MXPA03001275A - Activadores de glucoquinasa de tetrazolil-fenil acetamida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las tetrazolil-fenil acetamidas de fórmula (I) en donde Z es (2) uno de R1 o R2 es (3) y el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o nitro;R3 es cicloalquilo;R4 es -C(O)-NHR6 o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante unátomo de carbono del anillo al grupo amida, son activas como activadores de la glucoquinasa, y son capaces de aumentar la secreción de insulina, lo cual las convierte enútiles para el tratamiento de la diabetes tipo

Description

ACTIVADORES DE QLUCOQUINASA DE TETRAZOLIL-FENIL ACETAMIDA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La glucoquinasa (GK) ea una de las cuatro hexoquinasas encontradas en los mamíferos [Colo ick, S.P., en The Enzymes, Vol . 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, Nueva York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan la primer etapa en el metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de la glucosa a glucosa-6 - fosfato . La glucoquinasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células B-pancreáticas y las células parénquimales del hígado. Además, la GK es una enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que se conocen por desempeñar un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier, eds . ) , Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994] . La concentración de glucosa a la cual la GK presenta la mitad de la actividad máxima ea aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexoquinasas se saturan con glucosa a concentraciones mucho más bajas (<1 mM) . Por lo tanto, el flujo de glucosa a través de la ruta GK aumenta cuando la concentración de glucosa en la sangre aumenta desde el estado de ayunas (5 mM) hasta niveles postprandiales (¾10-15 mM) después de una REF: 145016 comida que contiene carbohidratos [Printz, R.G. , Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol . 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds . ) , Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993] . Estos hallazgos contribuyeron hace una década a la hipótesis de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las células ß y los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol . 246, E1-E13, 1984) . En los últimos años, estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK juega en verdad un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Los animales que no expresan la GK mueren al cabo de pocos días de nacidos con una severa diabetes, mientras que los animales que sobreexpresan la GK tienen una tolerancia aumentada a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. y colaboradores, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. y colaboradores, CAPAB J., 10, 1213-1218, 1996) . Un aumento en la exposición de la glucosa se asocia a través de la GK de células ß con un aumento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con una deposición aumentada de glicógeno y quizás a una producción disminuida de glucosa. El descubrimiento de que el tipo II de diabetes aparecida en la madurez de los jóvenes (MODY-2) es causada por la perdida de mutaciones funcionales en el gen de la GK sugiere que la GK funciona también como un sensor de la glucosa en los humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y colaboradores, Biochem. J. 309, 167-173, 1995) . La evidencia adicional confirmando un importante papel de la GR en la regulación del metabolismo de la glucosa en los humanos, fue proporcionada por la identificación de pacientes que expresaron una forma mutante de la GK con una actividad enzimática aumentada. Estos pacientes presentan una hipoglucemia en ayunas asociada con un inapropiado elevado nivel de insulina en plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. y colaboradores, New England J. Med. 338, 226-230, 1998) . Mientras no se encuentren mutaciones del gen de la GK en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GK y con ello el aumento de la sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán aún de utilidad en el tratamiento de la hipergl icemía característica de todas las diabetes tipo II. Los activadores de la glucoquinasa aumentaron el flujo del metabolismo de la glucosa en las células ß y los hepatocitos, los cuales se asociarán para aumentar la secreción de insulina. Estos agentes son de utilidad para el tratamiento de la diabetes tipo II. Esta invención proporciona un tetrazol seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula: el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o nitro; R3 es cicloalquilo; R4 es -C(o)-NHR6 o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxigeno, azufre y nitrógeno siendo un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, estando el anillo heteroaromático insustituido o monosustituido con halógeno en una posición sobre un átomo de carbono del anillo, distinta del adyacente al átomo de carbono de conexión; n es 0 ó 1; R5 es alquilo inferior, o perfluoro alquilo inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables del tetrazol . En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I anterior, en donde uno de R1 o R2 es y el otro es halógeno, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior; R3 es cicloalquilo; R4 es -C(0)-NHR6 ó un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno siendo un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, estando el anillo heteroaromático insustituido o monosustituido con halógeno en una posición sobre un átomo de carbono del anillo distinta del adyacente al átomo de carbono de conexión; n es 0 ó 1; R5 es alquilo inferior, o perfluoro alquilo inferior; R6 es alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, esta invención proporciona tetrazoles de fórmula I, que comprenden compuestos de fórmula I-A y I-B como sigue: I-A en donde R1, R2, R3, R4 y n son como se ha definido para la fórmula I de anteriormente, de preferencia en donde R1 es halógeno, perfluoro alquilo inferior o alquilo inferior sulfonilo; R3 es cicloalquilo R4 es -C(0)-NHR6 o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxigeno, azufre y nitrógeno, siendo un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, estando el anillo heteroaromático insustituido o monosustituido con halógeno en una posición sobre un átomo de carbono del anillo distinta del adyacente al átomo de carbono de conexión; R5 es alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior, R6 es alquilo inferior y n es 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y I-B en donde R1, R2, R3, R4 y n son como se han definido para la fórmula I anterior, de preferencia en donde uno de R1 o R2 es N —N y el otro es halógeno, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior, R3 es cicloalquilo, R4 es -C(0)~ NHR6 o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno siendo un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, estando el anillo heteroaromático insustituido o monosustituido con halógeno en una posición sobre un átomo de carbono del anillo distinta del adyacente al átomo de carbono de conexión; R5 es alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior, R6 es alquilo inferior y n es 0, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; La fórmula I-A representa el enlace isomérico cuando no está hidrogenado. La fórmula I-B representa el enlace cuando está hidrogenado. En consecuencia el signo ? representa una configuración trans a través del enlace doble en la fórmula I-A, y el signo * representa el átomo de carbono asimétrico en la fórmula I-B. Los tetrazoles que son compuestos de fórmula I-B, de preferencia están en la configuración R. Los compuestos de fórmula IA ó IB son activadores de la glucoquinasa útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes tipo II. La presente invención se refiere también a la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y una carga farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante. Además, la presente invención se refiere al uso de los compuestos como sustancias terapéuticamente activas asi como también a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la diabetes tipo II, cuyo método comprende la administración de un compuesto de fórmula I a un ser humano o un animal. Una modalidad de la fórmula I-A o de fórmula I-B, es un tetrazol en donde R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxigeno, azufre y nitrógeno siendo un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, estando el anillo heteroaromático insustituido o monosustituido con halógeno en una posición sobre un átomo de carbono del anillo distinta del adyacente al átomo de carbono de conexión. La fórmula I-Al representa esta modalidad como un compuesto de fórmula IA, y la fórmula I-Bl representa esta modalidad como un compuesto de fórmula I-B. Otra modalidad de la fórmula I-A o fórmula I-B es un tetrazol en donde R4 es -C(o)-NHR6, en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior. La fórmula I-A2 representa esta modalidad como un compuesto de fórmula I-A. La fórmula I-B2 representa esta modalidad como un compuesto de fórmula I-B. En la mayor tetrazoles de esta invención, se prefiere que R1 sea También se prefiere que R5 sea alquilo inferior (tal como metilo) . Se prefiere además que R3 sea ciclopentilo, aunque también son posibles ciclohexilo y ciclopentilo . Cuando R4 es un anillo heteroaromático de seis miembros, es de preferencia piridina sustituida o insustituida . Cuando R4 es un anillo heteroaromático de 5 miembros, es de preferencia tiazol sustituido o insustituido . Cuando está sustituido, cualquiera de los dos anillos está de preferencia monosustituido y el sustituyente preferido es halógeno tal como bromo. R2 es de preferencia halógeno (tal como flúor o cloro) o perfluoro alquilo inferior (tal como trifluorometilo) y R6 es de preferencia metilo. Así, un tetrazol de fórmula IA o IB puede incluir alguna o más de estas condiciones en cualquier combinación seleccionada.

Además, alguna o más de estas condiciones puede aplicarse a cualquier tetrazol de esta invención como se ha descrito en la presente. Por ejemplo, en cualquier tetrazol de esta invención con piridina sustituida, el sustituyente preferido es bromo. En particular, en tetrazoles de fórmula I-Al, R1 es es alquilo inferior, y R3 es ciclopentilo (fórmula I-Ala) . En una modalidad de fórmula I-Ala, R4 es un anillo heteroaromático de seis miembros, en particular piridina sustituida o insustituid . En tal tetrazol, R3 puede ser halógeno. Un ejemplo es: (E ) -N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2- [ 3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilamida. En otra modalidad de fórmula I-Ala, R4 es un anillo heteroaromático de 5 miembros, en particular un tiazol sustituido o insustituido . En tal tetrazol, R2 puede ser halógeno o perfluoro alquilo inferior, o R2 puede ser alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de los primeros tetrazoles son: (E) -3-ciclopentil-2- [ - ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -N-tiazol-2-i1-acrilamida, tiazol-2-ilamida del ácido (E) -4-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil ] -but-2-enoico, (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil ] -3-ciclopenti1-N-ti zol-il-acrilamida, y (E) -3~ciclopentil-2- [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-il) -fenil] -N-tiazol-il-acrilamida . Un ejemplo del último tetrazol es (E) -3-ciclopentil-2- [ 3-metansulfonil-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida . I R5 En otro tetrazol de fórmula I-Al, R1 es N—N , Rz es halógeno y R4 es tlazol sustituido o insustituido . En estos tetrazoles, R5 es alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior. R3 puede ser ciclohexilo, como en (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-1 -il ) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida , y (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida . 0, R3 puede ser cicloheptilo, como en (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamid , y (E) -N- (5-bromo-tiazol-2-il) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-cicloheptil-acrilamid . Esta invención se refiere también a tetrazoles de fórmula I-A2 (es decir, tetrazoles de fórmula I-A) en donde R4 es -C(0)-NHR6 en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior.

En tales tetrazoles preferidos, Rx es es alquilo inferior, R3 es ciclopentil, y Re es metilo, especialmente cuando R2 es halógeno. Un ejemplo de un tetrazol de este tipo es (E) -1- { 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetr zol-il) -fenil-acriloil } 3-metil-urea . Esta invención se refiere también a tetrazoles de fórmula I-B, por ejemplo tetrazoles de fórmula I-Bl (en donde R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros como se ha descrito en detalle anteriormente) . En estos tetrazoles, R es de es alquilo inferior, y R3 es ciclopentil (fórmula I-Bla) . En una modalidad de fórmula I-Bla, R4 es un anillo heteroaromático de seis miembros, en particular piridina sustituida o insustituida . En este tetrazol, R2 puede ser halógeno. Ejemplos de tales tetrazoles son N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2 [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -propionamida, y N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2 [3-cloro-4~ (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida. Alternativamente, R2 puede ser perfluoro alquilo inferior, por ejemplo, en N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2 [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil ] -propionamida. En otra modalidad de fórmula I-Bla, R4 es un anillo heteroaromático de 5 miembros, en particular tiazol sustituido o insustituido . En un tetrazol, R2 puede ser halógeno o perfluoro alquilo inferior, ó R2 puede ser alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de estos tetrazoles son 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida r y 3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida . Jj En otro tetrazol de fórmula I-Bl, R es ¾ { es ciclohexilo y R4 es tiazol sustituido o insustituido . En estos tetrazoles, R2 es halógeno, R5 puede ser alquilo inferior como en 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida o perfluoro alquilo inferior como en 2- [ 3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-1-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida . En cualquiera de los tetrazoles de esta invención, R2 y R1 pueden cambiarse de forma que R2 en particular, ciertos tetrazoles de fórmula I-Bl. En estos tetrazoles, se prefiere que R1 sea alquilo inferior sulfonilo, R4 sea tiazol sustituido o insustituido y R3 sea ciclopentilo . Un ejemplo de un tetrazol de este tipo es 3-ciclopentil-2- [ 4 -metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida . Esta invención se refiere también a tetrazoles de fórmula I-B2 (es decir, tetrazoles de fórmula I-B) en donde R4 es -C(0)-NHR6 en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior.

En tales tetrazoles, se prefiere que R1 sea ciclopentilo, R6 sea metilo y R2 sea perfluoro alquilo inferior o halógeno. Ejemplos de tales tetrazoles son l-{3-ciclopentil-2-[4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-tri-fluorometil-fenil } -propionil-3-metil-urea, y 1- {2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propionil-3-metil-urea . Los sustituyentes R4 preferidos en los compuestos de fórmula I son -C(0)-NH-Re, tiazolilo opcionalmente insustituido con halógeno, o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno. Los sustituyentes R4 preferidos en los compuestos de fórmula I-A son tiazolilo, tiazolilo sustituido con halógeno y piridinilo sustituido con halógeno. El sustituyente R4 preferido en los compuestos de fórmula I-B son tiazolilo y piridinilo sustituido con halógeno. El sustituyente halógeno preferido del anillo heteroaromá ico R4 es bromo. En los compuestos de fórmula I, uno de R1 o R2 es de Preferencia el otro es halógeno, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior. Con mayor preferencia R1 es inferior sulfonilo y R2 es halógeno, siendo el flúor y cloro los más preferidos, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior. En los compuestos de fórmula I-A, R1 es de preferencia N— y R2 es de preferencia halógeno, siendo el flúor y cloro los más preferidos, perfluoro alquilo inferior, siendo el más preferido el trifluorometilo, o alquilo inferior sulfonilo siendo el más preferido el metilsulfonilo . En los compuestos de fórmula I-A, R1 es de preferencia NNC—N"oR5alquilo inferior sulfonilo, siendo el más preferido el metilsulfonilo . Además, si R1 es N—N , R2 es de preferencia halógeno, siendo el flúor y cloro los más preferidos, o perfluoro alquilo inferior, siendo el trifluorometilo el más preferido. Por otro lado, si R1 es alquilo inferior sulfonilo, R1 es de preferencia En los compuestos de fórmula I-A, los sustituyentes R3 preferidos son ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . En los compuestos de fórmula I-B, los sustituyentes R3 preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo, de preferencia ciclopentilo . Los sustituyentes R5 preferidos en los compuestos de fórmula I, son metilo y trifluorometilo . En los compuestos de fórmula I-B, metilo es especialmente preferido. El sustituyente R6 preferido es metilo y n es de preferencia 0. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención se seleccionan del grupo formado por: (E) -N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -acrilamida, (E) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil- enil ] -N-tiazol-il-acrilamida , tiazol-2-ilamida del ácido (E) -4-ciclopentil-2- [4-( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -but-2-enoico (E) -2 - [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclopenti1-N-tiazol-2-il-acrilamida , (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida . (E) -3-ciclopentil-2- [3-metansulfonil-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida, (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida, (E) -2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida . (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida, (E) -N- (5-bromo-tiazol-2-il) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil-acrilamida, (E) 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil-acriloil } -3-metil-urea, N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida, N- (5-bromo-piridxn-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -propionamida, N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -propionamida, 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- [3-cloro-4~ (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopent 1-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- [3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida/ 3-ciclopentil-2- [ 4-metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, l-{ 3-ciclopent l-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-) -3-trifluorometil-fenil } -propionil-3-metil-urea , y l-{2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetra2ol-l-il ) -fenil] -3-ciclopentil-propionil-3-meti1-urea . Como se usa aquí, el término "alquilo inferior" significa grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, de preferencia metilo y etilo. Como se usa aquí, "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 5 a 7 átomos de carbono. Como se usa aquí, "perfluoro alquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o reemplazados por flúor, tal como el trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., siendo preferido el trifluorometilo . Como se usa aquí, "alquilo inferior sulfonilo" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, unido al radical de la molécula a través del átomo de azufre del grupo sulfonilo. De preferencia, alquilo inferior sulfonilo es el metilsulfonilo . Como se usa aquí, el término "halógeno" o "halo" a no ser que se especifique otra cosa, significan los cuatro halógenos, es decir, flúor, cloro, bromo y yodo. El anillo heteroaromático definido por R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros (por ejemplo, un anillo aromático que tiene por lo menos un heteroátomo) el cual está conectado mediante un carbono del anillo al grupo amida mostrado en la fórmula IA ó fórmula IB. Este anillo tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxigeno, nitrógeno y azufre. El nitrógeno se encuentra adyacente al átomo de carbono que conecta con el anillo. Los anillos heteroaromáticos preferidos incluyen piridinilo y tiazolilo. Los anillos pueden estar insustituidos o bien monosustituidos con un halógeno, de preferencia bromo, en una posición sobre un carbono del anillo que no es adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo. El término "trans" como se usa aquí, significa que los sustituyentes más grandes unidos a través del doble enlace están sobre lados opuestos del doble enlace y tienen la configuración "E" . El término "cis" significa que los dos sustituyentes más grandes unidos a través del doble enlace están en el mismo lado del doble enlace. En los compuestos de fórmula I-B, el signo "*" significa el átomo de carbono asimétrico en los compuestos en los que la configuración óptica R es la preferida. Los compuestos de fórmula I-B pueden estar presentes en la forma R o como un racémico u otra mezcla de compuestos que tienen la configuración óptica R y S en el carbón asimétrico mostrado. Los enantiómeros R puros son los preferidos. Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de esta invención son de utilidad como activadores de la glucoquinasa para aumentar la secreción de la insulina para el tratamiento de la diabetes tipo II. Los compuestos de fórmula I-A que tienen la configuración trans a través del doble enlace (representado por ?) tienen esta actividad glucoquinasa. El término "sales farmacéuticamente aceptables" como se usa aquí, incluye cualquier sal con ácidos tanto inorgánicos como orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico , ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido para- toluen-sulfónico y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también cualquier sal de una base f rmacéuticamente aceptable, tales como sales de amina, sales de trialquil amina y similares. Estas sales pueden formarse muy fácilmente por los expertos en el arte usando técnicas estándares . Los tres esquemas de reacción que siguen demuestran cómo se obtienen los tetrazoles de fórmula IA ó IB a partir de materiales de inicio ya conocidos.

R5' es alquilo inferior R4' es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros como se definió en la fórmula I Esquema de reacción 3 Síntesis de Tetrazoles Raaómicos R4' es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros como se definió en la fórmula I R1, R2, R3, R4, R5 y n son como en las fórmulas I-A y I-B. Como se muestra en los esquemas de reacción, las posiciones de R1 y R2 son intercambiables. Por lo tanto, los esquemas de reacción incluyen y demuestran las mismas reacciones, productos intermediarios y compuestos con el tetrazol o sus precursores en la posición R2 y las otras variables R R2 (hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o nitro) en la posición R1 y viceversa. Los compuestos de esta invención se obtienen por reacción de los tetrazoles sustituidos con fenilo (II, II', IV ó IV ) con ésteres de alquilo inferior del ácido acrilico sustituidos con cicloalquilo (VII) para obtener el éster tetrazolil-fenil cicloalquil propenoico (VIII), el cual se hidroliza o se reduce e hidroliza para dar el correspondiente ácido propenoico o acrilico (IX ó XIII), al cual se agrega el anillo heteroaromático deseado o urea/urea sustituida, para obtener un compuesto de fórmula I-A ó fórmula I-B. Los tetrazoles sustituidos con fenilo (II, IIf, IV ó IV) pueden obtenerse a partir de las anilinas sustituidas apropiadas, que son materiales ya conocidos y adquiribles o bien pueden obtenerse por un experto en la técnica a partir de materiales ya conocidos. Los ésteres de alquilo inferior del ácido acrilico sustituido con cicloalquilo, pueden obtenerse a partir de haluros de cicloalquilo los cuales son igualmente materiales ya conocidos y adquiribles o bien pueden obtenerse por un experto en la técnica a partir de materiales ya conocidos. Estas reacciones se describen con más detalle a continuación .

El esquema de reacción I muestra como obtener los materiales de inicio para los compuestos de esta invención. Para los compuestos en donde R5 es alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior, se hace reaccionar la anilina sustituida I con alquilo inferior o ácido perfluoro alquilo inferior carboxilico (correspondiente a R5) usando métodos convencionales para convertir una amina en imina, por ejemplo, en una suspensión de trifenilfosfina en tetracloruro de carbono tratado con una base orgánica como la trietilamina . En consecuencia, la reacción transcurre por medio de un producto intermediario haluro de imidoilo (por ejemplo, el cloruro), el cual se hace reaccionar con una azida como la azida de sodio para obtener el tetrazol II mediante métodos convencionales para la formación del tetrazol a partir de un cloruro de imidoilo. Para los compuestos de esta invención, en donde R5 es alquilo inferior, una ruta alterativa consiste en la acilación de la anilina I como se ha descrito anteriormente para la acetamida III en condiciones estándares (tales como anhídrido acético en tetrahidrofurano) , seguido de la reacción con una azida para obtener tetrazol IV mediante los métodos convencionales que se utilizan para la formación de tetrazol a partir de una alquil amida inferior. La anilina I en donde X es, o bien yodo o bien bromo, y uno de los dos R1 ó R2 es hidrógeno, nitro, flúor, cloro, bromo, tiol y trifluorometilo o en donde R1 es tiometilo o en donde R2 es ciano, es ya conocida y comercialmente adquirible, y puede también obtenerse por un químico experto a partir de materiales ya conocidos . Otros compuestos de anilina I pueden obtenerse por un químico experto a partir de materiales ya conocidos. Por ejemplo, la anilina I en donde R1 ó R2 es alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sulfonilo, puede obtenerse a partir de anilina I, en donde R1 ó R2 es tiol. El tiol se alquila en las condiciones estándares utilizadas para obtener un alquiltio inferior, el cual puede a continuación, oxidarse para dar el correspondiente alquilo inferior sulfonilo . Cualquier método convencional de oxidación de los sustituyentes alquiltio para dar sulfonas, puede utilizarse para efectuar esta conversión. La anilina I, en donde R1 es ciano (y X es bromo) puede obtenerse a partir de la anilina I, en donde R1 es nitro y X es bromo, por reducción del nitro a una amina mediante cualquier método convencional, diazotando a continuación la amina para obtener la correspondiente sal de diazonio, y haciendo reaccionar con un grupo ciano estándar transfiriendo el agente para obtener anilina I en donde R1 es ciano . La anilina I en donde R1 ó R2 son perfluoro alquilo inferior, puede obtenerse a partir del correspondiente halo compuesto de fórmula VIII. Puede utilizarse cualquier método convencional para convertir un grupo halo aromático en un grupo perfluoro alquilo inferior deseado (ver por ejemplo Katayama, T.; Umeno, . , Chem Lett. 1991, 2073; Reddy, G.S.; Tam. , Organometallics , 1984, 3, 630; Novak, J. ; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C; Dua, S. S.; Tamboroski, C, J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q. -Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J.H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W. ; Landon, P.; Bisohp, D. ; Blade, R . J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L. ; Heaton, C. A, Patente Norteamericana no. 5.113.013). La anilina I en donde R1 ó R2 es yodo, puede obtenerse a partir de los correspondientes compuestos nitro de fórmula VIII. El grupo nitro se reduce a amina y la amina se diazota para dar la sal de diazonio, la cual se convierte a continuación en el compuesto yodado mediante métodos convencionales (ver por ejemplo Lucas, H.J. and Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll. vol. II 1943, 351). Para los compuestos de fórmula I-A, los tetrazoles de anteriormente se acoplan con el éster de alquilo inferior del ácido acrílico (VIII) para dar al final ácido tetrazolil-fenil cicloalquil propenoico IX, al cual puede acoplarse una amina heteroaromática o urea o alquilo inferior urea, para obtener un compuesto de fórmula I-A.

El esquema de reacción 2 muestra como obtener compuestos de fórmula I-A con más detalle. R3 es cicloalquilo . Para obtener éster metílico del ácido cicloalquil-2-yodo-acrílico VII, se hace reaccionar el reactivo organozinc Va (obtenido por métodos convencionales a partir del yoduro V comercialmente adquirible) o el reactivo de Grignard Vb comercialmente adquirible, y el reactivo de cobre soluble con propiolato de alquilo inferior en una adición regio- y éstereo-selectiva del conjugado 1,4, para obtener un producto intermediario vinilo cobre, el cual produce el compuesto VII mediante yodonolisis en condiciones estándares, en donde R3 y el sustituyente yodo están en relación "syn" entre si. La adición opera mediante un compuesto intermediario cicloalquil cobre ciano zinc o haluro de magnesio, obtenido tratando Va ó Vb con cianuro de cobre y cloruro de litio en un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano . A continuación, el compuesto VII se hace reaccionar con metal zinc activado (Knochel y Rao, Tetrahedron 49:29, 1993) para dar un compuesto intermediario vinilzinc el cual puede acoplarse con cualquiera de los dos compuestos, compuesto II ó compuesto IV, en presencia de una fuente de Pd(0) para dar el éster metílico del ácido tetrazol-fenil-cicloalquil-acrilico VIII con el tetrazol sustituido con fenilo reemplazando el yoduro para dar la orientación trans a través del doble enlace.

A continuación se hidroliza el compuesto VIII en condiciones alcalinas estándares para dar el correspondiente ácido IX. A continuación puede formarse el compuesto heterociclico X por acoplamiento de la amina heteroaromática deseada para dar el compuesto IX en condiciones convencionales para la adición de una amina a un ácido. El compuesto de urea XI puede obtenerse por acoplamiento de urea o alquilo inferior urea, al compuesto IX bajo condiciones convencionales para convertir un ácido en una urea. El compuesto VIII es el material de inicio para los compuestos de fórmula I-B. Como se muestra en el esquema de reacción 3, estos compuestos pueden obtenerse por reducción del compuesto VIII en éster de alquilo inferior del ácido tetrazol-fenil-cicloalquil propanoico XII. Esto puede lograrse usando catalizadores metálicos convencionales tales como el niquel en presencia de un agente reductor en condiciones estándares. El compuesto XII se hidroliza a continuación en condiciones estándares para dar el correspondiente ácido XIII. El compuesto heterociclico XIV puede formarse a continuación por acoplamiento de la amina heteroaromática deseada al compuesto XIII, en las condiciones convencionales para adicionar una amina a un ácido. El compuesto de urea XV puede obtenerse por acoplamiento de la urea o de la alquilo inferior urea, al compuesto XIII, en las condiciones convencionales utilizadas para convertir un ácido en una urea . Si se desea obtener el enantiómero R del compuesto de fórmula I-B, libre de los otros enantiómeros , el compuesto de fórmula XIII puede separarse en su isómero a partir de su racemato mediante cualquier medio químico convencional. Entre los medios químicos preferidos está la reacción del compuesto de fórmula XIII con una base ópticamente activa. Puede utilizarse cualquier base ópticamente activa convencional para llevar a cabo esta resolución. Entre las bases ópticamente activas preferidas; están las bases amínicas ópticamente activas tales como la alfa-metilbencilamina, quinina, deshidroabietilamina y la alfa-metilnaftilamina . Para llevar a cabo esta reacción puede utilizarse cualquiera de las técnicas convencionales utilizadas en la resolución de ácidos orgánicos con bases amínicas orgánicas ópticamente activas. En la etapa de resolución, el compuesto de fórmula XIII se hace reaccionar con la base ópticamente activa en un medio disolvente orgánico inerte para producir sales de la amina ópticamente activa con los dos isómeros R y S del compuesto de fórmula XIII. En la formación de estas sales, las temperaturas y la presión no son críticas y la formación de la sal puede tener lugar a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S pueden separarse mediante cualquier método convencional tal como la cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada una de las sales puede convertirse en el compuesto respectivo de fórmula XIII en la configuración R y S mediante hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, es decir, ácidos acuosos a partir de aproximadamente 0.001N hasta 2N, tales como ácido sulfúrico acuoso o clorhídrico acuoso. Mediante la medida de la rotación óptica del ácido cristalizado ópticamente puro de fórmula XIII, se puede obtener la configuración de este material cristalino. Si este ácido cristalizado tiene una rotación negativa, entonces este ácido cristalizado tiene la configuración R. La configuración de la fórmula XIII que se obtiene mediante este método de resolución se efectúa a través del esquema de reacción completo para obtener el R deseado de la fórmula IB. La separación de los isómeros R y S puede también lograrse usando una hidrólisis enzimática del éster de cualquier éster de alquilo inferior correspondiente al compuesto de fórmula XII (ver por ejemplo, Ahmar, M. ; Girard, C . Bloch, R. , Tetrahedron Lett, 1989, 7053), la cual da como resultado la formación del correspondiente ácido quiral y el éster quiral. El éster y el ácido pueden separarse mediante cualquier método convencional de separación de un ácido de un éster. El método preferido de resolución de racematos de los compuestos de fórmula XIII es mediante la formación de los correspondientes ésteres o amidas diastereoméricos . Los ásteres o amidas diastereoméricos pueden prepararse mediante acoplamiento de los ácidos carboxilicos de fórmula XIII con un alcohol quiral o una amina quiral. Esta reacción puede efectuarse usando cualquier método convencional de acoplamiento de un ácido carboxilico con un alcohol o una amina. Los diastereómeros correspondientes de los compuestos de fórmula XIII pueden separarse a continuación usando cualquier método convencional de separación. Los ésteres o amidas diastereoméricos puros resultantes, pueden a continuación hidrolizarse para dar los isómeros correspondientes puros R y S. La reacción de hidrólisis puede efectuarse usando cualquier método convencional para hidrolizar un éster o una amida sin racemización . Todos los compuestos de fórmula IA ó fórmula IB descritos en los ejemplos, activaron la glucoquinasa in vitro de acuerdo con el procedimiento descrito en la Actividad Biológica, ejemplo A. Los siguientes compuestos fueron ensayados y se encontró que tenían una excelente actividad de activación de la glucoquinasa in vivo cuando se administraron oralmente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Actividad Biológica, ejemplo B. N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-cloro- - ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida, N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2 [4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida, (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamid , (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida, (E) -N- (5-bromo-tiazol-2-il) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil-acrilamida, (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida, y (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il)-fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida . Sobre la base de su capacidad de activación de la glucoquinasa, los compuestos de anteriormente de fórmula I pueden usarse como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Por lo tanto, como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I son también un objeto de la presente invención, como es un procedimiento para la elaboración de los medicamentos, cuyo procedimiento comprende la conversión de uno o más compuestos de fórmula I, y si se desea, una o más distintas sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica, por ejemplo, mediante la combinación de un compuesto de fórmula I con una carga farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede efectuarse también por via rectal, por ejemplo, usando supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo, usando ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente , subcutáneamente, intratecalmente o transdérmicamente, usando por ejemplo, soluciones para inyectables. Además, la administración puede efectuarse sublingualmente o como un aerosol, por ejemplo, en forma de spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas o cápsulas de gelatina duras, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes f rmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras, incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales de los mismos. Excipientes adecuados para usar con cápsulas de gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos puede darse el caso sin embargo, de que no sea necesario ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que pueden usarse incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Para soluciones para inyectables, los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para supositorios, y aplicación local o percutánea, los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semisólidos o líquidos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes , agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, odorantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado anteriormente, pueden contener también otros agentes terapéuticamente valiosos. Un requisito previo consiste en que todos los excipientes usados en la elaboración de preparaciones sean no tóxicos. Las formas preferidas de uso son la administración intravenosa, intramuscular u oral, siendo la más preferida, la administración oral. Las dosificaciones a las cuales se administran los compuestos de fórmula (I) en cantidades efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo especifico, la edad y las necesidades del paciente y el modo de aplicación. En general, entran en consideración dosificaciones de aproximadamente 1-100 mg/kg de peso corporal por dia. Esta invención se comprenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos, que se incluyen con el único propósito de ilustración y que no pretenden limitar la invención definida en las reivindicaciones que siguen.

Ejemplo 1 2- [4- [ (5-metil) -1-tetrazolil] -3-fluoro-fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-prop±onamida Una solución de 2-fluoro-4-yodoanilina (4.74 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhídrido acético (8.2 g, 80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción en vacio, lo que dio un residuo crudo. El residuo fue precipitado de éter dietilico (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dio N- (2-fluoro-4-yodo-fenil ) -acetamida (5.12 g, 92%) en forma de un sólido cristalino blanco: punto de fusión 152-154°C; EI-HRMS m/e calculado para CBH7FINO (M+) 278.9556, encontrado 278.9559. Una suspensión de N- (2-fluoro-4-yodo-fenil ) -acetamida (5 g, 18.24 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con azida sódica (3.56 g, 54.7 mmol) . Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (13.6 g, 48 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y se agitó durante la noche, en cuyo tiempo, el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi). Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución saturada de cloruro sódico acuosa (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 1- (2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (3.45 g, 62%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 122-124°C. EI-HRMS (por sus siglas en inglés) m/e calculado para CaHeFI í (M4") 303.9621, encontrado 303.9615. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol , Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2 -dibromoetano (187 mg, 1 mmol) . Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que se activó el polvo de zinc. La suspensión de polvo de zinc activada se trató luego con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol) y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató a gotas la mezcla de reacción con una solución de éster metílico del ácido (E) -3 -ciclopentil-2-yodo-acrílico (preparado en el ejemplo 7, 2.21 g, 7.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25 °C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (5 mi), y se detuvo la agitación para permitir que sedimentara el exceso de polvo de zinc (unas 2 horas) . En un matraz de reacción separado, se agitó a 25°C, bajo argón, durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) aladio ( 0 ) (90 mg, 0.16 mmol) y trifenilfosfina (160 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mi) y luego se trató con l-(2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.52 g, 5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrof rano . Se agitó la solución rojo ladrillo resultante a 25°C durante el fin de semana y luego se calentó a 40-45°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego se vertió en una solución de cloruro amónico acuosa saturada (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de cloruro sódico acuosa saturada (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, 4/1 frente a hexanos/acetato de etilo 1/1) dio éster metílico del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -acrílico (1.14 g, 68%) en forma de un sólido amarillo claro: punto de fusión 111-114 °C, EI-HRMS m/e calculado para Ci7Hi9F 402 (M+) 330.1492, encontrado 330.1493. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (115 mg, 0.24 mmol) y éster metílico del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tet azol-l-il) -fenil] -acrílico (400 mg, 1.21 mmol) en metanol (10 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (275 mg, 3.63 mmol) en dos porciones. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo, se diluyó el residuo con una solución de ácido clorhídrico acuosa 3N (30 mi) y acetato de etilo (50 mi). Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propiónico racémico (400 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para Ci7H2iFN402 (M+) 3232.1648, encontrado 332.1645. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -propiónico (400 mg, 1.2 mmol) en etanol (8 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico IN (2.5 mi). Se calentó la solución a 45-50°C durante 5 horas, en cuyo tiempo el análisis de cromatografía de capa fina indicó la ausencia de material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (40 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución de ácido clorhídrico acuosa IN, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio ácido 3-ciclopentil-2- [ 3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propiónico (360 mg, 94%) en forma de un sólido amarillo: EI-HRMS m/e calculado para Ci6Hi9FN402 (M+) 318.1487, encontrado 318.1492. Una solución de trifenilfosfina (288 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (196 mg, 1.1 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con ácido 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -propiónico (175 mg, 0.55 mmol) . Se agitó la solución blanda durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotriazol (275 mg, 2.75 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 días a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y una solución acuosa de ácido clorhídrico IN (25 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 25 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución de ácido clorhídrico acuosa IN (1 x 50 mi), una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada (1 X 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S. Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) dio 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (80 mg, 36%) en forma de un sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para CH2iFNOS (M+) 400.1482, encontrado 400.1476.

Ejemplo 2 N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida Una solución de trifenilfosfina (288 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (196 mg, 1.1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con ácido 3-ciclopentil-2- [ 3-fluoro~4 -( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil ] -propiónico (preparado en el ejemplo 1, 175 mg, 0.55 mmol). Se agitó la solución blanda durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media. Se trató luego la mezcla de reacción con 2-amino-5-bromopiridina (476 mg, 2.75 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 días a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 25 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) dio N- ( 5-bromo-pirídin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] ropionamida (190 mg, 73%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 73-78°C; EI-HRMS m/e calculado para C21H22BrFN60 ( +) 472.1022, encontrado 472.1022.

Ejemplo 3 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N tlazol-2-il-propionamida Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol, Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que el polvo de zinc fue activado. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató a gotas la mezcla de reacción con una solución de éster metílico del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (preparado en el ejemplo 7, 1.26 g, 4.5 mmol) en tetrahidrof rano seco (2 mi) durante 3 minutos. Luego se calentó la mezcla de reacción a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (3 mi) y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 2 horas). En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0) (54 mg, 0.1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mi) y luego se trató con 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-??-tetrazol (preparado en el ejemplo 4, 875 mg, 2.73 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . Se agitó la solución de color rojo ladrillo resultante a 25°C durante el fin de semana y luego se calentó a 40-45°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y luego se vertió en una solución de cloruro amónico acuosa saturada (50 mi) y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 35 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 4/1 a 1/1 de hexano/acetato de etilo) dio éster metílico del ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrilico (859 mg, 91%) en forma de un semisólido amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para Ci7H19ClN402 (M+) 346.1196, encontrado 346.1190. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (180 mg, 0.8 mmol) y éster metílico del ácido (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil~tetrazol-l-il ) -fenil ] -3-ciclopentil-acrílico (695 mg, 2.0 mmol) en metanol (15 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (454 mg, 12 mmol) en cinco porciones. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y se diluyó el residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (50 mi) y acetato de etilo (75 mi) . Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de cloruro sódico acuosa (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio éster metílico del ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para C17H2iClN402 (M+) 348.1353, encontrado 348.1359. Una solución de éster metílico del ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (690 mg, 2.0 mmol) en etanol (20 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (4 mi). Se calentó la solución a 45-50°C durante 3 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico IN, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (604 mg, 90%) en forma de un sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para Ci6Hi9ClN402 (M+) 334.1196, encontrado 334.1193. Una solución de trifenilfosfina (236 mg, 0.9 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (160 mg, 0.9 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con el ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (151 mg, 0.45 mmol) . Se agitó la solución transparente durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (135 mg, 1.35 mmol) y se agitó la suspensión resultante durante 20 horas a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (30 mi) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (30 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 20 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dio 2- [3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (80 mg, 42%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 190-193°C; EI-HRMS m/e calculado para C19H2iClN6OS (M+) 416.1186, encontrado 416.1183.

Ejemplo 4 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclo exil-N-tiazol-2-il-propionamida Una mezcla de polvo de zinc (16.34 g, 250 mmol, Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano seco (6 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (0.94 g, 5 mmol) . Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que fue activado el polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (0.54 g, 5 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Se trató a gotas la mezcla de reacción con una solución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi) durante 15 minutos. Durante la adición la temperatura se elevó hasta 60°C. Luego se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a 40-45cC. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y ae diluyó con tetrahidrofurano seco (60 mi) . Se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 3 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó durante 10 minutos a 25°C una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol , previamente secada a 130°C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.95 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110 mi) para obtener una solución transparente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con solución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0°C y se agitó durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.56 g, 90 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 15 horas entre -70°C y -50°C y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34.26 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi) , manteniéndose la temperatura entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfri miento, y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 mi) e hidróxido amónico (100 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 250 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 500 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos/éter dietilico 9/1) dio éster metílico del ácido (E) -3-ciclohexil-2-yodo-acrílico (26.3 g, 99%) en forma de un aceite rosa claro: EI-HRMS m/e calculado para C10Hi5IO2 (M+) 294.0117, encontrado 294.0114. Una suspensión de trifenilfosfina (11.7 g, 44.8 mmol) en tetracloruro de carbono (8 mi, 83 mmol) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con trietilamina (2.5 mi, 18 mmol) y ácido acético (1.15 mi, 20 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se trató con una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (5.07 g, 20 mol) en tetracloruro de carbono (12 mi, calentado para obtener una solución). Se dejó calentar hasta 25°C la suspensión de color pardo claro resultante y luego se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego se concentró in vacuo. Luego se diluyó el residuo sólido resultante con hexanos (50 mi) y cloruro de metileno (50 mi) . Se recolectó por filtración el sólido precipitado y se lavó con hexanos. Se concentró el filtrado in vacuo, y se diluyó el residuo resultante con éter dietilico (100 mi). Se recogió el sólido precipitado por filtración y se lavó con hexanos, y se concentró el filtrado in vacuo. El residuo resultante se diluyó de nuevo con hexanos (100 mi), y se recogió el sólido precipitado mediante filtración. Por último se concentró el filtrado in vacuo, lo que dio el intermediario de cloruro de imidoilo (4.08 g) en forma de un líquido. Este intermediario de cloruro de imidoilo crudo (4.08 g, alrededor de 13 mmol) se trató con azida sódica (1.04 g, 16 mmol) y ácido acético (10 mi). La reacción fue exotérmica y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a 25°C. Luego se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 2 horas, en cuyo tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del intermediario de cloruro de imidoilo. Se enfrió la suspensión amarilla turbia a 25°C y luego se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución de cloruro sódico acuosa saturada (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 6/1 hexanos/éter dietílico) dio 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (350 mg, 6%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 128-130.5°C; EI-HRMS m/e calculado para CBH6C1IN4 (M+) 319.9327, encontrado 319.9325. Una mezcla de polvo de zinc (320 mg, 5 mmol, Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1, 2-dibromoetano (94 mg, 0.5 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y de calentó de nuevo. Este procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que fue activado el polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (55 mg, 0.5 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Se trató a gotas la mezcla de reacción con una solución de éster metílico del ácido (E) -3-ciclohexil-2-yodo-acrílico (588 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) . Después de se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 40-45°C y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (2 mi) y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó durante 10 minutos a 25°C bajo argón, bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (27 mg, 00.5 mmol) y trifenilfosfina (57 mg, 0.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mi) y luego se trató con 1- (2-cloro~4-yodo-fenil) -metil-IH-tetrazol (320.5 mg, 1 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. Se calentó la solución rojo ladrillo resultante a 50°C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro amónico (30 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 20 mi) Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno 4/1/1) dio éster metílico del ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-acrílico (233 mg, 64%) en forma de un sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para 0?8?2?01?4?2 (M+) 360.1353, encontrado 360.1354. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (78 mg, 0.328 m ol) y éster metílico del ácido (E)-2-[3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-acrílico (295 mg, 0.82 mmol) en metanol (8 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (186 mg, 4.92 mmol) en cuatro porciones. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 24 horas. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo, y se diluyó el residuo con agua (30 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución de ácido clorhídrico acuosa 3N (1 x 50 mi) , una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio éster metílico del ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexilpropiónico (285 mg, 96%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para C1BH23CIN4O2 (M+) 362.1509, encontrado 362.1516. Una solución de éster metílico del ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexilpropiónico (278 mg, 0.76 mmol) en etanol (6 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1.5 mi) . Se calentó la solución a 45-50°C durante 5 horas, en cuyo momento, el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol, y se diluyó el residuo con agua (20 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 40 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico IN. Se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro, y se concentró in vacuo, lo que dio ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-propiónico (226 mg, 85%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para Ci7H21Cl 402 (M+) 348.1353, encontrado 348.1354. Una solución de trifenilfosfina (281 mg, 1.07 mmol) en cloruro de metíleno (5 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (190.4 mg, 1.07 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-propiónico (220 mg, 0.63 mmol) en cloruro de metileno (4 mi). Se agitó la solución transparente durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (189 mg, 1.89 mmol) y se agitó la suspensión resultante durante 15 horas a 25°C. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar cloruro de metileno, y se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y solución de ácido clorhidrico acuoso 1N (50 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 30 mi). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución de cloruro sódico acuosa saturada (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida (79 mg, 29%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2oH23ClN6OS (M+) 430.1343, encontrado 430.1343.

Ejemplo 5 N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-eloro-4- (5-m*til-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida Una solución de trifenilfosfina (236 mg, 0.9 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (160 mg, 0.9 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con el ácido 2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (preparado en el ejemplo 3, 151 mg, 0.45 mmol). Se agitó la solución transparente durante 15 minutos a 0°C y. luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-amino-5-bromopiridina (234 mg, 1.35 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno, y se diluyó el residuo con acetato de etilo (30 mi) y agua (30 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 20 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 2/1) dio N-(5-bromopiridin-2-il) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclopentil-propionamida (90 mg, 42%) en forma de un sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2iH22BrCl 60 (M+) 489.0727, encontrado 489.0727.

Ejemplo 6 2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamiela Una suspensión de trifenilfosfina (13.11 g, 50 mmol) en tetracloruro de carbono (8 mi, 83 mmol) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con trietilamina (2.78 mi, 20 mmol) y ácido trifluoroacético (1.3 mi, 16.6 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se trató con una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (5.07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (10 mi) . Se dejó calentar hasta 25°C la suspensión pardo clara resultante y luego se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego se concentró in vacuo. Luego se diluyó el sólido resultante con hexanos (50 mi) y cloruro de metileno (50 mi) . Se recolectó el sólido precipitado por filtración y se lavó con hexanos. Se concentró el filtrado in vacuo y se diluyó el residuo resultante con éter dietilico (100 mi). Se recolectó el sólido precipitado por filtración y se lavó con hexanos y se concentró el filtrado in vacuo. Se diluyó de nuevo el residuo resultante con hexanos (100 mi) y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El filtrado se concentró finalmente in vacuo, lo que dio el intermediario de cloruro de imidoilo (5.88 g) en forma de un liquido pardo. Este intermediario de cloruro de imidoilo crudo (5.88 g, alrededor de 16 mmol) se trató con azida sódica (1.04 g, 16 mmol) y ácido acético (10 mi). Luego se calentó la mezcla de reacción resultante a 70 °C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del intermediario de cloruro de imidoilo. Se enfrió la suspensión amarilla turbia hasta 25°C y luego se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 8/1 hexanos/éter dietílico) dio 1- (2-cloro-4-yodo-fenil ) -5-trifluorometíl-lH-tetrazol (5.2 g, 69%) en forma de un sólido amarillo claro: punto de fusión 71-73°C; EI-HRMS m/e calculado para C8H3C1F3IN4 (M+) 373.9043, encontrado 373.9044. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol, Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano seco (2 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol) . Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este procedimiento se repitió tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión del polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (110 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató a gotas la mezcla de reacción con una solución de éster metílico del ácido (E) -3-ciclohexil-2-yodo-acrílico (preparado en el ejemplo 4, 1.32 g, 4.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) durante 5 minutos. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 40-45°C y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (4 mi) y se detuvo la agitación para permitir el sedimento del polvo de zinc en exceso (alrededor de 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C bajo argón, durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona ) paladio (0) (54 mg, 0.1 mmol) y trifenolfosfina (104 mg, 0.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 mi) y luego se trató con 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-trifluorometil-lH-tetrazol (1.12 g, 3 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . Se calentó la solución rojo ladrillo resultante a 50°C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C y luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (70 mi) y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 6/1) dio éster metílico del ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-acrilico (908 mg, 73%) en forma de un sólido blanco amorfo: EI-HR S m/e calculado para Ci8HiSClFl3 402 (M+) 414.1070, encontrado 414.1075 Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (77 mg, 0.324 mmol) y éster metílico del ácido (E)-2-[3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-acrilico (674 mg, 1.62 mmol) en' metanol (15 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (184 mg, 4.86 mmol) en cuatro porciones. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25 C y se agitó durante 20 horas. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo, y se diluyó el residuo con agua (50 mi) y acetato de etilo (100 mi). Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (1 x 50 mi) , una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio éster metílico del ácido 2- [ 3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-propiónico (640 mg, 95%) en forma de un aceite viscoso: EI-HR S m/e calculado para C1BH20CIF3N4O2 (M+) 416.1527, encontrado 416.1529. Una solución de éster metílico del ácido 2- [3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-propiónico (634 mg, 1.52) en etanol (10 mi) con una solución de hidróxido sódico acuosa IN (3 mi) . Se calentó la solución a 45-50°C durante 5 horas, en cuyo momento, el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material cié inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol, y se diluyó el residuo con agua (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidificó la capa acuosa con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N. Se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución de cloruro sódico acuosa saturada (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo, lo que dio ácido 2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-propiónico (375 mg, 61%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para Ci7Hi8ClF3NU02 (M+) 402.1070, encontrado 402.1067. Una solución de trifenilfosfina (409 mg, 1.56 mmol) en cloruro de metileno (8 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (277 mg, 1.56 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido 2- [ 3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-propiónico (370 mg, 0.92 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) . Se agitó la solución transparente durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (276 mg, 2.76 mmol) y se agitó la suspensión resultante durante 15 horas a 25°C. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (100 mi) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (50 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40?, Sílice, hexanos/acetato de etilo 3/2) dio 2- [ 3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida (83 mg, 18%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2oH2oClF3N6OS (M+) 484.1060, encontrado 484.1068.

Ejemplo 7 3-ciclopentil-2- [4- (5-m*til-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -N-ti»zol-2-il-propionamida Una solución de 2- ( trifluorometil) -4-bromoanilina (4.8 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhídrido acético (8.2 g, 80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 2 horas, en cuyo tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. El residuo crudo fue precipitado de éter dietílico (50 mi) y hexanos (50 mi). Se recolectó el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dio N- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -acetamida (5.07 g, 90%) en forma de un sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C9H7BrF3NO (M+) 281.8352, encontrado 281.8348. Una suspensión de N- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil) acetamida (2.41 g, 8.54 mmol) en acetonitrilo (40 mi) se trató con cloruro de metileno (5 mi) para obtener una solución transparente a 25°C. Se trató la solución resultante con azida sódica (1.24 g, 19.1 mmol) y se enfrió luego hasta 0°C la mezcla de reacción. Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (3.59 g, 12.7 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y se agitó durante la noche, en cuyo tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 30 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40 m, Sílice, hexanos/acetato de etilo 2/1) dio 1- (4-bromo-2-trifluorometilfenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.85 g, 70%) en forma de un sólido blanco: EI-HR S m/e calculado para C9H6BrF3N4 (M+) 305.9728 , encontrado 305.9733. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, previamente secado a 130°C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución transparente. Se enfrió luego la mezcla de reacción hasta -70 °C y luego se trató lentamente con una solución 2.0M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 mi, 110 mmol). Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -30 °C y se agitó durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante hasta -70QC y luego se trató lentamente con propiolato de metilo (7.99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción entre -60°C y -50°C. Luego se trató lentamente la mezcla de reacción con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), manteniéndose la temperatura entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento, y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) e hidróxido amónico (50 mi) y se extrajo el compuesto orgánico en éter dietílico (3 x 100 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi) . Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos/éter dietílico 20/1) dio éster metílico del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9Hi3I02 (M+) 279.9960, encontrado 279.9961. Una mezcla de polvo de zinc (710 mg, 11 mmol, Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este procedimiento tres veces para asegurar que se activa el polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de triraetilsililo (108 mg, 1 mmol) , y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató a gotas la mezcla de reacción con una solución de éster metílico de ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (1.54 g, 5.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (4 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc (alrededor de 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C bajo argón, durante 10 minutos bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0 ) (81 mg, 0.15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mi) y luego se trató con 1- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.05 g, 3.5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrof rano . La solución rojo ladrillo resultante se calentó a 40-50°C durante el fin de semana. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi) , y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 35 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos/acetato de etilo 4/1 a 1/1) dio éster metílico del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [4-(5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -acrílico (1.03 g, 77.6% en forma de un sólido amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C18H19 F3N4O2 (M+) 380.1460, encontrado 380.1453. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (102 mg, 0.428 mmol) y éster metílico del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -acrílico (814 mg, 2.14 mmol) en metanol (20 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (265 mg, 7 mmol) en cinco porciones. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo, y se diluyó el residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (50 mi) y acetato de etilo (75 mi) . Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propiónico (815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para Ci8H2iF3N402 (M+) 382.1617, encontrado 382.1617.

Una solución de éter metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -propiónico (870 mg, 2.27 mmol) en etanol (12 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (8 mi). Se calentó la solución a 45-50°C durante 3 horas, en cuyo momento, el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de cloruro sódico acuosa (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio ácido 3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propiónico (781 mg, 93%) en forma de un sólido blanco: EI-HRMS m/e calculado para Ci7Hi9F3N402 (M+) 368.1460, encontrado 368.1460. Una solución de trifenilfosfina (213 mg, 0.84 mmol) en cloruro de metileno (12 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (144 mg, 0.84 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con el ácido 3-ciclopentí1-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propiónico (150 mg, 0.4 mmol) . Se agitó la solución transparente durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (122 mg, 1.22 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 15 horas a 25 °C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno, y se diluyó el residuo con acetato de etilo (30 mi) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (30 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 20 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/2) dio 3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil ] -N-tiazol-2-il-propionamida (128 mg, 70%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2oH2iF3N6OS ( +) 450, 1449, encontrado 450, 1454.

Ejemplo T N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-eielopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propionamid* Una solución de trif nilfosfina (213 mg, 0.84 mmol) en cloruro de metileno (12 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinirnida (144 mg, 0.84 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con el ácido 3-ciclopentil-2- [ 4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propiónico (preparado en el ejemplo 7, 150 mg, 0.4 mmol). Se agitó la solución transparente durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-amino-5-bromopiridina (122 mg, 1.22 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 15 horas a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (30 mi) y agua (30 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 20 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dio N- (5-bromopiridin- 2-il) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3- trifluorometil-fenil ] -propionamida (90 mg, 42%) en forma de un sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C22H22BrF3 60 (M+) 522, 0991, encontrado 522, 0989.

Ejemplo 9 3-ciclopentil-2- [4-metanaulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) - fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida Una solución de isoamil nitrito (10.05 mi, 75 mmol) en disulfuro de dimetilo (49.5 mi, 550 mmol) a 25°C se trató lentamente con 4-bromo-2-nitroanilina (10.85 g, 50 mmol). La Reacción fue exotérmica con evolución de gas. La mezcla de reacción de color marrón resultante se calentó hasta 8.0-90°C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y después se concentró in vacuo. El residuo resultante en acetato de etilo se diluyó en acetato de etilo (300 mi) . Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 6/1 a 5/1) dio 4-bromo-l-metilsulfanil-2-nitro-benceno (12.5 g, 97%) en forma de un sólido de color marrón: EI-HRMS m/e calculado para CivHeBrNC^S (M+) 246,9372, encontrado 246 , 9368. Una solución de 4-bromo-l-metilsulfanil-2-nitro-benceno (12.05 g, 48,6 mraol) en cloruro de metileno (300 mi) se enfrió hasta -10°C y luego se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado del 86%, 25.2 g, 145.8 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción hasta -10°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C donde se agitó durante 2 horas. En este momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (300 mi) . Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4 x 200 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio, un sólido de color amarillo.

La recristalización en etanol caliente (50 mi) y acetonitrilo (10 mi) seguido de dilución con hexanos (300 mi) proporcionó un precipitado. Se recolectó el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos (100 mi) para dar 4-bromo-l-metansulfonil-2-nitro-benceno (8.68 g, 62%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 175.5-177°C; EI-HRMS m/e calculado para C7HeBrN04S (M+) 278, 9201, encontrado 278, 9210. Una suspensión de color marrón claro de 4-bromo-l-metansulfonil-2-nitro-benceno (8.65 g, 30.9 mmol) en metanol (300 mi, no disuelta por completo en metanol aun en una condición en caliente) se trató secuencialmente con cloruro amónico (24.8 g, 463.5 mmol), polvo de zinc (20.2 g, 309 mmol), y agua (100 mi). Inicialmente la reacción fue exotérmica y desapareció el color marrón. Se agitó mezcla de reacción durante 1 hora a 25 °C. Luego se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con metanol (50 mi) y acetato de etilo (100 mi) . Se concentró el filtrado in vacuo y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 8/1 a 6/1 a 4/1) dio 5-bromo-2-metansulfonil-fenilamina (5.7 g, 74%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 107-109°C; EI-HRMS m/e calculado para C7H8BrN02S (M+) 248,9459, encontrado 248,9451. Una solución de 5-bromo-2-metansulfonil-fenilamina (5.7 g, 19.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi) a 25°C se trató con cloruro de acetilo (6.28 g, 80 mmol) . Se agitó la solución resultante durante la noche a 25°C, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 100 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mi) , se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio un sólido de color marrón. Se trató el sólido de color marrón con éter dietílico (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recolectó por filtración el sólido de color blanco y se lavó con hexanos (50 mi), lo que dio N- ( 5-bromo-2-metansulfonil-fenil) -acetamida (4.55 g, 80%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 157-160 °C; EI-HRMS m/e calculado para C9Hi0BrNO3S (M+) 290, 9565, encontrado 290, 9560. Una solución de N- (5-bromo-2-metansulfonil-fenil) -acetamida (350 mg, 1.2 mmol) en acetonitrilo (6 mi) a 25°C se trató con azida sódica (78 mg, 1.2 mmol) . Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y luego se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (0.24 mi, 1.2 mmol) . Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante a 25 °C donde se agitó durante la noche y en este momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 8/1) dio 1- (5-bromo-2-metansulfonil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (254 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 174-184°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 315,9630, encontrado 315,9634. Una mezcla de polvo de zinc (330 mg, 5 mmol, Aldrich, -325 de mallas) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1, 2-dibromoetano (93 mg, 0.5 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se permitió enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. La suspensión de polvo de zinc activado se trató luego cloruro de trimetilsililo (54 mg, 0.5 mmol), y se agitó la pensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de éster metílico del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (preparado en el Ejemplo 7, 420 mg, 1.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mi) . Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25 °C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (3 mi), y se detuvo la agitación para dejar que sedimente el polvo de zinc en exceso (~2 horas) . En un matraz de reacción separado bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0 ) (27 mg, 0.05 mmol) y trifenilfosfina (52 mg, 0.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mi) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos y luego se trató con 1- ( 5-bromo-2-metansulfonil-fenil ) -5-metil-lH-tetrazol (237 mg, 0.75 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. Se calentó la solución de color rojo ladrillo resultante a 40-45°C durante el fin de semana. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de. etilo (3 x 30 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 3/1 a 1/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [4-metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilico (266 mg, 91%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 164-166°C; EI-HRMS m/e calculado para Cis^N^S (M+) 390, 1362, encontrado 390, 1368. Una solución de cloruro de niquel (II) hexahidrato (12.2 mg, 0.05 mol) y metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilico (100 mg, 0.26 mmol) en metanol (5 mi) se enfrió a 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (29 mg, 0.77 mmol) . Después de la adición se agitó la mezcla de reacción de color negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar a 25°C y se agitó a esta temperatura durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y se diluyó el residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (10 mi) y acetato de etilo (25 mi) . Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 25 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio el metiléster del ácido 3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propiónico (105 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para CieH24N40S (M+) 329, 1518, encontrado 392, 1526. Una solución de metiléster del ácido 3-ciclopentil- [ -metansulfonil-3- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -propiónico (102 mg, 0.26 mmol) en etanol (3 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (0.6 mi). Se calentó la solución hasta 45-50°C durante 5 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (20 mi) y se extrajo con dietiléter (1 x 30 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 25 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio el ácido 3-ciclopentil-2- [4-metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -propiónico (88 mg, 89%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para Ci7H22N404S (M+) 378, 1362, encontrado 378, 1364. Una solución de trifenilfosfina (100 mg, 0.38 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) se enfrió a 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (68 mg, 0.38 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [4-metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propiónico (85 mg, 0.22 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) . Se agitó la solución transparente durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 1.5 horas. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (55 mg, 0.55 mmol) y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (30 mi) y la solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato etilo (1 x 25 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 2/1 a /l) dio la 3-ciclopentil-2- [ -metansulfonil-3- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (42 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 148-154°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H24 6O3 S2 (M+) 460, 1351, encontrado 460, 1356.

Ejemplo 10 l-{3-cialopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-tri luorometil-fenil] -propionil} -3-metil-urea Una solución de 2- (trifluorometil ) -4-bromoanilina (4.8 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mi), se enfrió a 0°C y luego se trató con anhídrido acético (8.2 g, 80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Se concentró luego la mezcla de reacción in vacuo. El residuo crudo se precipitó a partir de éter dietílico (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recolectó el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dio N- ( -bromo-2-trifluorometil-fenil) -acetamida (5.07 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C9H7BrF3NO (M+) 281, 8352, encontrado 281, 8348. Una suspensión de N- ( -bromo-2-trifluorometil-fenil ) -acetamida (2.41 g, 8.54 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se trató con cloruro de metileno (5 ml) para obtener una solución clara a 25°C. Se trató la solución resultante con azida sódica (1.24 g, 19.1 mmol), y se enfrió luego la mezcla de reacción hasta 0°C. Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (3.59 g, 12.7 mmol) . Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y a esta temperatura se agitó durante la noche, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 30 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexano/acetato de etilo 2/1) dio 1- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil ) -5-metil-lH-tetrazol (1.85 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco: EI-HR S m/e calculado para C9H6BrF3N4 (M+) 305, 9728, encontrado 305,9733. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecada a 130°C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución clara. Se enfrió luego la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con una solución 2.0 M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietilico (55 mi, 110 mmol) . Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -30°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante a -70 °C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche entre -60°C y -50°C. Después la mezcla de reacción se trató lentamente con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmol) en tetrahidrofuran seco (30 mi) , con la temperatura mantenida entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) e hidróxido amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en éter dietilico (3 x 100 mi). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi). Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 mallas, hexanos/éter dietílico 20/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9Hi3I02 (M+) 279, 9960, encontrado 279,9961. Una mezcla de polvo de zinc (710 mg, 11 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este procedimiento tres veces para asegurarse la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol) , y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (1.54 g, 5.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (4 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (-2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C bajo argón, durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (81 mg, 0.15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mi) y luego se trató con 1- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.05 g, 3.5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . Se calentó la solución de color rojo ladrillo resultante a 40-45°C durante el fin de semana. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 35 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -acrílico (1.03 g, 77.6%) en forma de un sólido de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para 0????3G3?4?2 (M+) 380,1460, encontrado 380,1453. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (102 mg, 0.428 mmol) y metiléster del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -acrílico (814 mg, 2.14 mmol) en metanol (20 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (265 mg, 7 mmol) en cinco porciones. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción de color negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C, a cuya temperatura se agitó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo, y se diluyó el residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3 N (50 nal) y acetato de etilo (75 mi). Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y concentró in vacuo, lo que dio metiléster del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propiónico racémico (815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HR S m/e calculado para CieH2iF3N402 (M+) 382,1617, encontrado 382,1617. Una solución de metiléster del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propiónico (870 mg, 2.27 mmol) en etanol (12 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (8 mi) . Se calentó la solución a 45-50°C durante 3 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido 3-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil ] -propiónico (781 mg, 93%) en forma de un sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para CnHi9F3 402 (M+) 368,1460, encontrado 368, 1460. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [ 4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil ] -propiónico (368 mg, 1.0 mmol) en fluorobenceno (1.5 mi) y N, W-dimetilformamida (6 µ?) a 25°C se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (107.7 µ?, 1.21 mmol) durante 2-3 minutos. Se agitó la solución clara durante 1 hora a 25 °C y luego se trató con metil urea (322 mg, 2.0 mmol). Se calentó la suspensión resultante a 70°C (temperatura del baño) durante 10 minutos y luego se trató con piridina (162 µ?, 2.0 mmol). Luego se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 20 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 3 N (30 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 20 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo.

La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1 a 1/2) dio 1- { 3-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -propionil } -3-metil-urea (338 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C19H23F3NÉO2 (M+) 424,1834, encontrado 424,1833.

Ejemplo 11 1- { 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propionil > -3-metil-urea Una suspensión de trifenilfosfina (11.7 g, 44.8 mmol) en tetracloruro de carbono (8 mi, 83 mmol) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con trietilamina (2.5 mi, 18 mmol) y ácido acético (1.15 mi, 20 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se trató con una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (5.07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (12 mi, calentado para obtener una solución) . Se dejó calentar hasta 25°C la suspensión marrón clara resultante y luego se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y luego se concentró in vacuo. Luego se diluyó el residuo sólido resultante con hexanos (50 mi) y cloruro de metileno (50 mi). Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con hexanos. Se concentró el filtrado in vacuo, y se diluyó el residuo resultante con éter dietilico (100 mi) . Se recolectó el sólido precipitado por filtración y se lavó con hexanos y se concentró el filtrado in vacuo. El residuo resultante se diluyó de nuevo con hexanos (100 mi) y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El filtrado se concentró finalmente in vacuo, lo que dio el intermediario de cloruro de imidoilo (4.08 g) como un liquido. Este intermediario de cloruro de imidoilo crudo (4.08 g, ~13 mmol) se trató con azida sódica (1.04 g, 16 mmol) y ácido acético (10 mi) . La reacción fue exotérmica y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 hora a 25°C. Luego se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del intermediario de cloruro de imidoilo. Se enfrió la suspensión de color amarillo turbia a 25°C y luego se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo.

La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Silice hexanos/éter dietílico 6/1) dio 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (350 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 128-130.5 °C EI-HRMS m/e calculado para CeHeClINi (M+) 319,9327, encontrado 319,9325. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este procedimiento se repitió tres veces para asegurarse de la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol) y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (preparado en el ejemplo 10, 1.26 g, 4.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (3 mi) , y se detuvo la agitación para permitir que sedimentara el polvo de zinc en exceso (~2 horas). En un matraz de reacción separado se agitó a 25 °C bajo argón y durante 10 minutos bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0) (54 mg, 0.1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mi) y luego se trató con 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (875 mg, 2.73 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . La solución de color rojo ladrillo resultante se agitó a 25°C durante el fin de semana y luego se calentó a 40-45°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 35 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada anhidra de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster del ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil ] -3-ciclopentil-acrílico (859 mg, 91%) en forma de un semi-sólido de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para Ci7H19ClN402 (M+) 346, 1196, encontrado 346, 1190. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (180 mg, 0.8 mmol) y metiléster del ácido (E) -2- [3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (695 mg, 2.0 mmol) en metanol (15 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con borohidruro sódico (454 mg, 12 mmol) en cinco porciones. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción de color negra durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 días, a esta temperatura. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y se diluyó el residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3 N (50 mi) y acetato de etilo (75 mi) . Se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio el éster metílico del ácido 2-[3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico racémico (815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para Ci7H2iClN402 (M+) 348, 1353, encontrado 348, 1359. Una solución de metiléster del ácido 2- [ 3-cloro- -( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil ] -3-ciclopentil-propiónico (690 mg, 2.0 mmol) en etanol (20 mi) se trató con una solución acuosa de hídróxido sódico IN (4 mi) . Se calentó la solución a 45-50°C durante 3 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico IN, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido 2- [3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (604 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HR S m/e calculado para Ci6Hi9ClN402 (M+) 334,1196, encontrado 334, 1193. Una solución de ácido 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (303 mg, 0.9 mmol) en fluorobenceno (1 mi) y N, N-dimetilformamida (3 µ?) a 25°C se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (97 µ?, 1.09 mmol) durante 2-3 minutos. Se agitó la solución transparente a 25°C durante 1 hora y luego se trató con metil urea (201 mg, 2.72 mmol) . Se calentó la suspensión resultante a 70°C {temperatura del baño) durante 10 minutos y luego se trató con piridina (146.6 µ?, 1.81 mmol) . Luego se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 20 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (30 mi) , Se eliminaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 20 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40 , Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dio l-{2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-propionil } -3-metil-urea (110 mg, 31%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 185-186°C. EI-HRMS m/e calculado para CiaH23Cl 602 (M+H) + 391, 1649, encontrado 391,1659.

Ejemplo 12 (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-t*trazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilaraida Una solución de 2-fluoro-4-yodoanilina (4.74 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhídrido acético (8.2 g, 80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 horas a esta temperatura. Después de este tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indica la ausencia de material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo, lo que dio un residuo crudo. El residuo se precipitó a partir de éter dietilico (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con hexanos, lo que dio N- (2-fluoro-4-yodo-fenil) -acetamida (5.12 9, 92%) en forma de un sólido cristalino de color blanco: punto de fusión 152-154 °C; EI-HRMS m/e calculado para C8H7FINO (M+) 278,9556, encontrado 278,9559. Una suspensión de N- ( 2-fluoro-4-yodo-fenil) -acetamida (5.00 g, 18.24 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con azida sódica (3.56 g, 54.7 mmol). Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (13.6 g, 48 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y se agitó durante la noche a esta temperatura, en cuyo momento, el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40 , Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 1- (2-fluoro-4 -yodo-fenil ) -5-metil-lH-tetrazol (3.45 g, 62%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 122-12 °C; EI-HRMS m/e calculado para C8H6FIN4 (M+) 303,9621, encontrado 303,9615. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecada a 130°C bajo alto vacio durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución transparente. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con una solución 2.0 de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietilico (55 mi, 110 mmol) . Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -30°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante manteniéndose a -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.99 g, 95 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción durante la noche entre -60°C y -50°C. Luego se trató lentamente la mezcla de reacción con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), manteniéndose la temperatura entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción a 25 °C, a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. . Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) e hidróxido amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en éter dietilico (3 x 100 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi) . Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/éter dietílico 20/1) dio metiléster del ácido (E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9Hi3I02 (M+) 279, 9960, encontrado 279, 9961. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol) , y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster de ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (2.21 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (5 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc (~2 horas). En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0) (90 mg, 0.16 mmol) y trifenilfosfina (160 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mi) y luego se trató con l-(2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.52 g, 5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . La solución de color rojo ladrillo resultante se agitó a 25°C y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-1-il) -fenil] -acrílico (1.14 g, 68 g) en forma de un sólido de color amarillo claro: punto de fusión 111-114 °C; EI-HRMS m/e calculado para Ci7Hi9FN02 (M+) 330,1492, encontrado 330, 1493. Una solución de metiléster del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -acrílico (720 mg, 2.16 mmol) en etanol (15 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (5 mi) . Se calentó la solución a 45-50 °C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (30 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico IN, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrílico (690 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 182-185°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 316,1336, encontrado 316, 1334. Una solución de trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (178 mg, 1 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con ácido (E) -3-ciclopentil-2- [ 3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-1-il) -fenil] -acrílico (158 mg, 0.5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (150 mg, 1.5 mmol) , y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25 °C. Luego se concentró la mezcla reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20 mi) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (30 mi) . Se eliminaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 15 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50ml) , una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dio (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida (39 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 158-162°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci9Hi9FN6OS (M+) 398, 1325, encontrado 398,1323.

Ejemplo 13 (E) -N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-£luoro-4- (5-met±l-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilamida Una solución de 2-fluoro-4-yodoanilina (4.74 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhídrido acético (8.2 g, 80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 2 horas a esta temperatura. Después de este tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo, lo que dio un residuo crudo. El residuo se precipitó a partir de éter dietílico (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con hexanos, lo que dio N- (2-fluoro-4-yodo-fenil) -acetamida (5.12 g, 92%) en forma de un sólido cristalino de color blanco: punto de fusión 152-154 °C; EI-HRMS m/e calculado para C8H7FINO (M+) 278,9556, encontrado 278,9559. Una suspensión de N- (2- luoro-4-yodo-fenil) -acetamida (5.00 g, 18.24 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con azida sódica (3.56 g, 54.7 mmol). Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (13.6 g, 48 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y se agitó durante la noche a esta temperatura, en cuyo momento, el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . Se separaron las dos capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 1- (2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (3.45 g, 62%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 122-12 °C; EI-HRMS m/e calculado para CeH6FIN4 (M+) 303,9621, encontrado 303,9615. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecada a 130 °C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos hasta obtener una solución transparente. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con una solución 2.0 M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 mi, 110 mmol) . Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -30°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante de manteniéndose hasta -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.99 g, 95 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción durante la noche entre -60°C y -50°C. Luego se trató lentamente la mezcla de reacción con una solución de yodo (34.3 g> 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), manteniéndose la temperatura entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción a 25°C, a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) e hidróxido amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en éter dietílico (3 x 100 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi) . Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/éter dietílico 20/1) dio el metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H13I02 (M+) 279, 9960, encontrado 279, 9961. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol) . Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol) , y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster de ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (2.21 g, 7.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25 °C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (5 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc (~2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0 ) (90 mg, 0.16 mmol) y trifenilfosfina (160 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mi) y luego se trató con l-(2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.52 g, 5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La solución de color rojo ladrillo resultante se agitó a 25°C durante el fin de semana y luego se calentó a 40-45°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y después se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi) , y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Silice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazo-l-il) -fenil] -acrílico (1.14 g, 68%) en forma de un sólido de color amarillo claro: punto de fusión 111-114 °C; EI-HRMS m/e calculado para C17H19FN402 (M+) 330,1492, encontrado 330,1493. Una solución de metiléster del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilico (720 mg, 2.18 mmol) en etanol (15 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (5 mi) . Se calentó la solución a 45-50 °C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (30 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico IN, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio el ácido (E) -3-ciclopentil-2- [ 3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilico (690 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 182-185°C; EI-HRMS m/e calculado para C16H17 FN4O2 (M+) 316, 1336, encontrado 316, 1334. Una solución de trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (178 mg, 1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilico (158 mg, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-amino-5-bromopiridina (260 mg, 1.5 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 días a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20 mi) y agua (30 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 15 mi). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de etilo 3/1) dio (E)-N-(5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilamida (66 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-H MS m/e calculado para C2iH20FN6OS (M+) 470.0866, encontrado 470, 0864.

Ejemplo 14 (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tlazol-2-il-acrilamida Una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (25 g, 96,66 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhídrido acético (50.6 g, 500 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó a esta temperatura durante 15 horas. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el tetrahidrofurano . Se cristalizó el residuo en éter (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recolectaron los sólidos y se lavaron con hexanos, lo que dio N-(2-cloro-4-yodo-fenil) -acetamida (23.87 g, 84%) en forma de un sólido cristalino de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C8H7C1IN0 (M+) 295,1526, encontrado 295, 1532. Una suspensión de N- (2-cloro-4-yodo-fenil) -acetamida (2.39 g, 8.09 mmol) en acetonitrilo (40 mi) a 25°C se trató con cloruro de metileno (5 mi) para obtener una solución transparente. Luego se trató la solución resultante con azida sódica (1.05 g; 16.18 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C. Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (3.42 g, 12.13 mmol), y se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C a cuya temperatura se agitó durante la noche. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi), y se eliminaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 30 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40, Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.53 g, 59%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 128-130.5°C; EI-HRMS m/e calculado para CBH6C1IN4 (M+) 319,9327, encontrado 319,9325. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecada a 130°C bajo alto vacio durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos hasta obtener una solución transparente. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con una solución 2.0 M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietilico (55 mi, 110 mmol). Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -30°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante de manteniéndose hasta -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche entre -60 °C y -50°C. Luego se trató lentamente la mezcla de reacción con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), manteniéndose la temperatura entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento y se dejo calentar la mezcla de reacción a 25 °C, a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) e hidróxido amónico (50 mi) , y se extrajo el compuesto orgánico en éter dietilico (3 x 100 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi) . Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Silice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/éter dietílico 20/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HR S m/e calculado para C9H13I02 (M+) 279, 9960, encontrado 279 , 9961. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (1.26 g, 4.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (3 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (~2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0 ) (54 mg, 0.1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mi) y luego se trató con 1- (2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (875 g, 2.73 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . La solución de color rojo ladrillo resultante se agitó a 25°C durante el fin de semana y luego se calentó a 40-45°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y después se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 35 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster del ácido (E) -2- [3-cloro-4~ (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrilico (8,59 g, 91%) en forma de un semisólido de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para Ci7Hi9F 402 (M+) 346,1196, encontrado 346,1190. Una solución de metiléster del ácido (E)-2-[3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrilico (160 mg, 0.46 mmol) en etanol (5 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1 mi) . Se calentó la solución a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar etanol. Se diluyó el residuo con agua (10 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 20 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (155 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 216-219°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6H1 ClN402 (M+) 332,1040, encontrado 332,1048. Una solución de trifenilfosfina (165 mg, 0.63 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con ¿V-bromosuccinimida (112 mg, 0.63 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (123 mg, 0.37 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) . Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante 1 hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (92.5 mg, 0.93 mmol) , y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20 mi) y una solución acuosa de ácido clorhidrico 1N (30 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 15 mi). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa de ácido clorhidrico 1N (1 x 50 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dio (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida (36 mg, 23%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para CigHigCI eOS (M+) 414, 1029, encontrado 414, 1029.

Ejemplo 15 (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cioloh*xil-N-tiazol-2-il-acrilamida Una suspensión de trifenilfosfina (11.7 g, 44.8 mmol) en tetracloruro de carbono (8 ral, 83 mmol) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con trietilamina (2.5 mi, 18 mmol) y ácido acético (1.15 mi, 20 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se trató con una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (5.07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (12 mi, calentado para obtener una solución) . Se dejó calentar hasta 25°C la suspensión de color marrón clara resultante y luego se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y luego se concentró in vacuo. Luego se diluyó el residuo sólido resultante con hexanos (50 mi) y cloruro de metileno (50 mi) . Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con hexanos. Se concentró el filtrado in vacuo y se diluyó el residuo resultante con éter dietilico (100 mi) . Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con hexanos, y se concentró el filtrado in vacuo. El residuo resultante se diluyó de nuevo con hexanos (100 mi), y se recolectó el sólido precipitado mediante filtración. El filtrado se concentró finalmente in vacuo, lo que dio el intermediario de cloruro de imidoilo (4.08 g) como un liquido. Este intermediario de cloruro de imidoilo crudo (4.08 g, alrededor de 13 mmol) se trató con azida sódica (1.04 g, 16 mmol) y ácido acético (10 mi). La reacción fue exotérmica, y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 hora a 25°C. La mezcla de reacción se calentó luego a 70°C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de intermediario de cloruro de imidoilo. Se enfrió la suspensión de color amarilla turbia hasta 25PC y luego se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo; La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/éter dietílico 6/1) dio 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (350 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 128-130.5°C; EI-HRMS m/e calculado para CBH6C1IN4 (M+) 319, 9327, encontrado 319, 9325. Una mezcla de polvo de zinc (16.34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (6 mi) bajo argón se trató con 1, 2-dibromoetano (0.94 g, 5 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este proceso tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activada con cloruro de trimetilsililo (0.54 g, 5 mmol) , y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi) durante 15 minutos. Durante la adición, la temperatura se elevó hasta 60°C. Luego se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a 40-45°C. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y se diluyó con tetrahidrofurano seco (60 mi) . Se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 3 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó durante 10 minutos a 25°C una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecada a 130°C bajo alto vacio durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.95 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110 mi) , hasta obtener una solución transparente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con la solución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción manteniéndose a -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.56 g, 90 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 15 horas entre -70°C y -50°C y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34.26 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), manteniéndose la temperatura entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 25°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 mi) e hidróxido amónico (100 mi) , y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 250 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 500 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/éter dietílico 9/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclohexil-2-yodo-acrílico (26.3 g, 99%) en forma de un aceite de color rosa claro: EI-HRMS m/e calculado para C10H15IO2 (M+) 294, 0117, encontrado 294,0114. Una mezcla de polvo de zinc (320 mg, 5 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1, 2-dibromoetano (94 mg, 0.5 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este proceso tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (55 mg, 0.5 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster del ácido (E) -3-ciclohexil-2-yodo-acrilico (588 g, 2 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) . Después de la adición se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25 °C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (2 mi) , y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) aladio (0) (27 mg, 0.05 mmol) y trifenilfosfina (57 mg, 0.2 mmol) en tetrahidro urano seco (4 mi) y luego se trató con l-(2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (320.5 mg, 1 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La solución de color rojo ladrillo resultante se agitó a 50°C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25eC y luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 mi) , y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 20 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno 4/1/1) dio metiléster del ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-acrílico (233 mg, 64%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para CIBH2IC1N C>2 (M+) 360, 1353, encontrado 360, 135 . Una solución de metiléster del ácido (E)-2-[3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (209 mg, 0.58 mmol) en etanol (3 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1.2 mi). Se calentó la solución a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol, y se diluyó el residuo con agua (10 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico IN. Se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 20 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo, lo que dio ácido (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (203 mg, 99%) en forma de un sólido de color marrón: FAB-HRMS m/e calculado para Ci7Hi9Cl 402 (M+H)+ 347, 1275, encontrado 347, 1283. Una solución de trifenilfosfina (290 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinimida (195 mg, 1.1 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-1-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrilico (192 mg, 0.55 mmol) en cloruro de metileno (3 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (166 mg, 1.66 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25°C. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (40 mi) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (30 mi) . Se eliminaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 25 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 7/3 a 2/3) dio (E)-2-[3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida (86 mg, 36%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C20H2iClN6OS (M+) 428, 1186, encontrado 428,1189.

Ejemplo 16 (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida Una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (25 g, 96.66 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhídrido acético (50.6 g, 500 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 15 horas a esta temperatura. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el tetrahidrofurano. Se cristalizó el residuo en éter (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recolectaron los sólidos y se lavó con hexanos, lo que dio N- (2-cloro-4-yodo-fenil) -acetamida (23.87 g, 84%) en forma de un sólido cristalino de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C8H7C1IN0 (M+) 295,1526, encontrado 295 , 1532. Una suspensión de N- (2-cloro-4-yodo-fenil) -acetamida (2.39 g, 8.09 mmol) en acetonitrilo (40 mi) a 25°C se trató con cloruro de metileno (5 mi) hasta obtener una solución transparente. Luego se trató la solución resultante con azida sódica (1.05 g, 16.18 mmol), y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C. Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (3.42 g, 12.13 mmol), y se dejo calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y se agitó durante la noche a esta temperatura. Luego se concentró ín vacuo la mezcla de reacción. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi), y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 30 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.53 g, 59%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 128-130.5°C; EI-HRMS m/e calculado para C8H6C1IN4 (M+) 319,9327, encontrado 319,9325. Una mezcla de metal de magnesio (4.81 g, 200 mmol) y tetrahidrofurano seco (10 mi) bajo argón se trató con una solución de 1 , 2-dibromoetano (0.94 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mi). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 10 minutos para activar el metal de magnesio. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de bromuro de cicloheptilo (17.7 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi) , una quinta porción durante un periodo de 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 5-10 minutos para iniciar la reacción exotérmica. La porción restante de la solución de bromuro de cicloheptilo se adicionó luego gota a gota mientras se controla la temperatura interna inferior a 50 °C. Después de completada la adición se agitó la solución durante 1 hora y luego se diluyó con tetrahidrofurano seco (80 mi) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecado a 130°C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110 mi) , hasta obtener una solución transparente. Se enfrió la mezcla de reacción a -70°C y luego se trató lentamente con el bromuro de cicloheptilmagnesio recién preparado. Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción a -10°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70°C y luego se trató con metil propiolato (7.57 g, 90 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas entre -70°C y -50°C y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), con la temperatura mantenida entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento, y se dejó calentar la mezcla de reacción a 25°C a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 mi) e hidróxido amónico (100 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 200 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 400 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 400 mi) . Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/éter dietílico de 20/1 a 10/1) dio metiléster del ácido (E) -3-cicloheptil-2-yodo-acrilico (17.86 g, 64%) en forma de un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para CnHnI02 (M+) 308, 0273, encontrado 308, 0273. Una mezcla de polvo de zinc (980 mg, 15 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi), bajo argón se trató con 1, 2-dibromoetano (280 mg, 1.5 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este proceso tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (162 mg, 1.5 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster de ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (1.54 q, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mi) . Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (5 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (81 mg, 0.15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (12 mi) y luego se trató con l-(2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.28 g, 4 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La solución de color rojo ladrillo resultante se calentó a 45-50°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster de ácido (E)-2-[3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (1.29 g, 85%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C19H23C1N402 (M+) 374, 1509, encontrado 374, 1509. Una solución de metiléster del ácido (E)-2-[3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (1.20 mg, 3.2 mmol) en etanol (15 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (6.5 mi). Se calentó la solución a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 70 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (1.01 mg, 87%) en forma de un sólido de color blanco.

Una solución de trifenilfosfina (1.45 mg, 5.54 mmol) en cloruro de metileno (15 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con W-bromosuccinimida (986 mg, 5.54 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil ] -3-ciclopentil-acrílico (1.00 mg, 2.77 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) . Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (832 mg, 8.32 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 3 dias a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . .Se eliminaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dio (E) -2- [3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentíl-N-tiazol-2-il-acrilamida (810 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2iH23ClN6OS (M+) 442,1343, encontrado 442,1343.

Ejemplo 17 (E) -N- (5-bromo-tiazol-2-il) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol) -1-il) -fenil] -3-ciclohaptll-acr lamida Una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (25 g, 96.66 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhidrido acético (50.6 g, 500 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 15 horas a esta temperatura. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el tetrahidrofurano . Se cristalizó el residuo en éter (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se recolectaron los sólidos y se lavó con hexanos, lo que dio N- (2-cloro-4-yodo-fenil) -acetamida (23.87 g, 84%) en forma de un sólido cristalino de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C8H7C1IN0 (M+) 295,1526, encontrado 295,1532. Una suspensión de N- (2-cloro-4-yodo-fenil) -acetamida (2.39 g, 8.09 mmol) en acetonitrilo (40 mi) a 25°C se trató con cloruro de metileno (5 mi) hasta obtener una solución transparente. Luego se trató la solución resultante con azida sódica (1.05 g, 16.18 mmol), y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C. Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (3.42 g, 12.13 mmol), y se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25CC y se agitó durante la noche a esta temperatura. Luego se concentró in vacuo la mezcla de reacción. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi), y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 30 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 1- ( 2-cloro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.53 g, 59%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 128-130.5 °C; EI-HRMS m/e calculado para C8H6C1IN4 (M+) 319,9327, encontrado 319,9325. Una mezcla de metal de magnesio (4.81 g, 200 mmol) y tetrahidrofurano seco (10 mi) bajo argón se trató con una solución de 1 , 2-dibromoetano (0.94 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mi) . Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 10 minutos para activar el metal de magnesio. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de bromuro de cicloheptilo (17.7 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), una quinta porción durante un periodo de 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 5-10 minutos para iniciar la reacción exotérmica. La porción restante de la solución de bromuro de cicloheptilo se adicionó luego gota a gota mientras se controla la temperatura interna inferior a 50°C. Después de completada la adición se agitó la solución durante 1 hora y luego se diluyó con tetrahidrofurano seco (80 mi) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecado a 130°C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110 mi), hasta obtener una solución transparente. Se enfrió la mezcla de reacción a -70°C y luego se trató lentamente con el bromuro de cicloheptilmagnesio recién preparado. Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción a -10 °C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70°C y luego se trató con metil propiolato (7.57 g, 90 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas entre -70°C y -50°C y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), con la temperatura mantenida entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enf iamiento, y se dejó calentar la mezcla de reacción a 25°C a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 mi) e hidróxido amónico (100 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 200 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 400 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 400 mi). Luego se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Silice Merck 60, 230-400 malla, hexanos/éter dietilico de 20/1 a 10/1) dio metiléster del ácido (E) -3-cicloheptil-2-yodo-acrilico (17.86 g, 64%) en forma de un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para CnH17I02 (M+) 308, 0273, encontrado 308, 0273. Una mezcla de polvo de zinc (980 mg, 15 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1, 2-dibromoetano (280 mg, 1.5 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejo enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (162 mg, 1.5 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster de ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (1.54 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (5 mi) , y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona ) paladio ( 0 ) (81 mg, 0.15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (12 mi) y luego se trató con 1- ( 2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.28 g, 4 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . La solución de color rojo ladrillo resultante se calentó a 45-50°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster de ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (1.29 g, 85%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C19H23CIN4O2 (M+) 374,1509, encontrado 374,1509. Una solución de metiléster del ácido (E)-2-[3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (1.20 mg, 3.2 mmol) en etanol (15 mi) se trató con una solución de hidróxido sódico acuosa 1N (6.5 mi). Se calentó la solución a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografia de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 mi) y se extrajo con éter dietilico (1 x 50 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 70 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrílico (1.01 mg, 87%) en forma de un sólido de color blanco. Una solución de trifenilfosfina (1.45 mg, 5.54 mmol) en cloruro de metileno (15 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con W-bromosuccinimida (986 mg, 5.54 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-1-il) -fenil] -3-ciclopentil-acrilico (1.00 g, 2.77 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) . Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (832 mg, 8.32 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 3 días a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . Se separaron las dos fases y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dio (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida (810 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2iH23ClN6OS (M+) 442, 1343, encontrado 442,1343. Una suspensión de (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida (300 mg, 0.69 mmol) y W-bromosuccinimida (123 mg, 0.69 mmol) en tetracloruro de carbono (3 mi) a 25°C se trataron con peróxido de bencilo (8.4 mg, 0.035 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción resultante a 90°C y se agitó durante la noche a esta temperatura. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 25° y luego se concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mi) . Luego se lavó la fase orgánica con agua (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio (E) -N- (5-bromo-tiazol-2-il) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-cicloheptil-acrilamida (118 mg, 33%) en forma de un sólido amorfo. EI-HR S m/e calculado para C2iH22BrClN6OS (M+) 520,0448, encontrado 520, 0448.

Ejemplo 18 (E) -2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida Una suspensión de trifenilfosfina (13.11 g, 50 mmol) en tetracloruro de carbono (8 mi, 83 mmol) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con trietilamina (2.78 mi, 20 mmol) y ácido trifluoroacético (1.3 mi, 16.6 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se trató con una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (5.07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (10 mi). Se dejó calentar hasta 25°C la suspensión de color marrón clara resultante y luego se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a 25°C y luego se concentró in vacuo. Luego se diluyó el sólido resultante con hexanos (50 mi) y cloruro de metileno (50 mi) . Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con hexanos. Se concentró el filtrado in vacuo y se diluyó el residuo resultante con éter dietilico (100 mi) . Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con hexanos, y se concentró el filtrado in vacuo. El residuo resultante se diluyó de nuevo con hexanos (100 mi), y se recolectó el sólido precipitado mediante filtración. El filtrado se concentró finalmente in vacuo, lo que dio el intermediario de cloruro de imidoilo (5.88 g) como un liquido. Este intermediario de cloruro de imidoilo crudo (5.88 g, alrededor de 16 mmol) se trató con azida sódica (1.04 g, 16 mmol) y ácido acético (10 mi) . La mezcla de reacción resultante se calentó luego a 70 °C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del intermediario de cloruro de imidoilo. Se enfrió la suspensión de color amarilla turbia hasta 25°C y luego se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/éter dietílico 8/1) dio 1- ( 2-cloro-4-yodo-fenil ) -5-trifluorometil-lH-tetrazol (5.2 mg, 69%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 71-73°C; EI-HRMS m/e calculado para CBH3C1F3IN4 (M+) 373,9043, encontrado 373, 9044. Una mezcla de polvo de zinc (16.34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (6 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (0.94 g, 5 mmol. Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este proceso tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activada con cloruro de trimetilsililo (0.54 g, 5 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi) durante 15 minutos. Durante la adición la temperatura se elevó hasta 60°C. Luego se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a 40-45°C. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C y diluyó con tetrahidrofurano seco (60 mi). Se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 3 horas). En un matraz de reacción separado se agitó durante 10 minutos a 25°C una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecada a 130°C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.95 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110 mi), hasta obtener una solución transparente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -70 °C y luego se trató lentamente con solución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción a -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.56 g, 90 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 15 horas entre -70 CC y -50 °C y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34.26 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), manteniéndose la temperatura entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 25°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución saturada acuosa de cloruro amónico (400 mi) e hidróxido amónico (100 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 250 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 500 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos/éter dietílico 9/1) dio metiléster del ácido (E ) -3-ciclohexil-2-yodo-acrílico (26.3 g, 99%) en forma de un aceite rosa claro: EI-HRMS m/e calculado para Ci0Hi5IO2 (M+) 294, 0117, encontrado 294, 0114. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol, Aldrich, malla -325) y tetrahidrofurano seco (2 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo, Se repitió este proceso tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (110 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster de ácido (E) -3-ciclohexil-2-yodo-acrílico (1.32 g, 4.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) durante 5 minutos. Después de la adición se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45 °C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (4 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C, bajo argón y durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0 ) (54 mg, 0.1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 mi) y luego se trató con 1- (2-cloro-4-yodo-fenil) -5-trifluorometil-lH-tetrazol (1.12 mg, 3 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . La solución de color rojo ladrillo resultante se agitó a 50°C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (70 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40?, Sílice, hexanos/acetato de etilo 6/1) dio metiléster del ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-acrílico (908 mg, 73%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HR S m/e calculado para CieH1BClF3N402 (M+) 414, 1070, encontrado 414,1075. Una solución de metiléster del ácido (E)-2-[3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-acrilico (833 mg, 2 mmol) en etanol (10 mi) se trató con una solución de hidróxido sódico acuosa 1N (4 mi). Se calentó la solución a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol y se diluyó el residuo con agua (20 mi) y se extrajo con éter dietilico (1 x 50 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, Se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil ] -3-ciclohexil-acrílico (606 mg, 75%) en forma de un sólido de color blanco: FAB-HRMS m/e calculado para Ci7Hi6ClF3N402 ( H)+ 401,0992, encontrado 401, 0987. Una solución de trifenilfosfina (772 mg, 2.96 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con N-bromosuccinímida (526 mg, 2.96 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido (E) -2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-acrílico (594 mg, 1.48 mmol) en cloruro de metileno (5 mi). Se agitó luego la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (444 mg, 4.44 mmol) , y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (70 mi) y una solución acuosa de ácido clorhidrico 1N (50 mi). Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 100 mi) , una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 403, Sílice, hexanos/acetato de etilo 5/1 a 3/2) dio (E) -2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida (82 mg, 11%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2oHi8ClF3N6OS (M+) 482, 0903, encontrado 482,0906.

Ejemplo 19 (E) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida Una solución de 2- (trifluorometil ) -4-bromoanilina (4.8 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhidrido acético (8.2 g, 80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatogra ía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró in vacuo la mezcla de reacción. El residuo crudo se precipitó en éter dietílico (50 mi) y hexanos (50 mi). Se recolectó el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dio N- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil ) -acetamida (5.07 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C9H7BrF3NO (M+) 281,8352, encontrado 281,8348. Una suspensión de N- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -acetamida (2.41 g, 8.54 mmol) en acetonitrilo (40 mi) a 25°C se trató con cloruro de metileno (5 mi) hasta obtener una solución transparente. Luego se trató la solución resultante con azida sódica (1.24 g, 19.1 mmol), y luego se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C. Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (3.59 g, 12.77 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y se agitó durante la noche a esta temperatura, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró in vacuo la mezcla de reacción. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). Se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 mi) . Se lavaron los extractos orgánicas combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 2/1) dio 1- ( -bromo-2-trifluorometil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.85 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para 09?6?GG3?4 (M+) 305, 9728, encontrado 305,9733. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, presecada a 130 °C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución transparente. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con una solución 2.0M de cloruro de cilopentilmagnesio en éter dietílico (55 mi, 110 mmol) . Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -30 °C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche entre -60°C y -50°C. Se trató lentamente la mezcla de reacción con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mi), con la temperatura mantenida entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se separó el baño de enfriamiento, y se dejó calentar la mezcla de reacción a 25°C a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) e hidróxido amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 100 mi). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi] . Luego se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos/éter dietílico 20/1 dio metiléster del ácido (E) -3-cicloheptil-2-yodo-acrílico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C9H13I02 (M+) 279,9960, encontrado 279, 9961. Una mezcla de polvo de zinc (710 mg, 11 mmol, Aldrich, malla -325) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol) . Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este proceso tres veces para asegurar la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster de ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (1.54 g, 5.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mi) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla de reacción a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (4 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25 °C, bajo argón y durante 10 minutos, bis ( dibencilidenacetona) paladio ( 0 ) (81 mg, 0.15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mi) y luego se trató con l-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.05 g, 3.5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La solución de color rojo ladrillo resultante se calentó a 45-50°C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 35 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dio metiléster de ácido (E) -3-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-1-il ) -3-trifluorometil-fenil] -acrilico (1.03 g, 77.6%) en forma de un aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C18H19F3N402 (M+) 380,1460, encontrado 380, 1453. Una solución de metiléster del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -acrilico (199 mg, 0.52 mmol) en etanol (3 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (2 mi) . Se calentó la solución a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (10 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico IN, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 20 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo, lo que dio ácido (E) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -acrilico (1.72 mg, 90%) en forma de una pasta de color amarilla: EI-HRMS m/e calculado para C17Hi7F3 402 (M+) 366, 1309, encontrado 366,1309. Una solución de trifenilfosfina (204 mg, 0.78 mmol) en cloruro de metileno (8 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con A7-bromosuccinimida (138 mg, 0.78 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido (E) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -acrilico (143 mg, 0.39 mmol) en cloruro de metileno (5 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 1 hora y media. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (117 mg, 1.17 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20 mi) y una solución acuosa de ácido clorhidrico IN (30 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 15 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 mi), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/2) dio la (E)-3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida (27 mg, 15.5%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C2oHi9 3N6OS (M+) 448, 1293, encontrado 448, 1285.

Ejemplo 20 (E) -3-ciclopentil-2- [3-inetan3ulfonil-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida Una solución de 2-nitro-4-bromoanilina (7.07 g, 32.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (33 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con anhídrido acético (6.66 g, 65.2 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C. Se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 15 horas, en cuyo tiempo, el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la presencia de solo material de inicio. Luego se trató lentamente la mezcla de reacción con cloruro de acetilo (5 mi) y piridina (5 mi) a 25°C. Se agitó la suspensión de color naranja resultante a 25 °C durante 2 horas y luego se trató con agua (50 mi) . Se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (2 x 70 mi) . Se lavaron los extractos combinados con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio un sólido de color amarillo. Se trató el sólido de color amarillo con éter dietílico (50 mi) y hexanos (50 mi) . Se . recolectó el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dio N- (4 -bromo-2 -nitro- fenil ) acetamida (6.82 g, 81%) en forma de un sólido de color amarillo: punto de fusión 100-102°C; EI-HRMS m/e calculado para C8H7BrN203 (M+) 257,9640, encontrado 257,9641. Una suspensión de N- (4 -bromo-2 -nitro-fenil) -acetamida (1.18 g, 4.55 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se enfrió hasta 0°C y luego se trató con azida sódica (838 mg, 13.65 mmol) . Luego se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (2.88 g, 10.25 mmol) . Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta 25°C y se agitó a esta temperatura durante la noche, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reacción indicó la ausencia de material de inicio. La mezcla de reacción se concentró luego in vacuo. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (70 mi) y agua (50 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dio 1- ( -bromo-2-nitro-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.16 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 124-126°C; EI-HRMS m/e calculado para C8H6BrN502 (M+) 282,9705, encontrado 282, 9700. Una suspensión de 1- (4-bromo-2-nitro-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.13 g, 3.98 mmol) en metanol (40 mi, no completamente disuelto en metanol aún en caliente) se trató secuencialmente con cloruro amónico (3.19 g, 59.7 mmol), polvo de zinc (2.60 g, 39.8 mmol), y agua (20 mi). Inicialmente después de la adición la reacción fue exotérmica. Luego se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 25°C. Luego se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con metanol (50 mi) y acetato de etilo (100 mi) . Se concentró el filtrado in vacuo, y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50 ral) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio 5-bromo-2- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenilamina (0.90 g, 97%) en forma de un sólido de color blanco: EI-HR S m/e calculado para CeH8BrN5 (M+) 252,9963, encontrado 252,9962. Una solución de isoamil nitrito (402 µ?, 3 mmol) en disulfuro de dimetilo (2 mi, 22 mmol) a 25°C se trató lentamente con 5-bromo-2- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenilamina (0.51 g, 2 mmol) . La reacción fue exotérmica con evolución de gas. Se calentó la mezcla de reacción marrón resultante hasta 80-90 °C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (50 mi) . Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhidrico IN (1 x 50 mi) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 6/1 a 5/1) dio 1- ( 4-bromo-2-metilsulfanil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (0.8 g) en forma de un sólido marrón que se utilizó sin purificación adicional y caracterización . Una solución de 1- (4-bromo-2-metilsulfanil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (0.8 g, alrededor de 2 mmol) en cloruro de metileno (12 mi) se enfrió hasta -10°C y luego se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado del 86%, 2.00 g, 12 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -10°C durante 10 minutos y luego se dejó calentar hasta 25°C a cuya temperatura se agitó durante el fin de semana. En este momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (60 mi). Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio un sólido de color amarillo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexano/acetato de etilo 3/1) dio 1 ( 4-bromo-2-metansulfonil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (313 mg, 49%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 175-176°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 315,9630, encontrado 315, 9630. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, previamente secada a 130 °C bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 iranol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) se agitó a 25°C bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución transparente. Se enfrió luego la mezcla de reacción hasta -70°C y luego se trató lentamente con una solución 2.0 M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietilico (55 mi, 110 mmol) . Después de la adición se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -30°C y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante a -70°C y luego se trató lentamente con metil propiolato (7.99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche entre -70°C y -60°C. Después de la adición de la solución de yodo se separó el baño enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla de reacción en una solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) e hidróxido amónico (50 mi) , y se extrajo el compuesto orgánico en éter dietilico (3 x 100 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mi) . Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos/éter dietilico 20/1) dio metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9Hi3I02 (M+) 279, 9960, encontrado 279,9961. Una mezcla de polvo de zinc (330 mg, 5 mmol, Aldrich, malla -325) y tetrahidrofurano seco (1 mi) bajo argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este procedimiento tres veces para asegurarse la activación del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión durante 15 minutos a 25°C. Luego se trató gota a gota la mezcla de reacción con una solución de metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (440 mg, 1.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mi) . Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 40-45°C durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 25°C. Luego se diluyó la mezcla de reacción con tetrahidrofurano seco (3 mi), y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del polvo de zinc en exceso (hasta 2 horas) . En un matraz de reacción separado se agitó a 25°C bajo argón, durante 10 minutos, bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (27 mg, 0.05 mmol) y trifenilfosfina (52 mg, 0.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mi) y luego se trató con 1- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (297 mg, 0.94 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano . Se agitó la solución de color rojo ladrillo resultante a 40-45°C durante el fin de semana. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25°C y luego se vertió en solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 mi), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 25 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1 dio metil-éster del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3-metansulfonil-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrílico (289 mg, 78%) en forma de un sólido de color amarillo amorfo: EI-HRMS m/e calculado para Ci8H2z 404S ( +) 390.1362, encontrado 390.1363. Una solución metiléster del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [ 3-metansulfonil-4- ( 5-raetil-tetrazol-l-il ) -fenil] -acrílico (273 mg, 0.7 mmol) en metanol (5 mi) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N. Se calentó la solución a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (20 mi) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidificó luego la capa acuosa con una solución acuosa de ácido clorhidrico 1N y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 30 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, lo que dio ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3-metansulfonil-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil ] -acrilico (262 mg, 100%) como un sólido amarillo: EI-HRMS m/e calculado para Ci7H2o 404S (M+) 376,1205, encontrado 376,1204. Una solución de trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió a 0°C y luego se trató con N-bromosuccimida (178 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con ácido (E) -3-ciclopentil-2- [ 3-metansulfonil-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilico (190 mg, 0.5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 0°C y luego se dejó calentar hasta 25°C a cuya temperatura se agitó durante 1 hora y media. Luego se trató la mezcla de reacción con 2-aminotiazol (250 mg, 2.5 mmol) y se agitó la suspensión resultante durante 2 dias a 25°C. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para eliminar cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20 mi) y agua (30 mi) . Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 15 mi) . Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40?, Sílice, hexanos/acetato de etilo 3/1) dio (E) -3-ciclopentil-2- [3-metansulfonil-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida (42 mg, 18%) en forma de un sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C20H22 6O3S2 (M+) 458,1195, encontrado 458,1192.

Ejemplo 21 tiazol-2-ilamida del ácido (E) -4-ciclopentil-2- [4-5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -but-2-*noico Una solución de 2- (trifluorometil ) -4-bromoanilina (4.8 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se enfrió a 0°C y a continuación se trató con anhídrido acético (8.2 g, 80 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a continuación se dejó calentar a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas, en cuyo momento el análisis por cromatograf a en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró a continuación in vacuo. El residuo crudo se precipitó con éter dietilico (50 mi) y hexanos (50 mi) . El sólido se recolectó después de filtrar y lavar con hexanos, obteniéndose N- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil ) -acetamida (5.07 g, 90%) en forma de un sólido amorfo de color blanco: EI-HR S m/e calculado para C9HBrF3NO (M+) 281,8352, encontrado 281,8348. Una suspensión de N- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil ) -acetamida (2.41 g, 8.54 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) , se trató con cloruro de metileno (5 mi) para obtener una solución transparente a 25°C. La solución resultante se trató con azida de sodio (1.24 g, 19.1 mmoles), y la mezcla de reacción se enfrió seguidamente a 0°C. A continuación, se trató la mezcla de reacción con anhídrido trifluorometansulfónico (3.59 g, 12.7 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25°C, se agitó durante la noche, en cuyo momento el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. A continuación se calentó in vacuo la mezcla de reacción. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . Se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mi), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Silice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil ) -5-metil-lH-tetrazol (1.85 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C9H6BrF3N4 (M+) 305, 9728, encontrado 305, 9733. Una mezcla de polvo de zinc (3.92 g, 60 mmoles, Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano anhidro (4 mi) en atmósfera de argón, se trató con 1 , 2-dibromoetano (0.56 g, 3 mmoles) . A continuación, se calentó la suspensión de zinc a ebullición con una pistola de aire caliente, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurarse de que el polvo de zinc estaba activado. La suspensión de polvo de zinc activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (0.32 g, 3 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25°C. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una solución de yoduro de ciclopentilo (4.2 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (7 mi) durante 5 minutos. Durante la adición, la temperatura alcanzó 50°C, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40-45 DC. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 25°C y se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (5 mi) . La agitación se interrumpió para permitir que el exceso de polvo de zinc se depositará (alrededor de 2 horas) . En un matraz de reacción separado, se agitó una mezcla de cloruro de litio (1.7 g, 40 mmoles, previamente secado a 130°C al alto vacio durante 2 horas) y cianuro de cobre (1.79 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) durante 10 minutos a 25 °C, para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70°C y a continuación se trató lentamente con la solución de zinc recién preparada usando una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -30°C agitándose durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -70°C y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (1.52 g 18 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas de -40°C a -30°C y a continuación se trató lentamente con una solución de yodo (6.85 g, 27 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mi), manteniendo la temperatura de -70°C a -60°C. Después de la adición de la solución de yodo, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió a continuación en una solución consistente en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (90 mi) e hidróxido de amonio (10 mi) y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietilico (3 x 50 mi) . Los extractos de éter combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (1 x 100 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mi), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó el metiléster del ácido (E) -4-ciclopentil-2-yodo-but-2-enoico (4.56 g, 86%) en forma de un aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C10Hi5IO2 ( +) 294, 0116, encontrado 294, 0114. Una mezcla de polvo de zinc (330 mg, 5 mmoles, Aldrich, malla 325) y tetrahídrofurano anhidro (1 mi), en atmósfera de argón, se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol) . La suspensión de zinc se calentó a continuación con una pistola de aire caliente a ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurarse de que el polvo de zinc estaba activado. La suspensión de polvo de zinc activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25°C. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una solución de metiléster del ácido (E) -4-ciclopentil-2-yodo-but-2-enoico (590 mg, 2 mmoles) en tetrahídrofurano anhidro (1 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 40-45°C, y a continuación se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahídrofurano anhidro (3 mi) y la agitación se interrumpió para permitir que el exceso de polvo de zinc se depositara (alrededor de 2 horas). En un matraz de reacción separado, se agitó una mezcla de bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (38 mg, 0.07 mmol) y trifenilfosfina (73 mg, 0.28 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 mi) , durante 10 minutos en atmósfera de argón a 25°C, y a continuación se trató con l(4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (350 mg, 1.4 moles} y el compuesto de zinc recién preparado, en tetrahidrofurano . La solución de color rojo ladrillo resultante se calentó a 45-50°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y a continuación se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mi) y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 50 mi), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 a 1/1 hexanos /acetato de etilo) proporcionó el metiléster del ácido ( E) -4-ciclopentil-2- [ - ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -but-2-enoico (360 mg, 65%) en forma de un sólido amorfo de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C19H21F3N4O2 ( +) 394,1617, encontrado 394, 1621. Una solución de metiléster del ácido (E)-4-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -but-2-enoíco (359 mg, 0.9 mmol) , en etanol (5 ml) , se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (3 ml) . La solución se calentó a 45-50°C durante 15 horas, en cuyo momento, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. La capa acuosa se acidificó a continuación con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 50 ml) , se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo obteniéndose el ácido (E) -4-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3trifluorometil-fenil] -but-2-enoico (340 mg, 98%) en forma de un sólido de color amarillo. EI-HR S m/e calculado para Ci8H19F3 402 (M+) 380,1460, encontrado 380,1460. Una solución de trifenilfosfina (450 mg, 1.72 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se enfrió a 0°C y a continuación, se trató con N-bromosuccinimida (306 mg, 1.72 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a continuación se trató con una solución del ácido (E) -4-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil ] -but-2-enoico (326 mg, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C y a continuación se dejó calentar a 25°C agitando durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (257 mg, 2.57 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 2 dias a 25°C. La mezcla de reacción se concentró a continuación in vacuo para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y agua (30 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 50 mi], se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó tiazol-2-ilamida del ácido (E) -4-ciclopentil-2- [4- ( 5-metil~tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -but-2-enoico (52 mg, 13%), en forma de un sólido amorfo de color blanco: EI-HR S m/e calculado para C21H21 F3N 6OS (M+) 462, 1450, encontrado 462,1451.

Ejemplo 22 1. (E) -l-{3-ciclopantil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fen±ll-acriloil}-3-m*til-urea Una solución de 2-fluoro-4-yodoanilina (4.74 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi), se enfrió a 0°C y a continuación se trató con anhidrido acético (8.2 g, 80 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C y a continuación se dejó calentar a 25°C agitando durante 2 horas. Después de este tiempo, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró a continuación in vacuo para obtener el residuo crudo. El residuo se precipitó con éter dietílico (50 mi) y hexanos (50 mi) . El sólido se recolectó por filtración y se lavó con hexanos obteniéndose N- (2-fluoro-4-yodo-fenil) -acetamida (5.12 g, 92%) en forma de un sólido cristalino de color blanco: p.f. 152-154 °C; EI-HRMS m/e calculado para C8H7FINO (M+) 278, 9556, encontrado 278 , 9559. Una suspensión de N- (2-fluoro-4-yodo-f.enil) -acetamida (5 g, 18.24 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) se enfrió a 0°C y a continuación se trató con azida de sodio (3.56 g, 54.7 mmoles) . La mezcla de reacción se trató a continuación con anhidrido tri luorometansulfónico (13.6 g, 48 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25 °C agitando durante la noche, después de lo cual el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró a continuación in vacuo. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi) . Se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mi), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1- ( 2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (3.45 9, 62%) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 122-124 °C EI-HRMS m/e calculado para C8H6FIN4 (M+) 303,9621, encontrado 303,9615. Una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmoles, previamente secado a 130°C a alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8.96 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mi), se agitó a 25°C en atmósfera de argón durante 10 minutos para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente a -70 °C y a continuación se trató lentamente con una solución 2.0M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 mi, 110 mmoles) . Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -30 °C agitando durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70 °C y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (7.99 g, 95 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche de -60°C a -50°C. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mi) manteniendo la temperatura de -70°C a -60°C. Después de la adición de solución de yodo, se eliminó el baño de enf iamiento, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C agitando durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación en una solución consistente en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mi) e hidróxído de amonio (50 mi), y el compuesto orgánico se extrajo en éter dietilico (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (1 x 300 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 300 mi) . La capa orgánica se secó a continuación con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, 20/1 hexanos/éter dietilico) proporcionó metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrílico (25.8 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H13IO2 (M+) 279, 9960, encontrado 279, 9961. Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmoles, Aldrich, malla 325) y tetrahidrofurano anhidro (1 mi) en atmósfera de argón, se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación con una pistola de aire caliente a ebullición. Se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso de repitió tres veces para asegurarse de que el polvo de zinc estaba activado. La suspensión de polvo de zinc activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25°C. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una solución del metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2-yodo-acrilico (2.21 g, 7.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 mi) durante 3 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a continuación a 40-45°C durante 1 hora y a continuación se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (5 mi) y se interrumpió la agitación para permitir que el exceso de polvo de zinc se depositara (alrededor de 2 horas). En un matraz de reacción separado, se agitaron bis (dibencilidenacetona) paladio ( 0 ) (90 mg, 0.16 mmol) y trifenilfosfina (160 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi), a 25°C en atmósfera de argón durante 10 minutos y a continuación se trataron con 1- (2-fluoro-4-yodo-fenil) -5-metil-lH-tetrazol (1.52 g, 5 mmoles) y el compuesto de zinc recién preparado, en tetrahidrofurano . La solución resultante de color rojo ladrillo se agitó a 25°C durante un fin de semana y a continuación se calentó a 40-45°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y a continuación se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mi) y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mi), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de Sílice Merck 60, malla 230-400, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el metiléster del ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3- (fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrílico (1.14 g, 68%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f. 111-114°C; EI-HR S m/e calculado para C17H19FN 4O2 (M+) 330,1492, encontrado 330, 1493. Una solución de metiléster del ácido (E)-3-ciclopentil-2- [3- (fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -acrílico (720 mg, 2,18 mmoles) en etanol (15 mi) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (5 mi) . La solución se calentó a 45-50°C durante 15 horas, después de lo cual, el análisis de cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de inicio. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con éter dietilico (1 x 50 mi) para eliminar cualquier impureza neutra. La capa acuosa se acidificó a continuación con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mi), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo, obteniéndose el ácido (E) -3-ciclopentil-2- [ 3- ( fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilico (690 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 182-185°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6Hi7FN402 (M+) 316,1336, encontrado 316, 1334. Una solución de ácido (E) -3-ciclopentil-2- [3- (fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrílico (158 mg, 0.5 mmol) en fluorobenceno (1 mi) y N, N-dimetilformamida (2 µ?) a 25°C, se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (54 µ?, 0.6 mmol) durante 2-3 minutos. La solución transparente se agitó durante 1 hora a 25°C y a continuación se trató con metil urea (111 mg, 1.5 mmoles) . La suspensión resultante se calentó a 70 °C (temperatura del baño) durante 10 minutos y a continuación se trató con piridina (81 µ?, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a continuación a 70°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 25°C y se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (30 mi) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 50 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 50 mi) , se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-l-{3-ciclopentil -2 - [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acriloil } -3 -metíl-urea (41 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 186-192°C, EI-HR S m/e calculado para C18H2iFN602 ( +) 372,1710, encontrado 372,1708.

Ejemplos de Actividad Biológica Ejemplo A: Actividad Glucoquinasa In Vitro Ensayo de la Glucoguinasa: Se ensayó la glucoquinasa (GK) asociando la producción de la glucosa- 6-fosfato a la generación de NADH con glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 unidades k/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis , IN) a partir de Leuconostoc mesenteroides como enzima de acoplamiento (esquema de reacción 2) .

GK G6PDH D-glucosa + ATP ¦ Glucosa-6-fosfato 6-fosfocluconolactona ? NAD NADH Esquema de reacción 2 Se expresó GKl de hígado humano en E.coli como una proteína de fusión glutación S-transferasa (GST-GK) [Liang y col., 1995], y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de afinidad glutación-Sefarosa 4B, usando el procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la G nativa y de GST-GK son esencialmente idénticas (Liang y col., 1995; Neet y col. , 1990) . El ensayo se efectuó a 25°C en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocilios de fondo plano, de Costar (Cambridge, MA) con un volumen final de incubación de 120 µ?. La mezcla de incubación contenía: 25 mm de tampón Hepes (pH, 7.1), 25 mm de KC1, 25 mm de D-glucosa, 1 mm de ATP, 1.8 mm de NAD, 2 mm de MgCl2, 1 ym de sorbitol-6-fosfato, 1 mm de ditiotreitol, fármaco de ensayo o 10% de DMSO, 1.8 unidades/ml de G6PDH y GK (ver más adelante) . Todos los reactivos orgánicos fueron de una pureza superior al 98% y fueron de Boehringer Mannheim con las excepciones de la D-glucosa y Hepes que fueron de Sigma Chemical Co, St . Louis, MO. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron a una mezcla de incubación minus GST-GK, en un volumen de 12 µ? para obtener una concentración final de DMSO del 10% . Esta mezcla se preincubó en la cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro SPECTRAmax de 250 mícroplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para permitir que se alcanzara el equilibrio de temperatura y continuar con el comienzo de la reacción mediante la adición de 20 µ? de GST-GK. Después de la adición de la enzima, se supervisó el aumento de la densidad óptica (OD) a 340 nm, durante un periodo de incubación de 10 minutos, como una medida de la actividad GK. Se añadió suficiente GST-GK para producir un aumento de OD340 de 0.08 a 0.1 unidades durante el periodo de incubación de 10 minutos en pocilios conteniendo 10% de DMSO pero ningún compuesto de ensayo. Experimentos preliminares establecieron que la reacción de GK era lineal durante este período de tiempo incluso en presencia de activadores que produjeron un aumento 5 veces mayor de la actividad GK. La actividad GK en los pocilios de control se comparó con la actividad en los pocilios que contenían activadores de ensayo de la GK, y se calculó la concentración del activador que produjo un 50% de aumento de la actividad GK, es decir, el SC1.5. Todos los compuestos de fórmula IA o IB descritos en los Ejemplos de Síntesis tuvieron un SCi.5 inferior o igual a 30 µ??.

Ejemplo B: Protocolo de Selección in vivo del Activador de la Glucoquinasa Ratones C57BL/6J se dosificaron oralmente vía alimentación por sonda, con un activador de la Glucokinasa (GK) a 50 mg/kg de peso corporal, seguido de un período de 2 horas de ayunas. Las determinaciones de la glucosa en sangre se efectuaron cinco veces durante el período de estudio postdosis de seis horas. Los ratones (n=6) , se pesaron y se mantuvieron en ayunas durante un período de dos horas antes del tratamiento oral. Los activadores GK se formularon a 6.76 mg/ml en el vehículo Gelucire (Etanol : Gelucire 44/14 : PEG 400 c.s. 4:66.30 v/p/v. Los ratones se dosificaron oralmente con 7.5 µ? de formulación por gramo de peso corporal, para una dosis de 50 mg/.kg. Inmediatamente antes de la dosis, se obtuvo la lectura de la glucosa en sangre de una dosis previa (tiempo cero) , cortando una pequeña porción de la cola de los animales (-1 mra) y colectando 15 µ? de sangre en un tubo capilar heparinizado para su análisis. Después de la administración del activador de GK, se efectuaron lecturas adicionales de glucosa en sangre al cabo de 1 , 2, 4 y 6 horas después de la dosis a partir de la misma herida de la cola. Los resultados se interpretaron comparando los valores medios de glucosa en sangre de seis ratones tratados con vehículo, con seis ratones tratados con el activador de la GK, durante las seis horas de duración del estudio. Los compuestos se consideraron activos cuando presentaron una disminución de glucosa en sangre estadísticamente significativa (p < 0.05) comparada con el vehículo durante dos puntos de tiempo consecutivos del ensayo.

Ejemplo A Pueden obtenerse de manera convencional, comprimidos que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes mg por comprimido Compuesto de fórmula (I) 10.0 - 100.0 Lactosa 125.0 Almidón de maiz 75.0 Talco 4.0 Estearato de magnesio 1.0 Ejemplo B Pueden obtenerse de manera convencional cápsulas que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes mg por capsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 Lactosa 150.0 Almidón de maíz 20.0 Talco 5.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un tetrazol seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula I: caracterizado porque ; uno de R1 o R2 es el otro es hidrógeno halógeno , alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o nitro; R3 es cicloalquilo ; R* es -C(0)-NHR6 o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno siendo un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, estando el anillo heteroaromático insustituido o monosustituido con halógeno en una posición sobre un átomo de carbono del anillo, distinta del adyacente al átomo de carbono de conexión; R5 es alquilo inferior, o perfluoro alquilo inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0 ó 1 ; ? denota una configuración trans a través del doble enlace; * representa el átomo de carbono asimétrico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. . Un tetrazol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por un compuesto de fórmula I-A:
3. I-A en donde R1, R2, R3, R4 y n son como se ha definido en reivindicación 1, y ? significa una configuración trans través del doble enlace. 3. Un tetrazol de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona d grupo formado por un compuesto de fórmula I-B:
4. I-B en donde R1, R2, R3, R4 y n, son como se ha definido en la reivindicación 1, y * significa el átomo de carbono asimétrico . 4. Un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 es -C(0)-NH-R6, tiazolilo opcionalmente substituido con halógeno o piridinilo opcionalmente substituido con halógeno.
5. 5. Un tetrazol de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es tiazolilo opcionalmente substituido con halógeno o piridilo opcionalmente substituido con halógeno.
6. 6. Un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es y R2 es halógeno, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior.
7. 7. Un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5 es metilo o trifluorometilo .
8. 8. Un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono.
9. 9. Un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R6 es metilo .
10. 10. Un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque n es 0.
11. 11. Un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque uno de R1 o l es Y el otro es halógeno, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior; R3 es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R4 es -C(0)-NH-R6, tiazolilo opcionalmente sustituido con halógeno o piridilo opcionalmente sustituido con halógeno; R5 es alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior; R6 es alquilo inferior y n es 0 ó 1.
12. 12. El tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: (E) -N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrilamida, (E) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3- r, trifluorometil-fenil] -N-tiazol-¾l-acrilamida, tiazol-2-ilamida del ácido (E) -4-ciclopentil-2- [4-( 5-metil-tetrazol-l-il ) -3-trifluorometil-fenil] -but-2-enoico (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida, (E) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida . (E) -3-ciclopentil-2- [ 3-metansulfonil-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida , (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-ac ilamida, (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-trifluorometil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida . (E) -2- [3-cloro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilantida, (E) -N- (5-bromo-tiazol-2-il) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il ) -fenil] -3-cicloheptil-acrilamida, (E) -l-{ 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-te razol-l-il ) -fenil-acriloil } -3-metil-urea , N- ( 5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida, N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida, N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil-fenil ] -propionamida, 3-ciclopentil-2- [3-fluoro-4- ( 5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil -N-tiazol -2 - il -propionamid , 3 -ciclopentí1 -2 - [4- (5 -metil - tetrazol - 1-il ) -3-trifluorometil -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclohexil -N- tiazol - 2 - il -propionamid , 2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 -ciclohexil -N-tiazol -2 -il -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4 -metansulfonil -3 - (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 1 -{ 3 -ciclopentil -2 - [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil - fenil } -propionil-3 -metil -urea, y l-{2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopen il -propionil-3 -metil -urea .
13. 13. El tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: N- ( 5 -bromo-piridin-2 - il ) -3 -ciclopentil-2 - [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -propionamida, N- ( 5 -bromo-piridin-2 - il ) -3 -ciclopentil -2 [4- (5-metil -tetrazol - 1 - il ) -3-trifluorometil - fenil ] -propionamida, 3 -ciclopentil - 2 - [4- (5-metil-tetrazol-l-il) -3-trifluorometil -fenil] -N-tiazol -2 -il -propionamida, (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ci lohexil -N-tiazol -2 - il -acrilamida , (E) -2- [3-cloro-4- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 -ciclohexil -N- tiazol -2 - il -acrilamid , (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil -N-tiazol -2 - il-acrilamida, (E) -N- (5-bromo-tiazol-2-il) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-cicloheptil-acrilamida, (E) -2- [3-cloro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -3-ciclopentil-N- iazol-2-il-acrilamida, y (E) -3 -ciclopentil-2 - [3-fluoro-4- (5-metil-tetrazol-l-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-acrilamida.
14. 14. Una composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
15. 15. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la reivindicación 14, caracterizado porque comprende la combinación de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
16. 16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 13, caracterizados porque son para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
17. 17. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.
18. 18. El uso de un compuesto conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.
19. 19. Un procedimiento para la preparación de un tetrazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el procedimiento comprende: (a) acoplar un compuesto de fórmula R4' -NH2 en donde R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros como se ha definido en R4 en la fórmula 1, a un compuesto de fórmula XIII en donde R1, R2 , R3 y n son como se han definido en la reivindicación 1; ó (b) acoplar un compuesto de fórmula i86 (d) acoplar un compuesto de fórmula en donde R6 es como se ha definido en la reivindicación 1, a un compuesto de fórmula IX en donde R1, Rz , R3 y n son como se han definido en la reivindicación 1. 20. Un compuesto preparado mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación
20. 20.