JP2009532337A - テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用 - Google Patents

テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2009532337A
JP2009532337A JP2008558734A JP2008558734A JP2009532337A JP 2009532337 A JP2009532337 A JP 2009532337A JP 2008558734 A JP2008558734 A JP 2008558734A JP 2008558734 A JP2008558734 A JP 2008558734A JP 2009532337 A JP2009532337 A JP 2009532337A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trifluoromethyl
amino
fluoro
dihydroxy
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008558734A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009532337A5 (ja
Inventor
ベルガー，マルクス
レービンケル，ハルトムト
シェッケ，ハイケ
ベーレ，ステファン
シュメース，ノルベルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36754173&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009532337(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of JP2009532337A publication Critical patent/JP2009532337A/ja
Publication of JP2009532337A5 publication Critical patent/JP2009532337A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
    • C07C15/24—Polycyclic condensed hydrocarbons containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本発明は、下記式（Ia）：
で表される多置換されたテトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
従来技術（WO2005/034939号）は、下記一般式I：
Figure 2009532337
で表される環状抗炎症剤を開示し、そしてそれらの化合物は、抗炎症効果と所望しない代謝効果との間の作用の分離を実験的に示している。さらに、それらの化合物の選択性が、他のステロイド受容体の選択性よりも改良されている。
驚くべきことには、式（Ia）の化合物が、TAT誘発の形でインビトロで測定され得る副作用に関して、特に分離されることが現在見出されている。
従って、本発明は、下記一般式（Ia）：
Figure 2009532337
［式中、
R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、任意に置換された（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基であり、あるいはR1及びR2は一緒に、基-O-(CH2)n-O-、-0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1、-NH-N=CH-（nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環炭素原子に結合される）、あるいはNR8R9（R8及びR9はお互い独立して、水素、C1-C5アルキル又は（CO）‐C1-C5アルキルであり得る）であり；
R3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基であり；
R4は、任意に１〜３個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、１〜３個の（C1-C5）アルコキシ基により置換された(C1-C10)アルキル基であり、あるいは任意に置換された（C3-C7）シクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクリル基、任意に置換されたアリール基、任意に（C1-C5）アルキル基（１〜３個のヒドロキシル又は１〜３個のCOOR13基により任意に置換され得る）、（C1-C5）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR8R9基、エキソメチレン基、及び酸素から選択された１又は複数の基により、お互い独立して、置換され、そして任意には、１〜４個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子及び/又は１〜２個のケト基を含む単環式又は二環式へテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、テトラヒドロナフタレン系のアミンに、いずれかの所望する位置を通して結合され、そしてこのヘテロアリール基は、１又は複数の部位で任意に水素化され；
R5は、（C1-C10）アルキル基又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（C1-C8）アルキルへテロシクリル基、（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基、（C2-C8）アルキニルアリール基、任意には１〜２個のケト基、１〜２個の（C1-C5）アルキル基、１〜２個の（C1-C5）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチレン基により置換され、そして１〜３個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子を含む単環式又は二環式へテロアリール基、（C2-C8）アルキルへテロアリール基、（C2-C8）アルケニルヘテロアリール基又は（C2-C8）アルキルへテロアリール基であり、それらの基はテトラヒドロナフタレン系に、いずれかの所望する位置を通して結合されていてもよく、そしてそれらの基は１又は複数の部位で任意には水素化され；
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基又はエチレン基である］
で表される立体異性体（但し、６−フルオロ−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ］−４−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，５−ジオールを除く）、及び生理学的耐性のアニオンとの前記一般式（Ia）の立体異性体の塩を供給する。
従来技術から知られている化合物（WO2005/034939号、例279）（６−フルオロ−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ］−４−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，５−ジオール）は、本特許明細書の保護の範囲から明確に除外される。
より特定には、本発明は、テトラヒドロナフタレン系の芳香族環上に、基C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、COOR13、NR8R9、C1-C5ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロからお互い独立して選択される置換基をR1及びR2として担持し、そして水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C3）アルキル基、（C1-C3）アルコキシ基、（C1-C3）アルキルチオ基、（C1-C3）ペルフルオロアルキル基から選択される置換基をR3として担持する、一般式（Ia）の立体異性体を供給する。
基R4は、テトラヒドロナフタレンシステムにアミンを通して結合される。基R3が環システムに結合される化学的に可能である複数の位置を有する場合、本発明はそれらのすべての可能性を包含する。
基R4はまた、１又は複数の位置で水素化される場合、本発明により包含される。
単環式又は二環式へテロアリール基（複素環式基）R4の適切な置換基は、前に定義され、そして化学的に適切な位置に位置する場合、次の基を包含する：例えばヒドロキシ、ハロゲン原子、特に弗素及び塩素、（C1-C5）−アルキル基（それら自体、任意には、ヒドロキシ基、（C1-C5）−アルコキシ基又はCOOR13基により置換され得、ここでR13は水素又は（C1-C5）−アルキル、特にメチルを意味する）、（C2-C5）−アルケニル基、完全には部分的に弗素化された（C1-C5）−アルキル基、特にCF3、CFH2又はC2F5、（C1-C5）−アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、NR8R9基、特にNH2, N(CH3)2又はNH(CH3), シアノ基及びケト基（ヘテロアリール基の環の炭素原子、及び環の任意に存在する窒素と共にN−オキシドを形成する酸素により形成される）。これから、請求項１及びすべての他の請求項において定義されるように、基R4のための好ましい置換基として、弗素、塩素、OH, CH3, CF3, CFH2, C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2及びNH(CH3), シアノ、ケト又は酸素が存在する。
基R5は、テトラヒドロナフタレンシステムにアミンを通して結合される。基R5が環システムに結合される化学的に可能である複数の位置を有する場合、本発明はそれらのすべての可能性を包含する。
従って、本発明は、R5が、（C1-C10）アルキル基又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（C1-C8）アルキルへテロシクリル基、（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基である一般式Iの立体異性体をまた供給する。
R5がアリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基である一般式Iの立体異性体がさらに本発明により供給される。
R5が（C1-C10）アルキル又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、好ましくは（C1-C5）アルキル又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C5）アルキル基、より好ましくは（C1-C3）アルキル又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C3）アルキル基、特に任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C3）アルキル基、特にCF3又はC2F5である一般式Iの立体異性体がさらに本発明により供給される。
本発明の重要な観点は、
(I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、−OH、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、Hから選択され、
(II)基R4が、キノリン、キナゾリン又はフタラジン基（メチル又はエチルにより、０〜２度、置換され、そしてまた、弗素により、０〜２度、置換される）から選択され、
(III )基R5が、任意には部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3アルキル基であり、そして
(IV)基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2又は-CH=CH2から選択される、一般式Iaのそれらの立体異性体を包含する。
本発明の特に重要な観点は、
I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、-OH、O-CH3、Cl、F、Hから選択され、
II)基R4が、
２−メチルキノリン−５−イル、
２−メチルキナゾリン−５−イル、
２−エチルキナゾリン−５−イル、
７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
７，８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
キノリン−2（1H）−オン−５−イル、
８−フルオロキノリン−２（1H）−オン−５−イル、
イソクロメン−１−オン−５−イル
２−メチルフタラジン−１−オン−５−イル、
イソキノリン−2（1H）−オン−５−イルから選択され、
III)基R5が、−CF3であり、そして
IV) 基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、又は-CH=CH2から選択される、一般式Iaのそれらの立体異性体を包含する。
本発明の非常に重要な観点は、鏡像異性体化合物が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体に対して1α、2α、4β形状で存在する一般式Iaのそれらの立体異性体である。IUPAC命名法の規則に基づけば、これは、テトラヒドロナフタレンの１，６−ジヒドロキシ置換の場合、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，６−ジオール親構造体の5α、6α、8β形状に対応する。
本発明について開示されるような特に好ましいサブグループは、例により提供される、それらの基及びそれらのすべての従属の組合せにより表される。
定義：
ハロゲン原子又はハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。弗素、塩素、又は臭素原子が好ましい。
C1-C10及びC1-C5−アルキル基R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12又はR13は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル又はｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル又は３−メチルブチル基、及びヘキシル、ヘプチル、ノニル又はデシル基、並びにそれらの任意に枝分れ誘導体を表わす。メチル又はエチル基が好ましい。
上記アルキル基は任意には、お互い独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、COOR13, C1-C5−アルコキシ基、ハロゲン、NR8R9、部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3−アルキル基から選択された１〜５個の基により置換され得；置換基１〜３個のハロゲン原子及び/又は１〜３個のヒドロキシ−及び/又は１〜３基のシアノ−及び/又は１〜３個のCOOR13基はサブグループを表わす。弗素原子、又はヒドロキシ、メトキシ及び/又はシアノ基は、好ましいサブグループを表わす。
アルキル基は任意には、１〜３個のヒドロキシ基及び/又は１〜３個のCOOR13基により置換され得る。この場合、ヒドロキシ基が好ましい。
部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3−アルキル基に関しては、次の部分的に又は完全に弗素化された基が適切である：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル及びペンタフルオロエチル。それらの中で、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基が好ましく、それにより、完全に弗素化された基はまた、ペルフルオロアルキル基としても言及される。
任意には、合成の間に使用される試薬は、市販されているか、又はその対応する試薬の公開された合成は従来技術のカテゴリー内にあるか、又は公開された合成は類似する手段で使用され得る。
C1-C10及びC1-C5−アルコキシ基は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ又はｎ−ペントキシ、２，２−ジメトキシプロポキシ、２−メチルブトキシ又は３−メチルブトキシ基を表わす。C1-C5−アルコキシ基が好ましい。メトキシ又はエトキシ基が特に好ましい。
上記アルコキシ基は任意には、ハロゲン、特に弗素、塩素、ヒドロキシ及びシアノから選択された１〜３個の基により置換され得る。
C1-C5−アルキルチオ基は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ又はｎ−ペンチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ、又は３−メチルブチルチオ基を表わす。メチルチオ又はエチルチオ基が好ましい。
置換基NR8R9は、例えばNH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, 又はNH(CO)C5H11を意味する。
シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、（C1-C5）−アルキル基、（C1-C5）−アルコキシ基、NR8R9基、COOR13基、CHO、又はシアノから選択された１又は複数の基により任意に置換される３〜７個の環−炭素原子を有する飽和環状基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル又はメチルシクロヘプチルを意味する。
（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基R5は、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるシクロアルキル基として定義される。
（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基R5は、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるシクロアルキル基として定義される。
ヘテロシクリル基は、芳香族ではなく、そして例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン又はピペリジンであり得る。ペルヒドロキノリン及びペルヒドロイソキノリンはまた、包含されるヘテロシクリル基の一部である。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基のための適切な置換基の例は、任意に置換されたC1-C5−アルキル基、ヒドロキシ−、C1-C5−アルコキシ−、NR8R9−、ハロゲン、シアノ−、COOR13−、及びCHO−からの置換基である。前記置換基は任意にはまた、窒素原子に結合され得；この場合、N−オキシドもまた、定義に包含される。
本発明に関するアリール基は、１つの環、例えばフェニル又はフェニレン又は複数の縮合された環、例えばナフチル又はアントラニルを有する、６〜14個の炭素原子の芳香族又は部分的芳香族の炭素環式基である。例によれば、フェニル、ナフチル、テトラリニル、アントラニル、インダニル及びインデニルが言及され得る。アリール基は、安定した立体異性体をもたらすいずれかの適切な部位で、基ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、CF3、シアノ、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル（１〜３個のヒドロキシ基又はCOOR13基により任意に置換される）からの１又は複数の基により置換され得る。任意に置換されたフェニル基及びナフチル基が好ましい。
（C1-C8）アルキルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
（C2-C8）アルケニルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
（C2-C8）アルキニルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルキニル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
単環式又は二環式へテロアリール基は任意には、エキソメチレン、ハロゲン、C1-C5−アルコキシ基、C1-C5−アルキル基（任意には、１〜３個のヒドロキシ基又は１〜３個のCOOR13基により置換される）から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。置換基は、任意には、またヘテロ原子に直接的に結合され得る。N−オキシドもまた、本発明の一部である。
単環式又は二環式へテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はケト基からの０〜９個の基を含むことができ、それらのうち、最大４個の窒素原子、最大２個の酸素原子、最大２個の硫黄原子及び最大２個のケト基が含まれる。それらの基のいずれかの副組合せが可能である。ヘテロアリール基は、１又は複数の部位で水素化され得る。
単環式へテロアリール基は例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アガインドリジン、2H−及び4H−ピラン、2H−及び4Hチオピラン、フラン、チオフェン、1H−及び4H−ピラゾール、1H−及び2H−ピロール、オキサゾール、フラザン、1H−及び4H−イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール又はチアジアゾールであり得る。
二環式へテロアリール基は例えば、フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドロニル、ジヒドロインドロニル、イソインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−又は１，８−ナフチリジニル、クマリニル、イソクマリニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、アザインドリル、アザイソインドリル、フラノピリジル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジル、ジヒドロフラノピリミジニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロメニル、イソクロメニル、クロメノニル又はイソクロメノニル基であり得る。
ヘテロアリール基が部分的に又は完全に水素化される場合、本発明は、R3がテトラヒドロピラニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、1H−ピリジン−２−オニル、1H−ピリジン−４−オニル、４−アミノピリジル、1Hピリジン−４−オニル、４−アミノピリジル、1Hピリジン−４−イリデンアミニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−1H−キノリン−４−オニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−2H−ベンズ[１，４]キサジニル、１，２−ジヒドロ[１，３]ベンゾキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロベンズ[１，４]オキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾ[１，４]チアジニル、4H−ベンゾ[１，４]チアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、1H−シンノリン−４−オニル、3H−キナゾリン−４−オニル、1H−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−1H−キノキサリン−２−オニル、２，３−１，２，３，４−テトラヒドロ[１，５]ナフチリジニル、ジヒドロ−1H−[１，５]ナフチリジル、1H−[１，５]ナフチリド−４−オニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−1H−ナフチリジン−４−オニル、１，２−ジヒドロピリド[３，２−d][１，３]オキサジン−４−オニル、オクタヒドロ−1H−インドリル、２，３−ジヒドロ−1H−インドリル、オクタヒドロ−2H−ジヒドロ−1H−ピロロ[２，３−b]ピリジル、２，２−ジヒドロ−1H−ピロロ[２，３−b]ピリジン−３−オニルである、式Iaの立体異性体を包含する。
（C1-C8）アルキルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
（C2-C8）アルケニルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
（C2-C8）アルキニルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルキニル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
（C1-C8）アルキルへテロシクリル基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C1-C8）−アルキル単位を通して環システムに結合されるヘテロシクリル基である。
（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の（C2-C8）−アルケニル単位を通して環システムに結合されるヘテロシクリル基である。
本発明の一般式Iaの立体異性体は、不斉中心の存在の結果として、立体異性体として存在することができる。本発明は、ラセミ体として及び鏡像異性体−純粋形でのすべての可能な立体異性体（例えば、RRR,RRS, RSR, SRR,RSS,SRS,SSR,SSS）である。用語、立体異性体とはまた、すべての可能なジアステレオマー及び位置変異体及び互変異体（例えば、ケト−エノール−互変異体）を包含し、ここで本発明の立体性体が存在することができ、そして従って、本発明の対象である。
記載される化合物の特に好ましい立体異性体は、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体に対して絶対形状として（1S, 2R, 4R）又は（1S, 2R, 4S）を担持するそれらの（１，２，３，４）−テトラヒドロナフタレンである。IUPAC命名法の規則によれば、テトラヒドロナフタレンの１，６−ジヒドロキシ置換の場合、これは、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，６−ジオール親構造体の（5S, 6R, 8R）形状（例を参照のこと）、又は（5S, 6R, 8S）形状に対応する。
本発明の立体異性体はまた、生理学的に適合できるアニオンとの塩の形で、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することができる。
本発明の化合物は、次のようにして調製される：
ａ）基R1, R2, R3, R4及びR5が請求項１記載の定義を有する一般式IIの開鎖前駆体を生成し、次にさらなる試薬を用いないで、又は-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で、有機又は無機酸、又はリュイス酸の添加により、環化され、そして転位され、一般式（III ）の化合物が得られ；任意には、ジアステレオ選択的に実施され得る触媒水素化が、R6がエチル基である一般式（Ib）の化合物を生成する、当業界において知られている方法を用いることによる：
Figure 2009532337
ｂ）一般式（IV）の調製されたスチレンが、キラルルュイス酸との任意には鏡像異性体選択的に行われるエン（ene）反応により、一般式（V）の化合物に転換され；第四アルコール機能に鏡像異性体選択的生成のために使用され得るキラルルキュイス酸は次のものを包含し：(R)-又は(S)-SEGPHOS-PdCl2 (Mikami など. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885- 89),(R)-又は(S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (Ding など. Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009-12), (R)- 又は(S)-Cu tBuBOX, ), (R)-又は(S)-Cu iPrBOX, （R)- 又は(S)-Cu PhBOX, (R)- 又は(S)- Cu AdaBOX (Evans など. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7936- 43), (R)- 又は(S)-iPr-pybox Yb(OTf)3, (R)- 又は(S)-tBu-pybox Yb(OTf)3, (R)-又は(S)-Ph-pybox Yb(OTf)3 (Qianなど. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57)；当業者に知られている方法に従って、還元、水素化及びアミノ化により、イミン（V）が生成され、次にさらなる試薬を用いないで、又は-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で、有機又は無機酸、又はルュイス酸の添加により、環化され、一般式（Ia）の化合物が得られる、当業界において知られている方法を用いることによる：
Figure 2009532337
上記に示される式において定義される基R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する。
従って、本発明は、一般式（VI）又は（II）のイミンが、溶媒又は濃縮された有機酸中、追加の試薬を伴わないで、又は-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で有機又は無機酸、又はルュイス酸の添加により、環化され、一般式（Ia）又はIII の立体異性体、及びまた式（V）のそれらの直接的な前駆体が得られることを特徴とする、一般式（Ia）の立体異性体の調製方法を提供する。
環化のための新規イミン（IV）、特に例に開示されるそれらが、本発明により供給される。
特に好ましい方法は、鏡像異性体選択的エン反応の触媒として、［Cu（S, S）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2又は［Cu（R, R）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2を用い、そして95％までの鏡像異性体過剰率が達成され、これを通して、環化がさらに高められ得る、一般式（V）の化合物の調製方法である。
次に、式（V）の鏡像異性体的に純粋な化合物は、水素化されたアルデヒド又はイミンの段階での、シリカゲル上でのクロマトグラフィー分離方法により、式（VI）の鏡像異性体的に純粋な化合物に転換され得る。
他方では、ジアステレオ選択性水素化方法が、式（VI）の鏡像異性的純粋な化合物を得るために使用され得る。
上記触媒性水素化のための適切な触媒は、次のものを包含する：
１．炭素上パラジウム
２．ラネーユッケル
３．次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するロジウム触媒：
- Weissenstein など., Adv. Synth.Catal. 2003, 345, 160-164
- Imwinkelried など., Chimia 1997, 51, 300
４．次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するイリジウム触媒：
- Pfaltz など., Org.Lett. 2004, 6, 2023-2026
- Blaser など., Chimia 1999, 53, 275
５．次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するルテニウム触媒：
- Chirality 2000, 12, 514-522。
従って、本発明はさらに、ジアステレオ選択性水素化方法又はジアステレオマー分離により得られる式VII の鏡像異性体的に純粋なエステルを供給する：
Figure 2009532337
グルココルチコイド受容体（GR）及び他のステロイドホルモン受容体（鉱物コルチコイド受容体（MR）、プロゲステロン受容体（PR）及びアンドロゲン受容体（AR））への物質の結合が、組換え的に生成された受容体の助けにより試験される。GRをコードする組換えバキュロウィルスにより感染されたSf9細胞のサイトゾル調製物が、結合試験のために使用される。対照物質[3H]−デキサメタゾンに比較して、前記物質は、GRへの非常に高い親和性を示す。
グルココルチコイドの抗炎症効果のための必須分子機構は、サイトカイン、付着分子、酵素及び他の前炎症因子の転写のGR−介在性阻害であると思われる。この阻害は、他の転写因子、例えばAP-1及びNF-κ-BとのGRの相互作用によりもたらされる（再考のためには、Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996を参照のこと）。
本発明の一般式Iaの立体異性体は、ヒトTHP-1単球細胞系においてサイトカインIL-8のリポ多糖（LPS）−開始分泌を阻害する。
一般式Iの化合物の抗炎症効果が、ラット及びマウスにおけるハズ油誘発された炎症における試験により、動物実験において試験された（J. Exp. Med. (1995)、182、99−108）。このためには、エタノール中、ハズ油溶液が、動物の耳に局部的に投与された。試験物質がまた、ハズ油投与と同時に、又はその２時間前、局部的に又は全身投与された。16〜24時間後、耳の重量が、炎症性水腫の基準として、ペルオキシダーゼ活性が顆粒球の浸潤の基準として、及びエラスターゼ活性が好中球顆粒球の浸潤の基準として測定された。この試験においては、一般式Iaの化合物は、局部投与及び全身投与及び全身投与後、３種の上記炎症パラメーターを阻害する。
グルココルチコイド治療の最も所望しない効果の１つは、いわゆる“ステロイド糖尿病”である（Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。これについての理由は、これを担当する酵素の誘発による、及びタンパク質の分解（グルココルチコイドの異化作用）から生成される遊離アミノ酸による、肝臓における糖新生の刺激である。肝臓における異化代謝のキー酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）である。この酵素の活性は、肝臓ホモジネートから分光光度的に決定され、そしてグルココルチコイドの所望しない代謝作用についての良好な測定を提供する。TAT誘発の測定に関しては、動物が、試験物質の投与後、８時間で殺害され、肝臓が除かれ、そしてホモジネートにおけるTAT活性が測定される。この試験においては、それらが抗炎症効果を有する用量で、一般式Iaの化合物は、チロシンアミノトランスフェラーゼをほとんどか又はまったく誘発しない。
それらの抗炎症効果及びさらに、抗アレルギー性免疫抑制及び抗増殖効果に基づいて、本発明の一般式Iの立体異性体は、哺乳類及びヒトにおける次の病理学的状態の処理又は予防のための薬剤として使用され得る：この場合、用語“疾患”とは、次の症状を表す：
（ｉ）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肺疾患：
−いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息；
−異なった起源の気管支炎；
−すべての形の制限的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎；
−すべての形の肺水腫、主に毒性肺水腫；
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
（ii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随するリウマチ性疾患/自己免疫疾患/関節疾患：
−すべての形のリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ性発熱、リウマチ性多筋痛；
−反応性関節炎；
−他の起源の炎症性柔組織疾患；
−変形性関節疾患（関節症）の場合における関節炎症状；
−外傷性関節炎；
−いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エクテマトオーデス、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群；
（iii）炎症性及び/又は増殖工程により付随されるアレルギー：
−すべての形のアレルギー性反応、例えばクインケ水腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬剤、血液誘導体、コントラスト媒体、等に対するアレルギー反応、過敏性ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
（iv）血管炎症（脈管炎）：
−汎動脈炎結節、側頭動脈炎、らい性結性紅斑；
（v）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する皮膚学的疾患：
−アトピー性皮膚炎（主に子供における）；
−乾癬；
−毛孔性紅色ひこう疹；
−異なった病毒、例えば放射線、化学物質、熱傷、等により誘発される紅斑性疾患；
−水疱性皮膚病；
−苔癬様グループの疾患；
−かゆみ（例えば、アレルギー起源の）；
−脂漏性水腫；
−しゅさ；
−尋常性天疱瘡；
−紅斑性滲出性多形体；
−亀頭炎；
−外陰炎；
−髪損失、例えば脱毛症領域；
−円形脱毛症；
−皮膚性T−細胞リンパ腫；
（vi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腎疾患：
−ネフローゼ症候群；
−すべての腎炎；
（vii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肝疾患：
−急性肝細胞分解；
異なった起源、例えばウィルス、毒性、医薬剤−誘発された急性肝炎；
−慢性攻撃性肝炎及び/又は慢性間欠性肝炎；
（viii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する胃腸疾患：
−限局性腸炎（クローン病）；
−潰瘍性大腸炎；
−胃炎；
−逆流性食道炎；
−他の起源、例えばスプルー起源の潰瘍性大腸炎；
（ix）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付図する直腸疾患：
−肛門水腫；
−裂；
−痔疾；
−特発性直腸炎；
（x）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する眼疾患：
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；
−結膜炎；
−眼瞼炎；
−視神経炎；
−脈絡膜炎；
−交感性眼炎；
（xi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する耳−鼻−咽喉領域の疾患：
−アレルギー性鼻炎、枯草熱；
−接触性皮膚炎、感染、等により引き起こされる外耳炎；
−中耳炎；
（xii)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する神経学的疾患；
−脳水腫、主に腫瘍誘発された脳水腫；
−多発生硬化症；
−急性髄膜炎；
−髄膜炎；
−種々の形の痙攣、例えば乳児性点頭痙攣；
（xiii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する血液疾患：
−後天性溶血性貧血；
−特発性血小板減少症；
（xiv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腫瘍疾患：
−急性リンパ性白血病；
−悪性リンパ腫；
−リンパ肉芽腫症；
−リンパ肉腫；
−主に乳房、気管支及び前立腺癌における集中的な転移；
（xv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する内分泌疾患：
−内分泌性眼窩病；
−甲状腺クリーゼ；
−ド・ケルヴァン甲状腺炎；
−ハシモト甲状腺炎；
−バセドー氏病；
（xvi）器官及び組織移植、対宿主性移植片病；
（xvii）重症性ショック状態、例えば過敏性ショック、全身性炎症応答症候群（SIRS）；
（xviii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する嘔吐：
−例えば、細胞増殖抑制により誘発された嘔吐における５−HT3アンタゴニストとの組合せ；
（xix）炎症起源の痛み、例えば腰痛；
（xx）下記における置換療法：
−先天性−次性副腎機能不全、例えば先天性副腎由来の症候群；
−後天性−次副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫副腎炎、後感染性腫瘍、転移、等；
−先天性二次副腎機能不全、例えば先天性下垂体低下；
−後天性二次副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍、等。
一般式Iaの立体異性体を含んで成る薬剤は、次の疾患について特定の効果を示す：
１．肺障害
２．リウマチ性障害/自己免疫疾患
３．皮膚学的障害
４．変性関節障害
５．血管炎症
６．対宿主性移植片病
７．いくつかのショック状態
８．炎症、アレルギー及び/又は増殖工程に関連する嘔吐
９．炎症関連の痛み。
さらに、本発明の一般式Iaの立体異性体は、合成グルココルチコイドが使用される、上記に言及されていない追加の病理学的状態の処理及び予防のために使用され得る（これに関しては、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。
すべての前記に言及された表示（i）〜（xx）は、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998に、より詳細上記載されている。
上記に言及された病理学的状態における治療効果に関しては、適切な用量は、変化し、そして例えば一般式Iaの化合物の活性強度、投与の型、及び処理される病状の性質及び重症度、並びに予防剤又は治療剤としての使用に依存する。
本発明は、医薬剤の生成のためへの本発明の化合物/立体異性体の使用に関する。
本発明はさらに、次のものを提供する：
（i）疾病を処理するための薬剤の生成のためへの本発明の一般式Iaの化合物又はその混合物の１つの使用；
（ii）疾病を抑制するのに十分な量、一般式Iaの本発明の立体異性体の投与を含んで成る、疾病の処理方法；
（iii）１つの本発明の化合物又はその混合物、及び少なくとも１つの医薬的賦形剤及び/又はキャリヤーを含んで成る、疾病を処理するための医薬組成物。
一般的に、満足の行く結果が、毎日の用量がkg体重当たり、１μg〜100,000μgの範囲の本発明の化合物を含んで成る場合、動物において予測され得る。より大きな動物、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり１μg〜100,000μgの範囲である。Kg体重当たり10〜30,000μgの用量が好ましく、そしてkg体重当たり10〜10,000μgの用量がより好ましい。
例えば、この用量は適切には、１日当たり数度、適切には投与される。急性ショック（例えば、過敏性ショック）の処理に関しては、有意には、上記で言及された用量以上である個々の用量が与えられ得る。
新規化合物に基づいての医薬製剤は、キャリヤー物質、充填剤、砕解改質剤、結合剤、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、風味修正剤、着色剤、等と共に加工される活性成分により、当業界において知られている手段で実施され、そして所望する投与形に転換される。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、香錠、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
非経口投与に関しては、注射及び注入調製物が可能である。
関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性溶液又は懸濁液及び相当のデポット調製物が使用され得る。
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部処理のために、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形で）、及び軟膏の形で使用され得る。
新規に化合物の肺投与に関しては、その化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
眼、外耳、中耳、鼻腔及び副鼻腔への局部投与に関しては、新規化合物は、対応する医薬製剤において、ドロップ、軟膏及びチンキ剤として使用され得る。
局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ローション及びチンキ剤における配合が可能である。それらの製剤における一般式Iaの化合物の用量は、十分な薬理学的効果を達成するためには、それらの製剤において0.01%〜20％であるべきである。
本発明はまた、本発明の一般式Iaの化合物を、治療的活性成分として含んで成る。さらに、本発明の一般式Iの化合物は、医薬的に適合でき、且つ許容できる賦形剤及びキャリヤーと共に、治療的活性成分として本発明の一部である。
本発明はまた、１つの本発明の医薬的活性化合物又はその混合物、又は医薬的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できる賦形剤及びキャリヤーを含む医薬組成物を含んで成る。
本発明はまた、組み合わせ療法又は組合された組成物にも関し、ここで式（Ia）のグルココルチコイド受容体（GR）アゴニスト又は医薬的に許容できるその塩、又は式（Ia）のGRアゴニスト又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が、上記病理学的状態の１つを処理するために、１又は複数の医薬剤と同時に（任意には、同じ組成物において）、又は前記医薬剤と共に連続的に投与される。例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、CPOD（慢性閉塞性肺疾患）、喘息又はアレルギー性鼻炎の処理に関しては、本発明のGRアゴニストが、そのような状態の処理のための１又は複数の医薬剤と共に組合され得る。そのような組合せが吸入により投与される場合、組み合わされるべき医薬剤は次の列挙から選択され得る：
・PDE4Dイソフォームのインヒビターを包含するPDE4インヒビター；
・選択的β. Sub2. adrenoceptorアゴニスト、例えばメタプロテノール、イソプロテノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メタンスルホン酸ビオルテロール、ビルブテロール又はインダカテロール；
・ムスカリ受容体アンタゴニスト（例えば、M1, M2又はM3アンタゴニスト、例えばより選択的なM3アンタゴニスト）、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトリピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピン：
・ケモカイン受容体機能のもジュレーター（例えば、CCR1受容体アンタゴニスト）；又は
・p38キナーゼ機能のインヒビター。
本発明のもう１つの対象に関しては、式IaのGRアゴニスト又は医薬的に許容できるその塩とのそのような組合せが、COPD、喘息又はアレルギー性鼻炎を処理するために使用され、そして吸入又は経口投与もされ得る、キサンチン（例えば、アミノフィリン又はテオフィリン）と組合して、吸入又は経口により投与され得る。
実験セクション：
例１：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール：
４−（３フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
41.8g（639mモル）の亜鉛ダスト及び874mg（3.1mモル）の塩化鉛（II）を、557mlのTHFに懸濁し、そして室温で39ml（556mモル）のジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、撹拌し、そして0℃で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液68.8ml（68.8mモル）を滴下する。冷却浴を除き、そして室温での３０分後、139mlのTHF中、13.6g（80.8mモル）の１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（Chem. Commun. 2000, 14, 1323-4）を滴下する。
その反応混合物を、室温でさらに1.5時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注ぐ。相を分離、そしてジエチルエーテルによる抽出にゆだね、抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/イソプロピルエーテル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、9.5gの２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソールを得る。
1.56g（5.7mモル）の１，1’−ビ−２−ナフトールを、トルエン中、0.5Mのチタンテトライソプロポキシド溶液5.7ml（2.85mモル）と共に混合し、そしてその赤色の溶液を、室温で２時間、撹拌する。9.5g（57.2mモル）の２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソール及び12.5ml（95mモル）のエチルトリフルオロピルベートを添加し、そしてその混合物を140℃で18時間、加熱する。冷却の後、それをすぐに、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜５％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、8.9gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを得る。8.9g（26.5mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを、200mlのメタノール及び2mlの酢酸に溶解し、そして890mgの炭素上にパラジウム（10％）を添加する。
その懸濁液を、水素摂取が560mlになるまで、水素雰囲気下で、大気圧下で1.5時間、振盪する。その混合物を、セライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶液の除去の後、8.6gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタノエートを得る。350mlのジエチルエーテル中、8.6g（25.4mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタノエートを、−30℃に、15分間にわたって冷却する。固体形での1.7g（44.7mモル）の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。
その混合物を、1.5時間、撹拌し、この間、温度は−15℃に上昇し、続いて酢酸エチル及び水を連続的に滴下し、そして容易に濾過できる沈殿物が形成するまで、さらに１時間、撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、次のものを得る：
3.1gの（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.13 (d, 3H), 2.25 (dd, 1 H), 2.58 (dd, 1 H), 3.33(qdd,1 H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 1 H), 6.92-6.99 (m, 3H), 9.12 (s, 1 H)；
0.72gの（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.21 (d, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.30 (qdd, 1 H), 3.74 (s, 1 H) 3.94 (s, 3H), 6.90-6.99 (m, 3H), 9.71 (s, 1 H)；及び
2.0gのアルコール。
175mg（0.60mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、103mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを、20mlのトルエンにおいて100℃で２時間、撹拌する。その混合物を冷却した後、それを水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、230mgの（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを粗生成物として得る。12mlのCH2Cl2中、230mgの粗イミンを、6ml（6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液と共に−30℃で混合する。そのバッチを室温に暖め、そして２時間、撹拌する。
それを、飽和NaHCO3溶液と共に混合し、相を分離し、水性相をCH2Cl2により抽出し、そして組み合わされた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、145mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.39 (d, 3H), 1.82 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.64 (s,3H), 3.40 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.75 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H)。
例２：
Figure 2009532337
 (5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、250mg（0.85mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、185mg（1.05mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.4mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。430mgのその得られる粗イミンを、8ml（8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、67mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.44 (d, 3H), 1.88 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.74 (S, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.70 (dd. 1 H). 6.74 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 9.49 (s, 1 H)。
例2A/2B：
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chiracel OD 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
（＋）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt = 5.5分 (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5 =>50%(20'), 1 ml/分 の流速)
（−）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt =8.7分 (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5 =>50%(20'), 1 ml/分 の流速)。
例３：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、150mg（0. 5mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、90mg（0.5mモル）の５−アミノ−8−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（8−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。230mgのその得られる粗イミンを、4ml（4mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、42mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.42 (d, 3H), 1.85 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H)。
例４：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、150mg（0. 5mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、100mg（0.51mモル）の５−アミノ−7,8−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−１−［（7,8−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。240mgのその得られる粗イミンを、4ml（4mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、30mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.79(s, 3H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H),9.52 (s, 1 H)。
例５：
Figure 2009532337
(5α, 6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、135mg（0.46mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、100mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.23mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。260mgのその得られる粗イミンを、5ml（5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、56mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.44 (d, 3H), 1.87 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H),2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
例６：
Figure 2009532337
5-｛[(5α,6α,8β)-1 ,6-ジヒドロキシ-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例１におけるのと同じ手段で、250mg（0.46mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、132mg（0.63mモル）の５−アミノキノリン及び0.4mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛[（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オンを得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）により精製された、64mgのイミンを、1.5ml（1.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、52mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.42 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。
例７：
Figure 2009532337
8-フルオロ-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン：
５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（1H）−オン：
620mlのエチレングリコール中、５，８−ジフルオロキノリン−２（1H）−オン及び1.18g（8.2mモル）のCu2Oを、気体NH3と共に８バール下で混合する。その反応混合物を、190℃で19時間、加熱する。反応混合物を冷却し、そして溶媒を除去した後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン；CH2Cl2/MeOH 0〜5％）により精製する。これにより、1.03gの５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（1H）−オンを、淡黄色の固形物として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ｄ6); δ =5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 11.28 (s, 1 H)。
例１におけるのと同じ手段で、300mg（1.01mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、180mg（1.01mモル）の５−アミノ−８−フルオロキノロン及び0.48mlのチタンテトライソプロポキシドをキシレンにおいて反応し、8-フルオロ-5-｛[（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オンを得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン；CH2Cl2/i-PrOH ０〜５％）により精製された、80mgのイミンを、1.7ml（1.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物及びエーテル−分解された例８を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.38 (d, 3H), 1.85 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.80 - 7.05 (m, 2H), 7.15 (dd, 1 H), 8.14 (dd, 1 H)。
例８：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、例７からのクロマトグラフィー精製の後、得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.40 (d, 3H), 1.83 (dd, 1 H), 2.40 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 5.03 (S, 1 H), 6.45 (dd, 1 H),6.48 (d, 1 H) 6.49 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H)。
例8AB：
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD 20μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
（＋）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt = 7.71分 (Chiralcel AD 5μ, 150x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>50%(20'), 1 ml/分 の流速、25℃)
（−）−鏡像異性体（ZK376768）：分析HPLC: Rt =9.53分 (Chiralcel AD 5μ, 150x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>50%(20'), 1 ml/分 の流速、25℃)。
例９：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例１におけるのと同じ手段で、295mg（1.0mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、217mg（1.0mモル）の５−アミノ−２−メチルフタラジン−１−オン及び0.53mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛[（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ｝-メチルフタラジン−１-オンを得る。590mgのその得られる粗イミンを、10ml（10mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜60％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、204mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.43 (d, 3H), 1.86 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.40 (qdd, 1 H), 3.79 (s, 3H), 5.18 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。
例10：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、175mg（0.6mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、103mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキノリン-5-イル）イミノ］-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。230mgのその得られる粗イミンを、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、135mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.60 (d, 3H), 2.21 (d, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.70(s, 3H), 3.43 (qd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 3H), 7.30 (d, 1 H), 7.33 (d,1H), 7.55 (t,1 H), 8.44 (d, 1 H)。
例11：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、135mg（0.46mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、100mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.23mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。260mgのその得られる粗イミンを、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、56mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.58 (d, 3H), 2.20 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.41 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 7.14 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
例12：
Figure 2009532337
(5a,6a, 8α)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ] 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、170mg（0.58mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、124mg（0.70mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.31mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。295mgのその得られる粗イミンを、2.6ml（2.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、25mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.55 (d, 3H), 2.16 (dd, 1 H), 2.29 (dd, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.38 (qdd, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H)6.81 - 6.87 (m, 2H), 7.52 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H)。
例13：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、170mg（0.58mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、124mg（0.70mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.31mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-1-［（7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル０〜30％）により精製された、85mgのイミンを、0.72ml（0.725mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例１におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.55 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.37 (qdd, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H)6.83 (dd, 2H), 6.86 (dd, 1 H), 9.58 (s, 1 H)。
例14：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
68mlのジクロロメタン及び7.7ml（98.5ml）のピリジン中、10g（68.2mモル）の３−クロロ−２−フルオロフェニルを、5.1ml（7.16mモル）の塩化アセチルと共に0℃で少しずつ混合する。その混合物を、１時間、撹拌し、そして100mlの1Mの塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の真空下での除去の後、13gの３−クロロ−２−フルオロフェニルアセテートを定量的に得る。6.9mlの１，２−ジクロロベンゼン中、13g（68.2mモル）の３−クロロ−２−フルオロフェニルアセテートを、6.9mlの１，２−ジクロロベンゼン中、92g（68.9mモル）の三塩化アルミニウムに、氷冷却下で滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で６時間、撹拌する。
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより実施し、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10〜50％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、11.4gの１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン及び0.74gの１−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを得る。11.4g（60.4mモル）の１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オンを120mlのアセトンに溶解し、そして11.5g（112mモル）の炭酸カリウム及び6.9ml（110mモル）のヨウ化メチルを添加する。その混合物を70℃で７時間、撹拌し、そして続いて溶媒をかなりの程度、除去する。残渣を水に注ぎ、そしてメチルtert −ブチルエーテルにより抽出する。
抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での溶媒の除去の後、11.3gの１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オンを得る。27.1g（425mモル）の亜鉛ダスト及び640mg（2.3mモル）の塩化鉛（II）を、400mlのTHFに懸濁し、そして室温で26ml（230mモル）のジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、撹拌し、そして氷浴下での冷却下で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液46.1ml（46.1mモル）を滴下する。５〜10℃での30分後、92mlのTHF中、9.3g（46.1mモル）の１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オンを5℃で滴下する。その反応混合物を室温でさらに15時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10−40％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.68gの３−クロロ−２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソールを得る。
760mg（2.67mモル）の1, 1’−ビ−２−ナフトールを、トルエン中、0.5Mのチタンテトライソプロポキシド溶液2.68ml（1.34mモル）と共に混合し、そしてその赤色の溶液を室温で１時間、撹拌する。5.07g（28.1mモル）の３−クロロ−２−フルオロ−６−（１−メチレンエチル）アニソール及び3.25ml（26.7mモル）のエチルトリフルオロピルベートを添加し、そしてその混合物を140℃で17時間、加熱する。それを冷却した後、シリカゲル（ペンタン/ジエチルエーテル25〜40％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、すぐに精製し、1.47gのエチル４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを得る。40mlのジエチルエーテル中、1.47g（3.97mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エノエートを、−15℃に10分間にわたって冷却する。
固定形での300mg（7.9mモル）の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その混合物を1時間、撹拌し、この間、それは0℃に暖まり、そして飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。飽和酒石酸溶液を添加し、そしてその混合物を30分間、撹拌する。相を分離し、そして酢酸エチルによる反復された抽出にゆだねる。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜50％）上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、0.38gの４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エナール及び0.15gのアルコールを得る。
0.27gの４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エナールを、14mlのメタノール及び0.3mlの酢酸に溶解し、そして27mgの炭素上パラジウム（10％）を添加する。その懸濁液を、水素摂取が46mlになるまで、大気圧下で水素雰囲気下で２時間、振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去により、0.27gの４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールを、ジアステレオマーの混合物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.18 (d, 1.5H), 1.29 (d, 1.5H), 2.23 (dd, 0.5H), 2.30 (dd, 0.5H), 2.38 (dd, 0.5H), 2.55 (dd, 0.5H), 3.24 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 6.84 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 9.18 (s, 0.5H), 9.73 (s, 0.5H)。
100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、48mg（0.3mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを、9mlのトルエンにおいて100℃で２時間、撹拌する。冷却の後、混合物を水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層で酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び実施する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、130mgの４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを、粗生成物として得る。6mlのCH2Cl2中、130mgの粗イミンを、1Mの三臭化硼素溶液3ml（3mモル）と共に-30℃で混合する。
バッチを−5℃に３時間にわたって暖める。それを、飽和NaHCO3溶液と共に混合し、相を分離し、水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして組み合わされた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜75％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、表記化合物及び(5α,6α,8α)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール（例23）の混合物30mgを得る。酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、5mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.43 (d, 3H), 1.79 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.44 (qdd, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 9.55 (s, 1 H)。
例15：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-1-メトキシ8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール：
例14におけるのと同じ手段で、100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、54mg（0.3mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。150mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、3.4mgの生成物及び3mgのジヒドロキシ化合物（例16）を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.41 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.54 (br, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 9.62 (s, 1 H)。
例16：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オールを、クロマトグラフィー分離の後、例15からの生成物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.44 (d, 3H), 1.81 (dd, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.87 (s, 3H), 3.42 (qdd, 1 H), 4.94 (d. 1 H). 6.48 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H)。
例17：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール：
例14におけるのと同じ手段で、100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、53mg（0.3mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−２−オールを得る。140mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、３mgの生成物及び16mgのジヒドロキシ化合物（例18）を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.40 (d, 3H), 1.96 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.45 (ddq,1 H), 4.01 (s, 3H), 5.92 (br, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H),7.50 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
例18：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オールを、クロマトグラフィー分離の後、例17からの生成物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.35 (d, 3H), 1.78 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.28 (qdd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.52 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
例19：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β）-クロロ-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール；及び
例20：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β）-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
例21：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1H)-オン：
例14におけるのと同じ手段で、100mg（0.3mモル）の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール、48mg（0.3mモル）の５−アミノキノロン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、5-｛[４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２０ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン]アミノ｝キノリン2(1H)-オンを得る。130mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、11mgの生成物及び16mgのジヒドロキシ化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.38 (d, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 3.36 (qdd, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
例21A/21B:
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD 20μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =8.5分 (Chiralcel AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>95%(20'), 1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =9.6分 (Chiralcel AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5％ =>95%(20'), 1 ml/分 の流速)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
例22：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン。
例23：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン（25：3：1）によるアミン相（Merck）上での例14からのジアステレオマー混合物の分離用薄層クロマトグラフィー処理により、３mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.54 (d, 3H), 2.17 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.77(s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.76(t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
例24：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール：
エチル４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ペント−４−エノエートを、塩化アセチル及び２−クロロフェノールから、例14におけるのと同じ手段で調製することができる。例14における同じ手段での炭素上パラジウム及び水素化リチウムアルミニウム上での水素との反応は、この場合、２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（これは、分離されなかった）を生成する。
例１におけるのと同じ手段で、４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物160mg、86mg（0.55mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、その対応するイミンを得る。230mgの粗イミンを、例１におけるのと同じ手段で−30℃で、４ml（４mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びヘキサン/２−プロパノール17％によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、個々の生成物の分離を可能にする。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.61 (d, 3H), 2.24 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.74 (s, 3H), 3.43 (qdd, 1 H), 4.68 (br, 1 H), 5.17 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 8.07 (d, 1 H)。
例25．ZK35063:：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、クロマトグラフィー分離の後、例24からの生成物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.51 (d, 3H), 1.98 (dd, 1 H), 2.48 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.56 (m, 2H), 8.12 (d, 1 H)。
例26．ZK350661:
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、クロマトグラフィー分離の後、例24からの生成物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.47 (d, 3H), 2.00 (dd, 1 H), 2.47 (dd, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.82 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 8.06 (d, 1 H)。
例27：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例１におけるのと同じ手段で、４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物100mg、80mg（0.42mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、その対応するイミンを得る。180mgの粗イミンを、例１におけるのと同じ手段で−30℃で、４ml（４mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びヘキサン/２−プロパノール17％によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、７mgの生成物の分離を可能にする。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.45 (d, 3H), 1.94 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 5.70 (d, 1H), 6.48 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 9.23 (s, 1 H)。
例28：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-エチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例29：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
29.04gの（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ素酸、25gの２−ブロモ−１−ブテン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、174mlのトルエン及び17.4mlの１−プロパノールに溶解する。その混合物を、密閉容器において５時間、120℃で加熱し、そして冷却の後、水中に導入する。水性相をジエチルエーテルにより３度、抽出し、そして組合わされた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の注意した除去に続いて、残渣を、シリカゲル（ヘキサン/ジエチルエーテル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、16.6g（49.7％）の６−（ブト−１−エン−２−イル）−２−フルオロアニソールを得る。5.85ml（44.4mモル）のエチルトリフルオロピルベート中、4.0g（22.2mモル）の６−（ブト−１−エン−２−イル）−２−フルオロアニソール及び2.8gの分子篩を、56mlのジクロロメタン中、1005mg（1.1mモル）の［Cu（S, S）ビスフェニルオキサゾリン）（H2O）2]（SbF6)2と共に30分間にわたって混合する。
その混合物を、0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、7.2g（92.6％）の鏡像異性体的に増強されたエチル（R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートを、E/Z混合物（E/Z比２：１、E：約9％のee, Z：約58％のee）として得る。9.3g（26.6mモル）のエチル（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートを、アルゴン下で300mlのジエチルエーテルに溶解し、そしてその溶液を−15℃に冷却する。2.02gの水素化リチウムアルミニウムを30分間にわたって、固形物として少しずつ添加し、そしてその混合物をさらに１時間、撹拌し、この間、温度は-5℃に上昇する。
-5℃でのさらなる30分後、4mlの酢酸エチルを滴下し、そしてその混合物をさらに10分間、撹拌する。それを、氷及び飽和塩化アンモニウム溶液の混合物上に注ぎ、そして激しく撹拌する。相を分離し、そして抽出を、酢酸エチル及びジエチルエーテルにより反復して実施する。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸留により除去し、そして残渣を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、5.9g（72.6％）の（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナール及び2.0gの（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを得る。
1.51g（4.9mモル）の（E/Z）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナールを、40mlのメタノール及び1.2mlの酢酸に溶解し、そして80mgの炭素上パラジウム（10％）を添加する。その懸濁液を、反応の完結まで、大気圧下で水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去、及びシリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル 10〜25％）の上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、次のものを得る：
530mgの鏡像異性体的に富化された（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.77 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 1 H), 6.86 (dd,1 H),6.95-6.99 (m, 2H), 8.99 (s, 1 H)；及び
620mgの鏡像異性体的に富化された（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.73 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.35 (dd, 1 H), 2.43 (dd. 1 H). 2.96 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 6.84 (dd,1 H),6.93-6.99 (m, 2H), 9.67 (s, 1 H)。
113mg（0.37mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、103mg（0.63mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを、15mlのトルエンにおいて100℃で1.5時間、撹拌する。その混合物を冷却した後、それを水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、178mgの（2R*, 4R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを粗生成物として得る。
20mlのCH2Cl2中、178mgの粗イミンを、1.6ml（1.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液と共に−20℃で混合する。その混合物を室温に暖め、そして1.5時間、撹拌する。それを、飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、相を分離し、水性相をCH2Cl2により抽出し、そして組み合わされた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、20mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.99 (t, 3H), 1.81 (ddq, 1 H), 2.04 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.43 (dddd, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.73 (dd,1 H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
例29A/29B:
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chirlpak AD 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
（＋）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt = 2.58分 (Chirlpak AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 25%, 1 ml/分 の流速)
（−）−鏡像異性体：分析HPLC: Rt =5.53分 (Chirlpak AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 25%, 1 ml/分 の流速)。
例30A：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
（R, R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
5.85ml（44.4mモル）のエチルトリフルオロピルベート中、4.0g（22.2mモル）の６−（ブト−１−エン−２−イル）−２−フルオロアニソール及び2.8gの分子篩を、56mlのジクロロメタン中、1005mg（1.1mモル）の［Cu（R, R）−2,2−ビス(4,5−ジヒドロ−4−tert−ブチルオキサゾリン−2−イル)プロパン（H2O）2]（SbF6)2錯体（J.Org.Chem.1998、63、4541−4544）と共に30分間にわたって０℃で混合する。その反応混合物を、0℃で16時間、撹拌する。その反応混合物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、7.2g（92.6％）の鏡像異性体的に増強されたエチル（R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートを、E/Z混合物の形で90％以上の鏡像異性体過剰を伴って、得る。
例29におけるのと同じ手段で、その得られる不飽和エステルを、パラジウム触媒下での水素化リチウムアルミニウム及び水素により、実質的に鏡像異性体的に純粋なアルデヒドに転換する。120mg（0.4mモル）の（R, R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び75mg（0.42mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリンを、10mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を0.1ml（0.42mモル）のチタンエトキシドと共に混合する。反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、205mgの（2R, 4R）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキノリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを粗生成物として得る。その粗イミンを18mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を-40℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液3.4ml（3.4mモル）を、５分間にわたってゆっくり滴下し、そしてその混合物を１時間にわたって、0℃に暖め、そして0℃での30分後、飽和NaHCO3及び氷の混合物上に注ぐ。それを、酢酸エチルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和NaCl溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。酢酸エチルを用いてのシリカゲル（150ml）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、37mgの生成物（分析HPLC：Rt＝9.2分（Chiralcel OD 5μ、250×4.6mm、ヘキサン/エタノール10％、1ml/分の流速）を、（−）−鏡像異性体として得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H)。
例30B：
Figure 2009532337
(5R,6S,8S)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
エチル３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−オキソプロピオネート：
500mlのトルエン中、26g（180mモル）の２，６−ジフルオロアニソール及び14.6ml（198mモル）のシクロプロピルシアン化物を、トルエン中、ビス（トリメチルシリル）カリウムアミドの0.5M溶液396ml（198mモル）と共に0℃で40分間、混合する。その混合物を室温で18時間、撹拌し、そして水及び1Mの硫酸と共に、氷冷却しながら混合する。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより反復して抽出する。抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル 10％〜20％）上でのクロマトグラフィー処理による精製により、12.7gの１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピルニトリルを得る。
12.7g（66.1mモル）の前記二トリルを、-78℃でのトルエンにおいて、82.7ml（99.2mモル）の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中、20％）と共にゆっくり混合し、そして-78℃での３時間後、11.1mlのイソプロパノールを滴下する。この混合物を-5℃に暖め、そして10％酒石酸水溶液150mlを添加する。エーテルによる希釈に続いて、激しく撹拌し；有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより反復して抽出する。抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。これにより、11.8gのアルデヒドを、黄色の油状物として得る。60mlのテトラヒドロフラン中、16.3g（60.7mモル）のジエチルホスホノ−２−エトキシアセテートの溶液を、テトラヒドロフラン−ヘプタン−トルエン中、リチウムジイソプロピルアミドの2M溶液33.4ml（66.8mモル）と共に、氷冷却下で20分間、混合し、そしてその混合物を0℃で30分間、撹拌する。
30分間にわたって、61mlのテトラヒドロフラン中、11.8g（60.7mモル）のIの溶液を0℃で滴下する。RTでの20時間後、氷水を添加し、そして抽出を、エーテル及び酢酸エチルにより反復して実施する。抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。その精製物を、室温で15時間、170mlのエタノール中、2Mの水酸化ナトリウム溶液170mlにより加水分解する。これにより、13.9gの酸を得、これを90℃で16時間、2Nの硫酸87mlと共に撹拌する。その混合物を冷却した後、それを炭酸カリウムにより塩基性にし、エーテルにより洗浄し、そして塩酸により酸性化する。酢酸エチルによる抽出、飽和塩化ナトリウム溶液による洗浄及び溶媒の除去により、10.2gの粗ケト酸を得る。10.2g（40.6mモル）の３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオン酸及び4.5ml（85.3mモル）の硫酸（96％の強度）を、200mlのエタノール下で1時間、還流下で過熱する。
バッチを真空下で濃縮し、そして残渣を氷水中に導入し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性にする。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル20％）上でのクロマトグラフィー精製により、9.6gのエチル３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−オキソプロピオネートを得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.95 (ddd, 1 H), 7.07 (d, 1 H)。
３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シクロプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパノール：
343mlのDMF中、9.6g（34.3mモル）の３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−オキソプロピオネート及び34.5（233mモル）の（トリフルオロメチル）トリメチルシランを、46.4gの炭酸セシウムと共に0℃で混合する。その反応混合物を0℃で２時間、撹拌し、そして次に、水中に注ぐ。それを酢酸エチルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10％〜40％）上でのクロマトグラフィーによる精製により、10.5gのエチル３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シクロプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパノエートを黄色の油状物として得る。
297mlのジエチルエーテル中、この油状物を0℃で、2.25g（59.4mモル）の水素化リチウムアルミニウムと共に混合し、そしてこの混合物をRTでさらに１時間、撹拌する。20mlの飽和塩化アンモニウム溶液をバッチに0℃で注意して添加し、続いて15分間、激しく撹拌する。その混合物を、ジエチルエーテルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10％〜50％）上でのクロマトグラフィーによる精製により、5.6gの３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１、２−ジオールを得る。
100mlのジクロロメタン及び61mlのDNSO中、5.6g（18.1mモル）のジオールを、12.4ml（89mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そして10分間にわたって、11g（70mモル）のピリジンSO3複合体と共に少しずつ混合する。その混合物を３時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。その混合物を、さらに15分間、撹拌し、そして相を分離し、そしてジクロロメタンによる抽出にゆだねる。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、そしてシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜50％）上でのクロマトグラフィーによる精製により、5.9gの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1 H), 2.91 (d, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。
例29におけるのと同じ手段で、800mg（2.61mモル）の３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパノール及び500mg（2.82mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリンから、１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾール−５−イル）イミン］−３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを定量的に調製する。24ml（24mモル）のBBr3溶液による処理及び14時間の続く還流により、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル25％〜50％）上でのクロマトグラフィー処理、及びChiracel OD-H 5μ上での分離用キラルHPLC（分析HPLC：Rt＝10.4分（Chiralcel OD 10μ、250×4.6mm、ヘキサン/エタノール７％、1ml/分の流速））の後、（＋）−鏡像異性体として、55mgの（1R, 2S, Z）−４−エチレン−６−フルオロ−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２,５−ジオールを得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.77 (d, 3H), 2.57 (d, 1 H), 2,80 (s, 3H), 3.14 (d, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 5.86 (q,1 H), 6.26 (dd, 1 H), 6.77- 6.97 (m, 2H), 7.02 (dd, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
20mgの（1R, 2S, Z）−４−エチレン−６−フルオロ−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２,５−ジオールを、RTでN2下が、1mlの酢酸エチル及び0.07mlのEt3Nに溶解し、そしてその溶液を2mgのPd−C（10％）と共に混合する。その混合物を、水素雰囲気（H2摂取：17ml）下で２時間、振盪し、そしてその反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層をEAにより十分にすすぐ。得られる液体を約4mlに濃縮し、そして40mgの活性化されたMnO2と共に３時間、撹拌する。その反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルによりすすぎ、そして濃縮する。シリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール15％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、2mgの所望する生成物を黄色の油状物：
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.96 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.06 (ddq, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.58 (d,1 H),6.73 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H),及び1mgの他のジアステレオマーとして得る。
例31：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例29におけるのと同じ手段で、123mg（0.40mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、72mg（0.60mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.22mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4R*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。170mgのその得られる粗イミンを、2.8ml（2.8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、21mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.97 (t, 3H), 1.77 (m, 1 H), 2.03 (dd, 1 H),2.04 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.71 (dd,1 H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H)。
例31A/31B:
(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =4.13分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10％,1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =10.28分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10％, 1 ml/分 の流速)。
例32：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例29におけるのと同じ手段で、138mg（0.45mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサタナール、89mg（0.45mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.24mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-1-［（7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2- (トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。210mgのその得られる粗イミンを、3.5ml（3.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、21mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
例33：
Figure 2009532337
5-｛[1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-キノリン-2(1H)-オン：
例29におけるのと同じ手段で、300mg（0.97mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H） −オン及び0.44mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H） -オンを得る。250mgのその得られる粗イミンを、２ml（２mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール１７％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、11.5mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.40 (dd, 1 H), 3.42 (dddd, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H)。
例34：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例29におけるのと同じ手段で、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（1H）−オンを縮合し、８−フルオロ−５−｛［４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝キノリン−２（1H）−オンを得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル33〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー及び分離用HPLCの後、１Mの三臭化硼素溶液との反応は、所望する生成物のみならず、また例35及び44のメチルエーテル分解にされた化合物も生成する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 4.94 (s, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。
例35：
Figure 2009532337
クロマトグラフィーによる分離の後、例34からの生成物として得られる5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.93 (t, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.85 (dd, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 6.34 (dd. 1 H). 6.53 (d. 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H)。
例35A/35B:
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =7.29分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）,1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =8.9分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）, 1 ml/分 の流速)。
例36：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ ｝-2-メチルフタラジン-1-オン：
例29におけるのと同じ手段で、265mg（0.86mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、150mg（0.86mモル）の５−アミノ−２−メチルフタラジン−１−オン及び0.42mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、5-｛[４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン]アミノ｝−２−メチルフタラジン−１−オンを得る。410mgの粗イミンを、例29におけるのと同じ手段で−20℃で、3.5ml（3.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びジクロロメタン/メタノール９：１によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、10mgの生成物及び8.6mgの８α化合物（例45）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.85 (t, 3H), 1.66 (m, 1 H), 1.90 (dd, 1 H), 1.91 (m, I H), 2.29 (dd, 1 H)1 3.29 (dddd. 1 H), 3.72 (s.3H), 4.89 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.51 (m, 2H), 8.43 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
例37：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソキノリン(2H)-オン：及び
例38：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
例39：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、その対応する（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）から、例29におけるのと同じ手段で調製する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.15 (dd, I H), 2.45 (dd, 1 H)1 2.80 (s, 3H), 3.1 1 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
例40：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、その対応する（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）から、例30におけるのと同じ手段で調製する。
1H-NMR (300 MHz, CD3SOCD3); δ =1.05 (t, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.15 (dd,1 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.67(dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.61 (s, 1 H),9.69 (s, 1 H)。
例41：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例31におけるのと同じ手段で、123mg（0.40mモル）の（２R*,４R*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、72mg（0.60mモル）の５−アミノ−８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.22mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。170mgのその得られる粗イミンを、2.8ml（2.8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例31におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、68mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 1.98 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 9.67 (s, 1 H)。
例42：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例32におけるのと同じ手段で、138mg（0.45mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサタナール、89mg（0.45mモル）の５−アミノ−７,８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.24mlのチタンテトラエトキシドを反応し、（2R*, 4S*）-1-［（7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2- (トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。210mgのその得られる粗イミンを、3.5ml（3.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチル０〜４０％）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、41mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 2.42 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H)。
例43：
Figure 2009532337
5-｛[(yα,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例29におけるのと同じ手段で、300mg（0.97mモル）の（２R*,４S*）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサタナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H） −オン及び0.44mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4S*）-4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H） -オンを得る。250mgのその得られる粗イミンを、２ml（２mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール１７％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15.4mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.13 (t, 3H), 1.97 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H)。
例44：
Figure 2009532337
クロマトグラフィーによる分離の後、例34からの生成物として得られる5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.07 (t, 3H)1 1.90 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.17 (s, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H)。
例44A/44B:
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体１：分析HPLC: Rt =7.53分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）,1 ml/分 の流速)
鏡像異性体２：分析HPLC: Rt =10.10分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５⇒50％（20’）, 1 ml/分 の流速)。
例45：
Figure 2009532337
クロマトグラフィーによる分離の後、例36からの生成物として得られる5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1 -オン。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.01 (t, 3H), 1.83 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.70 (s,3H), 5.08 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
例46：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-イソキノリン(2H)-オン：及び
例47：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
例48：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例31におけるのと同じ手段で、112mg（0.37mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、60mg（0.37mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、１-[（２−エチルキナゾリン−５−イル）イミノ]−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを得る。280mgの粗イミンを、例31におけるのと同じ手段で−20℃で、2.4ml（2.4mモル）の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、４mgの所望する生成物及び11mgの８α化合物（例49）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.99 (t, 3H), 1.46 (t,3H), 1.80 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 3.08 (q, 2H), 3.42 (dddd, 1H), 5.17 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 9.64 (s, 1 H)。
例49：
Figure 2009532337
クロマトグラフィーによる分離の後、例36からの生成物として得られる(5α,6α,8α)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.14 (t, 3H), 1.45 (t,3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 3.07 (q, 2H), 3.10 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。
例50：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
150mlのジクロロメタン及び17.5mlのピリジン中、20g（153.7mモル）の２，３−ジフルオロフェノールを、14ml（161mモル）の塩化プロピオニルと共に少しずつ混合する。この混合物を２時間、撹拌し、そして2Mの塩酸100mlを添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そしてその抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、30.1gの２，３−ジクロロオロフェニルプロピオネートを得る。16mlの１，２−ジクロロベンゼン中、30.1g（161mモル）の２，３−ジフルオロフェニルプロピオネートを、16mlの１，２−ジクロロベンゼン中、21.5g（151mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いては、その混合物を100℃で６時間、撹拌する。
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10〜20％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、21.5gの１−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。21.5g（115mモル）の１−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、170mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、29.5gの炭酸カリウム及び13ml（209mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で４時間、煮沸し、そして室温で12時間、撹拌し、そして次に溶媒をほとんど除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルによる抽出にゆだねる。
抽出物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での溶媒の除去の後、21.2gの１−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。31.2g（476mモル）の亜鉛ダスト及び740mg（2.65mモル）の塩化鉛（II）を、320mlのTHFに懸濁し、そして室温で30ml（265mモル）のジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、室温で撹拌し、そして０℃で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液53ml（53mモル）を滴下する。冷却浴を除き、そして１時間後、その反応混合物を０℃に再度、冷却する。
106mlのTHF中、10.6g（53mモル）の１−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル20−40％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.3gの２,３−ジフルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る。
23.6g（119mモル）の２，３−ジフルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、31.4mモル（238mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び10gの分子篩を、85mlのジクロロメタン中、258（2.98mモル）の［Cu(R, R)ビス−tert−ブチルオキサゾリン］(H2O)2] (SbF6)2に、0℃で30分間にわたって滴下する。この反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜10％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、16.7gのエチル（R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、E/Z混合物として、80％以上の鏡像異性体過剰率で得る。600mlのジエチルエーテル中、E/Z−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、−5℃に冷却し、そして10分間にわたって、3.44mg（90.7mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その混合物を室温で２時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液に注ぐ。
その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び実施する。抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、13.9gの粗E/Z−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを得る。16g（49mモル）の４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを、680mlのメタノール及び9.4mlの酢酸に溶解し、そして1.07gの炭素上パラジウム（10％）を添加する。その懸濁液を、反応が完結するまで、大気圧下で水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去により、16.1gの粗４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオールをジアステレオマーの混合物として得る。
600mlのジクロロメタン及び220mlのDMSO中、16.1g（49mモル）の４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオールを、33.5m（242mモル）のトリエチルアミンと共に、及び29.8g（188mモル）のピリジンSO3複合体と共に10分間にわたって少しずつ混合する。その混合物を３時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウムを添加する。その混合物をさらに５時間、撹拌し、相を分離し、そして抽出をジクロロメタンにより行う。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、次にシリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、次のものを得る：
2.7gの（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H)、及び
3.9gの（2R, 4S）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.71 (t, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.87 (m,1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H) 6.75 - 6.86 (m, 2H), 9.69 (s, 1 H)。
300mg（0.92mモル）の（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び146mg（0.92mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、20mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.29ml（0.92mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.1mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、349mgの（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを、粗生成物として得る。
粗イミンを35mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、6ml（6mモル）の1MのBBr3溶液を５分間にわたって、ゆっくり滴下し、そして反応溶液を16時間にわたって室温に暖める。それを飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/イソプロパノール0〜10％）上でのカラムクロマトグラフィー処理及びキラル定常相上での続くHPLC分離による精製により、70mgの生成物（分析HPLC：Rt＝8.36分（Chiralcel OD 5μ、250％ 4.6mm, ヘキサン/エタノール5％、1ml/分の流速））を、（−）−鏡像異性体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.93 (t, 3H), 1.74 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.59 (dd,1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
例51：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例50におけるのと同じ手段で、137mg（0.42mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、78mg（0.44mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。210mgのクロマトグラフィー精製されたイミンを、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール15％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、25mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.99 (t, 3H), 1.78 (ddq, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 6.63 (dd,1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 9.56 (s, 1 H)。
例51A/51B:
(5α,6α, 8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC（Chiracel OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(+)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =5.14分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５%⇒20 ％（20’）,1 ml/分 の流速)
(-)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =8.56 分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール ５%⇒20％（20’）, 1 ml/分 の流速)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
例52：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5, 6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
例53：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
例54：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン。
例29におけるのと同じ手段で、210mg（0.64mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オン及び0.27mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（１H)-オンを得る。234mgのその得られるイミンを、5ml（5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル33％〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、25mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例55A/55B:
5-｛[(1α,2α, 4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1H)-オンを、分離キラルHPLC（Chiralpac OD-H 5μ）により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(-)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =7.68分 (Chiralpac IA 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10％,1 ml/分 の流速)
(+)-鏡像異性体：分析HPLC: Rt =9.35分 (Chiralpac IA 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール10％, 1 ml/分 の流速)。
例55：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例29におけるのと同じ手段で、210mg（0.64mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、132mg（0.97mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オン及び0.27mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。234mgの粗イミンを、２ml（２mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール17％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、15.4mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.99 (dd, I H), 2.38 (dd, I H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H)。
例56：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノフタラジン-1 -オン：
例29におけるのと同じ手段で、372mg（1.14mモル）の（２R*,４R*）−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、200mg（1.14mモル）の５−アミノフタラジン−１−オン及び0.36mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-｛［（2R*, 4R*）-4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝フタラジン-1-オンを得る。560mgの粗イミンを、11.8ml（11.8mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール17％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、249mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.96 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 5.03 (s, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
例57：
Figure 2009532337
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール；及び
例58：
Figure 2009532337
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール；及び
例59：
Figure 2009532337
5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1, 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン；及び
例60：
Figure 2009532337
5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン；及び
例61：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1 -イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナール：
150mlのジクロロメタン及び24mlのピリジン中、25g（213mモル）の２−フルオロフェノールを、21ml（210mモル）の塩化ブチリルと共に少しずつ混合する。この混合物を２時間、撹拌し、そして2Mの塩酸100mlと共に混合する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そしてその抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、40gの−クロロオロフェニルブチレートを得る。22mlの１，２−ジクロロベンゼン中、40g（213mモル）の２−フルオロフェニルブチレートを、25mlの１，２−ジクロロベンゼン中、28g（213mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いては、その混合物を100℃で20時間、撹拌する。
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜10％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、20.7gの１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オンを得る。20.7g（114mモル）の１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オンを、200mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、31.5gの炭酸カリウム及び14ml（230mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を70℃で６時間、及び室温で12時間、撹拌しそして次に溶媒をほとんど除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルによる抽出にゆだねる。抽出物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での溶媒の除去の後、20.7gの１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ブタン−１−オンを得る。
31.7gの亜鉛ダスト及び660mgの塩化鉛（II）を、330mlのTHFに懸濁し、そして室温で29.5mlのジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、室温で撹拌し、そして０℃で、ジクロロメタン中、１Mの塩化チタン(IV)溶液56ml（56mモル）を滴下する。冷却浴を除き、そして室温での30分後、50mlのTHF中、10.3g（52.5mモル）の１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ブタン−１−オンを滴下する。その反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル０−10％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.26gの２−フルオロ−６−（１−メチレンブチル）アニソールを得る。
698mg（2.56mモル）の１，1’−ビ−２−ナフトールを、トルエン中、0.5Mのチタンテトライソプロポキシド溶液2.56ml（1.28mモル）と共に混合し、そしてその赤色の溶液を、室温で２時間、撹拌する。4.26g（21.9mモル）の２−フルオロ−６−（１−メチレンブチル）アニソール及び5.7ml（44mモル）のエチルトリフルオロピルベートを添加し、そしてその混合物を140℃で18時間、加熱する。冷却の後、それをすぐに、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル０〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5.82gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプト−４−エノエートを得る。2.6g（7.1mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプト−４−エノエートを、65mlのメタノールに溶解し、そしてその溶液を260mgの炭素上にパラジウム（10％）と共に混合する。その懸濁液を、水素摂取が155mlになるまで、水素雰囲気下で、大気圧下で４時間、振盪する。
その混合物を、セライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶液の除去の後、2.6gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタノエートを得る。150mlのジエチルエーテル中、2.6g（7.1mモル）のエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタノエートを、−10℃に、15分間にわたって冷却する。固体形での520g（14.2mモル）の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その混合物を、-15℃で1.5時間、撹拌し、続いて酢酸エチル及び水を連続的に滴下し、そして容易に濾過できる沈殿物が形成するまで、さらに１時間、撹拌する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。
シリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーによる分離により、2.1gの４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ=0.70 (m, 3H), 0.95-1.60 (m, 4H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.32 (dd, 0.5H), 2.48 (dd, 0.5H), 2.94 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.59 (s, 0.5H) 3.84 (s, 0.5H), 3.89 (s, 3H), 6.74 - 6.92 (m, 3H), 8.93 (s, 0.5H), 9.62 (s, 0.5H)。
300mg（0.97mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナール及び138mg（0.87mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、28mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.48mlのチタンtert−ブトキシドと共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、350mgの粗４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘプタン−２−オールを、粗生成物として得る。
粗イミンを35mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−20℃に冷却する。ジクロロメタン中、5.8ml（5.8mモル）の1MのBBr3溶液を５分間にわたって、ゆっくり滴下し、そして反応溶液を1.5時間にわたって室温に暖める。それを飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/イソプロパノール0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィー処理及びキラル定常相上での続くHPLC分離による精製により、16mgの生成物及び26mgのその対応する(5α,6α,8β)化合物（例62）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
例62：
Figure 2009532337
クロマトグラフィーによる分離の後、例61からの生成物として得られる(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
例63：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例61におけるのと同じ手段で、228mg（0.71mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘプタナール、150mg（0.85mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.5mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)ヘプタン-2-オールを得る。185mgのクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル ０〜25％）精製されたイミンを、３ml（３mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル ０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、27mgの生成物及び238mgのその対応する(5α,6α,8α)化合物（例64）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.98 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.43 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H)。
例64：
Figure 2009532337
 クロマトグラフィーによる分離の後、例63からの生成物として得られる(5α,6α,8α)-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H)1 1.48 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
例65：
Figure 2009532337
2-フルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-8-(プロプ-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
２−フルオロ−６−（２−メチル−１−メチレンプロピル）アニゾールを、塩化イドブチリル及び２−フルオロフェノールから、例61におけるのと同じ手段で調製することができる。788mgのイッテルビウム（III ）トリフルオロメタンスルホネートを、5mlのジクロロエタン中、1.8mlのエチルトリフルオロピルベート及び25g（12.9mモル）の２−フルオロ−６−（２−メチル−１−メチレンプロピル）アニソールと共に混合する。
その反応混合物を、100℃で16時間、加熱し、そして冷却した後、すぐにシリカゲル（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜8％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、2.55gのエチル４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを得、これを例61におけるのと同じ手段で、反応せしめ、４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールのジアステレオマー混合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.69 (d, 1.5H), 0.72 (d, 1.5H), 0.96 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H), 1.55 - 2.24 (m, 3H), 3.10- 3.30 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.78 - 7.08 (m, 3H), 9.05 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H)。
例61におけるのと同じ手段で、200mg（0.62mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、125mg（0.80mモル）の５−アミノ−２−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキノリン-5-イル）イミノ］5-メチル-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。229mgのクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル ０〜35％）精製されたイミンを、ジクロロメタン中、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/２−プロパノール ０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィー及び続く分離用HPLC(SunFire C18、水/メタノール)により、11mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.84 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 5.19 (br, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.88 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 8.16 (d, 1 H)。
例66：
Figure 2009532337
2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例61におけるのと同じ手段で、280mg（0.87mモル）の４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、175mg（1.1mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリン及び0.45mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-（3-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-5-メチル-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。360mgの得られるイミンを、ジクロロメタン中、６ml（６mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル ０〜70％）上でのカラムクロマトグラフィー及び続く分離用HPLC(SunFire C18、水/メタノール)により、６mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 2.12 (dd, 1 H), 2.21 (dd, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
例67：
Figure 2009532337
4-エテニル-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-2-オール：
例30Bにおけるのと同じ手段で、1.2mlのジクロロメタン中、50mg（0.12mモル）のシス−4’−［（８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）アミノ］−３、4’−ジヒドロ−3’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン−１，1’(2’H)−ナフタレン］−3’−オール（WO2005/034939号）を、0.6ml（0.6mモル）の1MのBBr3溶液と共に混合する。４時間の続く還流、次にシリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール10％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =2.08 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.93 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.83 (ddd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
例68：
Figure 2009532337
 5-｛[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例30Bにおけるのと同じ手段で、1.2mlのジクロロメタン中、50mg（0.12mモル）の５−｛3’, 4’−ジヒドロ−3’−ヒドロキシ−3’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１、1’（2’H）−ナフタレン−4’−イル］アミノ｝キノリン−２（1H）−オン（WO2005/034939号）を、0.6ml（0.6mモル）の1MのBBr3溶液と共に混合する。４時間の続く還流、次にシリカゲル（ヘキサン/２−プロパノール10％）上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、19mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =2.01 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 3H), 3.91 (m, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 5.82 (ddd, 1 H), 6.56 (m, 3H), 7.14 - 7.37 (m, 5H), 8.07 (d, 1 H)。
例69：
Figure 2009532337
5-｛[4-エチル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン：
13.6mg（34μモル）の5-｛[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オンを、RTでN2下で2mlのメタノールに溶解し、そしてその溶液を3mgのPd−C（10％）と共に混合する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層をメタノールにより十分にすすぎ、6mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.99 (t, 1.5H), 1.19 (t, 1.5H), 1.61 (dd, 0.5H), 1.75-2.20 (m, 2H), 1.92 (dd, 0.5H), 2.39 (dd, 0.5H), 2.60 (dd, 0.5H), 2.77 (m, 0.5H), 3.23 (m, 0.5H), 5.24 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.42 (d, 0.5H), 6.51 (d, 0.5H),6.55 (d, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H), 6.70 (d, 1 H), 7.11 (t, 0.5H), 7.13 (t, 0.5H), 7.24- 7.42 (m, 4H), 8.21 (d, 0.5H), 8.26 (d, 0.5H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である：
例70：
Figure 2009532337
 3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジオール；及び
例71：
Figure 2009532337
5-｛[7-クロロ-2,6-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン；及び
例72：
Figure 2009532337
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1 H)-オン；及び
例73：
Figure 2009532337
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン；及び
例74：
Figure 2009532337
5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]-アミノ｝イソクロメン-1-オン；及び
例75：
Figure 2009532337
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1H)-オン；及び
例76：
Figure 2009532337
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン1 -イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン；及び
例77：
Figure 2009532337
5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン；及び
例78：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン；及び
例79：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン。
例80：
Figure 2009532337
Figure 2009532337
Figure 2009532337
Figure 2009532337
本発明の立体異性体の顕著な性質が、従来技術（WO2005/034939号）の選択の化合物に比較しての本発明の典型的な選択の化合物により確信して示されている：TAT阻害からのIL-8阻害のインビトロ分離は、すべての場合、少なくとも５倍、高められた。
例81A及び81B：
Figure 2009532337
5-｛[(１R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒドを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］−アミノ｝1H−キノリン−２−オン（554.1mg、1.16mモル）を、5.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.81mlと共に少しずつ混合する。
5℃での3.5時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、31.2mg（5.6％）の非極性ジアステレオマー及び74.9mg（13.3％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例82A及び82Bに記載されている。
非極性ジアステレオマー（23.9mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、8.4mg（35.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−6.4°、メタノール）及び10.5mg（43.9％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋8.8°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例82A及び82B：
Figure 2009532337
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2β,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例81A及び81Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー65.3mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、31.9mg（48.9％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−93.3°、メタノール）及び32.4mg（49.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋97.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例83A及び83B：
Figure 2009532337
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒドを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−1H−キノリン−２−オン（485mg、1.03mモル）を、4.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.3mlと共に少しずつ混合する。5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、87.7mg（18.6％）の非極性ジアステレオマー及び62.9mg（13.４％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例84A及び84Bに記載されている。
非極性ジアステレオマー（77mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、38.2mg（49.6％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−8.5°、メタノール）及び35.9mg（46.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋9.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例84A及び84B：
Figure 2009532337
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例83A及び83Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー56.9mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、26.3mg（46.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−100.9°、メタノール）及び26.6mg（46.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋98.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例85A及び85B：
Figure 2009532337
 5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝２H−キノリン−２−オン（590mg、1.3mモル）を、5.9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.8mlと共に少しずつ混合する。
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、55.1mg（9.6％）の非極性ジアステレオマー及び27.9mg（4.9％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例86A及び86Bに記載されている。
非極性ジアステレオマー（49.6mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpac AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、22.4mg（45.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝＋96.6°、メタノール）及び20.9mg（42.1％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝-95.5°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例86A及び86B：
Figure 2009532337
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例86A及び86Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー21.6mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、9.2mg（42.6％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−0.9°、メタノール）及び9.5mg（44％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋2.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例87A及び87B：
Figure 2009532337
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝イソクロメン−１−オン（510mg、1.12mモル）を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.8mlと共に少しずつ混合する。
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、18.7mg（22％）の非極性ジアステレオマー及び113.9mg（２３．１％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例88A及び88Bに記載されている。
非極性ジアステレオマー（90mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpac AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、43.1mg（47.8％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝＋103.3°、メタノール）及び40.4mg（44.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝-104.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例88A及び88B：
Figure 2009532337
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
例87A及び87Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー82.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、37.5mg（45.6％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−104.4°、メタノール）及び40.8mg（49.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋103.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例89A及び89B：
Figure 2009532337
 4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 及び4-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（590mg、1.34mモル）を、5.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.4mlと共に少しずつ混合する。
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、36.3mg（6.4％）の非極性ジアステレオマー及び60.7mg（10.6％）の極性ジアステレオマー（個々の場合、セラミ体として）を得る。後者は、例90A及び90Bに記載されている。
非極性ジアステレオマー（30.8mg）を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpac AD-H 5μ、溶離剤：メタノール/エタノール）により分離する。これにより、15.2mg（49.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−1.7°、メタノール、（＋）−鏡像異性体よりもより強く着色された溶液）及び14.3mg（46.4％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋6.5°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例90A及び90B：
Figure 2009532337
4-｛[(1R,2S,4S)-)6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例89A及び89Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー46.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、22.5mg（48.7％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−94.1°、メタノール）及び17.4mg（37.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋110.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例91：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
２−クロロフェニルプロピオネート：
250mlのジクロロメタン中、２−クロロフェノール（100g、0.778モル）の10℃に冷却された溶液を、トリエチルアミン（120.7ml）と共にゆっくり混合する。60mlのジクロロメタン中、60.7mlの塩化プロピオニルの溶液を、前記混合物に１時間にわたってゆっくり滴下する。塩化プロピオニルの添加に続いて、その混合物をゆっくり室温にし、そして室温で合計５時間、撹拌する。
濾過による塩化トリエチルアンモニウムの除去に続いて、濾液を100mlのジクロロメタンにより希釈し、そして0.1Nの塩酸（500ml）、0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液（500ml）及び水（500ml）により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム（100g）上で３時間、乾燥する。乾燥剤を濾過により除去した後、溶媒を回転蒸発器上で除去する。黄色の油状残渣の減圧下での蒸留により、129.2g（90％の収率）の２−クロロフェニルプロピオネートを、無色の液体（bp90〜93℃/0.3mm）として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 1,20 (3H), 2,67 (2H), 7,23-7,45 (3H), 7,58 (1 H)。
3’−クロロ−2’−ヒドロキシプロピオフェノン：
150mlの乾燥o−ジクロロベンゼン中、無水三塩化アルミニウム（130g、0.974モル）を10℃に冷却し、そして２−クロロフェニルプロピオネート（100g、0.543モル）を、この反応混合物にゆっくり滴下する（15分）。その混合物を含むフラスコを、油浴において110〜120℃にゆっくり加熱する。この温度で、HClが発生し始める。次に温度を130〜140℃にゆっくり上昇せしめ、そしてその反応混合物をこの温度範囲内に３時間、保持する。油浴を除き、そしてバッチを冷却した後、過剰の塩化アルミニウムを、350gの粉砕された氷の添加、続いて、50mlの濃塩酸の添加により分解する。
反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（500ml）を添加する。有機相を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（500ml）及びブライン（500ml）により洗浄する。有機相を乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去した後、残渣をシリカゲル（溶離剤：トルエン）上でのクロマトグラフィー処理により精製する。これにより、10g（10％）の所望する化合物及びまた40g（40％）のその対応するレジオアイソマー5’−クロロ−3’−ヒドロキシプロピオフェンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1,26 (3H), 3,08 (2H), 6,87 (1 H), 7,58 (1 H), 7,72 (1 H), 12,96 (1 H)。
3’−クロロ−2’−メトキシプロピオフェノン：
70mlのアセトン中、3’−クロロ−2’−ヒドロキシプロピオフェノン（10g、54.3mモル）及び炭酸カリウム（17.5g）を、7mlのジメチルスルフェートと共に混合する。その反応混合物を、還流下で３時間、煮沸する。室温に冷却した後、バッチを、セライトを通しての吸引濾過にゆだね、そしてフィルターケークをジエチルエーテルにより洗浄する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残存する黄色の油状物を、200mlのジエチルエーテルにより希釈し、そして有機相を0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液（100ml）及びブライン（100ml）により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、無色の油状物として、所望の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=1.19 (3H), 2,96 (2H), 3,87 (3H), 7,10 (1 H),7,32- 7,55 (2H)。
メチル（E, Z）−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンテノエート：
鉱油中、水素化ナトリウム（4.33g、60％の強度）をまず取り、そして前記油を除去するためにヘキサンにより３度、洗浄する。残存するヘキサンを真空下で除去した後、残存する水素化ナトリウム（2.82g、約90mモル）を100mlのテトラヒドロフランと共に混合し、そしてその懸濁液を0℃に冷却する。トリメチルホスホノアセテート（13.3g、63.2mモル）の滴下（20分）の後、その混合物を0℃に再び冷却し、そして続いて、80mlのテトラヒドロフラン中、3’−クロロ−2’−メトキシプロピオフェノン（9.4g、47.47mモル）の溶液を滴下する（20分）。
反応混合物が室温に達した後、続いてバッチを還流下で３時間、煮沸する。室温に冷却した後、150mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてその混合物をジエチルエーテル（500, 200, 200ml）により３度、抽出する。組み合わされた有機抽出物をブライン（160ml）により洗浄する。水性相をさらに、ジエチルエーテル（３×100ml）により抽出する。集められた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、淡黄色の油状物を得、これをシリカゲル（溶離剤：トルエン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、E/Z混合物として標記化合物9.4g（78％）を単離する。
メチル３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタノエート：
500mlの無水メタノール中、メチル（E, Z）−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンテノエート（9g、35.43mモル）の撹拌された溶液を、窒素下でマグネシウム（2.10g、87.5mモル）と共に混合する。この反応混合物を、マグネシウムの完全な溶解のために2.5時間、撹拌する。この間、温度は10℃に維持される（氷浴）。続いて、その反応混合物を、氷冷却された3Nの塩酸300ml中に注ぐ。その混合物を、透明な溶液を得るために激しく撹拌する。
次に、その酸性溶液を、pHを8.5〜9.0にするために3Nの水酸化アンモニウムにより処理する。ジエチルエーテル（200, 200, 200ml）による抽出の後、組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。残存する淡黄色の油状物を、シリカゲル（溶離剤：トルエン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、7.2g（80％）の所望する純粋化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,84 (3H), 1 ,45-1 ,89 (2H), 2,50-2,73 (2H), 3,43- 3,69 (4H), 3,90 (3H), 6,93-7,12 (2H), 7.25 (1 H)。
３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタン酸：
40mlのメタノール中、メチル３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタノエート（7.2g、28.13mモル）及び16mlの水中、水酸化カリウム（4.3g）の混合物を、エステルがもはや存在しなくなるまで（約５時間）、アルゴン下で、還流下で加熱する。メタノールを真空下で除去し、そして残存する混合物を、希塩酸によりpH1に酸性化する。ジエチルエーテル（４×50ml）による抽出に続いて、組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、6.5g（95％）の所望する酸を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 0,74 (3H), 1 ,32-1 ,79 (2H), 2,35-2,68 (2H, 溶媒のシグナルの一部下), 3,30 (1 H, 溶媒の水シグナルの下), 3,78 (3H), 7,08 (1 H), 7,12-7,38 (2H), 12,04 (1 H)。
４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘキサノン：
50mlのジクロロメタン中、３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ペンタン酸（6.5g、26.86mモル）の溶液を、塩化オキサリル（8.5g）と共に混合し、そして次にその化合物を室温で２時間、撹拌する。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去する。得られる混合物を−60℃に冷却する。連続して、無水トリフルオロ酢酸（50g）及びピリジン（10.5g）を添加する。バッチをゆっくり−20℃にし、そしてその温度で４時間、維持する。5mlの水を添加（ゆっくり）した後、その混合物をジクロロメタンにより希釈し、そしてバッチをブラインにより洗浄する。洗浄されたバッチを硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残留物を、シリカゲル（溶離剤、トルエン）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、4.9g（62％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,88 (3H), 1 ,52-1 ,83 (2H), 3,00-3,10 (2H), 3,64 (1 H), 3.95 (3H), 6.97-7.12 (2H), 7,29 (1 H)。
４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
無水エタノール中、トシルメチルイソシアニド（3.8g）及び４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘキサノン（4.9g、25mモル）の撹拌された溶液を、タリウムエトキシド（I）（5.2g）と共に混合する。前記混合物を室温で３時間、撹拌した後、得られる固形物を吸引濾過により単離する。濾液を水により希釈し、そしてジエチルエーテルにより抽出する。有機相を乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去した後、粗５−［２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ブチル］４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（黄色の油状物）を、さらに精製しないで次の段階に使用する。
THF（30ml）中、５−［２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ブチル］４−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの溶液を、2NのHCl（10ml）と共に混合する、その混合物を50〜60℃で一晩、撹拌する。水（150ml）による希釈及びジエチルエーテルによる抽出の後、組み合わされた有機抽出物を水及びブラインにより洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。シリカゲル（溶離剤、トルエン）上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により、2.7g（50％）の所望する化合物を、２種のジアステレオマーのラセミ混合物として得る。下記1H−NMRスペクトルは、混合物についてのシグナルを説明する：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,69-0,89 (共に3H), 1 ,45-1 ,90(共に2H), 2,22-2,52 (2H), 3,02, 3,15 (共に1 H), 3,87 (3H), 3,80, 4,10 (共に1 H), 6,97-7,14 (共に2H), 7,20-7,32 (共に1H), 8,98, 9,72 (共に1H)。
５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（500mg、1.54mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（246.6mg、1.54mモル）及び2.3mlの氷酢酸を室温で３日間、撹拌する。溶媒をトルエンにより３度、除去する。続いて得られる残渣をクロマトグラフィー（Flashmaster）（溶離剤、ヘキサン/酢酸エチル）により精製する。これにより、573.7mg（79.8％）の所望する化合物を、ラセミ性ジアステレオマー混合物として単離する。
５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン（410mg、0.88mモル）を3.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.78mlと共に0℃で混合する。０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次の20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに、酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を水（30ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった溶離剤系）により、15.1mg（3.8％）の非極性ジアステレオマー及び62.9mg（15.8％）の極性ジアステレオマーを得る（例92における特徴化）（個々の場合、ラセミ体として）。
例91A及び91B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例91に記載される非極性ジアステレオマー12mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、5.8mg（48.3％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−18.1°、メタノール）及び5.6mg（46.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋16.8°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例92：
Figure 2009532337
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例91に記載されている。62.9mg（15.8％）の所望する化合物を、単離した。
例92A及び92B：
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例92に記載される極性ジアステレオマー58mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、28.1mg（48.5％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−97.3°、メタノール）及び23.6mg（40.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋110.2°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例93：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（490mg、1.01mモル）を、4.4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.1mlと共に少しずつ混合する。
０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、53.9mg（11.3％）の非極性ジアステレオマー及び63mg（13.2％）の極性ジアステレオマー（特徴化は例94に存在する）（個々の場合、セラミ体として）を得る。
例93A及び93B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例93に記載される非極性ジアステレオマー41.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、18mg（43.7％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−21.2°、メタノール）及び18.7mg（45.4％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋22.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例94：
Figure 2009532337
 5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例93に記載されている。63mg（13.2％）の所望する化合物を、単離した。
例94A及び94B：
5-｛[(1R,2S,4S-)6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2, 5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例94に記載される極性ジアステレオマー53mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、22.7mg（42.9％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝−109.3°、メタノール）及び24.5mg（45.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−111.8°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例95：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン（590mg、1.26mモル）を、5.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.64mlと共に少しずつ混合する。
０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、42.8mg（７．５％）の非極性ジアステレオマー及び104.6mg（18.3％）の極性ジアステレオマー（特徴化は例96に存在する）（個々の場合、セラミ体として）を得る。
例95A及び95B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例95に記載される非極性ジアステレオマー342mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、17.9mg（52.7％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋103.0°、メタノール）及び14.2mg（41.8％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−106.2°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例96：
Figure 2009532337
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン：
この化合物の合成は、例95に記載されている。104.6mg（18.3％）の所望する化合物を、単離した。
例96A及び96B：
5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例96に記載される極性ジアステレオマー94.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、40.4mg（42.8％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−14.2°、メタノール）及び48.6mg（48.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋14.1°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例97：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝イソクロメン−１−オン（659mg、1.39mモル）を、6.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.89mlと共に少しずつ混合する。０〜5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、56.6mg（９％）の非極性ジアステレオマー及び214.1mg（34％）の極性ジアステレオマー（特徴化は例98に存在する）（個々の場合、セラミ体として）を得る。
例97A及び97B：
5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン及び5-｛[(1S, 2R, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン：
例97に記載される非極性ジアステレオマー42mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、18.4mg（43.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋104.2°、メタノール）及び11.8mg（28.1％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−101.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例98：
Figure 2009532337
 5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン：
この化合物の合成は、例97に記載されている。214.1mg（34％）の所望する化合物を、単離した。
例98A及び98B：
5-｛[(1R, 2S, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン及び5-｛[(1S, 2R, 4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-4-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
例98に記載される極性ジアステレオマー189mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、87.6mg（46.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−25.4°、メタノール）及び86.9mg（46.0％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋29.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例99：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ-1,3-ジヒドロインドール-2-オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−1,3-ジヒドロインドール−2-オン（535mg、1.189mモル）を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.76mlと共に少しずつ混合する。
5℃での３時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、32.6mg（6.3％）の非極性ジアステレオマー及び125.5mg（24.2％）の極性ジアステレオマー（両者とも、セラミ体として）を得る。極性ジアステレオマーの特徴化は例100に記載される。
例99A及び99B：
4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-｛[（1S,2R,4S）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例99に記載される非極性ジアステレオマー25.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、7.8mg（31％）の１つの鏡像異性体（保持期間：10.3〜12.5分）及び7.1mg（28.2％）の他の鏡像異性体（保持期間：13〜16.3分）を得る。溶液が緑色の着色を有するので、光学回転を記録することは不可能である。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例100：
Figure 2009532337
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン：
この化合物の合成は、例99に記載されている。125.5mg（24.2％）の所望する化合物を、単離した。
例100A及び100B：
4 -｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例100に記載される極性ジアステレオマー115.6mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、46.8mg（40.5％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋110.8°、メタノール）及び54.6mg（47.2％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−84.7°、メタノール）を得る。強く異なった光学回転は、測定溶液間での着色の差異により説明され得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例101：
Figure 2009532337
 5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例91に記載されるアルデヒド及び５−アミノ-７-フルオロ-１H−キノリン−２-オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−７-フルオロ-１H−キノリン−２-オン（490mg、1.01mモル）を、８mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.06mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での３時間、−40℃〜０℃での２時間、０℃〜室温での１時間及び室温での18時間のの撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（100ml）により抽出する。
組み合わされた有機抽出物を、水（40ml）により２度及びブライン（40ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、１つの画分235.6mg（62.1％）及び追加の画分86.9mg（22.9％）の所望の化合物を、個々の場合、組成において異なるジアステレオマー混合物として得る。ジアステレオマー（235.6mgを有する画分）を、HPLC(Xbridge C 185μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により分離する。これにより、112.4（29.6％）の所望の化合物、及び位置４でエピマー性である化合物70.1mg（18.5％）（特徴化は例102に記載される）を得る（両者とも、セラミ体として）。
例101A及び101B：
5-｛[( 7R.2S, 4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛［(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例101に記載されるジアステレオマー111mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、52.5mg（31％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−33.4°、メタノール）及び50.6mg（45.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋35.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例102：
Figure 2009532337
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例101に記載されている。170.1mg（18.5％）の所望する化合物を、単離した。
例102A及び102B：
(1R,2S,4S-)-5-｛[6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛［(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例102に記載されるジアステレオマー120mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IB 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、53.3mg（44.3％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋78.2°、メタノール）及び52.7mg（43.8％）の（-）−鏡像異性体（[α]D＝−79.3°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例103：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ-７-フルオロ-１H−キノリン−２-オンから調製された、５−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ペンチリデン］アミノ｝−７-フルオロ-１H−キノリン−２-オン（382mg、0.81mモル）を、8.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.1mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での３時間、−40℃〜０℃での２時間、０℃〜室温での１時間及び室温での18時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（100ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（40ml）により２度及びブライン（40ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、所望の化合物及び位置４でエピマー性である化合物からなるジアステレオマー混合物330.7mgを得る。ジアステレオマーを、HPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により分離する。これにより、191.8（51.8％）の所望の化合物、及び位置４でエピマー性である化合物95.9mg（24.9％）（特徴化は例104に記載される）を得る（両者とも、セラミ体として）。
例103A及び103B：
5-｛［(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R, 4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例103に記載されるジアステレオマー160mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak OD-H、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、81mg（50.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋25.8°、メタノール）及び79.6mg（49.8％）の（-）−鏡像異性体（[α]D＝−28.4°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例104：
Figure 2009532337
5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例103に記載されている。95.9mg（24.9％）の所望する化合物を、単離した。
例104A及び104B：
5-｛[ (1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例104に記載されるジアステレオマー80mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak OD-H、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、40.1mg（50.1％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋70.2°、メタノール）及び39.2mg（49％）の（-）−鏡像異性体（[α]D＝−67.2°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例106：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
その対応するアルデヒド及び５−アミノインダゾールから調製された、1,1,1−トリフルオロ−２−［（インダゾール−５−イルイミノ）メチル］−４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール（760mg、1.73mモル）を、7.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液17.28mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での３時間、−40℃〜０℃での２時間、０℃〜室温での１時間及び室温での18時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（100ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（40ml）により２度及びブライン（40ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上での反復かされたクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、所望の化合物74.3mg（10.1％）及び位置４でエピマー性である化合物（個々の場合、ラセミ体として）を得る。後者の化合物は例107に特徴付けられている。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ= 1 ,06 (3H), 1 ,86 (1 H), 1 ,95-2,11 (2H), 2,32 (1 H), 3,05 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,95-7,07 (3H), 7,32 (1 H), 7,80 (1 H)。
例107：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
この化合物の合成は、例106に記載されている。236.4mg（32.1％）の所望する化合物を、単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,92 (3H), 1 ,73 (1 H), 1 ,87-2,051 (2H), 2,32 (1 H), 3,33 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,91 (2H), 7,06 (1 H), 7,34 (1 H), 7,74 (1 H)。
例108：
Figure 2009532337
6-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン：
例91に記載されるアルデヒド及び６−アミノ−４−メチルベンゾ［ｄ］［１,2］−オキサジン−１−オンから調製された、６−｛［４−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝−４-メチルベンゾ［ｄ］［１,2］−オキサジン−１−オン（170mg、0.35mモル）を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.52mlと共に少しずつ混合する（20分以上にわたって）。−40℃での２時間、−40℃〜−20℃での１時間、−20℃〜−10℃での１時間、及び−10℃〜０℃での１時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル（50ml）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、水（20ml）により２度及びブライン（20ml）により１度洗浄し、乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（単離物NH2、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、所望の化合物10.2mg（6.2％）（わずかに汚染されている）及び位置４でエピマー性である化合物（個々の場合、ラセミ体として）26.4mg（16％）を得る。後者の化合物は例109に特徴付けられている。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,13 (3H), 1 ,75-2,28 (3H), 2,38 (1 H), 2,49 (1 H), 3,1 1 (1 H) 5,24 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06 (1 H), 7,15 (1 H), 7,30 (1 H), 8,05 (1 H)。
例109：
Figure 2009532337
6-｛[( 1α,2α, 4β)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン：
この化合物の合成は、例108に記載されている。26.4mg（１６％）の所望する化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,99 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,98-2,15 (2H), 2,36-2,51(4H)、3,37 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,22 (1 H), 6,81 (1 H), 7,02 (1 H), 7,15 (1 H), 7,25 (1 H), 8,08 (1 H)。
例110：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
（３−イソプロピルフェニル）アセテート：
３−イソプロピルフェノール（40g、293.7mモル）を、287mlのジクロロメタンに溶解する。室温でピリジン（32.17ml、399.43mモル）を添加する。この添加の間、温度は29℃に上昇する。15分の撹拌の後、反応混合物を10〜15℃に冷却し、そして塩化アセチル（26.2ml、367.13mモル）を、20分間にわたって滴下する。一晩の撹拌の後、その反応混合物を、190mlの2NのHCl及び氷の混合物上に注ぐ。20分間の撹拌の後。有機相を分離し、そして水性相を500mlのジクロロメタンにより抽出する。組み合わされた有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製する。これは、48.45g（92.6％）の所望するエステルを単離する。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ= 1,27 (6H)1 2,30 (3H), 2,91 (1 H), 6,89-6,97 (2H)、7,10 (1 H), 7,30 (1 H)。
4’−イソプロピル−2’−ヒドロキシアセトフェノン：
三塩化アルミニウム（35.16g、263.68mモル）を、110mlの１，２−ジクロロベンゼンに導入する。この混合物に、94mlの１，２−ジクロロベンゼン中、（３−イソプロピルフェニル）アセテート（48.45g、271.84mモル）を、15分間にわたって滴下する。この添加の間、温度は40℃に上昇する。100℃での17時間の撹拌の後、反応混合物を冷却し、そして230mlの4NのHCl及び氷の混合物上に注ぐ。ジエチルエーテルによる抽出（300mlで３度）の後、組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理する。収率は84.6％（41g）である。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,90 (1 H), 6,78 (1 H), 6,85 (1 H), 7,65 (1 H)。
4’−イソプロピル−2’−メトキシアセトフェノン：
4’−イソプロピル−2’−ヒドロキシアセトフェノン（33.4g、187.4mモル）を、アセトン（233ml）に溶解する。K2CO3（51.8g、374.8mモル）及びヨウ化メチル（23.33ml、374.8mモル）の添加の後、バッチを還流下で３日間、加熱する。その反応混合物を冷却し、そしてガラス繊維フィルターを通して濾過し、そして残渣を冷アセトンにより洗浄する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）。これは、31.85g（88.4％）の所望する化合物を単離する。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,93 (1 H), 3,93 (3H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,72 (1 H)。
４−イソプロピル−２−メトキシ−１−（１−メチルプロペニル）ベンゼン：
臭化エチルトリフェニルホスホニウム（67.49g、181.79mモル）を、675mlのテトラヒドロフランに導入する。この白色懸濁液を、-5℃〜0℃の温度で、カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中、0.5M溶液363.57ml、181.79mモル）と共に30分間にわたって混合する。次に得られる赤色の懸濁液を室温で2.5時間、撹拌する。280mlのテトラヒドロフラン中、4’−イソプロピル−2’−メトキシアセトフェノン（23.3g、121.19mモル）の溶液の滴下の後、その温度を29℃に下げる。オレンジ−褐色の反応混合物を室温で４日間、撹拌する。バッチを100mlの水中に注ぎ、そして酢酸エチル（250ml）と共に混合する。
10分間の撹拌の後、有機相を分離し、そして水（40ml）及びブライン（40ml）により洗浄する。乾燥（Na2SO4）及び回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理する。これは、100％以上（26.44g）の生成物を、E/Z混合物として単離するが、但し、立体異性体の１つが卓越している。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,29 (6H), 1 ,50 (3H), 2,00 (3H), 2,92 (1 H), 3,82 (3H), 5,60 (1 H), 6,73-6,85 (2H), 6,97 (1 H)。
エチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエート：
116mlのジクロロメタン中、イッテルビウム（III ）トリフルオロメタンスルホネート（3.25g、5.23mモル）を、エチルトリフルオロピルベート（9.55ml、78.5mモル）と共に室温で混合する。29.5mlのジクロロメタン中、４−イソプロピル−２−メトキシ−１−（１−メチルプロペニル）ベンゼン（10.7g、52.37mモル）の溶液の添加の後、その反応混合物を室温で２日間、撹拌する。同時に、第２バッチを、同じ量を用いて同じ条件下で行う。水（100ml）を、それらの２つの反応の個々に添加する。さらなる作業のために、２つのバッチを組合す。
ジクロロメタン相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（300ml）によりさらに抽出する。組合わされた有機抽出物を、水（100ml）及びブライン（100ml）により洗浄し、そして次に、乾燥する（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）上での反復されたクロマトグラフィー処理により精製する。次の段階に使用されるエン生成物の収量は9.08gであり、わずか40％が記載される化合物であり、そして60％がその対応するエチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペント−４−エノエートである。
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１−オール：
エチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセン−４−エノエート及びエチル４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペント−４−エノエートの上記混合物（9.05g、24.18mモル）を、ジエチルエーテル（235ml）に溶解する。水素化リチウムアルミニウム（1.83g、48.34mモル）を、5℃で30分間にわたって、少しずつ添加する。その反応混合物を室温で2.5時間、撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（12ml）を、氷冷却下で滴下する。
氷浴の除去の後、その反応混合物を室温で２時間、激しく撹拌する。沈殿物を、ガラス繊維フィルター上で吸引濾過し、そして残渣をジエチルエーテル（200ml）により洗浄する。有機相をブライン（50ml）により２度、洗浄し、そして次に乾燥する（Na2SO4）。シリカゲル（溶離剤、酢酸エチル/ヘキサン）上でのクロマトグラフィー処理により、４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エン−１−オールの混合物（25：75比率）5.62g（69.9％）及び2.22g（27.6％）の追加の混合物（65：35の比率）を得る。
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）へキサン−１−オール：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペント−４−エン−１−オールの混合物（4.6g、13.84mモル）を、エタノール（100ml）に溶解する。10％Pd/C（0.7g）の添加の後、水素を、バルーンを通して、４時間、反応混合物中に導入する。触媒を、吸引（ガラス繊維フィルター）により濾過し、そして沈殿物をエタノールにより洗浄する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣（4.59g、99.2％）を、次の段階において粗形で使用する。それは、４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オールの混合物（30：70の比率）から成る。
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）へキサン−１−オール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタン−１−オールの上記混合物（5.35g、16mモル）を、ジクロロメタン（164ml）に溶解する。ジメチルスルホキシド（54.8ml）及びトリエチルアミン（11.1ml）の添加の後、SO3/ピリジン複合体（6.37g、40mモル）を、40分にわたって少しずつ添加する。
室温での４時間の撹拌の後、バッチを、飽和NH4Cl溶液及び氷の混合物上に注ぐ。その混合物を、ジエチルエーテル（それぞれ250ml）により２度、抽出し、そして組合された抽出物をブライン（それぞれ50ml）により２度、洗浄する。蒸発による溶媒の除去の後、残渣をシリカゲル（溶離剤：ヘキサン/ジエチルエーテル）上でクロマトグラフィー処理する。これは、２種のアルデヒド、すなわち４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物3.05g（57％）を単離する。
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（600mg、1.8mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（287.4mg、1.79mモル）及び2.67mlの酢酸を、室温で３日間、撹拌する。その反応混合物をトルエンにより３度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（Flashmaster, 溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）。これにより、732.8mg（86.1％）の所望するイミンを、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物の形で単離する。
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物（580mg、1.22mモル）を、5.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.22mlと共に−10℃で混合する。-10〜-15℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。
酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, ジクロロメタン/メタノール）により、17.2mg（6.11％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ= 0,98-1 ,12 (9H), 1 ,87 (1 H), 1 ,95-2,15 (2H),2,36 (1 H), 2,59 (1 H), 2,94 (1 H), 5,04 (1 H), 6,45 (1 H), 6,51-6,74 (4H), 7,34 (1 H), 8,18 (1 H)。
例111：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（600mg、1.8mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（287.4mg、1.79mモル）及び2.67mlの酢酸を、室温で11日間、撹拌する。その反応混合物をトルエンにより３度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（Flashmaster, 溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン）。
これにより、554.1mg（65.1％）の所望するイミンを、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物の形で単離する。
５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの混合物（580mg、1.22mモル）を、5.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.22mlと共に−10℃で混合する。-10〜-15℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった溶離剤システム）により、30.1mg（11.25％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ= 0,91 (3H), 1 ,00-1 ,09 (6H), 1 ,69 (1 H), 1,88-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,62 (1 H), 3,24 (1 H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,44-6,51 (2H), 6,58 (1 H), 6,60-6,70 (2H), 7,32 (1 H), 8,20 (1 H)。
例112：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-エチル-3-イソプロピル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンの混合物から調製された、１，１，１−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）へキサン−２−オール及び１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ペンタン−２−オールの混合物（558.2mg、1.18mモル）を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.79mlと共に-20℃で混合する。
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、30.5mg（11.3％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ= 0,92 (3H), 1 ,00-1 ,08 (6H), 1 ,70 (1 H), 1 ,91-2,08 (2H), 2,38 (1 H), 2,60 (1 H), 3,29 (1 H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,12 (1 H), 6,55-6,65 (2H), 6,78 (1 H), 7,13 (1 H), 7,74 (1 H), 9,59 (1 H)。
例113：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−2H−キノリン−１−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オンの混合物（500.8mg、1.06mモル）を、4.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.6mlと共に−20℃で混合する。
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、29.1mg（12％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 0,96-1 ,08 (6H), 1 ,69 (1 H), 1 ,91-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,60 (1 H), 3,25 (1 H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,98 (1 H), 6,58 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81-6,93 (2H), 7,13 (1 H), 7,32 (1 H), 7,62 (1 H)。
例114：
Figure 2009532337
4-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例110に記載されるアルデヒド及び４−アミノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１,３−ジヒドロインドール−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの混合物（578.6mg、1.26mモル）を、5.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.5mlと共に−20℃で混合する。
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上でのクロマトグラフィー処理（NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、38.6mg（13.6％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,90 (3H)1 1 ,03-1 ,1 1 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,83-2,00 (2H), 2,30 (1 H), 2,65 (1 H), 3,19-3,40 (3H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,29 (1 H), 6,35 (1 H), 6,55 (1 H), 6,69 (1 H), 7,03 (1 H)。
例115：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−イソクロメン−１−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−イソクロメン−１−オンの混合物（678.4mg、1.42mモル）を、6.22mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液14.3mlと共に−20℃で混合する。
-20〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上での反復されたクロマトグラフィー処理（NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、9.2mg（2.8％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 0,98-1 ,11 (6H), 1 ,67 (1 H), 1 ,99-2,05 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,97 (1 H), 6,56- 6,62 (2H), 6,87 (1 H), 7,02 (1 H), 7,31-7,45 (2H), 7,58 (1 H)。
例116：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例110に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（680mg、1.38mモル）を、6.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.81mlと共に−10℃で混合する。
-10〜＋５℃の温度範囲での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を、水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。Flashmaster上での反復されたクロマトグラフィー処理（異なった相、異なった溶離剤）により、31mg（9.4％）の所望する化合物及び位置４でエピマー性である化合物9.9mg（3％）を得る（特徴化は例117に存在する）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 1 ,00-1 ,10 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,88-2,03 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,92 (1 H), 6,39 (1 H), 6,49-6,63 (3H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H)。
例117：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
この化合物の合成は、例116に記載されている。9.9mg（３％）の所望する化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,05-1 ,18 (9H), 1 ,91 (1 H), 2,04-2,20 (2H), 2,40 (1 H), 2,67 (1 H), 2,99 (1 H), 4,99 (1 H), 6,50-6,69 (4H)1 7,28 (1 H), 8,20 (1 H)。
例118：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1g（2.93mモル）の４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオール（例110に記載される順序に類似して調製される：その対応するフェノールのアセチル化、アセチル基のFries置換、フェノールのエーテル化、Wittig反応、エン反応、エステルのアルコールへの還元）を、従来のようにして、SO3/ピリジン複合体と反応せしめる。
室温での３時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液及び氷の混合物上に注ぐ。それをメチルtert−ブチルエーテルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより２度、洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン/酢酸エチル）により精製する。これにより、290mg（29.2％）の所望するアルデヒドを、２種のジアステレオマー（個々の場合、ラセミ体として）の混合物として得る。
５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（290mg、0.86mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（137.4mg、0.86mモル）及び3mlの酢酸を、室温で２時間撹拌する。その反応混合物を、トルエン及びジクロロメタンにより２度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する(Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール)。これにより、327.8mg（79.5％）の所望するイミン、すなわち５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンを、２種のジアステレオマー（個々の場合、ラセミ体として）の混合物として単離する。
前記セクションにおいて記載されるイミン、５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン（327.8mg、0.68mモル）を、3.2mmのジクロロメタンに導入し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、BBr3の１M溶液6.82mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣をクロマトグラフィー処理する。反復されたクロマトグラフィー処理（種々のシステム、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、9.3mg（2.9％）の所望する化合物（汚染されている）及び位置４でエピマー性である化合物39.2mg（12.3％）を単離する（例119を参照のこと）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,08 (3H), 1 ,85-2,10 (3H), 2,22 (3H), 2,40 (1 H),3,01 (1 H), 5,08 (1 H), 6,48 (1 H), 6,59 (1 H), 6,68 (1 H), 6,82 (1 H), 7,38 (1 H), 8,19 (1 H)。
例119：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
標記に同定される化合物39,2mg（12.3％）を、ラセミ体の形で得た（例118を参照のこと）。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
例119A及び119B：
5-｛[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例119に記載される化合物104mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、43.2mg（41.5％）の１つの鏡像異性体（保持時間：10.5−12.7分）及び40.7mg（45.2％）の他の鏡像異性体（保持時間：15.1−18分）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例120：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−2H−キノリン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−2H−キノリン−１−オン（366mg、0.76mモル）を、3.7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.62mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を反復してクロマトグラフィー処理する。これにより、10.5mg（３％）の所望する化合物（わずかに汚染されている）及び位置４でエピマー性である化合物12.7mg（３．６％）を単離する（例121を参照のこと）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,09 (3H), 1 ,82-2,11 (3H), 2,22 (3H), 2,39 (1 H), 3,02 (1 H), 5,03 (1 H), 6,79-6,83 (2H), 7,07 (1 H), 7,13 (1 H), 7,38 (1 H), 7,69 (1 H)。
例121：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
標記に同定される化合物12.7mg（3.6％）を、ラセミ体の形で得た（例120を参照のこと）。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
例121A及び121B：
5-｛[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
例121に記載される化合物64mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、28.1mg（43.9％）の１つの鏡像異性体（保持時間：13.8−16分）及び33.3mg（52％）の他の鏡像異性体（保持時間：16−20分）を得る；まだ、13.6％の汚染性不純物及び1.6％の、短い保持時間を有する鏡像異性体を有する）。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例122：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝イソクロメン−１−オン（408.6mg、0.85mモル）を、４mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.5mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を反復してクロマトグラフィー処理する。これにより、20.7mg（5.2％）の標記化合物（汚染されている）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,08 (3H), 1 ,80-2,12 (3H), 2,22 (3H), 2,49 (1 H), 3,03 (1 H), 5,03 (1 H), 6,65 (1 H), 6,83 (1 H), 7,18 (1 H), 7,30-7,45 (2H), 7,58 (1 H)。
例123：
Figure 2009532337
4-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝１,３−ジヒドロインドール−２−オン（295.8mg、0.63mモル）を、３mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液6.3mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を反復してクロマトグラフィー処理する。これにより、19.1mg（6.6％）の標記化合物を単離する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,90 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,22 (3H), 2,30 (1 H), 3,25-3,43 (3H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,28-6,32 (2H), 6,89 (1 H), 7,05 (1 H)。
例124：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（628.8mg、1.26mモル）を、7.3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.6mlと共に-40℃で混合する。
-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣を２度、クロマトグラフィー処理する（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、52.8mg（8.6％）の標記化合物を単離する。
例124A及び124B：
5-｛[ (1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[ (1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例124に記載される化合物35.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、14.5mg（41％）の１つの鏡像異性体（保持時間：9.1−10.4分）及び17.5mg（49.4％）の他の鏡像異性体（保持時間：10.9−１３．２分）を得る；まだ、13.6％の汚染性不純物及び1.6％の、短い保持時間を有する鏡像異性体を有する）。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例125：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-3-クロロ-8-エチル-2-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンから調製された1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）メチル］−４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール（353.1mg、0.74mモル）を、3.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.36mlと共に-20℃で混合する。
-20〜+10℃の範囲の温度での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒を除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、34.6mg（10.1％）の所望の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,95 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,85-2,07 (2H), 2,23 (3H), 2,38 (1 H), 3,35 (1H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,09 (1 H), 6,76 (1 H), 6,82 (1 H), 7,18 (1 H), 7,78 (1 H), 9,59 (1 H)。
例126：
Figure 2009532337
5-｛[( 1α,2α, 4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（367.3mg、0.74mモル）を、８mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.36mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度範囲での３時間の撹拌の後、反応を室温にする。室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。
組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして残渣を、溶媒の回転蒸発器上での除去の後、クロマトグラフィー処理する（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、304.9mg（85.4％）の所望する化合物の混合物（位置４でエピマー性である化合物を有する）の形で単離する。この混合物100mgをHPLC(Kromasil NH2 ５μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、28.7mg（２７．３％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性である化合物38.7mg（36.9％）を得る（例127）。
例126A及び126B：
5-｛[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例126に記載される化合物17.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-Hμ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、5.3mg（31.2％）の１つの鏡像異性体（保持時間：8.8−11.5分）及び5.0mg（29.4％）の他の鏡像異性体（保持時間：13.7−15.8分）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例127：
Figure 2009532337
5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
標記に同定される化合物38.7mg（36.9％）を、ラセミ体の形で得た（例126を参照のこと）。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
例127A及び127B：
5-｛[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例127に記載される化合物27.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak IA 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、7.7mg（28.3％）の１つの鏡像異性体（保持時間：11.2−14.5分）及び10.4mg（38.2％）の他の鏡像異性体（保持時間：14.5−17.9分）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例128：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン（366.5mg、0.76mモル）を、3.7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.62mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。
組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去する。反復したクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、5.2mg（1.6％）の標記化合物を得る。脱クロロ化合物が、たぶん還元段階の1つにおいて、アルデヒドの合成の間、形成した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,09 (3H), 1 ,83-2,13 (3H), 2,18 (3H), 2,40 (1 H), 3,08 (1 H), 5,03 (1 H), 6,68 (1 H), 6,79 (1 H), 6,85 (1 H), 7,02-7,13 (2H), 7,33 (1 H), 7,65 (1 H)。
例129：
Figure 2009532337
5-｛[4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン：
例118に記載されるアルデヒド及び５−アミノイソクロメン−１−オンから調製された５−｛［４−（４−クロロ−３−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−イソクロメン−１−オン（408.6mg、0.85mモル）を、４mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.48mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去する。反復したクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、13.3mg（3.6％）の標記化合物を立体異性体混合物として得る。この脱クロロ化合物が、たぶん還元段階の1つにおいて、アルデヒドの合成の間、形成した。
例130：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
150mgのジクロロメタン及び16.6mlのピリジン中、18.6g（147mモル）の３−フルオロ−２−メチルフェノール（Lockなど. Chem. Ber. 1936, 69, 2253-55）を、13.5ml（155mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を２時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、20.6gの３−フルオロ−２−メチルフェニルプロピオネートを得る。12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、20.6g（113mモル）の３−フルオロ−２−メチルフェニルプロピオネートを、12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、15.1g（113mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で６時間、撹拌する。
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10〜20％）により精製し、19gの１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得る。7.96g（43.8mモル）の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを、65mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、11.3gの炭酸カリウム及び4.96ml（79mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で20時間、煮沸し、そして16時間後、追加の3gの炭酸カリウム及び1.5ml（22mモル）のヨウ化メチルを添加する。溶媒のほとんどを除去し、そして残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。
抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の真空下での除去の後、7.9gの１−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得る。27.3g（416mモル）の亜鉛ダスト及び570mg（2.05mモル）の塩化鉛（II）を211mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、25.4ml（264mモル）のジブロモメタンと共に室温で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、続いてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液49ml（49mlモル）を0℃で滴下する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。
28mlのTHF中、9.5g（48mモル）の１−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その混合物を室温で、さらに２時間、撹拌する。その反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜20％）により精製し、5.7gの３−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ = 1.01 (t, 3H), 2.20 (d, 1 H), 2.47 (qdd, 2H), 3.68 (s, 1 H), 5.02 (ddd, 1 H), 5.14 (ddd,1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H)。
5.7g（29.3mモル）の３−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、7.7ml（170mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び15gの分子篩を、0℃で30分間、38mlのジクロロメタン中、0.76g（0.88mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル0〜20％）により精製する。これにより、8.7gのエチル（R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として、及びこの場合、13.9gの粗E/Z−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エン−１，２−ジオールを得る。
4.0g（11mモル）のエチル（2R, 4E/Z）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、180mlの２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を、400mgの炭素上パラジウム（40％）と共に混合する。その懸濁液を、反応が完結するまで、100バールで水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濃縮された粗精製物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル15％）により精製し、3.7g（10mモル）のエチル（2R, 4R/S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサノエートを、132mlのジエチルエーテルに-15℃に冷却し、そして固体水素化リチウムアルミニウム1.03g（27.3mモル）と共に10分間、少しずつ混合する。
その混合物を-10℃で３時間、撹拌し、そして酢酸エチル及び水を注意して添加する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を再び酢酸エチルにより行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去により、3.4gの粗４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを、ジアステレオマーの混合物として得る。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）により、次の化合物を得る：
1.04gの（2R、4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.82 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H),2.36 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 8.89 (s, 1 H)；及び
1.13gの（2R、4S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.71 (t, 3H), 1.50 -1.70 (m, 2H), 2.34 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.93 (m,1 H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 2H), 9.69 (s, 1 H)。
300mg（0.93mモル）の（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び165mg（1.04mモル）の５−アミノ−２−メチルキナゾリンを、20mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.56ml（1.86mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.11mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、530mgの（2R, 4R）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを、粗生成物として得る。
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0〜50％）による精製により、250mgの純粋イミンを得、このイミンを、22mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液4.3ml（4.3mモル）を５分間にわたって、ゆっくり滴下し、そしてその混合物を22時間にわたって室温に暖める。その反応溶液を飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、147mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.35 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.50 (d,1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
例131：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、149mg（0.93mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オン及び0.27mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。
210mgのクロマトグラフィー精製された（シリカゲル、ヘキサンン/酢酸エチル０〜80％）イミンを、3.6ml（3.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、203mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.32 (dd, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
例132：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、271mg（0.51mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、90mg（0.51mモル）の５−アミノ−７−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.32ml（1.02mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、７-フルオロ-5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。
320mgの粗イミンを、4.1ml（4.1mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル50％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、165mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
例133：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、165mg（0.62mモル）の５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.58mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、８-フルオロ-5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-2（1H）-オンを得る。280mgの粗イミンを、4.6ml（4.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、230mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.97 (dd, 1 H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 6.32 (dd, 1 H),6.49 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例134：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1(2H)-オン：
例130におけるのと同じ手段で、200mg（0.62mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、100mg（0.62mモル）の５−アミノイソキノリン−１（２H）−オン及び0.39ml（1.25mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝キノリン-1（2H）-オンを得る。
460mgの粗イミンを、7.9ml（7.9mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル50〜100％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、223mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.02 (dd. 1 H), 2.08 (s.. 3H), 2.32 (dd. 1 H),3.31 (m. 1 H),4.95 (s. 1 H),6.48 (d. 1 H),6.82 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.65 (d, 1 H)。
例135：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、183mg（1.03mモル）の５−アミノ-７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.58ml（1.86mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-1-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)へキサン-2-オールを得る。
460mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、135mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.64 (ddq, 1 H), 1.87 (ddq, 1 H), 1.96 (s, 3H), 2.03 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 6.19 (d,1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 9.31 (s, 1 H)。
例136：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例130におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（２R,４R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、183mg（1.03mモル）の５−アミノ-８−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.58ml（1.86mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R）-4-（4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル）-1-［（8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）イミノ］-2- (トリフルオロメチル)へキサン-2-オールを得る。450mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、77mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.88 (t, 3H)1 1.62 (ddq, 1 H), 1.86 (ddq, 1 H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 5.83 (d,1 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.44 (s, 1 H)。
例137：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
ジエチレングリコール中、615mg（4mモル）の2’−フルオロ−６−ヒドロキシアセトフェノンを、224mg（4mモル）の水酸化カリウム及び240mg（4.8mモル）のヒドラジン水素化物と共に混合し、そしてその混合物を160℃で３時間、加熱する。続いて、バッチを210℃に３時間、高め、この点での反応容器を蒸留橋により閉める。反応混合物を冷却した後、それを飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出し、そして抽出物を水及び飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒の除去により、600mgの粗２−エチル−３−フルオロフェノールを得る。10mlのジクロロメタン及び0.64mlのピリジン中、600mg（4mモル）の２−エチル−３−フルオロフェノールを、0.48ml（5.5mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を４時間、撹拌し、そして20mlの2M塩酸を添加する。それをジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥、真空下での溶媒の除去及びシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル 25％）により、580mgの２−エチル−３−フルオロフェニルプロピオネートを得る。２mlの１，２−ジクロロベンゼン中、580mg（３mモル）の２−エチル−２−フルオロフェニルプロピオネートを、３mlの１，２−ジクロロベンゼン中、0.4g（３mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で３時間及び室温で16時間、撹拌する。それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10％）により精製し、580mgの１−（３−エチル−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。580mg（３mモル）の１−（３−エチル−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、4.6mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、7.7g（5.4mモル）の炭酸カリウム及び0.33ml（5.4mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を70℃で４時間、加熱し、そして12時間、室温で撹拌し、そして続いて溶媒のほとんどを除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、700mgの１−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを粗生成物として得る。
2.66g（40mモル）の亜鉛ダスト及び56mg（0.2mモル）の塩化鉛（II）を20mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、2.5ml（35mモル）のジブロモメタンと共に０℃で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、続いてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液4.7ml（4.7mモル）を0℃で滴下する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。３mlのTHF中、700mg（3.3mモル）の１−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その混合物を室温で、さらに１時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぎ、ここで温度は５℃を越えない。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。
粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜20％）により精製し、650mgの２−エチル−３−フルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る。650mg（3.2mモル）の２−エチル−３−フルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、1.3ml（9.6mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び２gの分子篩を、0℃で30分間、85mlのジクロロメタン中、23mg（0.026mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル0〜10％）により精製する。これにより、600mgのエチル（R）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として得る。
8mlのジエチルエーテル中、200mg（0.53mモル）のエチルE/Z−４−（３,４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、-5℃に冷却し、そして40mg（1.06mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムと共に少しずつ混合する。その混合物を室温で１時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより反復して行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル、25％）の後、（2R、４E/Z）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナールを得る。
102mgの（2R、４E/Z）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エナールを、5mlのトリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を50mgの炭素上パラジウム（10％）と共に混合する。その懸濁液を、反応が完結するまで、大気圧下で水素雰囲気下で振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。溶媒の除去により、88mgの粗（2R、４R/S）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールをジアステレオマーの混合物として得る。45mgの（0.13mモル）の（2R、４R/S）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び21.4mg（0.13mモル）の５−アミノキノリン−２（1H）−オンを20mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.56ml（1.86mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.11mlの酢酸と共に混合する。
その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、80mgの5-｛[(2R,4R/S)-4（3-エチル-4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-ヘキシリデン]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オンを、粗生成物として得る。前記イミンを4.4mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を-30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液1.5ml（1.5mモル）を、15分間にわたってゆっくり滴下し、そしてその反応溶液を22時間にわたって室温に暖める。
それを飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注ぐ。それを酢酸エチルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和NaCl溶液により洗浄し、そして流砂ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/イソプロパノール16％）及び続くアミン相上での分離薄層クロマトグラフィー（Merck NH2F254, 酢酸エチル/トリエチルアミン、２％）による精製により、8mgの標記化合物及び6mgのその対応する8R−ジアステレオマーを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ= 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.03 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.62 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.47 (d, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H)。
例138：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
6mgの所望する生成物を、シリカゲル及びアミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理の後、例137に記載のようにして得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.00 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 3.32 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
例139：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例137におけるのと同じ手段で、450mg（0.13mモル）の（２R,４R/S）−４−（３−エチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、23mg（0.13mモル）の５−アミノ-７−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.098ml（0.27mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-｛［（2R, 4R/S）-4-（3-エチル-4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン］アミノ｝-7-フルオロキノリン−２（１H）−オンを得る。
80mgの粗イミンを、1.3ml（1.3mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例137におけるのと同じ手段で環化する。シリカゲル（ヘキサンン/イソプロパノール１６％）上でのカラムクロマトグラフィー及び続くアミン相上での分離薄層クロマトグラフィー（Merck NH2F254, 酢酸エチル/トリエチルアミン、２％）による精製により、７mgの標記化合物及び5mgのその対応する（8R）−ジアステレオマーを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.38 (d, 2H),6.40 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。
例140：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
５mgの所望する生成物を、シリカゲル及びアミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理の後、例139に記載のようにして得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.64 (q, 2H), 3.31 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
例141：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサン−１，２−ジオール及び４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンタン−１，２−ジオール（例110に記載される順序に類似して調製される：対応するフェノールのアセチル化、アセチル基のFries置換、フェノールのエーテル化、Wittig反応、エン反応、アルコールへのエステルの還元）の混合物2.28g（7.12mモル）を、SO3/ピリジン複合体（3.4g、21.35mモル）と従来通りに反応せしめる。室温での３時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液及び氷の混合物上に注ぐ。それをジエチルエーテルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより２度、洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン/酢酸エチル）により精製する。これにより、２種のアルデヒドの混合物2.07g（91.4％）を得る。
５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン：
４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンタナールの混合物（690mg、2.16mモル）、５−アミノ−1H−キノリン−２−オン（347.2mg、2.17mモル）及び3mlの酢酸を、室温で２日間、撹拌する。反応混合物を、トルエン及びジクロロメタンにより２度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する（Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、２種のイミンの混合物709.7mg（71.1％）を単離する。
５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−1H−キノリン−２−オンの前記セクションに記載される混合物（709.7mg、1.54mモル）を、7.1mのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、BBr3の1M溶液15.41mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。
組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒の除去の後、その残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望する化合物及びその対応する３，４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物を、HPLC（Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/メタノール）により、構成成分の異性体に分離する。83.6mg（33.6％）の標記化合物を単離する。位置４でエピマー性であるエチル誘導体及び追加の３，４−ジメチル誘導体から成る追加の混合物を得る。エピマー性エチル誘導体は、例142に記載される。
例141A及び141B：
5-｛[(1R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例141に記載されるラセミ体66.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、32.4mg（48.5％）の１つの鏡像異性体（保持時間：8.6−9.8分）及び32.4mg（48.5％）の他の鏡像異性体（保持時間：11.3−12.8分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
例142：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
エピマー性エチル誘導体及び３，４−ジメチル誘導体の例141に記載される混合物（160mg）を、HPLC（Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル）により分離する。これにより、75.8mg（47.4％）の標記化合物及び65.9mg（41.2％）のその対応する３，４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体を得る。
例142A及び142B：
5-｛[(1 R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例142に記載されるラセミ体53.9mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、29mg（50％以上）の１つの鏡像異性体（保持時間：10.6−12.2分）及び28mg（50％以上）の他の鏡像異性体（保持時間：13.5−15.7分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
例143：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例142に記載される２種のアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（721.6mg、1.5mモル）を、7.2mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液15.1mlと共に−40℃で混合する。
-40〜＋10℃の温度範囲での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去の後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望の化合物及びその対応する３,４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物をHPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、構成成分の異性体に分離する。98.9mg（36.2％）の標記化合物を単離する。位置４でエピマー性であるエチル誘導体及び追加の３，４−ジメチル誘導体から成る追加の混合物を得る。エピマー性エチル誘導体は、例145に記載される。
例143A及び143B：
5-｛[(1 R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ--2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例143に記載されるラセミ体81.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、40mg（49.4％）の１つの鏡像異性体（保持時間：9.4−10.8分）及び40mg（49.4）の他の鏡像異性体（保持時間：13.3−15.８分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
例144：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ−1 H-キノリン-2-オン：
エピマー性エチル誘導体及び３，４−ジメチル誘導体の例143に記載される混合物（200mg）を、HPLC（Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル）により分離する。これにより、72.7mg（36％）の標記化合物を得る。
例144A及び144B：
5-｛[(1R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例145に記載されるラセミ体59mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、26mg（44.1％）の１つの鏡像異性体（保持時間：7.8−8.8分）及び26mg（44.1％）の他の鏡像異性体（保持時間：16.5−18分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
例145：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-2,8-ジエチル-5-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例142に記載される２種のアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンから調製された1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール及び1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（３−エチル−２−メトキシフェニル）−３−メチルペンタン−２−オール（525.5mg、1.14mモル）を、5.3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.43mlと共に-20℃で混合する。
-20〜+５℃の範囲の温度での3.5時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物のブラインによる洗浄に続いて、Na2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上での溶媒を除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、異なった相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、14.7mg（2.9％）の所望の化合物を得る。
例145A及び145B：
(5R,6S,8R)-2,8-ジエチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール及び (5S,6R,8S)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例145に記載されるラセミ体14mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak OD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、3.3mg（23.6％）の１つの鏡像異性体（保持時間：13−14.5分）及び2.9mg（20.7％）の他の鏡像異性体（保持時間：20.7−23.8分）を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
例146：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
対応するアルデヒドと５−アミノ−１H−キノリン−２−オンとの混合物の反応から調製された、５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オンの混合物（448.7mg、0.96mモル）を、4.5mlのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.6mlと共に−40℃で混合する。-40〜室温の温度範囲での４時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去の後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望の化合物及びその対応する３,４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物をHPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/メタノール)により、構成成分の異性体に分離する。７mg（3.2％）の標記化合物を単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,84 (3H), 1 ,60 (1 H), 1 ,80-1 ,91 (2H), 2,29 (1 H), 3,20 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,90 (1 H),6,38 (1 H), 6,43 (1 H), 6,58-6,67 (3H), 7,28 (1 H), 8,12 (1 H)。
例147：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
対応するアルデヒドと５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンとの混合物の反応から調製された、５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（467.6mg、0.96mモル）を、4.8mlのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.6mlと共に−40℃で混合する。-40〜室温の温度範囲での４時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去の後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、所望の化合物及びその対応する３,４−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体の混合物を得、そしてこの混合物をHPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、構成成分の異性体に分離する。9.7mg（4.3％）の標記化合物を単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,88-2,00 (2H), 2,34 (1 H), 3,27 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,91 (1 H), 6,37 (1 H), 6,55 (1 H), 6,68-6,73 (2H), 7,19 (1 H), 8,18 (1 H)。
例148：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン：
４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキサナール：
97mgのジクロロメタン及び16.5mlのピリジン中、21.5g（146.7mモル）の２−クロロ−３−フルオロフェノール（R. Sanzなど. J. Org. Chem. 2005, 70, 6548-51）を、14ml（161mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を16時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、27.1gの２−クロロ−３−フルオロフェニルプロピオネートを得る。42mlの１，２−ジクロロベンゼン中、30.1g（133.7mモル）の２−クロロ−３−フルオロフェニルプロピオネートを、42mlの１，２−ジクロロベンゼン中、19.6g（133mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で18時間、撹拌する。それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル０〜10％）により精製し、22.8gの１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。22.8g（112mモル）の１−（３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、170mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、28.4g（205mモル）の炭酸カリウム及び12.3ml（198mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で４時間、煮沸し、そして室温で12時間、撹拌し、そして次に、溶媒のほとんどを除去する。残渣を水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の真空下での除去の後、24.4gの１−（3−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。
63.3g（969mモル）の亜鉛ダスト及び1.33g（4.77mモル）の塩化鉛（II）を490mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、59ml（846mモル）のジブロモメタンと共に室温で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、そしてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液113ml（113mlモル）を0℃で混合する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。65mlのTHF中、124.4g（113mモル）の１−（3−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。その混合物を室温で、さらに１時間、撹拌する。
その反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意してそそぎ、ここで温度は５℃を越えない。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜20％）により精製し、12.7gの２−クロロ−３−フルオロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =1.01 (t, 3H), 2.46 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s,1 H), 5.18 (s,1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H)。
２g（9.3mモル）の２−クロロ−３−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、2.46ml（18.6mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び５gの分子篩を、0℃で30分間、12mlのジクロロメタン中、440mg（0.5mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル20％）により精製する。これにより、1.04gのエチル（R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として得る。
1.14g（1.09mモル）の（S）−（S）−(３，５−Me−４−MeOPh)2PPｈFc−CH（CH3）−P(３，５−CF3Ph)2及び389mg（104mモル）の［Rh(nbd)2］BF4を、アルゴン下で、60mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を10分間、撹拌する。この手段で調製された触媒溶液及び340mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノール中、10g（26mモル）のエチル（2R、4E/Z）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートの溶液を、アルゴン下でスチール製オートクレーブに移し、そして80℃で20時間、80バールの水素圧に暴露する。冷却の後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜15％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
これにより、9.2gのエチル４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを得る。315mlのジエチルエーテル中、9.2g（24mモル）のエチル４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを-10℃に冷却し、そして10分間にわたって、2.46g（38mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。その反応混合を２時間、撹拌し、この間、それは0℃に暖まり、5mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及び氷中に注ぐ。その懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を再び酢酸エチルにより行う。
抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）の後、1.3gの（2R、4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H)；及び
2.3gの（2R、4R/S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを得る。
300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び140mg（0.88mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オンを、19mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.55ml（1.75mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.1mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、539mgの５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝キノリン−２（１H）−オンを、粗生成物として得る。
イミンを、44mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液8.9ml（8.9mモル）を15分間にわたって、ゆっくり滴下し、そしてその混合物を22時間にわたって室温に暖める。その反応溶液を飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、134mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例149：
Figure 2009532337
5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例148におけるのと同じ手段で、173mg（0.51mモル）の（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、90mg（0.51mモル）の５−アミノ−７−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.32mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロキノリン−２（１H）−オンを得る。
270mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜７0％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、26mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
例150：
Figure 2009532337
 5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
例148におけるのと同じ手段で、300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、156mg（0.88mモル）の５−アミノ−８−フルオロキノリン−２（１H）−オン及び0.55mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロキノリン−２（１H）−オンを得る。
480mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜７0％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、119mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.35 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。
例151：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例148におけるのと同じ手段で、100mg（0.29mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、52mg（0.33mモル）の５−アミノキナゾリン及び0.27mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを得る。
130mgの粗イミンを、５ml（５mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル50％）上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、19mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.34 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
例152：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例148におけるのと同じ手段で、300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、172mg（0.97mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.55mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル）イミノ］−２−（トリフルオロメチル）ヘキサン−２−オールを得る。
450mgの粗イミンを、2.5ml（2.5mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例148におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜50％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、56mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝ 0.93 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 9.50 (s, 1 H)。
例153：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例148に記載されるアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（163.1mg、0.35mモル）を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.5mlと共に-20℃で混合する。-20〜+10℃の範囲の温度での３時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣を反復したクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、12.6mg（８％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,93 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,89-2,06 (2H), 2,35 (1 H), 3,25 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,96 (1 H), 6,22 (1 H), 6,32-6,50 (4H), 8,13 (1 H)。
例154：
Figure 2009532337
5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-3-フルオロ-1 ,6-ジヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
上記化合物を、例150に従って追加の生成物として単利する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.34 (dd, 1 H), 6.44 (m, 2H),6.54 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例155：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
従来通りに合成されたアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（241mg、0.53mモル）を、３mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液5.31mlと共に-40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、バッチを室温にする。
室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、82.4mg（35.2％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝1 ,45 (3H), 1 ,91 (1 H), 2,47 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,11 (1 H), 6,33-6,52 (5H), 8,18 (1 H)。
例156：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
従来通りに合成されたアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（481.6mg、1.06mモル）を、５mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.6mlと共に-40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、バッチを室温にする。
室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、196.7g（42.1％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝1 ,39 (3H), 1 ,82 (1 H), 2,39 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,01 (1 H), 6,38-6,50 (3H), 6,53 (1 H), 7,19 (1 H), 8,17 (1 H)。
例157：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン（530mg、1.04mモル）を、10mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.4mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌、40〜０℃での２時間の撹拌、０℃〜室温での１時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
150mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチルによりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を水（2度40ml）及びブライン（１度40ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、216.6mg（42％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,90 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,89-2,02 (2H), 2,35 (1 H), 3,26 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,98 (1 H), 6,45 (1 H), 6,49 (1 H), 6,69 (1 H), 6,87 (2H), 7,33 (1 H)1 8,19 (1 H)。
例158：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（500mg、0.94mモル）を、9.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.45mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌、40〜０℃での２時間の撹拌、０℃〜室温での１時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
150mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（100ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を水（2度40ml）及びブライン（１度40ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、171.7mg（35.3％）の標記化合物を得る。
例158A及び158B：
5-｛[(1R,2S,4S)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-｛[（1S,2R, 4R）-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例158に記載されるラセミ体を、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、85.2mgの（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋93.7°、メタノール）及び79mgの（−）−鏡像異性体（[α]D＝−95.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例159：
Figure 2009532337
5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（550mg、1.04mモル）を、10mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.4mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌、40〜０℃での２時間の撹拌、０℃〜室温での１時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
150mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（100ml）によりさらに１度、抽出する。組合された有機抽出物を水（2度40ml）及びブライン（１度40ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（NH2 Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、209.4 mg（39.1％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,86-2,01 (2H), 2,33 (1 H), 3,25 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,92 (1 H), 6,36 (1 H), 6,53 (1 H), 6,86 (2H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H)。
例160：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例91に類似して合成されたアルデヒド及び５−アミノ−１H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン（160mg、0.37mモル）を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.7mlと共に-20℃で混合する。-20〜＋５℃の温度での３時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。100mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）によりさらに１度、抽出する。
組合された有機抽出物を水（20ml）及びブライン（20ml）により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー処理する（Isolute Flash、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）。これにより、ジアステレオマーの混合物145mgを得、これをHPLC(Kromasil C18, 5μ、溶離剤：水/メタノール)により純粋なジアステレオマーに分離する。これにより、55.3mg（35.7％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性である化合物89.4mg（57.7％）を得る（例162に記載される）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ＝1 ,32 (3H), 1 ,80 (1 H), 2,18 (1 H), 3,09 (1 H), 5,28 (1 H), 6,10 (1 H), 6,25 (1 H), 6,39 (1 H), 6,55-6,63 (2H), 6,82 (1 H), 7,10 (1 H), 7,28 (1 H), 8,18 (1 H), 9,57 (1 H), 11 ,53 (1 H)。
例161：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
例160に記載されるジアステレオマー分離により、89.4mg（57.7％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ＝1 ,39 (3H), 1 ,59 (1 H), 2,39 (1 H), 2,93 (1 H), 4,90 (1 H), 6,10 (1 H), 6,12 (1 H), 6,35-6,48 (2H), 6,59 (1 H), 6,80 (1 H), 7,06 (1 H), 7,22 (1 H), 8,23 (1 H), 9,52 (1 H), 11 ,58 (1 H)。
例162：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例92A及び92Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン（16.7mg、0.037mモル）、シアン化ナトリウム（3.6mg、0.074mモル）及び臭化ニッケル（I）（8.17mg、0.037mモル）を、0.33mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、7.7mg（47.7％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2225cm-1。
例163：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(8-フルオロ-2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例94A及び94Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-4-エチル‐2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン（13.8mg、0.029mモル）、シアン化ナトリウム（2.87mg、0.059mモル）及び臭化ニッケル（I）（6.4mg、0.029mモル）を、0.26mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、10.8mg（79.9％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2230cm-1。
例164：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-［(1-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5-イル)アミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例96A及び96Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ‐4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2 H-キノリン-1-オン（34.8mg、0.077mモル）、シアン化ナトリウム（7.53mg、0.15mモル）及び臭化ニッケル（I）（16.8mg、0.077mモル）を、0.68mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、18.8mg（55.2％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2230cm-1。
例165：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-8 -メチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例89A及び89Bに記載される4-｛[-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ‐4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン（70mg、0.16mモル）（特に、ラセミ体として、両ジアステレオマーを含む画分）、シアン化ナトリウム（16.1mg、0.33mモル）及び臭化ニッケル（I）（35.8mg、0.16mモル）を、1.45mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
続いて、その反応混合物を、5mlの酢酸エチルにより希釈する。2mlの水の添加に続いて、それを15分間、激しく撹拌する。追加の50mlの酢酸エチルを添加し、そして有機相を水と共に２度（それぞれ10ml）及びブライン（10ml）により１度、振盪する。Na2SO4上での乾燥を行った後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）上でクロマトグラフィー処理する。これにより、15.9mg（23.2％）の標記化合物、及び位置８でエピマー性である化合物9.1mg（13.3％）を得る（例167に特徴付けられる）。
IR（ダイヤモンド）：2225cm-1。
例166：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-1,6-ジヒドロキシ-8-メチル-5-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
9.1mgの標記化合物を、例166に記載される反応及びクロマトグラフィー処理の後、得る。
IR（KBｒ）：2225cm-1。
例167：
Figure 2009532337
(5α,6α,8α)-5-（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-1 ,6-ジヒドロキシ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例83A及び83Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン（30.5mg、0.067mモル）、シアン化ナトリウム（6.54mg、0.13mモル）及び臭化ニッケル（I）（14.6mg、0.067mモル）を、0.59mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そしてすでに記載される従来の手段でマイクロ波装置において反応せしめる。作業及びクロマトグラフィー処理により、16.5mg（55.2％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2225cm-1。
例168：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキシ-5-イル）アミノ］-1 ,6-ジヒドロキシ-8 -メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
例84A及び84Bに記載される5-｛[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン（21.4mg、0.047mモル）、シアン化ナトリウム（4.6mg、0.094mモル）及び臭化ニッケル（I）（110.2mg、0.047mモル）を、0.41mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。すでに記載されている同一の条件下での作業及びクロマトグラフィー処理により、15.4mg（73.5％）の所望する化合物を得る。
IR（ダイヤモンド）：2230cm-1。
例169：
Figure 2009532337
5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-[(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5- イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
1.4mlのN−メチル−２−ピロリジノン中、20mg（0.04mモル）の5-｛［ (5S,6R,8R)-2-クロロ‐8-エチル-3-フルオロ‐1 ,6-ジヒドロキシ-2-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン‐5-イル］アミノ｝キノリン-2（1H）-オン、4.2mg（0.08mモル）のシアン化ナトリウム及び9.3mg（0.04mモル）の臭化ニッケル(II)を、マイクロ波により20分間、照射する（CEM Discover（商標）、最大温度200℃、エネルギー120W、最大圧力20バール）。
反応混合物を酢酸エチル及び水により希釈し、そして激しく撹拌する。相を分離し、そして洗浄を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により行う。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の除去に続いて、アミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理（Merck NH2F254、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 15：3：1）により、7mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例170：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル：
１mlのN−メチル−２−ピロリジノン中、15mg（0.03mモル）の5-｛ ［(5S,6R,8R)-2-クロロ‐8-エチル-3-フルオロ‐1 ,6-ジヒドロキシ-2-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン‐5-イル］アミノ｝-8-フルオロキノリン-2（1H）-オン、3.0mg（0.06mモル）のシアン化ナトリウム及び6.7mg（0.03mモル）の臭化ニッケル(II)を、マイクロ波により20分間、照射する（CEM Discover（商標）、最大温度200℃、エネルギー120W、最大圧力20バール）。反応混合物を酢酸エチル及び水により希釈し、そして激しく撹拌する。相を分離し、そして洗浄を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により行う。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の除去に続いて、シリカゲル上での分離用薄層クロマトグラフィー処理（酢酸エチル）により、8mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例171：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（例91に記載される方法に類似して合成された）及び５−アミノ−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（670mg、1.49mモル）を、14.9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液14.87mlと共に少しずつ混合する。-40℃での2時間の撹拌、-40〜-20℃での１時間の撹拌、-20〜-10℃での１時間の撹拌、-10℃〜室温での１時間の撹拌の後、撹拌を室温で18時間、続ける。
バッチを、炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に、激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（100ml）により、もう１度、抽出する。組合された有機抽出物を水により２度（それぞれ40ml）及びブラインにより１度（40ml）、洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、97.4mgの標記化合物及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー178.4mg（例172において特徴づけられる）（それぞれの場合、ラセミ体として）を得る。さらに、標記化合物のわずかに汚染された画分を得る（118.6mg）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,09 (3H), 1 ,89 (1 H), 2,02-2,13 (2H), 2,39 (1 H), 3,00 (1 H), 5,07 (1 H), 6,32-6,42 (3H), 6,55-6,73 (2H), 6,96 (1 H), 8,13 (1 H)。
例172：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
178.4mgの標記化合物を単離し、その調製は例171に記載される。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ＝0,93 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,92-2,05 (2H)1 2,37 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,22 (1 H), 6,37 (1 H), 6,42 (1 H), 6,69 (2H), 6,95 (1 H), 8,12 (1 H)。
例173：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
チタネート工程により、４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び５−アミノ−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（290mg、0.66mモル）を、6.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液6.65mlと共に少しずつ混合する。例172に記載される反応レジメ（温度プログラム）及び作業の後、残渣を、反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）にゆだねる。これにより、37.8mg（13.5％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー79.3mg（28.3％）（例175に特徴づけられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
例173A及び173B：
5-｛[(1R,2S,4R)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び 5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例173に記載されるジアステレオマー69.5mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、13.9mg（20％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−46.6°、メタノール）及び14.1mg（20.3％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋46.9°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例174：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
79.3mg（28.3％）の標記化合物を例174に記載される反応により得る。
例174A及び174B：
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝- 7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例174に記載されるジアステレオマー67.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、33.1mg（49.1％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋39.9°、メタノール）及び27.2mg（40.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−48.7°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例175：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
氷酢酸工程により、４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンタナール及び５−アミノ−８−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（455mg、1.04mモル）を、10.4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液10.4mlと共に少しずつ混合する。例172に記載される反応レジメ（温度プログラム）及び作業の後、残渣を、反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster NH2相、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）にゆだねる。これにより、88.3mg（20.1％）の標記化合物、及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー223.1mg（50.7％）（例177に特徴づけられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
例175A及び175B：
5-｛[(1R,2S,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝- 8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例175に記載されるジアステレオマー71.8mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、33.5mg（49.4％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−27.2°、メタノール）及び35.6mg（49.6％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋26.5°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例176：
Figure 2009532337
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
223.1mg（５０．７％）の標記化合物を例175に記載される反応により得る。
例176A及び176B：
5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
例177に記載されるジアステレオマー192.7mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC（Chiralcel OD 5μ、溶離剤：ヘキサン/エタノール）により分離する。これにより、97.9mg（50.8％）の（＋）−鏡像異性体（[α]D＝＋74.6°、メタノール）及び104.1mg（54.1％）の（−）−鏡像異性体（[α]D＝−78.6°、メタノール）を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例177：
Figure 2009532337
5-｛[(7α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール（例91に記載される方法に類似して合成された）及び５−アミノ−６−フルオロ−1H−キノリン−２−オンから、改良されたチタネート方法（氷酢酸及びジオキサンの添加）により調製された５−｛［４−（２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝−６−フルオロ−１H−キノリン−２−オン（271mg、0.6mモル）を、６mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液６mlと共に少しずつ混合する。-40℃での2時間の撹拌、-40〜-20℃での１時間の撹拌、-20〜-10℃での１時間の撹拌、-10℃〜室温での１時間の撹拌の後、撹拌を室温で18時間、続ける。バッチを、炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に、激しく20分間、撹拌する。
酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル（50ml）により、もう１度、抽出する。組合された有機抽出物を水により２度（それぞれ20ml）及びブラインにより１度（20ml）、洗浄し、そして乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster, 溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、28.6mg（10.9％）の標記化合物及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー59.8mg（22.8％）（例178において特徴づけられる）（それぞれの場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,04 (3H)1 1 ,88 (1 H), 2,05 (1 H), 2,23 (1 H), 2,43 (1 H), 5,18 (1 H), 5,55 (1H), 6,19 (1H), 6,42 (1H), 6,62-6,80 (2H), 6,85 (1 H), 6,99 (1 H), 7,28 (1 H), 8,19 (1 H), 9,44 (1 H), 11 ,65 (1 H)。
例178：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン：
59.8mg（22.8％）の標記化合物を例177に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,89 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,82-1 ,99 (2H), 2,30(1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,30(1 H), 6,49 (1 H), 6,66-6,74 (2H), 7,02 (1 H), 7,10 (1 H), 7,25 (1 H), 8,15 (1 H)。
例179：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オンの混合物（676.4mg、1.46mモル）を、７mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.3mlと共に−40℃で混合する。
-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。２回のクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、23.1mg（7.1％）の標記化合物（まだ、11％のジメチル誘導体を含む）及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー30.1mg（9.2％）（例180に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,08 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,98-2,13 (5H), 2,35 (1 H), 2,98 (1 H), 5,02 (1 H), 6,45 (1 H), 6,50-6,70 (3H), 7,34 (1 H), 8,19 (1 H)。
例180：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン：
30.1mg（９．２％）の標記化合物を例180に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,90 (3H), 1 ,71 (1 H), 1 ,89-2,00 (2H), 2,08 (1 H), 2,32 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,93 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,56 (1 H), 6,65 (1 H), 7,32 (1 H),8,18 (1 H)。
例181：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−7−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−７−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−7−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（307.5mg、0.64mモル）を、４mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液6.4mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。２回のクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、20mg（13.4％）の標記化合物（まだ、ジメチル化合物のジアステレオマーを含む）及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー38.3mg（25.7％）（まだ、ジメチル化合物のジアステレオマーを含む；例182に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,20 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,05 (1 H), 6,38-6,51 (3H), 6,61 (1 H), 8,18 (1 H)。
例182：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
38.3mg（25.7％）の標記化合物を例181に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,79 (1 H), 1 ,95-2,05 (2H), 2,18(3H), 2,40 (1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,29 (1 H), 6,42 (1 H), 6,48 (1 H), 6,60 (1 H), 8,19(1 H)。
例183：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（867.4mg、1.8mモル）を、９mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液18mlと共に−40℃で混合する。
-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。クロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、10.7mg（2.5％）の標記化合物及び位置４でエピマー性であるジアステレオマー18.8mg（4.5％）（例184に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,19 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,00 (1 H), 6,51-6,68 (3H), 7,25 (1 H), 8,21 (1 H)。
例184：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
18.8mg（4.2％）の標記化合物を例183に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,93-2,05 (2H), 2,12(3H), 2,39 (1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,95 (1 H), 6,40 (1 H), 6,53-6,65 (2H), 7,22 (1 H), 8,20 (1 H)。
例185：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン及び５−｛［４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オンの混合物（845.2mg、1.84mモル）を、９mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.1mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。クロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、66.5mg（16.2％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物51.4mg（12.5％）（例186に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,06 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,99-2,1 1 (5H), 2,36 (1 H), 3,01 (1 H), 5,00 (1 H), 6,54 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06-7,13 (2H), 7,35 (1 H), 7,68 (1 H)。
例186：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4y8)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
51.4mg（12.5％）の標記化合物を例185に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,92 (3H), 1 ,72 (1 H)1 1 ,89-2,00 (2H), 2,07(3H), 2,32 (1 H), 3,31 (1 H), 4,93 (1 H), 6,56 (1 H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,13 (1 H),7,32 (1 H), 7,62 (1 H)。
例187：
Figure 2009532337
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-3-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−２−メチルキナゾリンの混合物から調製された、1,1,1−トリフルオロ−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）メチル］−４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）ヘキサン−２−オール及び1,1,1−トリフルオロ−３−メチル−２−［（２−メチルキナゾリン−５−イルイミノ）−メチル］−４−（３−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル）−ペンタン−２−オールの混合物（536.4mg、1.16mモル）を、７mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.6mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。
組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒の回転蒸発器上での除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）により、4.1mg（1.6％）の標記化合物をラセミ体として得る(その対応するジメチル化合物により汚染されている)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,80 (1 H), 1 ,95-2,10 (2H), 2,11 (3H),2,42 (1 H), 2,83 (3H), 3,39 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,15 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81 (1 H), 7,20 (1 H), 7,80 (1 H), 9,62 (1 H)。
例188：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチル-1-オキシキノリン5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
20mlのジクロロメタン中、91mg（0.2mモル）の(5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ5-[(2-メチルキノリン5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、85mg（0.49mモル）の３−クロロペルオキシ安息香酸と共に混合する。その混合物を室温で２時間、撹拌し、そして飽和NaHCO3溶液を添加する。15分後、その混合物を水により希釈し、そしてジクロロメタンにより反復して抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％、次に酢酸エチル/アセトン25％）により、51mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ= 0.93 (t, 3H), 1.73 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.57 (dd, 1 H),6.83 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H)。
例189：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３,４−ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３,４ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−１H−キノリン−２−オンの混合物（543.5mg、1.18mモル）を、７mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.8mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(200ml)上に注ぐ。150mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を激しく撹拌する。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより２度、抽出する（それぞれ150ml）。組合された有機抽出物を、100mlのブラインにより洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、7.6mg（1.5％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物20mg（3.8％）（例190に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,02 (3H), 1 ,82-2,14 (9H), 2,25 (1 H), 2,95 (1 H), 5,12 (1 H), 5,92 (1 H), 6,05 (1 H), 6,38 (1 H), 6,45-6,61 (3H), 7,23 (1 H), 8,12 (1 H), 8,22 (1 H), 11 ,54 (1 H)。
例190：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン：
20mg（3.8％）の標記化合物を例189に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6);δ=0,82 (3H), 1 ,52 (1 H), 1 ,69-1 ,91 (2H), 1 ,95- 2,10 (6H), 2,18 (1 H), 3,19 (1 H), 4,98 (1 H), 5,85 (1 H), 6,05 (1 H), 6,30-6,41 (2H), 6,48 (1 H), 6,52 (1 H), 7,19 (1 H), 8,04 (1 H), 8,12 (1 H), 11 ,53 (1 H)。
例191：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３,４−ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オン及び５−｛［４−（３,４ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−８−フルオロ−１H−キノリン−２−オンの混合物（703.5mg、1.47mモル）を、８mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液14.7mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(250ml)上に注ぐ。
200mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を激しく撹拌する。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより２度、抽出する（それぞれ200ml）。組合された有機抽出物を、100mlのブラインにより洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、18.7mg（2.7％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物39.6mg（5.8％）（例193に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6);δ=1 ,02 (3H), 1 ,80-2,18 (9H), 2,22 (1 H), 2,94 (1 H), 5,08 (1 H), 5,89 (1 H), 5,92 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,53 (1 H), 7,20 (1 H), 8,13 (1 H), 8,25 (1 H), 11 ,45 (1 H)。
例192：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン：
39.6mg（5.8％）の標記化合物を例191に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,90 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,03-2,16 (6H), 2,30 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,32 (1 H), 6,52 (1 H), 6,61 (1 H), 7,18 (1 H), 8,19 (1 H)。
例193：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
その対応するアルデヒド及び５−アミノ−２H−キノリン−１−オンの混合物から調製された、５−｛［４−（３,４−ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチ）ヘキシリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オン及び５−｛［４−（３,４ジメチル−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチ）ペンチリデン］アミノ｝−２H−キノリン−１−オンの混合物（1.08g、2.35mモル）を、13mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液23.5mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での３時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(350ml)上に注ぐ。
混合物を酢酸エチルにより3度、抽出する（それぞれ250ml）。組合された有機抽出物を、200mlのブラインにより洗浄し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。反復されたクロマトグラフィー処理（Flashmaster、溶離剤：ジクロロメタン/メタノール）及び続くHPLC(XBridge C18 5μ、溶離剤：水/アセトニトリル)により、22.4mg（2.１％）の標記化合物及び位置４でエピマー性である化合物23.2mg（2.2％）（例195に特徴付けられる）（個々の場合、ラセミ体として）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,08 (3H), 1 ,82-2,18 (9H), 2,38 (1 H), 3,02 (1 H), 5,00 (1 H), 6,59 (1 H), 6,78 (1 H), 7,07-7,14 (2H), 7,36 (1 H), 7,68 (1 H)。
例194：
Figure 2009532337
5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン：
23.2mg（２．２％）の標記化合物を例193に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,75 (1 H), 1 ,89-2,19 (8H), 2,37 (1 H), 3,38 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,01 (1 H), 6,68 (1 H), 6,85-6,95 (2H), 7,19 (1 H), 7,39 (1 H), 7,69 (1 H)。
例195：
Figure 2009532337
5-｛[(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル）アミノ]キノリン-（1H）-オン：
４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール：
122mgのジクロロメタン及び13.8mlのピリジン中、20g（122.7mモル）の２,３−ジクロロフェノールを、11.3ml（128mモル）の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を16時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、25.2gの２，３−ジクロロフェニルプロピオネートを得る。12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、25.2g（115.2mモル）の２，３−ジクロロフェニルプロピオネートを、12mlの１，２−ジクロロベンゼン中、15.4g（115.2mモル）の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で５時間、撹拌する。
それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。相を分離し、抽出をジクロロメタンにより行い、そして抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10〜25％）により精製し、22.1gの１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。22.1g（101mモル）の１−（３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを、150mlのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、25.9g（187mモル）の炭酸カリウム及び11.4ml（183mモル）のヨウ化メチルと共に混合する。その混合物を還流下で16時間、煮沸し、そして溶媒のほとんどを除去する。残渣を飽和塩化ナトリウム中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出する。
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒の真空下での除去の後、23.2gの１−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを得る。29g（444mモル）の亜鉛ダスト及び0.69g（2.5mモル）の塩化鉛（II）を296mlのTHFに懸濁し、そしてその懸濁液を、27.8ml（174mモル）のジブロモメタンと共に室温で混合する。撹拌を室温で、さらに30分間、行い、そしてジクロロメタン中、塩化チタン（V）の1M溶液49ml（49mlモル）を0℃で混合する。冷却浴を除き、そして１時間後、反応混合物を0℃に再び冷却する。65mlのTHF中、11.5g（49mモル）の１−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オンを滴下する。
その混合物を室温で、さらに１時間、撹拌する。その反応混合物をジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注意してそそぎ、ここで温度は５℃を越えない。相を分離し、抽出をジエチルエーテルにより行い、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジイソプロピルエーテル0〜30％）により精製し、5.8gの２，３−ジクロロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソールを得る：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =1.01 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H)。
5.8g（25mモル）の２，３−ジクロロ−６−（１−メチレンプロピル）アニソール、6.6ml（50mモル）のエチルトリフルオロピルベート及び12gの分子篩を、0℃で30分間、32mlのジクロロメタン中、652mg（0.75mモル）の［Cu (R, R)−２，２−ビス（４，５−ジヒドロ−４−tert−ブチルオキサゾリン−２−イル）プロパン］(H2O)2](SbF6)2と共に混合する。その反応混合物を0℃で16時間、撹拌し、そしてその反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル10〜20％）により精製する。これにより、7.23gのエチル（R）−４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキセ−４−エノエートを、80％以上の鏡像異性体過剰でE/Z混合物として得る。383mg（0.37mモル）の（S）−（S）−(３，５−Me−４−MeOPh)2PPｈFc−CH（CH3）−P(３，５−CF3Ph)2及び130mg（0.35mモル）の［Rh(nbd)2］BF4を、アルゴン下で、60mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解し、そしてその溶液を10分間、撹拌する。
この手段で調製された触媒溶液及び115mlのガス抜きされた２，２，２−トリフルオロエタノール中、3.5g（26mモル）のエチル（2R、4E/Z）−４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキセ−４−エノエートの溶液を、アルゴン下でスチール製オートクレーブに移し、そして80℃で20時間、80バールの水素圧に暴露する。冷却の後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル10〜30％）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、3.0gのエチル４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを得る。26mlのジエチルエーテル中、1.0g（2.5mモル）のエチル４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ヘキサノエートを-20℃に冷却し、そして10分間にわたって、188mg（5.0mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。
その反応混合を１時間、撹拌し、この間、それは−５℃に暖まり、２mlの酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及び氷中に注ぐ。相を分離し、そして抽出を再びジエチルエーテルにより反復して行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル0〜30％）の後、370mgの（2R、4R）−４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを得る：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.80 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H)。混合物においては、（2R、4R）−４−（３/４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを含む。
2.3gの（2R、4R/S）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナールを得る。
300mg（0.88mモル）の（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール及び140mg（0.88mモル）の５−アミノキノリン−２（１H）−オンを、19mlのトルエンに溶解し、そしてその溶液を、0.55ml（1.75mモル）のチタンtert−ブトキシド及び0.1mlの酢酸と共に混合する。その反応混合物を100℃で２時間、加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして激しく撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルター層を酢酸エチルにより十分にすすぐ。濾液の相を分離し、そして抽出を酢酸エチルにより再び行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、539mgの５−｛［（2R, 4R）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキシリデン］アミノ｝キノリン−２（１H）−オンを、粗生成物として得る。
イミンを、44mlのCH2Cl2に溶解し、そしてその溶液を−30℃に冷却する。ジクロロメタン中、1MのBBr3溶液8.9ml（8.9mモル）を15分間にわたって、ゆっくり滴下し、そしてその混合物を22時間にわたって室温に暖める。その反応溶液を飽和NaHCO2溶液及び氷の混合物中に注ぐ。抽出を酢酸エチルにより反復して行い、そして抽出物を、飽和NaCl溶液により洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥する。シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル0〜100％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、134mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例196：
Figure 2009532337
5-｛[(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン：
標記化合物を例195に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.10 (d.1H).6.25 (d, 1H). 6.39 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。
例197：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-2,3-ジクロロ-8-エチル-5-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
例195におけるのと同じ手段で、300mg（0.93mモル）の（2R, 4R）−４−（3，４−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ヘキサナール、183mg（1.03mモル）の５−アミノ−７−フルオロ−２−メチルキナゾリン及び0.58ml（1.86mモル）のチタンtert-ブトキシドを反応し、５−｛［（2R, 4R）−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−1−[（７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル)イミノ]−２−（トリフルオロメチル）へキサン−２−オールを得る。
460mgの粗イミンを、7.6ml（7.6mモル）の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル（ヘキサンン/酢酸エチル０〜65％）上でのカラムクロマトグラフィー処理により、135mgの所望の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.94 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.00 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。
例198：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
標記化合物を例197に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.93 (t, 3H), 1.72 (ddq, 1H), 2.00 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.49 (s, 1H)。
例199：
Figure 2009532337
(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール：
標記化合物を例197に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。

Claims (18)

  1. 下記一般式（Ia）：
    Figure 2009532337
     ［式中、
    R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、任意に置換された（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基であり、あるいはR1及びR2は一緒になって、基-O-(CH2)n-O-、-0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1、-NH-N=CH-（nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環炭素原子に結合される）、あるいはNR8R9（R8及びR9はお互い独立して、水素、C1-C5アルキル又は（CO）‐C1-C5アルキルであり得る）であり；
    R3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）アルキル基、（C1-C10）アルコキシ基、（C1-C10）アルキルチオ基、（C1-C5）ペルフルオロアルキル基であり；
    R4は、任意に１〜３個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、１〜３個の（C1-C5）アルコキシ基により置換された(C1-C10)アルキル基であり、あるいは任意に置換された（C3-C7）シクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクリル基、任意に置換されたアリール基、任意に（C1-C5）アルキル基（１〜３個のヒドロキシル又は１〜３個のCOOR13基により任意に置換され得る）、（C1-C5）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR8R9基、エキソメチレン基、及び酸素から選択された１又は複数の基により、お互い独立して、置換され、そして任意には、１〜４個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子及び/又は１〜２個のケト基を含む単環式又は二環式へテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、テトラヒドロナフタレン系のアミンに、いずれかの所望する位置を通して結合されてもよく、そしてこのヘテロアリール基は、１又は複数の部位で任意に水素化され；
    R5は、（C1-C10）アルキル基又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C10）アルキル基、（C3-C7）シクロアルキル基、（C1-C8）アルキル（C3-C7）シクロアルキル基、（C2-C8）アルケニル（C3-C7）シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、（C1-C8）アルキルへテロシクリル基、（C2-C8）アルケニルへテロシクリル基、アリール基、（C1-C8）アルキルアリール基、（C2-C8）アルケニルアリール基、（C2-C8）アルキニルアリール基、任意には１〜２個のケト基、１〜２個の（C1-C5）アルキル基、１〜２個の（C1-C5）アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜２個のエキソメチレン基により置換され、そして１〜３個の窒素原子及び/又は１〜２個の酸素原子及び/又は１〜２個の硫黄原子を含む単環式又は二環式へテロアリール基、（C2-C8）アルキルへテロアリール基、（C2-C8）アルケニルヘテロアリール基又は（C2-C8）アルキルへテロアリール基であり、それらの基はテトラヒドロナフタレン系に、いずれかの所望する位置を通して結合されていてもよく、そしてそれらの基は１又は複数の部位で任意には水素化され；
    R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基又はエチレン基である］
    で表される立体異性体（但し、６−フルオロ−１−［（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ］−４−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，５−ジオールを除く）、及び生理学的耐性のアニオンとの前記一般式（Ia）の立体異性体の塩。
  2. １−アミノ−（１，２，３，４）−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体が（1S, 2R, 4R）又は（1S, 2R, 4S）配置を有することを特徴とする請求項１記載の立体異性体。
  3. 前記テトラヒドロナフタレン系の芳香族環上に、それらは、基C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、COOR13、NR8R9、C1-C5ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロからお互い独立して選択される置換基をR1及びR2として担持し、そして水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C3）アルキル基、（C1-C3）アルコキシ基、（C1-C3）アルキルチオ基、（C1-C3）ペルフルオロアルキル基から選択される置換基をR3として担持することを特徴とする請求項１又は２記載の立体異性体。
  4. R4が、次の置換基、すなわちヒドロキシル、ハロゲン原子、特に弗素及び塩素、（C1-C5）アルキル基（任意には、それら自体、ヒドロキシル基、（C1-C5）アルコキシ基又はCOOR13基により置換され得、R13は水素又は（C1-C5）アルキルである）、特にメチル、（C2-C5）アルケニル基、完全に又は部分的に弗素化された（C1-C5）アルキル基、特にCF3、CFH2又はC2F5、（C1-C5）アルコキシ基、特にメトキシ及びエトキシ、NR8R9基、特にNH2, N(CH3)2、 又はNH(CH3)、シアノ基及び又はケト基（ヘテロアリール基の環の炭素原子と共に形成される）、及び酸素（任意に存在する環の窒素原子と共にN−オキシドを形成する）により置換される複素環式基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の立体異性体。
  5. R4が、次の置換基、すなわち、窒素、塩素、OH、CH3、CF3、CFH2、C2F5、OCH3、OC2H5、NH2、N(CH3)2、NH(CH3)、シアノ、ケト又は酸素により、１又は複数回、置換される複素環式基であることを特徴かする請求項１〜４のいずれか１項記載の立体異性体。
  6. R5が、（C2-C6）アルキル基、又は任意には部分的に又は完全に弗素化された（C1-C3）アルキル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の立体異性体。
  7. 式Iaの化合物が、生理学的に耐性のアニオンとの塩の形で、特に塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩（mesylate）、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の立体異性体。
  8. (I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、−OH、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、Hから選択され、
    (II)基R4が、キノリン、キナゾリン又はフタラジン基（メチル又はエチルにより、０〜２度、置換され、そしてまた、弗素により、０〜２度、置換される）から選択され、
    （III ）基R5が、任意には部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3アルキル基であり、そして
    (IV)基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2又は-CH=CH2から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の立体異性体。
  9. I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、-OH、O-CH3、Cl、F、Hから選択され、
    II)基R4が、
    ２−メチルキノリン−５−イル、
    ２−メチルキナゾリン−５−イル、
    ２−エチルキナゾリン−５−イル、
    ７−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
    ８−フルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
    ７，８−ジフルオロ−２−メチルキナゾリン−５−イル、
    キノリン−2（1H）−オン−５−イル、
    ８−フルオロキノリン−２（1H）−オン−５−イル、
    イソクロメン−１−オン−５−イル
    ２−メチルフタラジン−１−オン−５−イル、
    イソキノリン−2（1H）−オン−５−イルから選択され、
    III)基R5が、−CF3であり、そして
    IV) 基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、又は-CH=CH2から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の立体異性体。
  10. 鏡像異性体化合物が、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール親構造体の１α、２α、４β配置で存在することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の立体異性体。
  11. 特に、
    (5α,6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
    (+)-(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
    (-)-(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α, 6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(5α,6α,8β)-1 ,6-ジヒドロキシ-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    8-フルオロ-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、
    (+)-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    (-)-5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1 -オン、
    (5α,6α,8α)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ] 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
    (5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
    (5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
    (5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
    (5α,6α,8β）-クロロ-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
    (5α,6α,8β）-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
    (+)-5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1H)-オン、
    (-)-5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン 、
    (5α,6α,8α)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-8-エチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (+)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (-)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5R,6S,8S)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (+)-(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (-)-(5α,6α,8β）-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    (+)-5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、
    (-)-5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ ｝-2-メチルフタラジン-1-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソキノリン(2H)-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、
    (5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール
    (5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(yα,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    (+)-5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    (-)-5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1 -オン 、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-イソキノリン(2H)-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン 、
    (5α,6α,8β)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
    (5S,6R,8R)-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
    (+)-(5α,6α,8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (-)-(5α,6α, 8β)-８-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5, 6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (+)-5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    (-)-5-｛[(1α,2α, 4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1H)-オン、
    (5α,6α,8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝フタラジン-1 -オン、
    3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-［（2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1, 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1-オン、
    (5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1 -イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
    (5α,6α,8α)-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    2-フルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-8-(プロプ-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    4-エテニル-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-2-オール、
    5-｛[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[4-エチル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ｝-キノリン-2(1 H)-オン、
    3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジオール、
    5-｛[7-クロロ-2,6-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1 H)-オン 、
    5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン 、
    5-｛[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]-アミノ｝イソクロメン-1-オン、
    5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2( 1H)-オン、
    5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン1 -イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン、
    5-｛[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン1 (2H)-オン 、
    5-｛[(１R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2β,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1S,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、
    4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
    4-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
    4-｛[(1R,2S,4S)-)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
    4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[（1α,2α,4β）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1R,2S,4S-)6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2, 5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
    5-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、
    5-｛[(1S, 2R, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、
    5-｛[(1R, 2S, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-イソクロメン-1 -オン、
    5-｛[(1S, 2R, 4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-4-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン、
    4-｛[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
    4-｛[（1S,2R,4S）-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
    4 -｛[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
    4-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛［(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    (1R,2S,4S-)-5-｛[6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛［(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛［(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R, 4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[ (1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    (5α,6α,8α)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5α,6α,8β)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    6-｛[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン、
    6-｛[( 1α,2α, 4β)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    (5α,6α,8β)-エチル-3-イソプロピル5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    4-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-イソクロメン-1-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
    5-｛[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、
    4-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[ (1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[ (1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    (5α,6α,8β)-3-クロロ-8-エチル-2-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[( 1R,2S, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-2H-キノリン-1-オン、
    5-｛[4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソクロメン-1 -オン、
    (5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン 、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン、
    (5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1 R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1 R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ--2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン ,
    5-｛[(1R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    (5R,6S,8R)-2,8-ジエチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8S)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝キノリン-2(1 H)-オン 、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    (5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-3-フルオロ-1 ,6-ジヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[（1S,2R, 4R）-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[( 1α,2α, 4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    (5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    (5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(8-フルオロ-2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    (5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-［(1-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5-イル)アミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    (5α,6α,8α)-8 -メチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    (5α,6α,8β)-1,6-ジヒドロキシ-8-メチル-5-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    (5α,6α,8α)-5-（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-1 ,6-ジヒドロキシ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    (5α,6α,8β)-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキシ-5-イル）アミノ］-1 ,6-ジヒドロキシ-8 -メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    5-｛[(5S,6R,8R)-8-エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-[(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5- イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    (5α,6α,8β)-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-［（8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
    5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    (1RS, 2SR, 4SR)-5-｛[2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝- 7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ｝- 8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン 、
    (5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-3-メチル-5-［2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ］-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチル-1-オキシキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    5-｛[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン 、
    5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
    5-｛[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ｝-2H-キノリン-1 -オン、
    5-｛[(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル）アミノ]キノリン-（1H）-オン、
    5-｛[(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-2,6-（トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ｝-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン
    (5S,6R,8R)-2,3-ジクロロ-8-エチル-5-［（7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル）アミノ］-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    (5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
    である請求項１〜10のいずれか１項記載の立体異性体。
  12. 請求項１記載の一般式Iaの立体異性体の調製方法であって、
    基R1, R2, R3, R4及びR5が請求項１に記載される定義を有する一般式（II）の開鎖前駆体が、追加の試薬を伴わないで、又は有機又は無機酸、又はルュイス酸の添加により、-70℃〜+80℃の範囲の温度で、環化され、そして転位され、一般式（III ）の化合物が得られ：
    Figure 2009532337
     そして、続いて、ジアステレオ選択的に、所望には触媒的水素化され、R6がエチル基に対応する一般式（Ia）の化合物が得られる：
    Figure 2009532337
     ことを特徴とする方法。
  13. 一般式（IV）のスチレンが、任意には鏡像異性体選択的に行われるキラルルュイス酸とのエン（ene）反応により、一般式（V）の化合物に転換され、そして続いて、当業者に知られている方法に従って、還元、水素化及びアミノ化により、イミン（V）が生成され、次に、-70℃〜+80℃（好ましくは、-30℃〜+80℃）の範囲の温度下で環化され、一般式（Ia）の化合物が得られる：
    Figure 2009532337
     ［式中、上記式に定義される基R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する］ことを特徴とする請求項12記載の方法。
  14. 一般式（IV）のスチレンが、任意には鏡像異性体選択的に行われるエン反応により、［Cu（S, S）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2又は［Cu（R, R）ビス（tert-ブチルオキサゾリン）(SbF6)2を、前記鏡像異性体選択性エン反応の触媒として用いて、一般式（V）の化合物に転換されることを特徴とする一般式（V）の化合物の調製方法。
  15. 下記反応：
    Figure 2009532337
     ［式中、R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する］により得られる一般式（VI）の鏡像異性体的に純粋なエステル。
  16. 下記反応：
    Figure 2009532337
     ［式中、R1, R2, R3, R4, R5及びR6は、請求項１記載の定義を有する］により得られる式（VI）のイミン。
  17. 薬剤の生成のためへの少なくとも１つの請求項１〜11のいずれか１項記載の立体異性体の使用。
  18. 炎症性障害の処理のための薬剤の生成のためへの少なくとも１つの請求項１〜11のいずれか１項記載の立体異性体の使用。
JP2008558734A 2006-03-15 2007-03-15 テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用 Pending JP2009532337A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06090031A EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2006-03-15 Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US78444106P 2006-03-22 2006-03-22
PCT/EP2007/002432 WO2007104582A1 (de) 2006-03-15 2007-03-15 Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009532337A true JP2009532337A (ja) 2009-09-10
JP2009532337A5 JP2009532337A5 (ja) 2010-05-27

Family

ID=36754173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008558734A Pending JP2009532337A (ja) 2006-03-15 2007-03-15 テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7880042B2 (ja)
EP (2) EP1834948A1 (ja)
JP (1) JP2009532337A (ja)
KR (1) KR20080112233A (ja)
CN (1) CN101553472A (ja)
AR (1) AR059896A1 (ja)
AT (1) ATE517092T1 (ja)
AU (1) AU2007224593A1 (ja)
BR (1) BRPI0708860A2 (ja)
CA (1) CA2637597A1 (ja)
CR (1) CR10286A (ja)
CU (1) CU23744B7 (ja)
CY (1) CY1111954T1 (ja)
DK (1) DK1994005T3 (ja)
DO (1) DOP2007000050A (ja)
EA (1) EA015834B1 (ja)
EC (1) ECSP088740A (ja)
ES (1) ES2370176T3 (ja)
GT (1) GT200800182A (ja)
IL (1) IL193155A0 (ja)
MX (1) MX2008011790A (ja)
MY (1) MY146671A (ja)
NO (1) NO20084301L (ja)
NZ (1) NZ570407A (ja)
PA (1) PA8718801A1 (ja)
PE (1) PE20071024A1 (ja)
PL (1) PL1994005T3 (ja)
PT (1) PT1994005E (ja)
SG (1) SG136072A1 (ja)
SI (1) SI1994005T1 (ja)
TW (1) TW200804287A (ja)
UA (1) UA94603C2 (ja)
UY (1) UY30211A1 (ja)
WO (1) WO2007104582A1 (ja)
ZA (1) ZA200808754B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013256497A (ja) * 2012-05-18 2013-12-26 Jnc Corp 隣接基としてカルボニル基を有するフェノール化合物およびその用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638515B2 (en) * 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2005034939A1 (de) * 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) * 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2072509A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2011146610A2 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. An enantioselective synthesis of chiral amines for the production of rotigotine
PL233977B1 (pl) * 2018-01-10 2019-12-31 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania 7-metoksy-1,2,3-tris(4-metoksyfenylo)- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034939A1 (de) * 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791474A (fr) * 1971-11-25 1973-03-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procede de preparation de derives d'acides cycloalcoylaminoarylcarboxyliques
JPS63220242A (ja) 1987-03-10 1988-09-13 Fuji Photo Film Co Ltd フオトレジスト組成物
EP0291327A3 (en) 1987-05-15 1989-01-25 Schering Corporation Aryl-substituted naphthalene, benzoxepine, benzazepine and benzocycloheptene derivatives
US5225436A (en) * 1987-05-15 1993-07-06 Schering Corporation Aryl substituted naphthalene derivatives
CA1327796C (en) * 1987-07-16 1994-03-15 Jorg Senn-Bilfinger Diazoles
US5059609A (en) * 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPH0717589B2 (ja) 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JPH0641038A (ja) 1992-07-17 1994-02-15 Mitsubishi Kasei Corp カルボン酸誘導体
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
AU698527B2 (en) 1994-12-29 1998-10-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
KR100523422B1 (ko) * 1997-03-24 2005-10-25 알타나 파마 아게 테트라히드로피리도 화합물
EP1003495A4 (en) 1997-07-22 2002-08-28 Lilly Co Eli PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
GB9716244D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Electrophoretics International Pharmaceutical compounds
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US7468422B2 (en) * 1998-03-05 2008-12-23 Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs Mechanosensitive mammalian potassium channel activatable by polyunsaturated fatty acids
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
AU5682299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Scripps Research Institute, The Catalytic asymmetric aminohydroxylation with amino-substituted heterocycles
JP2000256255A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Kuraray Co Ltd （±）−トランス−ペルメトリン酸の光学分割法
SE9903930D0 (sv) 1999-10-29 1999-10-29 Astra Pharma Inc Novel compounds and a novel process for their preparation
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
ATE393141T1 (de) 2000-08-21 2008-05-15 Pacific Corp Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
ES2193839B1 (es) 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.
JP4409290B2 (ja) 2001-09-21 2010-02-03 イーライ リリー アンド カンパニー ムスカリン性アゴニスト
UY27450A1 (es) 2001-09-24 2003-04-30 Bayer Corp Preparación y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
MXPA04004714A (es) 2001-11-21 2004-08-19 Upjohn Co Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
US6875866B2 (en) * 2002-02-21 2005-04-05 Schering Corporation Process for synthesis of D1 receptor antagonists
EP1497300A2 (en) 2002-03-21 2005-01-19 Schering Aktiengesellschaft Plasma carboxypeptidase b inhibitors
NZ535889A (en) 2002-03-26 2006-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7291366B2 (en) * 2002-08-26 2007-11-06 Merck Patent Gmbh Cyclopenta[b]naphthalene derivatives
WO2004063163A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BRPI0412231A (pt) 2003-07-01 2006-08-22 Schering Ag derivados de pentanol substituìdos heterociclicamente, processos para a sua preparação e sua aplicação como inibidores de inflamação
US20050090559A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7575785B2 (en) * 2003-08-22 2009-08-18 Merck Patent Gmbh Cyclopenta[a]naphthaline derivatives
CN1239441C (zh) 2003-09-12 2006-02-01 中国科学院上海有机化学研究所 利用固载化的双辛可尼类生物碱配体催化不对称羟胺化和双羟化反应的方法
US7662821B2 (en) * 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) * 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050222154A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-06 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) * 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060167025A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-27 Markus Berger Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
DE102004063227A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005014089A1 (de) 2005-03-22 2006-09-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060247292A1 (en) * 2005-03-22 2006-11-02 Hartmut Rehwinkel Benzocycloheptene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20070129359A1 (en) * 2005-04-14 2007-06-07 Christoph Huwe Tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
US20070015750A1 (en) * 2005-04-14 2007-01-18 Stefan Baeurle Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2006108699A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
DE102005017286B3 (de) 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20070015761A1 (en) * 2005-04-14 2007-01-18 Anne Mengel Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0619518A2 (pt) * 2005-12-09 2011-10-11 Hoffmann La Roche moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034939A1 (de) * 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013256497A (ja) * 2012-05-18 2013-12-26 Jnc Corp 隣接基としてカルボニル基を有するフェノール化合物およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
PE20071024A1 (es) 2007-12-13
ECSP088740A (es) 2008-10-31
CU20080169A7 (es) 2011-02-24
UA94603C2 (ru) 2011-05-25
AR059896A1 (es) 2008-05-07
KR20080112233A (ko) 2008-12-24
CY1111954T1 (el) 2015-11-04
EP1994005B1 (de) 2011-07-20
UY30211A1 (es) 2007-10-31
CA2637597A1 (en) 2007-09-20
MX2008011790A (es) 2008-09-25
GT200800182A (es) 2009-08-20
EA015834B1 (ru) 2011-12-30
DOP2007000050A (es) 2007-09-30
DK1994005T3 (da) 2011-11-21
IL193155A0 (en) 2009-02-11
WO2007104582A1 (de) 2007-09-20
CR10286A (es) 2008-10-29
TW200804287A (en) 2008-01-16
NZ570407A (en) 2010-08-27
PA8718801A1 (es) 2009-04-23
EP1994005A1 (de) 2008-11-26
ES2370176T3 (es) 2011-12-13
PL1994005T3 (pl) 2012-01-31
US20070225290A1 (en) 2007-09-27
US7880042B2 (en) 2011-02-01
ZA200808754B (en) 2009-12-30
US20100298311A1 (en) 2010-11-25
MY146671A (en) 2012-09-14
EP1834948A1 (de) 2007-09-19
AU2007224593A1 (en) 2007-09-20
NO20084301L (no) 2008-12-12
PT1994005E (pt) 2011-10-20
EA200801893A1 (ru) 2009-04-28
SG136072A1 (en) 2007-10-29
CU23744B7 (es) 2012-01-31
CN101553472A (zh) 2009-10-07
ATE517092T1 (de) 2011-08-15
EP1994005B9 (de) 2012-01-11
BRPI0708860A2 (pt) 2011-06-14
SI1994005T1 (sl) 2011-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009532337A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
JP4593929B2 (ja) キノリン及びイソキノリン誘導体類、それらの生成方法及び炎症インヒビターとしてのそれらの使用
JP4638438B2 (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの生成方法及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
JP2008529963A (ja) 複素環式−置換されたペンタノール誘導体類、それらの生成方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
JP2008534463A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの生成方法及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
KR20060120659A (ko) 재배열된 펜탄올, 그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의용도
JP2008512416A (ja) アルキリデン−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としての使用
US20060084652A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2008534462A (ja) ６，７，８，９−テトラヒドロ−５−アミノ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール誘導体類及び抗炎症剤として使用される関連する化合物類
KR20060136365A (ko) 1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도
DE10347386A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE10347383A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP2008535889A (ja) 置換されたクロマン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100315

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100325

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120911

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130423