SK7212001A3 - Nonsteroidal antiinflammatories - Google Patents

Nonsteroidal antiinflammatories Download PDF

Info

Publication number
SK7212001A3
SK7212001A3 SK721-2001A SK7212001A SK7212001A3 SK 7212001 A3 SK7212001 A3 SK 7212001A3 SK 7212001 A SK7212001 A SK 7212001A SK 7212001 A3 SK7212001 A3 SK 7212001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
group
hydroxy
fluoro
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK721-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Lehmann
Konrad Krolikiewicz
Werner Skuballa
Peter Strehlke
Frank Kalkbrenner
Roland Ekerdt
Claudia Giesen
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK7212001A3 publication Critical patent/SK7212001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Použitie nesteroidných antiflogistik
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia nesteroidných zlúčenín na výrobu liečiv, ktoré vykazujú protizápalovú účinnosť, ako aj týchto samotných nesteroidných zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Okrem veľkého počtu steroidných zlúčenín, ktoré sa viažu na glukokortikoidový receptor a inhibujú zápalový proces (glukokortikoidy), sú známe tiež nesteroidné zlúčeniny, ktoré sa síce viažu na glukokortikoidný receptor, avšak u ktorých až doteraz nebol preukázaný žiadny protizápalový účinok (pozri Náture Medicín 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571). Ďalej boli opísané nesteroidné zlúčeniny, ktoré sú odvodené od steroidných zlúčenín, ktoré vykazujú afinitu ku glukokortikoidnému receptoru, a ktoré sú pravdepodobne prostredníctvom uvedeného receptora protizápalovo účinné (J. Med. Chem. 36, 3278-3285).
Tieto zlúčeniny však nevykazujú pri pokusoch na zvieratách žiadne výhody oproti steroidným glukokortikoidom, čo znamená, že ani u nich nie je možné oddeliť protizápalový účinok od metabolických účinkov, medzi ktoré napríklad patrí potlačenie funkcie nadobličiek.
Teraz sa vynašli nové nesteroidné zlúčeniny, ktoré sa dobre viažu na glukokortikoidný receptor, a ktoré prostredníctvom tejto väzby inhibujú zápalový proces. U týchto zlúčenín je možné pri pokusoch na zvieratách pozorovať zjavné odlúčenie proti zápalového a metabolického účinku, čo znamená, že tieto novo nájdené zlúčeniny sú výhodnejšie ako až doteraz opísané steroidné ale aj nesteroidné glukokortikoidy.
Podstata vynálezu
Vhodnými zlúčeninami na výrobu liečiv, ktoré vykazujú protizápalovú, to znamená antiflogistickú účinnosť, sú v rámci vynálezu nesteroidné zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo spolu s uhlíkovým atómom· reťazca znamenajú 3- až
7-členný kruh,
R3 znamená alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo čiastočne alebo celkom fluorovanú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov,
A znamená skupinu v ktorej prerušovaná čiara znamená polohu pripojenia skupiny,
R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, acylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, karbalkoxyalkylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov, kyanoalkylovú skupinu, ktorá obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, nesubstituovanú alebo substituovanú alylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov, nesubstituovanú alebo substituovanú propargylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov, e · r e reeec-rc.
J rf r· r r e n ' f
r. f r r < , , r r r r r alkoxyalkylovú skupinu, ktorá' obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, čiastočne alebo celkom atómami fluóru substituovanú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov,
R5 až R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo '
R4 a R5 spolu znamenajú heterocvklický kruh, ktorý okrem atómu kyslíka prípadne obsahuje aspoň jeden ďalší heteroatóm z množiny, zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý obsahuje celkom. 5 až 7 členov,
B znamená karbonylovú skupinu alebo skupinu CH2 a
Ar znamená kruhový systém zvolený z množiny zahŕňajúcej skupiny nasledujúcich čiastkových všeobecných vzorcov 2 až 5
v ktorých ’ zvyšky X3a, X3b, X4, X6, X' (v čiastkových vzorcoch 2 a 3) . a Y4, Y5, Y', Y8 (v čiastkových vzorcoch 4 a 5), ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov a čiastočne alebo celkom fluorovanú alky lovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, pričom okrem toho zvyšky X4, X6, X7 (v čiastkových vzorcoch 2 a 3) alebo YL, Y , Y9 (v čiastkových vzorcoch 4 a 5) znamenajú atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo alkanoyloxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, ako aj v prípade, že B znamená skupinu CH2, fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami.
Zlúčeniny podľa . vynálezu, všeobecného vzorca I môžu v dôsledku asymetrických centier existovať vo forme rôznych stereoizomérov. Ako racemáty, tak aj oddelene existujúce stereoizoméry spadajú do rámca vynálezu.
Skupiny uvedené v definíciách substituentov zlúčenín všeobecného vzorca I môžu mať nasledujúce významy.
U akylových skupín, ktoré obsahujú 1 až 5 uhlíkových atómov môže ísť o metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu alebo o n-pentylovú skupinu,
2,2-dimetylpropylovú skupinu alebo 3-metylbutylovú skupinu. Výhodná je tu metylová skupina alebo etylová skupina.
Atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Výhodný je tu atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
V prípade, že R1 a R2 spolu s uhlíkovým atómom reťazca tvoria 3- až 7-členný kruh, potom tento kruh napríklad znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylóvú skupinu. Výhodná je tu čyklopropylová skupina.
U čiastočne alebo celkom fluorovanej alkylovej skupiny, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov prichádzajú do úvahy skôr uvedené perfluorované alkylové skupiny a z týchto skupín predor ' .:. :
všetkým prichádza do úvahy trifluórmetylová skupina alebo pentafluóretylová skupina, ako aj čiastočne fluorované alkylové skupiny, napríklad 5,5,5,4,4-pentafluórpentylová skupina alebo
5,5,5,4,4,3,3-heptafluórpentylová skupina.
Karbalkoxyalkylová skupina, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov môže napríklad znamenať karboxymetylovú skupinu, terc-butoxymetylovú skupinu alebo etoxymetylovú skupinu. Prvé dve uvedené skupiny sú výhodné. Údaj týkajúci sa atómov uhlíka sa vzťahuje na celkový počet uhlíkových atómov obsiahnutých v karbalkoxyalkylovej skupine.
Ako zástupcu kyanoalkylovej skupiny, ktorá obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov je možné uviesť kyanometylovú skupinu, ako aj 1-kyanoetylovú skupinu a 2-kyanoetylovú skupinu. Výhodnou skuoinou je tu kyanometylová skupina.
Alylová skupina, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov je výhodne nesubstituovanou alylovou skupinou; v prípade substituovanej alylovej skupiny je možné uviesť napríklad 1-metylalylovú skupinu, 1,1-dimetylalylovú skupinu, 2-metylalylovú skupinu,
3-metylalylovú skupinu, 2,3-dimetylalylovú skupinu, 3,3-dimetylalylovú skupinu, cinamylovú skupinu a 3-cyklohexylalylovú skupinu .
Nesubstituovaná propargylová skupina, metylpropargylová skupina, 3-metylpropargylová skupina, 3-fenylpropargylová skupina alebo 3-cyklohexylpropargylová skupina sú príkladnými zástupcami propargylovej skupiny, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov; výhodná je nesubstituovaná propargylová skupina.
V prípade alkoxyalkylovej skupiny, ktorá obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov môže ísť napríklad o metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu alebo 2-metoxyetylovú skupinu.
Zástupcovia alkoxyskupiny, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových r r atómov sú zvolení z množiny zahŕňajúcej metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu alebo n-pentoxyskupinu,
2,2-dimetylpropoxyskupinu alebo 3-metylbutoxyskupinu. Výhodnými skupinami sú metoxyskupina alebo etoxyskupina.
Perfluóralkoxyskupiny, ktoré obsahujú 1 až 5 uhlíkových atómov sú zodpovedajúcimi perfluorovanými zvyškami skôr uvedených alkoxyskupin, ktoré obsahujú 1 až 5 uhlíkových
Ako alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až atómov.
uhlíkových atómov na éterifikáciu hydroxyskupín prichádzajú alkylové skupiny, predovšetkým metylová skupina alebo skupina. Ako alkanoylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 do úvahy uvedené etylová uhlíkových atómov na esterifikáciu hydroxyskupín prichádza do úvahy formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, buizobutyrylová skupina, valerylová skupina aleskupina a pivaloylová skupina, výhodne acetylotyrylová skupina, bo izovalerylová vá skupina.
Ako príklady acylovej skupiny, ktorá obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov na uvedené alkanoylové esterifikáciu hydroxyskupín je možné uviesť už skupiny, výhodne znova acetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, akryloylovú skupinu, toluoylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu, cinamoylovú skupinu alebo cyklohexylkarbonylovú skupinu.
Ako alkanoylová atómov pre X4, X6, skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových X-7, Y4, Y5, Y7 alebo Y8 prichádza do úvahy formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, izobutyryloxyskupina, valeryloxyskupina alebo izovaleryloxyskupina, výhodne acetoxyskupina.
V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I (B = -CH2-) vyskytujú ako soli, potom môžu byť napríklad vo forme hydrochloridov, sulfátov, nitrátov, maleátov, fumarátov, tartrátov alebo benzoátov.
r r e c e e e r r r r r «7 <“ r O
r. C ľ· r. f.
r <“ c r n
V prípade, že sa zlúčeniny podía vynálezu vyskytujú racemických zmesí, potom môžu byť tieto zmesi rozdelené vo na forme čisté opticky aktívne formy metódami, ktoré sú ako také známe nie racemátu. Napríklad môžu byť uvedené racemáty delené na čisté opticky aktívne izoméry chromatograficky na opticky aktívnom nosičovom materiáli (Chiralpak AD). Taktiež je možné esterifikoná delevať volnú hydroxyskupinu v racemickej zlúčenine všeobecného vzorca I opticky aktívnou kyselinou a rozdeliť získané diastereomérne estery frakčnou kryštalizáciou alebo chromatograficky a uvedené estery zmydelniť na opticky čisté izoméry. Ako opticky aktívna kyselina sa môže použiť napríklad kyselina mandlová, kyselina gáforsulfónová alebo kyselina vínna.
V rámci vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorom
R1
R:, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, meetylovú skupinu tylovú skupinu alebo atómom reťazca tvoria cyklopropylovú alebo spolu s uhlíkovým skupinu alebo/a
R3 znamená períluóralkylovú skupinu, uhlíkových atómov alebo/a ktorá obsahuje 1 až 5 znamená skupinu všeobecného vzorca
v ktorom prerušovaná
miesto pripojenia skupiny,
R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo 2-propylovú skupinu, acetylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo terc-butoxykarbonylovú skupinu, kyanometylovú skupinu, 2-kyanoetylovú skupinu, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metoxyetylovú skupinu alebo etoxyetylovú skupinu, mono-, di- alebo trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo nonafluórbutylovú skupinu,
RL až Rs v jednej alebo dvoch polohách znamenajú atóm fluóru alebo atóm chlóru a v zostávajúcich polohách znamenajú atómy vodíka, alebo
R4 a R5 spolu s fenylovými kruhovými atómami 2 a 3 znamenajú furánový kruh, dihydrofuránový kruh alebo 2,3-dihydro-l, 4-dioxinový kruh a R6, R7 a R8 znamenajú atómy vodíka,
X3a znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo
X3a a X3b, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X4, Xb a X', ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru alebo/a
Y4 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, 2-propylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu alebo/a
Y5, Y7 a Y8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru, pričom zostávajúce substituenty majú všetky významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I.
Ďalej sú výhodné také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ar znamená kruhový systém čiastkových vzorcov 2 alebo 5.
Použitie ďalej uvedených zlúčenín je v rámci vynálezu zvlášť výhodné:
5-[2-hydroxy-3-[1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-trifluórmetyl propionylamino]ftalid,
5-[3-[1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-tri- fluórmetylpropiony1amino]ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid, ' 1
5-[3-[1-( 5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
5-[4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
5- [4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
4-bróm-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
4-bróm-5-[4-(3-bróm-5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2trifluórmetylpentylamino]ftalid,
6- [3-[1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-tri- fluórmetylpropionylamino)-4-metyl-2,3-benzoxazmin-l-ón,
6-[4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
6-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
6-[2-hydroxy-4-(2-hydroxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
6-[4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
6-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, ;
6-[4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón a
6-[4 -(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón.
Ďalej je. výhodné použitie 'zlúčenín uvedených v ďalej zaradených tabuľkách 3 až 6.
Výhodne sa použijú všetky uvedené zlúčeniny vo forme optických antipódov alebo delených diastereomérov.
Nesteroidné zlúčeniny samotné so zmesovým profilom tvoreným gestagénnou a androgénnou aktivitou v rôznej forme prejavu sú už predmetom medzinárodnej prihlášky PCT/EP98/03242 podanej 2. júna 1998 (priorita 30. mája 1997 odvodená od DE197 23 722.3). Zlúčeniny. všeobecného vzorca I použité v rámci prihlášky vynálezu na výrobu liečiv s protizápalovou účinnosťou spadajú do rozsahu všeobecného vzorca uvedeného v úvode medzinárodnej patentovej prihlášky PCT/ĽP98/03242.
Ďalej uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I spadajú síce do rozsahu všeobecného vzorca obsiahnutého v'nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/EP98/03242, avšak nie sú v .tejto medzinárodnej prihláške menovite opísané. Tieto zlúčeniny sú takto nové a spĺňajú tiež patentoprávnu požiadavku vynálezcovskej činnosti vzhľadom na ich u nesteroidných zlúčenín prvý raz zistenému protizápalovému účinku odlúčenému od metabolického účinku. Tieto zlúčeniny samotné preto patria taktiež do rozsahu predmetu prihlášky vynálezu. Ide o nasledujúce zlúčeniny:
5-[3-[1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropy1]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylaminoJ ftalid,
5—[3—[1—(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
4-bróm-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-triflu11 r e * r r t · * c r r f fi e r c r · e t? r n c '· •g n < .
órmetylpentylamino]ftalid,
4- bróm-5-[4-(3-bróm-5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-mety1-2-
-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
6-[3-[1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino] -4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, '
6- [2-hydroxy-4- (2-hydroxyfenyl) -4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
6-[4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino] -4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, — [ 3— [ 1 — (5-fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
6-[2-hydroxy-4-(5-f luór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetyl- pentylamino] -4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
- [3 - [ 1- (5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
6- [3- [1- (5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-triflu- órmetylpropionylamino] -4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, (-) -4-bróm-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid, (-) -4-bróm-5- [4- ( 3-bróm-5-f luór-2-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-4-metyl-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
5- [2-hydroxy-4- (5-izopropyl-2-metoxyfenyl) -4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
5- [2-hydroxy-4- (2-metoxy-5-propylfenyl) -4-metyl-3-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
5- [2-hydroxy-4-(2-benzyloxy-5-fluórfenyl)-4-metyl-2-trifluórme- tylvaleroylamino]ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(2-difluórmetoxy-5-fluórfenyl)-4-metyl-2-trifluórmerylvaleroylamino]ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxymetoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmecylvaleroylamino]ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(2-etoxymetoxy-5-fluórfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroyl]ftalid a
5-[2-hydroxy-4-[5-fluór-2-(2-metoxyetoxy)fenyl]-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
Farmakologické údaje
Pri teste väzby na glukokorzikoidný receptor (GR) s použitím cytosólových preparátov z homogenátu krysieho brzlíka a [3H]-dexamecazónu ako referenčnej látky vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I vysokú až velmi vysokú afinitu ku glukokortikordovému receptoru.
Okrem toho vykazujú tieto zlúčeniny pri teste väzby ku gestagénovému receptoru s použitím cytosólových preparátov homogenátov z králičej maternice a [3H] progesterónu ako referenčnej látky afinitu ku gestagénovému receptoru.
Ďalej vykazujú tieto zlúčeniny pri teste väzby k mineralokortikoidnému receptoru (MR) s použitím cytosólových preparátov z krysieho hipokampu a [3H]-aldosterónu ako referenčnej látky afinitu k minerálnemu kortíkoidnému receptoru.
Za základný molekulárny mechanizmus protizápalového účinku glukokortikoidov sa považuje glukokortikoidným receptorom sprostredkovaná inhibícia prepisu cytokínov, adhéznych molekúl, enzýmov a ďalších pre-zápalových faktorov. Táto inhibícia je spôsobená interakciou glukokortikoidného receptora s ďalšími transkripčnými faktormi, akými sú napríklad AP-1 a NF-kappa-B (pozri Cato, ACB and Wade E., BioEssays 18, 371-378, 1996).
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I inhibujú lipopolysacharidovým (LPS) faktorom iniciovanú sekréciu cytokínu
IL-8 v ludskej bunkovej línii monocytov THP-1. Koncentrácia cytokínu sa stanovila v supernatante pomocou komerčne dostupnej súpravy ELISA.
Proti zápalový účinok zlúčenín všeobecného vzorca I sa testoval pokusmi na zvieratách, pri ktorých sa sledoval protizápalový účinok uvedených zlúčenín na krotónovým olejom indukovaný zápal u krýs a myší. V rámci tohto pokusu sa pokusným zvieratám topicky naniesol na uši etanolický roztok krotónového oleja. Testované látky sa topicky alebo systemicky aplikovali buď súčasne s uvedeným roztokom krotónového oleja alebo dve hodiny pred jeho aplikáciou. Po 16 až 24 hodinách sa stanovili hmotnosť ucha zvieraťa ako miera zápalového opuchu, peroxidázová aktivita ako miera migrácie granulocytov· a elastázová aktivita ako miera migrácie neutrofilných granulocytov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú pri tomto teste všetky tri skôr uvedené zápalové parametre a to ako pri topickom, tak aj pri systemickom podaní.
Jedným z najčastejších nežiaducich účinkov glukokortikoidnej terapie je takzvaný steroidný diabetes (pozri Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapienrichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998). Príčinou tohto nežiaduceho účinku je stimulácia glukoneogenézy v pečeni indukciou za to zodpovedných enzýmov a voľnými aminokyselinami, ktoré vznikajú odbúravaním proteínov (katabolický účinok glukokortikoidov) . Kľúčovým enzýmom katabolického metabolizmu v pečeni' je tyrozínaminotransferáza (TAT). Aktivita tohto enzýmu sa môže stanoviť fotometrický v homogenáte pečene a predstavuje dobrý ukazovateľ nežiaduceho metabolického účinku glukokortikoidov. S cieľom merať TAT-indukciu sa pokusné zvieratá 8 hodín po podaní testovanej látky usmrtia, vyberie sa im pečeň a aktivita TAT sa stanoví v homogenáte z vybratej pečene. Zlúčeniny .všeobecného vzorca I indukujú len v nepatrnej miere alebo vôbec neindukujú tyrozínaminotransferázu v dávkach, pri ktorých sú protizápalovo účinné.
r λ ·* r
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú tiež vysokú' afinitu k progesterónovému receptoru, nové zlúčeniny sa tiež testovali s cieľom zistiť pri pokusoch na zvieratách ich gestagénny účinok. S týmto cieľom sa uskutočnil test zachovania tehotenstva na krysách podrobených ovariektómii. V rámci tohto testu sa krysie samičky oplodnili a v deň gravidity 8 sa krysy dve hodiny po podaní testovanej látky podrobili pod narkózou ovariektómii. V dňoch tehotenstva 8 až 14 sa krysám denne podávali testované látky, potom v deň 15 sa krysy usmrtili a u každej krysy sa určil počet žijúcich a mŕtvych embryí. Pri prázdnych materniciach sa určil počet implantačných miest vyfarbením 10% roztokom sulfidu amónneho. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I nevedú až do dávok 500 mikrogramov/kg telesnej hmotnosti alebo vedú len v nepatrnej miere k udržaniu tehotenstva. Keď sa denná dávka zvýši na asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti, je možné pozorovať slabý gestagénny účinok. Vzhľadom na to nie sú uvedené zlúčeniny použiteľné ako gestagény s typickým spektrom účinku.
Súhrnne povedané, vykazujú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I oproti doteraz používaným steroidným glukokortikoidom nasledujúce vlastnosti:
- majú nesteroidnú štruktúru (to znamená, že tieto látky sú účinné u pacientov, u ktorých nie je možné vzhľadom na ich alergickú reakciu na steroidnú štruktúru doteraz používaných glukokortikoidov použiť steroidnú terapiu; pozri Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997);
- majú podobne dobrý protizápalový účinok pri menšom metabolickom účinku, a
- majú slabú gestagénnu účinnosť napriek tomu, že vykazujú afinitu k progesterónovému receptoru.
Indikácia
c.
o c f·
Na základe proti zápalového a dodatočne tiež antialergického, e e r
e f e imunosupresivneho a antiproliferačného účinku sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu použiť ako liečivá na liečenie alebo profylaxiu
O fí nasledujúcich chorobných stavov u cicavcov a ľudí; výraz ochore nie sa bude takto vzťahovať k nasledujúcim indikáciám:
i) plúcne ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
chronické obštrukčné ochorenie plúc všetkých pôvodov, predovšetkým priedušková astma,
- bronchitída rôzneho pôvodu,
- všetky formy reštrikčných ochorení plúc, predovšetkým alergické alveolitidy, všetky formy pľúcnych opuchov, predovšetkým toxický opuch pľúc, .
- sarkoidózy a granulomatózy, najmä Boeckova choroba.
ii) Reumatické ochorenia, autoimunitné ochorenia, kĺbové ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- všetky formy reumatických ochorení, najmä reumatoidná artritída, akútna reumatická horúčka, reumatická polymyalgia,
- reaktívna artritída,
- zápalové ochorenie mäkkých tkanív iného pôvodu,
- artritické symptómy u degeneratívnych ochorení kĺbov (artróza) ,
- traumatické artritídy,
- kolagenózy rôzneho pôvodu, napríklad systemický lupus erythematodes, sklerodermia, polymyositída, dermatomyositída, Sjôgrenov syndróm, Stillov syndróm a Feltyho syndróm.
iii) Alergie, ktoré sú spôsobené zápalovými alebo/a proliferačnými procesmi:
- všetky formy alergických reakcií, napríklad Quinckeho opuch, senná nádcha, bodnutie hmyzom, alergické reakcie na liečivá, krvné deriváty, kontrastné činidlá, atď., anafylaktický šok, žihlavka, kontaktná dermatitída.
iv) Zápal ciev (vaskulitída) :
- nodózna panarteritída arteritída spánkového svalu nodózny erytém.
v) Dermatologické ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými,
I alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- atopické dermatitídy (predovšetkým u deti),
- lupienka,
- zdĺhavé ochorenie kože (hyperkeratóza),
- erytematózne ochorenia spôsobené rôznymi faktormi, napríklad žiarením, chemikáliami, spáleninami, atď.,
- bulózne dermatózy,
- lichenoidné ochorenie,
- pruritus (napríklad alergického pôvodu),
- mazotokový ekzém,
- trudovina ružovitá,
- obyčajný pemfigus,
- multiformný exsudatívny erytém,
- balanitída,
- vulvitída,
- vypadávanie vlasov, ako ohraničené vypadávanie vlasov,
- kutánny T-bunkový lymfóm.
vi) Obličkové ochorenia, kroré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
I
-nefrotický syndróm,
- všetky nefritidy.
vii) Ochorenia pečene, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- akútny rozklad pečeňových buniek,
- akútna hepatitída rôzneho pôvodu, napríklad vírusového alebo toxického pôvodu, alebo indukovaná liečivami,
- chronická' agresívna alebo/a chronická intermitentná hepatitída , viii) Gastrointestinálne ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- regionálna enteritída (Crohnova choroba),
- vredovitá kolitída,
- gastritída,
- refluxezofagitída,
- gastroenteritídy iného pôvodu, napríklad domáca sprua.
ix) Proktologické ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- análny ekzém,
- rozštepy, trhliny, *> f r · r t> r r r n
C t * - C C r Γ
Ccr-rrr.· í' r r- r f , < r
- hemoroidy,
- idiopatická proktitída.
x) Očné ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a prol i f eračnými procesmi: ,·
- alergická keratitida, uveitída, iritida,
- konjuktivitida,
- blefaritida,
-optická neuritida,
- 'chorioditida,
- „súcitná oftalmiä, xi) Krčné, nosné a ušné ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalový- mi, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- alergická rinitida, senná nádcha,
- vonkajšia otitida, napríklad indukovaná infekciou,
- stredná otitida.
xii) Neurologické ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- mozgový opuch, predovšetkým mozgový opuch spôsobený nádorom,
- skleróza multiplex,
- akútna encefalomyelitída,
- meningitída,
- rôzne formy kŕčovitých záchvatov, napríklad kŕče BNF.
xiii) Ochorenia krvi, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi
P P e p p r p p r. r r r c n c ·· .-
- získaná hemolytická anémia,
- idiopatická trombocytopénia.
xiv) Nádorové ochorenia, ktoré sú spôsobené zápalovými, alergic- kými alebo/a proliferačnými procesmi:
- akútna lymfatická leukémia,
- malígny lymfóm,
- lýmfogranulomatózy,
- lýmfosarkómy,
- rozsiahle metastázy predovšetkým karcinómov prsníkov, priedu- šiek a prostaty.
xv) Endokrinné ochorenia, kcoré sú spôsobené zápalovými, aler- gickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- endokrinná orbitopatia,
- tyreotoxikóza,
- Quervainova tyreoiditída,
- Hashimotova tyreoiditída,
- Basedowa choroba.
xvi) Orgánové a tkanivové transplantácie, ochorenia odmietnutia štepu hostiteľom, xvii) Ťažké šokové stavy, napríklad anafylaktický šok, syndróm systemickej zápalovej odozvy (SIRS).
xviii) Substitučná terapia pri:
- vrodenej primárnej nedostatočnosti nadobličiek, naprí'klad pri kongenitálnom adrenogenitálnom syndróme, r r
- získané primárne nedostatočnosti nadobličiek, napríklad pri Addisonovej chorobe, autoimunitnej adrenalitíde, pri postinfekciách, nádoroch, metastázach a podobne,
- vrodené sekundárne nedostatočnosti nadobličiek, napríklad pri kongenitálnom hypopitutitarizme,
- získané sekundárne nedostatočnosti nadobličiek, napríklad pri postinfekciách, nádoroch a podobne.
xix) Zvracanie, ktoré je spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi:
- napríklad v kombinácii s 5-HT3- antagonistami pri zvracaní vyvolanom cytostatikami.
xx) Bolesti zápalového pôvodu, napríklad lumbago.
Okrem .toho sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I použiť na terapiu alebo profylaxiu ďalších, skôr neuvedených chorobných stavov, u ktorých sa dnes používajú syntetické glukokortikoidy (pozri napríklad Hatz, HJ, Glukokortikoidy: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Suttgart, 1998).
Všetky skôr uvedené indikácie i) až xx) sú podrobne opísané v Hatz, HJ, Glukokortikoidy: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschafc mbH, Stuttgart, 1998.
S cieľom dosiahnuť terapeutický účinok pri skôr uvedených chorobných stavoch sa používajú rôzne dávky účinnej látky, pričom tieto dávky závisia napríklad na intenzite účinku zlúčeniny všeobecného vzorca I, na hostiteľovi, na spôsobe podania a na druhu a vážnosti liečeného chorobného stavu, ako aj na tom, či je účinná látka použitá liečebne alebo profylaktický.
Vynález ďalej poskytuje:
i) použitie niektorej zo zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I alebo ich zmesi na výrobu liečiva na liečenie uvedených ochorení;
ii) spôsob liečenia uvedených ochorení, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podá množstvo zlúčeniny podlá vynálezu, pričom toto množstvo potlačí uvedené ochorenia a podá sa pacientovi, ktorý také liečivo potrebuje; a iii) farmaceutickú kompozíciu na liečenie uvedených ochorení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje niektorú zo zlúčenín podľa vynálezu alebo ich zmes a aspoň jednu farmaceutickú pomocnú látku alebo/a nosič.
Všeobecne je možné u zvierat očakávať uspokojivé výsledky v prípade, keď sa'denné dávky pohybujú v rozsahu od 1 mikrogramu do 100 000 mikrogramov zlúčeniny podľa vynálezu na kilogram telesnej hmotnosti. U väčších cicavcov, napríklad u ľudí sa odporúčaná denná dávka pohybuje v rozsahu od 1 mikrogramu do 100 000 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti. Výhodne sa uvedená dávka pohybuje od 10 do 30 000 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti a výhodnejšie sa táto dávka pohybuje od 10 do 10 000 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti. Táto dávka sa napríklad účelne podáva v niekoľkých čiastkových denných dávkach. Pri liečení akútneho šoku (napríklad anafylaktického šoku) sa môžu podávať jednotlivé dávky, ktoré výrazné presahujú skôr uvedené dávky.
Formulovanie farmaceutických prípravkov na báze nových zlúčenín sa uskutočňuje známym spôsobom tak, že sa účinná látka spracuje s obvykle používanými nosičmi, plnivami, dezintegrač’nými činidlami, spojivami, zvlhčovadlami, mazivami, absorpčnými činidlami, riedidlami, chuťovými prísadami, farbivami a ďalšími pomocnými látkami a prevedie do požadovanej aplikačnej formy. V tomto ohľade je možné poukázať na publikáciu Remington's Pharmaceutical Science, 15. vyd., Mack Publishing Company, East
r. 9 ŕ e e e r r ίο r c· * * · r or r r o f r e r - f ‘c
Pensylvania (1980).
Na orálnu aplikáciu prichádzajú do úvahy najmä tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, granuly, pastilky, suspenzie,
emulzie alebo roztoky.
Na parenťerálne podanie je možné použiť injekčné alebo
infúzne prípravky.
Na intraartikulárnu injekciu sa môžu použiť zodpovedajúcim
spôsobom pripravené kryštalické suspenzie.
Na intramuskulárnu injekciu sa môžu použiť vodné alebo olejové injekčné roztoky alebo suspenzie a zodpovedajúce depotné prípravky.
Na rektálnu aplikáciu sa môžu nové zlúčeniny použiť vo forme čapíkov, rektálnych kapsúl, roztokov (napríklad vo forme klystýrov) a mastí a to ako pre systemické, tak aj pre lokálne terapie .
Na pulmonálnu aplikáciu sa môžu nové zlúčeniny použiť vo forme aerosólov a inhalátov.
Na lokálne použitie na očiach, vo vonkaj šom zvukovode, strednom uchu, nosnej dutine kvapky, masti a tinktúry v sa môžu nové zlúčeniny použiť ako zodpovedajúcich farmaceutických prípravkoch .
Na topické nanesenie sa môžu použiť formulácie vo forme gélov, masti, krémov, pást, púdrov, mlieka a tinktúr. Dávky zlúčenín všeobecného stavovať 0,01 až vzorca I by mali v uvedených prípravkoch pred20%, aby sa dosiahol dostatočný farmakologický účinok.
Vynález tiež zahŕňa zlúčeniny podlá vynálezu, všeobecného vzorca I ako terapeuticky účinné látky. Ďalej do rozsahu vynálezu patria zlúčeniny všeobecného vzorca I ako terapeuticky účinné látky spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými a nosičovými r f r r látkami. Vynález rovnako zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje niektorú z farmaceutický aktívnych zlúčenín podľa vynálezu alebo ich zmes a farmaceutický prijateľnú soľ alebo farmaceutický prijateľné pomocné látky a nosiče.
Zvlášť účinný farmaceutický účinok vykazujú ďalej uvedené zlúčeniny. Výhodnou zlúčeninou je zlúčenina uvedená v uvedenom výpočte ako druhá.
5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
5- [4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
6- [4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
6- [4- (4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón a
6- [4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Zlúčeniny podľa vynálezu, všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť ďalej uvedeným spôsobom.
Preparatívne postupy
1) Karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca II e o e e c c r r
v ktorom A, B, Ar,
R1 · ' a R ma]u významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa
Cn Γ2Π+1 “ S ÍR3 , v uvedie ktorom do
R3 v prítomnosti reakcie so zlúčeninou má význam uvedený pre katalyzátora alebo s alkylovou klad s Grignardovým činidlom zlúčenina všeobecného vzorca úvahy fluoridové soli alebo všeobecného vzorca všeobecný vzorec I, zlúčeninou, napríalebo s alkyllítiom, pričom vzniká
I. Ako katalyzátor prichádzajú do zásadité zlúčeniny, ako napríklad uhličitany alkalických kovov (J. Am. Chem. Soc.
111, 393
2) Zlúčenina všeobecného vzorca III
R
A
R2 HO d3
FG (III) v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a FG znamená odštiepitelnú skupinu, sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca Ar-NH-Rs, v ktorom R9 znamená atóm vodíka alebo acylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov a Ar má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, potom sa prípadne odštiepi zvyšok R9, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca I.. Zlúčenina všeobecného vzorca III môže sa pritom prípadne vytvoriť len ako medziprodukt a môže napríklad ísť o medziproduktový chlorid kyseliny vytvorený zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny. Ako odlúčitelnú skupinu je možné uviesť napríklad atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
3) Zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) r ŕ CC C Γ r f r r r. r <· r r · r ,· r '· f < r r r r - v ktorom A, R1, R2 a R3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca Ar-NH-Rs v ktorom R9 a Ar majú významy uvedené v odseku 2), v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, potom sa prípadne odštiepi zvyšok R5, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom B znamená skupinu CH2.
4) Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, sa uvedie do reakcie s vhodným reakčným činidlom s cieľom získať zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 bude mať ďalšie významy uvedené pre všeobecný vzorec I. Príkladmi tohto postupu je esterifikácia alebo esterifikácia zodpovedajúcej hydroxyzlúčeniny.
Zo skôr uvedených spôsobov variant sú varianty 1) a 2) vhodné na prípravu všetkých zlúčenín, ktoré spadajú pod všeobecný vzorec I.
Spôsobovým variantom 3) sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom B znamená skupinu CH2.
V prípade potreby, je možné zlúčeniny, ktoré sa pripravili niektorým z uvedených spôsobov a v ktorých A znamená prípadne substituovaný aromatický kruh, selektívne substituovať na uvedenom aromatickom kruhu. Príklady takého postupu sú katalytická hydrogenácia násobných väzieb, nitrácia a halogenácia.
Východiskové látky použité v príkladoch sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Príprava východiskových látok
Kyselina 3-[1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropiónová
Podľa J. Org. Chem. 40 (1975) 3497 sa uvedie do reakcie
16,7 g 2-metoxyfenylacetonitrilu, 158 ml lítiumtriizopropylamidu (2-molárny roztok) a 46,7 ml 1,2-dichlóretánu v 98 ml tetrahydrofuránu a 58,6 ml triamidu kyseliny hexametylfosforečnej . Získa r r n rc e C r <“r r n r r r c rr sa 5,6 g 1-(2-metoxyfenyl)cyklopropylkarbonitrilu (teplota varu: 104-115°C/0,01 kPa), ktorý potom zreaguje spôsobom, ktorý je opísaný pre kyselinu 3-(1-fenylcyklobutyl)-2-oxopropiónovú. Získa sa kyselina 3-[1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropiónová.
Kyselina 4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metylvalérová
1,3 g bezvodého chloridu zinočnatého a 13,2 g práškového mangánu sa zahreje do varu v 100 ml tetrahydrofuránu a potom sa zahrieva na teplotu varu počas 30 minút s 0,2 ml metalylbromidu. Potom sa pri teplote varu po kvapkách pridá v priebehu dvoch hodín roztok 25 g metalylbromidu a 17 g etylesteru kyseliny trifluórpyrohroznovej v 80 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu počas ďalšej hodiny. Potom sa pridá za chladenia ladom nasýtený roztok chloridu amónneho a 300 ml etylacetátu, získaná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0°C a oddelená etylacetátová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a trikrát vodou. Rozpúšťadlo sa vysuší nad síranom sodným a odparí, potom sa zvyšok po odparení destiluje za vákua. Získa sa 17,6 g etylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-metylén-2-trifluórmetylvalérovej; teplota varu 48°C/1 hPa.
K 5 ml 4-fluóranizolu a 0,9 g etylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-metylén-2-trifluórmetylvalérovej sa pridá 0,8 g bezvodého chloridu hlinitého. Po 40 hodinách miešania pri teplote okolia sa pridá ľadovo chladná 2N kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Po chromatografii na stĺpci silikagélu s použitím chromatografickej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1 sa získa 1 g etylesteru kyseliny 4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvalérovej ; teplota topenia: 38 až 39°C.
1,9 g etylesteru kyseliny 4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvalérovej sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom so 40 ml hydroxidu draselného v metár- c r r.
r r. r r r e r r *· :· r ' ľ ľ j.
nole (10%) počas dvoch hodín. Po odparení rozpúšťadla za vákua sa pridá voda, získaná zmes sa extrahuje hexánom a oddelená vodná fáza sa okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakcii etylacetátom sa etylacetátová fáza premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje z hexánu. Získa sa 1,55 g kyseliny 4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvalérovej; teplota topenia: 102 až 104°C.
Analogicky sa pripravia tabuľke 1. kyseliny uvedené v ďalej zaradenej
Tabuľka 1
Z2 / H0 Cľ3
z3 1
xz6
Z
Zn Teplota topenia
(*H) (’C)
z2=och3 98-99
z2=z5=och3 136-137
z2=och3, z5=ch3 106-107
z2=och3, z4=f 103-106
z2=och3, Z5=C1 103-105
Z2=OCH3, Z4=Br 115-116
z2=och3, z5=c3h3 106
Z2=OCH3, Z5=CH(CH3)2 137-138
Konverziou uskutočnenou štandardnými postupmi sa z uvedených kyselín alebo ich prekurzorov získajú ďalšie kyseliny:
r. r • o r r í f Ff r o f r r c c r e t n r r
Kyselina 4-(4-kyano-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvalérová
Kyselina sa získa z etylesteru kyseliny 4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetvlvalérovej , kyanidu zinočnatého a tetrakis-trifenylfosfínpaládia v dimetylformamide pri teplote 140°C. Po zmydelnení sa získa uvedená kyselina vo forme amorfného prášku.
Kyselina 4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérová
K 24,2 mmólu metylmagnéziumbromidu. v 23 ml dietyléteru sa pridá 3,2 g metylesteru kyseliny 4-jód-2-metoxybenzoovej v 10 ml dietyléteru. Po 20 hodinách sa pridá roztok chloridu amónneho, éterová fáza sa oddelí, vysuší a odparí. 2,4 g zvyšku po odparení sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu, potom sa k získanému roztoku pridá 714 mg etylesteru kyseliny 2-trimetylsilyloxyakrylovej, zmes sa ochladí na teplotu -70°C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 0,27 ml chloridu ciničitého. Po 15 minútach sa pridá roztok uhličitanu draselného. Po extrakcii dietyléterom sa organická fáza premyje vodou, vysuší a odparí. 500 mg takto získaného etylesteru kyseliny 4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej sa mieša s 8,6 ml IM roztoku hydroxidu sodného v zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 2:1 počas 3 hodín pri teplote okolia. Po pridaní vody sa zmes extrahuje dietyléterom, potom sa vodná fáza okysli 1 molárnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dietyléterom. Po vysušení a odparení sa získa 410 mg kyseliny 4 -(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej vo forme nažltlého oleja.
Kyselina 4- (5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérová
Získa sa postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v predchádzajúcej časti; teplota topenia: 58 až 60°C.
Kyselina 4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-oxovalérová
Získa sa postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným r r r- r r e r - r ' r r r < ζ ,· f >· r - r v predchádzajúcej časti, vo forme oleja.
Kyselina 4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-4-metyl-2-oxovalérová
Z 1,7 g metylesteru kyseliny 2,3-dihydrobenzofurán-7-karboxylovej v 35 ml dietyléteru a 7 ml 3 molárneho roztoku metylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne sa obvyklým spôsobom získa
1,69 g 1-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-1-metyletanolu. Tento produkt sa zreaguje spôsobom, ktorý je analogický s postupom opísaným pre kyselinu 4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovú. Získa sa 1,8 g požadovanej kyseliny vo forme žltohnedého oleja.
Kyselina 4-(3-chlór-2-metoxyfenyl)-2-oxovalérová
K 10 g kyseliny 3-chlórsalicylovej a 18 g uhličitanu draselného v 88 ml dimetylformamidu sa pridá· 8,2 ml metyljodidu a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa potom zriedi vodou, extrahuje etylacetátom a organická fáza sa vysuší nad síranom- sodným. Zvyšok po odparení sa destiluje v guľôčkovej destilačnej aparatúre. Získa sa 10 g metylesteru kyseliny 3-chlór-2-metoxybenzoovej; teplota varu: 100°C/0,017 kPa.
Tento ester zreaguje spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre kyselinu 4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovú. Získa sa 8 g požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého oleja.
Kyselina 4-(6-fluór-2-metoxyfenyl)-2-oxovalérová
Z 18 g kyseliny 6-fluórsalicylovej sa postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným pre kyselinu 4-(3-chlór-2-metoxyfenyl)-2-oxovalérovú, získa 18 g požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja.
[4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-mety1-2-trífluórmetylpentyl]ester kyseliny 4-toluénsulfónovej
810 mg kyseliny 4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvalérovej sa redukuje v 20 ml éteru 190 g c ·· r r r '· ·
C .? r ,· r · r r i - lítiumalumíniumhydridu. Po pridaní vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa éterová fáza oddelí, vysuší nad síranom sodným, odparí a zvyšok sa destiluje v guľôčkovej destilačnej aparatúre. Získa sa 700 mg 2-hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylpentanolu, ktorý sa rozpustí v 7 ml pyridínu, potom sa k získanému roztoku pridá 440 mg chloridu kyseliny 4-toluénsulfónovej. Po 2 dňoch pri teplote 0°C sa zmes zahustí za vákua, rozdelí sa medzi IM kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát a etylacetátová fáza sa ešte niekoľkokrát premyje IM kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad síranom sodným a odparí. Takto sa získa požadovaná zlúčenina; teplota topenia: 93 až 94°C.
[4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-2-trifluórmetylpentyl]ester kyseliny 4-toluénsulfónovej
Zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v predchádzajúcej časti; teplota topenia: 48 . až 50°C.
2-[2-(5-Fluór-2-metoxyfenyl)-2-metylpropyl1-2-trifluórmetyloxíran
3,5 g 2-hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylpentanolu a 3,45 g trifenylfosfínu sa rozpusti v 50 ml tetrahydrofuránu, potom sa k získanému roztoku pridá v troch porciách pri teplote 0°C 2,5 ml dietylesoeru kyseliny azodi- karboxylovej. Po jednej hodine pri teplote 0°C sa reakčná zmes ešte mieša počas 16 hodín pri teplote okolia a potom 7 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom a nakoniec 48 hodín pri teplote okolia. Po odparení sa pridá zmes hexánu a izopropyléteru, zmes sa sfiltruje a filtrát sa chromatografuj e na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu. Eluovaný produkt sa potom destiluje v guľôčkovej destilačnej aparatúre; teplota varu: 100°C/0,05 kPa.
2-[2-(4-Bróm-2-metoxyfenyl)-2-metylpropyl]-2-trifluórmetyloxíran r r
Zlúčenina sa získa postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v predchádzajúcom príklade; teplota varu: 120°C/
0,004 kPa.
4-Bróm-5-aminoftalid g 3-bróm-4-nitro-1,2-xylénu sa suspenduje v 200: ml pyridínu a 600 ml vody, potom sa k získanej suspenzii pri teplote 60°C po častiach pridá 260 g manganistanu draselného, potom sa teplota zvýši na 90°C. Reakčná zmes sa ešte zahrieva počas 2 hodín na teplotu 95°C, sfiltruje, filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dietyléterom. Po odparení rozpúšťadla sa získa 27 g kyseliny 3-bróm-4-naftálovej .
g uvedenej kyseliny sa zahrieva počas 15 minút na teplotu 220°C a potom sa destiluje v guľôčkovej destilačnej aparatúre. Pri 0,03'hPa sa destiluje 10 g anhydridu kyseliny 3-bróm-4-nitroftálovej.
Tento anhydrid sa potom rozpustí v 120 ml dimetylformamidu, potom sa k získanému roztoku pri teplote 0°C pomaly pridá
78,8 ml 0,5M roztoku nátriumborohydridu v dimetylformamide. Po troch hodinách pri teplote 0°C sa opatrne pridá 2 N kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje etylacetátom. Po premytí roztokom hydrogenuhličitanu draselného, vysušení nad síranom sodným a odparení etylacetátovej fázy sa získa 6,6 g 4-bróm-5-nitroftalidu.
6,6 g 4-bróm-5-nitroftalidu sa rozpusti v 45 ml etanolu, potom sa získaný roztok po kvapkách pridá k dobre miešanej zmesi zahriatej na teplotu 60°C, 65 g síranu železnatého, 220 ml vody a 65 ml amoniaku (33%). Po dvoch hodinách pri teplote 60°C sa zmes päťkrát rozmieša v 200 ml dietyléteru. Získané dietyléterové fázy sa potom odparia. Ako zvyšok sa získa 4,1 g 4-bróm-5-aminoftalidu; teplota topenia: 176 až 180°C.
5-Bróm-5-aminoftalid
tf e r β <· r r c r. r r r r r o r r r e · e
r r r r e r r r '· .·} r, r c c' c
Anhydrid kyseliny 4-bróm-5-nitroftálovej sa pripraví zo 4-bróm-5-nitro-l,2-xylénu postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v predchádzajúcej časti.
Varom s etanolom sa získa zmes kyseliny 2-bróm-6-etoxykarbonyl-3-nitrobenzoovej a kyseliny 3-bróm-2-etoxykarbonyl-4-nitrobenzoovej.
K 7,2 ml 0,66 molárneho roztoku dimetylformamidu v dichlórmetáne sa pri teplote 0°C po kvapkách opatrne pridá 1,2 ml oxalylchloridu. Získaný roztok sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0°C a potom počas 5 minút pri teplote okolia. Po odparení za vákua sa získaný zvyšok suspenduje v 7 ml acetonitrilu, potom sa získaná suspenzia ochladí na teplotu -35°C a k takto ochladenej suspenzii sa potom po kvapkách pridá esterová zmes. Po jednej hodine pri tej istej teplote Sa zmes ochladí na teplotu 70°C, potom sa k nej po kvapkách pridá 2,4 ml 2 molárneho roztoku nátriumbórhydridu v dimetylformamide. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote okolia, pridá sa voda, zmes sa zalkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje dietyléterom. Dietyléterová fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí. Získa sa zmes 5-bróm-6-nitroftalidu a 6-bróm-5-nitroftalidu, ktorá sa rozdelila na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5.
Redukcia aminoftalidu sa uskutoční skôr opísaným postupom. Získa sa 6-bróm-5-aminoftalid; teplota topenia: 235 až 241°C.
Analogickým spôsobom sa získajú ftalidy uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
O r ŕ ŕ· r· r <· ,· : t- : ' r - r c r~ '· c r
x3a/x3b Teplota topenia
ch3/h 152-156
CH3/CH3 94-97
C2H5/H 137-140
C2H5/C2H5 95-96
5- Acetamidoftalid g 5-aminoftalidu, 10 ml acetánhydridu a 30 ml tetrahydrofuránu sa zahrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Kryštály vylúčené po ochladení sa odsajú a premyjú izopropyléterom. Získa sa 3,3 g požadovanej zlúčeniny; teplota topenia: > 300°C.
6- Amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón g 2-metyl-5-nitroacetofenónu, 38,5 g 2,2-dimetyl-l,3-propándiolu a 6 g kyseliny p-toluénsulfónovej sa zahrieva do varu v litri toluénu s použitím odlučovača vody až do' skončenia uvoľňovania vody. Roztok sa potom premyje uhličitanom draselným, vysuší nad síranom sodným a odparí. Z.pentánu sa získa 71,7 g kryštalického ketalu.
Ketal sa oxiduje v 1,5 1 pyridínu a 4,5 1 vody s použitím 350 g manganistanu draselného spôsobom, ktorý je opísaný skôr pri príprave 4-bróm-5-aminoztaliciu. Získa sa 56,4 g kyseliny 4-nitro-2-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioxan-2-yl)benzoovej.
g tejto kyseliny sa potom hydrogenizuj e v 500 ml metanolu a 500 ml etylacetátu s použitím 10 mg paládia na uhlí (10%). Z pentánu sa získa 45,5 g kryštalickej aminozlúčeniny.
g získaného amínu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej počas hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí za vákua a zvyšok po odparení sa zahrieva počas 12 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom s 15,7 g hydroxylamínhydrochloridu, 8,4 g hydroxidu draselného, 120 ml etanolu a 50 ml vody. Reakčná zmes sa zriedi vodou a vylúčené kryštály sa odsajú. Po vysušení sa získa 3,5 g
6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ónu; teplota topenia: 291 až
296°C.
6-Amino-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa získa analogicky z 2-metyl-5-nitropropiofenónu; teplota topenia: 89 až 93°C.
6-Acetamido-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa získa analogicky ako 5-acetamidoftalid zo
6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ónu s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa zahrievanie na teplotu varu pod spätným chladičom uskutočňuje počas 6 dní, potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme; teplota topenia: 223 až 229°C.
5-[4-(4-Jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid
1,7 g kyseliny 4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej sa rozpustí v 25 ml dimetylacetamidu, potom sa k získanému roztoku pridá pod argónovou atmosférou a pri teplote -8°C 0,37 ml tionylchloridu. Po 20 minútach miešania pri teplote -3 až 3°C sa pridá 700 mg 5-aminoftalidu. Zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote okolia, potom, sa k nej pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a po odparení rozpúšťadla a chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 sa získa 1,5 g 5-[4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylaminojftalidu vo forme peny.
5-[4-(4-Bróm-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid
Zlúčenina sa pripravila z 5-aminoftalidu a kyseliny
4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre 5-[4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid; teplota topenia: 136 až
140°C.
r c r.
< c ·· e
5-[4-(3-Chlór-2-metoxyfenyl) -4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid
Zlúčenina sa pripravila z 5-aminoftalidu a kyseliny
4- (3-chlór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre 5-[4 -(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino ] f talid. Zlúčenina sa získala vo forme béžovo sfarbenej peny.
5- [4-(6-Fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid
Zlúčenina sa získala z 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(6-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre 5-[4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino] ftalid; teplota topenia: 175 až 179°C.
5-[3-[1-(2-Metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropionylamino]ftalid
Zlúčenina sa pripravila z 5-aminoftalidu a kyseliny 3-[l-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropiónovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre 5-[4-(4-jód-2-metoxyfenyl) -4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid; teplota topenia: 190 až
202°C.
5- [3- [ 1-(5-fluór-2-metoxyfenyl) cyklopropyl]-2-oxopropionylamino] ftalid
Zlúčenina sa pripravila z 5-aminoftalidu a kyseliny 3—[l—(5— -fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropiónovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre 5-[4 -(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid; teplota topenia: 190 až 193°C.
5- [4- (2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]r · • · e r r r r r e f r r r r e r e r r <· r. <
e r e e c. r r o e e C t- r r ·.< r ftalid
Zlúčenina sa pripravila z 5-aminoftalidu a kyseliny
4- (2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-4-metyl-2-oxovalérovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre 5-[4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid. Zlúčenina sa získala vo forme'bielej peny.
6- [4-(5-Fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-valeroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripravila zo 6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ónu a kyseliny 4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaléŕovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre
5- [4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid; teplota topenia: 171 až 173°C.
4- Etyl-6-[4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripravila zo 6-amino-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ónu a kyseliny 4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre
5- [4- (4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid; teplota topenia: 157 až 158°C.
6- [4-(6-Fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripravila zo 6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ónu a kyseliny 4-(6-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovalérovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre
5- [4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino)ftalid; teplota topenia: 178 až 181°C.
6- [1-(5-Fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropionylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripravila zo 6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-lr r
-ónu a kyseliny 3-[1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropiónovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre 5-[4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid; teplota topenia: 222 až 227°C.
6-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripravila zo 6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ónu a kyseliny 4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-4-metyl-2-oxovalérovej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre
5-[4-(4-jód-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxovaleroylamino]ftalid; teplota topenia 171 až 177°C.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálezu. Použitím homológov alebo analógov použitých reakčných zložiek sa môžu pripraviť tiež ďalšie zlúčeniny. Potrebné východiskové zlúčeniny sú opísané skôr v odseku Príprava východiskových látok .
Príklad 1 (spôsob 1)
5-[2-Hydroxy-3-[1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-trifluórmetylprcpionylamino]ftalid
500 mg 5-[3-[1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-oxopropionylar.i.no] ftalidu sa pod argónovou atmosférou rozpusti v 15 ml dimetylformamidu, potom sa k získanému roztoku pridá za chladenia ladom 0,77 ml trifluórmetyltrimetylsilánu a 500 mg uhličitanu cézneho. Po 18 hodinách miešania pri teplote okolia sa pridá 5 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a niekoľko kvapiek vody a získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote okolia. Po pridaní 100 ml vody sa zmes extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí. Surový produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
r r
Enantiomérna zmes sa rozdelí chromatograficky na chirálnom nosičovom materiáli (Chiralpak AD, Fa Daicel) s použitím chromatografickej sústavy tvorenej zmesou hexánu, 2-propanolu a etanolu v objemovom pomere 900:25:2,5. Takto sa získa (+)-enantiomér, teplota topenia 200 až 208°C, [a] D +106,9° (c =0, 5, CHC13) , (-)-enantiomér, teplota topenia 195 až 208°C, [a]D -104,9° (c =0,5, CHCI3) .
Príklad 2
5-[3-[1-(5-Fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid
Zlúčenina sa získa z 5'- [3-[ 1-(5-f luór-2-metoxyfenyl) cyklopropyl] -2-oxopropionylamino]ftalidu spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1; teplota topenia: 170 až 179°C (racemát).
Príklad 3
5-[2-Hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid
K 400 mg kyseliny 2-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvalérovej v 5 ml dimetylacetamidu sa pri teplote 0°C pridá 0,23 ml tionylchloridu. Po 30 minútach miešania pri teplote 0°C sa pridá 390 mg 5-aminoftalidu v 2 ml dimetylacetamidu a získaná zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny pri uvedenej teplote. Potom sa pridá ľadovo chladná voda a zmes sa extrahuje etylacetátom, potom sa po vysušení· nad síranom sodným surový produkt podrobí chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme kryštálov; teplota topenia: 134 až 135°C.
r r e o r r c r r r r r r r r r r
Po rozdelení racemátu sa získajú:
(+)-enantiomér, teplota topenia 135 až 136°C, [a]D +192,2° (c =1, CHC13) , (-)-enantiomér, teplota topenia 136 až 137°C, [a]D -194,8° (c =1, CHCI3) .
Analogickým spôsobom sa získajú zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3 (1) Opticky aktívne zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa rozdelia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom uvedeným v príklade 1.
Ak nie je výslovne uvedené inak, stanovenie sa uskutočnilo v me-
tanole.
Z2 / HO cf3i,
Z3 ! JH . N
Λ
iY fl 1 í 0
z4/ 'Z6 0 <
Z5 0
Príklad Zn (*H) T.t. (°C) Izoméria alebo [a]D (c=0,5)(1)
4 z2=z5=och3 145 . Racemát
5 z2=och3, z5=ch3 126-127 Racemát
6 z2=och3, z5=ch3 169-170 (+)-Forma
7 z2=och3, z5=ch3 169 (-)-Forma
8 Z2=OCH3, Z5=CH(CH3)2 135 Racemát
9 z2=och3, z5=c3h7 120-122 ' Racemát
10 z2=och3, z4=f 180-181 Racemát
r r
11 z2=och3, z5=f 140-141 Racemát
12 z2=och3, z5=f 171-174 Racemát
13 z2=och3, Z3=C1 72-74 Racemát
14 z2=och3, Z5=C1 141 Racemát
15 z2=och3, Z5=C1 106-108 +105,5(1)
16 z2=och3, Z5=C1 105-207 -97(1)
11 Z2=OCH3, Z4=Br 144-145 Racemát
18 Z2=OCH3, Z4 = Br 176-177 (+)-Enantiomér
19 Z2=OCH3, Z4=Br 177-178 -139,6
20 Z2=OCH3, z4=i 175-180 Racemát
21 z2=och3, z4=cn 135-136 Racemát
V prípade, že sa v príklade 3 namiesto 5-aminoftalidu použije 6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, prípadne 6-amino-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ón, získajú sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príklad Zn (*H) Y4 T. t. (°C) Izoméria alebo [a]D (c=0,5) (1)
22 z2=och3 ch3 161-163 Racemát
23 z2=och3 ch3 173-175 -54,7
24 z2=och3 ch3 173-175 + 52,2
r r
25 Z2=OCH3 C2H5 164 Racemát
26 z2=och3 c2h5 190-191 (+)-Forma
27 z2=och3 c2h5 190-191 -161,3 (CHC13)
28 z2=och3, z5=ch3 ch3 166-167 Racemát
29 z2=och3, z5=f ch3 165 Racemát
30 z2=och3, z5=f ch3 188-189 ( + )-Forma
31 z2=och3, z5=f ch3 187-188 -132,8 (CHC13)
32 z2=och3, z5=f c2h5 126-128 Racemát
33 z2=och3, z5=f c2h5 170-171 -147,4
34 z2=och3,' z5=f C2Hs 171 (+)-Forma
35 z2=och3, z5=f ch3 209-219 Racemát
36 z2=och3, Zs=C1 ch3 182-184 Racemát
37 z2=och3, Z5=C1 ch3 198-199 + 90,0
38 z2=och3, Z5=C1 ch3 197-198 -90,2
39 Z2=OCH3, Z4=Br ch3 206-207 Racemát
40 Z2=OCH3, Z4=Br ch3 194-198 (+)-Forma
41 Z2=OCH3, Z4=Br ch3 196-198 -122,2 (CHCI3)
(1) Opticky aktívne zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa rozdelia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom uvedeným v príklade 1. Ak nie je výslovne uvedené inak, stanovenie sa uskutočnilo v metanole .
Príklad 42
5-[2-Hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
K 688 mg 5-acetamidoftalidu v 15 ml dimetylformamidu sa pod argónovou atmosféru pri teplote 0°C pridá 108 mg 80% olejovej suspenzie hydridu sodného. Po 10 minútach miešania pri uvedenej teplote sa pridá 556 mg [2-hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-242
-trifluórmetylpentyl]esteru kyseliny 4-toluénsulfónovej. Po 16 hodinách miešania pri teplote 60°C sa pridá IM kyselina chlorovodíková a zmes sa zneutralizuje uhličitanom draselným a etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným sa surový produkt chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a.etylacetátu v objemovom pomere 60:40, pričom sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme.
Príklad 43
6-[2-Hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl) '-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
584 mg 2-[2-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-metylpropyl]-2-trifluórmetyloxíranu, 282 mg 6-amino-4-metyl-2,3-benzoxazin^l-ónu a 1 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2[IH]-pyrimidinónu sa zahrieva počas 6 hodín na teplotu 120°C. Po pridaní 1 ml tetrahydrofuránu sa zmes chromatografuj e na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu, etylacetátu a tetrahydrofuránu v objemovom pomere 55:40:5, pričom sa získa požadovaná zlúčenina; teplota topenia: 176 až 179°C.
Príklad 44
5-[3-[l-(5-Fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
K 225 mg 5-[3-[ 1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalidu v 4,5 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0°C pridá 2,48 ml 1 molárneho roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Po 3 hodinách miešania pri teplote 0°C sa zmes naleje do vody a extrahuje etylacetátom, potom sa organická fáza vysuší nad síranom sodným a odparí. Po rozotretí zvyšku v hexáne sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme; teplota topenia: 196 až 199°C.
Príklad 45
6-[3-[1-(5-Fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino)-4-metyl-2,3-benzoxazmín
Zlúčenina sa pripravila zo 6-[3-[1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ónu spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom prípravy 5 - [ 3 - [ 1- ( 5-fluór-2-hydroxyfenyl) cyklopropyl'] -2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalidu; teplota topenia: 236 až 244°C.
Príklad 46
6-[2-Hydroxy-4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripravila zo 6-[2-hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-mety1-2,3-benzoxazin-l-ónu spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom.prípravy
5- [3-[1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino] ftalidu; teplota topenia: 234 až 236°C, (+)-enantiomér, teplota topenia 230 až 234°C, [a]D +34° (c =0,5), (-)-enantiomér, teplota topenia 230 až 232°C, [a]D -34,1° (c =0,5).
Príklad 47
6- [2-Hydroxy-4-(2-hydroxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino] -4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripravila zo 6-[2-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-1rífluórmetylvaleroylamino]-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ónu spôsobom, krorý je analogický so spôsobom prípravy 5—[3—[1—(5 — -fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalidu; teplota topenia: 164°C, r r r
·' c (+)-enantiomér, teplota topenia
191 až
192°C, [a]D +161,5°
CHC13) , topenia
190 až
191°C, [a]D -161,3°
CHC13) .
Analogickým spôsobom sa pripravia zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuľkách 5A a 5B.
Tabuľka 5A
Príklad B zn (=H) T. t. (’C) Izoméria alebo [a]D (c=0,5) (1)
48 C=0 Z2=OH 222-224 Racemát
49 c=o z2=z5=oh 265-267 Racemát
50 c=o z2=oh, z5=ch3 215-217 Racemát
51a c=o z2=oh, z5=ch3 173-174 (+ ) - Forma
56 00 z2=gh, z5=f 207-211 -165,8° (CHCI3)
57 c=o z2=oh, z6=f 215-225 Racemát
58 c=o z2=oh, z5=ci 220-221 Racemát
59 c=o z2=oh, Z5=C1 >100°C rozkl. (+ )-Enantiomér
60 c=o Zľ=OH, Z4=Br 224-226 Racemát
61 ch2 z2=oh, z5=f 156-157 Racemát
62 ch2 z2=oh, z5=f 157-159 +23,5
r r·
63 ch2 z2=oh, z5=f 157-159 -18,7
64 0=0 Z2=OH, Z4=Br 224-226 Racemát
52 C=0 z2=oh, z5=ch3 174-175 (-)-Forma
53 C=0 Z2=OH, Z5=CH(CH3)2 163-165 Racemát
51b 0=0 z2=oh, z5=c3h. 162 Racemát
54 C=0 z2=oh, z4=f 240-242 Racemát
55 0=0 z2=oh, z5=f 207-211 + 166° (CHC13)
(1) Opticky aktívne zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa rozdelia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom uvedeným v príklade 1.
Ak nie tanole. je výslovne uvedené inak, stanovenie sa uskutočnilo v me-
Tabuľka 5 B
Z2 / HO ,CF3h
á Λ x N
V x 1
'Z5 1 0
Z5 ό
Príklad B Z T. t. (°C) Izoméria alebo [a]D (c=0,5) (1)
65 C=0 z2=oh, z5=f 234-236 Racemát
66 C=0 z2=oh, z5=f 232-234 + 34,5
67 C=0 z2=oh, z5=f 240-252 Racemát
68 C=0 z2=oh, Z4=Br 248-250 Racemát
69 C=0 z2=oh, Z4=Br 249-251 +20,0 (c=0,5, THF)
(1) Opticky aktívne zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa rozdelia spôsobom, ktorý jé analogický so spôsobom uvedeným v príklade 1. Ak nie je výslovne uvedené inak, stanovenie sa uskutočnilo v metanole.
ŕ! *
Príklad 70 (spôsob 5)
5-[4-(2-Etoxy-5-fluórfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid .44 mg 5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-4-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalidu v 1 ml dimetylformamidu sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia s 28 mg uhličitanu draselného a 50 mg etyljodidu. Potom sa pridá voda, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a po odparení rozpúšťadla sa získa 35 mg 5-[4-(2-etoxy-5-fluórfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino] ftalidu; teplota topenia: 108°C.
Spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade, sa získajú zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 6.
Tabuľka 6
Príklad R Reakčná zložka T. t . (°C) Izoméria alebo [a]D (c=0,5)(1)
71 CH(CH3)2 BrČH (CH3) 2 153-154 Racemát
72 CH2CH=CH2 BrCH2CH=CH2 152 Racemát
73 ch2ch=ch BrCH2CH=CH 187-189 Racemát
74 CH2Ph BrCH2Ph 93 Racemát
75 ch2cn BrCH2CN 170-172 Racemát
76 ch2cooc (CH3) 3 BrCH2COOC (CH3) 3 145 Racemát
I~r r C Γ r r r ·r r r r C e
7
77 CH2COOC (CH3) 3 BrCH2COOC (CH3) 3 143 -131,5
78 CH2COOC (CH3) 3 BrCH2COOC (CH3) 3 142-143 + 132
79 chf2 C1CF2COOH 163 Racemát
80 CH2OCH3 CICH2OCH3 126-127 Racemát
81 CH2OC2H5 C1CH2OC2H5 113-114 Racemát
82 CH2CH2OCH3 CICH2CH2OCH3 168-169 Racemát
(1) Opticky aktívne zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa rozdelia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom uvedeným v príklade 1. Ak nie je výslovne uvedené inak, stanovenie sa uskutočnilo v metanole.
Príklad 83 (-)-4-Bróm-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-t r if luórmetylpentylamino·] ftalid
K 55 mg (-)-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalidu v 1 ml dimetylformamidu sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote 2°C pridé 18 mg N-brómsukcínimidu. Po dvoch hodinách pri tejto teplote sa reakčná zmes zriedi 20 ml etylacetátu, extrahuje vodou a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí. Po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1, pričom sa získa požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme; teplota topenia: 228 až 232°C.
Príklad 84 (-)4-Bróm-5-[4-(3-bróm-5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
Ak sa použije v predchádzajúcom príklade 100 mg (—)—5—[4—(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino] fcalidu a 44 mg N-brómsukcínimidu, získa sa po chromatocrafii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou r r r ŕ hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3 požadovaná zlúčenina v kryštalickej forme; teplota topenia: 144 až 146°C.
Príklad 85
5-[4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentanoylamino]ftalid
Zlúčenina sa pripraví z 5-[4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl-4-metyl-2-oxopentanoylamino]ftalidu spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1; teplota topenia: 182 až 185°C.
Príklad 86
6-[4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentanoylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón
Zlúčenina sa pripraví zo 6-[4-(2,3-dihydro-7-benzofuranyl-4-metyl-2-oxopentanoylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ónu spôsobom opísaným v príklade 1.
Farmakologické príklady
Pri teste väzby na glukokorcikoidový receptor (GR) s použitím cytosólových preparátov z homogenátu krysieho brzlíka a 10 nM [3H]-dexametazónu ako referenčnej látky (pozri Lefebvre a kol., J. Steroid, Biochem., 33, 557-563, 1989) vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I vysokú až veľmi vysokú afinitu ku glukokortikoidovému receptoru (pozri tabuľka).
Tabuľka pre hodnoty GR
Zlúčenina ic50 mol/1
I 2.8 . e'9
Ii 2.3 . e’9
ľii 4.6 . e'9
• ♦ e
t· e r r r. r r r r
Iv 4.9 . e’9
V 2.6 . e’9
Dexametazón 2.0 . e8
e znamená základ prirodzeného logaritmu.
I
Zlúčeninami uvedenými v predchádzajúcej tabuľke sú nasledujúce zvlášť výhodné zlúčeniny:
i) 5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid, ii) 5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid, iii) 6-[4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroyl]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, iv) 6-[4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
v) 6-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón.
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I inhibujú lipopolysacharidovým (LPS) faktorom iniciovanú sekréciu cytokínu IL-8 v ľudskej bunkovej línii monocytov THP-1. Koncentrácia cytokínu sa stanovila v supernatante pomocou komerčne dostupnej súpravy ELIŠA (pozri Welker a kol., Int.Arch. Allergy Immunol., .109, 110-115, 1996). Uvedené zlúčeniny vykazujú pri koncentrácii 1 μΜ maximálnu inhibíciu sekrécie uvedeného cytokínu o 50 až 80%.
Protizápalový účinok zlúčenín všeobecného vzorca I sa testoval pokusmi na zvieratách, pri ktorých sa sledoval protizápalový účinok uvedených zlúčenín na krotónovým olejom indukovaný zápal u krýs a myší (pozri Tubaró a kol., Agents A'ctions, 17, 347-349, 1985). V rámci tohto pokusu sa pokusným zvieratám topicky naniesol na uši etanolický roztok krotónového oleja. Testované látky r p r * e e r r r n r < , , sa topicky alebo systemicky aplikovali buď súčasne s uvedeným roztokom krotónového oleja alebo dve hodiny pred jeho aplikáciou. Po 16 až 24 hodinách sa stanovili hmotnosť ucha zvieraťa ako miera zápalového opuchu, peroxidázová aktivita ako miera migrácie granulocytov a elastázová aktivita ako miera migrácie neutrofilných granulocytov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú pri tomto teste všetky tri skôr uvedené zápalové parametre a to ako pri topickom, tak aj pri systemickom podaní.
S cieľom stanoviť TAT-indukciu sa zvieratá 6 hodín po podaní testovaných látok usmrtili, vybrali sa im pečene a merala sa TAT-aktivita v úch homogenáte (pozri Diamandstone a kol., Anál. Biochemistry, 16, 395-401, 1996). Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú v dávke 10 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti zápal ucha o as'i 50 až 80% a indukujú v tomto. dávkovom rozsahu hladinu tyrozínaminotransferázy v pečeni zvierat, ktorá predstavuje 1- až 4-násobok východiskovej hodnoty.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú tiež vysokú afinitu k progesterónovému receptoru, nové zlúčeniny sa tiež testovali s cieľom zistiť pri pokusoch na zvieratách ich gestagénny účinok. S tým cieľom sa uskutočnil test zachovania tehotenstva pri krysách podrobených ovariektómii (pozri Neumann a kol., Ameim.-Forch.(Druh Res.), 34, 296-318, 1984). V rámci tohto testu sa krysie samičky oplodnili a v deň gravidity 8 sa krysy dve hodiny po podaní testovanej látky podrobili pod narkózou ovariektómii. V dňoch tehotenstva 8 až 14 sa krysám denne podávali testované látky, potom v deň 15 sa krysy usmrtili a u každej krysy sa určil počet žijúcich a mŕtvych embryí. U prázdnych materníc sa určil počet implantačných miest vyfarbením 10% roztokom sulfidu amónneho. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I nevedú až do dávok 500 mikrogramov/kg telesnej hmotnosti alebo vedú len v nepatrnej miere k udržaniu tehotenstva. Pri dávkach až 500 μg/kg telesnej hmotnosti boli nové zlúčeniny všeobecného vzorca I len nepatrne gestagénne účinné alebo neboli takto vôbec účinné a pri zvýšení dennej dávky na r r e r.
r « f r ? 0 r
t: r mg/kg telesnej hmotnosti sa pozoroval len gestagénny účinok.
Zvlášť dobrý farmaceutický účinok vykazujú nasledujúce zlúčeniny:
5- [4- (5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
5- [4- (5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
6- [4- (5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
6- [4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón a
6- [4- (5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón.
Na základe proti zápalového a dodatočne tiež antialergického, imunosupresivneho a antiproliferačného účinku sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť ako liečivá na liečenie alebo profylaxiu ,nasledujúcich chorobných stavov u cicavcov a ľudí; výraz ochorenie sa bude takto vzťahovať k nasledujúcim indikáciám:
i) pľúcne ochorenia, ii) reumatické ochorenia, autoimunitné ochorenia, kĺbové ochorenia, iii) alergie, iv) zápal ciev (vaskulitida),
v) dermatologické ochorenia, vi) obličkové ochorenia, vii) ochorenia pečene, viii) gastrointestinálne ochorenia, zoslabený r r e r r r ix) proktologické ochorenia,
x) očné ochorenia, xi) krčné, nosné a ušné ochorenia, xii) neurologické ochorenia, xiii) ochorenia krvi, xiv) nádorové ochorenia, xv) endokrinné ochorenia, xvi) transplantácie, xvii) ťažké šokové stavy, xviii) substitučná terapia pri nedostatočnosti nadobličiek, xix) zvracanie a xx) bolesti zápalového pôvodu (napríklad lumbago).
Okrem toho sa 'môžu zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I použiť na terapiu alebo profylaxiu ďalších, skôr neuvedených chorobných stavov, u ktorých sa dnes používajú syntetické glukokortikoidy (pozri napríklad Hatz, HJ, Glukokortikoidy: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
S cieľom dosiahnuť terapeutický účinok pri skôr uvedených chorobných stavoch sa používajú rôzne dávky účinnej látky, pričom tieto dávky závisia napríklad od intenzity účinku zlúčeniny všeobecného vzorca I, od hostiteľa, od spôsobu podania a od druhu a vážnosti liečeného chorobného stavu, ako aj od toho, či je účinná látka použitá liečebne alebo profylaktický.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I)
    1. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I
    R
    A v ktorom
    R a R‘, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá' obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo spolu s uhlíkovým atómom reťazca znamenajú 3- až 7,-členný kruh,
    R3 znamená alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo čiastočne alebo celkom fluorovanú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových, atómov,
    A znamená skupinu v ktorej prerušovaná čiara znamená polohu pripojenia skupiny,
    R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, acylovú skupinu, ktorá obsahuje ľ až 10 uhlíkových atómov, karbalkoxyalkylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov, kvanoalkylovú skupinu, ktorá obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, nesubstituovanú alebo substituovanú alylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov, nesubstituovanú alebo substituovanú propargylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu, ktorá obsahuje 2 až 5 uhlíkových r ľ r, ’ atómov, čiastočne alebo celkom atómami fluóru substituovanú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov,
    R5 až R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, alebo
    R a R5 spolu znamenajú heterocyklický kruh, ktorý okrem atómu kyslíka pripadne obsahuje aspoň jeden ďalší heteroatóm z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a ktorý obsahuje celkom 5 až 7 členov,
    B znamená karbonylovú skupinu alebo skupinu CH2 a
    Ar znamená kruhový systém zvolený z množiny’zahŕňajúcej skupiny nasledujúcich čiastkových všeobecných vzorcov 2 až 5 v ktorých zvyšky X3a, X3b,
    X4, X6, X7 (v čiastkových vzorcoch 2 a 3) a Y4,
    Y5, Y7, Y8 (v čiastkových vzorcoch 4 a 5) , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov a čiastočne alebo celkom fluorovanú alky lovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových 'atómov, pričom okrem toho zvyšky X4, X°, X' (v čiastkových vzorcoch 2 a 3) alebo Y5, Y7, Y8 (v čiastkových vzorcoch 4 a 5) znamenajú atóm halogé · c nu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo alkanoyloxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, ako aj v prípade, že B znamená skupinu CH2, fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami na výrobu liečiv s protizápalovou účinnosťou.
  2. 2. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie aspoň jedného z nasledujúcich ochorení, ktoré sú podstatnou mierou spôsobené zápalovými, alergickými alebo/a proliferačnými procesmi: ,
    i) pľúcne ochorenia, ii) reumatické ochorenia, autoimunitné ochorenia, kĺbové ochorenia, iii) alergie, iv) zápal ciev (vaskulitída),
    v) dermatologické ochorenia, vi) obličkové ochorenia, vii) ochorenia pečene, viii) gastrointestinálne ochorenia, ix) proktologické ochorenia,
    x) očné ochorenia, xi) krčné, nosné a ušné ochorenia, xii) neurologické ochorenia, xiii) ochorenia krvi, xiv) nádorové ochorenia, xv) endokrinné ochorenia, xvi) transplantácie, xvii) ťažké šokové stavy, r r r f r r xviii) substitučná terapia pri .nedostatočnosti nadobličiek, xix) zvracanie a xx) bolesti zápalového pôvodu (napríklad lumbago).
  3. 3. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2 vo forme racemátu v prípade, že sa zlúčenina môže vyskytovať vo forme rôznych stereoizomérov.
  4. 4. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2 vo forme oddeleného stereoizoméru v prípade, že sa zlúčenina mô že vyskytovať vo forme rôznych 'stereoizomérov.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že alkylová skupina alebo alkylové skupiny, ktoré obsahujú po 1 až 5 uhlíkových atómoch sú zvolené z množiny, ktorá zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, 2,2-dimetylpropylovú skupinu a 3-metylbutylovú skupinu.
  6. 6. ' Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že atóm halogénu vo významoch Y5, Y7 a Y3 znamená atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že R1 a R2 spolu s atómom uhlíka reťazca- znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že celkom fluorovaná alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov znamená perfluorovanú metylovú skupinu, perfluorovanú etylovú skupinu, perfluorovanú n-propylovú skupinu, perfluorovanú izopropylovú skupinu, perfluorovanú n-bu• · © · e r e t r cr i « r r - Γ. Γ r
    57 r r . r . , r .
    '-J ' f <· · r- rtylovú skupinu, perfluorovanú izobutylovú skupinu, perfluorovanú terc-butylovú skupinu, perfluorovanú n-pentylovú skupinu, perfluorovanú 2,2-dimetylpropylovú skupinu alebo perfluorovanú
    3-metylbutylovú skupinu.
  9. 9. Použitie podlá nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že čiastočne fluorovaná alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov znamená 5,5,5,4,4-pentafluórpentylovú skupinu alebo 5,5, 5, 4, 4,3,3-heptafluórpentylovú skupinu .
  10. 10. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujú- ce sa t ý m, že karbalkoxyalkylová skupina, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov znamená karboxymetylovú skupinu, terc-butoxymetylovú skupinu alebo etoxymetylovú skupinu.
  11. 11. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujú- ce sa t ý m, že kyanoalkylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov znamená kyanometylovú skupinu, 1-kyanoetylovú skupinu alebo 2-kyanoetylovú skupinu.
  12. 12. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že alylová skupina, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov znamená nesubstituovaná alylovú skupinu, 1-metylalylovú skupinu, 1,1-dimetylalylovú skupinu, 2-metylalylovú skupinu, 3-metylalylovú skupinu, 2,3-dimetylalylovú skupinu, 3,3-dimetylalylovú skupinu, cinamylovú skupinu alebo 3-cyklohexylalylovú skupinu.
  13. 13. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že propargylová skupina, ktorá obsahuje 3 až 10 uhlíkových atómov, znamená nesubstituovanú propargylovú skupinu, metylpropargylovú skupinu, 3-metylpropargylovú skupinu, 3-fenylpropargylovú skupinu alebo 3-cyklohexylpropargylovú skupinu.
    58 ;
  14. 14. Použitie podlá nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že alkoxyalkylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov znamená metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu alebo 2-metoxyetylovú skupinu.
  15. 15. Použitie podlá nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa tým, že alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov znamená metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-buuoxyskupinu, izobutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, n-pentcxyskupinu, 2,2-dimetylpropoxyskupinu alebo 3-metylbutoxyskupinu.
  16. 16.
    Použitie podľa nároku' 1, 2, 3 alebo
    4. vyznaču sa t ý m, že uhlíkových atómov perfluóralkoxyskupina, znamená perfluorovanú ktorá obsahuje 1 metoxyskupinu, až 5 perfluorovanú etoxyskupinu, perfluorovanú n-propoxyskupinu, perfluorovanú izopropoxyskupinu, perfluorovanú terc-butoxyskupinu, perfluorovanú n-pentoxyskupinu, perfluorovanú 2,2-dimetylpropoxyskupinu alebo perfluorovanú 3-metylbutoxyskupinu.
  17. 17. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že alkanoylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov znamená formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, izobutyrylovú- skupinu, valerylovú skupinu, izovaleryiovú skupinu alebo pivaloylovú skupinu.
  18. 18. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúce sa t ý m, že acylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, znamená benzoylovú skupinu, toluolylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu, akrylcylovú skupinu, cinamoylovú skupinu alebo cyklohexylkarbonylovú skupinu.
  19. 19. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúr r
    59 ' ; : ..
    c e sa t. ý m, že alkanoyloxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov, vo významoch X4, X6, X7, Y4, Y5, Y7 alebo Y8 znamená formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, izobutyryloxyskupinu, valeryloxyskupinu alebo izovaleryloxyskupinu.
  20. 20. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujú- ce sa tým, že v prípade, že. sa zlúčeniny všeobecného vzorca I (B = -CH2-) vyskytujú vo forme solí, sú vo forme hydrochloridu, sulfátu, nitrátu, maleátu, fumarátu, tartrátu alebo benzoátu.
  21. 21. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa t ý m, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu alebo spolu s uhlíkovým atómom reťazca tvoria cyklopropylovú skupinu alebo/a
    R3 znamená perfluóralkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo/a
    A znamená skupinu všeobecného vzorca v ktorom prerušovaná čiara znamená miesto pripojenia sku piny,
    R4 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo 2-propylovú skupinu, acetylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo terc-butoxykarbonyr ·· r r r lovú skupinu, kyanometylovú skupinu, 2-kyanoetylovú skupinu, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metoxyetylovú skupinu alebo etoxyetylovú skupinu, mono-, di- alebo trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu alebo nonafluórbutylovú skupinu,
    I
    R5 až R8 v jednej alebo dvoch polohách znamenajú atóm fluóru alebo atóm chlóru a v zostávajúcich polohách znamenajú atómy vodíka, alebo
    R4 a R5 spolu s fenylovými kruhovými atómami 2 a 3 znamenajú furánový kruh, dihycrofuránový kruh alebo 2,3-dihydro-l,4-dioxínový kruh a R6, R7 a R8 znamenajú atómy vodíka,
    X3a znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo
    X3a a X3b, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú', atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    X4, X6 a X7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru alebo/a
    Y4 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, 2-propylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu alebo/a
    Y5, Y7 a Y8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru, pričom zostávajúce suostituenty majú všetky· významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I.
  22. 22. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa t ý m, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ar znamená kruhový systém čiastkového vzorca 2 alebo 5.
  23. 23. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 z množiny zahŕňajúcej ŕ e e c r r> r r
    P * e e r r, <
    <· 0 * * r e ŕ c '«· £ Ί rrrreerr r cr
    Ό ± r r r n c r rr
    5-[2-hydroxy-3-[1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
    5-[3-[1-(5-fluór-2-metoxyfenyl) cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trif luórmetylpropionylamino]ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl) -4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
    5-[3-[1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
    5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
    5- [4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl- pentylamino]ftalid,
    4-bróm-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trif lu- órmetylpentylamino]ftalid,
    4-bróm-5- [ 4-(3-bróm-5-fluór-2-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
    6- [3-[1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl] -2-hydroxy-2-triflu- órmetylpropionylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazmin-l-ón,
    6-(4-(5-fluór-2-metoxyfenyl·)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl- valeroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    6-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl- valeroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    6-['2-hydroxy-4-(2-hydroxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroyl- amino]-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    6-[4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl- pentylamino] -4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    6-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-mety1-2-trifluórmetyl- pentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    6- [4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón a
    6- [4-(4-bróm-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, ako aj všetky zlúčeniny z tabuliek 3 až 6 a z príkladov 85 a 86.
  24. 24. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa nároku 1 z množiny zahŕňajúcej
    5-[3-[1-(5-fluór-2-metoxyfenyl) cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
    5- [3- [ 1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
    4-bróm-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
    4- bróm-5-[4-(3-bróm-5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetýlpentylamino]ftalid,
    6- [3-[1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl) cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    6- [2-hydroxy-4-(2-hydroxyfenyl)-4-metyl-2-trífluórmetylvaleroylamino]-4-etyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    6-[4-(4-bróm-2-metoxyfenyl) -2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    5- [3-[1-(5-fluór-2-metoxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
    6- f 2-hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,
    5- [3-[1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)cyklopropyl]-2-hydroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]ftalid,
    6- (3-(1-(5-fluór-2-hydroxyfenyl·)cyklopropyl]-2-hvdroxy-2-trifluórmetylpropionylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón, (-)-4-bróm-5-[4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetylpentylamino]ftalid, (-)-4-bróm-5-[4-(3-bróm-5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-trifluórmetylpentylamino]ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-metoxy-5-propylfenyl)-4-metyl-3-trifluprmetylvaleroylamino]ftalid,
    5- [2-hydroxy-4-(2-benzyloxy-5-fluórfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
    5- [2-hydroxy-4-(2-difluórmetoxy-5-fluórfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
    5- [2-hydroxy-4-(5-fluór-2-metoxymetoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid,
    5-[hydroxy-4-(2-etoxymetoxy-5-fluórfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetylvalerovl]ftalid a ’
    5-[2-hydroxy-4-[5-fluór-2-(2-metoxyetoxy)fenyl]-4-metyl-2-trifluórmetylvaleroylamino]ftalid.
  25. 25. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 24 a farmaceutický prijateľný nosič.
  26. 26. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 24, na výrobu liečiva.
SK721-2001A 1998-11-27 1999-11-29 Nonsteroidal antiinflammatories SK7212001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19856475A DE19856475A1 (de) 1998-11-27 1998-11-27 Nichtsteroidale Entzündungshemmer
PCT/EP1999/009754 WO2000032584A2 (de) 1998-11-27 1999-11-29 Nichtsteroidale entzündungshemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7212001A3 true SK7212001A3 (en) 2003-02-04

Family

ID=7890303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK721-2001A SK7212001A3 (en) 1998-11-27 1999-11-29 Nonsteroidal antiinflammatories

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6323199B1 (sk)
EP (1) EP1133486B1 (sk)
JP (1) JP2002531446A (sk)
KR (1) KR100762058B1 (sk)
CN (1) CN1171883C (sk)
AR (1) AR021419A1 (sk)
AT (1) ATE285405T1 (sk)
AU (1) AU762735B2 (sk)
BG (1) BG65030B1 (sk)
BR (1) BR9915755A (sk)
CA (1) CA2352367A1 (sk)
CO (1) CO5140109A1 (sk)
CZ (1) CZ20011866A3 (sk)
DE (2) DE19856475A1 (sk)
EA (1) EA003299B1 (sk)
EE (1) EE200100283A (sk)
ES (1) ES2235543T3 (sk)
HK (1) HK1043592B (sk)
HR (1) HRP20010483B1 (sk)
HU (1) HUP0104578A3 (sk)
IL (2) IL143393A0 (sk)
MY (1) MY136016A (sk)
NO (1) NO20012562L (sk)
NZ (1) NZ511950A (sk)
PE (1) PE20001245A1 (sk)
PL (1) PL348329A1 (sk)
PT (1) PT1133486E (sk)
SK (1) SK7212001A3 (sk)
UA (1) UA73102C2 (sk)
WO (1) WO2000032584A2 (sk)
ZA (1) ZA200105280B (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7238707B2 (en) * 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
ATE408593T1 (de) * 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
US6960581B2 (en) * 2002-01-14 2005-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations, and uses thereof
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PT1490062E (pt) * 2002-03-26 2008-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticóides, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas e suas utilizações
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ATE403648T1 (de) * 2002-08-21 2008-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
US20040097574A1 (en) * 2002-08-29 2004-05-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7112584B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CA2512257A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004071389A2 (en) * 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20050090559A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CA2531060A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Heterocyclically-substitued pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
DE10347385A1 (de) 2003-10-08 2005-05-12 Schering Ag Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
ATE366726T1 (de) * 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1836166B1 (en) * 2004-12-27 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RU2007148225A (ru) 2005-06-10 2009-07-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Глюкокортикоидные миметики, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение
DE102005030292A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-11 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
GB0513297D0 (en) * 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2519010A1 (en) 2005-09-13 2007-03-13 Cognos Incorporated Query framework system and method
TW200815361A (en) * 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0522880D0 (en) * 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2006324090B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Propionamide compounds as antiinflammatory agents
KR101023001B1 (ko) * 2005-12-09 2011-03-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 항염증제로서의 글루코코티코이드 수용체 조절제
WO2007120083A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Astrazeneca Ab The use of carboxamide derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory, allergic and dermatological conditions
AR060536A1 (es) * 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008000777A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Glaxo Group Limited Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
BRPI0720131A2 (pt) * 2006-12-06 2014-02-04 Boehringer Ingelheim Int Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
EP2099766A1 (en) * 2006-12-20 2009-09-16 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor ligands
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
US20100056565A1 (en) * 2007-02-15 2010-03-04 Argenta Discovery Limited Heterocyclic Derivatives as M3 Muscarinic Receptors
TW200951114A (en) * 2008-05-20 2009-12-16 Astrazeneca Ab Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives
WO2009149139A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
CA2769563A1 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2019081517A2 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Association Pour La Recherche À L`Igbmc (Ari) NON-STEROIDIC GLUCOCORTICOIC RECEPTOR (SEGRAM) RECEPTOR AGONIST MODULATORS AND USES THEREOF
EP3569228A1 (en) 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1261835A (en) 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010086055A (ko) 2001-09-07
AU1976000A (en) 2000-06-19
ATE285405T1 (de) 2005-01-15
HUP0104578A3 (en) 2003-01-28
HK1043592B (zh) 2005-06-03
UA73102C2 (en) 2005-06-15
ES2235543T3 (es) 2005-07-01
MY136016A (en) 2008-07-31
CN1334809A (zh) 2002-02-06
PL348329A1 (en) 2002-05-20
WO2000032584A3 (de) 2000-11-09
HRP20010483B1 (en) 2007-08-31
PT1133486E (pt) 2005-04-29
EE200100283A (et) 2002-08-15
EA200100529A1 (ru) 2001-12-24
EA003299B1 (ru) 2003-04-24
HRP20010483A2 (en) 2003-12-31
DE59911340D1 (de) 2005-01-27
BG65030B1 (bg) 2006-12-29
BG105527A (en) 2002-02-28
BR9915755A (pt) 2001-08-28
NZ511950A (en) 2003-12-19
HUP0104578A2 (hu) 2002-04-29
ZA200105280B (en) 2002-06-26
EP1133486B1 (de) 2004-12-22
AU762735B2 (en) 2003-07-03
JP2002531446A (ja) 2002-09-24
KR100762058B1 (ko) 2007-10-04
US6323199B1 (en) 2001-11-27
NO20012562D0 (no) 2001-05-25
EP1133486A2 (de) 2001-09-19
NO20012562L (no) 2001-07-26
IL143393A (en) 2006-04-10
HK1043592A1 (en) 2002-09-20
WO2000032584A2 (de) 2000-06-08
PE20001245A1 (es) 2000-11-08
CA2352367A1 (en) 2000-06-08
IL143393A0 (en) 2002-04-21
CO5140109A1 (es) 2002-03-22
CN1171883C (zh) 2004-10-20
AR021419A1 (es) 2002-07-17
DE19856475A1 (de) 2000-05-31
CZ20011866A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7212001A3 (en) Nonsteroidal antiinflammatories
US6777409B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
JP2006512382A (ja) 非ステロイド性抗炎症剤
ES2588170T3 (es) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-arilpropil)amino]-1H-quinolin-2-onas, procedimiento para su producción y su uso como agentes antiinflamatorios
TW200403225A (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
KR20010013123A (ko) 혼합된 게스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비스테로이드계(헤테로) 고리 치환된 아실아닐리드
KR20070089948A (ko) 트리시클릭 아미노 알콜, 이의 합성 방법 및 항염증약물로서의 이의 용도
JP2008512416A (ja) アルキリデン−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としての使用
US7112584B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
KR20060121894A (ko) 1-(퀴놀린 아미노) 및 1-(이소퀴놀린 아미노)-치환펜탄-2-올, 이들의 제조 방법, 및 소염제로서의 이들의용도
US4716160A (en) Certain 7-amino-pyrazolo[4,3-b]pyridines useful in treating inflammatory and allergic disorders
EP1958934A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2005529180A (ja) ２−ナフトアミド誘導体
MXPA01005280A (es) Antiinflamatorios no esteroides
CA2392149A1 (en) 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPH02167226A (ja) 抗脂血剤