KR20070089948A - 트리시클릭 아미노 알콜, 이의 합성 방법 및 항염증약물로서의 이의 용도 - Google Patents

트리시클릭 아미노 알콜, 이의 합성 방법 및 항염증약물로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20070089948A
KR20070089948A KR1020077014116A KR20077014116A KR20070089948A KR 20070089948 A KR20070089948 A KR 20070089948A KR 1020077014116 A KR1020077014116 A KR 1020077014116A KR 20077014116 A KR20077014116 A KR 20077014116A KR 20070089948 A KR20070089948 A KR 20070089948A
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마르쿠스 베르게르
노르베르트 쉬미스
하이케 세케
스테판 베우를레
하르트무트 레흐빈켈
안네 멘겔
콘라트 크롤리키빅쯔
단자 그로스바크
다비드 보이크트렌데르
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 트리시클릭 아미노 알콜, 이의 합성 방법 및 항염증제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007045009694-PCT00058
트리시클릭 아미노 알콜, 항염증제, 입체이성질체, 부분입체이성질체

Description

트리시클릭 아미노 알콜, 이의 합성 방법 및 항염증 약물로서의 이의 용도 {TRICYCLIC AMINOALCOHOLS, METHODS FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
본 발명은 트리시클릭 아미노 알콜, 이의 합성 방법 및 항염증 약물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
개방쇄 비스테로이드성 항염증 약물은 관련 분야의 문헌 WO 02/10143 및 WO 03/082827에 공지되어 있다. 실험에서, 이러한 화합물은 항염증 작용과 대사 부작용의 단절을 나타내며 이전에 기술된 비스테로이드성 글루코코르티코이드보다 우수하거나 또는 적어도 균등한 것으로 밝혀졌다.
하지만, 이러한 최신-화합물은 여전히 몇몇 단점을 가지고 있어서, 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 신규한 화합물을 계속해서 찾도록 당업자에게 동기를 부여하였다.
이제, 본 발명에 따라 당업계에 기술된 화합물의 작용에 필적하는 작용을 가진 화합물을 개발하게 되었다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007045009694-PCT00001
상기식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 나타내거나 또는
R1 및 R2는 함께 기 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 형성할 수 있는데, 여기서 n = 1 또는 2이고 말단 원자는 인접한 고리 탄소에 직접 연결되고, 또는 NR8R9를 형성할 수 있는데, 여기서 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬을 나타내고,
R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기를 나타내고,
R4는 C1-C10 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 (C1-C5) 알콕시 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 C1-C10 알킬 기; 임의 치환된 (C3-C7) 시클로알킬 기, 임의 치환된 헤테로시클릴 기, 임의 치환된 아릴 기; (C1-C5) 알킬 기 (1 내지 3개의 히드록실 또는 R10이 C1-C6 알킬 또는 벤질을 나타내는 1 내지 3개의 COOR10 기로 임의 치환될 수 있음), (C1-C5) 알콕시 기, 히드록실 기, 할로겐 원자, (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 케토 기를 임의로 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬(C1-C8)알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬(C2-C8)알케닐 기, 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬 기, 헤테로시클릴(C2-C8)알케닐 기, 아릴 기, 아릴(C1-C8)알킬 기, 아릴(C2-C8)알케닐 기, 아 릴(C2-C8)알키닐 기; 케토 기, (C1-C5) 알킬 기, (C1-C5) 알콕시 기, 할로겐 원자, (C1-C3) 엑소알킬리덴 기 중 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 이상의 질소 원자 및/또는 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기; 헤테로아릴(C1-C8)알킬 기 또는 헤테로아릴(C2-C8)알케닐 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 크로멘계에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R6 및 R7는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OR8, SR8, NR8R9로 치환될 수 있는 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
p는 1 내지 3이고,
X는 산소 원자, 황 원자, CH2 기 또는 NR9 기이다.
본 발명은 또한
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 나타내거나 또는
R1 및 R2는 함께 기 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 형성할 수 있는데, 여기서 n = 1 또는 2이고 말단 원자는 인접한 고 리 탄소에 직접 연결되고, 또는 NR8R9를 형성할 수 있는데, 여기서 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬을 나타내고,
R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기를 나타내고,
R4는 C1-C10 알킬 기, 또는 치환기로서 1 내지 3개의 히드록실 기, 할로겐 원자, 1 내지 3개의 (C1-C5) 알콕시 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 C1-C10 알킬 기; 임의 치환된 페닐 기; 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로 임의 치환되고, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 케토 기를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기, 아릴 기, 아릴(C1-C8)알킬 기, 아릴(C2-C8)알케닐 기, (C3-C7)시클 로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C8)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬(C2-C8) 알케닐 기를 나타내고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OR8, SR8, N(R9)2로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,
p는 1 내지 3이고,
X는 산소 원자, 황 원자, CH2 또는 NR9 기인
화학식 (I)의 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C5) 알킬 기, (C1-C5) 알콕시 기를 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 함께 기 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-로부터 선택된 기를 나타낼 수 있고, 여기서 n = 1 또는 2이고 말단 원자는 인접한 고리 탄소에 직접 연결되고,
R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기 또는 (C1-C10) 알콕시 기를 나타내고,
R4는 (C1-C10) 알킬 기 또는 치환기로서 1 내지 3개의 히드록실 기 또는 할로겐 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬 기; 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환된, 페닐, 나프틸, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OR8, SR8, N(R9)2로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고, 여기서 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬을 나타낼 수 있고,
p는 1, 2 또는 3이고,
X는 산소 원자, 황 원자, CH2 또는 NR9 기인
화학식 (I)의 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, 시아노 기를 나타내고,
R4는 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 케토 기를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,
p는 1 또는 2이고,
X는 산소 또는 황 원자인
청구항 제1항에 따른 화학식 (I)의 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시태양은
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, 시아노 기를 나타내고,
R4는 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환된, 페닐, 나프틸, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,
p는 1 또는 2이고,
X는 산소 원자 또는 황 원자인
화학식 (I)의 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R4는 (C1-C5) 알킬 기, 히드록실 기, 할로겐 원자로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 내지 2개의 질소 원자 및/또는 1 케토 기를 임의로 함유하는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 플루오르화된 (C1-C3) 알킬 기를 나타내고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2) 알킬 기를 나타내고,
p는 2이고,
X는 산소 또는 황 원자인
인 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
R4는 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 3개의 히드록실 기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환된, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀로닐, 퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 디히드로인돌로닐, 인다졸릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 플루오르화된 (C1-C3) 알킬 기를 나타내고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2) 알킬 기를 나타내고,
p는 2이고,
X는 산소 또는 황 원자인
화학식 (I)의 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R4는 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 3개의 히드록실 기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환된, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 퀴나졸리닐 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
R5는 플루오르화된 (C1-C3) 알킬 기이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2) 알킬 기를 나타내고,
p는 2이고,
X는 산소 또는 황 원자인
화학식 (I)의 입체이성질체에 관한 것이다.
X, [(CH2)-p-] 및 치환기 R7을 함유하는 제3 축합된 고리는 5-, 6- 또는 7-원 고리일 수 있으며, 따라서 p는 1 내지 3의 값을 취할 수 있고; p = 2가 바람직하다.
X는 산소 원자, 황 원자, NR9 기 또는 CH2 기를 나타낼 수 있다. 산소 원자 및 황 원자가 바람직하고; 산소 원자가 특히 바람직하다.
용어 할로겐 원자 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭 한다. 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
알킬 기 R1, R2, R3, R5, R8 및 R9는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸 기를 의미할 수 있다. C1 내지 C3 알킬 기가 바람직하다. 상기 기는 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 1 내지 3개의 (C1-C3) 알콕시 및/또는 1 내지 3개의 COOR10 기로부터 선택된 기로 임의 치환될 수 있다. 히드록실 기가 바람직하다.
알킬 기 R4는 상기에서 나타낸 의미를 갖는데, 가능한 치환기는 히드록시, 할로겐, (C1-C5) 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
알킬 기 R6 및 R7은 상기에서 나타낸 의미를 갖는데, 가능한 치환기는 기 OR9, SR9는 및 NR8R9로부터 선택될 수 있으며, 여기서 R8 및 R9는 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)C1-C5 알킬을 나타내며 알킬 역시 상기와 같이 정의된다. R6 및 R7이 수소 원자 및 비치환된 C1-C3 알킬 기인 것이 특히 바람직하며, 수소 원자 및 메틸 기가 특히 바람직하다.
알콕시 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디 메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시 기를 나타낼 수 있다. 메톡시 기 또는 에톡시 기가 바람직하다.
알킬티오 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오 또는 n-펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 2-메틸부틸티오 또는 3-메틸부틸티오 기를 포함할 수 있다. 메틸티오 또는 에틸티오 기가 바람직하다.
직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, C3F7, C3H2F5, C4F9, C5F11의 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 기를 포함한다. 이들 중에서, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 기가 바람직하고, 트리플루오로메틸 기가 특히 바람직하다. 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 각각의 시약에 대한 합성이 당업계에 공표되어 있다.
아릴 치환기 R1 및 R2는 기 O-(CH2)n-O, O-(CH2)n-CH2, O-CH=CH, (CH2)n+2, NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1, NH-N=CH로부터 선택되는 쇄를 형성하는 2개의 아릴 치환기에 의해 고리를 형성할 수 있는데, 여기서 n = 1 또는 2이다. 상기 기술한 기의 말단 원자는 인접한 아릴 고리 탄소에 직접 연결되고, 아넬화된(annellated) 고리를 형성한다.
치환기 NR8R9는 예를 들면 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11을 나타낸다.
시클로알킬 기는 히드록실 기, 할로겐 원자, (C1-C5) 알킬 기, (C1-C5) 알콕시 기로부터 선택된 1 이상의 기로 임의 치환된, 3 내지 7개의 고리 탄소를 갖는 포화된 시클릭 기, 예를 들어, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸시클로헵틸을 나타낸다.
시클로알킬알킬 기는 예를 들면, (CH2) 시클로알킬, (C2H4) 시클로알킬, (C3H6) 시클로알킬, (C4H8) 시클로알킬, (C5H10) 시클로알킬을 나타내는데, 여기서 시클로알킬는 상기 기술된 바와 같이 정의된다.
시클로알킬알케닐 기는 예를 들면, (CH=CH)-시클로알킬, [C(CH3)=CH]-시클로알킬, [CH=C(CH3)]-시클로알킬, (CH=CH-CH2)-시클로알킬, (CH2-CH=CH)-시클로알킬, (CH=CH-CH2-CH2)-시클로알킬, (CH2-CH=CH-CH2)-시클로알킬, (CH2-CH2-CH=CH)-시클로알킬, (C(CH3)=CH-CH2)-시클로알킬, (CH=C(CH3)-CH2)-시클로알킬을 나타낸다.
(C1-C3)-엑소알킬리덴 기는 엑소 이중 결합에 의해 (고리 또는 사슬)계에 연 결된 기를 의미한다. 엑소메틸렌이 바람직하다.
헤테로시클릴 기는 방향족이 아닐 수 있으며, 예를 들면, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘일 수 있다. 적합한 치환기는 히드록실 기, 할로겐 원자, (C1-C5) 알킬 기 및 (C1-C5) 알콕시 기를 포함한다.
헤테로시클릴알킬 기는 기본 구조에 C1-C5 알킬 기가 결합된 헤테로시클릴 기를 의미하는데, 여기서 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
헤테로시클릴알케닐 기는 구조에 불포화된 C2-C5 알킬 기가 결합된 헤테로시클릴 기인데, 여기서 알케닐 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
아릴 기 R4 및 R5는 페닐 또는 나프틸을 나타낼 수 있다. 두 개의 기 모두에 적합한 치환기는 C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로겐, 시아노, COO(C1-C5) 알킬, COOH, NR9R10 및 니트로를 포함한다. 치환도는 1 이상일 수 있으며, 몇몇 동일하거나 또는 상이한 치환기가 존재할 수 있다. 1 치환되거나 또는 2 치환된 페닐 및 나프틸 기 R4가 바람직하다.
아릴 기는 부분적으로 수소화될 수 있고 그 후 추가로 또는 별도로 상기 언급된 치환기로 치환될 수 있는데, 이들은 또한 케토, (C1-C3)-엑소알킬리덴을 가질 수 있다. 용어 부분적으로 수소화된 페닐은 시클로헥사디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥실을 지칭하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 부분적으로 수소화된 치환된 나프탈렌계는 1-테트랄론 또는 2-테트랄론을 포함할 것이다.
아릴알킬 기는 기본 구조에 C1-C8 알킬 기가 결합된 아릴 기인데, 여기서 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예로는 벤질 및 페네틸렌을 포함한다.
아릴알케닐 기는 기본 구조에 C2-C8 알케닐 기가 결합된 아릴 기인데, 여기서 알케닐 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
아릴알키닐 기는 기본 구조에 C2-C8 알키닐 기가 결합된 아릴 기인데, 여기서 알키닐 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
1 이상의 위치에서 수소화될 수 있는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기 R4 및 R5는 1 이상의 헤테로원자 및 7 이하의 헤테로원자를 갖는 모든 모노- 및 바이시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 바람직한 예는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 고리계를 포함한다. 헤테로원자는 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는데, 이들이 특정 헤테로원자에 대해 특정된 수를 초과하지 않고, 그 합이 최대 7개의 헤테로원자를 초과하지 않는 한, 고리계에서 모든 하위 조합이 가능할 수 있다. 예로는 R4 또는 R5가 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 아자인돌리지닐, 프탈리딜, 티오프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌로닐, 디히드로인돌로닐, 이소인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 아자인돌릴, 아자이소인돌릴, 푸라노피리딜, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리딜, 디히드로푸라노피리미디닐, 디히드로푸라노피라지닐, 디히드로푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는데, 이는 본 발명에 속하며 본 발명의 특별한 실시태양을 구성한다. 헤테로아릴 기가 케토 기를 함유하는 경우, 이들은 고리계 내에서 다양한 위치에 있을 수 있다. 이러한 정의는 모든 화학적으로 가능한 위치이성질체를 포함하며, 예를 들어, "퀴놀로닐"은 퀴놀린-2(1H)-온 및 퀴놀린-3(4H)-온 및 퀴놀린-4(1H)-온 모두를 포함한다.
헤테로아릴 기가 부분적으로 또는 완전히 수소화되는 경우, 이 때 본 발명에 속하는 화학식 (I)의 화합물은 R4가 테트라히드로피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 1H-피리딘-2-온일, 1H-피리딘-4-온일, 4-아미노피리딜, 1H-피리딘-4-일리덴아미닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-온일, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H벤즈[1,4]옥사지닐, 1,2-디히드로[1,3]벤족사진-4- 온일, 3,4-디히드로벤즈[1,4]옥사진-4-온일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아지닐, 4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 1H-시놀린-4-온일, 3H-퀴나졸린-4-온일, 1H-퀴나졸린-4-온일, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온일, 2,3-1,2,3,4-테트라히드로[1,5]나프티리디닐, 디히드로-1H-[1,5]나프티리딜, 1H-[1,5]나프티리드-4-온일, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-나프티리딘-4-온일, 1,2-디히드로-피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온일, 옥타히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 옥타히드로-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 1,2-디히드로인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,2-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-온일을 나타내는 것들을 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 R4가 (C1-C5) 알킬 기 (1 내지 3개의 히드록실 기 또는 1 내지 3개의 COOR10 기로 임의 치환될 수 있음), (C1-C5) 알콕시 기, 히드록실 기, 할로겐 원자, (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 케토 기를 임의로 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 R4가 (C1-C5) 알킬 기, 히드록실 기, 할 로겐 원자로부터 선택된 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 내지 2개의 질소 및/또는 1개의 케토 기를 임의로 함유하는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있는 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 대상은 R4가 C1-C5 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C5 알콕시, 케토 또는 (C1-C3) 엑소알킬리덴으로 임의 치환된 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴 기를 나타내는 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 R4가 C1-C5 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C5 알콕시로 임의 치환된, 페닐 또는 나프틸, 프탈리딜, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴 기를 나타내는 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 R4가 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 히드록시로 임의 치환된, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지노닐, 퀴놀로닐 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
R5가 헤테로아릴알킬 기인 경우, 이는 또한 기본 구조에 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C1-C8 알킬 기가 연결된 상기 기술한 바와 같은 부분적으로 수소화된 헤테로아릴 기를 포함하는 것으로 임의로 이해될 수 있다.
용어 헤테로아릴알케닐 기는 기본 구조에 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C2-C8 알케닐 기가 연결될 수 있는 상기 기술한 바와 같은 임의로 부분적으로 수소화된 헤테로아릴 기를 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또다른 실시태양은 R5가 C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬 (C1-C8) 알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬 (C2-C8) 알케닐 기, 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴 (C1-C8) 알킬 기, 헤테로시클릴 (C2-C8) 알케닐 기, 아릴 기, 아릴 (C1-C8) 알킬 기 또는 아릴 (C2-C8) 알케닐 기를 나타내는 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 특별한 실시태양은 R5가 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기, 아릴 기, 아릴 (C1-C8) 알킬 기, 아릴 (C2-C8) 알케닐 기, (C3-C7) 시클로알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬 (C1-C8) 알킬 기 또는 (C3-C7) 시클로알킬 (C2-C8) 알케닐 기를 나타내는 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 R5가 (C1-C3) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C3) 알킬 기를 나타내는 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. R5가 완전히 플루오르화된 (C1-C3) 알킬 기를 나타내고, 가장 특별하게는 CF3 기를 나타내는 청구항 제1항 내지 제5항에 따른 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 실시태양은 R4가 1 내지 3개의 히드록실 기, 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-C10 알킬 기, 임의 치환된 페닐 기, 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로 임의 치환되고, 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 질소 원자에 결합될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있는 화 학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 중심의 존재로 인해 입체이성질체의 형태로 있을 수 있다. 본 발명은 라세미체로서 및 부분입체이성질체 혼합물로서 뿐 아니라 순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체 형태로서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS, SSR, SSS)에 관한 것이다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 당업자에게 친숙한 방법, 예를 들어, 키랄 고정상에서의 라세미체 및/또는 부분입체이성질체 혼합물의 크로마토그래피를 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 생리적 적합성 음이온을 갖는 염의 형태, 예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트의 형태로 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 히드록실 기에서 에테르 또는 에스테르의 형태로 있을 수 있으며, 이는 당업자에게 친숙한 방법으로 합성될 수 있다.
에테르의 예로는 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 메톡시메틸 에테르, 에톡시메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르를 포함한다.
에스테르는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된다. 유기산은 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄의, 포화 또는 불포화된, 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 라디칼은 바람직하게는 C1-C9 카르복실산으로부터 유도된다. 에스테르화에 적합한 산의 예는 황산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 펜탄산 및 피발산을 포함한다.
무기산의 예는 H2SO4, H2SO3, H2SO2 및 H3PO4를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음과 같이 합성된다.
a) 상응하는 크로마논, 티오크로마논, 시클릭 케톤 또는 시클릭 아미노 케톤으로부터 당업자에게 친숙한 방법 (예를 들어, 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1999), pp. 2911-2922; Org. Lett. 6 (2004), pp. 3047-3050])을 통해 합성된, 화학식 (III)의 시클릭 스티렌을 임의로 키랄 루이스산의 존재하에 임의로 거울상이성질체 선택적(enantioselective)으로 유도된 En 반응에 의해 전환시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득한다. 환원 및 아민화를 통해, 이민 (V)를 당업자에게 친숙한 방법으로 합성한다.
Figure 112007045009694-PCT00002
Figure 112007045009694-PCT00003
그 후 이민을 추가 시약 없이 또는 유기산 또는 무기산 또는 루이스산을 첨가함으로써 -70℃ 내지 +80℃ 범위 (바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃ 범위)의 온도에서 고리화시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성한다. 본 발명에서의 루이스산은 당업자에게 친숙한 모든 루이스산, 예를 들어, TiCl4, Ti(OR3)4, TiCl2(OR3)2, TiBr2(OR3)2, PdCl4, Pd(OR3)4, PdCl2(OR3)2, PdBr2(OR3)2, ZnCl2, ZnBr2, SnCl4, AlCl3, AlBr3, AlEtCl2, AlMe2Cl, BBR3, BCl3, Bl3, BF3, BBrMe2, Cu 염, 예를 들어, Cu(OTf)2, CuCl2, CuBr2, Yb(OTf)3, 바람직하게는 BBr3을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 특별한 실시태양은 아민 R4NH2, 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린, 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 및 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린을 포함한다.
b) 화학식 (VI)의 유형의 전구체는 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다 (J. Med. Chem. 44 (2001), pp. 1085-1098). 당업자에게 친숙한 방법에 따라, 이러한 화합물을 예를 들어 팔라듐/탄소 상의 수소로 이중 결합을 환원시키고, 예를 들어, 리튬 알루미늄 히드라이드로 에스테르를 환원시킨 뒤, 생성된 알콜을 산화시켜 화학식 (VII)의 화합물로 전환할 수 있다.
Figure 112007045009694-PCT00004
유형 (VII)의 화합물을 예를 들어, 촉매의 존재하에, q = 1, 2, 3 또는 4인 화학식 CqF2q +1-Si(CH3)3의 화합물과 반응시키거나 또는 A가 마그네슘 할로겐 또는 리튬을 나타내는 유형 R5A의 알킬 금속 화합물, 예를 들어, 그리냐드 시약 또는 리튬 알킬과 반응시켜 화학식(VIII)의 화합물을 형성할 수 있다. 플루오라이드 염 또는 알칼리 카르보네이트와 같은 염기성 화합물을 촉매로서 사용할 수 있다 (J. Am. Chem. Soc. 111 (1989), p. 393).
Figure 112007045009694-PCT00005
화학식 (VIII)의 화합물을 문헌에 공지된 방법에 따라 산화시킴으로써 화학식(IX)의 유형의 신규한 화합물을 수득할 수 있다 (J. Org. Chem. 54 (1989), pp. 661-668).
Figure 112007045009694-PCT00006
화학식 (IX)의 화합물을, 예를 들어, M이 금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 구리를 나타내는 TMSCN 또는 MCN과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 수득할 수 있다 (J. Med. Chem. 46 (2003), pp. 2494-2501). R11은 임의로 수소 원자 또는 트리알킬실릴 기일 수 있다.
Figure 112007045009694-PCT00007
화학식 (X)의 화합물과 적합한 환원제, 예를 들어, 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112007045009694-PCT00008
그 후 이러한 신규한 화학식 (XI)의 화합물을 합성 과정 a)와 유사한 방법으로 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
c) 화학식 (VI)의 화합물을, 적합한 구리 염 또는 혼합된 구리 오르가닐의 존재하에 알킬 금속 화합물, 예를 들어, 그리냐드 시약 또는 리튬 알킬과 반응시키고 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett. 31 (1990), pp. 7425-7428]; [J. Organomet. Chem. 502 (1995), pp. C5-C7]), 그 후 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원하여, 화학식 (VII)의 화합물로 전환할 수 있고, 그 후 화학식 (VII)의 화합물을 합성 과정 b)와 유사한 과정으로 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다.
Figure 112007045009694-PCT00009
d) 화학식 (IX)의 화합물을, 예를 들어, A가 마그네슘 할로겐 또는 리튬이고, R12, R13이 수소 또는 C1-C6 알킬인, 비닐 마그네슘 그리냐드 화합물과 같은 알케닐 금속 오르가닐 R12R13(C)=CH-A와 반응시킬 수 있다. 이를 통해 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다. 이중 결합을, 예를 들어 오존 또는 전이 금속 옥사이드, 예를 들어, 오스뮴 테트라옥사이드로 산화시키고, 그 후 적합한 산화제 예컨대 나트륨 페리오데이트로 분해시켜 화학식 (X)의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112007045009694-PCT00010
본 발명의 실시태양은 상기 기술한 과정에 관련된 중간체, 특히, 화학식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물을 포함하는데, 여기서 라디칼은 청구항 제1항에서 나타낸 의미를 가지며, 이와 동일한 합성 과정 단계를 갖는다.
물질의 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 다른 스테로이드 호르몬 수용체 (미네랄 코르티코이드 수용체 (MR), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 안드로겐 수용체 (AR))에 대한 결합을 재조합 수용체의 도움 하에 시험한다. Sf9 세포의 사이토졸 제제를 GR에 대한 코드가 결합 시험에 사용되는 재조합 바큘로바이러스로 감염시킨다. 표준 물질 [3H]-덱사메타손과 비교시, 이러한 물질은 GR에 고친화도를 갖는다. 실시예 2의 화합물에 대해 IC50 (GR) = 20 nM 및 IC50 (PR) > 1 μM을 얻었다.
사이토킨, 접착 분자, 효소 및 다른 초기염증 인자의 전사 억제는 글루코코르티코이드의 항염증 작용에 대한 필수 분자 메카니즘으로 생각된다. 이러한 억제는 GR과 다른 전사 인자, 예를 들어, AP-1 및 NF-kappa-B와의 상호작용에 의해 유도된다 (개괄을 위해, 문헌 [Cato, A. C. B. and Wade, E., BioEssays 18, 371-378, 1996] 참조).
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 인간 단핵구 세포주 THP-1 중 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의해 촉발되는 사이토킨 IL-8의 분비를 억제한다. 사이토킨의 농도는 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트를 사용하여 상등액 중에서 결정된다. 실시예 2의 화합물은 표준 물질인 [3H]-덱사메타손에 대해 70% 효율을 갖는 IC50 (IL8) = 37 nM의 억제도를 나타냈다.
화학식 (I)의 화합물의 항염증 효과를 래트 및 마우스에서의 크로톤유-유도 염증에서 시험하여 동물 실험으로 시험한다 (J. Exp. Med. (1995) 182, 99-108). 이를 위해, 에탄올성 용액 중 크로톤유를 동물의 귀에 국소적으로 투여한다. 시험 물질을 또한 크로톤유와 동시에 또는 크로톤유 투여 전 2 시간에 국소적으로 또는 전신으로 투여한다. 16 내지 24 시간 후, 염증성 부종의 측정을 통해 귀의 무게를 결정하고, 과립구의 이동의 측정을 통해 퍼록시다제 활성을 결정하고, 호중구성 과립구의 이동의 측정을 통해 엘라스타제 활성을 결정한다. 이러한 시험에서, 화학식 (I)의 화합물은 국소 및 전신으로 모두 투여 후, 상기 언급한 3개의 염증 파라미터를 억제하였다.
글루코코르티코이드 치료에 있어 가장 보편적인 부작용 중 하나는 소위 "스테로이드 당뇨병"이다 (문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조). 이의 이유는 원인이 되는 효소의 유도 및 단백질의 분해에 의해 형성된 유리 아미노산에 의해(글루코코르티코이드의 이화작용 효과) 간에서의 글루코스신합성을 자극하기 때문이다. 간에서의 이화작용 대사물의 주요 효소는 티로신 아미노 트랜스퍼라제 (TAT)이다. 이러한 효소의 활성은 간 균질화액으로부터 광학적으로 결정될 수 있고 글루코코르티코이드의 유해한 대사 작용의 좋은 측정인자가 된다. TAT 유도를 측정하기 위해, 실험 동물을 시험 물질 투여 후 8 시간에 희생시키고, 간을 제거하여 균질화액 중의 TAT 활성을 측정한다. 이러한 화합물이 항염증 활성을 갖는 용량에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 이러한 시험에서 티로신 아미노 트랜스퍼라제를 유도하지 않거나 또는 단지 적은 정도로만 유도하였다.
이들의 항염증 및 나아가 항-알레르기성 면역억제 및 항증식 작용으로 인해, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 포유동물 및 인간에서 하기 질환 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제로 사용될 수 있으며, 여기서 용어 "질환"은 하기 징후에 대해 사용된다.
(i) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 폐 질환:
- 임의 발생의 만성 폐쇄성 폐 질환, 특히 기관지 천식
- 다양한 발생의 기관지염
- 모든 형태의 구속성 폐 질환, 특히 알레르기성 폐포염
- 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종
- 사코이드증 및 육아종증, 특히 보엑병(Boeck's disease)
(ii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 류마티스성 질환, 자가면역 질환, 관절 질환:
- 모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스 관절염, 급성 류마티스열 류마티스성 다발성 근육통
- 반응성 관절염
- 다른 발생의 염증성 연조직 질환
- 퇴행성 관절 질환의 관절염 증후군 (관절증)
- 외상 관절염
- 임의 발생의 아교질증, 예를 들어, 전신 홍반 루푸스, 피부경화증, 다발근육염, 피부근육염, 쇼그렌 증후군(sjoegren syndrome), 스틸 증후군(Still syndrome), 펠티 증후군(Felty syndrome)
(iii) 염증성 및/또는 증식 과정과 관련된 알레르기:
- 모든 형태의 알레르기성 반응, 예를 들어, 퀸케(Quincke)의 부종, 건초열, 곤충 물림, 약물에 대한 알레르기성 반응, 혈액 유도체, 조영제, 등, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염
(iv) 혈관염
- 결절 전층동맥염, 측두 동맥염, 결절 홍반
(v) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 피부 질환:
- (특히 어린이에서) 아토피성 피부염
- 건선
- 모공성 홍색비강진
- 각종 유해 작용, 예를 들어, 방사선, 화학물질, 화상, 등에 의해 야기되는 홍반 질환
- 물집 피부병
- 태선모양 군의 질환
- 가려움 (예를 들어, 알레르기성 발생의 가려움)
- 지루 습진
- 장미증
- 보통 천포창
- 다형 삼출 홍반
- 귀두염
- 음문염
- 탈모증, 예컨대 원형 탈모증
- 피부성 T-세포 림프종
(vi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 신장 질환:
- 신증후군
- 모든 신장 상태
(vii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 간 질환:
- 급성 간세포파괴증(hepatolysis)
- 다양한 발생의 급성 간염, 예를 들어, 바이러스성, 독성 또는 약물 유도된 급성 간염
- 만성 공격성 및/또는 만성 간헐 간염
(viii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 위장관 질환:
- 국소성 장염 (크론병(Crohn's disease))
- 궤양성 대장염
- 위염
- 역류성 식도염
- 다른 발생의 위장염, 예를 들어, 선천성 스프루
(ix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 직장성 질환:
- 항문 습진
- 열창
- 치질
- 특발성 직장염
(x) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 안 질환:
- 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염
- 결막염
- 눈꺼풀염
- 시각 신경 신경염
- 맥락막염
- 교감성 안염
(xi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 귀, 목 및 인후 부위의 질환:
- 알레르기성 비염, 건초열
- 예를 들어, 접촉 습진, 감염, 등에 의한 외이도염
- 중이염
(xii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 신경학적 질환:
- 특히 종양에 의한 뇌 부종
- 다발 경화증
- 급성 뇌척수염
- 수막염
- 각종 형태의 대발작, 예를 들어, BNS 대발작
(xiii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 혈액 질환:
- 후천성 용혈성 빈혈
- 특발성 저혈소판증
(xiv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 종양 질환:
- 급성 림프성 백혈병
- 악성 림프종
- 림프육아종증
- 림프육종
- 특히 유방암, 기관지암 및 전립선암에서의 광범위한 전이
(xv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 내분비성 질환:
- 내분비성 안구이상
- 갑상선 중독 발작
- 드 퀘르뱅 갑상선염(De Quervain's thyroiditis)
- 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)
- 바제도병(Basedow's disease)
(xvi) 기관 및 조직 이식, 이식편대숙주병
(xvii) 심각한 쇼크 상태, 예를 들어, 아나필락시스 쇼크, 전신 염증성 반응 증후군 (SIRS)
(xviii) 하기에서의 보상 요법:
- 선천성 원발성 부신 부전증, 예를 들어, 선천성 부신 성기 증후군
- 후천성 원발성 부신 부전증, 예를 들어, 아디슨병(Addison's disease), 자가면역 부신염, 감염후 종양, 전이, 등
- 선천성 속발성 부신 부전증, 예를 들어, 선천성 뇌하수체저하증
- 후천성 속발성 부신 부전증, 예를 들어, 감염후 종양, 등
(xix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식 과정과 관련된 구토:
- 예를 들어, 세포증식억제-유도 구토에서는 5-HT-3 길항제와 함께 사용함
(xx) 염증성 발생의 통증, 예를 들어, 요통.
본 발명은 또한 화학식(I)의 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 아고니스트, 이의 제약상 허용되는 염 또는 화학식(I)의 GR 아고니스트 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물이 1 이상의 제약 약물과 동시에 (임의로는 동일한 조성물 내에서) 또는 연속으로 상술한 질환 상태 중 하나의 치료를 위해 투여되는, 병행 요법 또는 병용 제제에 관한 것이다. 예를 들면, 류마티스 관절염, 골관절염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 천식 또는 알레르기성 비염의 치료에 있어, 본 발명의 GR 아고니스트는 상기 상태의 치료를 위해 1 이상의 제약 약물과 병용될 수 있다. 이러한 조합물이 흡입을 통해 투여되는 경우, 병용되는 제약 약물은 하기로부터 선택될 수 있다.
- 이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제;
- 선택적 β2-아드레날린 수용체 아고니스트, 예를 들어, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비토이테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤;
- 무스카린 수용체 길항제 (예를 들어, M1, M2 또는 M3 길항제, 예를 들어, 선택적 M3 길항제) 예컨대 아프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
- 케모카인 수용체 기능 조절제 (예를 들어, CCR1 수용체 길항제); 또는
- p38 키나제 기능의 억제제.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식(I)의 GR 아고니스트 또는 이의 제약상 허용되는 염과의 병용은 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용되며, 경구 또는 흡입으로 투여될 수 있는 크산틴 (예를 들어, 아미노필린 또는 테오필린)과 함께 흡입 또는 경구로 투여될 수 있다.
나아가, 합성 글루코코르티코이드가 현재 사용되는 상기 언급하지 않은 다른 질환 상태의 치료 및 예방을 위해, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다 (문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
상기 열거된 보든 징후 (i) 내지 (xx)은 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 상세하게 기술되어 있다.
상술한 질환 상태에서의 치료 효과를 달성하는데 적합한 용량은 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물의 역가, 숙주, 투여되는 방식 및 치료되는 상태의 유형 및 중증도 뿐 아니라 이것이 예방제 사용되는지 또는 치료제로 사용되는지에 따라 다양하고, 이에 의존한다.
본 발명은 또한
(i) 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물 중 하나 또는 이들의 조합물의 용도;
(ii) 병을 억제하는 본 발명의 일정량의 화합물을 이러한 약제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법,
(iii) 본 발명의 화합물 중 하나 또는 이들의 혼합물 및 1 이상의 제약 부형제 및/또는 비히클로의 치료를 포함하는 질환 치료를 위한 제약 조성물
을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 1일 용량이 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍/체중kg의 범위에 있을 때, 동물에서 만족스런 결과가 기대된다. 10 내지 30,000 ㎍/체중kg의 용량이 바람직하며, 10 내지 10,000 ㎍/체중kg의 용량이 더더욱 바람직하다. 예를 들어, 이러한 용량을 편의상 1일 수회 투여할 수 있다. 급성 쇼크 (예를 들어, 아나필락시스 쇼크)의 치료를 위해서는, 상술한 용량보다 명백히 더 큰 단일 용량을 투여할 수 있다.
신규한 화합물에 기재하는 제약 제제를 제약 공학 분야에서 통상적으로 사용되는 공지된 방법으로 (예를 들어, 활성 성분을 비히클 물질, 충전제, 붕해제, 결합제, 습윤제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 맛 교정제, 착색제, 등으로 프로세싱함으로써) 제제화하며, 원하는 투여 형태로 전환한다. 이에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th edition, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참조하라.
경구 투여를 위해 정제, 캡슐제, 환제, 코팅된 환제, 산제, 과립제, 로젠지제, 현탁액제, 에멀젼제 및 용액을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위해 주사 및 주입 제제가 가능하다.
동맥내 주사를 위해 적합하게 제조된 결정 현탁액제를 사용할 수 있다.
근육내 주사를 위해, 수성 및 오일-기재 주사 용제 또는 현탁액제 및 상응하는 저장 제제를 사용할 수 있다.
전신 및 국소 치료 모두를 위한 직장 투여를 위해, 신규한 화합물을 좌제, 캡슐제, 용제 (예를 들어, 관장제 형태) 및 연고제 형태로 사용할 수 있다.
신규한 화합물의 폐 투여를 위해, 이들을 에어로졸제 및 흡입제의 형태로 사용할 수 있다.
눈, 외이도, 중이, 부비강 및 부비동으로의 국소 투여를 위해, 신규한 화합물을 상응하는 제약 제제 중 점안제, 연고제 및 팅크제의 형태로 사용할 수 있다.
국소 투여를 위한 가능한 제형은 겔제, 연고제, 지방-기재 연고제, 크림제, 페이스트, 산제, 유제(milk) 및 팅크제를 포함한다. 이러한 제제 중의 화학식 (I)의 화합물의 용량은 충분한 약리학적 효과를 달성하기 위해서는 0.01% 내지 20%이어야만 한다.
본 발명은 또한 치료 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 나아가, 본 발명은 본 발명에 속하는 제약상 허용되는 부형제 및 비히클과 함께인 치료 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 제약상 활성인 본 발명의 화합물 중 하나 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제 및 비히클을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
실시예 1
6-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]크로멘 -5-올
3-(2- 크로만 -4-일)-2-히드록시-2-( 트리플루오로메틸 ) 프로판알
20 g (307 mmol)의 아연 가루 및 710 mg (2.5 mmol)의 염화 납(II)을 200 mL의 THF에 현탁시키고, 11.2 mL (100 mmol)의 디브로모메탄을 실온에서 첨가하였다. 60 분 이상 동안 계속 교반시킨 후, 디클로로메탄 중 33 mL (33 mmol)의 1M 티타늄(IV) 클로라이드 용액을 40 분에 걸쳐 얼음에서 냉각시키면서 적가하였다. 1 시간 후, 반응 온도를 30℃로 상승시키면서 4.4 g (30 mmol)의 크로만-4-온을 고체 형태로 몇차례에 걸쳐 첨가하였다. 3 시간 이상 동안 실온에서 계속 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고 반응 혼합물을 4M 염산 및 얼음의 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨에 건조시키고 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/이소프로필 에테르 0-20%), 2.75 g의 4-메틸렌크로만을 수득하였다.
톨루엔 중 0.60 mL (0.3 mmol)의 0.5M 티타늄 테트라이소프로필레이트 용액을 170 mg (0.60 mmol)의 1,1'-비-2-나프톨에 첨가하고 적색 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후 1.0 g (6.8 mmol)의 4-메틸렌크로만 및 2.3 (13.6 mmol) 에틸 트리플루오로피루베이트를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 110℃에서 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 즉시 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 20%), 1.15 g의 3-(2H-크로멘-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다. 100 mg (0.32 mmol)의 3-(2H-크로멘-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로피온산 에틸 에스테르를 10 mL의 메탄올에 용해시키고 그 후 20 mg의 탄소 상 팔라듐 10%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에서 5 시간 동안 진탕시켰다. 그 후 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 다시 세척하여 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 10 mL의 디에틸 에테르에 두고 -5℃로 냉각시켰다. 10 분에 걸쳐, 고체 형태의 78 mg (2.0 mmol)의 리튬 알루미늄 히드라이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 후 암모늄 클로라이드 포화 용액에 부었다. 용액을 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과물 상들을 분리하고 에틸 아세테이트로 다시 추출한 후, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에 건조시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 정제를 통해 (헥산/에틸 아세테이트 0-15%) 50 mg의 3-(2H-크로멘-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00011
5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린
17 g (70.5 mmol)의 3,6-디플루오로-2-N-피발로일아미노벤즈알데히드 (L. Florvall, I. Fagervall, L. G. Larsson, S. B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999), 137-151), 9.2 g의 아세트아미딘 히드로클로라이드, 13.4 g의 칼륨 카르보네이트 및 10.4 g의 분자 체 (4A)를 70 mL의 부티로니트릴에 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 145℃에서 격렬한 진탕 하에 가열시킨 후 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 헥산/에틸 아세테이트 (0 내지 70%)로 크로마토그래피한 후, 4.5 g의 7-플루오로-5-N-피발로일아미노-2-메틸퀴나졸린을 수득하였다. 그 다음 1 g (3.82 mmol)의 7-플루오로-5-N-피발로일아미노-2-메틸퀴나졸린을 74 mL의 톨루엔에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 30 분에 걸쳐, 9.5 mL (11.4 mmol)의 1.2M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액을 톨루엔에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가온되게 하고 4 시간 동안 -40℃에서 진탕시켰다. 그 후 침전 물이 형성될 때까지 물을 천천히 첨가하고 30 분 동안 실온에서 진탕시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 상들을 분리시키고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 (0-100%)로 크로마토그래피 후, 64 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00012
50 mg (0.18 mmol)의 3-(2H-크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판올을 20 mg (0.12 mmol)의 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린과 함께 5 mL의 톨루엔에 용해시키고 그 후 0.15 mL의 티타늄 테트라에틸레이트에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고 격렬하게 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 다시 완전히 세척하였다. 여과물 상들을 분리하고 에틸 아세테이트로의 다시 추출하였다. 생성물을 황산 나트륨에 건조시키고 진공에서 용매를 제거하여 3-(크로만-4-일)-1-[(7-플루오로-2-메틸-퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 조 생성물로서 수득하였다. 이민을 4 mL의 디클로로메탄에 두고 -78℃로 냉각시켰다. 5 분 내에, 디클로로메탄 중 1.5 mL (1.5 mmol)의 1M 티타늄 테트라클로라이드 용액을 첨가하고, 20 분 후, 냉각 조를 제거한 후, 또다른 20 분 후에, 실온으로 가열된 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 그 후 10 분 동안 격렬하게 진탕시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상의 크로 마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트 50-100%), 9 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00013
실시예 2
9- 플루오로 -6-[(2- 메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-5-올
3-(8-플루오로크로만-4- 일 )-2-히드록시-2-(트리 플루오로메틸 ) 프로판알 :
33.2 g (296 mmol)의 2-플루오로페놀 및 18.4 mL (281 mmol)의 아크릴로니트릴을 5.0 g (29.6 mmol)의 벤질트리메틸암모늄 히드록시드와 함께 4 일 동안 80℃에서 진탕시킨 후, 실온에서 얼음과 합하고, 2N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 진탕시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산 나트륨 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상의 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5-50%)로 분리시켜, 6.4 g의 3-(2-플루오로-페녹시)프로피오니트릴을 수득하였다. 6.4 g (38.8 mmol)의 3-(2-플루오로페녹시)프로피오니트릴을 38.6 mL의 농축된 염산 중에 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 얼음물로 실온에서 희석시키고 10 분 동안 진탕시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 6.5 g의 3-(2-플루오로페녹시)프 로피온산을 수득하였다. 6.5 g (35.6 mmol)의 3-(2-플루오로페녹시)-프로피온산을 39 g의 폴리포스포르산에 첨가하고 4 시간 동안 70℃에서 진탕시켰다. 밤새 냉각 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산 나트륨 및 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여, 5.5 g의 8-플루오로크로만-4-온을 결정성 고체로서 수득하였다.
29.8 g (456 mmol)의 아연 가루 및 710 mg (2.5 mmol)의 염화 납(II)을 450 mL의 THF 중에 현탁시키고, 28.6 mL (253 mmol)의 디브로모메탄을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 분 이상 동안 교반시키고 디클로로메탄 중 50.7 mL (50.7 mmol)의 1M 티타늄(IV) 클로라이드 용액을 40 분에 걸쳐 얼음에서 냉각시키면서 적가하였다. 1 시간 후, 8.4 g (50.7 mmol)의 8-플루오로크로만-4-온을 실온에서 500 mL의 THF에 적가하였다. 이러한 혼합물을 또다른 18 시간 동안 실온에서 진탕시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고 반응 혼합물을 4M 염산 및 얼음의 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨에 건조시키고 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/이소프로필 에테르 0-20%), 0.81 g의 8-플루오로-4-메틸렌크로만을 수득하였다. 281 mg (0.98 mmol)의 1,1'-비-2-나프톨에 톨루엔 중 0.98 mL (0.49 mmol)의 0.5M 티타늄 테트라이소프로필레이트 용액을 첨가하고 적색 용액을 2 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 0.81 g (4.9 mmol)의 8-플루오로-4-메틸렌크로만 및 1.21 mL (9.8 mmol)의 에틸 트리플루오로피루베이트를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 120℃에서 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 즉시 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 0-20%), 0.69 g의 3-(8-플루오로-2H-크로멘-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다. 400 mg (1.2 mmol)의 3-(8-플루오로-2H-크로멘-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로피온산 에틸 에스테르를 12 mL의 메탄올에 용해시키고 40 mg의 탄소 상 팔라듐 10%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에서 40 분 동안 진탕시켰다. 그 후 이를 셀라이트로 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하고 진공에서 용매를 제거하여, 330 mg의 조 3-(8-플루오로크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 8 mL의 디에틸 에테르 및 2 mL의 THF 중에서 -5℃로 냉각시키고 고체 형태의 185 mg (4.9 mmol)의 리튬 알루미늄 히드라이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 첨가한 후 물에 부었다. 상들을 분리시키고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였고, 그 후 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 분리시켜 (헥산/에틸 아세테이트 0-15%), 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 53 mg의 3-(8-플루오로크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판올을 수득하고 126 mg의 알콜의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00014
실시예 1과 유사하게, 53 mg (0.18 mmol)의 3-(8-플루오로크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판올을 30 mg (0.19 mmol)의 5-아미노-2-메틸퀴놀 린과 반응시켜, 상응하는 3-(8-플루오로크로만-4-일)-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 형성하였다. 이민을 3.6 mL의 디클로로메탄에 두고, -50℃에서 0.90 mL (0.90 mmol)의 1M 보론 트리브로마이드 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 한 후, 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 그 후 10 분 동안 격렬하게 진탕시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 10-20%) 후, 25 mg의 원하는 생성물을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
부분입체이성질체 1
Figure 112007045009694-PCT00015
부분입체이성질체 2
Figure 112007045009694-PCT00016
실시예 3
9-플루오로-6-[(2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-5- 올
5-아미노-2- 메틸퀴나졸린
12.7 g (62 mmol)의 2-메틸-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 (M. T. Bogert, V. J. Chambers, J. Org. Chem. 1905, 649-658) 및 37.5 g의 오염화인을 75 mL의 포스포릴 클로라이드 중에서 20 시간 동안 환류 하 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 용매를 제거하여, 14 g의 4-클로로-2-메틸-5-니트로퀴나졸린을 수득하였는데, 이 중 4.5 g (20.2 mmol)은 225 mL의 에틸 아세테이트 및 22.5 mL의 트리에틸아민에 용해되어 있었다. 여기에 2 g의 탄소 상 팔라듐을 첨가하고 혼합물을 얼음에서 냉각시키면서 4 시간 동안 수소 대기 하의 표준 압력에서 교반시켰다. 셀라이트로 여과하여 용액에서 촉매를 제거한 후, 200 mL의 에탄올로 다시 세척하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-에탄올 (0-10%) 크로마토그래피 후, 530 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00017
4 mL의 톨루엔 중 60 mg (0.21 mmol)의 3-(8-플루오로크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알 및 39 mg (0.22 mmol)의 5-아미노-2-메틸퀴나졸린에 89 ㎕ (0.42 mmol)의 티타늄 테트라에틸레이트를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 110℃로 가열시켰다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 암모늄 클로라이드 포화 용액에 첨가하고 격렬하게 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 다시 완전히 세척하였다. 여과물 상들을 분리하고 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 생성된 조 3-(8-플루오로크로만-4-일)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 2.6 mL의 디클로로메탄에 두고 -50 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 0.67 mL (0.67 mmol)의 1M 보론 트리브로마이드 용액을 5 분에 걸쳐 적가하고 냉각 조를 제거하였다. 2 시간 후 약 0℃ 온도의 냉각된 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 15 분 동안 격렬하게 진탕시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피 분리시킨 후 (헥산/2-프로판올 15%), 6 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00018
실시예 4
{[9- 플루오로 -5-히드록시-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de]크로멘 -6-일]아미노}-2- 메틸프탈라진 -1-온
5-아미노-2- 메틸프탈라진 -1-온
3-브로모-4-니트로프탈라이드
5.37 g의 4-니트로프탈라이드 (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50), 8.04 g의 N-브로모숙신이미드 및 196 mg의 벤조일 퍼옥사이드를 80 mL의 벤조트리플루오라이드 중 빛의 영향 하에 완전한 반응이 수득될 때까지 환류 하 가열시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 반복하여 세척하고, 건조하고 용매를 진공에서 제거시켜, 고체 형태의 7.24 g의 3-브로모-4-니트로프탈라이드를 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00019
5-니트로프탈라진-1-온
18.25 g의 히드라진 술페이트 및 14.88 g의 나트륨 카르보네이트를 300 mL의 DMF 중 1 시간 동안 100℃에서 진탕시켰다. 그 후 7.24 g의 3-브로모-4-니트로프탈라이드를 100 mL의 DMF에 첨가하고 4 시간 이상 동안 100℃에서 진탕시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 생성물을 건조하여 진공에서 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정 후, 고체 형태의 2.35 g의 5-니트로프탈라진-1-온을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00020
2-메틸-5-니트로프탈라진-1-온
1.6 g의 5-니트로프탈라진-1-온 및 2.31 g의 칼륨 카르보네이트를 60 mL의 DMF 중 10 분 동안 실온에서 진탕시켰다. 그 후 1.1 mL의 메틸 요오다이드를 첨가하고 혼합물을 밤새 진탕시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 반복 추출하고 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후 건조하고 용매를 진공에서 제거시켜, 1.57 g의 2-메틸-5-니트로프탈라진-1-온을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00021
5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온
1.57 g의 2-메틸-5-니트로프탈라진-1-온 및 130 mg의 활성 탄소 상의 팔라듐을 45 mL의 에틸 아세테이트 중 현탁시키고 정상 기압 하에 수소로 수소화하였다. 혼합물을 규조토로 여과시키고 진공에서 용매를 제거하여, 1.26 g의 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00022
실시예 3과 유사하게, 60 mg (0.21 mmol)의 3-(8-플루오로크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판올을 39 mg (0.22 mmol)의 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온과 반응시켜 상응하는 {[3-(8-플루오로크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로필리덴]-아미노}-2-메틸프탈라진-1-온을 수득하였다. 이민을 3.4 mL의 디클로로메탄에 두고 -50℃에서 0.83 mL (0.83 mmol)의 1M 보론 트리브로마이드 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃로 가열되게 하고 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 그 후 격렬하게 15 분 동안 진탕시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후 (헥산/2-프로판올 15%), 28 mg의 원하는 생성물을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1
Figure 112007045009694-PCT00023
부분입체이성질체 2
Figure 112007045009694-PCT00024
실시예 5
5-{[5-히드록시-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6- 헥사히드로벤조[de]크로멘 -6-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
5- 아미노퀴놀린 -2(1H)-온:
4.5 g의 5-니트로퀴놀린-2(1H)-온 (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56)을 촉매로서 450 mg의 활성 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 표준 압력에서 완전한 반응에 도달할 때까지 200 mL의 에틸 아세테이트 및 500 mL의 메탄올 중의 수소로 수소화하였다. 촉매를 규조토로 여과시켜 제거하고 반응 용액을 진공에서 농축시켜, 3.8 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00025
실시예 1과 유사하게, 600 mg (2.18 mmol)의 3-(크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 386 mg (2.39 mmol)의 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온과 반응시켜 상응하는 5-{[3-(크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸) 프로필리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다. 100 mg의 이민을 2 mL의 디클로로메탄에 두고 0℃에서 2.4 mL (2.40 mmol)의 1M TiCl4 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60 분 동안 0℃로 가열되게 하고 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고 10 분 동안 격렬하게 진탕시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상의 크로 마토그래피하여 (디클로로메탄/2-프로판올 0-5%), 18 및 14 mg의 원하는 생성물을 분리된 부분입체이성질체로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1
Figure 112007045009694-PCT00026
부분입체이성질체 2
Figure 112007045009694-PCT00027
하기 화합물을 유사한 방법으로 합성할 수 있다:
실시예 6
6-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-5-올
5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린
11 mL의 물 및 1.6 mL의 농축된 염산 (37%) 중 2.4 g (18.6 mmol)의 2,5-디플루오로아닐린의 용액을 우선 1 시간 동안 50℃에서 교반시킨 후, 72 mL의 물 중 3.35 g (20.25 mmol)의 클로랄 히드레이트 및 21.27 g (149.7 mmol)의 황산 나트륨의 용액에 첨가하였다. 혼합물 30 분 이상 동안 RT에서 진탕시킨 후 19 mL의 물 중 4.09 g (58.9 mmol)의 히드록실암모늄 클로라이드를 첨가한 후에 45 분에 걸쳐 125℃로 가열시키고 그 후 이러한 온도를 5 분 동안 유지하였다. 냉각 1 시간 이상 후에, 침전된 밝은 갈색 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여, 3.0 g (15.0 mmol)의 히드록실이민을 중간체로서 수득하고, 이를 60℃에서 15 mL의 농축된 황산 중에 조금씩 용해시켰다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 가열시키고 4 시간 동안 90℃에서 가열시킨 후, 냉각되게 하였다. 그 후 용액을 100 g의 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산 나트륨에 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 (0-45%)로 크로마토그래피 후, 1.2 g (7.1 mmol)의 4,7-디플루오로이사틴을 수득하였다. 10 분에 걸쳐 1.8 mL의 30% 과산화수소 용액을 30 mL의 1 mol 수산화 나트륨 용액 중 이사틴에 적가하였다. RT에서 진탕 2 시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5 mL의 4 mol 염산을 첨가한 후 50 mL의 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨에 건조시키고 농축시켜, 1.27 g의 3,6-디플루오로안트라닐산을 정량 수득하였고, 이를 추가 정제없이 반응시켰다. 3,6-디플루오로안트라닐산을 8 mL의 아세트산 무수물 중 45 분 동안 100℃로 가열시켰다. 냉각 후, 생성된 아세트산 및 과량의 아세트산 무수물을 진공에서 톨루엔을 사용하여 공비증류로 제거하였다. 잔류물을 얼음으로 냉각시키면서 40 mL의 25% 암모니아 용액과 혼합시키고 72 시간 동안 진탕시킨 후, 물로 희석하고 아세트산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 물로 세척하고, 황산 나트륨에 건조시키고 농축하였다. 생성된 1.03 g (5.25 mmol)의 5,8-디플루오로-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 및 6 g의 오염화인을 20 mL의 포스포릴 클로라이드 중 12 시간 동안 125 ℃로 가열시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 용매를 제거하여, 1.7 g의 4-클로로-5,8-디플루오로-2-메틸-퀴나졸린을 정량 수득하였고, 이를 60 mL의 에틸 아세테이트 및 5 mL의 트리에틸아민에 용해시켰다. 600 mg의 탄소 상 팔라듐을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 수소 대기 하(480 mL의 수소의 흡입)의 표준 압력에서 진탕시켰다. 셀라이트로 여과하여 용액에서 촉매를 제거하고, 100 mL의 에탄올로 다시 세척하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트-에탄올 (0-40%)로 크로마토그래피 후, 550 mg의 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린을 수득하였다. 10 mL의 DMF 중 240 mg (1.3 mmol)의 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린, 300 mg (1.13 mmol)의 18-크라운-6에, 890 mg (13.7 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 125℃에서 가열시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 52 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00028
실시예 7
6-[(7,8- 디플루오로 -2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-5- 올
5-아미노-7,8- 디플루오로 -2-메틸퀴나졸린
-70℃에서, 헥산 중 156 mL (391 mmol)의 2.5M 부틸 리튬 용액을 385 mL의 THF 중 41.7 g (180 mmol)의 2,2-디메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로피온아미드에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 진탕시킨 후 90 mL의 THF 중 38.6 mL의 DMF를 적가하고, 그 후 용액을 -60℃로 가온되게 하였다. 1 시간 이상 동안 -70℃에서 계속해서 진탕한 후, 냉각된 반응 용액을 2 kg 얼음 및 400 mL의 농축된 염산 용액의 혼합물에 붓고, 그 후 격렬하게 진탕시키고, 1 시간 후 디에틸 에테르로 반복하여 추출하였다. 유기 상을 중성이 될 때까지 물로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 후, 49.3 g (188 mmol)의 조 4,5,6-트리플루오로-2-N-피발로일아미노벤즈알데히드를 수득하였고, 이를 26 g (275 mmol)의 아세트아미딘 히드로클로라이드, 38.3 g (277 mmol)의 칼륨 카르보네이트 및 30 g의 분자 체 (4A)와 함께 206 mL의 부티로니트릴에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 145℃에서 격렬하게 진탕시면서 가열시키고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (0-100%)로 크로마토그래피하여, 9.1 g의 7,8-디플루오로-5-N-피발로일아미노-2-메틸퀴나졸린을 수득하였다.
2.0 g (7.2 mmol)의 7,8-디플루오로-5-N-피발로일아미노-2-메틸퀴나졸린을 140 mL의 톨루엔에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 30 분에 걸쳐, 톨루엔 중 24 mL (28.8 mmol)의 1.2M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 -25℃로 가온되게 한 후, 2 시간 동안 -25℃에서 교반시켰다. 이소프로판올 및 그 후 물을 천천히 첨가하고 12 시간 실온에서 침전물이 형성될 때까지 진탕시키고, 이를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물로 잘 세척하고 농축하였다. 잔류물을 200 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 메탄올 중에서 100 g의 실리카 겔 및 20 g의 이산화 망간과 함께 격렬하게 진탕시키고, 그 후 셀라이트로 여과시키고, 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물로 잘 세척하고 농축하였다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 (0-100%)로 크로마토그래피하여, 370 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00029
실시예 1과 유사하게, 250 mg (0.91 mmol)의 3-(크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 200 mg (1.02 mmol)의 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린과 반응시켜 상응하는 3-(크로만-4-일)-1-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 수득하였다. 200 mg의 이민을 4.0 mL의 디클로로메탄에 두고, -40℃에서 2.2 mL (2.21 mmol)의 1M 보론 트리브로마이드 용액으로 처리한 후, 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 하였다. 그 후 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 10 분 동안 격렬하게 진탕시키고, EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축하고 염기성 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산/2-프로판올 10-20%), 18 mg의 원하는 생성물을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물:
Figure 112007045009694-PCT00030
하기 화합물을 유사한 방법으로 접근할 수 있다.
실시예 8
5-{[5-히드록 시 -5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6- 헥사히드로벤조 [ de ]크로멘-6-일]아미노}-2- 메틸프탈라진 -1-온
실시예 9
6-[(2-메 틸퀴나졸린 -5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]티오크로멘-5- 올
2-히드록 시 -3-( 티오크로만 -4- 일 )-2-(트리 플루오로메틸 ) 프로판알
이러한 화합물을 실시예 1과 유사하게, 촉매로서 탄소 상 팔라듐 대신에 수소화를 위한 레이니 니켈(Raney nickel)을 사용하여, 티오크로만-4-온으로부터 합성할 수 있다.
부분입체이성질체의 혼합물:
Figure 112007045009694-PCT00031
실시예 1과 유사하게, 183 mg (0.63 mmol)의 2-히드록시-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 100 mg (0.63 mmol)의 5-아미노-2-메틸퀴나졸린과 반응시켜 상응하는 3-(티오크로만-4-일)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 수득하였다. 40 mg의 이민을 2.0 mL의 디클로로 메탄에 두고 -40℃에서 0.93 mL (0.93 mmol)의 1M 보론 트리브로마이드 용액으로 처리하고, 그 후 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 하고, 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고 10 분 동안 격렬하게 진탕시키고, EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (디클로로메탄/2-프로판올 2-4%), 12 mg의 원하는 생성물을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
부분입체이성질체의 혼합물:
Figure 112007045009694-PCT00032
하기 화합물을 유사한 방법으로 접근할 수 있다.
실시예 10
2-메틸-6-[(2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6- 헥사히드로 -벤즈[ de ]티오크로멘-5- 올
2-히드록시-3-(2- 메틸티오크로만 -4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 프로판알
이를 실시예 1과 유사하게, 촉매로서 탄소 상 팔라듐 대신에 수소화를 위한 레이니 니켈을 사용하여, 6-클로로-2-메틸티오크로만-4-온으로부터 합성할 수 있다.
실시예 11
5-[(5-히드록시-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6- 헥사히드로벤조[de]크로멘 -6-일]아미노}- 프탈라진 -1(2H)-온
실시예 1과 유사하게, 600 mg (2.18 mmol)의 3-(크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 384 mg (2.39 mmol)의 5-아미노-2H-프탈라진-1-온과 반응시켜 상응하는 5-[3-(크로만-4-일)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸) 프로필리덴]아미노}프탈라진-1(2H)-온을 수득하였다. 210 mg의 이민을 5 mL의 디클로로메탄에 두고 -40℃에서 2.5 mL (2.5 mmol)의 1M BBr3 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 하고 용액을 그 후 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 10 분 동안 교반시키고, EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축하고 RP 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (MeCN/물 38-50%), 69 및 34 mg의 원하는 생성물을 분리된 부분입체이성질체로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112007045009694-PCT00033
부분입체이성질체 2:
Figure 112007045009694-PCT00034
실시예 12
5-{[9- 플루오로 -5-히드록시-3a- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]크로멘 -6-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
2-히드록시-3-(4- 메틸크로만 -4-일)-2- 트리플루오로메틸프로피온알데히드
55 mL의 THF 중 7.3 g의 E/Z-(크로만-4-일리덴)에틸 아세테이트 (J. Med. Chem. 2001, 44, pp. 1085-1098), 100 mg의 염화 구리(I) 및 5.1 mL의 클로로트리메틸실란을 0℃에서 11.5 mL의 메틸 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 3.3M)과 천천히 혼합시키고 온도를 항상 5℃ 미만에 두었다. 혼합물을 1 시간 이상 동안 0℃에서 교반시키고, 10 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 배치를 암모늄 클로라이드 포화 용액과 혼합하고 에테르로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후 (헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 90:10), 2-(4-메틸크로만-4-일) 에틸 아세테이트를 조 생성물로서 수득하였고, 그 후 이를 50 mL의 THF 중에서 1 g의 리튬 알루미늄 히드라이드와 0℃에서 혼합하고 1.5 시간 동안 0℃에서 진탕시켰다. 배치를 조심스럽게 암모늄 클로라이드 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 그 후 규조토로 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 60:40), 1.2 g의 2-(4-메틸크로만-4-일)에탄올을 유색 오일로서 수득하였다. 25.0 mL의 디클로로메 탄 중 0.58 mL의 옥살릴 클로라이드를 25.0 mL의 디클로로메탄 중 1.0 mL의 DMSO와 -78℃에서 혼합시켰다. 5 분 후, 1.2 g의 2-(4-메틸크로만-4-일)에탄올을 -78℃에서 25.0 mL의 디클로로메탄에 적가하였다. 15 분 후, 이를 4 mL의 트리에틸아민과 혼합하고 실온으로 천천히 가열하고, 그 후 물, 염수, 1% 황산 및 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 후(헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 90:10), 970 mg의 2-(4-메틸크로만-4-일)에탄알을 무색 오일로서 수득하였다. 30 mL의 THF 중 870 mg의 2-(4-메틸크로만-4-일)에탄알 및 2 mL의 트리플루오로메틸 트리메틸실란의 용액을 0℃에서 0.87 mL의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M)과 혼합하고 1 시간 동안 진탕시켰다. 그 후 고체 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 스패튤라 팁을 또한 첨가하고 물과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하여, 1.2 g의 2-(4-메틸크로만-4-일)-1-트리플루오로메틸에탄올을 갈색 오일 (부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. 100 mL의 디클로로메탄 중 7.8 g의 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난을 20 mL의 디클로로메탄 중 1.2 g의 2-(크로만-4-일)-1-트리플루오로메틸에탄올의 용액과 0℃에서 혼합하고 0℃에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 배치를 중탄산 나트륨 포화 용액과 혼합하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 30 분 동안 나트륨 티오술페이트 용액으로 진탕시켰다. 유기 상을 분리하고 물로 세척하고, 그 후 황산 나트륨으로 건조하여 진공에서 증발시켜, 1.1 g의 3-(4-메틸크로만-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온을 갈색 오일로서 수득하였다. 9.2 mL의 비닐 마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중 1H)을 30 mL의 THF 중 1.1 g의 3-(4-메틸크로만-4-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온의 용액과 실온에서 혼합하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 암모늄 클로라이드 포화 용액에 부었다.
배치를 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 95:5), 930 g의 1-(4-메틸크로만-4-일)-2-트리플루오로메틸-3-부텐-2-올을 오일로서 수득하였다. -70℃에서 작업하면서, 오존을 56 mL의 디클로로메탄 및 14 mL의 메탄올 중 900 mg의 1-(4-메틸크로만-4-일)-2-트리플루오로메틸-3-부텐-2-올의 용액에 -70℃에서 용액에 청색이 될 때까지 도입하였다. 그 후 아르곤을 1 분 동안 용액에 통과시키고, 그 후 용액을 0.42 mL의 디메틸 술파이드와 혼합하고 1 시간 이상 동안 -70℃에서 진탕시킨 후, 실온으로 천천히 가열하고 10 시간 이상 동안 진탕시켰다. 배치를 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 건조하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 96:4), 330 mg의 2-히드록시-3-(4-메틸크로만-4-일)-2-트리플루오로메틸프로피온알데히드를 황색 오일 (부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00035
실시예 1과 유사하게, 300 mg (1.0 mmol)의 2-히드록시-3-(4-메틸크로만-4- 일)-2-(트리플루오로메틸)프로피온알데히드를 160 mg (1.0 mmol)의 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온과 반응시켜 상응하는 5-{[2-히드록시-3-(4-메틸크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로필리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다. 250 mg의 이민을 3 mL의 디클로로메탄에 두고 3.0 mL (3.0 mmol)의 1M BBr3 용액으로 -40℃에서 처리하였다. 혼합물을 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 하였고, 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고 10 분 동안 격렬하게 교반시킨 후 EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (디클로로메탄/i-PrOH 0-6%), 각각 81 및 16 mg의 원하는 생성물을 분리된 부분입체이성질체로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112007045009694-PCT00036
부분입체이성질체 2:
Figure 112007045009694-PCT00037
실시예 13
5-{[9-플루오로-5-히드록시-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6- 헥사히드로벤조 [ de ]티오크로멘-6- 일 ]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게, 700 mg (2.4 mmol)의 2-히드록시-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 386 mg (2.4 mmol)의 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온과 반응시켜 상응하는 5-{[2-히드록시-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로필리덴]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다. 100 mg의 이민을 3 mL의 디클로로메탄에 두고 2.3 mL (2.3 mmol)의 1M BBr3 용액으로 -40℃에서 처리한 후 60 분에 걸쳐 0℃로 가온되게 하였다. 용액을 그 후 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고 10 분 동안 격렬하게 진탕시킨 후 EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (디클로로메탄/i-PrOH 2-4%), 28 mg의 원하는 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물:
Figure 112007045009694-PCT00038
Figure 112007045009694-PCT00039
실시예 14
6-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]티오크로멘-5- 올
실시예 1과 유사하게, 328 mg (1.1 mmol)의 2-히드록시-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 200 mg (1.1 mmol)의 5-아미노-8-플루오로퀴나졸린과 반응시켜 상응하는 1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 형성하였다. 185 mg의 이민을 5 mL의 디클로로메탄에 두고 4.1 mL (4.1 mmol)의 1M BBr3 용액으로 -40℃에서 처리하였다. 혼합물을 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 하고 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고 10 분 동안 격렬하게 진탕시킨 후 EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (디클로로메탄/i-PrOH 2-4%) 염기성 실리카 겔 상에서 다시 크로마토그래피하여, 18 mg의 원하는 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물:
Figure 112007045009694-PCT00040
실시예 15
6-[(7,8- 디플루오로 -2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]티오크로멘 -5-올
실시예 1과 유사하게, 223 mg (0.77 mmol)의 2-히드록시-3-(티오크로만-4- 일)-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 150 mg (0.77 mmol)의 5-아미노-7,8-디플루오로퀴나졸린과 반응시켜 상응하는 1-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 수득하였다. 90 mg의 이민을 4 mL의 디클로로메탄에 두고 1.9 mL (1.9 mmol)의 1M BBr3 용액으로 -40℃에서 처리하였다. 혼합물을 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 하고 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고 그 후 10 분 동안 격렬하게 진탕시켰다. EtOAc로 추출한 후 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (디클로로메탄/i-PrOH 2-4%), 13 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007045009694-PCT00041
실시예 16
6-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]티오크로멘-5- 올
실시예 1과 유사하게, 246 mg (0.85 mmol)의 2-히드록시-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로판알을 150 mg (0.85 mmol)의 5-아미노-7-플루오로퀴나졸린과 반응시켜 상응하는 1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-3-(티오크로만-4-일)-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 수득하였다. 70 mg의 이민을 4 mL의 디클로로메탄에 두고 1.56 mL (1.56 mmol)의 1M BBr3 용액으로 -40℃에서 처리하였다. 혼합물을 60 분에 걸쳐 0℃로 가열되게 하고 용액을 얼음 및 중탄산 나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고 그 후 10 분 동안 격렬하게 진탕시킨 후 EtOAc로 추출하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨에 건조시켰다. 농축 및 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (디클로로메탄/i-PrOH 2-4%), 13 mg의 원하는 생성물을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물:
Figure 112007045009694-PCT00042
하기 화합물을 상기 기술한 아미노를 사용하여 WO 2005/034939 또는 WO 2003/082827에서와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
5-{[9- 플루오로 -5-히드록시-3a- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]크로멘 -6-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
5-{[9- 플루오로 -5-히드록시-3a- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]크로멘 -6-일]아미노}-2- 메틸프탈라진 -1-온
6-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노-2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]티오크로멘 -5-올
6-[( 인다졸 -4-일)아미노]-2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히 드로벤조 [de]티오크로멘 -5-올
6-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-3a-메틸-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]티오크로멘-5- 올
6-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5- 일 )아미노]-2-메틸-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]티오크로멘-5- 올
9-플루오로-6-[(이소퀴 놀린 -5- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-5- 올
4-{(9- 플루오로 -5-히드록시-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de]크로멘 -6-일]아미노}-1,3- 디히드로인돌 -2-온
4-{(5-히드록시-5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]티오크로멘 -6-일]-아미노}-1,3- 디히드로인돌 -2-온
9-플루오로-6-[(1-메틸인다졸-4- 일 )아미노]-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-5- 올
5-{[9-플루오로-5-히드록시-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-6- 일 ]-아미노}-2-메틸이소퀴 놀린 -1-온
5-{[5-히드록 시 -2-메틸-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]티오크로멘-6- 일 ]아미노}-1-메틸퀴놀린-2-온
5-{[9-플루오로-5-히드록시-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]크로멘-6- 일 ]-아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
5-{[9-플루오로-5-히드록시-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로 벤조[ de ]크로멘-6- 일 ]-아미노}이소퀴 놀린 -1(2H)-온
5-{[5-히드록 시 -3a-메틸-5-(트리 플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조[ de ]티오크로멘-6- 일 ]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
6-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3a- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로벤조 [de]티오크로멘 -5-올

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112007045009694-PCT00043
    상기식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 나타내거나 또는
    R1 및 R2는 함께 기 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 형성할 수 있는데, 여기서 n = 1 또는 2이고 말단 원자는 인접한 고리 탄소에 직접 연결되고, 또는 NR8R9를 형성할 수 있는데, 여기서 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬을 나타낼 수 있고,
    R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기를 나타내고,
    R4는 C1-C10 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 히드록실 기, 또는 할로겐 원자 또는 1 내지 3개의 (C1-C5) 알콕시 기로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C1-C10 알킬 기; 임의 치환된 (C3-C7) 시클로알킬 기, 임의 치환된 헤테로시클릴 기, 임의 치환된 아릴 기; (C1-C5) 알킬 기 (1 내지 3개의 히드록실 또는 R10이 C1-C6 알킬 또는 벤질을 나타내는 1 내지 3개의 COOR10 기로 임의 치환될 수 있음), (C1-C5) 알콕시 기, 히드록실 기, 할로겐 원자, (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 케토 기를 임의로 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 트리시클릭계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
    R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬(C1-C8)알킬 기, (C3-C7) 시클로알킬(C2-C8)알케닐 기, 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬 기, 헤테로시클릴(C2-C8)알케닐 기, 아릴 기, 아릴(C1-C8)알킬 기, 아릴(C2-C8)알케닐 기, 아릴(C2-C8)알키닐 기; 케토 기, (C1-C5) 알킬 기, (C1-C5) 알콕시 기, 할로겐 원자, (C1-C3) 엑소알킬리덴 기 중 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 이상의 질소 원자 및/또는 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기; 헤테로아릴(C1-C8)알킬 기 또는 헤테로아릴(C2-C8)알케닐 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 크로멘계에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
    R6 및 R7는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OR8, SR8, NR8R9로 치환될 수 있는 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    X는 산소 원자, 황 원자, CH2 기 또는 NR9 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환 된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 나타내거나 또는
    R1 및 R2는 함께 기 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 형성할 수 있는데, 여기서 n = 1 또는 2이고 말단 원자는 인접한 고리 탄소에 직접 연결되고, 또는 NR8R9를 형성할 수 있는데, 여기서 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬을 나타내고,
    R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, (C1-C10) 알킬티오 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기를 나타내고,
    R4는 C1-C10 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 히드록실 기, 할로겐 원자, 1 내지 3개의 (C1-C5) 알콕시 기로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C1-C10 알킬 기; 임의 치환된 페닐 기; 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로 임의 치환되고, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 케토 기를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 트리시클릭계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
    R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기, 아릴 기, 아릴(C1-C8)알킬 기, 아릴(C2-C8)알케닐 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C3-C7)시클로알킬(C1-C8)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬(C2-C8) 알케닐 기를 나타내고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OR8, SR8, N(R9)2로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    X는 산소 원자, 황 원자, CH2 또는 NR9 기인
    화학식 (I)의 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C5) 알킬 기, (C1-C5) 알콕시 기, (C1-C5) 퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 나타내고,
    R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기 또는 (C1-C10) 알콕시 기를 나타내고,
    R4는 (C1-C10) 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 히드록실 기 또는 할로겐 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬 기; 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환된, 페닐, 나프틸, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
    R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OR8, SR8, N(R9)2로 치환 될 수 있는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고, 여기서 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬을 나타낼 수 있고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    X는 산소 원자, 황 원자, CH2 또는 NR9는 기인
    화학식 (I)의 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, 시아노 기를 나타내고,
    R4는 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 케토 기를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
    R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,
    p는 1 또는 2이고,
    X는 산소 또는 황 원자인
    화학식 (I)의 입체이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의 치환된 (C1-C10) 알킬 기, (C1-C10) 알콕시 기, 시아노 기를 나타내고,
    R4는 1 내지 2개의 케토 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알킬 기, 1 내지 2개의 (C1-C5) 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 (C1-C3) 엑소알킬리덴 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환된, 페닐, 나프틸, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리 닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴 기를 나타내고, 여기서 상기 기는 임의의 위치에서 고리계의 아민에 연결될 수 있고 1 이상의 위치에서 임의로 수소화될 수 있고,
    R5는 (C1-C5) 알킬 기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5) 알킬 기를 나타내고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,
    p는 1 또는 2이고,
    X는 산소 원자 또는 황 원자인
    화학식 (I)의 입체이성질체.
  6. 제약 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체의 용도.
  7. 염증성 질환 치료용 제약 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체의 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 제제.
  9. 생리학상 허용되는 음이온을 갖는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체.
  10. a) 화학식 (III)의 입체이성질체를 임의로 키랄 루이스산의 존재하에 α-케토 산 R5(CO)COOR10과 임의로 거울상이성질체 선택적(enantioselective) En 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물로 전환하고, 수소화 및 환원시켜 라디칼 R6 = H를 도입하고, R4가 제1항에서 나타낸 의미를 갖는 화학식 R4-NH2인 아민과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 합성하고, 이를 추가 시약 없이 또는 유기산 또는 무기산 또는 루이스산을 첨가함으로써 -70℃ 내지 +80℃의 온도에서 고리화시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하거나, 또는
    b) 당업자에게 친숙한 방법을 통해 합성된 화학식 (VI)의 화합물을, 이중 결합을 환원시키거나, 또는 제1항에서 나타낸 의미를 갖는 R6을 함유하는 쿠프레이트 시약과 반응시키고, 에스테르를 환원시킨 뒤, 임의적으로 산화시켜 화학식 (VII)의 화합물로 전환하고, 그 후 이를 촉매의 존재하에 q = 1, 2, 3 또는 4인 화학식 CqF2q+1-Si(CH3)3의 실리콘 화합물과 반응시키거나 또는 R5는 제1항에서 나타낸 의미를 갖고 A는 마그네슘 할로겐 또는 리튬인 화학식 R5A의 금속 오르가닐과 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이를 산화시키고 M이 나트륨, 칼륨, 구리 또는 트리메틸실릴을 의미할 수 있는 화학식 M-CN의 화합물과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물로 전환하고, 그 후 이를 환원시켜 화학식 (XI)의 화합물로 전환하고, 이를 방법 a)와 유사하게 아민 R4-NH2와 반응시키고 고리화시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있거나, 또는
    c) 화학식 (VIII)의 화합물을, A가 마그네슘 할로겐 또는 리튬을 나타내고 R12, R13이 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내는 알케닐 금속 오르가닐 R12R13(C)=CH-A와 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물을 생성하고, 이의 이중 결합을 산화적 분해시켜 화학식 (X)의 화합물로 전환할 수 있고, 그 후 화합물을 방법 b)와 유사하게 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는,
    화학식 (I)의 입체이성질체의 합성 방법.
    Figure 112007045009694-PCT00044
    Figure 112007045009694-PCT00045
    Figure 112007045009694-PCT00046
    Figure 112007045009694-PCT00047
    Figure 112007045009694-PCT00048
    Figure 112007045009694-PCT00049
    Figure 112007045009694-PCT00050
    Figure 112007045009694-PCT00051
    Figure 112007045009694-PCT00052
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, X 및 p는 제1항에서 나타낸 의미를 갖고, 라디칼은 달리 나타내지 않으면 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.
  11. 제10항에 있어서, 유기산 또는 무기산 또는 루이스산을 첨가하여 화학식 (V) 의 입체이성질체를 고리화하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 입체이성질체의 합성 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112007045009694-PCT00053
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 p는 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.
  12. 제11항에 따른 화학식 (V)의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112007045009694-PCT00054
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 p는 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.
  13. 제10항에 있어서, 화학식 (IV)의 입체이성질체를 환원시키고 화학식 R4-NH2의 상응하는 아민과 반응시켜 화학식 (V)의 이민을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 입체이성질체의 합성 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112007045009694-PCT00055
  14. 제13항에 따른 화학식 (IV)의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112007045009694-PCT00056
    상기식에서, R1, R2, R3, R5, X 및 p는 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.
  15. 제10항에 따른 화학식 (III)의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112007045009694-PCT00057
    상기식에서, R1, R2, R3, R7, X 및 p는 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.
  16. 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린, 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 및 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린인, 제10항에 따른 아민.
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