CN1334809A - 非甾体抗炎药 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了通式(Ⅰ)的化合物用于生产具有抗炎作用的药品的用途,其中A、B、A、Ar、R1、R2和R3的意义在说明书中详细指明。通式(Ⅰ)的化合物显示抗炎作用和代谢作用间的完全不相关。

Description

非甾体抗炎药
本发明涉及非甾体化合物用于生产具有抗炎活性的药品的用途和非甾体化合物本身。
除了许多与糖皮质激素受体很好结合并具有抗炎作用的甾体化合物(糖皮质激素)外，已知非甾体化合物也结合到糖皮质激素受体上，然而它们至今尚未显示炎症抑制[参见Nature Medicin 4(1998)92，Mol.Pharmacol.52(1997)571]。另外，由甾体化合物衍生得到的非甾体化合物被描述具有对糖皮质激素受体的亲合性并可能具有通过该受体介导的抗炎作用[J.Med.Chem.36，3278-3285]。然而在动物试验中，这些化合物并不表现任何与甾体糖皮质激素相关的优点，即，不可能将抗炎作用与代谢作用，例如肾上腺功能抑制分开。
现在发现与糖皮质激素受体很好结合的非甾体化合物被该结合介导产生炎症抑制作用。在动物试验中，这些化合物显示抗炎作用和代谢作用间的完全不相关，因此它们优于以前描述的甾体糖皮质激素和非甾体糖皮质激素。
根据本发明适用于生产具有抗炎作用的药品的化合物为通式I的非甾体化合物以及如果通式I中B代表CH2，其与酸的生理相容的盐，
Figure A9981585200111
其中
R1和R2相同或不同，代表氢原子、C1-C5烷基，或与链碳原
   子一起代表共有3-7个键的环，
R3代表C1-C5烷基或部分或全部氟代的C1-C5烷基，
A表示以下基团
Figure A9981585200121
(虚线意为接合位置)，其中R4意为氢原子、C1-C5烷
基、C1-C10酰基、C3-C10烷氧羰基烷基、C2-C5氰烷基、
C3-C10未取代的或取代的烯丙基、C3-C10未取代的或取
代的炔丙基、C2-C5烷氧烷基、部分或全部被氟原子取代
的C1-C5烷基，
R5到R8相同或互不相同，选自氢或卤原子或C1-C5烷氧
基，
并且R4和R5一同代表杂环，它除了氧原子外任选地含有
氧、氮、硫中的至少一个其它杂原子，它总共具有5-7
个键，B代表羰基或CH2基，且Ar代表环体系，选自部分通式2-5， 其中
基团X3a、X3b、X4、X6、X7(在部分分子式2和3中)和Y4、Y5、Y7和Y8(在部分分子式4和5中)相同或不同，选自氢原子、C1-C5烷基、部分或完全氟代的C1-C5烷基，
而且，基团X4、X6、X7(在部分分子式2和3中)或Y5、Y7、Y8(在部分分子式4和5中)选自卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷酰氧基。
因为不对称中心的存在，根据本发明的通式I的化合物可以以不同的立体异构体存在。外消旋体和独立存在的立体异构体都是本发明的主题的部分。
定义为通式I的化合物中的基团的取代基具有以下情况下的意义。
C1-C5可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、或3-甲基丁基。优选为甲基或乙基。
氟、氯、溴或碘原子可以代表卤原子。这里优选为氟、氯或溴。
如果R1和R2与链碳原子一起形成3元到7元环，那么这是，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基。
对于部分或完全氟代的C1-C5烷基，全氟代的上述烷基，后者中主要是三氟甲基或五氟乙基得到考虑，对于部分氟代的烷基，例如5，5，5，4，4-五氟戊基或5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基得到考虑。
例如羧甲基、叔丁氧甲基或乙氧甲基可代表C3-C10烷氧羰基烷基；优选为提到的前两个基团。碳原子的信息涉及被整个包含在烷氧羰基烷基中的碳原子。
作为C2-C5氰基烷基的代表，氰甲基和1-氰乙基和2-氰乙基可被提及；优选为氰甲基。
C3-C10烯丙基优选是未取代的烯丙基；在取代的烯丙基的情况下，例如1-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、2-甲基烯丙基、3-甲基烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、苯丙烯基和3-环己基烯丙基可被提及。
未取代的炔丙基、甲基炔丙基、3-甲基炔丙基、3-苯基炔丙基或3-环己基炔丙基是C3-C10炔丙基的典型代表；优选为未取代的炔丙基。
例如，甲氧甲基、乙氧甲基或2-甲氧乙基可代表C2-C5烷氧烷基。
C1-C5烷氧基的代表选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基或3-甲基丁氧基。优选为甲氧基或乙氧基。
C1-C5全氟烷氧基是上述C1-C5烷氧基的相应的全氟代基团。
作为用于羟基的醚化的C1-C5烷基，上述烷基是合适的；首选是甲基或乙基。作为用于羟基的酯化的C1-C5烷酰基，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基得到考虑，优选为乙酰基。
作为用于羟基的酯化的C1-C10酰基，例如上述烷酰基，依次优选的是乙酰基或苯甲酰基、甲苯酰基、苯乙酰基、丙烯酰基、肉桂酰基或环己基羰基可被提及。
作为X4、X6、X7、Y4、Y5、Y7或Y8的C1-C5烷酰氧基，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或异戊酰氧基得到考虑，优选为乙酰氧基。
如果通式I的化合物(B＝-CH2-)以盐的形式存在，这可以是，例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐或苯甲酸盐。
如果根据本发明的化合物以外消旋混合物存在，根据本领域技术人员所熟知的外消旋体拆分方法它们可被分离成纯的、光学活性的形式。例如外消旋混合物能通过色谱在本身就是光学活性的载体物质(CHIRALPAK AD(R))上被分离成纯的异构体。也可能用光学活性的酸酯化通式I的外消旋化合物的自由羟基，并分离通过分级结晶或通过色谱分离获得的非对映异构体酯，并皂化每种情况下所分离的酯以形成光学纯的异构体。作为光学活性的酸，例如苦杏仁酸、樟脑磺酸或酒石酸可被使用。
根据本发明的通式I的化合物优选是，其中：
R1和R2相同或不同，代表氢原子、甲基或乙基；R1和R2也和
   链碳原子一起代表环丙基环，和/或
R3代表C1-C5全氟代烷基，和/或
A代表基团
Figure A9981585200151
(虚线意为接合位置)
其中
R4意为氢原子、甲基、乙基、丙基或2-丙基、乙酰基、甲
   氧基、乙氧基或叔丁氧羰基、氰甲基、2-氰乙基、烯丙
   基、炔丙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、一氟甲
   基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或九氟丁基，
R5到R8在一个或两个位置上是氟或氯原子，在其它位置上
   是氢原子，
或
R4和R5与苯环原子2和3的结合一起意为呋喃、二氢呋喃
   或2，3-二氢-1，4-二噁英环，R6、R7和R8代表氢原子，
X3a代表氢原子或甲基，或
X3a和X3b相同或不同，代表氢原子或甲基，
X4、X6和X7相同或不同，且彼此独立地代表氢原子或氟原
   子或氯原子，和/或
Y4代表甲基、乙基、丙基、2-丙基或三氟甲基，和/或
Y5、Y7和Y8相同或不同，且彼此独立地代表氢原子或氟原
   子或氯原子，其它取代基均具有在分子式I中指明的意义。
另外，那些其中Ar代表部分分子式2或5的环体系的通式I的化合物是优选的。
根据本发明，下面提到的化合物的使用尤为优选：
5-{2-羟基-3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-三氟甲基-丙酰胺基(propionylamino)}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基(valeroylamino)]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基(pentylamino)]-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(3-溴-5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[2-羟基-4-(2-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮。
另外，由表3到6得知的化合物的使用是优选的。
所有上述化合物优选以旋光对映体或独立的非对映异构体的形式使用。
象这样具有由在不同表现(manifestation)中的促孕激素活性和产生雄性征的活性组成的混合型的非甾体化合物已经是PCT申请PCT/EP98/03242的主题，这一申请在1998年6月2日提交(优先权：1997年5月30日，DE 197 23 722.3)。根据本专利申请的用于生产具有抗炎作用的药品的通式I的化合物在PCT申请PCT/EP98/03242的通式的范围内。
通过下面名称列举的通式I的化合物在未预先公开的PCT申请PCT/EP98/03242中的通式的范围内，但它们并没有在那里用名称描述。因此它们是新颖的，并且，由于与代谢作用无关的并且是在非甾体化合物中首次发现的抗炎作用，它们符合发明性的专利要求。因此象这样的这些化合物也是本发明的主题的部分。
5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(3-溴-5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[2-羟基-4-(2-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
(-)-4-溴-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
(-)-4-溴-5-[4-(3-溴-5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-丙基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-苯甲酰氧基-5-氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-乙氧基甲氧基-5-氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{2-羟基-4-[5-氟-2-(2-甲氧乙氧基)-苯基]-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
药理学数据
在使用由大鼠的胸腺匀浆和作为参考物质的[3H]-地塞米松组成的胞质液制备物的糖皮质激素受体(GR)结合试验中，分子式I的化合物表现出对GR具有很高的亲合性。
另外，在使用来自兔子宫的匀浆和[3H]-黄体酮作为参考物质的的胞质液制备物的促孕激素受体结合试验中，这些化合物表现出对促孕激素受体的亲合性。
另外，在使用来自兔海马的细胞质匀浆和[3H]-醛固酮作为参考物质的胞质液制备物的盐皮质激素受体(MR)结合试验中，这些化合物表现出对MR的亲合性。
作为糖皮质激素抗炎作用的基本的分子机理，可以看到GR介导的细胞因子、粘附分子、酶和其它前炎症因子的转录抑制。这一抑制通过GR和其它转录因子，例如AP-1和NF-kappa-B的相互作用而产生(综述，参见Cato，A.C.B.，和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
根据本发明的通式I的化合物抑制由人单核细胞系THP-1中脂多糖(LPS)引发的细胞因子IL-8的分泌。细胞因子的浓度在上清液中用商品化的ELISA试剂盒测定。
在动物试验中，通过在巴豆油诱导的大鼠和小鼠的炎症中试验而测试通式I的化合物的抗炎作用。在这方面，乙醇溶液中的巴豆油局部给予动物的耳。测试物质也同时或在给予巴豆油前2小时被局部或全身给予。在16-24小时后，测定耳的重量，作为炎症水肿的量度，测定过氧化酶活性，作为粒细胞入侵的量度，测定弹性蛋白酶活性，作为嗜中性粒细胞入侵的量度。在这一试验中，通式I的化合物在局部给予和全身给予后都抑制上述三种炎症参数。
糖皮质激素治疗的最频繁的不期望的作用之一是所谓的“类固醇性糖尿病”[参见：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：ImmunologischeGrundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[糖皮质激素：免疫学基础，药理学和治疗准则]，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1998]。其原因是通过引起这一效应的酶的诱导和来自蛋白质降解(糖皮质激素的分解代谢作用)的游离氨基酸产生的肝脏中糖异生作用的刺激。肝脏中分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。这一酶的活性可从肝匀浆中通过光度法测定，它代表了糖皮质激素的不期望的代谢作用的很好的量度。要测定TAT的诱导，在给予测试物质后8小时处死动物，转移肝脏，测定匀浆中的TAT活性。在这一试验中在具有抗炎作用的剂量下，通式I的化合物很少诱导或不诱导酪氨酸氨基转移酶。
由于该通式的物质也具有对黄体酮受体的高亲合性，因此在动物试验中测定了新化合物的促孕激素作用。为了这一目的，在卵巢切除的大鼠上进行妊娠保持试验。在这方面，雌性大鼠在妊娠第8天测试物给予2小时后被覆盖并在麻醉下进行卵巢切除术。在妊娠第8到14天，每天用测试物质治疗动物，在第15天时，处死动物，并测定每只动物的活的和死的胎儿的数目。在空子宫的情况下，通过用10％硫化铵染色而测定植入点的数目。分子式I的新化合物在剂量达500微克/千克体重时导致很少或没有妊娠保持。如果每日剂量增加到约10毫克/千克体重时，可观察到减弱的促孕激素作用。由于这一作用，这些物质不能被用作具有典型作用谱的促孕激素。
总之，通式I的新化合物与以前使用的甾体糖皮质激素相比具有以下特性：
-非甾体结构(即物质在那些由于对具有甾体基本结构的传统
  的糖皮质激素过敏因而无法用甾体糖皮质激素治疗的病人体
  内也有效(参见：Lutz，M.E.，el-Azhary RA.，Mayo Clin.Proc.
  72，1141-1144，1997)。
-几乎具有一样好的抗炎作用，而具有较低的代谢作用
-尽管对黄体酮受体具有高的亲合性，但促孕激素作用弱。
                 适应症
由于它们的抗炎作用和另外的抗过敏作用、免疫抑制和抗增生作用，根据本发明的通式I的化合物能被用作治疗或预防哺乳动物和人的以下病理症状的药物：在这一情况下，术语“病”或“疾病”代表以下症状：(i)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肺病：
-任何原因的慢性梗阻性肺病，主要是支气管哮喘
-不同原因的支气管炎
-所有形式的限制性肺病，主要是过敏性肺泡炎
-所有形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿
-结节并和肉芽肿病，尤其是伯克病(ii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的风湿性疾病/自体免疫疾病/变性关节病：
-所有形式的风湿性疾病，尤其是风湿性关节炎、急性风湿热、
  风湿性多肌痛
-反应性关节炎
-其它原因的炎性软组织病
-变性关节病中的关节炎症状(关节病)
-创伤性关节炎疹
-任何原因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、
  皮肌炎、舍格伦综合征、still综合征、费尔蒂综合征(iii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的过敏：
-所有形式的过敏反应，如昆克水肿、枯草热、昆虫叮咬、对药
  物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、
  接触性皮炎(iv)血管炎症(脉管炎)
-结节性多动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑(v)伴随炎症、过敏和/或增生过程的皮肤病：
-特应性皮炎(主要发生于儿童)
-牛皮癣
-毛发红糠疹
-由不同病因，如辐射、化学品、烧伤等引发的红斑疾病
-大疱皮肤病
-苔藓样疾病
-瘙痒(例如由于过敏引起)
-脂溢性湿疹
-酒渣鼻
-寻常性天疱疮
-渗出性多形红斑
-龟头炎
-外阴炎
-脱发，如斑形脱发
-皮肤T细胞淋巴瘤(vi)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肾病：
-肾病综合征
-所有肾炎(vii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肝病：
-急性肝细胞分解
-不同原因的急性肝炎，如病毒性、中毒性或药物诱导的
-慢性侵蚀性和/或慢性间歇性肝炎(viii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的胃肠疾病：
-局限性肠炎(克隆病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其它原因的胃肠炎，如天生的口炎性腹泻(ix)伴随炎症、过敏和/或增生过程的直肠疾病：
-肛门湿疹
-裂
-痔
-特发性直肠炎(x)伴随炎症、过敏和/或增生过程的眼病：
-过敏性角膜炎、眼色素层炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑缘炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎(xi)伴随炎症、过敏和/或增生过程的耳鼻喉疾病：
-过敏性鼻炎、枯草热
-外耳炎，例如由接触性皮炎，感染等引起
-中耳炎(xii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的神经疾病：
-脑水肿，主要是肿瘤诱导的脑水肿
-多发性硬化
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种形式的惊厥，如婴儿点头状痉挛(xiii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的血液病：
-获得性溶血性贫血
-特发性血小板减少(xiv)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肿瘤疾病
-急性淋巴细胞白血病
-噁性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-广泛的转移，主要在乳腺、支气管和前列腺癌(xv)伴随炎症、过敏和/或增生过程的内分泌疾病
-内分泌眶病
-甲状腺危象
-德·奎尔万甲状腺炎
-桥本甲状腺炎
-甲状腺功能亢进(xvi)器官和组织移植，移植物对宿主疾病(xvii)严重的休克症状，例如过敏性休克、系统性炎症反应综合征(SIRS)(xviii)替代疗法，有：
-先天性原发肾上腺功能不全，例如先天性肾上腺征综合征
-获得性原发肾上腺功能不全，例如艾迪生病、自体免疫肾上腺
  炎、传染后的、肿瘤、转移等
-先天性继发肾上腺功能不全，例如先天性垂体功能减退症
-获得性继发肾上腺功能不全，传染后的、肿瘤等(xix)伴随炎症、过敏和/或增生过程的呕吐
-例如在细胞抑制剂诱导的呕吐中与5-HT3-拮抗剂组合。(xx)发炎引起的疼痛，例如腰痛。
根据本发明的通式I的化合物也可被用于上面未提到的现在使用糖皮质激素的其它病理症状的治疗与预防(参见Hatz，H.J.，glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上面提到的适应症(i)到(xx)均在Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)中有详细描述。
上面提到的病理症状下的治疗作用，合适的剂量不同，它依赖于，例如，通式I的化合物的活性强度、宿主、给药方式和要治疗的症状的类型和严重性，以及作为预防药物或是治疗药物而使用。
另外，本发明提供
(i)根据分子式I的化合物的一种或其混合物用于生产治疗疾
   病的药物的用途；
(ii)治疗疾病的方法，所述方法包含给予一定量的根据本发明
   的化合物，该量抑制疾病，且该量的化合物被给予需要这
   种药物的患者；
(iii)治疗疾病的药物组合物，所述治疗包含根据本发明的化合
   物之一或其混合物和至少一种药物辅料和/或赋形剂。
通常，在动物中，当每日剂量在每千克体重1微克到100000微克本发明的化合物的范围内时，预期满意的结果。在较大的哺乳动物，例如人体中，推荐的每日剂量在每千克体重1微克到100000微克的范围内。优选的剂量是每千克体重10到30000微克，更优选的剂量是每千克体重10到10000微克。例如，这一剂量适于每日几次给予。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，可以给予远高于上述剂量的单次剂量。
基于这种新化合物的药物制剂的配方可以以本领域公知的方式，通过将活性成分与通常用于盖伦制剂的赋形剂、填料、影响降解的物质、结合剂、润湿剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等一起加工并转化成期望的给药形式而进行。在这种情况下，参见Remington′s Pharmaceutical Science，第15版，Mack PublishngCompany，East Pennsylvania(1980)。
对于口服给药，尤其是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂均适合。
对于非胃肠给药，注射和输注制剂是可能的。
对于关节内注射，可用相应制备的晶体混悬剂。
对于肌内注射，可用水和油注射溶液或混悬液和相应的保存制剂。
对于直肠给药，新化合物可以以栓剂、胶囊剂、溶液剂(例如灌肠剂的形式)和软膏剂的形式使用以进行全身和局部治疗。
对于新化合物的肺部给药，化合物可以以气雾剂和吸入剂形式使用。
对于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻窦的局部施用，新化合物可将相应的药物制剂用作滴剂、软膏剂和酊剂。
对于局部施用，凝胶、软膏剂、油膏剂、乳膏剂、糊剂、散剂、乳剂和酊剂配方是可能的。在这些制剂中通式I的化合物的剂量应该在0.01％-20％的范围内以实现合适的药理作用。
本发明也包括作为治疗活性成分的根据本发明的通式I的化合物。另外，作为治疗活性成分的本发明的通式I的化合物和药学相容的及可接受的辅料和赋形剂一起是发明的一部分。本发明也包括含有本发明的药学活性化合物或其混合物和药学相容的盐或药学相容的辅料和赋形剂的药物组合物。
特别是，下列化合物显示特别有效的药学作用。在这种情况下，第二个化合物是这组中优选的化合物。
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
                实施例
根据本发明的通式I的化合物可如下制备：
               制备方法
(1)通式II的羰基化合物
Figure A9981585200281
其中，A、B、Ar、R1和R2具有分子式I中所指明的意义，此化合物在催化剂或烷基金属化合物，例如格氏试剂或烷基锂的存在下与通式为CnF2n＋1-SiR3的化合物反应形成分子式I的化合物，其中R3具有分子式I中所指明的意义。作为催化剂，氟化物盐或碱性化合物如碱金属碳酸盐是合适的(J.Am.Chem.Soc.111，393(1989))。
(2)通式III的化合物
Figure A9981585200282
其中，A、B、Ar、R1、R2和R3具有分子式I中所指明的意义，并且FG意为离去基团，该化合物和化合物Ar-NH-R9反应，其中R9意为氢原子或C1-C5酰基，Ar具有通式I中描述的意义，然后基团R9任选地被脱去而获得分子式I的化合物。在这种情况下，通式III的化合物可以任选地仅作为中间产物形成，例如它可以是从相应的羧酸作为中间产物形成的酰基氯。作为离去基团，可以提到例如氟、氯或溴原子或甲苯磺酸基团。
(3)通式IV的化合物其中，A、R1、R2和R3具有分子式I中所指明的意义，其在溶剂中或无溶剂条件下和分子式为Ar-NH-R9的化合物反应，其中R9和Ar具有2中所指明的意义，然后基团R9被脱去获得B为CH2的分子式I的化合物。
(4)分子式I的化合物，其中R4意为氢原子，和合适的试剂反应得到基团R4具有分子式I中其它意义的化合物。其实例是相应的羟基化合物的醚化或酯化作用。
上述方法的变体中，1和2适于通式I的所有化合物的制备。
对于第三个变体，可制备通式I的化合物，其中
B代表CH2基团。
任选地，根据上述方法之一制备的化合物，其中A是被任选地取代的芳环，其可根据已知方法在该芳族基团上被选择性地取代。这些方法的实例是多重键的催化氢化、硝化和卤化。
在实施例中所用起始原料如下制备：起始原料的制备3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酸
根据J.Org.Chem.40(1975)3497，16.7克2-甲氧苯基乙腈，158毫升三异丙胺基锂(lithium triisopropylamide)(2摩尔溶液)和46.7毫升1，2-二氯乙烷在96毫升四氢呋喃和58.6毫升六甲基磷酸三酰胺中相互反应。获得5.6克1-(2-甲氧苯基)-环丙基-腈，沸点为104-115℃/0.1毫巴，它如上述进一步反应得到3-(1-苯基-环丁基)-2-氧-丙酸。这样就获得了3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酸的油状物。4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
1.3克无水氯化锌和13.2克颗粒状锰在100毫升四氢呋喃中加热至沸，并和0.2毫升甲代烯丙基溴沸腾30分钟。接着在加热沸腾下，在两小时内逐滴加入25克甲代烯丙基溴和17克三氟丙酮酸乙酯在80毫升四氢呋喃中的溶液，并再沸腾1小时。接着在用冰冷却的同时加入饱和氯化胺溶液和300毫升乙酸乙酯，在0℃搅拌30分钟，分离的乙酸乙酯相用饱和氯化胺溶液洗涤，并再用水洗涤三次。用硫酸钠干燥并蒸发浓缩溶剂，剩余物真空蒸馏。获得17.6克2-羟基-4-亚甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，沸点为48℃/1百帕(hPa)。
0.8克无水氯化铝加到5毫升4-氟苯甲醚和0.9克2-羟基-4-亚甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯中。室温搅拌40小时后，将其加入冰冷的2N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用1N盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。经过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1∶1)进行色谱分离后，获得1克4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，其闪点为38-39℃。
1.9克4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯和40毫升氢氧化钾的甲醇溶液(10％)回流2小时。溶剂真空蒸发浓缩后，加入水，用己烷萃取，分离的水相用6N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯相用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。剩余物从己烷中结晶。获得1.55克4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸，其闪点为102-104℃。
表1的酸通过类似方法制备。
              表1
Figure A9981585200311
           Zn(≠H)     闪点(℃)
Z2＝OCH3  98-99
Z2＝Z5＝OCH3  136-137
Z2＝OCH3，Z5＝CH  106-107
Z2＝OCH3，Z4＝F  103-106
Z2＝OCH3，Z5＝Cl  103-105
Z2＝OCH3，Z4＝Br  115-116
Z2＝OCH3，Z5＝C3H7  106
Z2＝OCH3，Z5＝CH(CH3)2  137-137
通过根据标准方法的转化，其它酸从以上酸或它们的前体得到：4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸
标题化合物从4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯、氰化锌和四-三苯基膦-钯在二甲基甲酰胺中在140℃获得。皂化后，获得标题化合物的无定形粉末。4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸
在10毫升乙醚中的3.2克4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯加入到在23毫升乙醚的24.2毫摩尔甲基溴化镁中。20小时后，加入氯化铵溶液，分离醚相，干燥并蒸发浓缩。2.4克残余物溶解于10毫升二氯甲烷中，和714克2-三甲基甲硅氧基-丙烯酸乙酯混合，冷却到-70℃并和0.27毫升氯化锡(IV)混合。15分钟后，将溶液加入碳酸钾溶液中。用乙醚萃取后，有机相用水洗涤，干燥并蒸发浓缩。这样获得的500毫克4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸乙酯和在乙醇/水(2∶1，v/v)中的8.6毫升1M氢氧化钠在室温下搅拌3小时。加水后，它被用乙醚萃取，水相用1M盐酸酸化并用乙醚萃取。干燥并蒸发浓缩后，获得410毫克4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸的浅黄色油状物。4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过与以上实施方案相似的方法获得，其闪点为58-60℃。4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-氧-戊酸通过与以上实施方案相似的方法获得，为油状物。4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧-戊酸
1.69克1-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基)-1-甲基-乙醇通过常规方式由在35毫升乙醚中的1.7克2，3-二氢-苯并呋喃基-7-羧酸甲酯和在四氢呋喃中的7毫升3摩尔甲基氯化镁溶液获得。该产物以与描述4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸的相似方法反应。获得1.8克标题化合物的黄棕色油状物。4-(3-氯-2-甲氧苯基)-2-氧-戊酸
将8.2毫升碘甲烷加入到在88毫升二甲基甲酰胺中的10克3-氯水杨酸和18克碳酸钾中，混合物搅拌过夜。它以水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。剩余物在球形管中蒸馏。获得10克3-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯，沸点为100℃/0.17毫巴。
该酯通过与描述4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸的相似方法反应。获得8克标题化合物的淡黄色油状物。4-(6-氟-2-甲氧苯基)-2-氧-戊酸
18克标题化合物的淡黄色油状物由18克6-氟水杨酸通过与描述4-(3-氯-2-甲氧苯基)-2-氧-戊酸的相似方法反应获得。4-甲苯磺酸-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-酯
810毫克4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸在20毫升醚中用190毫克氢化锂铝还原。加入碳酸氢钠水溶液后，分离醚相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩，剩余物在球形管中蒸馏。获得700毫克2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇，将它溶于7毫升吡啶中并在0℃与440毫克4-甲苯磺酰氯混合。在0℃放置2天后，它被真空蒸发浓缩，并分散到1M盐酸和乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用1M盐酸洗涤几次，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。这样获得标题化合物，其闪点为93-94℃。4-甲苯磺酸-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2-三氟甲基-戊基]-酯与前面的说明相似地制备，其闪点为48-50℃。2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基-丙基]-2-三氟甲基-环氧乙烷
3.5克2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊醇和3.45克三苯基膦溶于50毫升四氢呋喃中，并在0℃以3份和2.5毫升偶氮二羧酸二乙酯混合。在0℃1小时后，在室温再搅拌16个小时，接着回流7小时，再在室温下搅拌48小时。蒸发浓缩后，加入己烷-异丙醚混合物，过滤，滤液在硅胶上色谱分离。用己烷/乙酸乙酯洗脱的产物在球形管中蒸馏，其沸点为100℃/0.5毫巴。2-[2-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-甲基-丙基]-2-三氟甲基-环氧乙烷通过与上述实施例相似的方法获得，其沸点为120℃/0.04毫巴。4-溴-5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯
23克3-溴-4-硝基-1，2-二甲苯悬浮在200毫升吡啶和600毫升水中，并在60℃与260克高锰酸钾逐步混合，由此温度上升到90℃。混合液再加热到95℃2小时，过滤，滤液用盐酸酸化并用乙醚萃取。蒸发浓缩溶剂后，获得27克3-溴-4-硝基邻苯二甲酸。
12克该酸加热到220℃15分钟，并接着在球形管中蒸馏。在0.03百帕下，蒸馏10克3-溴-4-硝基邻苯二甲酸酐。
将酸酐溶解在120毫升二甲基甲酰胺中，并在0℃下缓慢与78.8毫升0.5摩尔/升硼氢化钠二甲基甲酰胺溶液混合。在0℃下3小时后，小心加入2N盐酸并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钾溶液洗涤后，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩乙酸乙酯相，获得6.6克4-溴-5-硝基邻羟甲基苯甲酸内酯。
将6.6克4-溴-5-硝基邻羟甲基苯甲酸内酯溶于45毫升乙醇中并逐滴加入到65克硫酸亚铁、220毫升水和65毫升氨(33％)的加热到60℃的混合物中并彻底搅拌。在60℃下2小时后，混合物用200毫升乙醚吸附性地沉淀5次。乙醚相蒸发浓缩。得到残余物，4.1克4-溴-5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯，其闪点为176-180℃。6-溴-5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5硝基邻苯二甲酸酐通过与上述相似的方法由4-溴-5-硝基-1，2-二甲苯获得。
通过与乙醇沸腾，由上述获得2-溴-6-乙氧羰基-3-硝基-苯甲酸和3-溴-2-乙氧羰基-4-硝基-苯甲酸的混合物。
将1.2毫升乙二酰氯在0℃小心地逐滴加入到7.2毫升0.66摩尔/升二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液中。溶液在0℃搅拌1小时，室温搅拌5分钟。真空蒸发浓缩后，剩余物悬浮在7毫升乙腈中，冷却到-35℃并一滴一滴地与1.5克酯混合物混合。在同样温度下1小时后，它被冷却到-70℃，逐滴加入2.4毫升2摩尔/升硼氢化钠的二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌20小时，加水，用碳酸钾碱化，并用乙醚萃取。乙醚相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得5-溴-6-硝基邻羟甲基苯甲酸内酯和6-溴-5-硝基邻羟甲基苯甲酸内酯的混合物，此混合物在硅胶上以己烷/Z酸乙酯(95∶5)分离。
氨基邻羟甲基苯甲酸内酯的还原如上述进行。获得6-溴-5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯，其闪点为235-241℃。
表2的邻羟甲基苯甲酸内酯通过相似的方法获得。
    表2
    X3a/X3b    闪点[℃]
CH3/H  152-156
CH3/CH3  94-97
C2H5/H  137-140
C2H5/C2H5  95-96
5-乙酰氨基邻羟甲基苯甲酸内酯
3克5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯、10毫升乙酸酐和30毫升四氢呋喃回流1小时。冷却后析出的晶体抽提，并用异丙醚洗涤。获得3.3克标题化合物，其闪点大于300℃。6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
60克2-甲基-5-硝基苯乙苯酮，38.5克2，2-二甲基-1，3-丙二醇和6克对甲苯磺酸在有水分离器的1升甲苯中沸腾，直到不再产生水。溶液用碳酸氢钾洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。由戊烷中获得71.7克缩酮的晶体。
后者在1.5升吡啶和4.5升水中用350克高锰酸钾如上述生产4-溴-5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯的一样被氧化。获得56.4克4-硝基-2-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧六环-2-基)-苯甲酸。
52克该酸在500毫升甲醇和500毫升乙酸乙酯中用10克钯/碳(10％)氢化。从戊烷中获得45.5克氨基化合物的晶体。
10克该胺和100毫升浓盐酸回流2小时。溶剂通过真空蒸发浓缩，剩余物和15.7克盐酸羟胺、8.4克氢氧化钾、120毫升乙醇和50毫升水回流12小时。它用水稀释，并抽提晶体。干燥后，获得3.5克6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮，其闪点为291-296℃。6-氨基-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮由2-甲基-5-硝基苯丙酮通过类似的方法获得，其闪点为89-93℃。6-乙酰胺基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
该化合物通过由6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮得到5-乙酰胺基邻羟甲基苯甲酸内酯相似的方法获得，仅回流6天，并接着加水，用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发浓缩溶剂后，获得标题化合物的晶体，其闪点为223-229℃。5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
1.7克4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸溶于25毫升二甲基乙酰胺中，并在-8℃下在氩气中与0.37毫升亚硫酰氯混合。在-3到+3℃间搅拌20分钟后，加入700毫克5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯。室温搅拌1.5小时，接着与水混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，溶剂蒸发浓缩后，粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(80∶20)色谱分离，获得1.5克5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯泡沫。5-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯和4-(4-溴-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为136-140℃。5-[4-(3-氯-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯和4-(3-氯-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得标题化合物的米色泡沫。5-[4-(6-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯和4-(6-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为175-179℃。5-{3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯和3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为190-202℃。5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯和3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为190-193℃。5-[4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯和4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得其白色泡沫。6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
由6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，闪点为171-173℃。4-乙基-6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-2，3-苯并噁嗪-1-酮
由6-氨基-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为157-158℃。6-[4-(6-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
由6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和4-(6-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为178-181℃。6-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
由6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为222-227℃。6-[4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
由6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧-戊酸通过类似于上述合成5-[4-(4-碘-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯的方法获得，其闪点为171-177℃。
下面的实施例用于更详细地解释本发明。其它化合物可通过使用同系/类似试剂制备。所必需的起始化合物如上面“起始化合物”中所述。
               实施例1(方法1)5-{2-羟基-3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
500毫克5-{3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯在氩气中溶于15毫升二甲基甲酰胺中，并和0.77毫升三氟甲基-三甲基甲硅烷和500毫克碳酸铯在用冰冷却下混合。室温下搅拌18小时后，加入5毫升1摩尔/升氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，加入几滴水，并在室温下搅拌一小时。加入100毫升水后，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。粗产物在硅胶上色谱分离。用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，获得纯的标题化合物。
对映异构体混合物通过手性载体(CHIRALPAK AD(R)，DAICEL公司)，用己烷/2-丙醇/乙醇(900∶25∶25，vvv)色谱分离。这样获得
(+)-对映异构体，其闪点为200-208℃，[α]D＋106.9°°(c＝0.5，CHCl3)
(-)-对映异构体，其闪点为195-208℃，[α]D－104.9°(c＝0.5，CHCl3)
                          实施例25-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-氧-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯通过与实施例1相似的方法获得，其闪点为170-179℃(外消旋体)。
                        实施例3(方法2)5-[2-羟基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
400毫克2-羟基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸在5毫升二甲基乙酰胺中在0℃下与0.23毫升亚硫酰氯混合。在0℃下搅拌30分钟后，加入在2毫升二甲基乙酰胺中的390毫克5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯，混合物在这一温度下再搅拌4小时。接着加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后，粗产物在硅胶上色谱分离。用己烷/乙酸乙酯(50∶50)洗脱，获得标题化合物的晶体，其闪点为134-135℃。
在外消旋体分离后，获得
(+)-对映异构体，其闪点为135-136℃，[α]D＋192.2°°(c＝1，CHCl3)
(-)-对映异构体，其闪点为136-137℃，[α]D－194.8°°(c＝1，CHCl3)
表3的化合物类似地获得。
                 表3
实施例        Zn(≠H)     闪点(℃) 异构现象或[α]D(c＝0.5)(1)
    4 Z2＝Z5＝OCH3   145 外消旋体
    5 Z2＝OCH3，Z5＝CH3   126-127 外消旋体
    6 Z2＝OCH3，Z5＝CH3   169-170 (+)-形式
    7 Z2＝OCH3，Z5＝CH3   169 (-)-形式
    8 Z2＝OCH3Z5＝CH(CH3)2   135 外消旋体
    9 Z2＝OCH3，Z5＝C3H7   120-122 外消旋体
    10 Z2＝OCH3，Z4＝F   180-181 外消旋体
    11 Z2＝OCH3，Z5＝F   140-141 外消旋体
    12 Z2＝OCH3，Z6＝F   171-174 外消旋体
    13 Z2＝OCH3，Z3＝Cl   72-74 外消旋体
    14 Z2＝OCH3，Z5＝Cl   141 外消旋体
    15 Z2＝OCH3，Z5＝Cl   106-108 +105.5(1)
    16 Z2＝OCH3，Z5＝Cl   105-207 -97(1)
    17 Z2＝OCH3，Z4＝Br   144-145 外消旋体
    18 Z2＝OCH3，Z4＝Br   176-177 (+)-对映异构体
    19 Z2＝OCH3，Z4＝Br   177-178 -139.6
    20 Z2＝OCH3，Z4＝I   175-180 外消旋体
    21 Z2＝OCH3，Z4＝CN   135-136 外消旋体
(1)表中光学活性的化合物通过类似于实施例1的方法分离，除非特别指出，测定在甲醇中进行。
如果实施例3中用6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮或6-氨基-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-l-酮，而不是5-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯，则可获得表4中所列出的实施例。
                         表4
Figure A9981585200431
实施例         Zn(≠H)  Y4    闪点(℃) 异构现象或[α]D(c＝0.5)(1)
   22  Z2＝OCH3  CH3  161-163 外消旋体
   23  Z2＝OCH3  CH3  173-175 -54.7
   24  Z2＝OCH3  CH3  173-175 +52.2
   25  Z2＝OCH3  C2H5  164 外消旋体
   26  Z2＝OCH3  C2H5  190-191 (+)-形式
   27  Z2＝OCH  C2H5  190-191 -161.3(CHCl3)
   28  Z2＝OCH3，Z5＝CH3  CH3  166-167 外消旋体
   29  Z2＝OCH3，Z5＝F  CH3  165 外消旋体
   30  Z=OCH3，Z5＝F  CH3  188-189 (+)-形式
   31  Z2＝OCH3，Z5＝F  CH3  187-188 132.8(CHCl3)
   32  Z2＝OCH3，Z5＝F  C2H5  126-128 外消旋体
   33  Z2＝OCH3，Z5＝F  C2H5  170-171 -147.4
   34  Z2＝OCH3，Z5＝F  C2H5  171 (+)-形式
   35  Z2＝OCH3，Z6＝F  CH3  209-219 外消旋体
   36  Z2＝OCH3，Z5＝Cl  CH3  182-184 外消旋体
   37  Z2＝OCH3，Z5＝Cl  CH3  198-199 +90.0
   38  Z2＝OCH3，Z5＝Cl  CH3  197-198 -90.2
   39  Z2＝OCH3，Z4＝Br  CH3  206-207 外消旋体
   40  Z2＝OCH3，Z4＝Br  CH3  194-198 (+)-形式
   41  Z2＝OCH3，Z4＝Br  CH3  196-198 -122.2(CHCl3)
(1)表中光学活性的化合物通过类似于实施例1的方法分离，除非特别指出，测定在甲醇中进行。
                   实施例425-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
在15毫升二甲基甲酰胺中的688毫克5-乙酰氨基邻羟甲基苯甲酸内酯(acamidophthalide)在0℃时在氩气下和108毫克80％氢化钠/油悬浮液混合。在这一温度下搅拌10分钟后，加入556毫克4-甲苯磺酸-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-三氟甲基-戊基]-酯。在60℃搅拌16小时后，它被加入到1M盐酸中，用碳酸钾中和，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，粗产物在硅胶上色谱分离。用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，获得标题化合物的晶体，其闪点为148-149℃。
                   实施例436-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
584毫克2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基-丙基]-2-三氟甲基-环氧乙烷、282毫克6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和1毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2[1H]-嘧啶酮被加热到120℃，加热6小时。加入1毫升四氢呋喃后，它在硅胶上色谱分离，用己烷/乙酸乙酯/四氢呋喃(55∶40∶5)洗脱标题化合物，其闪点为178-179℃。
                  实施例445-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
225毫克5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯在4.5毫升二氯甲烷中于0℃下与2.48毫升1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液混合。在0℃下搅拌3小时后，将混合物加到水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。剩余物用己烷磨碎后，获得标题化合物的晶体，其闪点为196-199℃。
                       实施例456-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮由6-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮经过与合成5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯相似的方法获得，其闪点为236-244℃。
                       实施例466-[2-羟基-4-(5-氟-2-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮由6-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮通过与合成5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯相似的方法获得，其闪点为234-236℃，
(+)-对映异构体，闪点为230-234℃，[α]D＋34°°(c＝0.5)
(-)-对映异构体，闪点为230-232℃，[α]D－34.1°°(c＝0.5)。
                       实施例476-[2-羟基-4-(2-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮由6-[2-羟基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮通过与合成5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯相似的方法获得，其闪点为164℃，
(+)-对映异构体，闪点为191-192℃，[α]D＋161.5°°(c＝0.5，CHCl3)
(-)-对映异构体，其闪点190-191℃，[α]D－161.3°°(c＝0.5，CHCl3)
表5A和5B中的实施例通过相似的方法获得。表5A
Figure A9981585200471
实施例 B       Zn(＝H)     闪点(℃) 异构现象或[α]D(c＝0.5)(1)
    48  C＝O     Z2＝OH   222-224     外消旋体
    49  C＝O  Z2＝Z5＝OH   265-267     外消旋体
    50  C＝O     Z2＝OH，Z5＝CH3   215-217     外消旋体
    51a  C＝O     Z2＝OH，Z5＝CH3   173-174     (+)-形式
    52  C＝O     Z2＝OH，Z5＝CH3   174-175     (-)-形式
    53  C＝O     Z2＝OH，Z5＝CH(CH3)2   163-165     外消旋体
    51b  C＝O     Z2＝OH，Z5＝C3H7     162     外消旋体
    54  C＝O Z2＝OH，Z4＝F   240-242     外消旋体
    55  C＝O Z2=OH，Z5＝F   207-211 +166°(CHCl3)
    56  C＝O Z2=OH，Z5＝F   207-211 -165.8°(CHCl3)
    57  C＝O Z2＝OH，Z6=F   215-225     外消旋体
    58  C＝O Z2＝OH，Z5＝Cl   220-221     外消旋体
    59  C＝O Z2=OH，Z5＝Cl ＞100℃分解 (+)-对映异构体
    60  C＝O Z2＝OH，Z4＝Br   224-226     外消旋体
    61  CH2 Z2＝OH，Z5＝F   156-157     外消旋体
    62  CH2 Z2=OH，Z5＝F   157-159     +23.5
    63  CH2 Z2=OH，Z5＝F   157-159     -18.7
    64  C＝O Z2＝OH，Z4＝Br   224-226     外消旋体
(1)表中光学活性的化合物通过类似于实施例1的方法分离。除非特别指出，测定在甲醇中进行。
                 表5B
Figure A9981585200481
实施例    B       Zn(＝H)     闪点(℃) 异构现象或[α]D(c＝0.5)(1)
    6566676869  C＝OC＝OC＝OC＝OC＝O Z2＝OH，Z5＝FZ2＝OH，Z5＝FZ2＝OH，Z6＝FZ2＝OH，Z4＝BrZ2＝OH，Z4＝Br    234-236232-234240-252248-250249-251     外消旋体+34.5外消旋体外消旋体+20.0(c＝0.5，THF)
(1)表中光学活性的化合物通过类似于实施例1的方法到分离。除非特别指出，测定在甲醇中进行。
              实施例70(方法5)5-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
44毫克5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯在1毫升二甲基甲酰胺中和28毫克碳酸钾及50毫克碘乙烷在室温下搅拌24小时。接着它与水混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，溶剂蒸发浓缩后，获得35毫克5-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯，其闪点为108℃。
表6的化合物通过与上述实施例相似的方法获得。
                      表6
Figure A9981585200491
实施例       R     试剂   闪点(℃)    异构现象或[α]D(c＝0.5)(1)
    71     CH(CH3)2    BrCH(CH3)2  153-154   外消旋体
    72   CH2CH＝CH2   BrCH2CH＝CH2     152   外消旋体
    73    CH2CH≡CH   BrCH2CH≡CH  187-189   外消旋体
    74     CH2Ph     BrCH2Ph     93   外消旋体
    75     CH2CN     BrCH2CN  170-172   外消旋体
    76     CH2COOC-(CH3)3    BrCH2COOC-(CH3)3     145   外消旋体
    77    CH2COOC-(CH3)3    BrCH2COOC-(CH3)3     143     -131.5
    78    CH2COOC-(CH3)3    BrCH2COOC-(CH3)3  142-143     +132
    79     CHF2  ClCF2COOHCHF2     163   外消旋体
    80     CH2OCH3     ClCH2OCH3   126-127   外消旋体
    81    CH2OC2H5     ClCH2OC2H5   113-114   外消旋体
    82  CH2CH2OCH3   ClCH2CH2OCH3   168-169   外消旋体
(1)表中光学活性的化合物通过类似于实施例1的方法分离。除非特别指出，测定在甲醇中进行。
                实施例83(-)-4-溴-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
55毫克(-)-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯在1毫升二甲基甲酰胺中在氮气下于2℃和18毫克N-溴丁二酰亚胺混合。在这一温度2小时后，它用20毫升乙酸乙酯稀释，用水萃取，有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。在硅胶柱上色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱获得标题化合物的晶体，其闪点为228-232℃。
                   实施例84(-)-4-溴-5-[4-(3-溴-5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
如果在前一实施例中44毫克N-溴丁二酰亚胺用于100毫克(-)-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯，在硅胶上色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱获得标题化合物的晶体，其闪点为144-146℃。
                    实施例855-[4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基(pentanoyl-amino))-邻羟甲基苯甲酸内酯
由5-[4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基-4-甲基-2-氧-戊酰胺基)-邻羟甲基苯甲酸内酯通过类似于实施例1的方法获得，其闪点为182-185℃。
                       实施例866-[4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基)-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮由6-[4-(2，3-二氢-7-苯并呋喃基-4-甲基-2-氧-戊酰胺基)-1-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮通过类似于实施例1的方法获得，其闪点为215-220℃。
                 药理学实施例
在使用由大鼠胸腺匀浆和作为参考物质的10纳摩尔/升[3H]-地塞米松(参见：Lefebvre等，J.Steroid Biochem.33，557-563，1989)组成的胞质液制备物的糖皮质激素受体试验中，分子式I的化合物表现出对GR的很高的亲和性(见表)。
               GR-值表
化合物 IC50摩尔/升
I  2.8.e-9
II  2.3.e-9
III  4.6.e-9
IV  4.9.e-9
V  2.6.e-9
地塞米松  2.0.e-8
″e″表示自然对数的底。
表中提到的化合物是以下特别优选的化合物：
i：5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
ii：5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
iii：6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基l4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
iv：6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基l-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
v：6-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
根据本发明的通式I的化合物抑制由脂多糖(LPS)引发的人单核细胞系THP-1中细胞因子IL-P的分泌。细胞因子的浓度在上清液中通过商品化的ELISA试剂盒(参见：Welker等，Int.Arch.AllergyImmunol.，109，110-115，1996)测定。在浓度为1微摩尔/升时，化合物表现出最高的50-80％的细胞因子分泌抑制。
通式I的化合物的抗炎作用在动物试验中通过测定大鼠和小鼠中由巴豆油诱导的炎症得到测定(参见：Tubaro等，Agents Actions，17，347-349，1985)。在这方面，乙醇溶液中的巴豆油局部给予到动物的耳中。测试物质也同时或在给予巴豆油前2小时的时候局部或全身给予。16-24小时后，耳的重量作为炎症水肿的量度得到测定，过氧化酶活性作为粒细胞入侵的量度得到测定，弹性蛋白酶活性作为嗜中性粒细胞入侵的量度得到测定。在本实验中，通式I的化合物在局部和全身给予后都抑制上述三个炎症参数。
为测定TAT诱导，在给予测试物质后6小时，处死动物，转移其肝脏，测定匀浆中的TAT活性(参见：Diamandstone等，Anal.Biochemistry，16，395-401，1966)。在10-30毫克/千克体重的剂量下，化合物抑制约50-80％的炎症并在这一剂量范围内诱导动物肝脏内酪氨酸氨基转移酶增至起始值的1-4倍。由于该通式的物质也对黄体酮受体有很高的亲和性，该新的化合物在动物试验中的促孕激素作用得到测定。为这一目的，妊娠保持测试在切除卵巢的大鼠上进行(参见：Neumann等，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，34，296-318，1984)。在这方面，雌性大鼠在妊娠第8天给予物质2小时后被覆盖并在麻醉下进行卵巢切除术。在妊娠第8-14天，每日用测试物质治疗动物，在第15天，处死动物，测定每只动物活的和死的胎儿的数目。在空子宫的情况下，通过用10％硫化胺溶液染色计算植入点。分子式I的新化合物在剂量高达500微克/千克体重时导致很少或没有妊娠持保持。在剂量高达500微克/千克体重时，分子式I的新化合物很少或没有促孕激素作用；当每日剂量增加到10毫克/千克体重时，观察到降低的促孕激素作用。
尤其是下面的化合物表现出特别有效的药学作用：
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
由于它们的抗炎作用和另外的抗过敏、免疫抑制和抗增生作用，根据本发明的通式I的化合物能被用作治疗或预防哺乳动物和人的以下病理症状的药物：在这种情况下，术语“病”或“疾病”代表下列适应症：适应症：
(i)    肺病
(ii)风湿性疾病/自体免疫疾病/变性关节疾病
(iii)过敏
(iv)血管炎症(脉管炎)
(v)皮肤病
(vi)肾病
(vii)肝病
(viii)胃肠疾病
(ix)直肠疾病
(x)眼病
(xi)耳鼻喉疾病
(xii)神经疾病
(xiii)血液病
(xiv)肿瘤疾病
(xv)内分泌疾病
(xvi)移植
(xvii)严重的休克症状
(xviii)具有肾上腺功能不全的替代疗法
(xix)呕吐
(xx)炎症引起的疼痛(例如腰痛)。
根据本发明的通式I的化合物也能用于上面未提到的现在使用合成糖皮质激素的其它的病理症状的治疗或预防。(对此参见：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
对于上述病理症状下的治疗作用，合适的剂量不相同，它依赖于，例如通式I的化合物的活性强度、宿主、给药方式，和要治疗的病理症状的类型和严重程度，以及是用于预防药或是治疗药。

Claims (26)

1.至少一种通式I的化合物以及如果通式I中B代表CH2，通式I的化合物与酸的生理相容的盐用于生产具有抗炎作用的药物的用途，
Figure A9981585200021
其中
R1和R2相同或不同，代表氢原子、C1-C5烷基，或者和链碳
    原子一起代表总共有3-7个键的环，
R3代表C1-C5烷基或部分或全部氟代的C1-C5烷基，
A代表基团
Figure A9981585200022
(虚线意为接合位置)，其中R4意为氢原子、C1-C5烷基、
C1-C10酰基、C3-C10烷氧羰基烷基、C2-C5氰烷基、C3
-C10未取代的或取代的烯丙基、C3-C10未取代的或取代
的炔丙基、C2-C5烷氧烷基、部分或全部为氟原子取代的
C1-C5烷基，
R5到R8相同或彼此不同，选自氢或卤原子或C1-C5烷氧
    基，
且R4和R5一起意为具有5-7个键的杂环，除了氧原子之
外它可以含有至少一个选自氧、氮、硫的其它杂原子，
B代表羰基或CH2，且
Ar代表环体系，选自部分通式2-5的组，其中
基团X3a、X3b、X4、X6、X7(在部分分子式2和3中)以及Y4、Y5、Y7和Y8(在部分分子式4和5中)相同或不同，选自氢原子、C1-C5烷基、部分或全部氟代的C1-C5烷基，
而且，基团X4、X6、X7(在部分分子式2和3中)或Y5、Y7和Y8(在部分分子式4和5中)选自卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷酰氧基。
2.根据权利要求1的至少一种通式I的化合物用于生产治疗至少一种大部分伴随炎症、过敏和/或增生过程的以下疾病的药物的用途：
(i)肺病
(ii)风湿性疾病/自体免疫性疾病/变性关节疾病
(iii)过敏
(iv)血管炎症(脉管炎)
(v)皮肤病
(vi)肾病
(vii)肝病
(viii)胃肠疾病
(ix)直肠疾病
(x)眼病
(xi)耳鼻喉疾病
(xii)神经疾病
(xiii)血液病
(xiv)肿瘤疾病
(xv)内分泌疾病
(xvi)移植
(xvii)严重的休克症状
(xviii)具有肾上腺功能不全的替代疗法
(xix)呕吐
(xx)炎症引起的疼痛(例如腰痛)。
3.根据权利要求1或2的用途，其中如果通式I的化合物可以以不同的立体异构体形式存在，则通式I的化合物是外消旋体的形式。
4.根据权利要求1或2的用途，其中如果通式I的化合物可以以不同的立体异构体形式存在，则通式I的化合物是独立存在的立体异构体形式。
5.根据权利要求1、2、3或4的用途，特征在于通式I的化合物中的C1-C5烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。
6.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中卤原子Y5、Y7、Y8选自氟、氯或溴。
7.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中R1和R2和链碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
8.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中全氟代的C1-C5烷基是全氟代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。
9.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中部分氟代的C1-C5烷基是5，5，5，4，4-五氟戊基或5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。
10.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C3-C10烷氧羰基烷基是羧甲基、叔丁氧甲基或乙氧甲基。
11.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C2-C5氰烷基是氰甲基、1-氰乙基或2-氰乙基。
12.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C3-C10烯丙基是未取代的烯丙基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、2-甲基烯丙基、3-甲基烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、苯烯丙基或3-环己基烯丙基。
13.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C3-C10炔丙基是未取代的炔丙基、甲基炔丙基、3-甲基炔丙基、3-苯基炔丙基或3-环己基炔丙基。
14.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C2-C5烷氧烷基是甲氧甲基、乙氧甲基或2-甲氧乙基。
15.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C1-C5烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基或3-甲基丁氧基。
16.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C1-C5全氟烷氧基是全氟代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基或3-甲基丁氧基。
17.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C1-C5烷酰基是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基。
18.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中C1-C10酰基是苯甲酰基、甲苯甲酰基、苯乙酰基、丙烯酰基、肉桂酰基或环己基羰基。
19.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中X4、X6、X7、Y4、Y5、Y7或Y8代表的C1-C5烷酰氧基是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或异戊酰氧基。
20.根据权利要求1、2、3或4的用途，其中如果通式I的化合物(B＝-CH2-)以盐存在，它们以盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐或苯甲酸酸盐的形式存在。
21.根据权利要求1或2的用途，其中使用通式I的化合物，其中
R1和R2相同或不同，代表氢原子、甲基或乙基，或者和链碳
    原子一起代表环丙基环，和/或
R3代表C1-C5全氟烷基，和/或
A代表基团
Figure A9981585200061
(虚线意为接合位置)，
其中
R4意为氢原子、甲基、乙基、丙基或2-丙基、乙酰基、
   甲氧基、乙氧基或叔丁氧羰基、氰甲基、2-氰乙基、烯
   丙基、炔丙基、甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧乙基、一
   氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、五氟乙基或九氟丁基，
R5到R8在一个或两个位置上意为氟或氯原子，在其余位
   置上是氢原子，
或者
R4和R5和苯环原子2和3一起意为呋喃、二氢呋喃或2，3-
   二氢-1，4-二噁烷环，且R6、R7和R8意为氢原子，
X3a代表氢原子或甲基，或
X3a和X3b相同或不同，且代表氢原子或甲基，
X4、X6和X7相同或不同，并相互独立地代表氢原子或氟
   原子或氯原子，和/或
Y4代表甲基、乙基、丙基、2-丙基或三氟甲基和/或
Y5、Y7和Y8相同或不同，并相互独立地代表氢原子或氟
   原子或氯原子，
其它取代基具有分子式I中所指明的意义。
22.根据权利要求1或2的用途，其中使用通式I的化合物，其中Ar代表部分分子式2或5的环体系。
23.至少一种化合物的根据权利要求1或2的用途，此化合物选自
5-{2-羟基-3-[1-(2-甲氧苯基)-环丙基]-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(3-溴-5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[2-羟基-4-(2-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
以及表3-6中和实施例85和86中的所有化合物。
24.根据权利要求1的通式I的化合物，也就是
5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
4-溴-5-[4-(3-溴-5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[2-羟基-4-(2-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-4-乙基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
6-[4-(4-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
5-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
6-{3-[1-(5-氟-2-羟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基-丙酰胺基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮
(-)-4-溴-5-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
(-)-4-溴-5-[4-(3-溴-5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-丙基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-苄氧基-5-氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(5-氟-2-甲氧甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-[2-羟基-4-(2-乙氧甲氧基-5-氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基]-邻羟甲基苯甲酸内酯
5-{2-羟基-4-[5-氟-2-(2-甲氧乙氧基)-苯基]-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰胺基}-邻羟甲基苯甲酸内酯
25.含有至少一种根据权利要求24的化合物以及药学相容的赋形剂的药物制剂。
26.至少一种根据权利要求24的化合物的用于生产药物的用途。
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