KR20080112233A - 테트라히드로나프탈렌 유도체, 이들의 제조 방법 및 소염제로서의 이들의 용도 - Google Patents

테트라히드로나프탈렌 유도체, 이들의 제조 방법 및 소염제로서의 이들의 용도 Download PDF

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마르쿠스 베르거
하르트무트 레빈켈
하이케 쉐케
스테판 보이를레
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 다중 치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체, 이들의 제조 방법 및 소염제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112008064947912-PCT00374
테트라히드로나프탈렌 유도체, 소염제

Description

테트라히드로나프탈렌 유도체, 이들의 제조 방법 및 소염제로서의 이들의 용도 {TETRAHYDRONAPHTHALENE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
본 출원은 유럽 특허 출원 EP06090031.3 (출원일: 2006년 3월 15일)을 우선권으로 청구하고, 이것은 추가로 미국 가특허 출원 60/784,441 (출원일: 2006년 3월 22일)의 출원으로부터 모든 이점을 청구한다.
본 발명은 테트라히드로나프탈렌 유도체, 이들의 제조 방법 및 소염제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
종래 기술 (WO 2005/034939)에는 하기 화학식 I의 환식 소염제가 개시되어 있고,
Figure 112008064947912-PCT00001
이들 화합물은 실험적으로 불필요한 대사 효과가 배제된 소염 효과를 나타낸 다. 추가로, 이들 화합물의 선택성은 다른 스테로이드 수용체의 선택성보다 개선된다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 Ia의 화합물은 특히 TAT 유도 형태에서 시험관내 측정될 수 있는 부작용이 배제된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 입체이성질체, 및 화학식 Ia의 입체이성질체와 생리학상 허용되는 음이온과의 염을 제공한다.
Figure 112008064947912-PCT00002
상기 식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 기, 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시 기, (C1-C10)알킬티오 기, (C1-C5)퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기이거나,
또는 R1 및 R2는 함께 기 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3 알킬)-(CH2)n+1, -NH-N=CH 또는 NR8R9로부터 선택된 기이고,
여기서 n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 직접 인접한 고리 탄소 원자에 연결되고,
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬일 수 있고;
R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 기, (C1-C10)알콕시 기, (C1-C10)알킬티오 기, (C1-C5)퍼플루오로알킬 기이고;
R4는 1 내지 3개의 히드록실 기, 할로겐 원자, 1 내지 3개의 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬 기이거나,
또는 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬 기, 임의로 치환된 헤테로시클릴 기, 임의로 치환된 아릴 기, 서로 독립적으로 (C1-C5)알킬 기 (1 내지 3개의 히드록실 또는 1 내지 3개의 COOR13 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C1-C5)알콕시 기, 할로겐 원자, 히드록실 기, NR8R9 기, 엑소메틸렌 기 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고 임의로는 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자 및/또는 1 또는 2개의 케토 기를 함 유한, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기이고,
이 헤테로아릴 기는 임의의 목적하는 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결되는 것이 가능하고, 이 헤테로아릴 기는 하나 이상의 부위에서 임의로 수소화되는 것이 가능하고;
R5는 (C1-C10)알킬 기, 또는 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C10)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬 기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬 기, 헤테로시클릴 기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴 기, (C2-C8)알케닐헤테로시클릴 기, 아릴 기, (C1-C8)알킬아릴 기, (C2-C8)알케닐아릴 기, (C2-C8)알키닐아릴 기, 1 또는 2개의 케토 기, 1 또는 2개의 (C1-C5)알킬 기, 1 또는 2개의 (C1-C5)알콕시 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 1 또는 2개의 엑소메틸렌 기에 의해 임의로 치환되고 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자를 함유한, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기, (C1-C8)알킬헤테로아릴 기, (C2-C8)알케닐헤테로아릴 기 또는 (C2-C8)알키닐헤테로아릴 기이고,
이들 기는 임의의 바람직한 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계에 연결되는 것이 가능하고, 이들 기는 하나 이상의 부위에서 임의로 수소화되는 것이 가능하고;
R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 기 또는 에틸렌 기이되;
단 6-플루오로-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올은 제외한다.
종래 기술에 공지된 화합물 (WO 2005/034939, 실시예 279) (6-플루오로-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올)은 본 발명의 명세서의 보호 범주를 명백히 벗어나 있다.
본 발명은 보다 구체적으로 테트라히드로나프탈렌계의 방향족 고리 상에 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, COOR13, NR8R9, C1-C5 퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로의 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기를 R1 및 R2로서 수반하고, 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)알킬티오 기, (C1-C3)퍼플루오로알킬 기의 군으로부터 선택된 치환기를 R3로서 독립적으로 수반하는 화학식 Ia의 입체이성질체를 제공한다.
라디칼 R4는 테트라히드로나프탈렌계에 아민을 통해 부착되어 있다. 라디칼 R4가 고리계에 화학적으로 부착 가능한 2개 이상의 위치를 갖는 경우, 본 발명은 이러한 모든 가능성을 포함한다.
라디칼 R4는 또한 하나 이상의 부위에서 수소화되는 경우 본 발명에 의해 포함된다.
상기 정의된 바와 같고 화학적으로 적절한 위치에 배치된, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기 (헤테로시클릭 기) R4의 적합한 치환기에는, 예를 들어, 히드록실, 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소, (C1-C5)알킬 기 (이들 자체로 히드록실 기, (C1-C5)알콕시 기 또는 COOR13 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, R13은 수소 또는 (C1-C5)알킬임), 특히 메틸, (C2-C5)알케닐 기, 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C5)알킬 기, 특히 CF3, CFH2 또는 C2F5, (C1-C5)알콕시 기, 특히 메톡시 및 에톡시, NR8R9 기, 특히 NH2, N(CH3)2 또는 NH(CH3), 시아노 기, 및 헤테로아릴 기 고리의 탄소 원자와 함께 형성되는 케토 기, 및 임의로 존재하는 고리의 질소 원자와 함께 N-옥시드를 형성하는 산소가 포함된다. 이로부터, 제1항 및 모든 추가 청구항에 정의된 바와 같은 라디칼 R4에 대한 헤테로시클릭 기 상의 바람직한 치환기로서, 불소, 염소, OH, CH3, CF3, CFH2, 또는 C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2 및 NH(CH3), 시아노, 케토, 산소로 이루어진 군이 명기되어 있다.
라디칼 R5는 테트라히드로나프탈렌계에 직접 부착되어 있다. 라디칼 R5가 고리계에 화학적으로 부착가능한 2개 이상의 위치를 갖는 경우, 본 발명은 이들 모 든 가능성을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가로 R5가 (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C5)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬 기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬 기, 헤테로시클릴 기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴 기, (C2-C8)알케닐헤테로시클릴 기, 아릴 기, (C1-C8)알킬아릴 기, (C2-C8)알케닐아릴 기인 화학식 I의 입체이성질체를 제공한다.
또한, 본 발명은 R5가 아릴 기, (C1-C8)알킬아릴 기, (C2-C8)알케닐아릴 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬 기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬 기인 화학식 I의 입체이성질체를 제공한다.
추가로, 본 발명은 R5가 (C1-C10)알킬 기 또는 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C10)알킬 기, 바람직하게는 (C1-C5)알킬 기 또는 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C5)알킬 기, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알킬 기 또는 임의로는 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C3)알킬 기, 특히 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C3)알킬 기, 특히 CF3 또는 C2F5인 화학식 I의 입체이성질체를 제공한다.
본 발명의 중요한 측면은,
I) 라디칼 R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 -OH, C1-C4 알콕시, 할로겐, H로부터 선택되고,
II) 라디칼 R4가, 메틸 또는 에틸에 의해 0 내지 2번 치환되고 또한 불소에 의해 0 내지 2번 치환된, 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 프탈라진 기로부터 선택되고,
III) 라디칼 R5가 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C3 알킬 기이고,
IV) 라디칼 R6이 -CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -CH(CH3)2 또는 -CH=CH2로부터 선택되는 화학식 Ia의 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 특히 중요한 측면은,
I) 라디칼 R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 -OH, O-CH3, Cl, F, H로부터 선택되고,
II) 라디칼 R4가
2-메틸퀴놀린-5-일,
2-메틸퀴나졸린-5-일,
2-에틸퀴나졸린-5-일,
7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일,
8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일,
7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일,
퀴놀린-2(1H)-온-5-일,
7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온-5-일,
8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온-5-일,
이소크로멘-1-온-5-일,
2-메틸프탈라진-1-온-5-일,
이소퀴놀린-2(1H)-온-5-일
로부터 선택되고,
III) 라디칼 R5가 -CF3이고,
IV) 라디칼 R6이 -CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3 또는 -CH=CH2로부터 선택되는
화학식 Ia의 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 특히 중요한 측면은 거울상이성질체성 화합물이 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 모 구조의 1α,2α,4β 배열로 존재하는 화학식 Ia의 입체이성질체이다.
IUPAC 명명법의 규칙에 근거하여, 이것은 테트라히드로나프탈렌의 1,6-디히드록시 치환의 경우에 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 모 구조 5α,6α,8β 배열 (실시예 참조)에 상응한다.
본 발명에 개시된 바와 같은 특히 바람직한 하위군은 실시예에 의해 문헌화 된 라디칼 및 모든 이들의 하위 조합을 나타낸다.
<정의>
용어 할로겐 원자 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
C1-C10 및 C1-C5 알킬 기 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12 및 R13은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸 기, 및 헥실, 헵틸, 노닐, 데실 기 및 이들의 독단적인 분지 유도체이다. 메틸 또는 에틸 기가 바람직하다.
상기 언급된 알킬 기는 서로 독립적으로 히드록실, 시아노, 니트로, COOR13, C1-C5 알콕시 기, 할로겐, NR8R9, 부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C3 알킬 기로부터 선택된 1 내지 5개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
하나의 하위군은 1 내지 3개의 할로겐 원자 및/또는 1 내지 3개의 히드록실 및/또는 1 내지 3개의 시아노 및/또는 1 내지 3개의 COOR13 기인 치환기를 나타낸다. 바람직한 하위군은 불소 원자, 히드록실, 메톡시 및/또는 시아노 기를 나타낸다.
알킬 기는 1 내지 3개의 히드록실 및/또는 1 내지 3개의 COOR13 기에 의해서 만 임의로 치환될 수 있다. 이 경우 히드록실 기가 제공되는 것이 바람직하다.
부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C3 알킬 기는 적합하게는, 예를 들어, 하기 부분 또는 완전 플루오르화된 기이다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸. 이 중 바람직한 것은 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸 기이고, 완전 플루오르화된 기는 또한 퍼플루오로알킬 기로 명명한다.
합성 동안 임의로 사용되는 시약은 시판되고 있거나, 또는 상응하는 시약의 확립된 합성은 종래 기술의 부분이거나, 또는 확립된 합성은 유사하게 이용될 수 있다.
C1-C10 및 C1-C5 알콕시 기는 직쇄 또는 분지될 수 있고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시 기이다. C1-C5 알콕시 기가 바람직하다. 메톡시 또는 에톡시 기가 특히 바람직하다.
상기 언급된 알콕시 기는 할로겐, 특히 불소, 염소, 히드록실 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
C1-C5 알킬티오 기는 직쇄 또는 분지될 수 있고, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오 또는 n-펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 2-메틸부틸티오 또는 3-메틸부틸티오 기 이다. 메틸티오 또는 에틸티오 기가 바람직하다.
치환기 NR8R9는 예를 들어 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11이다.
시클로알킬 기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 기로서, 히드록실 기, 할로겐 원자, (C1-C5)알킬 기, (C1-C5)알콕시 기, NR8R9 기, COOR13 기, CHO, 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고, 예를 들어, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸시클로헵틸이다.
(C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬 기 R5는 직쇄 또는 분지된 (C1-C8)알킬 단위를 통해 고리계에 연결된 시클로알킬 기이다.
(C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬 기 R5는 직쇄 또는 분지된 (C2-C8)알케닐 단위를 통해 고리계에 부착된 시클로알킬 기이다.
헤테로시클릴 기는 비-방향족이고, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘일 수 있다. 퍼히드로퀴놀린 및 퍼히드로이소퀴놀린은 또한 특히 헤테로시클릴 기에 포함된다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기에 대한 적합한 치환기의 예로는, 임의로 치 환된 C1-C5 알킬 기, 히드록실-, C1-C5 알콕시-, NR8R9-, 할로겐, 시아노-, COOR13-, CHO-의 군으로부터의 치환기가 있다. 치환기는 또한 질소 원자에 임의로 부착될 수 있고; 이러한 경우, N-옥시드가 또한 정의에 포함된다.
본 발명의 목적을 위한 아릴 기는, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 하나의 고리, 예컨대 페닐 또는 페닐렌, 예를 들어, 또는 2개 이상의 축합된 고리, 예컨대 나프틸 또는 안트라닐을 갖는, 방향족 또는 부분 방향족 카르보시클릭 기이다. 그 예로는, 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 안트라닐, 인다닐 및 인데닐일 언급될 수 있다.
아릴 기는 히드록실, 할로겐, 니트로, CF3, 시아노, C1-C5 알콕시, 1 내지 3개의 히드록실 기 또는 COOR13 기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬의 군으로부터의 하나 이상의 라디칼에 의해 안정한 입체이성질체를 유도하는 임의의 적합한 부위에서 치환될 수 있다.
임의로 치환된 페닐 기 및 나프틸 기가 바람직하다.
(C1-C8)알킬아릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C1-C8)알킬 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 아릴 기이다.
(C2-C8)알케닐아릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C2-C8)알케닐 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 아릴 기이다.
(C2-C8)알키닐아릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C2-C8)알키닐 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 아릴 기이다.
모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기는 엑소메틸렌, 할로겐, C1-C5 알콕시 기, 1 내지 3개의 히드록실 기 또는 1 내지 3개의 COOR13 기에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 치환기는 임의로는 헤테로원자에 직접 부착될 수 있다. N-옥시드가 또한 본 발명에 포함된다.
모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 케토 기의 군으로부터 0 내지 9개의 기를 임의로 함유할 수 있으며, 여기에는 최대 4개의 질소 원자, 최대 2개의 산소 원자, 최대 2개의 황 원자 및 최대 2개의 케토 기가 존재할 수 있다. 이들 군의 임의의 하위 조합되 가능하다.
헤테로아릴 기는 하나 이상의 부위에서 수소화될 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴 기는 예를 들어 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 아자인돌리진, 2H- 및 4H-피란, 2H- 및 4H-티오피란, 푸란, 티오펜, 1H- 및 4H-피라졸, 1H- 및 2H-피롤, 옥사졸, 티아졸, 푸라잔, 1H- 및 4H-인다졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸일 수 있다.
바이시클릭 헤테로아릴 기는 예를 들어 프탈리딜, 티오프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌로닐, 디히드로인돌로닐, 이소인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤조푸라닐, 벤즈이 미다졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 벤즈옥사지노닐, 프탈라지노닐, 디히드로프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 코우마리닐, 이소코우마리닐, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 아자인돌릴, 아자이소인돌릴, 푸라노피리딜, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리딜, 디히드로푸라노피리미디닐, 디히드로푸라노피라지닐, 디히드로푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로메노닐 또는 이소크로메노닐 기이다.
헤테로아릴 기가 부분 또는 완전 수소화된 경우, 본 발명은 R3이 테트라히드로피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 1H-피리딘-2-오닐, 1H-피리딘-4-오닐, 4-아미노피리딜, 1H-피리딘-4-일리덴아미닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 티오크로마닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-오닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사지닐, 1,2-디히드로[1,3]벤즈옥사진-4-오닐, 3,4-디히드로벤즈[1,4]옥사진-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아지닐, 4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 1H-신놀린-4-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살리닐-2-오닐, 2,3-1,2,3,4-테트라히드로[1,5]나프티리디닐, 디히드로-1H-[1,5]나프티리딜, 1H-[1,5]나프티리드-4-오닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-나프티리딘-4-오닐, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-오닐, 옥타히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 옥타히드로-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 1,2-디히드로인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,2-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-오닐인 화학식 Ia의 입체이성질체를 포함한다.
(C1-C8)알킬헤테로아릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C1-C8)알킬 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
(C2-C8)알케닐헤테로아릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C2-C8)알케닐 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
(C2-C8)알키닐헤테로아릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C2-C8)알키닐 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
(C1-C8)알킬헤테로시클릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C1-C8)알킬 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
(C2-C8)알케닐헤테로시클릴 기는 직쇄 또는 분지된 (C2-C8)알케닐 단위를 통해 고리계에 연결된 상기 이미 기재된 바와 같은 헤테로시클릴 기이다.
비대칭 중심의 존재로 인한 결과로서, 본 발명의 화학식 Ia의 입체이성질체는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체로서 및 거울상이성질체상 순수한 형태로 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어: RRR, RRS, RSR, SRR, RSS, SRS, SSR, SSS)를 제공한다. 용어 입체이성질체는 또한 모든 가능한 부분입체이성질체 및 위치 이성질체 및 호변이성질체 (예를 들어, 케토-에놀 호변이성질체)를 포함하고, 여기서 본 발명의 입체이성질체가 존재할 수 있고, 다르게 본 발명에 의해 제공된다.
기재된 화합물의 특히 바람직한 입체이성질체는 (1,2,3,4)-테트라히드로나프탈렌이고, 이는 1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 모 구조에 대한 절대 배열로서 (1S,2R,4R) 또는 (1S,2R,4S)를 수반한다. IUPAC 명명법의 규칙으로 인해, 테트라히드로나프탈렌의 1,6-디히드록시 치환의 경우, 이것은 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 모 구조 (실시예 참조)의 (5S,6R,8R) 배열 또는 (5S,6R,8S) 배열에 상응한다.
본 발명의 입체이성질체는 또한 생리학상 허용되는 음이온과의 염의 형태로, 예를 들어 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트의 형태로 존재할 수 있다.
a) 본 발명의 화합물은 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 R5가 제1항에 한정된 정의를 갖는 화학식 II의 개방-쇄 전구체를 추가의 시약 없이, 또는 유기산, 무기산 또는 루이스산(Lewis acid)의 첨가에 의해 -70℃ 내지 +80℃ (바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃)의 온도하에서 고리화하고 재배열하여 화학식 III의 화합물을 제공하는, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 이어서, 임의로 부분입체선택적으로 수 행될 수 있는 경우, 이것을 촉매적으로 수소화시켜 R6이 에틸 기인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
Figure 112008064947912-PCT00003
Figure 112008064947912-PCT00004
b) 본 발명의 화합물은 제조된 화학식 IV의 스티렌을 키랄 루이스산을 사용한 임의로 거울상 선택적으로 수행되는 엔 반응(ene reaction)에 의해 화학식 V의 화합물로 전환시키는, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 4급 알콜 관능의 거울상 선택적인 생성을 위해 사용될 수 있는 키랄 루이스산에는 (R)- 또는 (S)-SEGPHOS-PdCl2 (문헌 [Mikami et al. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885-89]),(R)- 또는 (S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (문헌 [Ding et al. Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009-12]), (R)- 또는 (S)-Cu tBuBOX), (R)- 또는 (S)-Cu iPrBOX, (R)- 또는 (S)-Cu PhBOX, (R)- 또는 (S)- Cu AdaBOX (문헌 [Evans et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7936-43]), (R)- 또는 (S)-iPr-pybox Yb(OTf)3, (R)- 또는 (S)-tBu-pybox Yb(OTf)3, (R)- 또는 (S)-Ph-pybox Yb(OTf)3 (문헌 [Qian et al. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57])이 포함된다. 당업자에게 공지된 방법에 따른 환원, 수소화 및 아미노화에 의해 이민 VI을 생성하고,
이어서, 추가 시약 없이, 또는 유기산, 무기산 또는 루이스산의 첨가에 의해 -70℃ 내지 +80℃ (바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃)의 온도하에서 고리화시켜 화학식 Ia의 화합물을 생성한다.
Figure 112008064947912-PCT00005
상기 설정된 화학식에서 정의된 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 한정된 정의를 갖는다.
따라서, 본 발명은 또한 용매 중의 추가의 시약 또는 진한 유기산 없이, 또는 유기산, 무기산, 또는 루이스산의 첨가에 의해 -70℃ 내지 +80℃ (바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃)의 온도하에 화학식 VI 또는 II의 이민을 고리화시켜 화학식 Ia 또는 III의 입체이성질체, 및 화학식 V의 이들의 직접 전구체를 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 Ia의 입체이성질체의 제조 방법을 제공한다.
고리화를 위한 새로운 이민 IV는 마찬가지로 본 발명에 의해 제공되며, 특히 실시예에 의해 개시된 것들이다.
특히 바람직한 방법은, [Cu(S,S)비스(tert-부틸옥사졸린](SbF6)2 또는 [Cu(R,R)비스(tert-부틸옥사졸린](SbF6)2를 거울상 선택적인 엔 반응의 촉매로서 사용하고, 고리화를 통해 추가로 증가될 수 있는 95％ 이하의 거울상이성질체 과량이 얻어지는, 화학식 V의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법이다.
거울상이성질체상 순수한 화학식 V의 화합물은 이어서 수소화된 알데히드 또는 이민의 단계에서 실리카겔 상의 크로마토그래피 분리 방법에 의해 거울상이성질체상 순수한 화학식 VI의 화합물로 전환될 수 있다.
별법으로 부분입체이성질상 선택적인 수소화 방법을 이용하여 거울상이성질체상 순수한 화학식 VI의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 촉매 수소화를 위한 적합한 촉매로는 하기의 것들이 포함된다.
1. 탄소 상 팔라듐
2. 레이니 니켈(Raney nickel)
3. 하기 문헌에 기재된 바와 같은, 키랄 리간드를 갖는 로듐 촉매:
- 문헌 [Weissenstein et al., Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 160-164]
- 문헌 [Imwinkelried et al., Chimia 1997, 51, 300]
4. 하기 문헌에 기재된 바와 같은, 키랄 리간드를 갖는 이리듐 촉매:
- 문헌 [Pfaltz et al., Org. Lett. 2004, 6, 2023-2026]
- 문헌 [Blaser et al., Chimia 1999, 53, 275]
5. 하기 문헌에 기재된 바와 같은, 키랄 리간드를 갖는 루테늄 촉매:
- 문헌 [Chirality 2000, 12, 514-522].
따라서, 본 발명은 추가로 부분입체 선택적인 수소화 방법 또는 부분입체이성질체 분리에 의해 수득될 수 있는 거울상이성질체상 순수한 화학식 VII의 에스테르를 제공한다.
Figure 112008064947912-PCT00006
글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 추가로 스테로이드 호르몬 수용체 (광물 코르티코이드 수용체 (MR), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 안드로겐 수용체 (AR))에 대한 성분의 결합은 재조합적으로 제조된 수용체의 도움으로 검사된다. GR을 코딩 하는 재조합 바쿨로바이러스로 감염된 Sf9 세포의 사이토졸 제제가 결합 연구에 사용된다. 기준 성분 [3H]-덱사메타손과 비교하여, 성분은 GR에 대해 높은 친화도를 나타냈다.
글루코코르티코이드의 소염 효과를 위한 필수 분자 메카니즘은 사이토킨, 부착 분자, 효소 및 기타 전-염증성 인자의 전사의 GR-매개 억제인 것으로 여겨진다. 이러한 억제는 GR과 기타 전사 인자, 예를 들어 AP-1 및 NF-kappa-B와의 상호작용에 의해 수행된다 (검토를 위해 문헌 [Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996] 참조).
본 발명에 따른 화학식 Ia의 입체이성질체는 인간 THP-1 단핵구 세포주에서 사이토킨 IL-8의 지질다당류 (LPS)-개시의 분비를 억제한다.
화학식 Ia의 입체이성질체의 소염 효과는 래트 및 마우스에서의 파두 오일-유도성 염증에 시험함으로써 동물 실험으로 시험하였다 (문헌 [J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108]). 이러한 목적을 위해, 에탄올계 용액 중 파두 오일을 동물의 귀에 국소 도포하였다. 마찬가지로, 시험 성분을 파두 오일과 동시에 또는 파두 오일 2시간 전에 국소 도포 또는 전신 투여하였다. 16 내지 24시간 후에, 귀 중량을 염증성 부종의 척도로서 측정하였고, 퍼옥시다제 활성을 과립구의 침윤 척도로서 측정하였고, 엘라스타제 활성을 호중 과립구의 침윤 척도로서 측정하였다. 상기 시험에서, 화학식 Ia의 입체이성질체는 국소 도포 후 및 전신 투여 후 둘다의 경우에서 상기 언급된 3가지 염증 파라미터를 억제하였다.
글루코코르티코이드 요법의 가장 일반적인 부작용 중 하나는 소위 "스테로이드 당뇨병"이다 (문헌 [Hatz, HJ, Grucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조). 스테로이드 당뇨병의 원인은 그의 원인이 되는 효소의 유도에 의해, 그리고 단백질 분해 (글루코코르티코이드의 이화 작용)에 의해 생성된 유리 아미노산에 의해 간내 글루코스 신합성이 자극되는 것이다. 간내 이화 메카니즘의 주요 효소는 티로신 아미노트랜스퍼라제 (TAT)이다. 이 효소의 활성은 간 균질액으로부터 광도측정에 의해 측정될 수 있고, 바람직하지 않은 글루코코르티코이드 대사 작용의 우수한 척도가 된다. TAT 유도를 측정하기 위해, 시험 성분 투여 후 8시간에 동물을 희생시키고, 간을 적출하고, 균질액 중에서 TAT 활성을 측정한다. 상기 시험에서, 화학식의 입체이성질체는 소염 활성을 갖는 투여량에서 티로신 아미노트랜스퍼라제를 거의 또는 전혀 유도하지 않는다.
본 발명의 화학식 Ia의 입체이성질체는 이의 소염성 및 추가의 항알레르기성, 면역억제성 및 항증식성 작용으로 인하여, 포유동물 및 인간에서의 하기 병리 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있고, 이와 관련하여, 용어 "질환"은 하기 증상들을 나타낸다:
(i) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 폐 질환:
- 임의의 기원의 만성 폐쇄성 폐 질환, 특히 기관지 천식
- 다양한 기원의 기관지염
- 모든 유형의 구속성 폐 질환, 특히 알레르기성 폐포염,
- 모든 유형의 폐 부종, 특히 중독성 폐 부종
- 사르코이드증 및 육아종증, 특히 뵈크병(Boeck's diseases)
(ii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 류마티즘 질환/자가면역 질환/관절 질환:
- 모든 유형의 류마티스 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스열, 류마티스성 다발성근염
- 반응성 관절염
- 다른 기원의 염증성 연조직 질환
- 퇴행성 관절 질환과 연관된 관절염 징후 (관절증)
- 외상성 관절염
- 임의의 기원의 아교섬유증, 예를 들어 전신성 홍반 루프스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 스틸 증후군(Still's syndrome), 펠티 증후군(Felty's syndrome)
(iii) 염증성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 알레르기:
- 모든 유형의 알레르기성 반응, 예를 들어 혈관종, 건초열, 곤충 교상, 약물, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기성 반응, 아나필락시성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염
(iv) 혈관 염증 (혈관염)
- 결절 다발동맥염, 측두 동맥염, 결절성 홍반
(v) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 피부 질환:
- 아토피성 피부염 (특히 소아 아토피성 피부염)
- 건선
- 모공성 홍색 비강진
- 다양한 병독, 예를 들어 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 유발된 홍반성 질환
- 수포성 피부병
- 태선양 질환
- 소양증 (예를 들어 알레르기성 기원의 소양증)
- 지루성 습진
- 장미증
- 심상성 천포창
- 헤브라병(Hebra's disease)
- 귀두염
- 음문염
- 모발 손실, 예컨대 원형탈모증
- 피부 T-세포 림프종
(vi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 신장 질환:
- 신증후군
- 모든 신염
(vii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 간 질환:
- 급성 간세포 괴사
- 다양한 기원, 예를 들어 바이러스성, 독성, 약물-유도성 급성 간염
- 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염
(viii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 위장 질환:
- 국소 장염 (크론병(Crohn's disease))
- 궤양성 결장염
- 위염
- 역류성 식도염
- 기타 기원의 위장염, 예를 들어 선천성 스프루
(ix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 직장 질환:
- 항문 습진
- 열창
- 치핵
- 특발성 직장염
(x) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 눈 질환:
- 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍체염,
- 결막염
- 안검염
- 시신경염
- 맥락막염
- 교감성 안염
(xi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 귀-코-목 질환:
- 알레르기성 비염, 건초열
- 외이염, 예를 들어 접촉성 습진, 감염에 의해 발생하는 외이염
- 중이염
(xii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 신경학상 질환:
- 뇌 부종, 특히 종양-관련 뇌 부종
- 다발성 경화증
- 급성 뇌척수염
- 뇌막염
- 다양한 유형의 발작, 예를 들어 영아 연축
(xiii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 혈액 질환:
- 후천성 용혈성 빈혈
- 특발성 혈소판감소증
(xiv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 신생물 질환:
- 급성 림프성 백혈병
- 악성 림프종
- 림프육아종증
- 림프육종
- 특히 유방, 기관지 및 전립선 암종과 연관된 광범위한 전이
(xv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 내분비 질환:
- 내분비 안질환
- 갑상선중독 발증
- 드 꿰르벵(de Quervain) 갑상선염
- 하시모토(Hashimoto) 갑상선염
- 바제도병(Basedow's disease)
(xvi) 장기 및 조직 이식, 이식편-대-숙주 질환
(xvii) 중증 쇼크 상태, 예를 들어 아나필락시성 쇼크, 전신 염증성 반응 증후군 (SIRS)
(xviii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 구토:
- 예를 들어 세포증식억제-관련 구토에서 5-HT3 길항제와 조합된 구토
(xix) 염증성 기원의 통증, 예를 들어 요통
(xx) 하기를 위한 대체 요법:
- 선천성 원발성 신피질 기능부전, 예를 들어 선천성 부신 성기 증후군
- 후천성 원발성 신피질 기능부전, 예를 들어 애디슨병(Addison's disease), 자가면역 부신염, 후감염 종양, 전이 등
- 선천성 속발성 신피질 기능부전, 예를 들어 선천성 뇌하수체기능부전
- 후천성 속발성 신피질 기능부전, 예를 들어 감염-후, 종양 등
화학식 Ia의 입체이성질체를 포함한 의약은 하기 질환에 특히 효능을 나타낸다:
1. 폐 질환
2. 류마티즘 질환/자가면역 질환
3. 피부과 질환
4. 퇴행성 관절 질환
5. 혈관 염증
6. 이식편-대-숙주 질환
7. 심각한 상태의 쇼크
8. 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 구토
9. 염증-관련 통증.
추가로, 본 발명의 화학식 Ia의 입체이성질체는 상기 언급되지 않은, 합성 글루코코르티코이드가 현재 사용되고 있는 추가 병리 상태의 치료 및 예방에 사용될 수 있다 (이와 관련하여, 문헌 [Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
상기 증상 (i) 내지 (xx)는 문헌 [Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 상세하게 기재되어 있다.
상기 병리 상태의 치료 효과를 위한 적합한 투여량은, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물의 효력, 숙주, 투여 방식, 및 치료하고자 하는 증상의 유형 및 경중도, 및 예방제 또는 치료제로서의 용도에 따라 다양하고 이에 의존적이다.
본 발명은 의약 제조에 있어서의 청구된 화합물/입체이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로
(i) 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 본 발명의 화학식 Ia의 입체이성질체 중 하나 또는 이의 혼합물의 용도;
(ii) 질환을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화학식 Ia의 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 방법;
(iii) 본 발명의 입체이성질체 중 하나 또는 이의 혼합물 및 하나 이상의 제약 부형제 및/또는 담체를 포함하는, 질환 치료용 제약 조성물
을 제공한다.
동물에서의 만족스러운 결과는 일반적으로 일일 투여량이 본 발명의 화합물을 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100000 ㎍으로 포함하는 경우에 기대된다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 권장되는 일일 투여량은 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100000 ㎍이다. 체중 1 kg 당 10 내지 30000 ㎍의 투여량이 바람직하고, 체중 1 kg 당 10 내지 10000 ㎍의 투여량이 더 바람직하다.
예를 들어, 이 투여량은 유리하게는 1일 수회 투여된다. 급성 쇼크 (예를 들어 아나필락시성 쇼크)의 치료를 위해, 상기 언급된 투여량을 상당히 초과하는 단일 투여량으로 제공하는 것이 가능하다.
신규 화합물을 기재로 하는 제약 제제는 활성 성분을, 제약 기술에서 사용되는, 담체 성분, 충전제, 붕해 개질제, 결합제, 습윤제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 착향제, 착색제 등과 함께 가공하고, 목적하는 투여 형태로 제제를 전환함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 제제화된다. 이와 관련하여 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]를 참조한다.
경구 투여에 특히 바람직한 것은, 일반 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 지제, 현탁액제, 유제 또는 용액제이다.
주사 및 주입용 제제는 비경구 투여용으로 가능하다.
적절하게 제조된 결정 현탁액제는 관절내 주사에 사용될 수 있다.
수성 및 유성 용액제 및 현탁액제, 및 상응하는 데포우(depot) 제제는 근육내 주사에 사용될 수 있다.
신규 화합물은 좌제, 캡슐제, 용액제 (예를 들어 관장제 형태), 및 전신 및 국소 치료 둘다를 위한 연고제의 형태로 직장 투여를 위해 사용될 수 있다.
신규 화합물은 이들의 폐 투여를 위해 에어로졸제 및 흡입제 형태로 사용될 수 있다.
눈, 외이도, 중이, 비강 및 부비동 상의 국부 사용을 위해, 신규 화합물은 점안제, 연고제 및 팅크제(tincture)로서 상응하는 제약 제제에 사용될 수 있다.
국소 적용에 적합한 제제는 겔제, 연고제, 기름 연고제, 크림제, 페이스트제, 분진 산제, 로션제 및 팅크제이다. 이들 제제 중 화학식 Ia의 화합물의 투여량은 충분한 약리학적 효과를 달성하기 위해 0.01％ 내지 20％일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명은 활성 치료 성분으로서 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 포함한다. 본 발명은 추가로 활성 치료 성분으로서의 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 제약상 허용되고 용인되는 부형제 및 담체와 함께 포함한다.
본 발명은 마찬가지로 본 발명의 제약상 활성인 화합물 중 하나 또는 이의 혼합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제 및 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 추가로 조합 요법 또는 배합 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 Ia의 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 효능제 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia의 GR 효능제 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한 제약 조성물은 상기 언급된 병리 상태 중 하나의 치료를 위한 하나 이상의 의약과 함께 동시에 (동일 조성물로 적절한 경우) 또는 연속적으로 투여된다. 류마티스성 관절염, 골관절염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위해, 예를 들어, 본 발명의 GR 효능제를 상기 증상의 치료를 위한 하나 이상의 의약과 함께 배합하는 것이 가능하다. 이러한 조합물이 흡입에 의해 투여되는 경우, 조합되는 의약은 하기 리스트로부터 선택될 수 있다:
* PDE4D 이소형태의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
* 선택적인 β2 아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤;
* 무스카린 수용체 길항제 (예를 들어 M1, M2 또는 M3 길항제, 예를 들어, 선택적인 M3 길항제), 예를 들어, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
* 케모킨 수용체 기능의 조절제 (예를 들어, CCR1 수용체 길항제); 또는
* p38 키나제 기능의 억제제.
본 발명의 또다른 측면에 대해, 이러한 종류와 화학식 Ia의 GR 효능제 또는 이의 제약상 허용되는 염의 조합물이 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용되고, 크산틴 (예를 들어, 아미노필린 또는 테오필린)(이들은 마찬가지로 흡입 또는 경구로 투여될 수 있음)과의 조합으로 흡입 또는 경구로 투여될 수 있다.
실시예 1
Figure 112008064947912-PCT00007
(5α,6α,8β)-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날:
아연 분진 41.8 g (639 mmol) 및 염화납(II) 874 mg (3.1 mmol)을 THF 557 ml 중에 현탁시키고, 실온에서 디브로모메탄 39 ml (556 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 교반하고, 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액 68.8 ml (68.8 mmol)를 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 30분 후에 실온에서 THF 139 ml 중 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온 13.6 g (80.8 mmol) (문헌 [Chem. Commun. 2000, 14, 1323-4])을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하여, 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/이소프로필 에테르 0 내지 5％)로 정제하여 2-플루오로-6-(1-메틸렌에틸)아니솔 9.5 g을 얻었다.
1,1'-바이-2-나프톨 1.56 g (5.7 mmol)을 톨루엔 중 0.5 M 티타늄 테트라이소프로폭시드 용액 5.7 ml (2.85 mmol)와 혼합하고, 적색 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-플루오로-6-(1-메틸렌에틸)아니솔 9.5 g (57.2 mmol) 및 에틸 트리플루오로피루베이트 12.5 ml (95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 즉시 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 5％)로 정제하여 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시 페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트 8.9 g을 얻었다. 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트 8.9 g (26.5 mmol)을 메탄올 200 ml 및 아세트산 2 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10％) 890 mg을 첨가하였다. 수소 흡수가 560 ml가 될 때까지, 현탁액을 1.5시간 동안 대기압 하의 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 용매를 제거하여 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 8.6 g을 얻었다. 디에틸 에테르 350 ml 중 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜타노에이트 8.6 g (25.4 mmol)을 -30℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 고체 형태의 리튬 알루미늄 수소화물 1.7 g (44.7 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이 과정에서 온도를 -15℃로 상승시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물의 순서로 적가하고, 용이하게 여과가능한 침전물이 형성될 때까지, 추가 1시간 교반하였다.
현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 15％)로 분리하여 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 3.1 g
Figure 112008064947912-PCT00008
(2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜타날 0.72 g
Figure 112008064947912-PCT00009
및 알콜 2.0 g을 수득하였다.
(2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 175 mg (0.60 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴놀린 103 mg (0.63 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.3 ml를 톨루엔 20 ml 중에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 이것을 물에 붓고, 그후 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 230 mg을 조 생성물로서 얻었다. CH2Cl2 12 ml 중 조질 이민 230 mg을 -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 6 ml (6 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 배치를 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고, 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농 축하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 생성물 145 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00010
실시예 2
Figure 112008064947912-PCT00011
(5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 250 mg (0.85 mmol), 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 185 mg (1.05 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.4 ml를 반응시켜 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 430 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 8 ml (8 mmol)를 사용하여 고리화시켜 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 생성물 67 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00012
실시예 2A/2B
(5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 정제용 키랄 HPLC (키랄셀(Chiralcel) OD 5μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
(+)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 5.5분 (키랄셀 OD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5 ⇒ 50％ (20'), 유속 1 ml/분)
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 8.7분 (키랄셀 OD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5 ⇒ 50％ (20'), 유속 1 ml/분)
실시예 3
Figure 112008064947912-PCT00013
(5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 150 mg (0.5 mmol), 5-아미노-8-플루오로- 2-메틸퀴나졸린 90 mg (0.5 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.2 ml를 반응시켜 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 230 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 4 ml (4 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％)로 생성물 42 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00014
실시예 4
Figure 112008064947912-PCT00015
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 150 mg (0.5 mmol), 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 100 mg (0.51 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.2 ml를 반응시켜 (2R*,4R*)-1-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-4-(3-플루오로-2- 메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 240 mg를, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 4 ml (4 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％)로 생성물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00016
실시예 5
Figure 112008064947912-PCT00017
(5α,6α,8β)-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 135 mg (0.46 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 100 mg (0.63 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.23 ml를 반응시켜 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 260 mg를, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 5 ml (5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 생성물 56 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00018
실시예 6
Figure 112008064947912-PCT00019
5-{[(5α,6α,8β)-1,6-디히드록시-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 250 mg (0.46 mmol), 5-아미노퀴놀론 132 mg (0.63 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.4 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)에 의해 정제된 이민 64 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 1.5 ml (1.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 생성물 52 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00020
실시예 7
Figure 112008064947912-PCT00021
8-플루오로-5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온:
에틸렌 글리콜 620 ml 중 5,8-디플루오로퀴놀린-2(1H)-온 및 Cu2O 1.18 g (8.2 mmol)을 8 bar 하에서 기체상 NH3과 혼합하였다. 반응 혼합물을 190℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔, 헥산; CH2Cl2/MeOH 0 내지 5％). 이로써 5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 1.03 g을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00022
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 크실렌 9 ml 중 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 300 mg (1.01 mmol), 5-아 미노-8-플루오로퀴놀론 180 mg (1.01 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 0.48 ml를 반응시켜 8-플루오로-5-{[(2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산; CH2Cl2/i-PrOH 0 내지 5％)에 의해 정제된 이민 80 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -40℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 1.7 ml (1.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물 및 에테르-분할된 실시예 8을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00023
실시예 8
Figure 112008064947912-PCT00024
5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
이것을 실시예 7로부터의 크로마토그래피 정제 후에 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00025
실시예 8A/8B
5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
이것을 정제용 키랄 HPLC (키라셀 OD 20μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 7.71분 (키랄팩(Chirapak) AD-H 5μ, 150×4.6 mm, 헥산/에탄올 5％ → 50％ (20'), 유속 1 ml/분, 25℃).
(+)-거울상이성질체 (ZK 376768): 분석용 HPLC: Rt = 9.53분 [키랄팩 AD-H 5μ, 150×4.6 mm, 헥산/에탄올 5％ → 50％ (20'), 유속 1 ml/분, 25℃).
실시예 9
Figure 112008064947912-PCT00026
5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 295 mg (1.0 mmol), 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 217 mg (1.0 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.53 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리 덴]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온을 얻었다. 생성된 조질 이민 590 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 10 ml (10 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 60％)로 생성물 204 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00027
실시예 10
Figure 112008064947912-PCT00028
(5α,6α,8α)-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 175 mg (0.60 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴놀린 103 mg (0.63 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.3 ml를 반응시켜 (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 230 mg를, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 5 ml (5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 생성물 135 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00029
실시예 11
Figure 112008064947912-PCT00030
(5α,6α,8α)-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜타날 135 mg (0.46 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 100 mg (0.63 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.23 ml를 반응시켜 (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 260 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 5 ml (5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 생성물 56 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00031
실시예 12
Figure 112008064947912-PCT00032
(5α,6α,8α)-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 170 mg (0.58 mmol), 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 124 mg (0.70 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.31 ml를 반응시켜 (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 295 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.6 ml (2.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％)로 생성물 25 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00033
실시예 13
Figure 112008064947912-PCT00034
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 170 mg (0.58 mmol), 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 124 mg (0.60 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.31 ml를 반응시켜 (2R*,4S*)-1-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 30％)에 의해 정제된 이민 85 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 0.72 ml (0.72 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％)로 생성물 15 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00035
실시예 14
Figure 112008064947912-PCT00036
(5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날:
디클로로메탄 68 ml 및 피리딘 7.7 ml (98.5 mmol) 중 3-클로로-2-플루오로페놀 10 g (68.2 mmol)을 0℃에서 아세틸 클로라이드 5.1 ml (71.6 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1 M 염산 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한 후에, 3-클로로-2-플루오로페닐 아세테이트 13 g을 정량적으로 얻었다. 1,2-디클로로벤젠 6.9 ml 중 3-클로로-2-플루오로페닐 아세테이트 13 g (68.2 mmol)을 얼음 냉각시키면서 1,2-디클로로벤젠 6.9 ml 중 알루미늄 트리클로라이드 9.2 g (68.9 mmol)에 적가하고, 이후 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테 이트 10 내지 50％)로 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 11.4 g 및 1-(2-클로로-3-플루오로-4-히드록시페닐)에탄-1-온 0.74 g을 얻었다. 1-(4-클로로-3-플루오로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 11.4 g (60.4 mmol)을 아세톤 120 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 15.5 g (112 mmol) 및 메틸 요오다이드 6.9 ml (110 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반하고, 이후 용매를 대부분 제거하였다. 잔사를 물에 붓고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여, 1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온 11.3 g을 얻었다. 아연 분진 27.1 g (415 mmol) 및 염화납(II) 640 mg (2.3 mmol)을 THF 400 ml 중에 현탁시키고, 실온에서 디브로모메탄 26 ml (230 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 교반하고, 얼음조 냉각시키면서 디클로로메탄 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액 46.1 ml (46.1 mmol)를 적가하였다. 5 내지 10℃에서 30분 후에, THF 92 ml 중 1-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-온 9.3 g (46.1 mmol)을 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 15시간 동안 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10 내지 40％)로 정제하여 3-클로로-2-플루오로-6-(1-메틸렌에틸)아니솔 2.68 g을 수득하였다.
1,1'-바이-2-나프톨 760 mg (2.67 mmol)을 톨루엔 중 0.5 M 티타늄 테트라이 소프로폭시드 용액 2.68 ml (1.34 mmol)와 혼합하고, 적색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-클로로-2-플루오로-6-(1-메틸렌에틸)아니솔 5.07 g (28.1 mmol) 및 에틸 트리플루오로피루베이트 3.25 ml (26.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시킨 후, 이것을 즉시 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (펜탄/디에틸 에테르 25 내지 40％)로 정제하여 에틸 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트 1.47 g을 얻었다. 디에틸 에테르 40 ml 중 에틸 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트 1.47 g (3.97 mmol)을 -15℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 고체 형태의 리튬 알루미늄 수소화물 300 mg (7.9 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 이것을 0℃로 가온시키는 동안 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 포화 타르타르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 교반하였다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 50％)로 분리하여 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에날 0.38 g 및 알콜 0.15 g을 수득하였다.
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜트-4-에날 0.27 g을 메탄올 14 ml 및 아세트산 0.3 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10％) 27 mg을 첨가하였다. 수소 흡수가 46 ml가 될 때까지, 현탁액을 2 시간 동안 대기압 하의 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 용매를 제거하여 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 027 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00037
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 100 mg (0.3 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 48 mg (0.3 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.1 ml를 톨루엔 9 ml 중 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올 130 mg을 조 생성물로서 얻었다. CH2Cl2 6 ml 중 조질 이민 130 mg을 -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 3 ml (3 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 배치를 3시간에 걸쳐 -5℃로 가온시켰다. 이것을 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고, 상을 분리하고, 수성상 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 표제 화합물과 (5α,6α,8 α)-3-클로로-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 (실시예 23)의 혼합물로서 30 mg을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 25:3:1을 사용하는 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (머크(Merck))로 생성물 5 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00038
실시예 15
Figure 112008064947912-PCT00039
(5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-1-메톡시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6-올
실시예 14에서와 동일한 방법으로, 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 100 mg (0.3 mmol), 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 54 mg (0.3 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.1 ml를 반응시켜 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 조질 이민 150 mg을, 실시예 14에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.5 ml (2.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에 틸 아세테이트 50％) 및 그후 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 25:3:1을 사용하는 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (머크)로 생성물 3.4 mg 및 실시예 16의 디히드록시 화합물 3 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00040
실시예 16
Figure 112008064947912-PCT00041
(5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이것을 크로마토그래피 분리 후에 실시예 15로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00042
실시예 17
Figure 112008064947912-PCT00043
(5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-1-메톡시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6-올
실시예 14에서와 동일한 방법으로, 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 100 mg (0.3 mmol), 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 53 mg (0.3 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.1 ml를 반응시켜 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 조질 이민 140 mg을, 실시예 14에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.5 ml (2.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％) 및 이후 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 25:3:1을 사용하는 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (머크)로 생성물 3 mg 및 실시예 18의 디히드록시 화합물 16 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00044
실시예 18
Figure 112008064947912-PCT00045
(5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아 미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이를 크로마토그래피 분리 후에 실시예 17로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00046
동일한 방법으로 하기를 제조하는 것이 가능하다:
실시예 19
Figure 112008064947912-PCT00047
(5α,6α,8β)-3-클로로-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
및
실시예 20
Figure 112008064947912-PCT00048
(5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 21
Figure 112008064947912-PCT00049
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 14에서와 동일한 방법으로, 4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날 100 mg (0.3 mmol), 5-아미노퀴놀론 48 mg (0.3 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.1 ml를 반응시켜 5-{[4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 130 mg을, 실시예 14에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.5 ml (2.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％) 및 이후 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 25:3:1을 사용하는 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (머크) 및 정제용 HPLC로 생성물 11 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00050
실시예 21A/21B
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-플루오로-4-메틸-2-(트리플루 오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 정제용 키랄 HPLC (키라셀 OD 20μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
거울상이성질체 1: 분석용 HPLC: Rt = 8.5분 (키랄팩 AD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5％ ⇒ 5％, 20분, 유속 1 ml/분)
거울상이성질체 2: 분석용 HPLC: Rt = 9.6분 (키랄팩 AD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5％ ⇒ 95％, 20분, 유속 1 ml/분)
동일한 방법으로 하기를 제조하는 것이 가능하다:
실시예 22
Figure 112008064947912-PCT00051
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 23
Figure 112008064947912-PCT00052
(5α,6α,8α)-3-클로로-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미 노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 25:3:1을 사용하는 실시예 14로부터의 부분입체이성질체 혼합물의 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (머크)로 생성물 3 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00053
실시예 24
Figure 112008064947912-PCT00054
(5α,6α,8α)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜타날:
에틸 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트를 실시예 14에서와 동일한 방법으로 아세틸 클로라이드 및 2-클로로페놀로부터 제조할 수 있다. 탄소 상 팔라듐 상의 수소 및 리튬 알루미늄 수소화물을 사용한 반응 순서로, 실시예 14에서와 동일한 방법으로, 이 경우 2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜타날과 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날의 혼합물을 수득하였고, 이것을 분리하지 않았다.
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날과 2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜타날의 혼합물 160 mg, 5-아미노-2-메틸퀴놀린 86 mg (0.55 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.3 ml를 반응시켜 상응하는 이민을 얻었다. 조질 이민 230 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 4 ml (4 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％) 및 이후 헥산/2-프로판올 17％를 사용하는 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피로 개별 생성물을 분리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00055
실시예 25
ZK 350663
Figure 112008064947912-PCT00056
(5α,6α,8β)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이를 크로마토그래피 분리 후에 실시예 24로부터 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00057
실시예 26
ZK 350661
Figure 112008064947912-PCT00058
(5α,6α,8β)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이를 크로마토그래피 분리 후에 실시예 24로부터 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00059
실시예 27
Figure 112008064947912-PCT00060
(5α,6α,8β)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날과 2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜타날의 혼합물 100 mg, 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 80 mg (0.42 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.3 ml를 반응시켜 상응하는 이민을 얻었다. 조질 이민 180 mg을, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 4 ml (3 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％) 및 이후 헥산/2-프로판올 17％를 사용하는 실리카겔 상의정제용 박층 크로마토그래피로 생성물 7 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00061
동일한 방법으로 하기를 제조하는 것이 가능하다:
실시예 28
Figure 112008064947912-PCT00062
(5α,6α,8β)-8-에틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 29
Figure 112008064947912-PCT00063
(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날:
(3-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 29.04 g, 2-브로모-1-부텐 25 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 톨루엔 174 ml 및 1-프로판올 17.4 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 밀폐 용기에서 5시간에 걸쳐 120℃에서 가열하고, 냉각시킨 후에, 물에 도입하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 합친 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 조심스럽게 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/디에틸 에테르). 이로써 6-(부트-1-엔-2-일)-2-플루오로아니솔 16.6 g (49.7％)을 얻었다. 에틸 트리플루오로피루베이트 5.85 ml (44.4 mmol) 중 6-(부트-1-엔-2-일)-2-플루오로아니솔 4.0 g (22.2 mmol) 및 분자체 2.8 g을 30분에 걸쳐 디클로로메탄 56 ml 중에서 [Cu(S,S)-비스페닐옥사졸린)(H2O)2]((SbF6)2 1005 mg (1.1 mmol)과 방울씩 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트). 이로써 거울상이성질체상 풍부한 에틸 (R)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 7.2 g (92.6％)을 E/Z 혼합물 (E/Z 비율 2:1, E: 약 9％ ee, Z: 약 58％ ee)로서 수득하였다. 에틸 (E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 9.3 g (26.6 mmol)을 아르곤 하에서 디에틸 에테르 300 ml 중에 용해시키고, 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물 2.02 g을 고체로서 30분에 걸쳐 부분씩 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 이 과정에서 온도는 -5℃로 상승하였다. -5℃에서 추가 30분 후에, 에틸 아세테이트 4 ml를 적가하고, 혼합물을 추가 10분 교반하였다. 이것을 얼음과 포화 염화암모늄 용액의 혼합물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 반복 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증류로 제거하고, 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트). 이로써 (E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸헥스-4-에날 5.9 g (72.6％) 및 (E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-헥스-4-엔-1,2-디올 2.0 g을 수득하였다.
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에날 1.51 g (4.9 mmol)을 메탄올 40 ml 및 아세트산 1.2 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10％) 80 mg을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 현탁액을 대기압의 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 용매를 제거하고 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (헥산/디이소프로필 에테르 10 내지 25％) 거울상이성질체상 풍부한 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 530 mg
Figure 112008064947912-PCT00064
및 거울상이성질체상 풍부한 (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 620 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00065
(2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 113 mg (0.37 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 103 mg (0.37 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.2 ml를 톨루엔 15 ml 중에서 1.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올 178 mg을 조 생성물로서 수득하였다. CH2Cl2 20 ml 중 조질 이민 178 mg을 -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 1.6 ml (1.6 mmol)과 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농 축하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％)로 생성물 20 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00066
실시예 29A/29B
(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 정제용 키랄 HPLC (키랄팩 AD 5μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 2.58분 (키랄팩 AD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 25％, 유속 1 ml/분)
(+)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 5.53분 (키랄팩 AD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 25％, 유속 1 ml/분)
실시예 30A
Figure 112008064947912-PCT00067
(5S,6R,8R)-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
(R,R)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사 날:
에틸 트리플루오로피루베이트 5.85 ml (44.4 mmol) 중 6-(부트-1-엔-2-일)-2-플루오로아니솔 4.0 g (22.2 mmol) 및 분자체 2.8 g을 0℃에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 56 ml 중 [Cu(R,R)-2,2-비스(4,5-디히드로-4-tert-부틸옥사졸린-2-일)프로판(H2O)2]((SbF6)2 착물 (문헌 [J. Org. Chem. 1998, 63, 4541-4544]) 1005 mg (1.1 mmol)과 방울씩 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트). 이로써 에틸 (R)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 7.2 g (％)을 90％ 초과의 거울상이성질체 과량의 E/Z 혼합물의 형태로 수득하였다. 실시예 29에서와 동일한 방법으로, 생성된 불포화 에스테르를 팔라듐 촉매작용 하에 리튬 알루미늄 수소화물 및 수소를 사용하여 사실상 거울상이성질체상 순수한 알데히드로 전환시켰다.
(R,R)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 120 mg (0.4 mmol) 및 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 75 mg (0.42 mmol)을 톨루엔 10 ml 중에 용해시키고, 용액을 티타늄 에톡시드 0.1 ml (0.42 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100°에서 2시간 동안 가열하고 냉각시키고 물에 붓고 격렬하게 교반하였다.
현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (2R,4R)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)-헥산-2-올 205 mg을 조 생성물로서 수득하였다. 조질 이민을 CH2Cl2 18 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 3.4 ml (3.4 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 적가하고, 혼합물을 0℃로 1시간에 걸쳐 가온시키고, 30분 후에 0℃에서 포화 NaHCO3과 얼음의 혼합물에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트로 실리카겔 (150 ml) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 37 mg (분석용 HPLC: Rt = 9.2분 (키랄셀 OD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 10％, 유속 1 ml/분)을 (-)-거울상이성질체로서 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00068
실시예 30B
Figure 112008064947912-PCT00069
(5R,6S,8S)-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
에틸 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트:
톨루엔 500 ml 중 2,6-디플루오로아니솔 26 g (180 mmol) 및 시클로프로필 시아니드 14.6 ml (198 mmol)를 0℃에서 40분에 걸쳐 톨루엔 중 비스(트리메틸실릴)칼륨 아미드 0.5 molar (198 mmol) 용액 396 ml와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 얼음 냉각시키면서 물 및 1 M 황산과 혼합하였다.
유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10％ 내지 20％)로 정제하여 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필니트릴 12.7 g을 얻었다. 니트릴 12.7 g (66.1 mmol)을 톨루엔 중에서 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액 (톨루엔 중 20％) 82.7 ml (99.2 mmol)와 서서히 혼합하고, 3시간 후에 -78℃에서 이소프로판올 11.1 ml를 적가하였다. 혼합물을 -5℃로 가온시키고, 10％ 농도의 타르타르산 수용액 150 ml를 첨가하였다. 에테르로 추출한 다음, 격렬하게 교반하고; 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 이로써 알데히드 11.8 g을 황색 오일로서 수득하였다. 테트라히드로푸란 60 ml 중 에틸 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세테이트 16.3 g (60.7 mmol)의 용액을 얼음 냉각하에 20분의 기간에 걸쳐 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 2 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 33.4 ml (66.8 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 0℃에서 30분 교반하였다. 30분 기간에 걸쳐, 테트라히드로푸란 61 ml 중 I의 11.8 g (60.7 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 20시간 후에, 빙수를 첨가하고, 에테르 및 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 추출물을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 에탄올 170 ml 중 2 M 수산화나트륨 용액 170 ml를 사용하여 실온에서 15시간 동안 가수분해하였다. 이로써 산 13.9 g을 얻고, 이것을 2 N 황산 87 ml와 함께 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 탄산칼륨을 사용하여 이것을 염기성이 되게 하고, 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 제거하여 조질 케톤 산 10.2 g을 얻었다. 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피온산 10.2 g (40.6 mmol) 및 황산 (96％ 농도) 4.5 ml (85.3 mmol)를 에탄올 200 ml 중 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 배치를 진공하에 농축하고, 잔사를 빙수에 도입하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 염기성이 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, (황산나트륨) 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 20％)로 정제하여 에틸 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트 9.6 g을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00070
3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로파날
DMF 343 ml 중 에틸 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트 9.6 g (34.3 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 34.5 ml (233 mmol)를 0℃에서 탄산세슘 46.9 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 다음, 물에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10％ 내지 40％)로 정제하여 에틸 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로파노에이트 10.4 g을 황색 오일로서 얻었다. 디에틸 에테르 297 ml 중 이 오일을 0℃에서 리튬 알루미늄 수소화물 2.25 g (59.4 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 20 ml를 0℃에서 배치에 조심스럽게 첨가한 다음, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 반복 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10％ 내지 50％)로 정제하여 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필]-2-(트리플루오로메틸)프로판-1,2-디올 5.6 g을 수득하였다. 디클로로메탄 100 ml 및 DMSO 61 ml 중 디올 5.6 g (18.1 mmol)을 트리에틸아민 12.4 ml (89 mmol)과 혼합하고, 10분에 걸쳐 피리딘 SO3 착물 11 g (70 mmol)과 부분씩 혼합하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가 15분 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추 출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 0 내지 50％)로 정제하여 생성물 5.9 g을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00071
실시예 29에서와 동일한 방법으로, 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로파날 800 mg (2.61 mmol) 및 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 500 mg (2.82 mmol)으로부터, 1-[(7-플루오로-2-메틸-퀴나졸-5-일)이미노]-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로프로필]-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올을 정량적으로 제조하였다. BBr3 용액 24 ml (24 mmol)로 처리하고, 이후 14시간 동안 환류시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 25 내지 50％) 및 키라셀 OD-H 5μ 상의 정제용 키랄 HPLC (분석용 HPLC: Rt = 10.4분 (키랄셀 OD 10μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 7％, 유속 1 ml/분) 후에 (1R,2S,Z)-4-에틸렌-6-플루오로-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 55 mg을 (+)-거울상이성질체로서 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00072
(1R,2S,Z)-4-에틸리덴-6-플루오로-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미 노]-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 20 mg을 N2 하 실온에서 에틸 아세테이트 1 ml 및 Et3N 0.07 ml 중에 용해시키고, 용액을 Pd-C (10％) 2 mg과 혼합하였다.
혼합물을 2시간 동안 수소 분위기 하에 진탕시키고 (H2 흡수: 17 ml), 반응 혼합물을 셀라이트 상에 여과하고, 필터층을 EA로 철저하게 헹구었다. 생성된 액체를 대략 4 ml로 농축하고 3시간 동안 활성화 MnO2 40 mg과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구고 농축하였다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 15％)로 황색 오일로서의 목적 생성물 2 mg
Figure 112008064947912-PCT00073
및 다른 부분입체이성질체 1 mg을 수득하였다.
실시예 31
Figure 112008064947912-PCT00074
(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 29에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 123 mg (0.40 mmol), 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 72 mg (0.60 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.22 ml를 반응시켜 (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 조질 이민 170 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.8 ml (2.8 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 0 내지 40％)로 정제하여 생성물 21 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00075
실시예 31A/31B
(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 정제용 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분리하였다:
(+)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 4.13분 (키랄셀 OD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 10％, 유속 1 ml/분)
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 10.28분 (키랄셀 OD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 10％, 유속 1 ml/분)
실시예 32
Figure 112008064947912-PCT00076
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-에틸-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 29에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 138 mg (0.45 mmol), 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 89 mg (0.45 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.24 ml를 반응시켜 (2R*,4S*)-1-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 조질 이민 210 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 3.5 ml (3.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 0 내지 40％)로 정제하여 생성물 21 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00077
실시예 33
Figure 112008064947912-PCT00078
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 29에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.97 mmol), 5-아미노퀴놀-2(H1)-온 132 mg (0.97 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.44 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 250 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2 ml (2 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 17％)로 목적 생성물 11.5 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00079
실시예 34
Figure 112008064947912-PCT00080
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 29에서와 동일한 방법으로, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 및 5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 축합하여 8-플루오로-5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 33 내지 100％) 및 정제용 HPLC 후에 1 M 삼브롬화붕소 용액과 반응시켜 목적 생성물 뿐만 아니라 실시예 35 및 44의 메틸 에테르 분할된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00081
실시예 35
Figure 112008064947912-PCT00082
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 크로마토그래피 분리 후에 실시예 34로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00083
실시예 35A/35B
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 정제용 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 7.29분 (키랄팩 AD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5 ⇒ 50％ (20'), 유속 1 ml/분)
(+)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 8.90분 (키랄팩 AD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5 ⇒ 50％ (20'), 유속 1 ml/분)
실시예 36
Figure 112008064947912-PCT00084
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸) -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 29에서와 동일한 방법으로, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 265 mg (0.86 mmol), 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 150 mg (0.86 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.42 ml를 반응시켜 5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온을 얻었다. 조질 이민 410 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 3.5 ml (3.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％) 및 이후 디클로로메탄/메탄올 9:1을 사용하는 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피로 생성물 10 mg 및 8α 화합물 (실시예 45) 8.6 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00085
동일한 방법으로 하기를 제조하는 것이 가능하다:
실시예 37
Figure 112008064947912-PCT00086
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-(2H)-온
및
실시예 38
Figure 112008064947912-PCT00087
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 39
Figure 112008064947912-PCT00088
(5α,6α,8α)-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 실시예 29에서와 동일한 방법으로 상응하는 (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날로부터 제조하였다.
Figure 112008064947912-PCT00089
실시예 40
Figure 112008064947912-PCT00090
(5α,6α,8α)-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 실시예 30에서와 동일한 방법으로 상응하는 (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00091
실시예 41
Figure 112008064947912-PCT00092
(5α,6α,8α)-8-에틸-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 31에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 123 mg (0.40 mmol), 5-아미노-8-플루오로 -2-메틸퀴나졸린 72 mg (0.60 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.22 ml를 반응시켜 (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 조질 이민 170 mg을, 실시예 31에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.8 ml (2.8 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 0 내지 40％)로 정제하여 생성물 68 mg을 얻었다.
Figure 112008064947912-PCT00093
실시예 42
Figure 112008064947912-PCT00094
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-에틸-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 32에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 138 mg (0.45 mmol), 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 89 mg (0.45 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.24 ml를 반응시켜 (2R*,4S*)-1-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-4-(3-플루오로-2- 메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2-올을 얻었다. 조질 이민 210 mg을, 실시예 32에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 3.5 ml (3.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 0 내지 40％)로 정제하여 생성물 41 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00095
실시예 43
Figure 112008064947912-PCT00096
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 29에서와 동일한 방법으로, (2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.97 mmol), 5-아미노퀴놀-2(H1)-온 132 mg (0.97 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.44 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4S*)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 250 mg을, 실시예 29에서와 동일 한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2 ml (2 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 17％)로 목적 생성물 15.4 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00097
실시예 44
Figure 112008064947912-PCT00098
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 크로마토그래피 분리 후에 실시예 34로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00099
실시예 44A/44B
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 정제용 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 7.53분 (키랄팩 AD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5 ⇒ 50％ (20'), 유속 1 ml/분)
(+)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 10.10분 (키랄팩 AD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5 ⇒ 50％ (20'), 유속 1 ml/분)
실시예 45
Figure 112008064947912-PCT00100
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온을 크로마토그래피 분리 후에 실시예 36으로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00101
동일한 방법으로 하기를 제조하는 것이 가능하다:
실시예 46
Figure 112008064947912-PCT00102
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-(2H)-온
및
실시예 47
Figure 112008064947912-PCT00103
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 48
Figure 112008064947912-PCT00104
(5α,6α,8β)-5-[(2-에틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-프로필-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 31에서와 동일한 방법으로, (4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 112 mg (0.37 mmol), 5-아미노-2-에틸퀴나졸린 60 mg (0.37 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.2 ml를 반응시켜 1-[(2-에틸퀴나졸린-5-일)이미노]-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었 다. 조질 이민 280 mg을, 실시예 31에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.4 ml (2.4 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물 4 mg 및 8α 화합물 (실시예 49) 11 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00105
실시예 49
Figure 112008064947912-PCT00106
(5α,6α,8α)-5-[(2-에틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-프로필-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 크로마토그래피 분리 후에 실시예 36으로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00107
실시예 50
Figure 112008064947912-PCT00108
(5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날:
디클로로메탄 150 ml 및 피리딘 17.5 ml 중 2,3-디플루오로페놀 20 g (153.7 mmol)을 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 14 ml (161 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 2 M 염산 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 2,3-디플루오로페닐 프로피오네이트 30.1 g을 얻었다.
1,2-디클로로벤젠 16 ml 중 2,3-디플루오로페닐 프로피오네이트 30.1 g (161 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 16 ml 중 알루미늄 트리클로라이드 21.5 g (161 mmol)에 적가하고, 그후 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 염산과 얼음의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10 내지 20％)로 정제하여 1-(3,4-디플루오로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 21.5 g을 얻었다. 1-(3,4-디플루오로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 21.4 g (115 mmol)을 아세톤 170 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄산칼륨 29.5 g 및 메틸 요오다이드 13 ml (209 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 끓이고, 실온에서 12시간 교반한 다음, 용매를 대부분 제거하였다. 잔사를 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여, 1-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 21.2 g을 수득하였다.
아연 분진 31.2 g (476 mmol) 및 염화납(II) 740 mg (2.65 mmol)을 THF 320 ml 중에 현탁시키키고, 0℃에서 디브로모메탄 30 ml (265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 30분 교반하고, 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액 53 ml (53 mmol)를 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 1시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰다. THF 106 ml 중 1-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 10.6 g (53 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 20 내지 40％)로 정제하여 2,3-디플루오로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 4.3 g을 얻었다.
2,3-디플루오로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 23.6 g (119 mmol), 에틸 트리플루오로피루베이트 31.4 ml (238 mmol) 및 분자체 10 g을 0℃에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 85 ml 중 [Cu(R,R)비스-tert-부틸-옥사졸린)(H2O)2]((SbF6)2 2.58 g (2.98 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 0 내 지 10％). 이로써 에틸 (R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에노에이트 16.7 g을 E/Z 혼합물로서 80％ 초과의 거울상이성질체 과량으로 수득하였다. 디에틸 에테르 600 ml 중 에틸 E/Z-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 16.7 g (45.3 mmol)을 -5℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 고체 리튬 알루미늄 수소화물 3.44 mg (90.7 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 조질 E/Z-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-엔-1,2-디올 13.9를 수득하였다. (E/Z-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-엔-1,2-디올 16 g (49 mmol)을 메탄올 680 ml 및 아세트산 9.4 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10％) 1.07 g을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 현탁액을 대기압의 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 용매를 제거하여 조질 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)헥산-1,2-디올 16.1 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 디클로로메탄 600 ml 및 DMSO 220 ml 중 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-헥산-1,2-디올 16.1 g (49 mmol)을 트리에틸아민 33.5 ml (242 mmol)과 혼합하고, 10분에 걸쳐 피리딘 SO3 착물 29.8 g (188 mmol)과 부분씩 혼합하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 30％)로 (2R,4R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 2.7 g
Figure 112008064947912-PCT00109
및 (2R,4S)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 3.9 g을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00110
(2R,4R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.92 mmol) 및 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 146 mg (0.92 mmol)을 톨루엔 20 ml 중에 용해시키고, 용액을 티타늄 tert-부톡시드 0.29 ml (0.92 mmol) 및 아세트산 0.1 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (2R,4R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올 349 mg을 조 생성물로서 수득하였다. 조질 이민을 CH2Cl2 35 ml 중에 용해시키고, 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 6 ml (6 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 적가하고, 반응 용액을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이것을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/이소프로판올 0 내지 10％) 및 이후 키랄 정지상 상의 HPLC 분리로 정제하여 생성물 70 mg (분석용 HPLC: Rt = 8.36분 (키랄셀 OD 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5％, 유속 1 ml/분)을 (-)-거울상이성질체로서 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00111
실시예 51
Figure 112008064947912-PCT00112
(5α,6α,8β)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 50에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 137 mg (0.42 mmol), 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 78 mg (0.44 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.2 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 크로마토그래피로 정제된 이민 121 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -40℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.5 ml (2.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 15％)로 목적 생성물 25 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00113
실시예 51A/51B
(5α,6α,8β)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 정제용 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
(+)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 5.14분 (키랄셀 OD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5％ ⇒ 20％ (20'), 유속 1 ml/분)
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 8.56분 (키랄셀 OD-H 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 5％ ⇒ 20％ (20'), 유속 1 ml/분)
동일한 방법으로 하기를 제조하는 것이 가능하다:
실시예 52
Figure 112008064947912-PCT00114
(5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 53
Figure 112008064947912-PCT00115
(5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 54
Figure 112008064947912-PCT00116
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 29에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 210 mg (0.64 mmol), 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 132 mg (0.97 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.27 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 234 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -40℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 5 ml (5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 33 내지 100％)로 목적 생성물 25 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00117
실시예 54A /54B
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-6,7-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 을 정제용 키랄 HPLC (키랄팩 OD-H 5μ)에 의해 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분할하였다:
(-)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 7.68분 (키랄팩 IA 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 10％, 유속 1 ml/분)
(+)-거울상이성질체: 분석용 HPLC: Rt = 9.35분 (키랄셀 IA 5μ, 250×4.6 mm, 헥산/에탄올 10％, 유속 1 ml/분)
실시예 55
Figure 112008064947912-PCT00118
(5α,6α,8β)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 29에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 210 mg (0.64 mmol), 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 132 mg (0.97 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.27 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다. 조질 이민 234 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2 ml (2 mmol)를 사용하 여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 17％)로 목적 생성물 15.4 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00119
실시예 56
Figure 112008064947912-PCT00120
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}프탈라진-1-온
실시예 29에서와 동일한 방법으로, (2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 372 mg (1.14 mmol), 5-아미노프탈라진-1-온 200 mg (1.14 mmol) 및 티타늄 테트라-tert-부톡시드 0.36 ml를 반응시켜 5-{[(2R*,4R*)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}프탈라진-1-온을 얻었다. 조질 이민 560 mg을, 실시예 29에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 11.8 ml (11.8 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 17％)로 목적 생성물 249 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00121
동일한 방법으로 3-클로로-2-플루오로페놀을 제조하는 것이 가능하다:
실시예 57
Figure 112008064947912-PCT00122
3-클로로-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
및
실시예 58
Figure 112008064947912-PCT00123
3-클로로-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
및
실시예 59
Figure 112008064947912-PCT00124
5-{[-7-클로로-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
및
실시예 60
Figure 112008064947912-PCT00125
5-{[-7-클로로-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
및
실시예 61
Figure 112008064947912-PCT00126
(5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일- 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헵타날:
디클로로메탄 150 ml 및 피리딘 24 ml 중 2-플루오로페놀 25 g (213 mmol)을 0℃에서 부티릴 클로라이드 21 ml (210 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 2 M 염산 100 ml와 혼합하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 2-플루오로페닐 부티레이트 40 g을 얻었다. 1,2-디클로로벤젠 22 ml 중 2-플루오로페닐 부티레이트 40 g (213 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 25 ml 중 알루미늄 트리클로라이드 28 g (213 mmol)에 적가하고, 그후 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 10％)로 정제하여 1-(3-플루오로-2-히드록시페닐)부탄-1-온 20.7 g을 얻었다. 1-(3-플루오로-2-히드록시페닐)부탄-1-온 20.7 g (114 mmol)을 아세톤 200 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄산칼륨 31.5 g 및 메틸 요오다이드 14 ml (230 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 및 실온에서 12시간 교반한 다음, 용매를 대부분 제거하였다. 잔사를 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)부탄-1-온 20.7 g을 얻었다. 아연 분진 31.7 g 및 염화납(II) 660 mg을 THF 330 ml 중에 현탁시키고, 실온에서 디브로모메탄 29.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 교반하고, 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액 56 ml (56 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 냉각조를 제거하고, 30분 후에 실온에서 THF 50 ml 중 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)부탄-1-온 10.3 g (52.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 10％)로 정제하여 2-플루오로-6-(1-메틸렌부틸)아니솔 4.26 g을 수득하였다.
1,1'-바이-2-나프톨 698 mg (2.56 mmol)을 톨루엔 중 0.5 M 티타늄 테트라이소프로폭시드 용액 2.56 ml (1.28 mmol)와 혼합하고, 적색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-플루오로-6-(1-메틸렌부틸)아니솔 4.26 g (21.9 mmol) 및 에틸 트리플루오로피루베이트 5.7 ml (44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 즉시 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 15％)로 정제하여 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헵트-4-에노에이트 5.82 g을 얻었다. 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헵트-4-에노에이트 2.6 g (7.1 mmol)을 메탄올 65 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄소 상 팔라듐 (10％) 260 mg과 혼합하였다. 수소 흡수가 155 ml가 될 때까지, 현탁액을 대기압 의 수소 분위기 하에서 4시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 용매를 제거하여 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헵타노에이트 2.6 g을 얻었다. 디에틸 에테르 150 ml 중 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헵타노에이트 2.6 g (7.1 mmol)을 -10℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 고체 리튬 알루미늄 수소화물 520 g (14.2 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 차례로 적가하고, 용이하게 여과가능한 침전물이 형성될 때까지, 추가 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 15％)로 분리하여 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헵타날 2.1 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00127
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헵타날 300 mg (0.97 mmol) 및 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 138 mg (0.87 mmol)을 톨루엔 28 ml 중에 용해시키고, 용액을 티타늄 테트라에톡시드 0.48 ml과 혼합하였다. 반응 혼 합물을 100°에서 2시간 동안 가열하고 냉각시키고 물에 붓고 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 조질 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헵탄-2-올 350 mg을 조 생성물로서 얻었다. 조질 이민을 CH2Cl2 35 ml 중에 용해시키고, 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 5.8 ml (5.8 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 적가하고, 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/이소프로판올 0 내지 15％) 및 이후 키랄 정지상 상의 HPLC 분리로 정제하여 생성물 16 mg 및 상응하는 (5α,6α,8β) 화합물 (실시예 62) 26 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00128
실시예 62
Figure 112008064947912-PCT00129
(5α,6α,8α)-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 크로마토그래피 분리 후에 실시예 61로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00130
실시예 63
Figure 112008064947912-PCT00131
(5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 61에서와 동일한 방법으로, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헵타날 228 mg (0.71 mmol), 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 150 mg (0.85 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.5 ml를 반응시켜 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오 로메틸)헵탄-2-올을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 25％)에 의해 정제된 이민 185 mg을, 실시예 61에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 3 ml (3 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 65％)로 생성물 27 mg 및 상응하는 (5α,6α,8β) 화합물 (실시예 64) 38 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00132
실시예 64
Figure 112008064947912-PCT00133
(5α,6α,8α)-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올을 크로마토그래피 분리 후에 실시예 63으로부터의 생성물로서 수득하였다:
Figure 112008064947912-PCT00134
실시예 65
Figure 112008064947912-PCT00135
2-플루오로-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-8-(프로프-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)헥사날:
2-플루오로-6-(2-메틸-1-메틸렌프로필)아니솔을 실시예 61에서와 동일한 방법으로 이소부티릴 클로라이드 및 2-플루오로페놀로부터 제조하였다. 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트 788 mg을 디클로로에탄 5 ml 중 에틸 트리플루오로피루베이트 1.8 ml 및 2-플루오로-6-(2-메틸-1-메틸렌프로필)아니솔 2.5 g (12.9 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 이것을 냉각시킨 후에, 즉시 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 8％). 이로써 에틸 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에노에이트 2.55 g을 얻었고, 실시예 61에서와 동일한 방법으로 반응시켜 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)헥사날의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00136
실시예 61에서와 동일한 방법으로, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)헥사날 200 mg (0.62 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴놀린 125 mg (0.80 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.3 ml를 반응시켜 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 35％)에 의해 정제된 이민 229 mg을, 실시예 61에서와 동일한 방법으로, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 5 ml (5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 0 내지 15％) 및 이후 정제용 HPLC (썬파이어(SunFire) C18, 물/메탄올)로 생성물 11 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00137
실시예 66
Figure 112008064947912-PCT00138
2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-2-일-6-(트리플루오 로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 61에서와 동일한 방법으로, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)헥사날 280 mg (0.87 mmol), 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 175 mg (1.1 mmol) 및 티타늄 테트라에톡시드 0.45 ml를 반응시켜 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 생성된 조질 이민 360 mg을, 실시예 61에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 6 ml (6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 70％) 및 이후 정제용 HPLC (썬파이어 C18, 물/메탄올)로 생성물 6 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00139
실시예 67
Figure 112008064947912-PCT00140
4-에테닐-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 30B에서와 동일한 방법으로, 디클로로메탄 1.2 ml 중 시스-4'-[(8-플 루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-3,4'-디히드로-3'-(트리플루오로메틸)스피로[시클로프로판-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올 (WO 2005/034939) 50 mg (0.12 mmol)을 1 M BBr3 용액 0.6 ml (0.6 mmol)와 혼합하였다. 이후 4시간 동안 환류시킨 다음, 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 10％)로 생성물 15 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00141
실시예 68
Figure 112008064947912-PCT00142
5-{[4-에테닐-2-히드록시-2-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 30B에서와 동일한 방법으로, 디클로로메탄 1.2 ml 중 5-{3',4'-디히드로-3'-히드록시-3'-(트리플루오로메틸)스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌-4'-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 (WO 2005/034939) 50 mg (0.12 mmol)을 1 M BBr3 용액 0.6 ml (0.6 mmol)와 혼합하였다. 이후 4시간 동안 환류시킨 다음, 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/2-프로판올 10％)로 생성물 19 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00143
실시예 69
Figure 112008064947912-PCT00144
5-{[4-에틸-2-히드록시-2-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
5-{[4-에테닐-2-히드록시-2-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 13.6 mg (34 μmol)을 N2 하에 실온에서 메탄올 2 ml 중에 용해시키고, 용액을 Pd-C (10％) 3 mg과 혼합하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 수소 분위기 하에서 진탕시키고 (H2 흡수: 15 ml), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 메탄올로 철저하게 헹구어 생성물 6 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00145
동일한 방법으로 하기를 제조하는 것이 가능하다:
실시예 70
Figure 112008064947912-PCT00146
3-클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
및
실시예 71
Figure 112008064947912-PCT00147
5-{[7-클로로-2,6-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
및
실시예 72
Figure 112008064947912-PCT00148
5-{[2,5-디히드록시-7-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트 라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
및
실시예 73
Figure 112008064947912-PCT00149
5-{[2,5-디히드록시-7-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
및
실시예 74
Figure 112008064947912-PCT00150
5-{[2,5-디히드록시-7-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
및
실시예 75
Figure 112008064947912-PCT00151
5-{[4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
및
실시예 76
Figure 112008064947912-PCT00152
5-{[4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
및
실시예 77
Figure 112008064947912-PCT00153
5-{[4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트 라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
및
실시예 78
Figure 112008064947912-PCT00154
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
및
실시예 79
Figure 112008064947912-PCT00155
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 80
본 발명의 입체이성질체
Figure 112008064947912-PCT00156
Figure 112008064947912-PCT00157
Figure 112008064947912-PCT00158
종래 기술 화합물 (WO2005/034939)
Figure 112008064947912-PCT00159
Figure 112008064947912-PCT00160
본 발명의 입체이성질체의 우수한 성질은 종래 기술 (WO 2005/034939)의 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물의 대표적인 선택에 의해 설득력 있게 입증되고: TAT 억제로부터 시험관내 IL-8 억제의 분리는 모든 경우에 5 이상의 인자로 증가하 였다.
실시예 81A 및 81B
Figure 112008064947912-PCT00161
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
기재된 방법과 유사하게 상응하는 알데히드를 사용하여 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 (554.1 mg, 1.16 mmol)을 디클로로메탄 5.8 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 12.81 ml와 방울씩 혼합하였다. 5℃에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 반복 크로마토그래피하여 (플래쉬마스터(플래쉬master), 상이한 용출액 시스템) 비극성 부분입체이성질체 31.2 mg (5.6％) 및 극성 부분입체이성질체 74.9 mg (13.3％)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다. 극성 부분입체이성질체는 실시예 82A 및 82B에 기재되어 있다.
비극성 부분입체이성질체 (23.9 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 8.4 mg (35.2％) ([α]D = -6.4°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 10.5 mg (43.9％) ([α]D = +8.8°, MeOH)을 얻었다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 82A 및 82B
Figure 112008064947912-PCT00162
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 81A 및 81B에 기재된 극성 라세미 부분입체이성질체 65.3 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 31.9 mg (48.9％) ([α]D = -93.3°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 32.4 mg (49.6％) ([α]D = +97.9°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 83A 및 83B
Figure 112008064947912-PCT00163
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
기재된 방법과 유사하게 상응하는 알데히드를 사용하여 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (485 mg, 1.03 mmol)을 디클로로메탄 4.8 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 10.3 ml와 방울씩 혼합하였다. 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추가 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피하여 (플 래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템) 비극성 부분입체이성질체 87.7 mg (18.6％) 및 극성 부분입체이성질체 62.9 mg (13.4％)을 둘다 라세미체로서 생성하였다. 극성 부분입체이성질체의 라세미체 분할은 실시예 84A 및 84B에 기재되어 있다.
비극성 부분입체이성질체 (77 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 38.2 mg (49.6％) ([α]D = -8.5°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 35.9 mg (46.6％) ([α]D = +9.4°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 84A 및 84B
Figure 112008064947912-PCT00164
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 83A 및 83B에 기재된 극성 라세미 부분입체이성질체 56.9 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 26.3 mg (46.2％) ([α]D = -100.9°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 26.6 mg (46.8％) ([α]D = +98.7°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 85A 및 85B
Figure 112008064947912-PCT00165
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
기재된 방법과 유사하게 상응하는 알데히드와 아민을 사용하여 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}2H-퀴놀린-1-온 (590 mg, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 5.9 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 12.8 ml와 방울씩 혼합하였다. 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 비극성 부분입체이성질체 55.1 mg (9.6％) 및 극성 부분입체이성질체 27.9 mg (4.9％)을 둘다 라세미체로서 생성하였다. 극성 부분입체이성질체의 라세미체 분할은 실시예 86A 및 86B에 기재되어 있다.
비극성 부분입체이성질체 (49.6 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 22.4 mg (45.2％) ([α]D = +96.6°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 20.9 mg (42.1％) ([α]D = -95.5°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 86A 및 86B
Figure 112008064947912-PCT00166
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 85A 및 85B에 기재된 극성 라세미 부분입체이성질체 21.6 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 9.2 mg (42.6％) ([α]D = -0.9°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 9.5 mg (44％) ([α]D = +2.7°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 87A 및 87B
Figure 112008064947912-PCT00167
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소크로멘-1-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소크로멘-1-온
기재된 방법과 유사하게 상응하는 알데히드와 아민을 사용하여 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소크로멘-1-온 (510 mg, 1.12 mmol)을 디클로로메탄 5.1 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 12.8 ml와 방울씩 혼합하였다. 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 비극성 부분입체이성질체 108.7 mg (22％) 및 극성 부분입체이성질체 113.9 mg (23.1％)을 둘다 라세미체로서 생성하였다. 극성 부분입체이성질체의 라세미체 분할은 실시예 88A 및 88B에 기재되어 있다.
비극성 부분입체이성질체 (90 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 43.1 mg (47.8％) ([α]D = +103.3°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 40.4 mg (44.8％) ([α]D = -104.4°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 88A 및 88B
Figure 112008064947912-PCT00168
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 87A 및 87B에 기재된 극성 라세미 부분입체이성질체 82.2 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 37.5 mg (45.6％) ([α]D = -104.4°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 40.8 mg (49.6％) ([α]D = +103.3°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 89A 및 89B
Figure 112008064947912-PCT00169
4-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 및
4-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
기재된 방법과 유사하게 상응하는 알데히드와 아민을 사용하여 제조된 4-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 (590 mg, 1.34 mmol)을 디클로로메탄 5.8 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 13.4 ml와 방울씩 혼합하였다. 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 비극성 부분입체이성질체 36.3 mg (6.4％) 및 극성 부분입체이성질체 60.7 mg (10.6％)을 둘다 라세미체로서 생성하였다. 극성 부분입체이성질체의 라세미체 분할은 실시예 90A 및 90B에 기재되어 있다.
비극성 부분입체이성질체 (30.8 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 메탄올/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 15.2 mg (49.4％) ([α]D = -1.7°, MeOH, (+)-거울상이성질체에 대한 것보다 더 강한 색상의 용액) 및 (+)-거울상이성질체 14.3 mg (46.4％) ([α]D = +6.5°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 90A 및 90B
Figure 112008064947912-PCT00170
4-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 및
4-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
실시예 89A 및 89B에 기재된 극성 라세미 부분입체이성질체 46.2 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리 하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 22.5 mg (48.7％) ([α]D = -94.1°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 17.4 mg (37.7％) ([α]D = +110.9°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 91
Figure 112008064947912-PCT00171
5-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
2-클로로페닐 프로피오네이트
디클로로메탄 250 ml 중 2-클로로페놀 (100 g, 0.778 mol)의 10℃로 냉각된 용액을 트리에틸아민 (120.7 ml)과 서서히 혼합하였다. 디클로로메탄 60 ml 중 프로피오닐 클로라이드 60.7 ml의 용액을 상기 혼합물에 1시간의 기간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 프로피오닐 클로라이드의 첨가 후에, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 추가 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸염화암모늄을 여과로 제거한 후에, 여액을 디클로로메탄 100 ml로 희석시키고, 0.1 N 염산 (500 ml), 0.1 M 수산화나트륨 수용액 (500 ml) 및 물 (500 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 (100 g) 상에서 3시간 동안 건조시켰다. 건조제를 여과로 제거한 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 감압하에 유성 황색 잔사를 증류시켜 2-클로로페 닐 프로피오네이트 129.2 g (90％ 수율)을 무색 액체 (bp 90 내지 93℃/0.3 mm)로서 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00172
3'-클로로-2'-히드록시프로피오페논
무수 o-디클로로벤젠 150 ml 중 무수 알루미늄 트리클로라이드 (130 g, 0.974 mol)를 10℃로 냉각시키고, 2-클로로페닐 프로피오네이트 (100 g, 0.543 mol)를 상기 반응 혼합물 (15분)에 서서히 적가하였다. 혼합물을 함유한 플라스크를 오일조에서 110 내지 120℃로 서서히 가열하였다. 이 온도에서, HCl이 발생하기 시작하였다. 이어서, 온도를 130 내지 140℃로 서서히 상승시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 이 온도 범위 내에서 유지시켰다. 오일조를 제거하고 배치를 냉각시킨 후에, 부순 얼음 350 g을 첨가한 다음, 진한 염산 50 ml를 첨가함으로써 과량의 염화알루미늄 클로라이드를 분해하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 (500 ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 용액 (500 ml) 및 염수 (500 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 톨루엔)로 정제하였다. 이로써 목적 화합물 10 g (10％) 및 상응하는 위치이성질체, 5'-클로로-3'-히드록시 프로피오페논 40 g (40％)을 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00173
3'-클로로-2'-메톡시프로피오페논
아세톤 70 ml 중 3'-클로로-2'-히드록시프로피오페논 (10 g, 54.3 mmol) 및 탄산칼륨 (17.5 g)을 디메틸 술페이트 7 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 끓였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후에, 배치를 셀라이트를 통해 흡인 여과시키고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 남아있는 황색 오일을 디에틸 에테르 200 ml로 희석시키고, 유기상을 0.2 M 수산화나트륨 수용액 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이로써 목적 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (98％ 수율).
Figure 112008064947912-PCT00174
메틸 (E,Z)-3-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-펜테노에이트
광유 중 수소화나트륨 (4.33 g, 60％ 농도)을 초기에 취하고, 헥산으로 3회 세척하여 오일을 제거하였다. 잔류 헥산을 진공하에 제거한 후에, 남아있는 수소화나트륨 (2.82 g, 약 90 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ml와 혼합하고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸 포스포노아세테이트 (13.3 g, 63.2 mmol)를 적가한 다음 (20분), 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 이후에 테트라히드로푸란 80 ml 중 3'-클로로-2'-메톡시프로피오페논 (9.4 g, 47.47 mmol)의 용액을 적가하였다 (20분). 반응 혼합물이 실온에 도달하게 한 후에, 이후 배치를 환류에서 3시간 동안 끓였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 염화암모늄 용액 150 ml를 첨가하 고, 혼합물을 디에틸 에테르 (500, 200, 200 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (160 ml)로 세척하였다. 수성상을 추가로 디에틸 에테르 (3 × 100 ml)로 추출하였다. 수집된 유기상을 건조시키고, (황산나트륨), 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이로써 담황색 오일을 얻고, 이것을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 톨루엔)로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 9.4 g (78％)을 E/Z 혼합물로서 수득하였다.
메틸 3-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-펜타노에이트
무수 메탄올 500 ml 중 메틸 (E,Z)-3-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-펜테노에이트 (9 g, 35.43 mmol)의 교반된 용액을 질소하에 마그네슘 (2.10 g, 87.5 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마그네슘이 완전 용해되는 2시간 30분 교반하였다. 이 시간 동안 온도를 10℃ (빙조)에서 유지하였다. 이후 반응 혼합물을 빙냉 3 N 염산 300 ml에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 이어서 산성 용액을 3 N 수산화암모늄으로 처리하여 pH가 8.5 내지 9.0이 되게 하였다. 디에틸 에테르 (200, 200, 200 ml)로 추출한 다음, 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 남아있는 담황색 오일을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 톨루엔). 이로써 목적 순수 화합물 7.2 g (80％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00175
3-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-펜탄산
메탄올 40 ml 중 메틸 3-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-펜타노에이트 (7.2 g, 28.13 mmol) 및 물 16 ml 중 수산화칼륨 (4.3 g)의 혼합물을 에테르가 더 이상 존재하지 않을 때까지, (약 5시간) 아르곤 하에서 환류에서 가열하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 남아있는 혼합물을 희석된 염산을 사용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 디에틸 에테르 (4 × 50 ml)로의 추출 후에, 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이로써 목적하는 산 6.5 g (95％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00176
4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-헥사논
디클로로메탄 50 ml 중 3-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-펜탄산 (6.5 g, 26.86 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (8.5 g)와 혼합하고, 이어서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 스트립핑하였다. 얻어진 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (50 g) 및 피리딘 (10.5 g)을 차례로 첨가하였다. 배치가 서서히 -20℃가 되게 하고, 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 물 5 ml를 (서서히) 첨가한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 배치를 염수로 세척하였다. 세척된 배치를 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액 톨루엔). 이로써 표제 화합물 4.9 g (62％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00177
4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날
무수 에탄올 중 토실메틸 이소시아니드 (3.8 g) 및 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-헥사논 (4.9 g, 25 mmol)의 교반된 용액을 탈륨(I) 에톡시드 (5.2 g)와 혼합하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 생성된 고체를 흡인 여과로 단리하였다. 여액을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 조질 5-[2-(3-클로로-2-메톡시페닐)부틸]-4-에톡시-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸 (황색 오일)을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (30 ml) 중 5-[2-(3-클로로-2-메톡시페닐)부틸]-4-에톡시-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸의 용액을 2 N HCl (10 ml)과 혼합하였다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 밤새 교반하였다. 물 (150 ml)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출한 후에, 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 톨루엔)로 목적 화합물 2.7 g (50％)을 2개의 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.
하기 1H-NMR 스펙트럼은 혼합물에 대한 신호를 기재한다:
Figure 112008064947912-PCT00178
5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 (500 mg, 1.54 mmol), 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 (246.6 mg, 1.54 mmol) 및 빙초산 2.3 ml를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 톨루엔으로 3회 스트리핑하였다. 그후 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다 (플래쉬마스터) (용출액 헥산/에틸 아세테이트). 이로써 목적 화합물 573.7 mg (79.8％)을 라세미 부분입체이성질체 혼합물로서 단리하였다.
5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 (410 mg, 0.88 mmol)을 디클로로메탄 3.8 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 8.78 ml와 방울씩 혼합하였다. 0 내지 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 비극성 부분입체이성질체 15.1 mg (3.8％) 및 극성 부분입체이성질체 62.9 mg (15.8％) (실시예 92에서 특징화)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
실시예 91A 및 91B
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 91에 기재된 비극성 부분입체이성질체 (12 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 5.8 mg (48.3％) ([α]D = -18.1°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 5.6 mg (46.7％) ([α]D = +16.8°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 92
Figure 112008064947912-PCT00179
5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물의 합성법은 실시예 91에 기재되어 있다. 목적 화합물 62.9 mg (15.8％)을 단리하였다.
실시예 92A 및 92B
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 92에 나타낸 극성 부분입체이성질체 (58 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 28.1 mg (48.5％) ([α]D = -97.3°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 23.6 mg (40.7％) ([α]D = +110.2°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 93
Figure 112008064947912-PCT00180
5-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 91에 기재된 알데히드와 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (490 mg, 1.01 mmol)을 디클로로메탄 4.4 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 10.1 ml와 방울씩 혼합하였다. 0 내지 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수 소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 비극성 부분입체이성질체 53.9 mg (11.3％) 및 극성 부분입체이성질체 63 mg (13.2％) (실시예 94에서 특징화함)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
실시예 93A 및 93B
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 93에 기재된 비극성 부분입체이성질체 (41.2 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 18 mg (43.7％) ([α]D = -21.2°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 18.7 mg (45.4％) ([α]D = +22.3°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 94
Figure 112008064947912-PCT00181
5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물의 합성법은 실시예 93에 기재되어 있다. 목적 화합물 63 mg (13.2％)을 단리하였다.
실시예 94A 및 94B
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 94에 나타낸 극성 부분입체이성질체 (53 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 22.7 mg (42.9％) ([α]D = -109.3°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 24.5 mg (46.3％) ([α]D = -111.8°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 95
Figure 112008064947912-PCT00182
5-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 91에 기재된 알데히드와 5-아미노-2H-퀴놀린-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 (590 mg, 1.26 mmol)을 디클로로메탄 5.5 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 12.64 ml와 방울씩 혼합하였다. 0 내지 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 비극성 부분입체이성질체 42.8 mg (7.5％) 및 극성 부분입체이성질체 104.6 mg (18.3％) (실시예 96에서 특징화함)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
실시예 95A 및 95B
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 95에 기재된 비극성 부분입체이성질체 (34 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 17.9 mg (52.7％) ([α]D = +103.0°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 14.2 mg (41.8％) ([α]D = -106.2°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 96
Figure 112008064947912-PCT00183
5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
이 화합물의 합성법은 실시예 95에 기재되어 있다. 목적 화합물 104.6 mg (18.3％)을 단리하였다.
실시예 96A 및 96B
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 96에 나타낸 극성 부분입체이성질체 (94.4 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 40.4 mg (42.8％) ([α]D = -14.2°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 48.6 mg (48.6％) ([α]D = +14.1°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 97
Figure 112008064947912-PCT00184
5-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 91에 기재된 알데히드와 5-아미노이소크로멘-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}이소크로멘-1-온 (659 mg, 1.39 mmol)을 디클로로메탄 6.1 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 13.89 ml와 방울씩 혼합하였다. 0 내지 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음 의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 비극성 부분입체이성질체 56.6 mg (9％) 및 극성 부분입체이성질체 214.1 mg (34％) (실시예 98에서 특징화함)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
실시예 97A 및 97B
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 97에 기재된 비극성 부분입체이성질체 (42 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 18.4 mg (43.8％) ([α]D = +104.2°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 11.8 mg (28.1％) ([α]D = -101.3°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 98
Figure 112008064947912-PCT00185
5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
이 화합물의 합성법은 실시예 97에 기재되어 있다. 목적 화합물 214.1 mg (34％)을 단리하였다.
실시예 98A 및 98B
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-4-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 98에 나타낸 극성 부분입체이성질체 (189 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 87.6 mg (46.4％) ([α]D = -25.4°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 86.9 mg (46.0％) ([α]D = +29.4°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 99
Figure 112008064947912-PCT00186
4-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
기재된 방법과 유사하게 실시예 91에 기재된 알데히드와 4-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온을 사용하여 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 (535 mg, 1.18 mmol)을 디클로로메탄 5.1 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 11.76 ml와 방울씩 혼합하였다. 5℃에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 비극성 부분입체이성질체 32.6 mg (6.3％) 및 극성 부분입체이성질체 125.5 mg (24.2％)을 둘다 라세미체로서 생성하였다. 극성 부분입체이성질체의 특징화는 실시예 100에 기재되어 있다.
실시예 99A 및 99B
4-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 및
4-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
실시예 99에 기재된 비극성 부분입체이성질체 (25.2 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 한 거울상이성질체 7.8 mg (31％) (체류 시간: 10.3-12.5분) 및 다른 거울상이성질체 7.1 mg (28.2％) (체류 시간: 13-16.3분)을 얻었다. 용액이 녹색 색상을 가졌기 때문에 광학 회전을 기록하는 것은 불가능하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 100
Figure 112008064947912-PCT00187
4-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
이 화합물의 합성법은 실시예 99에 기재되어 있다. 목적 화합물 125.5 mg (24.2％)을 단리하였다.
실시예 100A 및 100B
4-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 및
4-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
실시예 100에 나타낸 극성 부분입체이성질체 (115.6 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 46.8 mg (40.5％) ([α]D = +110.8°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 54.6 mg (47.2％) ([α]D = -84.7°, MeOH)을 수득하였다. 매우 상이한 광학 회전은 측정 용액 간의 색상 차이로 설명할 수 있다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 101
Figure 112008064947912-PCT00188
5-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 91에 기재된 알데히드와 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리 덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (490 mg, 1.01 mmol)을 디클로로메탄 8 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 8.06 ml와 (20분의 기간에 걸쳐) 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간, -40 내지 0℃에서 2시간, 0℃ 내지 실온에서 1시간, 및 실온에서 18시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 150 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (각각의 경우 40 ml)로 2회 및 염수 (40 ml)로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 각각의 경우 조성이 상이한 부분입체이성질체 혼합물로서 목적 화합물의 한 분획 235.6 mg (62.1％) 및 추가 분획 86.9 mg (22.9％)을 얻었다. 부분입체이성질체 (235.6 mg의 분획)를 HPLC (XBridge C 18 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)에 의해 분리하였다. 이로써 목적 화합물 112.4 mg (29.6％) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 70.1 mg (18.5％) (실시예 102에서 특징화함)을 각각의 경우 라세미체로서 수득하였다.
실시예 101A 및 101B
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 101에 기재된 부분입체이성질체 (111 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 52.5 mg (31％) ([α]D = -33.4°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 50.6 mg (45.6％) ([α]D = +35.7°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 102
Figure 112008064947912-PCT00189
5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물의 합성법은 실시예 101에 기재되어 있다. 목적 화합물 70.1 mg (18.5％)을 단리하였다.
실시예 102A 및 102B
(1R,2S,4S)-5-{[6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 102에 기재된 부분입체이성질체 (120 mg)를 키랄 HPLC (키랄팩 IB 5 μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 53.3 mg (44.3％) ([α]D = +78.2°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 52.7 mg (43.8％) ([α]D = -79.3°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 103
Figure 112008064947912-PCT00190
5-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드와 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (382 mg, 0.81 mmol)을 디클로로메탄 8.1 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 8.1 ml와 (20분의 기간에 걸쳐) 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간, -40 내지 0℃에서 2시간, 0℃ 내지 실온에서 1시간, 및 실온에서 18시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 150 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (각각의 경우 40 ml)로 2회 및 염수 (40 ml)로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 플래쉬마스터 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 및 위치 4에서 에피메르인 화합물로 이루어진 부분입체이성질체 혼합물 330.7 mg을 얻었다. 부분입체이성질체를 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 분리하였다. 이로써 목적 화합물 191.8 mg (51.8％) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 95.9 mg (24.9％) (실시예에서 특징화함 104)을 각각의 경우 라세미체로서 수득하였다.
실시예 103A 및 103B
5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 103에 기재된 부분입체이성질체 (160 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 81 mg (50.6％) ([α]D = +25.8°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 79.6 mg (49.8％) ([α]D = -28.4°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 104
Figure 112008064947912-PCT00191
5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물의 합성법은 실시예 103에 기재되어 있다. 목적 화합물 95.9 mg (24.9％)을 단리하였다.
실시예 104A 및 104B
5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 104에 기재된 부분입체이성질체 (80 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 40.1 mg (50.1％) ([α]D = +70.2°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 39.2 mg (49％) ([α]D = -67.2°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 106
Figure 112008064947912-PCT00192
(5α,6α,8α)-2-클로로-8-에틸-5-[(인다졸-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
상응하는 알데히드와 5-아미노인다졸로부터 제조된 1,1,1-트리플루오로-2-[(인다졸-5-일이미노)메틸]-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)헥산-2-올 (760 mg, 1.73 mmol)을 디클로로메탄 7.6 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 17.28 ml와 (20분의 기간에 걸쳐) 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간, -40℃ 내지 0℃에서 2시간, 0℃ 내지 실온에서 1시간, 및 실온에서 18시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 150 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (각각의 경우 40 ml)로 2회 및 염수 (40 ml)로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 플래쉬마스터 상의 반복 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 74.3 mg (10.1％) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 236.4 mg (32.1％)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다. 위치 4에서 에피메르인 화합물은 실시예 107에서 특징화하였다.
Figure 112008064947912-PCT00193
실시예 107
Figure 112008064947912-PCT00194
(5α,6α,8β)-2-클로로-8-에틸-5-[(인다졸-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
상기 화합물의 합성법은 실시예 106에 기재되어 있다. 수득량은 236.4 mg (32.1％)이었다.
Figure 112008064947912-PCT00195
실시예 108
Figure 112008064947912-PCT00196
6-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-4-메틸벤조[d][1,2]옥사진-1-온
실시예 91에 기재된 알데히드와 6-아미노-4-메틸벤조[d][1,2]옥사진-1-온으로부터 제조된 6-{[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥 실리덴]아미노}4-메틸벤조[d][1,2]옥사진-1-온 (170 mg, 0.35 mmol)을 디클로로메탄 3.5 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 3.52 ml와 (20분의 기간에 걸쳐) 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 2시간, -40℃ 내지 -20℃에서 1시간, -20℃ 내지 -10℃에서 1시간, 및 -10℃ 내지 0℃에서 1시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (각각의 경우 20 ml)로 2회 및 염수 (20 ml)로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 플래쉬마스터 상의 크로마토그래피 (아이솔루트(Isolute) NH2, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 10.2 mg (6.2％) (약간 오염됨) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 26.4 mg (16％)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다. 위치 4에서 에피메르인 화합물을 실시예 109에서 특징화하였다.
Figure 112008064947912-PCT00197
실시예 109
6-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-4-메틸벤조[d][1,2]옥사진-1-온
상기 화합물의 합성법은 실시예 108에 기재되어 있다. 수득량은 26.4 mg (16％)이었다.
Figure 112008064947912-PCT00199
실시예 110
Figure 112008064947912-PCT00200
5-{[(1α,2α,4α)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
(3-이소프로필페닐)아세테이트
3-이소프로필페놀 (40 g, 293.7 mmol)을 디클로로메탄 287 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 피리딘 (32.17 ml, 399.43 mmol)을 첨가하였다. 이 첨가 과정에서, 온도는 29℃로 상승하였다. 15분 교반한 후에, 반응 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (26.2 ml, 367.13 mmol)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 2 N HCl 190 ml와 얼음의 혼합물 상에 부었다. 20분 교반한 후에, 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 500 ml로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용 매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이로써 목적 에스테르 48.45 g (92.6％)을 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00201
4'-이소프로필-2'-히드록시아세토페논
알루미늄 트리클로라이드 (35.16 g, 263.68 mmol)를 1,2-디클로로벤젠 110 ml에 도입하였다. 이 혼합물에 15분의 기간에 걸쳐 1,2-디클로로벤젠 94 ml 중 (3-이소프로필페닐)아세테이트 (48.45 g, 271.84 mmol)를 적가하였다. 이러한 첨가 과정에서, 온도는 40℃로 상승하였다. 100℃에서 17시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 4 N HCl 230 ml와 얼음의 혼합물에 부었다. 디에틸 에테르 (3회 300 ml)로 추출한 다음, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 84.6％ (41 g)였다.
Figure 112008064947912-PCT00202
4'-이소프로필-2'-메톡시아세토페논
4'-이소프로필-2'-히드록시아세토페논 (33.4 g, 187.4 mmol)을 아세톤 (233 ml) 중에 용해시켰다. K2CO3 (51.8 g, 374.8 mmol) 및 메틸 요오다이드 (23.33 ml, 374.8 mmol)의 첨가 후에, 배치를 환류에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 잔사를 저온 아세톤으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피하였다 (실리카겔, 용출액: 에틸 아세테이트/헥산). 이로써 목적 화합물 31.85 g (88.4％)을 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00203
4-이소프로필-2-메톡시-1-(1-메틸프로페닐)벤젠
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (67.49 g, 181.79 mmol)를 테트라히드로푸란 675 ml에 도입하였다. 이 백색 현탁액을 30분의 기간에 걸쳐 칼륨 헥사메틸디실아지드 (0.5 M 용액 톨루엔 중 363.57 ml, 181.79 mmol)와 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 혼합하였다. 이어서, 생성된 적색 현탁액을 실온에서 2시간 30분 교반하였다. 테트라히드로푸란 280 ml 용액 중 4'-이소프로필-2'-메톡시아세토페논 (23.3 g, 121.19 mmol)을 적가한 다음 (35분), 온도는 29℃로 상승하였다. 오렌지-갈색 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 배치를 물 100 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 (250 ml)와 혼합하였다. 10-분 교반한 후에, 유기상을 분리하고 물 (40 ml) 및 염수 (40 ml)로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산). 이로써 입체이성질체 중 하나가 우세하지만 100％ (26.44 g) 초과의 생성물을 E/Z 혼합물로서 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00204
에틸 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트
디클로로메탄 116 ml 중 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (3.25 g, 5.23 mmol)를 실온에서 에틸 트리플루오로피루베이트 (9.55 ml, 78.5 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 디클로로메탄 29.5 ml 중 4-이소프로필-2-메톡시-1-(1-메틸프로페닐)벤젠 (10.7 g, 52.37 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 동시에, 제2 배치를 동량 및 동일 조건하에 수행하였다. 물 (100 ml)을 각각 2개의 반응물에 첨가하였다. 추가 후처리를 위해, 2개의 배치를 합쳤다. 디클로로메탄 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (300 ml)으로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척한 다음, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 상에서 반복 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산). 다음 단계에서 사용하는 엔 생성물의 수율은 9.08 g이며, 단 40％가 기재된 화합물이고, 60％가 상응하는 에틸 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-에노에이트이다.
4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-엔-1-올
에틸 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥센-4-에노에이트와 에틸 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플 루오로메틸)펜트-4-에노에이트 (9.05 g, 24.18 mmol)의 상기 기재된 혼합물을 디에틸 에테르 (235 ml) 중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물 (1.83 g, 48.34 mmol)을 30분의 기간에 걸쳐 5℃에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 (12 ml)을 얼음 냉각시키면서 적가하였다. 빙조를 제거한 다음, 반응 혼합물을 격렬하게 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 유리 섬유 필터 상에서 흡인으로 여과하고, 잔사를 디에틸 에테르 (200 ml)로 세척하였다. 유기상을 염수 (각각 50 ml)로 세척한 다음 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헥산)로 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-엔-1-올과 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔-1-올 (비율 25:75)의 혼합물 5.62 g (69.9％) 및 추가 혼합물 2.22 g (27.6％) (비율 65:35)을 수득하였다.
4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥산-1-올
4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-엔-1-올과 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔-1-올의 혼합물 (4.6 g, 13.84 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중에 용해시켰다. 10％ Pd/탄소 (0.7 g)를 첨가한 다음, 수소를 반응 혼합물에 풍선을 통해 4시간 동안 도입하였다. 촉매를 흡인으로 여과해 내고 (유리 섬유 필터), 침전물을 에탄올로 세척하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사 (4.59 g, 99.2％)를 다음 단계에 조질 형태로 사용하였다. 이것은 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥산-1-올과 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올의 혼합물 (비율 30:70)로 이루어져 있다.
4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날
4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥산-1-올과 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올의 상기 기재된 혼합물 (5.35 g, 16 mmol)을 디클로로메탄 (164 ml) 중에 용해시켰다. 디메틸 술폭시드 (54.8 ml) 및 트리에틸아민 (11.1 ml)을 첨가한 다음, SO3/피리딘 착물 (6.37 g, 40 mmol)을 40분의 기간에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후에, 배치를 포화 NH4Cl 용액과 얼음의 혼합물 상에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (각각 250 ml)로 2회 추출하고, 합친 추출액을 염수 (각각 50 ml) 2회 세척하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 헥산/디에틸 에테르). 이로써 2종의 알데히드, 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥사날 및 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날의 혼합물 3.05 g (57％)을 수득하였다.
5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥사날과 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타날 혼합물 (600 mg, 1.8 mmol), 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 (287.4 mg, 1.79 mmol) 및 아세트산 2.67 ml를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 3회 스트리핑하고, 잔사를 플래쉬마스터 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 에틸 아세테이트/ 헥산). 이로써 목적 이민 732.8 mg (86.1％)을 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물의 형태로 수득하였다.
5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (580 mg, 1.22 mmol)을 디클로로메탄 5.6 ml 중에 용해시키고, -10℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 12.22 ml와 방울씩 혼합하였다. -10℃ 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 17.2 mg (6.11％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00205
실시예 111
Figure 112008064947912-PCT00206
5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥사날과 4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜타날의 혼합물 (600 mg, 1.8 mmol), 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 (287.4 mg, 1.79 mmol) 및 아세트산 2.67 ml를 실온에서 11일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 3회 스트리핑하고, 잔사를 크로마토그래피하였다 (플래쉬마스터, 용출액: 에틸 아세테이트/헥산). 이로써 목적 이민 554.1 mg (65.1％)을 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물로서 수득하였다.
5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (554.1 mg, 1.16 mmol)을 디클로로메탄 5.1 ml 중에 용해시키고, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 11.68 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 0℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 용출액 시스템)로 목적 화합물 30.1 mg (11.25％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00207
실시예 112
Figure 112008064947912-PCT00208
(5α,6α,8β)-8-에틸-3-이소프로필-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 110에 기재된 알데히드의 혼합물과 5-아미노-2-메틸퀴나졸린으로부터 제조된 1,1,1-트리플루오로-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸-]-4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)헥산-2-올과 1,1,1-트리플루오로-3-메틸-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)메틸-]-4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)펜탄-2-올의 혼합물 (558.2 mg, 1.18 mmol)을 디클로로메탄 5.1 ml 중에 용해시키고, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 11.79 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 항, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 30.5 mg (11.3％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00209
실시예 113
Figure 112008064947912-PCT00210
5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메 틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 110에 기재된 알데히드의 혼합물과 5-아미노-2H-퀴놀린-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온의 혼합물 (500.8 mg, 1.06 mmol)을 디클로로메탄 4.6 ml 중에 용해시키고, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 10.6 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 플래쉬마스터 상의 크로마토그래피 (NH2 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 29.1 mg (12％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00211
실시예 114
Figure 112008064947912-PCT00212
4-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
실시예 110에 기재된 알데히드의 혼합물과 4-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온의 혼합물 (578.6 mg, 1.26 mmol)을 디클로로메탄 5.5 ml 중에 용해시키고, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 12.5 ml와 혼합하였다. -20 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 플래쉬마스터 상의 크로마토그래피 (NH2 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 38.6 mg (13.8％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00213
실시예 115
Figure 112008064947912-PCT00214
5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소크로멘-1-온
실시예 110에 기재된 알데히드의 혼합물과 5-아미노이소크로멘-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-이소크로멘-1-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-이소크로멘-1-온의 혼합물 (678.4 mg, 1.42 mmol)을 디클로로메탄 6.22 ml 중에 용해시키고, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 14.3 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 플래쉬마스터 상의 반복 크로마토그래피 (NH2 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 9.2 mg (2.8％)을 수득하였 다.
Figure 112008064947912-PCT00215
실시예 116
Figure 112008064947912-PCT00216
5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 110에 기재된 알데히드의 혼합물과 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (680 mg, 1.38 mmol)을 디클로로메탄 6.8 ml 중에 용해시키고, -10℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 13.81 ml와 방울씩 혼합하였다. -10℃ 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염 수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. HPLC를 포함한 반복 크로마토그래피 (상이한 상, 상이한 용출액)로 목적 화합물 31 mg (9.4％) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 9.9 mg (3％)을 수득하였다 (실시예 117에서 특징화함).
Figure 112008064947912-PCT00217
실시예 117
Figure 112008064947912-PCT00218
5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
상기 화합물의 합성법은 실시예 116에 기재되어 있다. 목적 화합물 9.9 mg (3％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00219
실시예 118
Figure 112008064947912-PCT00220
5-{[(1α,2α,4α)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날
4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-헥산-1,2-디올 1 g (2.93 mmol) (실시예 110에 기재된 순서와 유사하게 제조됨: 상응하는 페놀의 아세틸화, 아세틸 기의 플리어스 대체(Fries displacement), 페놀의 에테르화, 위팅 반응(Wittig reaction), 엔 반응, 에스테르의 알콜로의 환원)을 통상적으로 SO3/피리딘 착물과 반응시켰다. 실온에서 3시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액과 얼음의 혼합물 상에 부었다. 이것을 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 2회 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 목적 알데히드 290 mg (29.2％)을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 (290 mg, 0.86 mmol), 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 (137.4 mg, 0.86 mmol) 및 아세트산 3 ml을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 및 디클로로메탄으로 2회 스트립핑하고, 잔사를 크로마토그래피하였다 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 이민 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 327.8 mg (79.5％)을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
상기 섹션에 기재된 이민, 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 (327.8 mg, (0.68 mmol))을 디클로로메탄 3.2 ml에 도입하고, 이러한 개시 충전물을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 6.82 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 임의의 출발 화합물이 더 이상 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 크로마토그래피하였다. 반복 크로마토그래피 (다양한 시스템, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 9.3 mg (2.9％) (오염됨) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 39.2 mg (12.3％) (실시예 119 참조)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00221
실시예 119
Figure 112008064947912-PCT00222
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
표제에 나타낸 화합물 39.2 mg (12.3％)을 라세미체 형태로 수득하였다 (실시예 118 참조). 라세미체 분할은 하기 실시예에 기재하였다.
실시예 119A 및 119B
5-{[(1R,2S,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 119에 나타낸 화합물 (104 mg)을 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 한 거울상이성질체 43.2 mg (41.5％) (체류 시간: 10.5-12.7분) 및 다른 거울상이성질체 40.7 mg (45.2％) (체류 시간: 15.1-18분)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 120
Figure 112008064947912-PCT00223
5-{[(1α,2α,4α)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노-2H-퀴놀린-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 (366 mg, 0.76 mmol)을 디클로로메탄 3.7 ml 중에 용해시키고, 이러한 개시 충전물을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.62 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 반복적으로 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 10.5 mg (3％) (약간 오염됨) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 12.7 mg (3.6％) (실시예 121 참조)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00224
실시예 121
Figure 112008064947912-PCT00225
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
표제에 나타낸 화합물 12.7 mg (3.6％)을 라세미체의 형태로 수득하였다 (실시예 120 참조). 라세미체 분할은 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예 121A 및 121B
5-{[(1R,2S,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 121에 나타낸 화합물 (64 mg)을 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 한 거울상이성질체 28.1 mg (43.9％) (체류 시간: 13.8-16분) 및 다른 거울상이성질체 33.3 mg (52％) (체류 시간: 16-20분; 여전히 오염 불순물 13.6％ 및 체류 시간이 더 짧은 거울상이성질체 1.6％를 함유함)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이 러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 122
Figure 112008064947912-PCT00226
5-{[(1α,2α,4α)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노이소크로멘-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}이소크로멘-1-온 (408.6 mg, 0.85 mmol)을 디클로로메탄 4 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 8.5 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 반복적으로 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 20.7 mg (5.2％) (오염됨)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00227
실시예 123
Figure 112008064947912-PCT00228
4-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}1,3-디히드로인돌-2-온 (295.8 mg, 0.63 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 6.3 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 반복적으로 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 19.1 mg (6.6％)을 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00229
실시예 124
Figure 112008064947912-PCT00230
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (628.8 mg, 1.26 mmol)을 디클로로메탄 7.3 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 12.6 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 2회 크로마토그래피하였다 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 52.8 mg (8.6％)을 단리하였다.
실시예 124A 및 124B
5-{[(1R,2S,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 124에 나타낸 화합물 (35.4 mg)을 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 한 거울상이성질체 14.5 mg (41％) (체류 시간: 9.1-10.4분) 및 다른 거울상이성질체 17.5 mg (49.4％) (체류 시간: 10.9-13.2분)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 125
Figure 112008064947912-PCT00231
(5α,6α,8β)-3-클로로-8-에틸-2-메틸-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노-2-메틸퀴나졸린으로부터 제조된 1,1,1-트리플루오로-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)메틸-]-4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)헥산-2-올 (353.1 mg, 0.74 mmol)을 디클로로메탄 3.6 ml 중에 용해시키고, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.36 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합 친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 34.6 mg (10.1％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00232
실시예 126
Figure 112008064947912-PCT00233
5-{[(1α,2α,4α)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (367.3 mg (0.74 mmol)을 디클로로메탄 8 ml에 도입하고, -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 7.36 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 크로마토그래피하였다 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 304.9 mg (85.4％)을 위치 4에서 에피메르인 화합물과의 혼합물의 형태로 단리하였다. 이 혼합물 100 mg을 HPLC (크로마실(Kromasil) NH2 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 분리하였다. 이로써 표제 화합물 28.7 mg (27.3％) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 (실시예 127) 38.7 mg (36.9％)을 수득하였다.
실시예 126A 및 126B
5-{[(1R,2S,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 126에 나타낸 라세미 화합물 (17.2 mg)을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 한 거울상이성질체 5.3 mg (31.2％) (체류 시간: 8.8-11.5분) 및 다른 거울상이성질체 5.0 mg (29.4％) (체류 시간: 13.7-15.8분)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 127
Figure 112008064947912-PCT00234
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제에 나타낸 화합물 38.7 mg (36.9％)을 라세미체의 형태로 수득하였다 (실시예 126 참조). 라세미체 분할은 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예 127A 및 127B
5-{[(1R,2S,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 127에 나타낸 화합물 27.2 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 IA 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 한 거울상이성질체 7.7 mg (28.3％) (체류 시간: 11.2-14.5분) 및 다른 거울상이성질체 10.4 mg (38.2％) (체류 시간: 14.5-17.9분)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 128
Figure 112008064947912-PCT00235
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노-2H-퀴놀린-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 (366.5 mg, 0.76 mmol)을 디클로로메탄 3.7 ml에 도입하고, 이 개시 충전물을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 7.62 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 표제 화합물 5.2 mg (1.6％)을 수득하였다. 탈클로로 화합물이 알데히드 합성 동안, 아마도 환원 단계 중 하나에서 형성되었다.
Figure 112008064947912-PCT00236
실시예 129
Figure 112008064947912-PCT00237
5-{[4-에틸-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온
실시예 118에 기재된 알데히드와 5-아미노이소크로멘-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}이소크로멘-1-온 (408.6 mg, 0.85 mmol)을 디클로로메탄 4 ml 중에 용해시키고, 이 개시 충전물을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 8.48 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 표제 화합물 13.3 mg (3.6％)을 입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 상기 탈클로로 화합물은 알데히드의 제조 동안, 아마도 환원 단계 중 하나에서 형성되었다.
실시예 130
Figure 112008064947912-PCT00238
(5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날:
디클로로메탄 150 ml 및 피리딘 16.6 ml 중 3-플루오로-2-메틸페놀 18.6 g (147 mmol) (문헌 [Lock et al. Chem. Ber. 1936, 69, 2253-55])을 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 13.5 ml (155 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 2 M 염산 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 3-플루오로-2-메틸페닐 프로피오네이트 20.6 g을 얻었다. 1,2-디클로로벤젠 12 ml 중 3-플루오로-2-메틸페닐프로피오네이트 20.6 g (113 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 12 ml 중 알루미늄 트리클로라이드 15.1 g (113 mmol)에 적가하고, 혼합물을 이후 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10 내지 20％)로 정제하여 1-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온 19 g을 얻었다. 1-(4-플루오로-2-히드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온 7.96 g (43.8 mmol)을 아세톤 65 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄산칼륨 11.3 g 및 메틸 요오다이드 4.96 ml (79 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 환류하에 20시간 동안 끓이고, 16시간 후에 탄산칼륨 추가 3 g 및 메틸 요오다이드 1.5 ml (22 mmol)를 첨가하였다. 용매를 대부분 제거하고, 잔사를 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한 후에, 1-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-1-온 7.9 g을 얻었다. 아연 분진 27.3 g (416 mmol) 및 염화납(II) 570 mg (2.05 mmol)을 THF 211 ml 중에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 디브로모메탄 25.4 ml (364 mmol)와 혼합하였다. 실온에서 추가 30분 교반한 다음, 0℃에서 디클로로메탄 49 ml (49 mmol) 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰다. THF 28 ml 중 1-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-1-온 9.5 g (48 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 20％)로 정제하여 3-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 5.7 g을 수득하였 다.
Figure 112008064947912-PCT00239
3-플루오로-2-메틸-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 5.7 g (29.3 mmol), 에틸 트리플루오로피루베이트 7.7 ml (170 mmol) 및 분자체 15 g을 0℃에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 38 ml 중 [Cu(R,R)-2,2-비스(4,5-디히드로-4-tert-부틸옥사졸린-2-일)프로판)(H2O)2]((SbF6)2 0.76 g (0.88 mmol)과 방울씩 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 20％). 이로써 에틸 (R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에노에이트 8.7 g을 E/Z 혼합물로서 80％ 초과의 거울상이성질체 과량으로 수득하고, 이러한 방법으로 조질 E/Z-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-엔-1,2-디올 13.9를 수득하였다. 에틸 (2R, 4E/Z)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에노에이트 4.0 g (11 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올 180 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄소 상 팔라듐 (10％) 400 mg과 혼합하였다. 반응이 완결될 때까지, 현탁액을 수소 분위기 하에 100 bar에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 진한 조질 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 15％)로 정제하여 에틸 (2R,4R/S)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사노에이트 3.7 g (10 mmol)을 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. 에틸 (2R,4R/S)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사노에이트 3.7 g (10 mmol)을 디에틸 에테르 132 ml 중에서 -15℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 고체 리튬 알루미늄 수소화물 1.03 g (27.3 mmol)과 부분씩 혼합하였다. 혼합물을 -10℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물을 조심스럽게 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질 4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 3.4 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 컬럼 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 30％)로 (2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 1.04 g
Figure 112008064947912-PCT00240
및 (2R,4S)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 1.13 g을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00241
(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.93 mmol) 및 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 165 mg (1.04 mmol)을 톨루엔 20 ml 중에 용해시키고, 용액을 티타늄 tert-부톡시드 0.56 ml (1.86 mmol) 및 아세트산 0.11 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100°에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (2R,4R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올 530 mg을 조 생성물로서 수득하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 50％)로 정제하여 순수한 이민 250 mg을 얻고, 이것을 CH2Cl2 22 ml 중에 용해시키고 -30℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 4.3 ml (4.3 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100％)로 생성물 147 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00242
실시예 131
Figure 112008064947912-PCT00243
5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 130에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.93 mmol), 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 149 mg (0.93 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.27 ml를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 80％)로 정제된 이민 210 mg을, 실시예 130에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 3.6 ml (3.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100％)로 목적 생성물 203 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00244
실시예 132
Figure 112008064947912-PCT00245
5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 130에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 271 mg (0.51 mmol), 5-아미노-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 90 mg (0.51 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.32 ml (1.02 mmol)를 반응시켜 7-플루오로-5-{[(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 320 mg을, 실시예 130에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 4.1 ml (4.1 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％)로 목적 생성물 165 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00246
실시예 133
Figure 112008064947912-PCT00247
5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 130에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.93 mmol), 5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 165 mg (0.93 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.58 ml를 반응시켜 8-플루오로-5-{[(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 75％)로 정제된 이민 280 mg을, 실시예 130에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 4.6 ml (4.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100％)로 목적 생성물 230 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00248
실시예 134
Figure 112008064947912-PCT00249
5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 130에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 200 mg (0.62 mmol), 5-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 100 mg (0.62 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.39 ml (1.25 mmol)를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온을 얻었다. 조질 이민 460 mg을, 실시예 130에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.9 ml (7.9 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50 내지 100％)로 목적 생성물 223 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00250
실시예 135
Figure 112008064947912-PCT00251
(5S,6R,8R)-8-에틸-3-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 130에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.93 mmol), 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 183 mg (1.03 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.58 ml (1.86 mmol)를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 조질 이민 460 mg을, 실시예 130에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.6 ml (7.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 65％)로 목적 생성물 135 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00252
실시예 136
Figure 112008064947912-PCT00253
(5S,6R,8R)-8-에틸-3-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 130에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.93 mmol), 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 183 mg (1.03 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.58 ml (1.86 mmol)를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 조질 이민 450 mg을, 실시예 130에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.6 ml (7.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 65％)로 목적 생성물 77 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00254
실시예 137
Figure 112008064947912-PCT00255
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날:
디에틸렌 글리콜 중 2'-플루오로-6-히드록시아세토페논 615 mg (4 mmol)을 수산화칼륨 224 mg (4 mmol) 및 히드라진 수화물 240 mg (4.8 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후 조 온도를 3시간 동안 210℃로 상승시키고, 이 시점에서 반응 용기를 증류 브릿지(distillation bridge)로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 이것을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질 2-에틸-3-플루오로페놀 600 mg을 얻었다. 디클로로메탄 10 ml 중 2-에틸-3-플루오로페놀 600 mg (4 mmol) 및 피리딘 0.64 ml를 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 0.48 ml (5.5 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 2 M 염산 20 ml를 첨가하였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조 시키면서, 용매를 진공하에 제거하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 25％)로 2-에틸-3-플루오로페닐 프로피오네이트 580 mg을 얻었다. 1,2-디클로로벤젠 2 ml 중 2-에틸-3-플루오로페닐프로피오네이트 580 mg (3 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 3 ml 중 알루미늄 트리클로라이드 0.4 g (3 mmol)에 적가하고, 이후 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10％)로 정제하여 1-(3-에틸-4-플루오로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 580 mg을 수득하였다. 1-(3-에틸-4-플루오로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 580 mg (3 mmol)을 아세톤 4.6 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄산칼륨 0.77 g (5.4 mmol) 및 메틸 요오다이드 0.33 ml (5.4 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이후 용매를 대부분 제거하였다. 잔사를 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 1-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 700 mg을 조 생성물로서 얻었다. 아연 분진 2.66 g (40 mmol) 및 염화납(II) 56 mg (0.2 mmol)을 THF 20 ml 중에 현탁시키고, 현탁액을 0℃에서 디브로모메탄 2.5 ml (35 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반하고, 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액 4.7 ml (4.7 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 냉각조 를 제거하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. THF 3 ml 중 1-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 700 mg (3.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 온도는 5℃를 넘지 않았다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 20％)로 정제하여 2-에틸-3-플루오로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 650 mg을 얻었다. 2-에틸-3-플루오로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 650 mg (3.2 mmol), 에틸 트리플루오로피루베이트 1.3 ml (9.6 mmol) 및 분자체 2 g을 0℃에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 85 ml 중 [Cu(R,R)-2,2-비스(4,5-디히드로-4-tert-부틸옥사졸린-2-일)프로판)(H2O)2]((SbF6)2 23 mg (0.026 mmol)과 방울씩 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 10％)에 의해 정제하였다. 이로써 에틸 (R)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에노에이트 600 mg을 E/Z 혼합물로서 80％ 초과의 거울상이성질체 과량으로 수득하였다. 디에틸 에테르 8 ml 중 에틸 E/Z-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 200 mg (0.53 mmol)을 -5℃로 냉각시키고, 고체 리튬 알루미늄 수소화물 40 mg (1.06 mmol)과 부분씩 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교 반하고, 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르, 25％) 후에, (2R,4E/Z)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에날을 얻었다. (2R,4E/Z)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥스-4-에날 102 mg을 트리플루오로에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄소 상 팔라듐 (10％) 50 mg과 혼합하였다. 반응이 완결될 때까지, 현탁액을 대기압의 수소 분위기 하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 용매를 제거하여 조질 (2R,4R/S)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 16.1 88 mg을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
(2R,4R/S)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 45 mg (0.13 mmol) 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 21.4 mg (0.13 mmol)을 톨루엔 20 ml 중에 용해시키고, 용액을 티타늄 tert-부톡시드 0.56 ml (1.86 mmol) 및 아세트산 0.11 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100°에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (5- {[(2R,4R/S)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 80 mg을 조 생성물로서 얻었다. 이민을 CH2Cl2 4.4 ml 중에 용해시키고, 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 1.5 ml (1.5 mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 22시간에 걸쳐 가온시켰다. 이것을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/이소프로판올 16％), 이후 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (머크 NH2F254, 에틸 아세테이트/트리에틸아민, 2％)로 표제 화합물 8 mg 및 상응하는 8R-부분입체이성질체 6 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00256
실시예 138
Figure 112008064947912-PCT00257
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
목적 생성물 6 mg을 실시예 137에 기재된 바와 같이 실리카겔 및 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 후에 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00258
실시예 139
Figure 112008064947912-PCT00259
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 137에서와 동일한 방법으로, (2R,4R/S)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 45 mg (0.13 mmol), 5-아미노-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 23 mg (0.13 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.09 ml (0.27 mmol)를 반응시켜 5-{[(2R,4R/S)-4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 80 mg을, 실시예 137에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 1.3 ml (1.3 mmol)를 사용하여 고리화하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/이소프로판올 16％)로 정제하고, 이후 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (머크 NH2F254, 에틸 아세테이트/트리에틸아민, 2％)로 표제 화 합물 7 mg 및 상응하는 (8R)-부분입체이성질체 5 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00260
실시예 140
Figure 112008064947912-PCT00261
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
목적 생성물 5 mg을 실시예 139에 기재된 바와 같이 실리카겔 및 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피 후에 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00262
실시예 141
Figure 112008064947912-PCT00263
5-{[(1α,2α,4α)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날
4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-헥산-1,2-디올과 4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올의 혼합물 2.28 (7.12 mmol) (실시예 110에 기재된 순서와 유사하게 제조됨: 상응하는 페놀 아세틸화, 아세틸 기의 플리어스 대체, 페놀의 에테르화, 위팅 반응, 엔 반응, 에테르의 알콜로의 환원)을 통상적으로 SO3/피리딘 착물 (3.4 g, 21.35 mmol)과 반응시켰다. 실온에서 3시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액과 얼음의 혼합물 상에 부었다. 이것을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 2회 추출하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이로써 2개의 알데히드의 혼합물 2.07 g (91.4％)을 수득하였다.
5-{[4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥사날과 4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜타날의 혼합물 (690 mg, 2.16 mmol), 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 (347.2 mg, 2.17 mmol) 및 아세트산 3 ml를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 및 디클로로메탄으로 2회 스트리핑하고, 잔사를 크로마토그래피하였다 (플래쉬마스터, 용출액:디클로로메탄/메탄올). 이로써 2개 이민의 혼합물 709.7 mg (71.1％)을 단리하였다.
상기 섹션에 기재된 5-{[4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (709.7 mg, 1.54 mmol)을 디클로로메탄 7.1 ml에 도입하고, -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 15.41 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 크로마토그래피하였다 (NH2 플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 및 상응하는 3,4-디메틸테트라히드로나프탈렌 유도체의 혼합물을 얻었고, 이 혼합물을 HPLC (크로마실 18 5μ, 용출액 물/메탄올)에 의해 구조 이성질체로 분리하였다. 표제 화합물 83.6 mg (33.6％)을 단리하였다. 위치 4에서 에피메르인 에틸 유도체 및 추가의 3,4 디메틸 유도체로 이루어진 추가 혼합물을 얻었다. 에피메르 에틸 유도체는 실시예 142에 기재되어 있다.
실시예 141A 및 141B
5-{[(1R,2S,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 141에 기재된 라세미체 66.4 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 한 거울상이성질체 32.4 mg (48.5％) (체류 시간 8.6-9.8분) 및 다른 거울상이성질체 32.4 mg (48.5％) (체류 시간 11.3-12.8분)을 단리하였다. 물론 화합물의 절대 배열과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 142
Figure 112008064947912-PCT00264
5-{[(1α,2α,4β)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 141에 기재된, 에피메르 에틸 유도체와 3,4-디메틸 유도체의 혼합물 (160 mg)을 HPLC (크로마실 18 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)에 의해 분리하였다. 이로써 표제 화합물 75.8 mg (47.4％) 및 상응하는 3,4-디메틸테트라히드로나프탈렌 유도체 65.9 mg (41.2％)을 수득하였다.
실시예 142A 및 142B
5-{[(1R,2S,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 142에 기재된 라세미체 53.9 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 한 거울상이성질체 29 mg (>50％) (체류 시간 10.6-12.2분) 및 다른 거울상이성질체 28 mg (>50％) (체류 시간 13.5-15.7분)을 단리하였다. 물론 화합물의 절대 배열과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 143
Figure 112008064947912-PCT00265
5-{[(1α,2α,4α)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 142에 기재된 2개 알데히드의 혼합물과 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (721.6 mg, 1.5 mmol)을 디클로로메탄 7.2 ml 중에 도입하고 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 15.1 ml와 방울씩 혼합하였다. -40 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 크로마토그래피하였다 (NH2 플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 및 상응하는 3,4-디메틸테트라히드로나프탈렌 유도체의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 HPLC (크로마실 18 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)에 의해 구조 이성질체로 분리하였다. 표제 화합물 98.9 mg (36.2％)을 단리하였다. 위치 4에서 에피메르인 에틸 유도체, 및 추가의 3,4-디메틸 유도체로 이루어진 추가 혼합물을 수득하였다. 에피메르 에틸 유도체는 실시예 145에 기재되어 있다.
실시예 143A 및 143B
5-{[(1R,2S,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 143에 기재된 라세미체 81.4 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 한 거울상이성질체 40 mg (49.4％) (체류 시간 9.4-10.8분) 및 다른 거울상이성질체 40 mg (49.4％) (체류 시간 13.3-15.8분)을 단리하였다. 물론 화합물의 절대 배열과 관련하여 이 러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 144
Figure 112008064947912-PCT00266
5-{[(1α,2α,4β)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 143에 기재된 에피메르 에틸 유도체와 3,4-디메틸 유도체의 혼합물 (200 mg)을 HPLC (크로마실 18 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)에 의해 분리하였다. 이로써 표제 화합물 72.7 mg (36％)을 수득하였다.
실시예 144A 및 144B
5-{[(1R,2S,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 145에 기재된 라세미체 59 mg을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 한 거울상이성질체 26 mg (44.1％) (체류 시간 7.8-8.8분) 및 다른 거울상이성질체 26 mg (44.1％) (체류 시간 16.5 -18분)을 단리하였다. 물론 화합물의 절대 배열과 관련하여 이러 한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 145
Figure 112008064947912-PCT00267
(5α,6α,8α)-2,8-디에틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 142에 기재된 2개 알데히드의 혼합물과 5-아미노-2-메틸퀴나졸린으로부터 제조된 1,1,1-트리플루오로-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸-]-4-(3-에틸-2-메톡시페닐)헥산-2-올과 1,1,1-트리플루오로-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸-]-4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-3-메틸펜탄-2-올 (525.5 mg, 1.14 mmol)을 디클로로메탄 5.3 ml 중에 용해시키고, 용액을 -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 11.43 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 +5℃의 온도에서 3시간 30분 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 목적 화합물 14.7 mg (2.9％)을 수득하였다.
실시예 145A 및 145B
(5R,6S,8R)-2,8-디에틸-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 및
(5S,6R,8S)-2,8-디에틸-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 145에 기재된 라세미체 14 mg을 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 한 거울상이성질체 3.3 mg (23.6％) (체류 시간 13-14.5분) 및 다른 거울상이성질체 2.9 mg (20.7％) (체류 시간 20.7-23.8분)을 단리하였다. 물론 화합물의 절대 배열과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 146
Figure 112008064947912-PCT00268
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드의 혼합물과 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온의 반응으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (448.7 mg, 0.96 mmol) 을 디클로로메탄 4.5 ml에 도입하고, -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 9.6 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃ 내지 실온의 온도에서 4시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피하였다 (NH2 플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 및 상응하는 3,4-디메틸테트라히드로나프탈렌 유도체의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 HPLC (크로마실 18 5μ, 용출액: 물/메탄올)에 의해 구조 이성질체로 분리하였다. 표제 화합물 7 mg (3.2％)을 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00269
실시예 147
Figure 112008064947912-PCT00270
5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드의 혼합물과 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 반응 으로부터 제조된 5-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (467.6 mg, 0.96 mmol)을 디클로로메탄 4.8 ml에 도입하고, -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 9.6 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃ 내지 실온의 온도에서 4시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피하였다 (NH2 플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 및 상응하는 3,4-디메틸테트라히드로나프탈렌 유도체의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 HPLC (크로마실 18 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)에 의해 구조 이성질체로 분리하였다. 표제 화합물 9.7 mg (4.3％)을 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00271
실시예 148
Figure 112008064947912-PCT00272
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날:
디클로로메탄 97 ml 및 피리딘 16.5 ml 중 2-클로로-3-플루오로페놀 21.5 g (146.7 mmol) (문헌 [R. Sanz et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 6548-51])을 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 14 ml (161 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 2 M 염산 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 2-클로로-3-플루오로페닐 프로피오네이트 27.1 g을 얻었다. 1,2-디클로로벤젠 42 ml 중 2-클로로-3-플루오로페닐 프로피오네이트 30.1 g (133.7 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 42 ml 중 알루미늄 트리클로라이드 19.6 g (133 mmol)에 적가하고, 이후 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석하고 2 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액 으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 10％)로 정제하여 1-(3-클로로-4-플루오로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 22.8 g을 얻었다. 1-(3-클로로-4-플루오로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 22.8 g (112 mmol)을 아세톤 170 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄산칼륨 28.4 g (205 mmol) 및 메틸 요오다이드 12.3 ml (198 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 끓이고, 실온에서 12시간 교반한 다음, 용매를 대부분 제거하였다. 잔사를 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 용매를 진공하에 제거한 후에, 1-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 24.4 g을 얻었다. 아연 분진 63.3 g (969 mmol) 및 염화납(II) 1.33 g (4.77 mmol)을 THF 490 ml 중에 현탁시키고, 현탁액을 0℃에서 디브로모메탄 59 ml (846 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 추가 30분 교반하고, 0℃에서 디클로로메탄 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액 113 ml (113 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 냉각조를 제거하고, 1시간 후에, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. THF 65 ml 중 1-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 124.4 g (113 mmol)을 적가하였다. 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 온도는 5℃를 초과하지 않았다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 20％)로 정제하여 2-클로로- 3-플루오로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 12.7 g을 얻었다.
Figure 112008064947912-PCT00273
2-클로로-3-플루오로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 2 g (9.3 mmol), 에틸 트리플루오로피루베이트 2.46 ml (18.6 mmol) 및 분자체 5 g을 0℃에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 12 ml 중 [Cu(R,R)-2,2-비스(4,5-디히드로-4-tert-부틸옥사졸린-2-일)프로판)(H2O)2]((SbF6)2 440 mg (0.5 mmol)과 방울씩 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/디이소프로필 에테르 20％). 이로써 에틸 (R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 1.04 g을 E/Z 혼합물로서 80％ 초과의 거울상이성질체 과량으로 수득하였다. (S)-(S)-(3,5-Me-4-MeOPh)2PPhFc-CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)2 1.14 g (1.09 mmol) 및 [Rh(nbd)2]BF4 389 mg (104 mmol)을 아르곤 하에 탈기된 2,2,2-트리플루오로에탄올 60 ml 중에 용해시키고, 용액을 10분 교반하였다. 이러한 방법으로 제조된 촉매 용액 및 탈기된 2,2,2-트리플루오로에탄올 340 ml 중 에틸 (2R,4E/Z)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 10 g (26 mmol)의 용액을 아르곤 하에 강철 오토클레이브에 옮기고, 80℃에서 20시간 동안 수소압 80 bar에 노출시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 15％). 이로써 에틸 4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥사노에 이트 9.2 g을 수득하였다. 디에틸 에테르 315 ml 중 에틸 4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사노에이트 9.2 g (24 mmol)을 -10℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 고체 형태의 리튬 알루미늄 수소화물 2.46 g (38 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키는 과정에서 이것을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액과 얼음에 부었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 컬럼 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/디이소프로필 에테르 0 내지 30％) 후에, (2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 1.3 g
Figure 112008064947912-PCT00274
및 (2R,4R/S)-4-(,4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 2.3 g을 수득하였다.
(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.88 mmol) 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 140 mg (0.88 mmol)을 톨루엔 19 ml 중에 용해시키고, 용액을 티타늄 tert-부톡시드 0.55 ml (1.75 mmol) 및 아세트산 0.1 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (5-{[(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 539 mg을 조 생성물로서 얻었다. 이민을 CH2Cl2 44 ml 중에 용해시키고, 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 8.9 ml (8.9 mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 적가하고, 혼합물을 22시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100％)로 정제하여 표제 화합물 134 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00275
실시예 149
Figure 112008064947912-PCT00276
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-7-플루오로-2-(트리플루오 로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 173 mg (0.51 mmol), 5-아미노-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 90 mg (0.51 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.32 ml를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 270 mg을, 실시예 148에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.6 ml (7.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 70％)로 목적 생성물 26 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00277
실시예 150
Figure 112008064947912-PCT00278
5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡 시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.88 mmol), 5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 156 mg (0.88 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.55 ml를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 조질 이민 480 mg을, 실시예 148에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.6 ml (7.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 70％)로 목적 생성물 119 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00279
실시예 151
Figure 112008064947912-PCT00280
(5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-3-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 148에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 100 mg (0.29 mmol), 5-아미노퀴나졸린 52 mg (0.33 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.27 ml를 반응시켜 5- {[(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 조질 이민 130 mg을, 실시예 148에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 5 ml (5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％)로 목적 생성물 19 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00281
실시예 152
Figure 112008064947912-PCT00282
(5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-3-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 148에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.88 mmol), 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 172 mg (0.97 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.55 ml를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 얻었다. 조질 이민 450 mg을, 실시예 148에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 2.5 ml (2.5 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 50％)로 목적 생성물 56 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00283
실시예 153
Figure 112008064947912-PCT00284
5-{[(1α,2α,4β)-7-플루오로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 148에 기재된 알데히드와 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (163.1 mg, 0.35 mmol)을 디클로로메탄 3.5 ml에 도입하고, -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 3.5 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 +10℃의 온도에서 3시간 교반한 후에, 더 이상 임의의 출발 물질이 존재하지 않았다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 반복 크로마토그래피에 적용하였다 (NH2 플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 12.6 mg (8％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00285
실시예 154
Figure 112008064947912-PCT00286
5-{[(5S,6R,8R)-8-에틸-3-플루오로-1,6-디히드록시-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 실시예 150과 함께 추가 생성물로서 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00287
실시예 155
Figure 112008064947912-PCT00288
5-{[(1α,2α,4β)-7-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
통상적으로 합성된 알데히드와 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (241 mg, 0.53 mmol)을 디클로로메탄 3 ml에 도입하고, -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 5.31 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 배치가 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피하였다 (NH2 플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 82.4 g (35.2％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00289
실시예 156
Figure 112008064947912-PCT00290
5-{[(1α,2α,4β)-7-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
통상적으로 합성된 알데히드와 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (481.6 mg, 1.06 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 도입하고, -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 10.6 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 배치가 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 196.7 g (42.1％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00291
실시예 157
Figure 112008064947912-PCT00292
5-{[(1α,2α,4β)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 91과 유사하게 합성된 알데히드와 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 (530 mg, 1.04 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 10.4 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간, -40℃ 내지 0℃에서 2시간, 0℃ 내지 실온에서 1시간, 및 실온에서 18시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 격렬하게 20분 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (2회 40 ml) 및 염수 (1회 40 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피에 적용하였다 (플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 216.6 g (42％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00293
실시예 158
Figure 112008064947912-PCT00294
5-{[(1α,2α,4β)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 91과 유사하게 합성된 알데히드와 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (500 mg, 0.94 mmol)을 디클로로메탄 9.1 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 9.45 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간, -40℃ 내지 0℃에서 2시간, 0℃ 내지 실온에서 1시간, 및 실온에서 18시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (2회 40 ml) 및 염수 (1회 40 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피에 적용하였다 (플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 171.7 g (35.3％)을 수득하였다.
실시예 158A 및 158B
5-{[(1R,2S,4S)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 158에 기재된 라세미체를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 85.2 mg ([α]D = +93.7°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 79 mg ([α]D = -95.9°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 159
Figure 112008064947912-PCT00295
5-{[(1α,2α,4β)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 91과 유사하게 합성된 알데히드와 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (550 mg, 1.04 mmol)을 디클로로 메탄 10 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 10.4 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간, -40℃ 내지 0℃에서 2시간, 0℃ 내지 실온에서 1시간, 및 실온에서 18시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (2회 40 ml) 및 염수 (1회 40 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 후에, 잔사를 크로마토그래피에 적용하였다 (NH2 플래쉬, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 209.4 g (39.1％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00296
실시예 160
Figure 112008064947912-PCT00297
5-{[(1α,2α,4α)-6-플루오로-2,7-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드와 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 (160 mg, 0.37 mmol)을 디클로로메탄 3.5 ml 중에 용해시키고, 용액을 -20℃에서 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 3.7 ml와 방울씩 혼합하였다. -20 내지 +5℃에서 3시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한 다음, 잔사를 크로마토그래피에 적용하였다 (아이솔루트 NH2, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 부분입체이성질체 혼합물 (145 mg)을 얻고, 이것을 HPLC (크로마실 C18, 5μ, 용출액: 물/메탄올)를 통해 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 이로써 표제 화합물 55.3 mg (35.7％) 및 위치 4에서 에피메르이고 실시예 162에 기재된 화합물 89.4 mg (57.7％)를 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00298
실시예 161
5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,7-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
실시예 160에 기재된 부분입체이성질체 분리로 표제 화합물 89.4 mg (57.7％)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00300
실시예 162
Figure 112008064947912-PCT00301
(5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-5-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
실시예 92A 및 92B에 기재된 5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온 (16.7 mg, 0.037 mmol), 나트륨 시아니드 (3.6 mg, 0.074 mmol) 및 니켈(I) 브로마이드 (8.17 mg, 0.037 mmol)를 N-메틸피롤리디논 0.33 ml에 도입하고, 마이크로파 장치에서 20 bar의 압력하에 및 200℃의 온도에서 반응시켰다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ml로 희석시켰다. 물 2 ml를 첨가한 다음, 이것을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 추가 50 ml를 첨가하고, 유기상을 물 (각각 10 ml)로 2회 및 염수 (10 ml)로 1회 진탕시켰다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 7.7 mg (47.7％)을 단리하였다.
IR (다이아몬드): 2225 cm-1.
실시예 163
Figure 112008064947912-PCT00302
((5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-5-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
실시예 94A 및 94B에 기재된 5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (13.8 mg, 0.029 mmol), 나트륨 시아니드 (2.87 mg, 0.059 mmol) 및 니켈(I) 브로마이드 (6.4 mg, 0.029 mmol)를 N-메틸피롤리디논 0.26 ml에 도입하고, 마이크로파 장치에서 20 bar의 압력하에 및 200℃의 온도에서 반응시켰다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ml로 희석시켰다. 물 2 ml를 첨가한 다음, 이것을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 추가 50 ml를 첨가하고, 유기상을 물 (각각 10 ml)로 2회 및 염수 (10 ml)로 1회 진탕시켰다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 10.8 mg (79.9％)을 단리하였다.
IR (다이아몬드): 2230 cm-1.
실시예 164
Figure 112008064947912-PCT00303
(5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-5-[(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
실시예 96A 및 96B에 기재된 5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온 (34.8 mg, 0.077 mmol), 나트륨 시아니드 (7.53 mg, 0.15 mmol) 및 니켈(I) 브로마이드 (16.8 mg, 0.077 mmol)를 N-메틸피롤리디논 0.68 ml에 도입하고, 마이 크로파 장치에서 20 bar의 압력하에 및 200℃의 온도에서 반응시켰다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ml로 희석시켰다. 물 2 ml를 첨가한 다음, 이것을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 추가 50 ml를 첨가하고, 유기상을 물 (각각 10 ml)로 2회 및 염수 (10 ml)로 1회 진탕시켰다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 목적 화합물 18.8 mg (55.2％)을 단리하였다.
IR (다이아몬드): 2230 cm-1.
실시예 165
Figure 112008064947912-PCT00304
(5α,6α,8α)-8-메틸-1,6-디히드록시-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
실시예 89A 및 89B에 기재된 4-{[6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 (70 mg, 0.16 mmol) - 특히 라세미체로서의 부분입체이성질체 둘다를 함유한 분획 - 나트륨 시아니드 (16.1 mg, 0.33 mmol) 및 니켈(I) 브로마이드 (35.8 mg, 0.16 mmol)를 N-메틸피롤리디논 1.45 ml에 도입하고, 마이크로파 장치에서 20 bar의 압 력하에 및 200℃의 온도에서 반응시켰다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ml로 희석시켰다. 물 2 ml를 첨가한 다음, 이것을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 추가 50 ml를 첨가하고, 유기상을 물 (각각 10 ml)로 2회 및 염수 (10 ml)로 1회 진탕시켰다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 15.9 mg (23.2％) 및 위치 8에서 에피메르이고 실시예 167에서 특징화된 화합물 9.1 mg (13.3％)을 단리하였다.
IR (다이아몬드): 2225 cm-1.
실시예 166
Figure 112008064947912-PCT00305
(5α,6α,8β)-1,6-디히드록시-8-메틸-5-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
표제 화합물 9.1 mg을 실시예 166에 기재된 반응 및 크로마토그래피 후에 수득하였다.
IR (KBr): 2225 cm-1.
실시예 167
Figure 112008064947912-PCT00306
(5α,6α,8α)-5-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-1,6-디히드록시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
실시예 83A 및 83B에 기재된 5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (30.5 mg, 0.067 mmol), 나트륨 시아니드 (6.54 mg, 0.13 mmol) 및 니켈(I) 브로마이드 (14.6 mg, 0.067 mmol)를 N-메틸피롤리디논 0.59 ml에 도입하고, 마이크로파 장치에서 이미 여러번 기재된 통상의 방법으로 반응시켰다. 후처리 및 크로마토그래피하여 목적 화합물 16.5 mg (55.2％)을 수득하였다.
IR (다이아몬드): 2225 cm-1.
실시예 168
Figure 112008064947912-PCT00307
(5α,6α,8β)-5-[(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아미노]- 1,6-디히드록시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
실시예 84A 및 84B에 기재된 5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (21.4 mg, 0.047 mmol), 나트륨 시아니드 (4.6 mg, 0.094 mmol) 및 니켈(I) 브로마이드 (10.2 mg, 0.047 mmol)를 N-메틸피롤리디논 0.41 ml에 도입하고, 마이크로파 장치에서 20 bar의 압력하에 및 200℃의 온도에서 반응시켰다. 동일 조건하에서 이미 여러번 기재된 바와 같은 후처리 및 크로마토그래피로 목적 화합물 15.4 mg (73.5％)을 단리하였다.
IR (다이아몬드): 2230 cm-1.
실시예 169
Figure 112008064947912-PCT00308
5-{[(5S,6R,8R)-8-에틸-1,6-디히드록시-3-플루오로-5-[(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
N-메틸-2-피롤리디논 1.4 ml 중 5-{[(5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-3-플루오로-1,6-디히드록시-2-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미 노}퀴놀린-2(1H)-온 20 mg (0.04 mmol), 나트륨 시아니드 4.2 mg (0.08 mmol) 및 니켈(II) 브로마이드 9.3 mg (0.04 mmol)을 마이크로파로 20분 동안 조사시켰다 (CEM 디스커버(Discover)®, 최대 온도 200℃, 에너지 120 W, 최대 압력 20 bar). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 아민 상 상의 정제용 박층 크로마토그래피하여 (머크 NH2F254, 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 15:3:1) 목적 생성물 7 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00309
실시예 170
Figure 112008064947912-PCT00310
(5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-3-플루오로-5-[(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
N-메틸-2-피롤리디논 1 ml 중 5-{[(5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-3-플루오로-1,6-디히드록시-2-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미 노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 15 mg (0.03 mmol), 나트륨 시아니드 3.0 mg (0.06 mmol) 및 니켈(II) 브로마이드 6.7 mg (0.03 mmol)을 마이크로파로 20분 동안 조사시켰다 (CEM 디스커버®, 최대 온도 200℃, 에너지 120 W, 최대 압력 20 bar). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피로(에틸 아세테이트), 목적 생성물 8 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00311
실시예 171
Figure 112008064947912-PCT00312
5-{[(1α,2α,4α)-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 (실시예 91에 기재된 방법과 유사하게 합성됨)과 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (670 mg, 1.49 mmol)을 디클로로메탄 14.9 ml 중에 용해 시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 14.87 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 2시간, -40 내지 -20℃에서 1시간, -20 내지 -10℃에서 1시간, -10℃ 내지 실온 1시간 교반한 후에, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 배치를 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 150 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물 물 (각각의 경우 40 ml)로 2회 및 염수 (40 ml)로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 표제 화합물 97.4 mg 및 위치 4에서 에피메르인 부분입체이성질체 178.4 mg (실시예 172에서 특징화)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다. 추가로 약간 오염된 표제 화합물 분획을 수득하였다 (118.6 mg).
Figure 112008064947912-PCT00313
실시예 172
Figure 112008064947912-PCT00314
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 178.4 mg을 단리하였고, 이의 제법은 실시예 171에 기재되어 있 다.
Figure 112008064947912-PCT00315
실시예 173
Figure 112008064947912-PCT00316
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날과 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 티타네이트 방법에 의해 제조된 5-{[4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (290 mg, 0.66 mmol)을 디클로로메탄 6.6 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 6.65 ml와 방울씩 혼합하였다. 실시예 172에 기재된 반응 방식 (온도 프로그램) 및 후처리 후에, 잔사를 반복 크로마토그래피에 적용하였다 (플래쉬마스터 NH2 상, 용출액:디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 37.8 mg (13.5％) 및 위치 4에서 에피메르인 부분입체이성질체 79.3 mg (28.3％) (실시예 175에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
실시예 173A 및 173B
5-{[(1R,2S,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 173에 기재된 부분입체이성질체 (69.5 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 13.9 mg (20％) ([α]D = -46.6°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 14.1 mg (20.3％) ([α]D = +46.9°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 174
Figure 112008064947912-PCT00317
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 79.3 mg (28.3％)을 실시예 174에 기재된 반응에 의해 수득하였다.
실시예 174A 및 174B
5-{[(1R,2S,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 174에 기재된 부분입체이성질체 (67.4 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 33.1 mg (49.1％) ([α]D = +39.9°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 27.2 mg (40.4％) ([α]D = -48.7°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 175
Figure 112008064947912-PCT00318
5-{[(1α,2α,4α)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜타날과 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 빙초산 방법에 의해 제조된 5-{[4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (455 mg, 1.04 mmol)을 디클로로메탄 10.4 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 10.4 ml와 방울씩 혼합하였다. 실시예 172에 기재된 반응 방식 (온도 프로그램) 및 후처리 후에, 잔사를 반복 크로마토그래피에 적용하였다 (플래쉬마스터 NH2 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올). 이로써 표제 화합물 88.3 mg (20.1％) 및 위치 4에서 에피메르인 부분입체이성질체 223.1 mg (50.7％) (실시예 177에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
실시예 175A 및 175B
5-{[(1R,2S,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 176에 기재된 부분입체이성질체 (71.8 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (-)-거울상이성질체 35.5 mg (49.4％) ([α]D = -27.2°, MeOH) 및 (+)-거울상이성질체 35.6 mg (49.6％) ([α]D = +26.5°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 176
Figure 112008064947912-PCT00319
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 223.1 mg (50.7％)을 실시예 176에 기재된 반응에 의해 수득하였다.
실시예 176A 및 176B
5-{[(1R,2S,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 및
5-{[(1S,2R,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 177에 기재된 부분입체이성질체 (192.7 mg)를 키랄 HPLC (키랄셀 OD 5μ, 용출액: 헥산/에탄올)에 의해 이의 거울상이성질체로 분리하였다. 이로써 (+)-거울상이성질체 97.9 mg (50.8％) ([α]D = +74.6°, MeOH) 및 (-)-거울상이성질체 104.1 mg (54.1％) ([α]D = -78.6°, MeOH)을 수득하였다. 물론 절대 입체화학과 관련하여 이러한 결론이 도시될 수는 없다.
실시예 177
Figure 112008064947912-PCT00320
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥사날 (실시예 91에 기재된 방법과 유사하게 합성됨)과 5-아미노-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 변형 티타네이트 방법 (빙초산 및 디옥산 첨가)에 의해 제조된 5-{[4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (271 mg, 0.6 mmol)을 디클로로메탄 6 ml 중에 용해시키고, 용액을 -50℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 6 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 2시간, -40 내지 -20℃에서 1시간, -20 내지 -10℃에서 1시간, -10℃ 내지 실온에서 1시간 교반한 후에, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 다음, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 더 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (각각 20 ml)로 2회 및 염수 (20 ml)로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 표제 화합물 28.6 mg (10.9％) 및 위치 4에서 에피메르인 부분입체이성질체 59.8 mg (22.8％) (실시예 178에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00321
실시예 178
Figure 112008064947912-PCT00322
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 59.8 mg (22.8％) (실시예 177에 기재됨)을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00323
실시예 179
Figure 112008064947912-PCT00324
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드와 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물로부터 제조된 5- {[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (676.4 mg, 1.46 mmol)을 디클로로메탄 7 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.3 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 2중 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올) 및 이후 HPLC (XBridge C18, 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)로 표제 화합물 23.1 mg (7.1％) (여전히 디메틸 유도체 11％를 함유함) 및 위치 4에서 에피메르인 부분입체이성질체 30.1 mg (9.2％) (실시예 180에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00325
실시예 180
Figure 112008064947912-PCT00326
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오 로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 30.1 mg (9.2％)을 실시예 180에 기재된 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00327
실시예 181
Figure 112008064947912-PCT00328
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드와 5-아미노-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물로부터 제조된 5-{[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (307.5 mg, 0.64 mmol)을 디클로로메탄 4 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 6.4 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상 에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 2중 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올) 및 이후 HPLC (XBridge C18, 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)로 표제 화합물 20 mg (13.4％) (여전히 디메틸 화합물의 부분입체이성질체를 함유함) 및 위치 4에서 에피메르인 부분입체이성질체 38.3 mg (25.7％) (여전히 디메틸 화합물의 부분입체이성질체를 함유함; 실시예 182에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00329
실시예 182
Figure 112008064947912-PCT00330
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 38.3 mg (25.7％)을 실시예 181에 기재된 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00331
실시예 183
Figure 112008064947912-PCT00332
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드와 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물로부터 제조된 5-{[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (867.4 mg, 1.8 mmol)을 디클로로메탄 9 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 18 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올) 및 이후 HPLC (XBridge C18, 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)로 표제 화합물 10.7 mg (2.5％) 및 위치 4에서 에피메르인 부분입체이성질체 18.8 mg (4.5％) (실시예 184에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미 체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00333
실시예 184
Figure 112008064947912-PCT00334
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 18.8 mg (4.2％)을 실시예 183에 기재된 방법으로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00335
실시예 185
Figure 112008064947912-PCT00336
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
상응하는 알데히드와 5-아미노-2H-퀴놀린-1-온의 혼합물로부터 제조된 5-{[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온과 5-{[4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온의 혼합물 (845.2 mg, 1.84 mmol)을 디클로로메탄 9 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 9.1 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올) 및 이후 HPLC (XBridge C18, 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)로 표제 화합물 66.5 mg (16.2％) 및 위치 4에서 에피메르인 화합물 51.4 mg (12.5％) (실시예 186에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00337
실시예 186
Figure 112008064947912-PCT00338
5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오 로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
표제 화합물 51.4 mg (12.5％)을 실시예 185에 기재된 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00339
실시예 187
Figure 112008064947912-PCT00340
(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-3-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
상응하는 알데히드와 5-아미노-2-메틸퀴나졸린의 혼합물로부터 제조된 1,1,1-트리플루오로-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)메틸-]-4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)헥산-2-올과 1,1,1-트리플루오로-3-메틸-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸-]-4-(3-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐)-펜탄-2-올의 혼합물 (536.4 mg, 1.16 mmol)을 디클로로메탄 7 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 11.6 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올)로 표제 화합물 4.1 mg (1.6％)을 라세미체로서 (상응하는 디메틸 화합물로 오염됨) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00341
실시예 188
Figure 112008064947912-PCT00342
(5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸-1-옥시퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
디클로로메탄 20 ml 중 (5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 91 mg (0.2 mmol)을 3-클로로퍼옥시벤조산 85 mg (0.49 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 15분 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 반복 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100％, 이어서 에틸 아세테이트/아세톤 25％)로 목적 생성물 51 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00343
실시예 189
Figure 112008064947912-PCT00344
5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드의 혼합물과 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(3,4-디메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(3,4-디메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (543.5 mg, 1.18 mmol)을 디클로로메탄 7 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 11.8 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 (200 ml) 상에 부었다. 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (각각 150 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토 그래피 (플래쉬마스터, 용출액: 디클로로메탄/메탄올) 및 이후 HPLC (XBridge C18, 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)로 표제 화합물 7.6 mg (1.5％)을 수득하였다. 위치 4에서 에피메르인 화합물 20 mg (3.8％) (실시예 190에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00345
실시예 190
Figure 112008064947912-PCT00346
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 20 mg (3.8％)을 실시예 189에 기재된 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00347
실시예 191
Figure 112008064947912-PCT00348
5-{[(1α,2α,4α)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
상응하는 알데히드의 혼합물과 5-아미노-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제조된 5-{[4-(3,4-디메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온과 5-{[4-(3,4-디메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온의 혼합물 (703.5 mg, 1.47 mmol)을 디클로로메탄 8 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 14.7 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음 (250 ml)의 혼합물 상에 부었다. 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (각각 200 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올) 및 이후 HPLC (XBridge C18, 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)로 표 제 화합물 18.7 mg (2.7％)을 단리하였다. 위치 4에서 에피메르인 화합물 39.6 mg (5.8％) (실시예 193에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00349
실시예 192
Figure 112008064947912-PCT00350
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물 39.6 mg (5.8％)을 실시예 191에 기재된 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00351
실시예 193
Figure 112008064947912-PCT00352
5-{[(1α,2α,4α)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸) -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
상응하는 알데히드의 혼합물과 5-아미노-2H-퀴놀린-1-온으로부터 제조된 5-{[4-(3,4-디메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온과 5-{[4-(3,4-디메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-2H-퀴놀린-1-온의 혼합물 (1.08 g, 2.35 mmol)을 디클로로메탄 13 ml 중에 용해시키고, 용액을 -40℃에서 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 용액 23.5 ml와 방울씩 혼합하였다. -40℃에서 3시간 교반한 후에, 반응물이 서서히 실온이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 배치를 포화 탄산수소나트륨 용액과 얼음의 혼합물 (350 ml) 상에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (각각 250 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 200 ml로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 반복 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 상이한 상, 용출액: 디클로로메탄/메탄올) 및 이후 HPLC (XBridge C18, 5μ, 용출액: 물/아세토니트릴)로 표제 화합물 22.4 mg (2.1％)을 수득하였다. 위치 4에서 에피메르인 화합물 23.2 mg (2.2％) (실시예 195에서 특징화됨)을 (각각의 경우 라세미체로서) 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00353
실시예 194
Figure 112008064947912-PCT00354
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온
표제 화합물 23.2 mg (2.2％)을 실시예 193에 기재된 반응으로부터 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00355
실시예 195
Figure 112008064947912-PCT00356
5-{[(5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-1,6-디히드록시-3-플루오로-2-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날:
디클로로메탄 122 ml 및 피리딘 13.8 ml 중 2,3-디클로로페놀 20 g (122.7 mmol)을 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 11.3 ml (128 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 2 M 염산 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 2,3-디클로로페닐 프로피오네이트 25.2 g을 수득하였다. 1,2-디클로로벤젠 12 ml 중 2,3-디클로로페닐 프로피오네이트 25.2 g (115.2 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 12 ml 중 알루미늄 트리클로라이드 15.4 g (115.2 mmol)에 적가하고, 이후 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 부었다. 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 (헥산/에틸 아세테이트 10 내지 25％) 1-(3,4-디클로로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 22.1 g을 수득하였다. 1-(3,4-디클로로-2-히드록시페닐)프로판-1-온 22.1 g (101 mmol)을 아세톤 150 ml 중에 용해시키고, 용액을 탄산칼륨 25.9 g (187 mmol) 및 메틸 요오다이드 11.4 ml (183 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 끓인 다음, 용매를 대부분 제거하였다. 잔사를 포화 염화나트륨 용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켜 1-(3,4-디클로로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 23.2 g을 수득하였다. 아연 분진 29 g (444 mmol) 및 염화납(II) 0.69 g (2.5 mmol)을 THF 296 ml 중에 현탁시키고, 현탁액을 0℃에서 디브로모메탄 27.8 ml (174 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 추가 30분 교반하고, 0℃에서 디 클로로메탄 중 1 M 염화티타늄(IV) 용액 49 ml (49 mmol)와 방울씩 혼합하였다. 냉각조를 1시간 후에 제거하고, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. THF 65 ml 중 1-(3,4-디클로로-2-메톡시페닐)프로판-1-온 11.5 g (49 mmol)을 적가하였다. 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 4 M 염산과 얼음의 혼합물 상에 조심스럽게 붓고, 온도는 5℃를 초과하지 않았다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 30％)로 정제하여 2,3-디클로로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 5.8 g을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00357
2,3-디클로로-6-(1-메틸렌프로필)아니솔 5.8 g (25 mmol), 에틸 트리플루오로피루베이트 6.6 ml (50 mmol) 및 분자체 12 g을 0℃에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 32 ml 중 [Cu(R,R)-2,2-비스(4,5-디히드로-4-tert-부틸옥사졸린-2-일)프로판)(H2O)2]((SbF6)2 652 mg (0.75 mmol)과 방울씩 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 10 내지 20％). 이로써 에틸 (R)-4-(3,4-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 7.23 g을 E/Z 혼합물로서 80％ 초과의 거울상이성질체 과량으로 수득하였다. (S)-(S)-(3,5-Me-4- MeOPh)2PPhFc-CH(CH3)-P(3,5-CF3Ph)2 383 mg (0.37 mmol) 및 [Rh(nbd)2]BF4 130 mg (0.35 mmol)을 아르곤 하에서 탈기된 2,2,2-트리플루오로에탄올 25 ml 중에 용해시키고, 용액을 10분 교반하였다. 이러한 방법으로 제조된 촉매 용액 및 탈기된 2,2,2-트리플루오로에탄올 115 ml 중 에틸 (2R,4E/Z)-4-(3,4-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥스-4-에노에이트 3.5 g (26 mmol)의 용액을 아르곤 하에 강철 오토클레이브에 옮기고, 80 bar의 수소압에 80℃에서 20시간 동안 노출시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 10 내지 30％). 이로써 에틸 4-(3,4-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-헥사노에이트 3.0 g을 수득하였다. 디에틸 에테르 26 ml 중 에틸 4-(3,4-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사노에이트 1.0 g (2.5 mmol)을 -20℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 고체 형태의 리튬 알루미늄 수소화물 188 mg (5.0 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이 과정동안 이것을 -5℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액과 얼음 상에 부었다. 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 반복 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 후에 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 30％), (2R,4R)-4-(3,4-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 370 mg을
Figure 112008064947912-PCT00358
(2R,4R)-4-(3/4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날과의 혼합물로 수득하였다.
(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.88 mmol) 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 140 mg (0.88 mmol)을 톨루엔 19 ml 중에 용해시키고, 용액을 티타늄 tert-부톡시드 0.55 ml (1.75 mmol) 및 아세트산 0.1 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터층을 에틸 아세테이트로 철저하게 헹구었다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 다시 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 (5-{[(2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥실리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 539 mg을 조 생성물로서 얻었다. 이민을 CH2Cl2 44 ml 중에 용해시키고, 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M BBr3 용액 8.9 ml (8.9 mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 적가하고, 혼합물을 22시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물 상에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에 틸 아세테이트 0 내지 100％)로 정제하여 표제 화합물 134 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00359
실시예 196
Figure 112008064947912-PCT00360
5-{[(5S,6R,8R)-3-클로로-8-에틸-1,6-디히드록시-2-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
이를 실시예 195와 함께 추가 생성물로서 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00361
실시예 197
Figure 112008064947912-PCT00362
(5S,6R,8R)-2,3-디클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 195에서와 동일한 방법으로, (2R,4R)-4-(3,4-디클로로-2-메톡시페 닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)헥사날 300 mg (0.93 mmol), 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 183 mg (1.03 mmol) 및 티타늄 tert-부톡시드 0.58 ml (1.86 mmol)를 반응시켜 5-{[(2R,4R)-4-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노]-2-(트리플루오로메틸)헥산-2-올을 수득하였다. 조질 이민 460 mg을, 실시예 130에서와 동일한 방법으로, -30℃에서 1 M 삼브롬화붕소 용액 7.6 ml (7.6 mmol)를 사용하여 고리화하여 목적 생성물을 얻었다. 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 내지 65％)로 목적 생성물 135 mg을 수득하였다.
Figure 112008064947912-PCT00363
실시예 198
Figure 112008064947912-PCT00364
(5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이를 실시예 197와 함께 추가 생성물로서 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00365
실시예 199
Figure 112008064947912-PCT00366
(5S,6R,8R)-3-클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이를 실시예 197와 함께 추가 생성물로서 단리하였다.
Figure 112008064947912-PCT00367

Claims (18)

  1. 하기 화학식 Ia의 입체이성질체, 및 화학식 Ia의 입체이성질체와 생리학상 허용되는 음이온과의 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008064947912-PCT00368
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 기, 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시 기, (C1-C10)알킬티오 기, (C1-C5)퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기이거나,
    또는 R1 및 R2는 함께 기 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3 알킬)-(CH2)n+1, -NH-N=CH 또는 NR8R9로부터 선택된 기이고,
    여기서 n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 직접 인접한 고리 탄소 원자에 연결되고,
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 (CO)-C1-C5 알킬일 수 있고;
    R3은 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 기, (C1-C10)알콕시 기, (C1-C10)알킬티오 기, (C1-C5)퍼플루오로알킬 기이고;
    R4는 1 내지 3개의 히드록실 기, 할로겐 원자, 1 내지 3개의 (C1-C5)알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알킬 기이거나,
    또는 임의로 치환된 (C3-C7)시클로알킬 기, 임의로 치환된 헤테로시클릴 기, 임의로 치환된 아릴 기, 서로 독립적으로 (C1-C5)알킬 기 (1 내지 3개의 히드록실 또는 1 내지 3개의 COOR13 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C1-C5)알콕시 기, 할로겐 원자, 히드록실 기, NR8R9 기, 엑소메틸렌 기 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고 임의로는 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자 및/또는 1 또는 2개의 케토 기를 함유한, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기이고,
    이 헤테로아릴 기는 임의의 목적하는 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결되는 것이 가능하고, 이 헤테로아릴 기는 하나 이상의 부위에서 임의로 수소화되는 것이 가능하고;
    R5는 (C1-C10)알킬 기, 또는 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C10)알킬 기, (C3-C7)시클로알킬 기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬 기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬 기, 헤테로시클릴 기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴 기, (C2-C8)알케닐헤테로시클릴 기, 아릴 기, (C1-C8)알킬아릴 기, (C2-C8)알케닐아릴 기, (C2-C8)알키닐아릴 기, 1 또는 2개의 케토 기, 1 또는 2개의 (C1-C5)알킬 기, 1 또는 2개의 (C1-C5)알콕시 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 1 또는 2개의 엑소메틸렌 기에 의해 임의로 치환되고 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자를 함유한, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기, (C1-C8)알킬헤테로아릴 기, (C2-C8)알케닐헤테로아릴 기 또는 (C2-C8)알키닐헤테로아릴 기이고,
    이들 기는 임의의 바람직한 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계에 연결되는 것이 가능하고, 이들 기는 하나 이상의 부위에서 임의로 수소화되는 것이 가능하고;
    R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 기 또는 에틸렌 기이되;
    단 6-플루오로-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 1-아미노-(1,2,3,4)-테트라히드로나프탈렌-2-올 모 구조가 (1S,2R,4R) 또는 (1S,2R,4S) 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 테트라히드로나프탈렌계의 방향족 고리 상에 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, COOR13, NR8R9, C1-C5 퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로의 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기를 R1 및 R2로서 수반하고, 수소 원자, 히드록실 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)알킬티오 기, (C1-C3)퍼플루오로알킬 기의 군으로부터 선택된 치환기를 R3로서 독립적으로 수반하는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 헤테로시클릭 라디칼이고, 이것이 다시 히드록실, 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소, (C1-C5)알킬 기 (이들 자체로 히드록실 기, (C1-C5)알콕시 기 또는 COOR13 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, R13은 수소 또는 (C1-C5)알킬임), 특히 메틸, (C2-C5)알케닐 기, 부분 또는 완전 플루 오르화된 (C1-C5)알킬 기, 특히 CF3, CFH2, 또는 C2F5, (C1-C5)알콕시 기, 특히 메톡시 및 에톡시, NR8R9 기, 특히 NH2, N(CH3)2 또는 NH(CH3), 시아노 기, 및 헤테로아릴 기 고리의 탄소 원자와 함께 형성되는 케토 기, 및 임의로 존재하는 고리의 질소 원자와 함께 N-옥시드를 형성하는 산소에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 헤테로시클릭 라디칼이고, 이것이 다시 불소, 염소, OH, CH3, CF3, CFH2, 또는 C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2 및 NH(CH3), 시아노, 케토, 산소에 의해 한번 이상 치환되는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 (C1-C3)알킬 기 또는 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 (C1-C3)알킬 기인 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 생리학상 허용되는 음이온과의 염 형태, 특히 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실 레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    I) 라디칼 R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 -OH, C1-C4 알콕시, 할로겐, H로부터 선택되고,
    II) 라디칼 R4가, 메틸 또는 에틸에 의해 0 내지 2번 치환되고 또한 불소에 의해 0 내지 2번 치환된, 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 프탈라진 기로부터 선택되고,
    III) 라디칼 R5가 임의로 부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C3 알킬 기이고,
    IV) 라디칼 R6이 -CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -CH(CH3)2 또는 -CH=CH2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    I) 라디칼 R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 -OH, O-CH3, Cl, F, H로부터 선택되고,
    II) 라디칼 R4가
    2-메틸퀴놀린-5-일,
    2-메틸퀴나졸린-5-일,
    2-에틸퀴나졸린-5-일,
    7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일,
    8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일,
    7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일,
    퀴놀린-2(1H)-온-5-일,
    8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온-5-일,
    이소크로멘-1-온-5-일,
    2-메틸프탈라진-1-온-5-일,
    이소퀴놀린-2(1H)-온-5-일
    로부터 선택되고,
    III) 라디칼 R5가 -CF3이고,
    IV) 라디칼 R6이 -CH3, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3 또는 -CH=CH2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상이성질체성 화합물이 1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 모 구조의 1α,2α,4β 배열로 존재하는 것을 특징으로 하는 입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 구체적으로
    (5α,6α,8β)-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (+)-(5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (-)-(5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(5α,6α,8β)-1,6-디히드록시-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    8-플루오로-5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    (+)-5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    (-)-5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온,
    (5α,6α,8α)-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]--6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-1-메톡시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6-올,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아 미노]-1-메톡시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-6-올,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (+)-5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    (-)-5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    (5α,6α,8α)-3-클로로-2-플루오로-8-메틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-8-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (+)-(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (-)-(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5R,6S,8S)-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (+)-(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (-)-(5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-에틸-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    (+)-5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    (-)-5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-(2H)-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    (5α,6α,8α)-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-8-에틸-2-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-에틸-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    (+)-5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    (-)-5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-(2H)-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    (5α,6α,8β)-5-[(2-에틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-프로필-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-5-[(2-에틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-플루오로-8-프로필-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (+)-(5α,6α,8β)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (-)-(5α,6α,8β)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (+)-5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    (-)-5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}프탈라진-1-온,
    3-클로로-8-에틸-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    3-클로로-8-에틸-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[-7-클로로-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[-7-클로로-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    (5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-2-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8α)-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-1-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    2-플루오로-5-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-8-(프로프-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    2-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-8-프로프-2-일-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    4-에테닐-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올,
    5-{[4-에테닐-2-히드록시-2-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[4-에틸-2-히드록시-2-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    3-클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올,
    5-{[7-클로로-2,6-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[2,5-디히드록시-7-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[2,5-디히드록시-7-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온,
    5-{[2,5-디히드록시-7-플루오로-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    5-{[4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온,
    5-{[4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6,7-디플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소크로멘-1-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소크로멘-1-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소크로멘-1-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소크로멘-1-온,
    4-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    4-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    4-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    4-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-4-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    4-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    4-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    4-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    4-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    (1R,2S,4S)-5-{[6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    (5α,6α,8α)-2-클로로-8-에틸-5-[(인다졸-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5α,6α,8β)-2-클로로-8-에틸-5-[(인다졸-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    6-{[(1α,2α,4α)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-4-메틸벤조[d][1,2]옥사진-1-온,
    6-{[(1α,2α,4β)-6-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-4-메틸벤조[d][1,2]옥사진-1-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-3-이소프로필-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    4-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-이소프로필-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    4-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-6-메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온, 및
    5-{[(1S,2R,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    (5α,6α,8β)-3-클로로-8-에틸-2-메틸-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1R,2S,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온, 및
    5-{[(1S,2R,4R)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[4-에틸-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소크로멘-1-온,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-4-에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-3-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-3-플루오로-5-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-7-플루오로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-4,6-디에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    (5R,6S,8R)-2,8-디에틸-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8S)-2,8-디에틸-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-클로로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-6-클로로-4-에틸-2,5-디히드록시-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    (5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-3-플루오로-5-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-3-플루오로-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-플루오로-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(5S,6R,8R)-8-에틸-3-플루오로-1,6-디히드록시-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-플루오로-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-7-브로모-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-6-플루오로-2,7-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-6-플루오로-2,7-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-5-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-5-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-5-[(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린- 5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    (5α,6α,8α)-8-메틸-1,6-디히드록시-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    (5α,6α,8β)-1,6-디히드록시-8-메틸-5-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    (5α,6α,8α)-5-(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-1,6-디히드록시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    (5α,6α,8β)-5-[(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아미노]-1,6-디히드록시-8-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    5-{[(5S,6R,8R)-8-에틸-1,6-디히드록시-3-플루오로-5-[(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-1,6-디히드록시-3-플루오로-5-[(8-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴,
    5-{[(1α,2α,4α)-2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    (1RS,2SR,4SR)-5-{[2,5-디히드록시-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1R,2S,4S)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1S,2R,4R)-2,5-디히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-4-에틸-6-플루오로-2,5-디히드록시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    (5α,6α,8β)-8-에틸-2-플루오로-3-메틸-5-[2-메틸퀴나졸린-5-일아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-8-에틸-2,3-디플루오로-5-[(2-메틸-1-옥시퀴놀린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    5-{[(1α,2α,4α)-4-에틸-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    5-{[(1α,2α,4α)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(1α,2α,4β)-2,5-디히드록시-6,7-디메틸-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2H-퀴놀린-1-온,
    5-{[(5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-1,6-디히드록시-3-플루오로-2-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(5S,6R,8R)-3-클로로-8-에틸-1,6-디히드록시-2-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일]아미노}-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    (5S,6R,8R)-2,3-디클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-2-클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올,
    (5S,6R,8R)-3-클로로-8-에틸-5-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
    인 입체이성질체.
  12. 하기 화학식 II의 개방-쇄 전구체 (여기서 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 한정된 정의를 가짐)를 추가의 시약 없이, 또는 유기산, 무기산 또는 루이스산(Lewis acid)의 첨가에 의해 -70℃ 내지 +80℃의 온도하에서 고리화하고 재배열하여 하기 화학식 III의 화합물을 제공하고,
    이후, 부분입체선택적으로 바람직한 경우, 이것을 촉매적으로 수소화시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 Ia의 입체이성질체의 제조 방법.
    Figure 112008064947912-PCT00369
    Figure 112008064947912-PCT00370
    (식 중, R6은 에틸 기에 상응함)
  13. 제12항에 있어서, 하기 화학식 IV의 스티렌을 키랄 루이스산을 사용한 임의로 거울상 선택적으로 수행되는 엔 반응(ene reaction)에 의해 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키고, 그후 당업자에게 공지된 방법에 따른 환원, 수소화 및 아미노화에 의해 하기 이민 VI을 생성하고,
    이어서, 추가 시약 없이, 또는 유기산, 무기산 또는 루이스산의 첨가에 의해 -70℃ 내지 +80℃ (바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃)의 온도하에서 고리화시켜 화학식 Ia의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 입체이성질체의 제조 방법.
    Figure 112008064947912-PCT00371
    상기 나타낸 화학식에서 정의된 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 한정된 정의를 갖는다.
  14. 화학식 IV의 스티렌을 [Cu(S,S)비스(tert-부틸옥사졸린](SbF6)2 또는 [Cu(R,R)비스(tert-부틸옥사졸린](SbF6)2를 거울상 선택적인 엔 반응의 촉매로서 사용한 임의로 거울상 선택적으로 수행되는 엔 반응에 의해 화학식 V의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
  15. 거울상이성질체상 순수한 하기 화학식 VI의 에스테르.
    Figure 112008064947912-PCT00372
    상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 언급된 정의를 갖는다.
  16. 하기 화학식 VI의 이민.
    Figure 112008064947912-PCT00373
    상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 언급된 정의를 갖는다.
  17. 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체의 용도.
  18. 염증성 질환의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체의 용도.
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