CN1134699A - 琥珀酰胺酸化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

琥珀酰胺酸化合物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

通式(1)所代表的一种新型琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐；含有作为活性成分的该化合物或该盐的糖尿病并发症的一种预防剂和/或药物；含有作为活性成分的该化合物或该盐的一种醛糖还原酶抑制剂；以及生产该化合物或该盐的方法。在所述通式中，R1代表烷基或低级链烯基，R2代表羧基，该羧基可以是酯化的。本发明的化合物(1)及其盐对包括人在内的哺乳动物具有极强的醛糖酶活性抑制作用和优良的安全性，因此可用作治疗诸如角膜损伤愈合不良、白内障、神经机能病、视网膜病和肾病等之类的糖尿病并发症，尤其治疗白内障和神经机能病的药物。本发明的方法能有效地提供具有这种用途的本发明的化合物。

Description

琥珀酰胺酸化合物、 其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及具有优异醛糖还原酶抑制活性的新型琥珀酰胺酸化合物、其药物上可接受的盐(以下也通称为本发明的化合物)、其制备方法以及含有本发明化合物的药物组合物。
上述的本发明化合物可用作醛糖还原酶抑制剂以及用作预防和/或治疗诸如角膜损伤愈合不良、糖尿病性白内障、视网膜病、肾病、神经机能病等之类的糖尿病并发症的药剂。
背景技术
人们已经知道许多具有醛糖还原酶抑制活性的化合物，并已发现这些化合物中有一些可用作药物。但是，本发明的式(1)所示的琥珀酰胺酸化合物还是未知的。本发明试图开发一种更优异的药品。
发明的公开
鉴于这种情况，本发明者们进行了深入的研究，目的是开发一种具有醛糖还原酶抑制作用的糖尿病并发症的治疗剂，并发现某些琥珀酰胺酸化合物可以达到这个目的，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下面式(1)的琥珀酰胺酸化合物
Figure A9419405700081
(式中R1是烷基或低级链烯基，R2是任选酯化的羧基)、其药物上可接受的盐、含有作为活性成分的所述琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐的用于预防和/或治疗糖尿病并发症的药剂，以及含有作为活性成分的所述琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐的醛糖还原酶抑制剂，本发明提供一种制备上述式(1)化合物及其药物上可接受的盐的方法，该方法包括使式(2)的化合物
Figure A9419405700082
(式中R1的定义同上，R2A是酯化羧基)或其酸加成盐与2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚或其酸加成盐反应，随后根据需要将所述化合物水解，或者使式(3)的化合物
Figure A9419405700083
(式中R1的定义同上)与式(4)的化合物
Figure A9419405700091
(式中R2A的定义同上，X是卤原子)或其酸加成盐反应，随后根据需要将所述化合物水解。
上面式(1)所示的本发明的化合物具有新的结构，主要包括作为基本结构的琥珀酰胺酸部分。
本说明书中所用各术语定义如下。
在上述式(1)中，酯化羧基的例子有：低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基，以及芳氧羰基和苄氧羰基，这两者在苯环上都可以有取代基，其中以乙氧羰基为佳。
烷基是指含有1-6个碳原子的直链、支化或环状的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基和十六基，其中优选甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙甲基、丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、辛基和十六基。
低级链烯基是指含有2-6个碳原子的直链或支化链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、1-、2-、3-或4-戊烯基和1-、2-、3-、4-或5-己烯基，其中优选烯丙基。
卤原子的例子是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。式(1)化合物的药物上可接受的盐包括，例如象锂、钠和钾之类的碱金属盐；诸如钙、镁和铍之类的碱土金属盐；铝盐；以及诸如三乙胺和吡啶之类的有机盐。
典型的式(1)化合物是例如下列的化合物：
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-甲基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-甲基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-乙基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-乙基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丙基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丙基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丙基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丙基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丁基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丁基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丁基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-仲丁基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-叔丁基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-戊基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-戊基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-己基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-己基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-庚基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-辛基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-辛基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-壬基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-癸基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十-基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十二基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十三基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十四基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十五基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十六基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十六基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丁基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丁基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环戊基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环戊基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环己基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环己基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环庚基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环辛基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-乙烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-烯丙基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-烯丙基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丙烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-1-丁烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-2-丁烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-3-丁烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-1-戊烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-2-戊烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-3-戊烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-4-戊烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-1-己烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-2-己烯基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-3-己烯基琥珀酰胺酸
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-4-己烯基琥珀酰胺酸乙酯
·N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-5-己烯基琥珀酰胺酸
本发明的式(1)化合物可通过各种方法来制备，下面详细说明制备该化合物的典型方法。
制备方法1
本发明的式(1)化合物可以通过使式(2)的化合物
Figure A9419405700141
(式中R1是烷基或低级链烯基，R2A是酯化羧基)或其酸加成盐与2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚或其酸加成盐在惰性气氛下反应，随后根据需要在碱或酸存在下进行水解来制备。
但是，如果式(2)化合物和2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚均不是酸加成盐而互相添加时，反应需要在强酸存在下进行。
用于上述反应的特别好的溶剂包括例如甲醇、乙醇和丙醇。在这种情况下，反应温度较好是从60℃至回流温度。
在不使用溶剂的情况下，式(2)的化合物和2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚的酸加成盐(例如盐酸盐)可以在130-180℃进行低共熔反应。至于惰性气体，可以使用例如氮气和氩气。
适用于水解的碱的例子包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾，和碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾。适用的酸的例子包括有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，和无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。
该反应通常在对反应没有不利影响的常用溶剂中，如在水、丙酮、二噁烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶和N，N-二甲基甲酰胺中，或在这些溶剂的混合物中进行。当该反应中所使用的碱或酸是液体时，可用它作为溶剂。
对反应温度没有特别的限制，反应可以在从冷却至加热的温度下进行。
制备方法2
本发明的式(1)化合物可以通过使式(3)的化合物
Figure A9419405700151
(式中R1的定义同上)与式(4)的化合物
Figure A9419405700161
(式中R2A的定义同上，X是卤原子)或其酸加成盐在碱性条件下和/或必要时在惰性气氛下反应，随后根据需要在碱或酸存在下进行水解来制备。
用于提供上述碱性条件的碱包括例如无机碱和有机碱，例如氢化钠之类的碱金属氢化物；氢化钙之类的碱土金属氢化物；氢氧化钠和氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物；碳酸钠和碳酸钾之类的碱金属碳酸盐；碳酸氢钠和碳酸氢钾之类的碱金属碳酸氢盐；甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾之类的碱金属醇化物；乙酸钠之类的碱金属链烷酸盐；三乙胺之类的三烷基胺；吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶之类的吡啶化合物；以及喹啉。惰性气体的例子包括氮、氩和氦。
上述反应通常在各种溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、苯和甲苯之类的对反应没有不利影响的常用溶剂中，或在这些溶剂的混合物中进行。特别好的溶剂是二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。
对反应温度没有特别的限制，该反应可以在从冷却到加热的宽温度范围内进行。如此制得的本发明的化合物可根据需要用例如萃取、沉淀、分级色谱、分级、结晶和重结晶等传统方法进行分离和精制。本发明的化合物可根据需要用传统方法转化成药物上可接受的盐。
上述制备方法1中所示的式(2)起始化合物是一种新化合物，可以通过例如下面的方法制备。
让上述式(4)的化合物与式(5)的化合物
Figure A9419405700171
(式中R1的定义同上)或其盐在与制备方法2相同的反应条件下反应。
式(5)的起始化合物是已知的物质，或者可通过已知的方法(参见O.Kirino等人：Agric.Biol.Chem.，44，25-30(1980))容易地制备。
上述制备方法1中所示的式(3)起始化合物也是一种新化合物，可以通过例如下面的方法制备。
让式(5)的化合物或其酸加成盐与2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚或其酸加成盐在与制备方法1相同的反应条件下反应。
对式(1)的琥珀酰胺酸化合物中的一些有代表性的化合物进行了药理试验，以检查其效果，试验结果说明如下。要注意的是，这里没有举例说明的那些本发明的化合物也显示出同样的效果。
1)醛糖还原酶抑制作用
酶的制备
醛糖还原酶的酶标准物是按S.Hayman等人的方法(参见J.Biol.Chem.，240，877-882(1965))从猪眼的晶状体中制备的。即，用蒸馏水将在-80℃下冷冻保存的猪晶状体进行均化，并以10,000G 离心15分钟。将上清液配入40％硫酸铵溶液中，然后再以10,000G离心10分钟。得到的上清液在0.05M氯化钠溶液中透析一夜，所得到的透析液用作酶标准物。
活性的测定
醛糖还原酶的活性是用上述S.Hayman等人的方法测定的。即，在含有最终浓度为0.4M的硫酸锂、0.1mM NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和作为基质的3mM dl-甘油醛的40mM磷酸盐缓冲液(200μl，pH6.2)中加入25μl上述的酶溶液和溶解在1％ DMSO中的各种浓度的药物溶液25μl。然后让混合物在25℃反应2分钟，并用COBAS FARA II(Roche公司制造)测定340nm处吸光度的变化。
当加入1％DMSO用以代替药物溶液时，吸光度的变化量作为100％，由此计算出药物的50％抑制浓度(IC50)并示于表1中。
表中的IC50(M)表示醛糖还原酶活性被抑制50％时本发明化合物的浓度。试验药物的编号表示后面要叙述的实例号。关于EPALRESTAT，可参见特开昭57-40478号(即日本专利未审查公开号40478/1982)。
              表1
  被试化合物     IC50值(M)
  实施例23实施例26实施例29     1.3×10-81.8×10-81.7×10-8
  EPALRESTAT     2.1×10-8
2)对实验的糖尿病鼠类组织中山梨醇积累的抑制作用
被试化合物：实例23和29的化合物及EPALRESTAT(参见日本专利未审查公开号40478/1982)。
让Sprague-Dawley品系鼠(雄性，6周龄，每组5-6只)禁食18小时，在乙醚麻醉下由尾静脉注射链尿菌素(SIGMA公司，60mg/kg)以制作糖尿病鼠。
被试化合物在注射链尿菌素后4、8及24小时经口服给药。EPALRESTAT口服给药剂量为30mg/kg，实例23和29的化合物的口服给药剂量为10mg/kg，药剂形式为0.5％羧甲基纤维素悬浮液。给药期间让鼠自由进食饲料和水，在最后给药3小时后按照H.Y.Bergmeyer等人的酶法(参见Methods of Enzymatic Analysis，Vol.3，1323-1330(1974))用SDH(山梨醇脱氢酶)和NAD(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)测定组织(红血球、坐骨神经、晶状体)中的山梨醇含量。测定结果以相对于只服用0.5％羧甲基纤维素溶液(溶剂)而不服用化合物的对照组的该值(定为100％)的百分数(％)表示。结果示于表2。
                 表2
被试化合物(mg/kg)         山  梨  醇  积  累(％)
    红血球 坐骨神经    晶状体
实施例23(10)实施例29(10)     6.3*12.2*     4.2*1.0*     69.545.4*
EPALRESTAT(30)     66.5     99.9     89.1
Turkey′s Mutiple Range Test：*p＜0.01
本发明化合物的单剂量给药毒性(安全性)由如下试验确定。
让正常ICR品系小鼠(雄性，7周龄，每组5只)禁食18小时，并以0.5％羧甲基纤维素悬浮液形式口服给药实例29的化合物(300mg/kg)。对于对照组，只口服0.5％羧甲基纤维素溶液，此后连续观察14天，在此期间让小鼠自由进食饲料和水。
结果在服用实例29化合物的小鼠中没有死亡的例子，其体重变化情况与对照组相同。
如上所述，本发明的化合物对人、牛、马、狗、小鼠、鼠等哺乳动物具有优异的醛糖还原酶抑制作用，并显示出高度的安全性。因此本发明的化合物可有效地用来预防和/或治疗角膜损伤愈合不良、糖尿病性神经机能病、肾病、视网膜病、白内障等糖尿病并发症。当服用本发明化合物以便预防和/或治疗上述疾病时，可以采用口服或非经肠给药途径。
含有本发明化合物的药物组合物可以与适于外用、口服或局部给药的有机或无机载体和/或赋形剂一起制成固体制剂、半固体制剂或液体制剂形式。本发明的化合物与药理上可接受的辅助成分一起用来提供适当的剂形，如片剂、丸粒、胶囊、栓剂、液体制剂、乳液剂或悬浮剂等。
辅助成分包括，例如用于有效地制造固体、半固体或液体制剂的那些成分，如水、葡萄糖、乳糖、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉及尿素等。此外，辅助成分包括稳定剂、增量剂、着色剂和芳香剂等。为了保持本发明化合物的活性，也可包含保存剂。药物组合物必须含有其量为对有关疾病的进展或病状能足以产生所期望的疗效的本发明的化合物。
当本发明的化合物对人体给药时，较好是通过例如注射、点眼等非经肠或口服方式给药，其量应能足以抑制醛糖还原酶，或足以预防和/或治疗糖尿病并发症。本发明化合物的剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方式、给药周期等多种因素而有所不同，在口服给药的场合下，其剂量范围通常为1-2000mg/日，较好是10-600mg/日，每天给药1-3次较为适合。
本发明的药物组合物含有本发明的化合物，因此，如上所述，它是一种有效的醛糖还原酶抑制剂，可用于预防和/或治疗诸如角膜损伤愈合不良、糖尿病性神经机能病、肾病、视网膜病和白内障等之类的糖尿病并发症。
用有效量的本发明的化合物对人等哺乳动物给药可以抑制醛糖还原酶的活性，因而能预防和/或治疗诸如角膜损伤愈合不良、糖尿病性神经机能病、肾病、视网膜病的白内障等之类的糖尿病并发症。
以下通过实例具体说明本发明，但本发明不受这些实例的限制。
实例1
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丙基琥珀酰胺酸乙酯的制备
将N-氰甲基-N-丙基琥珀酰胺酸乙酯(249mg)和2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚盐酸盐(250mg)加入到无水乙醇(3ml)中，混合物在氩气氛下加热回流。17小时后将溶剂蒸出，残留物中加水，然后用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。得到的油状物进行硅胶柱色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到168mg标题化合物。该化合物的物性如下所示。  MS(EI，m/z)：388〔M+〕NMR(CDCl3，δ)：
0.94(3H，t)，1.27(3H，t)，1.53～1.73(2H，m)，
2.70～2.77(4H，m)，3.42(2H，t)，4.17(2H，q)，
4.94(2H，s)，6.98～7.07(1H，m)
在下列实例中，用基本上与实例1相同的方法制得下列化合物(实例2-15)。
实例2
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-戊基琥珀酰胺酸乙酯
MS(EI，m/z)：416〔M+〕
NMR(CDCl3，δ)：
0.88(3H，t)，1.26～1.32(4H，m)，1.27(3H，t)，
1.63～1.68(2H，m)，2.69～2.74(4H，m)，
3.44(2H，t)，4.17(2H，q)，4.94(2H，s)，
6.98～7.07(1H，m)
实例3
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-己基琥珀酰胺酸乙酯
MS(EI，m/z)：430〔M+〕
NMR(CDCl3，δ)：
0.87(3H，t)，1.27(3H，t)，1.29(6H，m)，
1.65(2H，m)，2.69～2.74(4H，m)，3.44(2H，t)，
4.17(2H，q)，4.94(2H，s)，6.98～7.07(1H，m)
实例4
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十六基琥珀酰胺酸乙酯
MS(EI，m/z)：570〔M+〕
NMR(CDCl3，δ)：
0.88(3H，t)，1.25(26H，m)，1.27(3H，t)，
1.64(2H，m)，2.69～2.74(4H，m)，3.44(2H，t)，
4.17(2H，q)，4.94(2H，s)，6.98～7.07(1H，m)
实例5
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基甲基琥珀酰胺酸乙酯
MS(EI，m/z)：400〔M+〕
NMR(CDCl3，δ)：
0.26～0.32(2H，m)，0.54～0.61(2H，m)，
0.97～1.07(1H，m)，1.27(3H，t)，2.76(2H，s)，
3.38(2H，d)，4.17(2H，q)，5.07(2H，s)，
6.98～7.07(1H，m)
实例6
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丁基琥珀酰胺酸乙酯
MS(EI，m/z)：400〔M+〕
NMR(CDCl3，δ)：
1.27(3H，t)，1.57～1.77(2H，m)，
2.21～2.31(4H，m)，2.74(4H，s)，4.17(2H，q)，
4.47(1H，m)，5.05(2H，s)，6.97～7.06(1H，m)
实例7
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环戊基琥珀酰胺酸乙酯
MS(EI，m/z)：414〔M+〕
NMR(CDCl3，δ)：
1.28(3H，t)，1.60～1.91(8H，m)，
2.73～2.82(4H，m)，4.17(2H，q)，4.33(1H，m)，
4.88(2H，s)，6.96～7.05(1H，m)
实例8
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-甲基琥珀酰胺酸乙酯
MS(CI，m/z)：361〔MH+〕
NMR(CDCl3，δ)：
1.28(3H，t)，2.73(4H，s)，3.20(3H，s)，
4.17(2H，q)，4.98(2H，s)，6.99～7.09(1H，m)
实例9
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-乙基琥珀酰胺酸乙酯
MS(CI，m/z)：375〔MH+〕
NMR(CDCl3，δ)：
1.15～1.35(6H，m)，2.63～2.80(4H，m)，
3.55(2H，q)，4.17(2H，q)，4.94(2H，s)，
6.98～7.09(1H，m)
实例10
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丙基琥珀酰胺酸乙酯
MS(CI，m/z)：389〔MH+〕
NMR(CDCl3，δ)：
1.23～1.33(9H，m)，2.74～2.83(4H，m)，
4.17(2H，q)，4.29(1H，m)，4.90(2H，s)，
6.95～7.09(1H，m)
实例11
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丁基琥珀酰胺酸乙酯
MS(CI，m/z)：403〔MH+〕
NMR(CDCl3，δ)：
0.94(3H，t)，1.22～1.43(5H，m)，
1.56～1.72(2H，m)，2.67～2.80(4H，m)，
3.45(2H，t)，4.17(2H，q)，4.94(2H，s)，
6.97～7.08(1H，m)
实例12
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-辛基琥珀酰胺酸乙酯
MS(CI，m/z)：459〔MH+〕
NMR(CDCl3，δ)：
0.87(3H，t)，1.17～1.35(13H，m)，
1.54～1.73(2H，m)，2.67～2.80(4H，m)，
3.39～3.49(2H，dd)，4.17(2H，q)，4.95(2H，s)，
6.98～7.08(1H，m)
实例13
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-烯丙基琥珀酰胺酸乙酯MS(CI，m/z)：387〔MH+〕NMR(CDCl3，δ)：
1.27(3H，t)，2.72(4H，s)，4.08～4.22(4H，m)，
4.95(2H，s)，5.20～5.33(2H，m)，5.83(1H，m)，
6.96～7.06(1H，m)
实例14
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基琥珀酰胺酸乙酯MS(CI，m/z)：387〔MH+〕NMR(CDCl3，δ)：
0.91～1.02(4H，m)，1.27(3H，t)，2.74(2H，dd)，
2.87～2.99(3H，m)，4.17(2H，q)，5.00(2H，s)，
6.97～7.07(1H，m)
实例15
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环己基琥珀酰胺酸乙酯
MS(CI，m/z)：429〔MH+〕
NMR(CDCl3，δ)：
1.09～1.91(13H，m)，2.77(4H，s)，3.77(1H，m)，
4.17(2H，q)，4.92(2H，s)，6.96～7.06(1H，m)
实例16
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丙基琥珀酰胺酸的制备
将实例1的化合物(162mg)溶解在甲醇/二噁烷(1∶2，v/v，3ml)中，然后在冰冷却下边搅拌边滴入0.5N氢氧化钠溶液(1.00ml)，接着搅拌1.5小时。该混合物用水稀释，并用10％盐酸调制成酸性。混合物用二氯甲烷萃取。
有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。在残留物中加入异丙醚和己烷，令其结晶，得到119mg标题化合物。该化合物的物性如下所示。MS(EI，m/z)：360〔M+〕IR(KBr，cm-1)：2900～3200，1740，1720，1620NMR(CDCl3，δ)：
0.94(3H，t)，1.65～1.75(2H，m)，
2.74～2.83(4H，m)，3.42(2H，t)，4.96(2H，s)，
6.98～7.07(1H，m)
在下列实例中，用基本上与实例16相同的方法制得下列化合物(实例17-30)。
实例17
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-戊基琥珀酰胺酸
MS(EI，m/z)：388〔M+〕
IR(KBr，cm-1)：2620～3080，1710，1650
NMR(CDCl3，δ)：
0.88(3H，t)，1.26～1.31(4H，m)，
1.62～1.68(2H，m)，2.73～2.83(4H，m)，
3.44(2H，t)，4.95(2H，s)，6.98～7.07(1H，m)
实例18
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-己基琥珀酰胺酸MS(EI，m/z)：402〔M+〕IR(KBr，cm-1)：2630～3090，1710，1660NMR(CDCl3，δ)：
0.86(3H，t)，1.28(6H，m)，1.64(2H，m)，
2.69～2.74(4H，m)，3.44(2H，t)，4.94(2H，s)，
6.98～7.07(1H，m)
实例19
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十六基琥珀酰胺酸
MS(EI，m/z)：542〔M+〕
IR(KBr，cm-1)：2610～3090，1710，1650
NMR(CDCl3，δ)：
0.88(3H，t)，1.25(26H，m)，1.63(2H，m)，
2.73～2.80(4H，m)，3.43(2H，t)，4.94(2H，s)，
6.98～7.07(1H，m)
实例20
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基甲基琥珀酰胺酸MS(EI，m/z)：372〔M+〕IR(KBr，cm-1)：2960～3170，1740，1720，1620NMR(CDCl3，δ)：
0.26～0.31(2H，m)，0.54～0.61(2H，m)，
0.96～1.05(1H，m)，2.80(2H，s)，3.38(2H，d)，
5.08(2H，s)，6.98～7.07(1H，m)
实例21
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丁基琥珀酰胺酸MS(EI，m/z)： 372〔M+〕IR(KBr，cm-1)：2980～3170，1740，1720，1610NMR(CDCl3，δ)：
1.62～1.78(2H，m)，2.21～2.32(4H，m)，
2.77(4H，s)，4.44(1H，m)，5.06(2H，s)，
6.97～7.06(1H，m)
实例22
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环戊基琥珀酰胺酸MS(EI，m/z)：386〔M+〕IR(KBr，cm-1)：2600～3170，1710，1650NMR(CDCl3，δ)：
1.63～1.90(8H，m)，2.82(4H，s)，4.31(1H，m)，
4.89(2H，s)，6.96～7.05(1H，m)
实例23
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-甲基琥珀酰胺酸MS(CI，m/z)：333〔MH+〕IR(KBr，cm-1)：2900～3200，1740，1720，1630NMR(CDCl3，δ)：
2.75(4H，s)，3.21(3H，s)，4.98(2H，s)，
6.97～7.12(1H，m)
实例24
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-乙基琥珀酰胺酸MS(CI，m/z)：347〔MH+〕IR(KBr，cm-1)：2920～3220，1740，1720，1630NMR(CDCl3，δ)：
1.26(3H，t)，2.70～2.85(4H，m)，3.54(2H，q)，
4.95(2H，s)，6.98～7.09(1H，m)
实例25
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丙基琥珀酰胺酸MS(CI，m/z)：361〔MH+〕IR(KBr，cm-1)：2620～3510，1720，1610NMR(CDCl3，δ)：
1.27(3H，t)，1.29(3H，t)，2.80(4H，s)，
4.27(1H，m)，4.92(2H，s)，6.95～7.07(1H，m)
实例26
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丁基琥珀酰胺酸MS(CI，m/z)：375〔MH+〕IR(KBr，cm-1)：2620～3070，1710，1660NMR(CDCl3，δ)：
0.93(3H，t)，1.24～1.43(2H，m)，
1.54～1.70(2H，m)，2.68～2.85(4H，m)，
3.44(2H，t)，4.95(2H，s)，6.95～7.08(1H，m)
实例27
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-辛基琥珀酰胺酸MS(CI，m/z)：431(MH+〕IR(KBr，cm-1)：2600～3100，1710，1640NMR(CDCl3，δ)：
0.87(3H，t)，1.15～1.35(10H，m)，
1.52～1.72(2H，m)，2.68～2.83(4H，m)，
3.38～3.48(2H，dd)，4.95(2H，s)，
6.98～7.08(1H，m)
实例28
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-烯丙基琥珀酰胺酸
MS(CI，m/z)：359〔MH+〕
IR(KBr，cm-1)：2950～3200，1740，1630
NMR(CDCl3，δ)：
3.68～3.83(4H，m)，4.08～4.15(4H，m)，
4.95(2H，s)，5.19～5.33(2H，m)，5.83(1H，m)，
7.02～7.12(1H，m)
实例29
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基琥珀酰胺酸  MS(CI，m/z)：359〔MH+〕IR(KBr，cm-1)：2980～3230，1740，1730，1640NMR(CDCl3，δ)：
0.89～1.07(4H，m)，2.79(2H，dd)，
2.85～3.00(3H，m)，5.00(2H，s)，
6.98～7.08(1H，m)
实例30
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环己基琥珀酰胺酸MS(CI，m/z)：401〔MH+〕IR(KBr，cm-1)：2600～3080，1710，1640NMR(CDCl3，δ)：
1.10～1.91(10H，m)，2.80(4H，s)，3.74(1H，m)，
4.94(2H，s)，6.96～7.06(1H，m)
下面列举含有作为活性成分的本发明化合物的本发明制剂的实例。
制剂例1
实例9的化合物                            20g
乳糖                                    315g
玉米淀粉                                125g
结晶纤维素                               25g
将上述成分均匀混合，然后加入7.5％羟丙基纤维素水溶液200ml。用孔径为0.5mm的筛网通过挤出造粒机将上述混合物制成颗粒。立即将颗粒弄圆并进行干燥。干燥后的颗粒用组成如下的薄膜涂布液1.9kg通过流动型造粒机进行涂布，得到肠溶性颗粒剂。
涂布液组成：
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯                5.0％(重量)
硬酯酸                                     0.25％(重量)
二氯甲烷                                   50.0％(重量)
乙醇                                      44.75％(重量)
制剂例2
实例6的化合物                                     20g
乳糖                                             100g
玉米淀粉                                          36g
结晶纤维素                                        30g
羧甲基纤维素钙                                    10g
硬酯酸镁                                           4g
将上述各成分均匀混合，然后用冲杆直径为7.5mm的单冲头压片机制成片剂，每片重200mg。接着用组成如下的薄膜涂布液以每片10mg的涂布量喷涂药片，得到肠衣片剂。
涂布液组成：
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯                  8.0％(重量)
甘油脂肪酸酯                                  0.4％(重量)
二氯甲烷                                     50.0％(重量)
白色蜂腊                                      0.1％(重量)
异丙醇                                       41.5％(重量)
制剂例3
实例23的化合物                                     200g
Polysorbate 80(多乙氧基醚)                          20g
PANASETO810                                    1780g
将上述各成分混合，使之完全溶解，然后用由100份明胶、30分浓甘油、0.4份对羟基苯甲酸乙酯和0.2份对羟基苯甲酸丙酯组成的软胶囊皮膜液通过旋转法制成软胶囊，每个胶囊含有200mg药液。
制剂例4
实例26的化合物                                 100mg
乙酸钠                                           2mg
乙酸(用于调节至pH5.8)                         适  量
蒸馏水                                        余  量
                                       共计10ml/每瓶
用传统方法将上述配方制成注射剂。
制剂例5
实例29的化合物                                 0.05g
Polysorbate 80                                  0.2g
磷酸二氢钠·2水合物                             0.2g
磷酸氢二钠·12水合物                            0.5g
氯化钠                                         0.75g
对羟基苯甲酸甲酯                              0.026g
对羟基苯甲酸丙酯                              0.014g
灭菌精制水                                    适  量
                                           总量100ml
用传统方法将上述配方制成滴眼剂。
产业上利用的可能性
本发明的式(1)所示的新型琥珀酰胺酸化合物及其药物上可接受的盐对人体等哺乳动物具醛糖还原酶抑制活性，且显示出优异的安全性。因此它们可作治疗诸如角膜损伤愈合不良、白内障、神经机能病、视网膜病和肾病等之类的糖尿病并发症，尤其治疗白内障和神经机能病的药剂。此外，按照本发明的制备方法，可以提供本发明这种有用化合物的有效制备方法。

Claims (10)

1.下面通式(1)所示的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A9419405700021
式中R1是烷基或低级链烯基，R2是任选酯化的羧基。
2.权利要求1所述的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐，其中式(1)中的R1是乙氧羰基。
3.权利要求l所述的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐，其中式(1)中的R2是甲基、环丙基或丁基。
4.权利要求1所述的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐，该化合物选自由下列化合物组成的一组：
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丙基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-戊基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-己基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十六基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基甲基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丁基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环戊基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-甲基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-乙基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丙基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丁基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-辛基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-烯丙基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环己基琥珀酰胺酸乙酯，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丙基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-戊基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-己基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-十六基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基甲基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丁基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环戊基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-甲基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-乙基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-异丙基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-丁基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-辛基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-烯丙基琥珀酰胺酸，
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环丙基琥珀酰胺酸，和
N-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-N-环己基琥珀酰胺酸。
5.制备权利要求1所述的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐的方法，该方法包括使式(2)的化合物
Figure A9419405700051
(式中R1的定义同上，R2a是酯化羧基)与2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚或其酸加成盐反应，随后根据需要将所述化合物进行水解，或者使式(3)的化合物(式中R1的定义同上)与式(4)的化合物
Figure A9419405700053
(式中R2a的定义同上，X是卤原子)或其酸加成盐反应，随后根据需要将所述化合物水解。
6.含有权利要求1所述的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物。
7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于它是糖尿病并发症的治疗剂。
8.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于它是一种醛糖还原酶抑制剂。
9.一种抑制醛糖还原酶的方法，包括施用有效量的权利要求1所述的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐。
10.一种预防和/或治疗糖尿病并发症的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1所述的琥珀酰胺酸化合物或其药物上可接受的盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7695874B2 (en) 2005-12-26 2010-04-13 Au Optronics Corp. Color filter and fabrication method thereof
CN113166084A (zh) * 2018-09-25 2021-07-23 安塔比奥公司 用于治疗细菌感染的茚满衍生物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL137128A0 (en) * 1998-01-30 2001-07-24 R Tech Ueno Ltd Ophthalmic compositions containing tetrahydroquinazoline derivatives
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
JP3126541B2 (ja) * 1993-03-26 2001-01-22 千寿製薬株式会社 ベンゾチアゾール誘導体、その製法及びその用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7695874B2 (en) 2005-12-26 2010-04-13 Au Optronics Corp. Color filter and fabrication method thereof
CN113166084A (zh) * 2018-09-25 2021-07-23 安塔比奥公司 用于治疗细菌感染的茚满衍生物
CN113166084B (zh) * 2018-09-25 2024-06-04 安塔比奥公司 用于治疗细菌感染的茚满衍生物

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