N,N-dimetyl-2-okso-3-pentensulfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 137-140°C.
EKSEMPEL 8
Etter 8 timers koking av 2,5 g (0,01 mol) 3-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester og 2,82 g (0,01 mol) 4-amino-N-benzyl-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid i en blanding
av 16 ml isopropanol og 8 ml dimetylformamid erholdes 2,7 g (53%) 5-[(benzylmetylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyremetylester med smeltepunkt 156-159°C (gult krystallpulver fra acetonitril).
Det som utgangsmateriale anvendte 4-amino-N-benzyl-N-raetyl-2-okso-3-pentensulfonamid kan fremstilles som følger: Ifølge den i eksempel 7 beskrevne arbeidsmåte blandes en opp-løsning av 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid og 3,6 ml (0,03 mol) benzylbromid i 50 ml dimetylformamid med 6 g kaliumkarbonat og røres intensivt i 9 timer ved romtemperatur. Råproduktet kromatograferes først på
300 g kiselgel med eddikester som elueringsmiddel og deretter fra isopropanol. Man får 3,4 g (61%) 4-amino-N-benzyl-N-mety1-2-okso-3-peterisulfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 115-118°C.
EKSEMPEL 9
Etter 8 timers koking av 2,77 g (0,01 mol)3-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester og 2,32 g (0,01 mol) N-allyl-N-metyl-4-amino-2-okso-3-pentensulfonamid i en blanding
av 25 ml isopropanol og 12 ml dimetylformamid erholdes 1,9
g (39%) 5-[(allylmetylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester med smeltepunkt 137-140°C ( gultkrystallpulver fra etanol).
Det somUtgangsmateriale anvendte N-allyl-N-metyl-4-amino-2-okso-3-pentensulfonamid kan fremstilles som følger: Ifølge den i eksempel 7 beskrevne arbeidsmåte tilsettes en oppløsning av 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid og 2,5 ml (0,03 mol) allylbromid i 50 ml dimetylformamid med 6 g kaliumkarbonat og røres intensivt
. i 7 timer ved romtemepratur. Råproduktet kromatograferes
først på 300 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel og deretter fra metylenklorid/eter.
Man får 3,3 g (71%) N-allyl-N-metyl-4-amino-2-okso-3-pen-ten-sulfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 86-89°C.
EKSEMPEL 10
Etter.8 timers koking av 2,98 g (0,01 mol) 3-nitrobenzyli-denaceteddiksyre-2-kloretylester og 2,18 g (0,01 mol) 5-(3-aminokrotonyl)-2-metyltiazolidin-l,l-dioksyd i en blanding av 15 ml isopropanol og 5 ml dimetylformamid erholdes 2,85 g (57%) 1,4-dihydro-2,6-dimety1-5-[(2<1->metyl-5'-tiazolidinyl)-karbonyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-kloretylester-l', l'-dioksyd som diastereomerblanding med smeltepunkt 239-2 42°C (gult krystallpulver fra acetonitril).
Det som utgangsmateriale anvendte 5-(3-aminokrotonyl)-2-me-tyltiazolidin-1,1-dioksyd kan fremstilles som følger: Ifølge den i eksempel 7 beskrevne arbeidsmåte tilsettes en oppløsning av 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-N-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid og 4 ml (0,046 mol) etylenbromid i 50 ml dimetylformamid med 12 g kaliumkarbonat og røres intensivt i 6 timer i oljebad ved 80°C. Råproduktet kromatograferes først på 300 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (1:1) som elueringsmiddel og deretter fra etanol. Man får 1,9 g (43%) 5-(3-aminokrotonyl)-2-metyltiazolidin-l,1-dioksyd i form av fargeløse krystaller, smp. 113-115°C.
EKSEMPEL 11
Etter 8 timers koking av 3,2 g (0,01 mol) 3-nitrobenzyli-denaceteddiksyre-2-propoks.yetylester og 2,05 g (0,01 mol) 4-amino-N,l-dimetyl-2-okso-3-pentensulfonamid i en blanding av 10 ml isopropanol og 5 ml dimetylformamid erholdes 1,7 g (34%) l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[2-(metylsulfamoyl)-propionyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-propoksyetylester smp. 120-123°C (gult krystallpulver fra etanol, bare ett av de to mulige racemater.)
Det som utgangsmateriale anvendte 4-amino-N,l-dimetyl-2-ok- .
so-4-pentensulfonamid kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 3,5 g (0,02 mol) 2,3-dimetyl-l,2-tia-zin-5(6H)-on-1,1-dioksyd, 6,8 g (0,02 mol) tetrabutyl-ammo-nium-hydrogensulfat og 1,9 ml (0,03 mol) metyljodid i 40 ml metylenklorid tildryppes under kraftig røring ved 5-12°C en oppløsning av 1,6 g (0,04 mol) natriumhydroksyd i 20 ml vann. Blandingen røres etter ytterligere kraftig i 15 minutter ved romtemperatur. Den organiske fase skilles fra, ekstraheres to ganger med 15 ml metylenklorid, og de fore-nete organiske faser vaskes med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den oljeaktige rest kromatograferes på 300 g kiselgel med kloroform/n-heptan/etanol (10:10:1) som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. Etter rivning av resten med eter får man 1,8 g (47%) 2,3,6-trimetyl-2H-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i form av far-geløse krystaller, smp.73-75°c.
Til en oppløsning av 2,5 g 2, 3,6-trimetyl-2H-l, 2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i 25 ml metanol innføres i løpet av 3 timer ved 20-25°C en passende rask strøm av tørr ammoniakk, og deretter får blandingen stå over natten. Den erholdte mørkegule oppløsning inndampes under redusert trykk til tørrhet, og den krystallinske rest omkrystalliseres fra etanol. Man får 2,3 g (85%) 4-amino-N,l-dimetyl-2-okso-3-pen-ten-sulfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 140-143°C.
EKSEMPEL 12
Etter 8 timers koking av 2,8 g (0,01 mol) 3-nitro-benzyli-denaceteddiksyreisopropylester og 2,34 g (0,01 mol) 4-ami-no-N-isopropyl-l-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid i en blanding av 10 ml isopropanol og 5 ml dimetylformamid fås 1,4 g (28%) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-[2-(isopropylsulfamoyl)-propionyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester, smp.
155-158°C (gult krystallpulver fra eter, bare ett av de to mulige racemater).
Det som utgangsmateriale anvendte 4-amino-N-isopropyl-l-metyl-2-okso-3-pentensulfonamid kan fremstilles som angitt i eksempel 11 fra 2-isopropyl-3-metyl-1,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd. Man får først 2-isopropyl-3,6-dimetyl-2H-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksydet, smp. 61-65°C (fra eter), hvilket deretter overføres i 4-amino-N-isopropyl-l-metyl-2-okso-3-peritensulfonamidet, smp. 117-120°C (fra etanol).
EKSEMPEL 13
Etter 16 timers koking av 2,8 g (0,01 mol) 3-nitrobenzylidenaceteddiksyreisopropylester og 2,34 g (0,01 mol) N-isopropyl-4-metylamino-2-okso-3-pentansulfon-amid i en blanding av 25 ml isopropanol og 12 ml dimetylformamid erholdes 1,2 g (23%) 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-1,2,6-trimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester
med smeltepunkt 67-69°C (gult krystallpulver fra eter) . ifølge mikroanalysen og NMR-data inneholder dette produkt 0,5 mol eter.
Det som utgangsmateriale anvendte N-isopropyl-4-metylamino-2-okso-3-peritensulfonamid kan fremstilles som følger: I en suspensjon av 4 g 2-isopropyl-3-metyl-l,2-tiazin-5(6H)-on-1,1-dioksyd i 40 ml metanol innføres i løpet av 1 time ved 20-25°C en langsom strøm av tørt metylamin, hvorved det etter ca. 30 minutter oppstår en klar gul oppløsning. Derpå røres ytterligere 5 timer ved romtemperatur, inndampes under redusert trykk til tørrhet, og den krystallinske
rest omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 3,8 g (82%) N-isopropyl- 4-metylamino-2-okso-3-pentens\ilfonamid i form av fargeløse krystaller, smp. 83-85°C.
EKSEMPEL 14
En oppløsning av 3,4 g (0,01 mol (+)-3-nitrobenzylidenacet-eddiksyre-l-fenyletylester i en blanding av 10 ml isopropanol og 5 ml dimetylformamid tilsettes under argon 2,20
g (0,01 mol 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-péntensulfonamid
og oppvarmes deretter i 8 timer til tilbakeløpskoking. Etter inndampning under redusert trykk kromatograferes .
den oljeaktige rest på 300 g kiselgel med metylenklorid/ eddikester (4:1) som elueringsmiddel. De homogene fraksjoner gir en olje (3,1 g), som ifølge NMR-data består av en blanding av de to mulige racemater av 1,4-dihydro-5- [ (isopro-pylsulf amoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(2-nitrofenyl)nikotinsyre-l-fenyletylester.
For adskillelse av de to racemater tas det oljeaktige råprodukt (3,1 g) opp i 100 ml eter, og den erholdte oppløsning får stå over natten ved romtemperatur. Det utkrystalliserte produkt filtreres fra, vaskes med litt eter og omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved man får 0,70 g (13%) av det ene, rene racemat (racemat Å) i form av gule krystaller, smp. 164-166°C. Den eteriske moderlut inndampes til ca. 70 ml, får stå over natten ved romtemperatur og filtreres av
fra en liten mengde av racematblandingen (ca. 0,2 g) . Det erholdte filtrat inndampes nu til ca. 50 ml og får igjen stå over natten ved romtemperatur. Den nye felling gir etter omkrystallisasjon fra isopropanol 0,50 g (9%) av det andre, rene racemat (racemat B) i form av gule krystaller, smp.
155-157°C.
EKSEMPEL 15
En oppløsning av 3,75 g (0,01 mol) (+)-3-nitrobenzylidenacet-eddiksyrel-l-p-klorf enyletylester og 2,20 g (0,01 mol) 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid i en blanding av 10 ml isopropanol og 5 ml dimetylformamid oppvarmes 8 timer til tilbakeløpskoking og inndampes deretter til tørr-het under redusert trykk. Den tilbakeblivende olje kromatograferes på 500 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel, hvorved de to dannete racemater av 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-l-p-klorfenyl-etylester skilles fra. De første eluerte homogene fraksjoner gir etter inndampning, rivning av resten med eter og omkrystallisasjon fa etanol 0,70 g (12%) av det ene, rene racemat i form av gule krystaller, smp. 155-158°C. De følgende eluerte homogene fraksjoner gir etter samme behandling 0,85 g
(15%) av det andre, rene racemat i form av gule krystaller, smp. 148-151°C.
EKSEMPEL 16
En oppløsning av 6,8 g (0,02 mol) (S)-3-nitrobenzyliden-aceteddiksyre-l-fenyletylester i en blanding av 20 ml isopropanol og 10 ml dimetylformamid tilsettes under argon 4,40 g (0,02 mol 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid og oppvarmes deretter 8 timer til tilbakeløpskoking. Etter inndarapning under redusert trykk kromatograferes den oljeaktige rest på 800 g kiselgel med metylenklorid/eddikester som elueringsmiddél, hvorved de to forventede epimerer elueres som blanding. De homogene fraksjoner gir en olje, som tas opp i 300 ml eter og får henstå over natten ved romtemperatur. Det utkrystalliserte produkt filtreres fra, vaskes med litt eter og omkrystalliseres fra etanol. Man får 2,3 g (21%) (R)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)-acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-(S)-1-fenyletylester i form av gule krystaller, smp. 151-153°C, spesifikk dreining:546= + 518° (c = 1,0 % vekt/volum, etanol). Ifølge NMR-spektret dreier det seg om (+)-enantiomeren til det i eksempel 14 beskrevne racemat A.
Den erholdte eteriske moderlut inndampes og får henstå
2-3 dager ved romtemperatur, hvorved den andre dannete epi-mer langsomt krystalliserer. Etter omkrystallisasjon fra etanol får man 1,75 g (16%) (S)-1,4-dihydro-5-[(isopropyl-sulf amoyl) acetyl]- 2 ,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) nikotinsyre- (S) --fenyletylester i form av gule krystaller, smp. 12 8-131°C, spesifikk dreining: [a]= -163°C (c = 1,0 vekt/volum, etanol). Ifølge NMR-spektret dreier det seg om (-)-enantiomeren av det i eksempel 14 beskrevne racemat B. Den angitte (S)-konfigurasjon for det chirale senter i stilling 4 ble bestemt ved en røntgen-strukturanalyse.
EKSEMPEL 17
Ifølge den i eksempel 16 beskrevne arbeidsmåte erholdes de
to følgende epimerer fra (R)-3-nitrobenzylidenace.teddik-syre-l-f enyletylester og 4-amino-N-isopropy1-2-okso-3- ■
pentensulfonamid: (S)-1,4-dihydro-5-[ (isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-(R)-1-fenyletylester i form av gule krystaller, smp. 151-153°C (fra etanol), spesifikk dreining: ta]545= -512° (c = 1,0 % vekt/volum, etanol). Ifølge NMR-spektret dreier dét seg om (1)-enantioraeren
av det i eksempel 14 beskrevne racemat A.
(R)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-nikotinsyre-(R)-1-fenyletylester i form av gule krystaller, smp. 128-131°C (fra etanol, spesifikk dreining: [o^cj^g = + 165° (c = 1,0% vekt/volum, etanol). Ifølge NMR-spektret dreier det seg om (+)-enantiomeren av det i eksempel 14 beskrevne racemat B.
EKSEMPEL 18
En oppløsning av 2,35 g (5 mmol) 1,4-dihydro-5-[(isopropyl-sulf amoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotin-syreetylester i én blanding av 25 ml etanol og 5 ml dimetylformamid tilsettes under argon ved 15-20°C 0,20 g (5 mmol) natriumborhydrid porsjonsvis, og røres ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Dérpå innstilles den erholdte suspensjon forsiktig med IN saltsyre til pH 4,5, og etanolen dampes av under redusert trykk. Den tilbakeblivende opp-løsning tilsettes omtrent det dobbelte volum is og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den tilbakeblivende olje kromatograferes på 600 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. Etter rivning av resten med eter får man 1,9 g (85%) 1,4-dihydro-5-[(E)-2-(isopropylsulfamoyl)vinyl]-2,6-damety1-4-(3-nitrofenyl)-nikotinsyre-etylester i form av gule krystaller, smp. 191-19 3l^.Omkrystallisasjon fra etanol hever ikke smeltepunktet.
EKSEMPEL 19
Analogt eksempel 18 ble 1,86 g (4 mmol) 5-[(etylsulfamoyl)-acetyl]-1,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-nikotinsyreisopropylester tilblandet 0,16 g (4 mmol) natriumborhydrid i en blanding av 20 ml isopropanol og 4 ml dimetylformamid. Etter kromatograf! med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel får man 1,5 g (83%) 5-[(E)-2-(etylsulfamoyl)vinyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester i form av gule krystaller, smp. ,187-189°C. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/eter hever ikke smeltepunktet.
EKSEMPEL 20
Analogt eksempel 18 tilsettes en oppløsning av 1,56 g (3 mmol) 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-di-metyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2,2,2-trifluoretylester i 15 ml isopropanol 0,12 g (3 mmol) natriumborhydrid. Etter kromatografi med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel får man 1,25 g (83%) 1,4-dihydro-5-(E)-2-(isopropylsulfamoyl)vinyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-nikotinsyre-2,2,2-trifluoretylester i form av gule krystaller, smp. 180-182°C. Omkrystallisasjon fra isopropanol hever ikke smeltepunktet.
EKSEMPEL 21
Analogt eksempel 18 tilsettes 1,02 g (2 mmol) 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester 0,08 g (2 mmol) natriumborhydrid i en blanding av 10 ml isopropanol og 2 ml 1,2-dimetoksyetan. Etter kromatografi med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel får man 0,70 g (70%) 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,4-dihydro-5-[(E)-2-(isopropylsulfa-moyl)vinyl]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester i form av gule krystaller, smp. 199-20l°C.
EKSEMPEL 22
Analogt eksempel 18 tilsettes 1,05 g (2 mmol) 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- nikotinsyre-2-propoksyetylester 0,08 g (2 mmol) natriumborhydrid i en blanding av 10 ml etanol og 2 ml dimetylformamid. Etter kromatografi med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel får man 0,90 g (88%) 1,4-dihydro-5-[ (E) -2- {isopropylsulEamoyl) vinyl] -2 ,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-propoksyetylester i form av gule krystaller, smp. 152-154°C.
EKSEMPEL 23
Analogt eksempel 18 tilsettes 1,03 g (2 mmol) 5-[ (benzyl-metylsulfamoyl)acetyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyremetylester 0,08 g (2 mmol) natriumborhydrid i en blanding av 10 ml isopropanol og 4 ml dimetylformamid. Etter kromatografi med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel får man 0,64 g (64%) 5-[(É)-2-(benzylmetyl-sulfamoyl)-vinyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-nikotinsyremetylester i form av gule krystaller, smp. 208-210°C.
EKSEMPEL 24
Analogt eksempel 18 tilsettes 1,08 g (2 mmol) (S)-l,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-(R)-1-fenyletylester 0,08 g (2 mmol) natriumborhydrid i en blanding av 10 ml isopropanol og 2 ml dimetylformamid. Produktet kromatograferes med metylenklorid/eddikester (3:1) som elueringsmiddel og omkrystalliseres deretter fra etanol. Man får 0,82 g (78%) (S)-l,4-dihydro-5-[(E)-2-(isopropylsulfamoyl)vinyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-(R)-1-fenyletylester i form av gule krystaller, smp. 198-201°C, spesifikk dreining:
[a]546-290° (c = 1,0 vekt/volum, kloroform).
EKSEMPEL 25
En oppløsning av 4,12 g (0,02 mol) N-etyl-4-amino-2-okso-3-pentensulfanomid, 2,81 g (0,02 mol) 2-klorbenzaldehyd og 3,76 g (0,02 mol) 4-acetoksyaceteddiksyreetylester i en blanding av 20 ml etanol og 10 ml dimetylformamid oppvarmes under argon i 15 timer til tilbakeløpskoking. Oppløsningen inndampes deretter under redusert trykk til tørrhet, og den tilbakeblivende olje kromatograferes på 360 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel. De homogene fraksjoner forenes og inndampes. Den tilbakeblivende olje krystalliserer ved rivning med eter. Man får 4,0 g (40%) 2-acetoksymetyl-5-[(etylsulfamoyl)-acetyl]-4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydro-6-metylnikotinsyre-etylester i form av gule krystaller, smp. 106-108°C. Omkrystallisasjon fra etanol gir et produkt med smeltepunkt 109-110°C.
EKSEMPEL 26
En oppløsning av 3,0 g (6 mmol) 1,4-dihydro-5-[(isopropyl-sulf amoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre--2-kloretylester i 18 ml dimetylformamid tilsettes under argon 0,75 g (9 mmol) tørt natriumacetat og oppvarmes derpå 1 time til tilbakeløpskoking. Blandingen inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk, og resten fordeles mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase vaskes med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den tilbakeblivende olje kromatograferes på 300 g kiselgel med metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. Etter rivningen av resten med eter får man 1,85 g (59%) 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)-acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-acetoksyetylester i form av lysegule krystaller, smp. 133-136°C. Omkrystallisas jon fea isopropanol gir et produkt med smeltepunkt 134-137°C.
EKSEMPEL ' 27
En suspensjon av 2,09 g (4 mmol) 1,4-dihydro-5-[(isopropyl-sulf amoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-acetoksyetylester i 20 ml etanol tilsettes dråpevis ved romtemperatur en oppløsning av 0,36 g (9 mmol) natriumhydroksyd i 24 ml etanol. Den erholdte mørkoransje oppløsning røres derpå lytterligere 1 time ved romtemperatur. Etanolen dampes derpå av ved 25-30°C under redusert trykk, og resten
oppløses i 20 ml vann. Man ansyrer forsiktig med 2N saltsyre,: ekstraherer flere ganger med en blanding metylenklo- .
rid/eddikester (9:1) og tørker ekstraktet over natriumsulfat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet omkrystalliseres den aste rest fra etanol. Man får 1,55 g (80%) 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-hydroksyetylester i form av lysegule krystaller, smp. 185-188°C.
EKSEMPEL 28
På analog måte til eksempel 4 kan de følgende forbindelser fremstilles: 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyrecyklopentylestér, smp. 112-115°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyrecyklopentylester og 4-amino-N-isopropy1-2-okso-3-pentensulfonamid;
1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyrecyklopropylmetylester, smp. 152-154°C, fra 3-nitrobehzylidenaceteddiksyrecyklopropylmetyl-ester og 4-amino-N-isopropy1-2-okso-3-pentensulfonamid,
og
1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-metyltioetylester, smp. 121-124°C, fra 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-metyltioetylester og 4-amino-N-isopropyl-2-okso-3-pentensulfonamid.
EKSEMPEL A
Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Stoffene i.fase I siles og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklister II og knas. Den fuktige masse granuleres, tørkes og rystes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere med fase IV i løpet av kort tid.
Den pressferdige blanding komprimeres til tabletter å 100 mg med bruddrille.
EKSEMPE L B
Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Stoffene fra fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklister II og knas. Den fuktige masse granuleres, tørkes og rystes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes i løpet av kort tid med fase IV.
Den pressferdige masse komprimeres til tabletter å 350 mg med bruddrille.
EKSEMPEL C
Fremstilling av kapsler med følgende sammensetning:
Stoffene fra fase I siktes og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklisteret II og knas. Den fuktige masse granuleres, tørkes og rystes til egnet kornstørrelse. Fase II tilblandes. Denne blanding blandes i løpet av kort tid med fase IV.
Kapselblandingen fylles i kapsler, hver av en størrelses-orden av 150 mg.
EKSEMPEL D
Man fremstiller en vandig dråpesuspensjon med følgende sammensetning:
EKSEMPEL E
Når man arbeider etter den i eksemplene A-D beskrevne fremgangsmåte kan man fremstille tabletter, kapsler og injek-sjonspreparater fra de følgende, likeledes foretrukne forbindelser: 1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyreisopropylester,
4-(2,5-diklorfenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)-acetyl]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester,og
(S)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-(S)-1-fenyletylester.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av dehydropyridin-derivater med den generelle formel
hvori A betyr gruppen -CH(R )-CO- eller -CH=CH-, R
■«c aryl eller en heterocyklisk rest med opp til tre heteroatomer, hvorved oksygén, nitrogen eller svo-vel er mulige heteroatomer, R <1> betyr hydrogen eller metyl, R <2> betyr hydrogen eller C1 -C4 -alkyl, R <3> betyr Cj-C^j-alkyl eller C^^-C^j-alkanoyloksymetyl, R <4> betyr C1 -Cg-alkyl/ C3 -Cg-alkenyl, C3~ C6 -alkinyl, C3 -Cg-cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl, C-^Cg-alkyl, cyan-C2 -Cg-alkyl, halogen-C2 -C6 -alkyl, hydroksy-C2 - <C> g-alkyl, u/,uJ,it;-trif luor-C-j^-Cg-alkyl, C-L-Cg-alkoksy-C-j-Cg-alkyl, C1 -Cg-alkoksy-C1 -Cg-alkoksy-C1 -Cg-alkyl, C1~<C>4 - <a> lka -noyloksy-C-j-Cg-alkyl, C3 - <C> g- <a> lkenyloksy-C1 - <C> g-alkyl, Cj-Cg-alkyltio-C^Cg-alkyl, benz <y>l ok s <y>- C^^ -Cg-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, cyan, di-C-^ -Cg-alkylamino, C1 -Cg-alkoksy, C-^Cg-alkyl, trif luormetyl eller nitro, eller fenyl-C^Cg-alkyl eventuelt substituert med halogen, cyan, di-C-^ -Cg-alkylamino, C-^ -Cg-alkoksy, C-j-Cg-alkyl, trif luormetyl eller nitro, R betyr C^ -Cg-alkyl eller C3 -Cg-cykloalkyl, R <6> betyr hydrogen, C^ Cg-alkyl, C3 -Cg-alkenyl, C3~ Cg-alkinyl, C3 -Cg-cykloalkyl, C3 -Cg-cykloalkyl-C1 -Cg-alkyl eller fenyl-C-j^ -Cg-alkyl eventuelt Substituert med C-j^ -Cg-alkyl, C^ Cg-alkoksy eller halogen, og R7 betyr hydrogen, C^ Cg-alkyl eller fenyl-C-^ Cg-alkyl eventuelt substituert med C^ Cg-alkyl, C-j-Cg-alkoksy eller halogen, eller R 6 og R 7 betyr sammen en
-(CH2 )n _gruppe, hvor n betyr tallet 2 eller.3,
i form av isomerer, blandinger av isomerer, racemater og optiske antipoder,
karakterisert ved at man
a) ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor A betyr gruppen -CH(R )-C0-, dvs. av forbindelser med den
generelle formel
hvori R, R <1> , R <2> , R <3> , R4 ,R5 ,R<6> og R <7> har den ovenfor angitte betydning,
omsetter et enamin med den generelle formel
-i o c ( z n hvori R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
med en ylidenforbindelse med den generelle formel
hvori R, R 3 og R 4 har de ovenfor angitte betydninger.
ellerb) ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor A betyr gruppen -Cli§CH-, dvs. av forbindelser med den generelle formel
hvori R, R <1> , R <2> , R <3> , R4 ,R 5,R<6> og R <7> har de
ovenfor angitte betydninger,
omsetter en forbindelse med den ovenfor anførte formel Ia, hvor R 7 betyr hydrogen, med natriumborhydrid, eller,
c) hvis ønsket, spalter en dannet isomerblanding i iso-merene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R 4 betyr C.^ -C6-alkyl, cyan-C2 -Cg-alkyl, halogen-C^g-alkyl, hydroksy-C2~ Cg-alkyl, uj, U), uj -trifluor-C^-Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkoksy-C-^ -Cg-alkyl, C-^ -C^-alkanoyloksy-C^ -Cg-alkyl, benzyloksy-C-^ -Cg-alkyl eller eventuelt ved halogen substituert fenyl-C^ -Cg-alkyl, R <5> betyr C^-Cg-alkyl, R <6> hydrogen, C-^ -Cg-alkyl, eCl-j-leCr g-aClk^e-nCyg-l aelklylelr , efelnlyer l-R C,-oCg g-Ra7 lkysalm, meRn 7 heyn d-r{oCHge2n)n~ gruppe , hvor n betyr tallet 2 eller 3, og R betyr naftyl, fenyl, imidazolyl eller pyridyl eventuelt monosubstituert med C-^ -Cg-alkyl, halogen, trif luormetyl eller nitro, eller disubstituert med halogen henholdsvis halogen og nitro.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 2, hvori A betyr gruppen -CH(R 7)-C0-, R betyr nitrofenyl, 2-klor-5-1 7 nitrofenyl eller 2,5-diklorfenyl, R betyr metyl, R betyr 3 4 hydrogen, >R betyr C-^ -C^ alkyl, fortrinnsvis metyl, R betyr C-j^ -Cg-alkyl, cyan-C2~ Cg-alkyl, halogen-C2 -Cg-alkyl, hydroksy-C2 -Cg-alkyl, uj, 0J, t* J-trifluor-C^Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy-Ci-Cg-alkyl, C-^-C^alkanoyloksy-C-^-Cg-alkyl, ben-zyloksy-C-^ -Cg-alkyl eller eventuelt med halogen substituert fenyl-C1 -Cg-alkyl, fortrinnsvis C-^ -Cg-alkyl, uj,uj,u/- trifluor-C^ Cg-alkyl, C-j^ -Cg-alkoksy-Cj^ -Cg-alkyl eller fenyl- C-^ -Cg-alkyl, helt spesielt foretrukket isopropyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2^ propoksyetyl eller 1-fenyletyl, R betyr C-,-Cfi -alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl eller ispropyl,
og R 6 og R 7 hver betyr hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 - 3, hvori A betyr gruppen -CH(R 7)-C0-, R 3-nitrofenyl, 2-klor-5-nitrofenyl eller 2,5-diklorfenyl, R 1 og R 3 hver betyr metyl, R <2> , R^ og R <7> hver hydrogen, R <4> isopropyl, 2,2,2-trifluor
etyl, 2-propoksyetyl eller 1-fenyletyl og R 5 metyl, etyl eller isopropyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man f remstiller 5-[. (etylsulf amoyl) - acetyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre i s opropyle ster.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,4-dihydro-2,6-dime-ty 1-5- [(metyl-sulfamoyl)acetyl]-4- (3-nitrofenyl)nikotin-syreisopropy 1-es ter .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,4-dihydro-2,6-dime-tyl-5-[(metylsulfamoyl)acetyl]-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2,2,2-trifluoretylester.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetylnikotinsyreisopropylester.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-(2,5-diklorfenyl)-1,4-dihydro-5-[(isopropylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimetylniko-tinsyre-isopropylester.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,4-dihydro-5-[(iso-
propylsulfamoyl)acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre-2-propoksyetylester.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (S)-1,4-dihydro-5-[(iso-propylsulf amoyl)-acetyl]-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)nikotinsyre- (S)-1-fenyletylester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH309784 | 1984-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852576L true NO852576L (no) | 1985-12-30 |
Family
ID=4248551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852576A NO852576L (no) | 1984-06-27 | 1985-06-26 | Dihydropyridinderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4742069A (no) |
| EP (1) | EP0166422A1 (no) |
| JP (1) | JPS6118762A (no) |
| CN (1) | CN85105335A (no) |
| AU (1) | AU4399185A (no) |
| DK (1) | DK288085A (no) |
| ES (2) | ES8609253A1 (no) |
| FI (1) | FI852359L (no) |
| GR (1) | GR851554B (no) |
| HU (1) | HU193784B (no) |
| IL (1) | IL75595A0 (no) |
| MC (1) | MC1675A1 (no) |
| NO (1) | NO852576L (no) |
| PH (1) | PH21510A (no) |
| PT (1) | PT80719B (no) |
| ZA (1) | ZA854665B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6541479B1 (en) | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
| CN106011652B (zh) | 2016-06-28 | 2017-12-26 | 宝山钢铁股份有限公司 | 一种磷化性能优异的冷轧低密度钢板及其制造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2639498A1 (de) * | 1976-09-02 | 1978-03-09 | Bayer Ag | Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2747513A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE3116129A1 (de) * | 1981-04-23 | 1982-11-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 2-ketosulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
-
1985
- 1985-06-13 FI FI852359A patent/FI852359L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-17 US US06/745,743 patent/US4742069A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-20 ZA ZA854665A patent/ZA854665B/xx unknown
- 1985-06-21 IL IL75595A patent/IL75595A0/xx unknown
- 1985-06-24 AU AU43991/85A patent/AU4399185A/en not_active Abandoned
- 1985-06-24 HU HU852464A patent/HU193784B/hu unknown
- 1985-06-25 DK DK288085A patent/DK288085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-25 MC MC851776A patent/MC1675A1/xx unknown
- 1985-06-25 EP EP85107835A patent/EP0166422A1/de not_active Withdrawn
- 1985-06-25 PH PH32451A patent/PH21510A/en unknown
- 1985-06-25 GR GR851554A patent/GR851554B/el unknown
- 1985-06-26 PT PT80719A patent/PT80719B/pt unknown
- 1985-06-26 ES ES544558A patent/ES8609253A1/es not_active Expired
- 1985-06-26 NO NO852576A patent/NO852576L/no unknown
- 1985-06-26 JP JP60138052A patent/JPS6118762A/ja active Pending
- 1985-07-12 CN CN198585105335A patent/CN85105335A/zh active Pending
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551817A patent/ES8705388A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852359L (fi) | 1985-12-28 |
| AU4399185A (en) | 1986-01-02 |
| IL75595A0 (en) | 1985-10-31 |
| PH21510A (en) | 1987-11-10 |
| US4742069A (en) | 1988-05-03 |
| CN85105335A (zh) | 1987-01-14 |
| GR851554B (no) | 1985-11-25 |
| ES8609253A1 (es) | 1986-09-01 |
| JPS6118762A (ja) | 1986-01-27 |
| EP0166422A1 (de) | 1986-01-02 |
| ZA854665B (en) | 1986-02-26 |
| ES551817A0 (es) | 1987-05-01 |
| PT80719B (en) | 1987-04-23 |
| ES544558A0 (es) | 1986-09-01 |
| HUT37923A (en) | 1986-03-28 |
| FI852359A0 (fi) | 1985-06-13 |
| HU193784B (en) | 1987-11-30 |
| ES8705388A1 (es) | 1987-05-01 |
| DK288085A (da) | 1985-12-28 |
| PT80719A (en) | 1985-07-01 |
| DK288085D0 (da) | 1985-06-25 |
| MC1675A1 (fr) | 1986-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100785571B1 (ko) | Ｇｆａｔ 억제제 | |
| US7776889B2 (en) | Spirocyclic thrombin receptor antagonists | |
| US7799779B2 (en) | Substituted piperidines as renin inhibitors | |
| EP0906310A1 (en) | OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE $g(b) 3? AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| WO2005065683A1 (en) | Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as ppar modulators for the treatment of diabetes | |
| FR2967674A1 (fr) | Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine | |
| KR20060059910A (ko) | 비아릴옥시메틸아렌-카복시산 | |
| US6011048A (en) | Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity | |
| NO312100B1 (no) | Nytt tiazolidindion-2-derivat, fremgangsmåter for dets fremstilling, mellomproduktforbindelser, samt farmasöytiskepreparater som inneholder det | |
| JPH0631224B2 (ja) | ジヒドロピリジンカルボキシアミド類 | |
| KR960012206B1 (ko) | 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| FI83773C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| BRPI0715412A2 (pt) | nitrato de Ésferes de piperidina | |
| RU2371438C2 (ru) | Замещенные 2-ацил-2-аминотиазолы | |
| WO2016188972A1 (en) | Pharmaceutically active compounds as dag-lipase inhibitors | |
| US6034106A (en) | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity | |
| US4458075A (en) | 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
| NO852576L (no) | Dihydropyridinderivater. | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| US4994612A (en) | Ylidene sulfonamide derivatives | |
| NO142403B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive isokinoliner | |
| US4598152A (en) | 6-fluoro-3-[3-(oxoheterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
| US4524209A (en) | 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
| KR100327100B1 (ko) | 간 보호 및 치료용 디하이드록시페닐 유도체 |