JP2009532337A - テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
で表される多置換されたテトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
Description
R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、任意に置換された(C1-C10)アルキル基、任意に置換された(C1-C10)アルコキシ基、(C1-C10)アルキルチオ基、(C1-C5)ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基であり、あるいはR1及びR2は一緒に、基-O-(CH2)n-O-、-0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1、-NH-N=CH-(nは1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環炭素原子に結合される)、あるいはNR8R9(R8及びR9はお互い独立して、水素、C1-C5アルキル又は(CO)‐C1-C5アルキルであり得る)であり;
で表される立体異性体(但し、6−フルオロ−1−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−4−エチル−2−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,5−ジオールを除く)、及び生理学的耐性のアニオンとの前記一般式(Ia)の立体異性体の塩を供給する。
基R4はまた、1又は複数の位置で水素化される場合、本発明により包含される。
(I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、−OH、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、Hから選択され、
(II)基R4が、キノリン、キナゾリン又はフタラジン基(メチル又はエチルにより、0〜2度、置換され、そしてまた、弗素により、0〜2度、置換される)から選択され、
(III )基R5が、任意には部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3アルキル基であり、そして
(IV)基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2又は-CH=CH2から選択される、一般式Iaのそれらの立体異性体を包含する。
I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、-OH、O-CH3、Cl、F、Hから選択され、
II)基R4が、
2−メチルキノリン−5−イル、
2−メチルキナゾリン−5−イル、
2−エチルキナゾリン−5−イル、
7−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル、
8−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル、
7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル、
キノリン−2(1H)−オン−5−イル、
8−フルオロキノリン−2(1H)−オン−5−イル、
イソクロメン−1−オン−5−イル
2−メチルフタラジン−1−オン−5−イル、
イソキノリン−2(1H)−オン−5−イルから選択され、
III)基R5が、−CF3であり、そして
IV) 基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、又は-CH=CH2から選択される、一般式Iaのそれらの立体異性体を包含する。
本発明について開示されるような特に好ましいサブグループは、例により提供される、それらの基及びそれらのすべての従属の組合せにより表される。
ハロゲン原子又はハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。弗素、塩素、又は臭素原子が好ましい。
C1-C10及びC1-C5−アルキル基R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12又はR13は、直鎖又は枝分れ鎖であり得、そして例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル又はn−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチルブチル又は3−メチルブチル基、及びヘキシル、ヘプチル、ノニル又はデシル基、並びにそれらの任意に枝分れ誘導体を表わす。メチル又はエチル基が好ましい。
上記アルコキシ基は任意には、ハロゲン、特に弗素、塩素、ヒドロキシ及びシアノから選択された1〜3個の基により置換され得る。
シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、(C1-C5)−アルキル基、(C1-C5)−アルコキシ基、NR8R9基、COOR13基、CHO、又はシアノから選択された1又は複数の基により任意に置換される3〜7個の環−炭素原子を有する飽和環状基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル又はメチルシクロヘプチルを意味する。
(C2-C8)アルケニル(C3-C7)シクロアルキル基R5は、直鎖又は枝分れ鎖の(C2-C8)−アルケニル単位を通して環システムに結合されるシクロアルキル基として定義される。
(C2-C8)アルケニルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の(C2-C8)−アルケニル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
(C2-C8)アルキニルアリール基は、すでに上記に記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の(C2-C8)−アルキニル単位を通して環システムに結合されるアリール基である。
(C2-C8)アルケニルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の(C2-C8)−アルケニル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
(C2-C8)アルキニルへテロアリール基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の(C2-C8)−アルキニル単位を通して環システムに結合されるヘテロアリール基である。
(C2-C8)アルケニルへテロシクリル基は、上記にすでに記載されるように、直鎖又は枝分れ鎖の(C2-C8)−アルケニル単位を通して環システムに結合されるヘテロシクリル基である。
本発明の立体異性体はまた、生理学的に適合できるアニオンとの塩の形で、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することができる。
a)基R1, R2, R3, R4及びR5が請求項1記載の定義を有する一般式IIの開鎖前駆体を生成し、次にさらなる試薬を用いないで、又は-70℃〜+80℃(好ましくは、-30℃〜+80℃)の範囲の温度下で、有機又は無機酸、又はリュイス酸の添加により、環化され、そして転位され、一般式(III )の化合物が得られ;任意には、ジアステレオ選択的に実施され得る触媒水素化が、R6がエチル基である一般式(Ib)の化合物を生成する、当業界において知られている方法を用いることによる:
特に好ましい方法は、鏡像異性体選択的エン反応の触媒として、[Cu(S, S)ビス(tert-ブチルオキサゾリン)(SbF6)2又は[Cu(R, R)ビス(tert-ブチルオキサゾリン)(SbF6)2を用い、そして95%までの鏡像異性体過剰率が達成され、これを通して、環化がさらに高められ得る、一般式(V)の化合物の調製方法である。
他方では、ジアステレオ選択性水素化方法が、式(VI)の鏡像異性的純粋な化合物を得るために使用され得る。
1.炭素上パラジウム
2.ラネーユッケル
3.次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するロジウム触媒:
- Weissenstein など., Adv. Synth.Catal. 2003, 345, 160-164
- Imwinkelried など., Chimia 1997, 51, 300
4.次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するイリジウム触媒:
- Pfaltz など., Org.Lett. 2004, 6, 2023-2026
- Blaser など., Chimia 1999, 53, 275
5.次の出版物に記載されるような、キラルリガンドを有するルテニウム触媒:
- Chirality 2000, 12, 514-522。
本発明の一般式Iaの立体異性体は、ヒトTHP-1単球細胞系においてサイトカインIL-8のリポ多糖(LPS)−開始分泌を阻害する。
(i)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肺疾患:
−いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息;
−異なった起源の気管支炎;
−すべての形の制限的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎;
−すべての形の肺水腫、主に毒性肺水腫;
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病;
−すべての形のリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ性発熱、リウマチ性多筋痛;
−反応性関節炎;
−他の起源の炎症性柔組織疾患;
−変形性関節疾患(関節症)の場合における関節炎症状;
−外傷性関節炎;
−いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エクテマトオーデス、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群;
−すべての形のアレルギー性反応、例えばクインケ水腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬剤、血液誘導体、コントラスト媒体、等に対するアレルギー反応、過敏性ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎;
(iv)血管炎症(脈管炎):
−汎動脈炎結節、側頭動脈炎、らい性結性紅斑;
−アトピー性皮膚炎(主に子供における);
−乾癬;
−毛孔性紅色ひこう疹;
−異なった病毒、例えば放射線、化学物質、熱傷、等により誘発される紅斑性疾患;
−水疱性皮膚病;
−苔癬様グループの疾患;
−かゆみ(例えば、アレルギー起源の);
−脂漏性水腫;
−しゅさ;
−尋常性天疱瘡;
−紅斑性滲出性多形体;
−亀頭炎;
−外陰炎;
−髪損失、例えば脱毛症領域;
−円形脱毛症;
−皮膚性T−細胞リンパ腫;
−ネフローゼ症候群;
−すべての腎炎;
(vii)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肝疾患:
−急性肝細胞分解;
異なった起源、例えばウィルス、毒性、医薬剤−誘発された急性肝炎;
−慢性攻撃性肝炎及び/又は慢性間欠性肝炎;
−限局性腸炎(クローン病);
−潰瘍性大腸炎;
−胃炎;
−逆流性食道炎;
−他の起源、例えばスプルー起源の潰瘍性大腸炎;
(ix)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付図する直腸疾患:
−肛門水腫;
−裂;
−痔疾;
−特発性直腸炎;
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎;
−結膜炎;
−眼瞼炎;
−視神経炎;
−脈絡膜炎;
−交感性眼炎;
−アレルギー性鼻炎、枯草熱;
−接触性皮膚炎、感染、等により引き起こされる外耳炎;
−中耳炎;
(xii)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する神経学的疾患;
−脳水腫、主に腫瘍誘発された脳水腫;
−多発生硬化症;
−急性髄膜炎;
−髄膜炎;
−種々の形の痙攣、例えば乳児性点頭痙攣;
−後天性溶血性貧血;
−特発性血小板減少症;
(xiv)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腫瘍疾患:
−急性リンパ性白血病;
−悪性リンパ腫;
−リンパ肉芽腫症;
−リンパ肉腫;
−主に乳房、気管支及び前立腺癌における集中的な転移;
−内分泌性眼窩病;
−甲状腺クリーゼ;
−ド・ケルヴァン甲状腺炎;
−ハシモト甲状腺炎;
−バセドー氏病;
(xvii)重症性ショック状態、例えば過敏性ショック、全身性炎症応答症候群(SIRS);
(xviii)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する嘔吐:
−例えば、細胞増殖抑制により誘発された嘔吐における5−HT3アンタゴニストとの組合せ;
(xix)炎症起源の痛み、例えば腰痛;
(xx)下記における置換療法:
−後天性−次副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫副腎炎、後感染性腫瘍、転移、等;
−先天性二次副腎機能不全、例えば先天性下垂体低下;
−後天性二次副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍、等。
一般式Iaの立体異性体を含んで成る薬剤は、次の疾患について特定の効果を示す:
2.リウマチ性障害/自己免疫疾患
3.皮膚学的障害
4.変性関節障害
5.血管炎症
6.対宿主性移植片病
7.いくつかのショック状態
8.炎症、アレルギー及び/又は増殖工程に関連する嘔吐
9.炎症関連の痛み。
上記に言及された病理学的状態における治療効果に関しては、適切な用量は、変化し、そして例えば一般式Iaの化合物の活性強度、投与の型、及び処理される病状の性質及び重症度、並びに予防剤又は治療剤としての使用に依存する。
本発明はさらに、次のものを提供する:
(i)疾病を処理するための薬剤の生成のためへの本発明の一般式Iaの化合物又はその混合物の1つの使用;
(ii)疾病を抑制するのに十分な量、一般式Iaの本発明の立体異性体の投与を含んで成る、疾病の処理方法;
(iii)1つの本発明の化合物又はその混合物、及び少なくとも1つの医薬的賦形剤及び/又はキャリヤーを含んで成る、疾病を処理するための医薬組成物。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、香錠、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性溶液又は懸濁液及び相当のデポット調製物が使用され得る。
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部処理のために、坐剤、カプセル、溶液(例えば、浣腸の形で)、及び軟膏の形で使用され得る。
新規に化合物の肺投与に関しては、その化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ローション及びチンキ剤における配合が可能である。それらの製剤における一般式Iaの化合物の用量は、十分な薬理学的効果を達成するためには、それらの製剤において0.01%〜20%であるべきである。
本発明はまた、1つの本発明の医薬的活性化合物又はその混合物、又は医薬的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できる賦形剤及びキャリヤーを含む医薬組成物を含んで成る。
・選択的β. Sub2. adrenoceptorアゴニスト、例えばメタプロテノール、イソプロテノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メタンスルホン酸ビオルテロール、ビルブテロール又はインダカテロール;
・ケモカイン受容体機能のもジュレーター(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト);又は
・p38キナーゼ機能のインヒビター。
4−(3フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール:
41.8g(639mモル)の亜鉛ダスト及び874mg(3.1mモル)の塩化鉛(II)を、557mlのTHFに懸濁し、そして室温で39ml(556mモル)のジブロモメタンを添加する。その混合物をさらに30分間、撹拌し、そして0℃で、ジクロロメタン中、1Mの塩化チタン(IV)溶液68.8ml(68.8mモル)を滴下する。冷却浴を除き、そして室温での30分後、139mlのTHF中、13.6g(80.8mモル)の1−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)エタン−1−オン(Chem. Commun. 2000, 14, 1323-4)を滴下する。
その反応混合物を、室温でさらに1.5時間、撹拌する。それをジエチルエーテルにより希釈し、そして4Mの塩酸及び氷の混合物上に注ぐ。相を分離、そしてジエチルエーテルによる抽出にゆだね、抽出物を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物を、シリカゲル(ヘキサン/イソプロピルエーテル)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、9.5gの2−フルオロ−6−(1−メチレンエチル)アニソールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.13 (d, 3H), 2.25 (dd, 1 H), 2.58 (dd, 1 H), 3.33(qdd,1 H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 1 H), 6.92-6.99 (m, 3H), 9.12 (s, 1 H);
0.72gの(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.21 (d, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1 H), 3.30 (qdd, 1 H), 3.74 (s, 1 H) 3.94 (s, 3H), 6.90-6.99 (m, 3H), 9.71 (s, 1 H);及び
2.0gのアルコール。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ= 1.39 (d, 3H), 1.82 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.64 (s,3H), 3.40 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.75 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H)。
例1におけるのと同じ手段で、250mg(0.85mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、185mg(1.05mモル)の5−アミノ−7−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.4mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−[(7−フルオロ−2−メチルキノリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−2−オールを得る。430mgのその得られる粗イミンを、8ml(8mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル0〜75%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、67mgの生成物を得る。
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオールを、分離キラルHPLC(Chiracel OD 5μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(+)−鏡像異性体:分析HPLC: Rt = 5.5分 (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5 =>50%(20'), 1 ml/分 の流速)
(−)−鏡像異性体:分析HPLC: Rt =8.7分 (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5 =>50%(20'), 1 ml/分 の流速)。
例1におけるのと同じ手段で、150mg(0. 5mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、90mg(0.5mモル)の5−アミノ−8−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−[(8−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−2−オールを得る。230mgのその得られる粗イミンを、4ml(4mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、42mgの生成物を得る。
例1におけるのと同じ手段で、150mg(0. 5mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、100mg(0.51mモル)の5−アミノ−7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4R*)−1−[(7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−2−オールを得る。240mgのその得られる粗イミンを、4ml(4mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、30mgの生成物を得る。
例1におけるのと同じ手段で、135mg(0.46mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、100mg(0.63mモル)の5−アミノ−2−メチルキナゾリン及び0.23mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−[(2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−2−オールを得る。260mgのその得られる粗イミンを、5ml(5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル0〜75%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、56mgの生成物を得る。
例1におけるのと同じ手段で、250mg(0.46mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、132mg(0.63mモル)の5−アミノキノリン及び0.4mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4R*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}キノリン-2(1 H)-オンを得る。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル0〜75%)により精製された、64mgのイミンを、1.5ml(1.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル0〜75%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、52mgの生成物を得る。
5−アミノ−8−フルオロキノリン−2(1H)−オン:
620mlのエチレングリコール中、5,8−ジフルオロキノリン−2(1H)−オン及び1.18g(8.2mモル)のCu2Oを、気体NH3と共に8バール下で混合する。その反応混合物を、190℃で19時間、加熱する。反応混合物を冷却し、そして溶媒を除去した後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン;CH2Cl2/MeOH 0〜5%)により精製する。これにより、1.03gの5−アミノ−8−フルオロキノリン−2(1H)−オンを、淡黄色の固形物として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ =5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 11.28 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.40 (d, 3H), 1.83 (dd, 1 H), 2.40 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 5.03 (S, 1 H), 6.45 (dd, 1 H),6.48 (d, 1 H) 6.49 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H)。
5-{[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC(Chiracel OD 20μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(+)−鏡像異性体:分析HPLC: Rt = 7.71分 (Chiralcel AD 5μ, 150x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5% =>50%(20'), 1 ml/分 の流速、25℃)
(−)−鏡像異性体(ZK376768):分析HPLC: Rt =9.53分 (Chiralcel AD 5μ, 150x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5% =>50%(20'), 1 ml/分 の流速、25℃)。
例1におけるのと同じ手段で、295mg(1.0mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、217mg(1.0mモル)の5−アミノ−2−メチルフタラジン−1−オン及び0.53mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4R*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}-メチルフタラジン−1-オンを得る。590mgのその得られる粗イミンを、10ml(10mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル0〜60%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、204mgの生成物を得る。
例1におけるのと同じ手段で、175mg(0.6mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、103mg(0.63mモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4S*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(2-メチルキノリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。230mgのその得られる粗イミンを、5ml(5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル0〜75%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、135mgの生成物を得る。
例1におけるのと同じ手段で、135mg(0.46mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、100mg(0.63mモル)の5−アミノ−2−メチルキナゾリン及び0.23mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4S*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。260mgのその得られる粗イミンを、5ml(5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル0〜75%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、56mgの生成物を得る。
例1におけるのと同じ手段で、170mg(0.58mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、124mg(0.70mモル)の5−アミノ−8−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.31mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4S*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。295mgのその得られる粗イミンを、2.6ml(2.6mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、25mgの生成物を得る。
例1におけるのと同じ手段で、170mg(0.58mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、124mg(0.70mモル)の5−アミノ−7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.31mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4S*)-1-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル0〜30%)により精製された、85mgのイミンを、0.72ml(0.725mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例1におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15mgの生成物を得る。
4−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール:
68mlのジクロロメタン及び7.7ml(98.5ml)のピリジン中、10g(68.2mモル)の3−クロロ−2−フルオロフェニルを、5.1ml(7.16mモル)の塩化アセチルと共に0℃で少しずつ混合する。その混合物を、1時間、撹拌し、そして100mlの1Mの塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の真空下での除去の後、13gの3−クロロ−2−フルオロフェニルアセテートを定量的に得る。6.9mlの1,2−ジクロロベンゼン中、13g(68.2mモル)の3−クロロ−2−フルオロフェニルアセテートを、6.9mlの1,2−ジクロロベンゼン中、92g(68.9mモル)の三塩化アルミニウムに、氷冷却下で滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で6時間、撹拌する。
例14におけるのと同じ手段で、100mg(0.3mモル)の4−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、54mg(0.3mモル)の5−アミノ−7−フルオロ−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、4−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−[(7−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−2−オールを得る。150mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml(2.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン(25:3:1)によるアミン相(Merck)上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、3.4mgの生成物及び3mgのジヒドロキシ化合物(例16)を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.44 (d, 3H), 1.81 (dd, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 2.87 (s, 3H), 3.42 (qdd, 1 H), 4.94 (d. 1 H). 6.48 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H)。
例14におけるのと同じ手段で、100mg(0.3mモル)の4−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、53mg(0.3mモル)の5−アミノ−8−フルオロ−メチルキナゾリン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、4−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−[(8−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−2−オールを得る。140mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml(2.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン(25:3:1)によるアミン相(Merck)上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、3mgの生成物及び16mgのジヒドロキシ化合物(例18)を得る。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.35 (d, 3H), 1.78 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.28 (qdd, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 9.52 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である:
例14におけるのと同じ手段で、100mg(0.3mモル)の4−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール、48mg(0.3mモル)の5−アミノキノロン及び0.1mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、5-{[4−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−20ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}キノリン2(1H)-オンを得る。130mgの粗イミンを、例14におけるのと同じ手段で−30℃で、2.5ml(2.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理、及び酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン(25:3:1)によるアミン相(Merck)上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、11mgの生成物及び16mgのジヒドロキシ化合物を得る。
5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ}-キノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC(Chiracel OD 20μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体1:分析HPLC: Rt =8.5分 (Chiralcel AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5% =>95%(20'), 1 ml/分 の流速)
鏡像異性体2:分析HPLC: Rt =9.6分 (Chiralcel AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5% =>95%(20'), 1 ml/分 の流速)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である:
酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン(25:3:1)によるアミン相(Merck)上での例14からのジアステレオマー混合物の分離用薄層クロマトグラフィー処理により、3mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =1.54 (d, 3H), 2.17 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.77(s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.76(t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール:
エチル4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)−ペント−4−エノエートを、塩化アセチル及び2−クロロフェノールから、例14におけるのと同じ手段で調製することができる。例14における同じ手段での炭素上パラジウム及び水素化リチウムアルミニウム上での水素との反応は、この場合、2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール及び4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナールの混合物(これは、分離されなかった)を生成する。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.51 (d, 3H), 1.98 (dd, 1 H), 2.48 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.56 (m, 2H), 8.12 (d, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =1.47 (d, 3H), 2.00 (dd, 1 H), 2.47 (dd, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.82 (br, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 8.06 (d, 1 H)。
例1におけるのと同じ手段で、4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール及び2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ペンタナールの混合物100mg、80mg(0.42mモル)の5−アミノ−7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.3mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、その対応するイミンを得る。180mgの粗イミンを、例1におけるのと同じ手段で−30℃で、4ml(4mモル)の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びヘキサン/2−プロパノール17%によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、7mgの生成物の分離を可能にする。
4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
29.04gの(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)ホウ素酸、25gの2−ブロモ−1−ブテン及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、174mlのトルエン及び17.4mlの1−プロパノールに溶解する。その混合物を、密閉容器において5時間、120℃で加熱し、そして冷却の後、水中に導入する。水性相をジエチルエーテルにより3度、抽出し、そして組合わされた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の注意した除去に続いて、残渣を、シリカゲル(ヘキサン/ジエチルエーテル)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、16.6g(49.7%)の6−(ブト−1−エン−2−イル)−2−フルオロアニソールを得る。5.85ml(44.4mモル)のエチルトリフルオロピルベート中、4.0g(22.2mモル)の6−(ブト−1−エン−2−イル)−2−フルオロアニソール及び2.8gの分子篩を、56mlのジクロロメタン中、1005mg(1.1mモル)の[Cu(S, S)ビスフェニルオキサゾリン)(H2O)2](SbF6)2と共に30分間にわたって混合する。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.77 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 1 H), 6.86 (dd,1 H),6.95-6.99 (m, 2H), 8.99 (s, 1 H);及び
620mgの鏡像異性体的に富化された(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.73 (d, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.35 (dd, 1 H), 2.43 (dd. 1 H). 2.96 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 6.84 (dd,1 H),6.93-6.99 (m, 2H), 9.67 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3); δ =0.99 (t, 3H), 1.81 (ddq, 1 H), 2.04 (m, 2H), 2.43 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.43 (dddd, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.73 (dd,1 H), 6.82 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC(Chirlpak AD 5μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(+)−鏡像異性体:分析HPLC: Rt = 2.58分 (Chirlpak AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 25%, 1 ml/分 の流速)
(−)−鏡像異性体:分析HPLC: Rt =5.53分 (Chirlpak AD 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 25%, 1 ml/分 の流速)。
(R, R)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
5.85ml(44.4mモル)のエチルトリフルオロピルベート中、4.0g(22.2mモル)の6−(ブト−1−エン−2−イル)−2−フルオロアニソール及び2.8gの分子篩を、56mlのジクロロメタン中、1005mg(1.1mモル)の[Cu(R, R)−2,2−ビス(4,5−ジヒドロ−4−tert−ブチルオキサゾリン−2−イル)プロパン(H2O)2](SbF6)2錯体(J.Org.Chem.1998、63、4541−4544)と共に30分間にわたって0℃で混合する。その反応混合物を、0℃で16時間、撹拌する。その反応混合物を、シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。これにより、7.2g(92.6%)の鏡像異性体的に増強されたエチル(R)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)−ヘキセ−4−エノエートを、E/Z混合物の形で90%以上の鏡像異性体過剰を伴って、得る。
エチル3−[1−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)シクロプロピル]−2−オキソプロピオネート:
500mlのトルエン中、26g(180mモル)の2,6−ジフルオロアニソール及び14.6ml(198mモル)のシクロプロピルシアン化物を、トルエン中、ビス(トリメチルシリル)カリウムアミドの0.5M溶液396ml(198mモル)と共に0℃で40分間、混合する。その混合物を室温で18時間、撹拌し、そして水及び1Mの硫酸と共に、氷冷却しながら混合する。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルにより反復して抽出する。抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル 10%〜20%)上でのクロマトグラフィー処理による精製により、12.7gの1−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)シクロプロピルニトリルを得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.95 (ddd, 1 H), 7.07 (d, 1 H)。
343mlのDMF中、9.6g(34.3mモル)の3−[1−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)シクロプロピル]−2−オキソプロピオネート及び34.5(233mモル)の(トリフルオロメチル)トリメチルシランを、46.4gの炭酸セシウムと共に0℃で混合する。その反応混合物を0℃で2時間、撹拌し、そして次に、水中に注ぐ。それを酢酸エチルにより反復して抽出し、そして抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル10%〜40%)上でのクロマトグラフィーによる精製により、10.5gのエチル3−[1−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−シクロプロピル]−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロパノエートを黄色の油状物として得る。
1H-NMR (300 MHz,CD3OD); δ =0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1 H), 2.91 (d, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 9.26 (s, 1 H)。
例29におけるのと同じ手段で、123mg(0.40mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、72mg(0.60mモル)の5−アミノ−8−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.22mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4R*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。170mgのその得られる粗イミンを、2.8ml(2.8mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル0〜40%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、21mgの生成物を得る。
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC(Chiracel OD-H 5μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体1:分析HPLC: Rt =4.13分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10%,1 ml/分 の流速)
鏡像異性体2:分析HPLC: Rt =10.28分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10%, 1 ml/分 の流速)。
例29におけるのと同じ手段で、138mg(0.45mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサタナール、89mg(0.45mモル)の5−アミノ−7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.24mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4S*)-1-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2- (トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。210mgのその得られる粗イミンを、3.5ml(3.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル0〜40%)上でのカラムクロマトグラフィー処理により、21mgの生成物を得る。
例29におけるのと同じ手段で、300mg(0.97mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、132mg(0.97mモル)の5−アミノキノリン−2(1H) −オン及び0.44mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4S*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-2(1H) -オンを得る。250mgのその得られる粗イミンを、2ml(2mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/2−プロパノール17%)上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、11.5mgの生成物を得る。
例29におけるのと同じ手段で、4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール及び5−アミノ−8−フルオロキノリン−2(1H)−オンを縮合し、8−フルオロ−5−{[4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン−2(1H)−オンを得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル33〜100%)上でのカラムクロマトグラフィー及び分離用HPLCの後、1Mの三臭化硼素溶液との反応は、所望する生成物のみならず、また例35及び44のメチルエーテル分解にされた化合物も生成する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.93 (t, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.85 (dd, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 6.34 (dd. 1 H). 6.53 (d. 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H)。
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC(Chiracel OD-H 5μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体1:分析HPLC: Rt =7.29分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5⇒50%(20’),1 ml/分 の流速)
鏡像異性体2:分析HPLC: Rt =8.9分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5⇒50%(20’), 1 ml/分 の流速)。
例29におけるのと同じ手段で、265mg(0.86mモル)の4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、150mg(0.86mモル)の5−アミノ−2−メチルフタラジン−1−オン及び0.42mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、5-{[4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−2−メチルフタラジン−1−オンを得る。410mgの粗イミンを、例29におけるのと同じ手段で−20℃で、3.5ml(3.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル50%)上でのカラムクロマトグラフィー処理、及びジクロロメタン/メタノール9:1によるシリカゲル上での続く分離用薄層クロマトグラフィー処理により、10mgの生成物及び8.6mgの8α化合物(例45)を得る。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.14 (t, 3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.15 (dd, I H), 2.45 (dd, 1 H)1 2.80 (s, 3H), 3.1 1 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CD3SOCD3); δ =1.05 (t, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.15 (dd,1 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.67(dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.61 (s, 1 H),9.69 (s, 1 H)。
例31におけるのと同じ手段で、123mg(0.40mモル)の(2R*,4R*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、72mg(0.60mモル)の5−アミノ−8−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.22mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4S*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。170mgのその得られる粗イミンを、2.8ml(2.8mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例31におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル0〜40%)上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、68mgの生成物を得る。
例32におけるのと同じ手段で、138mg(0.45mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサタナール、89mg(0.45mモル)の5−アミノ−7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.24mlのチタンテトラエトキシドを反応し、(2R*, 4S*)-1-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2- (トリフルオロメチル)ペンタン-2-オールを得る。210mgのその得られる粗イミンを、3.5ml(3.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル0〜40%)上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、41mgの生成物を得る。
例29におけるのと同じ手段で、300mg(0.97mモル)の(2R*,4S*)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサタナール、132mg(0.97mモル)の5−アミノキノリン−2(1H) −オン及び0.44mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4S*)-4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-2(1H) -オンを得る。250mgのその得られる粗イミンを、2ml(2mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサン/2−プロパノール17%)上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15.4mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.07 (t, 3H)1 1.90 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 2.17 (s, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H)。
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オンを、分離キラルHPLC(Chiracel OD-H 5μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
鏡像異性体1:分析HPLC: Rt =7.53分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5⇒50%(20’),1 ml/分 の流速)
鏡像異性体2:分析HPLC: Rt =10.10分 (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5⇒50%(20’), 1 ml/分 の流速)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.01 (t, 3H), 1.83 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.02 (dd, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.70 (s,3H), 5.08 (s, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である:
例31におけるのと同じ手段で、112mg(0.37mモル)の4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、60mg(0.37mモル)の5−アミノ−2−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応せしめ、1-[(2−エチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ヘキサン−2−オールを得る。280mgの粗イミンを、例31におけるのと同じ手段で−20℃で、2.4ml(2.4mモル)の1Mの三臭化硼素溶液により環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(酢酸エチル)上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、4mgの所望する生成物及び11mgの8α化合物(例49)を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.14 (t, 3H), 1.45 (t,3H), 2.00 (m, 1 H), 2.13 (, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 3.07 (q, 2H), 3.10 (m, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。
4−(3,4−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
150mlのジクロロメタン及び17.5mlのピリジン中、20g(153.7mモル)の2,3−ジフルオロフェノールを、14ml(161mモル)の塩化プロピオニルと共に少しずつ混合する。この混合物を2時間、撹拌し、そして2Mの塩酸100mlを添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そしてその抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、30.1gの2,3−ジクロロオロフェニルプロピオネートを得る。16mlの1,2−ジクロロベンゼン中、30.1g(161mモル)の2,3−ジフルオロフェニルプロピオネートを、16mlの1,2−ジクロロベンゼン中、21.5g(151mモル)の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いては、その混合物を100℃で6時間、撹拌する。
2.7gの(2R, 4R)−4−(3,4−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H)、及び
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.71 (t, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.87 (m,1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H) 6.75 - 6.86 (m, 2H), 9.69 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.93 (t, 3H), 1.74 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.59 (dd,1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
例50におけるのと同じ手段で、137mg(0.42mモル)の(2R*,4R*)−4−(3,4−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、78mg(0.44mモル)の5−アミノ−7−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.2mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4R*)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。210mgのクロマトグラフィー精製されたイミンを、2.5ml(2.5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/2−プロパノール15%)上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、25mgの生成物を得る。
(5α,6α, 8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、分離キラルHPLC(Chiracel OD-H 5μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(+)-鏡像異性体:分析HPLC: Rt =5.14分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5%⇒20 %(20’),1 ml/分 の流速)
(-)-鏡像異性体:分析HPLC: Rt =8.56 分 (Chiralcel OD-H 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 5%⇒20%(20’), 1 ml/分 の流速)。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である:
例29におけるのと同じ手段で、210mg(0.64mモル)の(2R*,4R*)−4−(3,4−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、132mg(0.97mモル)の5−アミノキノリン−2(1H)−オン及び0.27mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4R*)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-2(1H)-オンを得る。234mgのその得られるイミンを、5ml(5mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/酢酸エチル33%〜100%)上でのカラムクロマトグラフィーにより、25mgの生成物を得る。
5-{[(1α,2α, 4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1H)-オンを、分離キラルHPLC(Chiralpac OD-H 5μ)により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分割する。
(-)-鏡像異性体:分析HPLC: Rt =7.68分 (Chiralpac IA 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール 10%,1 ml/分 の流速)
(+)-鏡像異性体:分析HPLC: Rt =9.35分 (Chiralpac IA 5μ, 250x4.6mm,ヘキサン /エタノール10%, 1 ml/分 の流速)。
例29におけるのと同じ手段で、210mg(0.64mモル)の(2R*,4R*)−4−(3,4−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、132mg(0.97mモル)の5−アミノキノリン−2(1H)−オン及び0.27mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4R*)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-2(1H)-オンを得る。234mgの粗イミンを、2ml(2mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-40℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/2−プロパノール17%)上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、15.4mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.76 (ddq, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.99 (dd, I H), 2.38 (dd, I H), 2.78 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H)。
例29におけるのと同じ手段で、372mg(1.14mモル)の(2R*,4R*)−4−(3,4−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、200mg(1.14mモル)の5−アミノフタラジン−1−オン及び0.36mlのチタンテトラエトキシドを反応し、5-{[(2R*, 4R*)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}フタラジン-1-オンを得る。560mgの粗イミンを、11.8ml(11.8mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例29におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/2−プロパノール17%)上での分離用薄層クロマトグラフィーにより、249mgの生成物を得る。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である:
4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘプタナール:
150mlのジクロロメタン及び24mlのピリジン中、25g(213mモル)の2−フルオロフェノールを、21ml(210mモル)の塩化ブチリルと共に少しずつ混合する。この混合物を2時間、撹拌し、そして2Mの塩酸100mlと共に混合する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そしてその抽出物を水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、40gの−クロロオロフェニルブチレートを得る。22mlの1,2−ジクロロベンゼン中、40g(213mモル)の2−フルオロフェニルブチレートを、25mlの1,2−ジクロロベンゼン中、28g(213mモル)の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いては、その混合物を100℃で20時間、撹拌する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ=0.70 (m, 3H), 0.95-1.60 (m, 4H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.32 (dd, 0.5H), 2.48 (dd, 0.5H), 2.94 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 3.59 (s, 0.5H) 3.84 (s, 0.5H), 3.89 (s, 3H), 6.74 - 6.92 (m, 3H), 8.93 (s, 0.5H), 9.62 (s, 0.5H)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
例61におけるのと同じ手段で、228mg(0.71mモル)の4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘプタナール、150mg(0.85mモル)の5−アミノ−7−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.5mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2- (トリフルオロメチル)ヘプタン-2-オールを得る。185mgのクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 0〜25%)精製されたイミンを、3ml(3mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-20℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/酢酸エチル 0〜65%)上でのカラムクロマトグラフィーにより、27mgの生成物及び238mgのその対応する(5α,6α,8α)化合物(例64)を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.00 (t, 3H)1 1.48 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.76 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1 H)。
4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
2−フルオロ−6−(2−メチル−1−メチレンプロピル)アニゾールを、塩化イドブチリル及び2−フルオロフェノールから、例61におけるのと同じ手段で調製することができる。788mgのイッテルビウム(III )トリフルオロメタンスルホネートを、5mlのジクロロエタン中、1.8mlのエチルトリフルオロピルベート及び25g(12.9mモル)の2−フルオロ−6−(2−メチル−1−メチレンプロピル)アニソールと共に混合する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =0.69 (d, 1.5H), 0.72 (d, 1.5H), 0.96 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H), 1.55 - 2.24 (m, 3H), 3.10- 3.30 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.78 - 7.08 (m, 3H), 9.05 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H)。
例61におけるのと同じ手段で、280mg(0.87mモル)の4−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、175mg(1.1mモル)の5−アミノ−2−メチルキナゾリン及び0.45mlのチタンテトラエトキシドを反応し、4-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-5-メチル-2- (トリフルオロメチル)ヘキサン-2-オールを得る。360mgの得られるイミンを、ジクロロメタン中、6ml(6mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例61におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/酢酸エチル 0〜70%)上でのカラムクロマトグラフィー及び続く分離用HPLC(SunFire C18、水/メタノール)により、6mgの生成物を得る。
例30Bにおけるのと同じ手段で、1.2mlのジクロロメタン中、50mg(0.12mモル)のシス−4’−[(8−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)アミノ]−3、4’−ジヒドロ−3’−(トリフルオロメチル)スピロ[シクロプロパン−1,1’(2’H)−ナフタレン]−3’−オール(WO2005/034939号)を、0.6ml(0.6mモル)の1MのBBr3溶液と共に混合する。4時間の続く還流、次にシリカゲル(ヘキサン/2−プロパノール10%)上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、15mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =2.08 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.93 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.37 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.83 (ddd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
例30Bにおけるのと同じ手段で、1.2mlのジクロロメタン中、50mg(0.12mモル)の5−{3’, 4’−ジヒドロ−3’−ヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)スピロ[シクロヘキサン−1、1’(2’H)−ナフタレン−4’−イル]アミノ}キノリン−2(1H)−オン(WO2005/034939号)を、0.6ml(0.6mモル)の1MのBBr3溶液と共に混合する。4時間の続く還流、次にシリカゲル(ヘキサン/2−プロパノール10%)上での分離用薄層クロマトグラフィー処理により、19mgの生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ =2.01 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 3H), 3.91 (m, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 5.82 (ddd, 1 H), 6.56 (m, 3H), 7.14 - 7.37 (m, 5H), 8.07 (d, 1 H)。
13.6mg(34μモル)の5-{[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ}-キノリン-2(1 H)-オンを、RTでN2下で2mlのメタノールに溶解し、そしてその溶液を3mgのPd−C(10%)と共に混合する。その混合物をセライトを通して濾過し、フィルター層をメタノールにより十分にすすぎ、6mgの生成物を得る。
同じ手段で、次のものを調製することが可能である:
その対応するアルデヒドを用いて、記載される方法に類似して調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ペンチリデン]−アミノ}1H−キノリン−2−オン(554.1mg、1.16mモル)を、5.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.81mlと共に少しずつ混合する。
例81A及び81Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー65.3mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、31.9mg(48.9%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−93.3°、メタノール)及び32.4mg(49.6%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+97.9°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
その対応するアルデヒドを用いて、記載される方法に類似して調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(485mg、1.03mモル)を、4.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.3mlと共に少しずつ混合する。5℃での3時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
例83A及び83Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー56.9mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、26.3mg(46.2%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−100.9°、メタノール)及び26.6mg(46.8%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+98.7°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}2H−キノリン−2−オン(590mg、1.3mモル)を、5.9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.8mlと共に少しずつ混合する。
例86A及び86Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー21.6mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、9.2mg(42.6%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−0.9°、メタノール)及び9.5mg(44%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+2.7°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}イソクロメン−1−オン(510mg、1.12mモル)を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.8mlと共に少しずつ混合する。
例87A及び87Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー82.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、37.5mg(45.6%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−104.4°、メタノール)及び40.8mg(49.6%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+103.3°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
その対応するアルデヒド及びアミンを用いて、記載される方法に類似して調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(590mg、1.34mモル)を、5.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.4mlと共に少しずつ混合する。
例89A及び89Bに記載される極性ラセミ性ジアステレオマー46.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiral pak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、22.5mg(48.7%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−94.1°、メタノール)及び17.4mg(37.7%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+110.9°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
2−クロロフェニルプロピオネート:
250mlのジクロロメタン中、2−クロロフェノール(100g、0.778モル)の10℃に冷却された溶液を、トリエチルアミン(120.7ml)と共にゆっくり混合する。60mlのジクロロメタン中、60.7mlの塩化プロピオニルの溶液を、前記混合物に1時間にわたってゆっくり滴下する。塩化プロピオニルの添加に続いて、その混合物をゆっくり室温にし、そして室温で合計5時間、撹拌する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 1,20 (3H), 2,67 (2H), 7,23-7,45 (3H), 7,58 (1 H)。
150mlの乾燥o−ジクロロベンゼン中、無水三塩化アルミニウム(130g、0.974モル)を10℃に冷却し、そして2−クロロフェニルプロピオネート(100g、0.543モル)を、この反応混合物にゆっくり滴下する(15分)。その混合物を含むフラスコを、油浴において110〜120℃にゆっくり加熱する。この温度で、HClが発生し始める。次に温度を130〜140℃にゆっくり上昇せしめ、そしてその反応混合物をこの温度範囲内に3時間、保持する。油浴を除き、そしてバッチを冷却した後、過剰の塩化アルミニウムを、350gの粉砕された氷の添加、続いて、50mlの濃塩酸の添加により分解する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1,26 (3H), 3,08 (2H), 6,87 (1 H), 7,58 (1 H), 7,72 (1 H), 12,96 (1 H)。
70mlのアセトン中、3’−クロロ−2’−ヒドロキシプロピオフェノン(10g、54.3mモル)及び炭酸カリウム(17.5g)を、7mlのジメチルスルフェートと共に混合する。その反応混合物を、還流下で3時間、煮沸する。室温に冷却した後、バッチを、セライトを通しての吸引濾過にゆだね、そしてフィルターケークをジエチルエーテルにより洗浄する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残存する黄色の油状物を、200mlのジエチルエーテルにより希釈し、そして有機相を0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液(100ml)及びブライン(100ml)により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、無色の油状物として、所望の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=1.19 (3H), 2,96 (2H), 3,87 (3H), 7,10 (1 H),7,32- 7,55 (2H)。
鉱油中、水素化ナトリウム(4.33g、60%の強度)をまず取り、そして前記油を除去するためにヘキサンにより3度、洗浄する。残存するヘキサンを真空下で除去した後、残存する水素化ナトリウム(2.82g、約90mモル)を100mlのテトラヒドロフランと共に混合し、そしてその懸濁液を0℃に冷却する。トリメチルホスホノアセテート(13.3g、63.2mモル)の滴下(20分)の後、その混合物を0℃に再び冷却し、そして続いて、80mlのテトラヒドロフラン中、3’−クロロ−2’−メトキシプロピオフェノン(9.4g、47.47mモル)の溶液を滴下する(20分)。
500mlの無水メタノール中、メチル(E, Z)−3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ペンテノエート(9g、35.43mモル)の撹拌された溶液を、窒素下でマグネシウム(2.10g、87.5mモル)と共に混合する。この反応混合物を、マグネシウムの完全な溶解のために2.5時間、撹拌する。この間、温度は10℃に維持される(氷浴)。続いて、その反応混合物を、氷冷却された3Nの塩酸300ml中に注ぐ。その混合物を、透明な溶液を得るために激しく撹拌する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,84 (3H), 1 ,45-1 ,89 (2H), 2,50-2,73 (2H), 3,43- 3,69 (4H), 3,90 (3H), 6,93-7,12 (2H), 7.25 (1 H)。
40mlのメタノール中、メチル3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ペンタノエート(7.2g、28.13mモル)及び16mlの水中、水酸化カリウム(4.3g)の混合物を、エステルがもはや存在しなくなるまで(約5時間)、アルゴン下で、還流下で加熱する。メタノールを真空下で除去し、そして残存する混合物を、希塩酸によりpH1に酸性化する。ジエチルエーテル(4×50ml)による抽出に続いて、組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去する。これにより、6.5g(95%)の所望する酸を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 0,74 (3H), 1 ,32-1 ,79 (2H), 2,35-2,68 (2H, 溶媒のシグナルの一部下), 3,30 (1 H, 溶媒の水シグナルの下), 3,78 (3H), 7,08 (1 H), 7,12-7,38 (2H), 12,04 (1 H)。
50mlのジクロロメタン中、3−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ペンタン酸(6.5g、26.86mモル)の溶液を、塩化オキサリル(8.5g)と共に混合し、そして次にその化合物を室温で2時間、撹拌する。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去する。得られる混合物を−60℃に冷却する。連続して、無水トリフルオロ酢酸(50g)及びピリジン(10.5g)を添加する。バッチをゆっくり−20℃にし、そしてその温度で4時間、維持する。5mlの水を添加(ゆっくり)した後、その混合物をジクロロメタンにより希釈し、そしてバッチをブラインにより洗浄する。洗浄されたバッチを硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残留物を、シリカゲル(溶離剤、トルエン)上でクロマトグラフィー処理する。これにより、4.9g(62%)の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,88 (3H), 1 ,52-1 ,83 (2H), 3,00-3,10 (2H), 3,64 (1 H), 3.95 (3H), 6.97-7.12 (2H), 7,29 (1 H)。
無水エタノール中、トシルメチルイソシアニド(3.8g)及び4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヘキサノン(4.9g、25mモル)の撹拌された溶液を、タリウムエトキシド(I)(5.2g)と共に混合する。前記混合物を室温で3時間、撹拌した後、得られる固形物を吸引濾過により単離する。濾液を水により希釈し、そしてジエチルエーテルにより抽出する。有機相を乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器上で除去した後、粗5−[2−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)ブチル]4−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(黄色の油状物)を、さらに精製しないで次の段階に使用する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=0,69-0,89 (共に3H), 1 ,45-1 ,90(共に2H), 2,22-2,52 (2H), 3,02, 3,15 (共に1 H), 3,87 (3H), 3,80, 4,10 (共に1 H), 6,97-7,14 (共に2H), 7,20-7,32 (共に1H), 8,98, 9,72 (共に1H)。
4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール(500mg、1.54mモル)、5−アミノ−1H−キノリン−2−オン(246.6mg、1.54mモル)及び2.3mlの氷酢酸を室温で3日間、撹拌する。溶媒をトルエンにより3度、除去する。続いて得られる残渣をクロマトグラフィー(Flashmaster)(溶離剤、ヘキサン/酢酸エチル)により精製する。これにより、573.7mg(79.8%)の所望する化合物を、ラセミ性ジアステレオマー混合物として単離する。
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4S)-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン:
例91に記載される非極性ジアステレオマー12mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IB 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、5.8mg(48.3%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−18.1°、メタノール)及び5.6mg(46.7%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+16.8°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
この化合物の合成は、例91に記載されている。62.9mg(15.8%)の所望する化合物を、単離した。
5-{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン:
例92に記載される極性ジアステレオマー58mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、28.1mg(48.5%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−97.3°、メタノール)及び23.6mg(40.7%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+110.2°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例91に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(490mg、1.01mモル)を、4.4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.1mlと共に少しずつ混合する。
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例93に記載される非極性ジアステレオマー41.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IB 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、18mg(43.7%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−21.2°、メタノール)及び18.7mg(45.4%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+22.3°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
この化合物の合成は、例93に記載されている。63mg(13.2%)の所望する化合物を、単離した。
5-{[(1R,2S,4S-)6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2, 5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例94に記載される極性ジアステレオマー53mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IB 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、22.7mg(42.9%)の(+)−鏡像異性体([α]D=−109.3°、メタノール)及び24.5mg(45.4%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−111.8°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例91に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−2H−キノリン−1−オンから調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オン(590mg、1.26mモル)を、5.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.64mlと共に少しずつ混合する。
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン及び5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン:
例95に記載される非極性ジアステレオマー342mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IA 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、17.9mg(52.7%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+103.0°、メタノール)及び14.2mg(41.8%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−106.2°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
この化合物の合成は、例95に記載されている。104.6mg(18.3%)の所望する化合物を、単離した。
5-{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン及び5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン:
例96に記載される極性ジアステレオマー94.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、40.4mg(42.8%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−14.2°、メタノール)及び48.6mg(48.6%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+14.1°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例91に記載されるアルデヒド及び5−アミノイソクロメン−1−オンから調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}イソクロメン−1−オン(659mg、1.39mモル)を、6.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.89mlと共に少しずつ混合する。0〜5℃での3時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-イソクロメン-1 -オン及び5-{[(1S, 2R, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-イソクロメン-1 -オン:
例97に記載される非極性ジアステレオマー42mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IA 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、18.4mg(43.8%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+104.2°、メタノール)及び11.8mg(28.1%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−101.3°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
この化合物の合成は、例97に記載されている。214.1mg(34%)の所望する化合物を、単離した。
5-{[(1R, 2S, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-イソクロメン-1 -オン及び5-{[(1S, 2R, 4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-4-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-イソクロメン-1-オン:
例98に記載される極性ジアステレオマー189mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IA 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、87.6mg(46.4%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−25.4°、メタノール)及び86.9mg(46.0%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+29.4°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例91に記載されるアルデヒド及び5−アミノ-1,3-ジヒドロインドール-2-オンから調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−1,3-ジヒドロインドール−2-オン(535mg、1.189mモル)を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を0℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.76mlと共に少しずつ混合する。
4-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン:
例99に記載される非極性ジアステレオマー25.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IB 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、7.8mg(31%)の1つの鏡像異性体(保持期間:10.3〜12.5分)及び7.1mg(28.2%)の他の鏡像異性体(保持期間:13〜16.3分)を得る。溶液が緑色の着色を有するので、光学回転を記録することは不可能である。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
この化合物の合成は、例99に記載されている。125.5mg(24.2%)の所望する化合物を、単離した。
4 -{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン及び4-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン:
例100に記載される極性ジアステレオマー115.6mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IB 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、46.8mg(40.5%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+110.8°、メタノール)及び54.6mg(47.2%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−84.7°、メタノール)を得る。強く異なった光学回転は、測定溶液間での着色の差異により説明され得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例91に記載されるアルデヒド及び5−アミノ-7-フルオロ-1H−キノリン−2-オンから調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−7-フルオロ-1H−キノリン−2-オン(490mg、1.01mモル)を、8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.06mlと共に少しずつ混合する(20分以上にわたって)。−40℃での3時間、−40℃〜0℃での2時間、0℃〜室温での1時間及び室温での18時間のの撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相をさらに酢酸エチル(100ml)により抽出する。
5-{[( 7R.2S, 4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例101に記載されるジアステレオマー111mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IB 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、52.5mg(31%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−33.4°、メタノール)及び50.6mg(45.6%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+35.7°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
この化合物の合成は、例101に記載されている。170.1mg(18.5%)の所望する化合物を、単離した。
(1R,2S,4S-)-5-{[6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン:
例102に記載されるジアステレオマー120mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IB 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、53.3mg(44.3%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+78.2°、メタノール)及び52.7mg(43.8%)の(-)−鏡像異性体([α]D=−79.3°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ-7-フルオロ-1H−キノリン−2-オンから調製された、5−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}−7-フルオロ-1H−キノリン−2-オン(382mg、0.81mモル)を、8.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.1mlと共に少しずつ混合する(20分以上にわたって)。−40℃での3時間、−40℃〜0℃での2時間、0℃〜室温での1時間及び室温での18時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R, 4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例103に記載されるジアステレオマー160mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak OD-H、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、81mg(50.6%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+25.8°、メタノール)及び79.6mg(49.8%)の(-)−鏡像異性体([α]D=−28.4°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
この化合物の合成は、例103に記載されている。95.9mg(24.9%)の所望する化合物を、単離した。
5-{[ (1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例104に記載されるジアステレオマー80mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak OD-H、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、40.1mg(50.1%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+70.2°、メタノール)及び39.2mg(49%)の(-)−鏡像異性体([α]D=−67.2°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
その対応するアルデヒド及び5−アミノインダゾールから調製された、1,1,1−トリフルオロ−2−[(インダゾール−5−イルイミノ)メチル]−4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)ヘキサン−2−オール(760mg、1.73mモル)を、7.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液17.28mlと共に少しずつ混合する(20分以上にわたって)。−40℃での3時間、−40℃〜0℃での2時間、0℃〜室温での1時間及び室温での18時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ= 1 ,06 (3H), 1 ,86 (1 H), 1 ,95-2,11 (2H), 2,32 (1 H), 3,05 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,95-7,07 (3H), 7,32 (1 H), 7,80 (1 H)。
この化合物の合成は、例106に記載されている。236.4mg(32.1%)の所望する化合物を、単離した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,92 (3H), 1 ,73 (1 H), 1 ,87-2,051 (2H), 2,32 (1 H), 3,33 (1 H), 4,80 (1 H), 6,75 (1 H), 6,91 (2H), 7,06 (1 H), 7,34 (1 H), 7,74 (1 H)。
例91に記載されるアルデヒド及び6−アミノ−4−メチルベンゾ[d][1,2]−オキサジン−1−オンから調製された、6−{[4−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−4-メチルベンゾ[d][1,2]−オキサジン−1−オン(170mg、0.35mモル)を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.52mlと共に少しずつ混合する(20分以上にわたって)。−40℃での2時間、−40℃〜−20℃での1時間、−20℃〜−10℃での1時間、及び−10℃〜0℃での1時間の撹拌の後、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして20分間、激しく撹拌する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1,13 (3H), 1 ,75-2,28 (3H), 2,38 (1 H), 2,49 (1 H), 3,1 1 (1 H) 5,24 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06 (1 H), 7,15 (1 H), 7,30 (1 H), 8,05 (1 H)。
この化合物の合成は、例108に記載されている。26.4mg(16%)の所望する化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,99 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,98-2,15 (2H), 2,36-2,51(4H)、3,37 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,22 (1 H), 6,81 (1 H), 7,02 (1 H), 7,15 (1 H), 7,25 (1 H), 8,08 (1 H)。
(3−イソプロピルフェニル)アセテート:
3−イソプロピルフェノール(40g、293.7mモル)を、287mlのジクロロメタンに溶解する。室温でピリジン(32.17ml、399.43mモル)を添加する。この添加の間、温度は29℃に上昇する。15分の撹拌の後、反応混合物を10〜15℃に冷却し、そして塩化アセチル(26.2ml、367.13mモル)を、20分間にわたって滴下する。一晩の撹拌の後、その反応混合物を、190mlの2NのHCl及び氷の混合物上に注ぐ。20分間の撹拌の後。有機相を分離し、そして水性相を500mlのジクロロメタンにより抽出する。組み合わされた有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣を、シリカゲル(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)上でのクロマトグラフィーにより精製する。これは、48.45g(92.6%)の所望するエステルを単離する。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ= 1,27 (6H)1 2,30 (3H), 2,91 (1 H), 6,89-6,97 (2H)、7,10 (1 H), 7,30 (1 H)。
三塩化アルミニウム(35.16g、263.68mモル)を、110mlの1,2−ジクロロベンゼンに導入する。この混合物に、94mlの1,2−ジクロロベンゼン中、(3−イソプロピルフェニル)アセテート(48.45g、271.84mモル)を、15分間にわたって滴下する。この添加の間、温度は40℃に上昇する。100℃での17時間の撹拌の後、反応混合物を冷却し、そして230mlの4NのHCl及び氷の混合物上に注ぐ。ジエチルエーテルによる抽出(300mlで3度)の後、組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして残渣をシリカゲル(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフィー処理する。収率は84.6%(41g)である。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,90 (1 H), 6,78 (1 H), 6,85 (1 H), 7,65 (1 H)。
4’−イソプロピル−2’−ヒドロキシアセトフェノン(33.4g、187.4mモル)を、アセトン(233ml)に溶解する。K2CO3(51.8g、374.8mモル)及びヨウ化メチル(23.33ml、374.8mモル)の添加の後、バッチを還流下で3日間、加熱する。その反応混合物を冷却し、そしてガラス繊維フィルターを通して濾過し、そして残渣を冷アセトンにより洗浄する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理する(シリカゲル、溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)。これは、31.85g(88.4%)の所望する化合物を単離する。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,27 (6H), 2,60 (3H), 2,93 (1 H), 3,93 (3H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,72 (1 H)。
臭化エチルトリフェニルホスホニウム(67.49g、181.79mモル)を、675mlのテトラヒドロフランに導入する。この白色懸濁液を、-5℃〜0℃の温度で、カリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中、0.5M溶液363.57ml、181.79mモル)と共に30分間にわたって混合する。次に得られる赤色の懸濁液を室温で2.5時間、撹拌する。280mlのテトラヒドロフラン中、4’−イソプロピル−2’−メトキシアセトフェノン(23.3g、121.19mモル)の溶液の滴下の後、その温度を29℃に下げる。オレンジ−褐色の反応混合物を室温で4日間、撹拌する。バッチを100mlの水中に注ぎ、そして酢酸エチル(250ml)と共に混合する。
1H-NMR (400 MHz1 CDCl3):δ=1,29 (6H), 1 ,50 (3H), 2,00 (3H), 2,92 (1 H), 3,82 (3H), 5,60 (1 H), 6,73-6,85 (2H), 6,97 (1 H)。
116mlのジクロロメタン中、イッテルビウム(III )トリフルオロメタンスルホネート(3.25g、5.23mモル)を、エチルトリフルオロピルベート(9.55ml、78.5mモル)と共に室温で混合する。29.5mlのジクロロメタン中、4−イソプロピル−2−メトキシ−1−(1−メチルプロペニル)ベンゼン(10.7g、52.37mモル)の溶液の添加の後、その反応混合物を室温で2日間、撹拌する。同時に、第2バッチを、同じ量を用いて同じ条件下で行う。水(100ml)を、それらの2つの反応の個々に添加する。さらなる作業のために、2つのバッチを組合す。
エチル4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキセン−4−エノエート及びエチル4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ペント−4−エノエートの上記混合物(9.05g、24.18mモル)を、ジエチルエーテル(235ml)に溶解する。水素化リチウムアルミニウム(1.83g、48.34mモル)を、5℃で30分間にわたって、少しずつ添加する。その反応混合物を室温で2.5時間、撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(12ml)を、氷冷却下で滴下する。
4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキセ−4−エン−1−オール及び4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペント−4−エン−1−オールの混合物(4.6g、13.84mモル)を、エタノール(100ml)に溶解する。10%Pd/C(0.7g)の添加の後、水素を、バルーンを通して、4時間、反応混合物中に導入する。触媒を、吸引(ガラス繊維フィルター)により濾過し、そして沈殿物をエタノールにより洗浄する。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣(4.59g、99.2%)を、次の段階において粗形で使用する。それは、4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサン−1−オール及び4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−1−オールの混合物(30:70の比率)から成る。
4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)へキサン−1−オール及び4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペンタン−1−オールの上記混合物(5.35g、16mモル)を、ジクロロメタン(164ml)に溶解する。ジメチルスルホキシド(54.8ml)及びトリエチルアミン(11.1ml)の添加の後、SO3/ピリジン複合体(6.37g、40mモル)を、40分にわたって少しずつ添加する。
4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール及び4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペンタナールの混合物(600mg、1.8mモル)、5−アミノ−1H−キノリン−2−オン(287.4mg、1.79mモル)及び2.67mlの酢酸を、室温で3日間、撹拌する。その反応混合物をトルエンにより3度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する(Flashmaster, 溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)。これにより、732.8mg(86.1%)の所望するイミンを、5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンの混合物の形で単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ= 0,98-1 ,12 (9H), 1 ,87 (1 H), 1 ,95-2,15 (2H),2,36 (1 H), 2,59 (1 H), 2,94 (1 H), 5,04 (1 H), 6,45 (1 H), 6,51-6,74 (4H), 7,34 (1 H), 8,18 (1 H)。
5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オン:
4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール及び4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペンタナールの混合物(600mg、1.8mモル)、5−アミノ−1H−キノリン−2−オン(287.4mg、1.79mモル)及び2.67mlの酢酸を、室温で11日間、撹拌する。その反応混合物をトルエンにより3度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する(Flashmaster, 溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)。
例110に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−2−メチルキナゾリンの混合物から調製された、1,1,1−トリフルオロ−2−[(2−メチルキナゾリン−5−イルイミノ)−メチル]−4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)へキサン−2−オール及び1,1,1−トリフルオロ−3−メチル−2−[(2−メチルキナゾリン−5−イルイミノ)−メチル]−4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ペンタン−2−オールの混合物(558.2mg、1.18mモル)を、5.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.79mlと共に-20℃で混合する。
例110に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−2H−キノリン−1−オンの混合物から調製された、5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オン及び5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オンの混合物(500.8mg、1.06mモル)を、4.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.6mlと共に−20℃で混合する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 0,96-1 ,08 (6H), 1 ,69 (1 H), 1 ,91-2,04 (2H), 2,33 (1 H), 2,60 (1 H), 3,25 (1 H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,98 (1 H), 6,58 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81-6,93 (2H), 7,13 (1 H), 7,32 (1 H), 7,62 (1 H)。
例110に記載されるアルデヒド及び4−アミノ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オン及び5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの混合物(578.6mg、1.26mモル)を、5.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.5mlと共に−20℃で混合する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,90 (3H)1 1 ,03-1 ,1 1 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,83-2,00 (2H), 2,30 (1 H), 2,65 (1 H), 3,19-3,40 (3H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,29 (1 H), 6,35 (1 H), 6,55 (1 H), 6,69 (1 H), 7,03 (1 H)。
例110に記載されるアルデヒド及び5−アミノイソクロメン−1−オンの混合物から調製された、5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−イソクロメン−1−オン及び5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−イソクロメン−1−オンの混合物(678.4mg、1.42mモル)を、6.22mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液14.3mlと共に−20℃で混合する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 0,98-1 ,11 (6H), 1 ,67 (1 H), 1 ,99-2,05 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,97 (1 H), 6,56- 6,62 (2H), 6,87 (1 H), 7,02 (1 H), 7,31-7,45 (2H), 7,58 (1 H)。
例110に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(4−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物(680mg、1.38mモル)を、6.8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液13.81mlと共に−10℃で混合する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,91 (3H), 1 ,00-1 ,10 (6H), 1 ,68 (1 H), 1 ,88-2,03 (2H), 2,32 (1 H), 2,62 (1 H), 3,25 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,92 (1 H), 6,39 (1 H), 6,49-6,63 (3H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H)。
この化合物の合成は、例116に記載されている。9.9mg(3%)の所望する化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,05-1 ,18 (9H), 1 ,91 (1 H), 2,04-2,20 (2H), 2,40 (1 H), 2,67 (1 H), 2,99 (1 H), 4,99 (1 H), 6,50-6,69 (4H)1 7,28 (1 H), 8,20 (1 H)。
4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
1g(2.93mモル)の4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−ヘキサン−1,2−ジオール(例110に記載される順序に類似して調製される:その対応するフェノールのアセチル化、アセチル基のFries置換、フェノールのエーテル化、Wittig反応、エン反応、エステルのアルコールへの還元)を、従来のようにして、SO3/ピリジン複合体と反応せしめる。
4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール(290mg、0.86mモル)、5−アミノ−1H−キノリン−2−オン(137.4mg、0.86mモル)及び3mlの酢酸を、室温で2時間撹拌する。その反応混合物を、トルエン及びジクロロメタンにより2度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する(Flashmaster, 溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)。これにより、327.8mg(79.5%)の所望するイミン、すなわち5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンを、2種のジアステレオマー(個々の場合、ラセミ体として)の混合物として単離する。
標記に同定される化合物39,2mg(12.3%)を、ラセミ体の形で得た(例118を参照のこと)。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
5-{[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン:
例119に記載される化合物104mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IA 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、43.2mg(41.5%)の1つの鏡像異性体(保持時間:10.5−12.7分)及び40.7mg(45.2%)の他の鏡像異性体(保持時間:15.1−18分)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−2H−キノリン−1−オンから調製された5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オン(366mg、0.76mモル)を、3.7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.62mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での3時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,09 (3H), 1 ,82-2,11 (3H), 2,22 (3H), 2,39 (1 H), 3,02 (1 H), 5,03 (1 H), 6,79-6,83 (2H), 7,07 (1 H), 7,13 (1 H), 7,38 (1 H), 7,69 (1 H)。
標記に同定される化合物12.7mg(3.6%)を、ラセミ体の形で得た(例120を参照のこと)。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
5-{[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-2H-キノリン-1-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン:
例121に記載される化合物64mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IA 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、28.1mg(43.9%)の1つの鏡像異性体(保持時間:13.8−16分)及び33.3mg(52%)の他の鏡像異性体(保持時間:16−20分)を得る;まだ、13.6%の汚染性不純物及び1.6%の、短い保持時間を有する鏡像異性体を有する)。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノイソクロメン−1−オンから調製された5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}イソクロメン−1−オン(408.6mg、0.85mモル)を、4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.5mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での3時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,08 (3H), 1 ,80-2,12 (3H), 2,22 (3H), 2,49 (1 H), 3,03 (1 H), 5,03 (1 H), 6,65 (1 H), 6,83 (1 H), 7,18 (1 H), 7,30-7,45 (2H), 7,58 (1 H)。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−1,3−ジヒドロインドール−2−オンから調製された5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}1,3−ジヒドロインドール−2−オン(295.8mg、0.63mモル)を、3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液6.3mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での3時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,90 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,22 (3H), 2,30 (1 H), 3,25-3,43 (3H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,28-6,32 (2H), 6,89 (1 H), 7,05 (1 H)。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(628.8mg、1.26mモル)を、7.3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液12.6mlと共に-40℃で混合する。
5-{[ (1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[ (1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例124に記載される化合物35.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IA 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、14.5mg(41%)の1つの鏡像異性体(保持時間:9.1−10.4分)及び17.5mg(49.4%)の他の鏡像異性体(保持時間:10.9−13.2分)を得る;まだ、13.6%の汚染性不純物及び1.6%の、短い保持時間を有する鏡像異性体を有する)。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−2−メチルキナゾリンから調製された1,1,1−トリフルオロ−2−[(2−メチルキナゾリン−5−イルイミノ)メチル]−4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)ヘキサン−2−オール(353.1mg、0.74mモル)を、3.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.36mlと共に-20℃で混合する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0,95 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,85-2,07 (2H), 2,23 (3H), 2,38 (1 H), 3,35 (1H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,09 (1 H), 6,76 (1 H), 6,82 (1 H), 7,18 (1 H), 7,78 (1 H), 9,59 (1 H)。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(367.3mg、0.74mモル)を、8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.36mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度範囲での3時間の撹拌の後、反応を室温にする。室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。
5-{[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン:
例126に記載される化合物17.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-Hμ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、5.3mg(31.2%)の1つの鏡像異性体(保持時間:8.8−11.5分)及び5.0mg(29.4%)の他の鏡像異性体(保持時間:13.7−15.8分)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
標記に同定される化合物38.7mg(36.9%)を、ラセミ体の形で得た(例126を参照のこと)。ラセミ体分解は、次の例に記載される。
5-{[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン:
例127に記載される化合物27.2mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak IA 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、7.7mg(28.3%)の1つの鏡像異性体(保持時間:11.2−14.5分)及び10.4mg(38.2%)の他の鏡像異性体(保持時間:14.5−17.9分)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−2H−キノリン−1−オンから調製された5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オン(366.5mg、0.76mモル)を、3.7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.62mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での3時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ=1 ,09 (3H), 1 ,83-2,13 (3H), 2,18 (3H), 2,40 (1 H), 3,08 (1 H), 5,03 (1 H), 6,68 (1 H), 6,79 (1 H), 6,85 (1 H), 7,02-7,13 (2H), 7,33 (1 H), 7,65 (1 H)。
例118に記載されるアルデヒド及び5−アミノイソクロメン−1−オンから調製された5−{[4−(4−クロロ−3−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−イソクロメン−1−オン(408.6mg、0.85mモル)を、4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの初期充填物を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液8.48mlと共に-40℃で混合する。-40〜+10℃の範囲の温度での3時間の撹拌の後、バッチを、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去する。反復したクロマトグラフィー処理(Flashmaster、異なった相、溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)により、13.3mg(3.6%)の標記化合物を立体異性体混合物として得る。この脱クロロ化合物が、たぶん還元段階の1つにおいて、アルデヒドの合成の間、形成した。
4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
150mgのジクロロメタン及び16.6mlのピリジン中、18.6g(147mモル)の3−フルオロ−2−メチルフェノール(Lockなど. Chem. Ber. 1936, 69, 2253-55)を、13.5ml(155mモル)の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を2時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、20.6gの3−フルオロ−2−メチルフェニルプロピオネートを得る。12mlの1,2−ジクロロベンゼン中、20.6g(113mモル)の3−フルオロ−2−メチルフェニルプロピオネートを、12mlの1,2−ジクロロベンゼン中、15.1g(113mモル)の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で6時間、撹拌する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ = 1.01 (t, 3H), 2.20 (d, 1 H), 2.47 (qdd, 2H), 3.68 (s, 1 H), 5.02 (ddd, 1 H), 5.14 (ddd,1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.82 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H),2.36 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 8.89 (s, 1 H);及び
1.13gの(2R、4S)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.71 (t, 3H), 1.50 -1.70 (m, 2H), 2.34 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.93 (m,1 H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 2H), 9.69 (s, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.35 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.50 (d,1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
例130におけるのと同じ手段で、300mg(0.93mモル)の(2R,4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、149mg(0.93mモル)の5−アミノキノリン−2(1H)−オン及び0.27mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、5-{[(2R, 4R)-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-2(1H)-オンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.08 (d, 3H), 2.32 (dd, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
例130におけるのと同じ手段で、271mg(0.51mモル)の(2R,4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、90mg(0.51mモル)の5−アミノ−7−フルオロキノリン−2(1H)−オン及び0.32ml(1.02mモル)のチタンtert-ブトキシドを反応し、7-フルオロ-5-{[(2R, 4R)-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-2(1H)-オンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
例130におけるのと同じ手段で、300mg(0.93mモル)の(2R,4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、165mg(0.62mモル)の5−アミノ−8−フルオロキノリン−2(1H)−オン及び0.58mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、8-フルオロ-5-{[(2R, 4R)-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-2(1H)-オンを得る。280mgの粗イミンを、4.6ml(4.6mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/酢酸エチル0〜100%)上でのカラムクロマトグラフィーにより、230mgの所望の生成物を得る。
例130におけるのと同じ手段で、200mg(0.62mモル)の(2R,4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、100mg(0.62mモル)の5−アミノイソキノリン−1(2H)−オン及び0.39ml(1.25mモル)のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-{[(2R, 4R)-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}キノリン-1(2H)-オンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.02 (dd. 1 H), 2.08 (s.. 3H), 2.32 (dd. 1 H),3.31 (m. 1 H),4.95 (s. 1 H),6.48 (d. 1 H),6.82 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.65 (d, 1 H)。
例130におけるのと同じ手段で、300mg(0.93mモル)の(2R,4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、183mg(1.03mモル)の5−アミノ-7−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.58ml(1.86mモル)のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-{[(2R, 4R)-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2- (トリフルオロメチル)へキサン-2-オールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.90 (t, 3H), 1.64 (ddq, 1 H), 1.87 (ddq, 1 H), 1.96 (s, 3H), 2.03 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 6.19 (d,1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 9.31 (s, 1 H)。
例130におけるのと同じ手段で、300mg(0.93mモル)の(2R,4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、183mg(1.03mモル)の5−アミノ-8−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.58ml(1.86mモル)のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-{[(2R, 4R)-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2- (トリフルオロメチル)へキサン-2-オールを得る。450mgの粗イミンを、7.6ml(7.6mモル)の1Mの三臭化硼素溶液を用いて、-30℃で、例130におけるのと同じ手段で環化し、所望する生成物を得る。シリカゲル(ヘキサンン/酢酸エチル0〜65%)上でのカラムクロマトグラフィーにより、77mgの所望の生成物を得る。
4−(3−エチル−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
ジエチレングリコール中、615mg(4mモル)の2’−フルオロ−6−ヒドロキシアセトフェノンを、224mg(4mモル)の水酸化カリウム及び240mg(4.8mモル)のヒドラジン水素化物と共に混合し、そしてその混合物を160℃で3時間、加熱する。続いて、バッチを210℃に3時間、高め、この点での反応容器を蒸留橋により閉める。反応混合物を冷却した後、それを飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出し、そして抽出物を水及び飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ= 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.03 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.62 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.47 (d, 2H), 6.59 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H)。
6mgの所望する生成物を、シリカゲル及びアミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理の後、例137に記載のようにして得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.00 (dd, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 3.32 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H)。
例137におけるのと同じ手段で、450mg(0.13mモル)の(2R,4R/S)−4−(3−エチル−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、23mg(0.13mモル)の5−アミノ-7−フルオロキノリン−2(1H)−オン及び0.098ml(0.27mモル)のチタンtert-ブトキシドを反応し、5-{[(2R, 4R/S)-4-(3-エチル-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2- (トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}-7-フルオロキノリン−2(1H)−オンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.63 (q, 2H), 2.99 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.38 (d, 2H),6.40 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H)。
5mgの所望する生成物を、シリカゲル及びアミン相上での分離用薄層クロマトグラフィー処理の後、例139に記載のようにして得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.64 (q, 2H), 3.31 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−ヘキサン−1,2−ジオール及び4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ペンタン−1,2−ジオール(例110に記載される順序に類似して調製される:対応するフェノールのアセチル化、アセチル基のFries置換、フェノールのエーテル化、Wittig反応、エン反応、アルコールへのエステルの還元)の混合物2.28g(7.12mモル)を、SO3/ピリジン複合体(3.4g、21.35mモル)と従来通りに反応せしめる。室温での3時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液及び氷の混合物上に注ぐ。それをジエチルエーテルにより3度、抽出する。組合された有機抽出物を、ブラインにより2度、洗浄し、そして乾燥する(硫酸ナトリウム)。回転蒸発器上での溶媒の除去の後、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル)により精製する。これにより、2種のアルデヒドの混合物2.07g(91.4%)を得る。
4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール及び4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ペンタナールの混合物(690mg、2.16mモル)、5−アミノ−1H−キノリン−2−オン(347.2mg、2.17mモル)及び3mlの酢酸を、室温で2日間、撹拌する。反応混合物を、トルエン及びジクロロメタンにより2度、取り、そして残渣をクロマトグラフィー処理する(Flashmaster, 溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)。これにより、2種のイミンの混合物709.7mg(71.1%)を単離する。
5-{[(1R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン:
例141に記載されるラセミ体66.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、32.4mg(48.5%)の1つの鏡像異性体(保持時間:8.6−9.8分)及び32.4mg(48.5%)の他の鏡像異性体(保持時間:11.3−12.8分)を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
エピマー性エチル誘導体及び3,4−ジメチル誘導体の例141に記載される混合物(160mg)を、HPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤:水/アセトニトリル)により分離する。これにより、75.8mg(47.4%)の標記化合物及び65.9mg(41.2%)のその対応する3,4−ジメチルテトラヒドロナフタレン誘導体を得る。
5-{[(1 R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン及び 5-{[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン:
例142に記載されるラセミ体53.9mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、29mg(50%以上)の1つの鏡像異性体(保持時間:10.6−12.2分)及び28mg(50%以上)の他の鏡像異性体(保持時間:13.5−15.7分)を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
例142に記載される2種のアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物(721.6mg、1.5mモル)を、7.2mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液15.1mlと共に−40℃で混合する。
5-{[(1 R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ--2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン:
例143に記載されるラセミ体81.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、40mg(49.4%)の1つの鏡像異性体(保持時間:9.4−10.8分)及び40mg(49.4)の他の鏡像異性体(保持時間:13.3−15.8分)を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
エピマー性エチル誘導体及び3,4−ジメチル誘導体の例143に記載される混合物(200mg)を、HPLC(Kromasil 18 5μ、溶離剤:水/アセトニトリル)により分離する。これにより、72.7mg(36%)の標記化合物を得る。
5-{[(1R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び 5-{[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例145に記載されるラセミ体59mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、26mg(44.1%)の1つの鏡像異性体(保持時間:7.8−8.8分)及び26mg(44.1%)の他の鏡像異性体(保持時間:16.5−18分)を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
例142に記載される2種のアルデヒド及び5−アミノ−2−メチルキナゾリンから調製された1,1,1−トリフルオロ−2−[(2−メチルキナゾリン−5−イルイミノ)−メチル]−4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)ヘキサン−2−オール及び1,1,1−トリフルオロ−2−[(2−メチルキナゾリン−5−イルイミノ)−メチル]−4−(3−エチル−2−メトキシフェニル)−3−メチルペンタン−2−オール(525.5mg、1.14mモル)を、5.3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液を、ジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.43mlと共に-20℃で混合する。
(5R,6S,8R)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール及び (5S,6R,8S)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール:
例145に記載されるラセミ体14mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak OD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、3.3mg(23.6%)の1つの鏡像異性体(保持時間:13−14.5分)及び2.9mg(20.7%)の他の鏡像異性体(保持時間:20.7−23.8分)を得る。もちろん、化合物の絶対的形状に関する結論は引出され得ない。
対応するアルデヒドと5−アミノ−1H−キノリン−2−オンとの混合物の反応から調製された、5−{[4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンの混合物(448.7mg、0.96mモル)を、4.5mlのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.6mlと共に−40℃で混合する。-40〜室温の温度範囲での4時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,84 (3H), 1 ,60 (1 H), 1 ,80-1 ,91 (2H), 2,29 (1 H), 3,20 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,90 (1 H),6,38 (1 H), 6,43 (1 H), 6,58-6,67 (3H), 7,28 (1 H), 8,12 (1 H)。
対応するアルデヒドと5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンとの混合物の反応から調製された、5−{[4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物(467.6mg、0.96mモル)を、4.8mlのジクロロメタンに導入し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.6mlと共に−40℃で混合する。-40〜室温の温度範囲での4時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ=0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,88-2,00 (2H), 2,34 (1 H), 3,27 (1H,溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,91 (1 H), 6,37 (1 H), 6,55 (1 H), 6,68-6,73 (2H), 7,19 (1 H), 8,18 (1 H)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキサナール:
97mgのジクロロメタン及び16.5mlのピリジン中、21.5g(146.7mモル)の2−クロロ−3−フルオロフェノール(R. Sanzなど. J. Org. Chem. 2005, 70, 6548-51)を、14ml(161mモル)の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を16時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、27.1gの2−クロロ−3−フルオロフェニルプロピオネートを得る。42mlの1,2−ジクロロベンゼン中、30.1g(133.7mモル)の2−クロロ−3−フルオロフェニルプロピオネートを、42mlの1,2−ジクロロベンゼン中、19.6g(133mモル)の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で18時間、撹拌する。それを冷却し、ジクロロメタンにより希釈し、そして2Mの塩酸及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =1.01 (t, 3H), 2.46 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s,1 H), 5.18 (s,1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.75 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.30 (dd, 1 H), 2.54 (dd, 1 H), 3.06 (m,1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H);及び
2.3gの(2R、4R/S)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
例148におけるのと同じ手段で、173mg(0.51mモル)の(2R, 4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、90mg(0.51mモル)の5−アミノ−7−フルオロキノリン−2(1H)−オン及び0.32mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、5−{[(2R, 4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−7−フルオロキノリン−2(1H)−オンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H)。
例148におけるのと同じ手段で、300mg(0.88mモル)の(2R, 4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、156mg(0.88mモル)の5−アミノ−8−フルオロキノリン−2(1H)−オン及び0.55mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、5−{[(2R, 4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロキノリン−2(1H)−オンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.91 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.35 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H)。
例148におけるのと同じ手段で、100mg(0.29mモル)の(2R, 4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、52mg(0.33mモル)の5−アミノキナゾリン及び0.27mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、5−{[(2R, 4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−[(7−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)ヘキサン−2−オールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 2.04 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.34 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.57 (s, 1 H)。
例148におけるのと同じ手段で、300mg(0.88mモル)の(2R, 4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、172mg(0.97mモル)の5−アミノ−7−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.55mlのチタンtert-ブトキシドを反応し、5−{[(2R, 4R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−[(7−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)ヘキサン−2−オールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ= 0.93 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 9.50 (s, 1 H)。
例148に記載されるアルデヒド及び5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(163.1mg、0.35mモル)を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.5mlと共に-20℃で混合する。-20〜+10℃の範囲の温度での3時間の撹拌の後、もはやいずれの出発材料も存在しない。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ=0,93 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,89-2,06 (2H), 2,35 (1 H), 3,25 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,96 (1 H), 6,22 (1 H), 6,32-6,50 (4H), 8,13 (1 H)。
上記化合物を、例150に従って追加の生成物として単利する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ=0.90 (t, 3H), 1.67 (ddq, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.34 (dd, 1 H), 6.44 (m, 2H),6.54 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
従来通りに合成されたアルデヒド及び5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(241mg、0.53mモル)を、3mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液5.31mlと共に-40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、バッチを室温にする。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ=1 ,45 (3H), 1 ,91 (1 H), 2,47 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,11 (1 H), 6,33-6,52 (5H), 8,18 (1 H)。
従来通りに合成されたアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(481.6mg、1.06mモル)を、5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.6mlと共に-40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、バッチを室温にする。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ=1 ,39 (3H), 1 ,82 (1 H), 2,39 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,01 (1 H), 6,38-6,50 (3H), 6,53 (1 H), 7,19 (1 H), 8,17 (1 H)。
例91に類似して合成されたアルデヒド及び5−アミノ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オン(530mg、1.04mモル)を、10mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.4mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌、40〜0℃での2時間の撹拌、0℃〜室温での1時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ=0,90 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,89-2,02 (2H), 2,35 (1 H), 3,26 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,98 (1 H), 6,45 (1 H), 6,49 (1 H), 6,69 (1 H), 6,87 (2H), 7,33 (1 H)1 8,19 (1 H)。
例91に類似して合成されたアルデヒド及び5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(500mg、0.94mモル)を、9.1mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.45mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌、40〜0℃での2時間の撹拌、0℃〜室温での1時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
5-{[(1R,2S,4S)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R, 4R)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例158に記載されるラセミ体を、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、85.2mgの(+)−鏡像異性体([α]D=+93.7°、メタノール)及び79mgの(−)−鏡像異性体([α]D=−95.9°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
例91に類似して合成されたアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(550mg、1.04mモル)を、10mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液10.4mlと共に-50℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌、40〜0℃での2時間の撹拌、0℃〜室温での1時間の撹拌、及び室温での18時間撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ=0,92 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,86-2,01 (2H), 2,33 (1 H), 3,25 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,92 (1 H), 6,36 (1 H), 6,53 (1 H), 6,86 (2H), 7,19 (1 H), 8,19 (1 H)。
例91に類似して合成されたアルデヒド及び5−アミノ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オン(160mg、0.37mモル)を、3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液3.7mlと共に-20℃で混合する。-20〜+5℃の温度での3時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び氷の混合物上に注意して注ぐ。100mlの酢酸エチルの添加に続いて、その混合物を激しく20分間、撹拌する。酢酸エチル相を分離し、そして水性相を酢酸エチル(50ml)によりさらに1度、抽出する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ=1 ,32 (3H), 1 ,80 (1 H), 2,18 (1 H), 3,09 (1 H), 5,28 (1 H), 6,10 (1 H), 6,25 (1 H), 6,39 (1 H), 6,55-6,63 (2H), 6,82 (1 H), 7,10 (1 H), 7,28 (1 H), 8,18 (1 H), 9,57 (1 H), 11 ,53 (1 H)。
例160に記載されるジアステレオマー分離により、89.4mg(57.7%)の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ=1 ,39 (3H), 1 ,59 (1 H), 2,39 (1 H), 2,93 (1 H), 4,90 (1 H), 6,10 (1 H), 6,12 (1 H), 6,35-6,48 (2H), 6,59 (1 H), 6,80 (1 H), 7,06 (1 H), 7,22 (1 H), 8,23 (1 H), 9,52 (1 H), 11 ,58 (1 H)。
例92A及び92Bに記載される5-{[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン(16.7mg、0.037mモル)、シアン化ナトリウム(3.6mg、0.074mモル)及び臭化ニッケル(I)(8.17mg、0.037mモル)を、0.33mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
IR(ダイヤモンド):2225cm-1。
例94A及び94Bに記載される5-{[(1α,2α,4β)-6-クロロ-4-エチル‐2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン(13.8mg、0.029mモル)、シアン化ナトリウム(2.87mg、0.059mモル)及び臭化ニッケル(I)(6.4mg、0.029mモル)を、0.26mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
IR(ダイヤモンド):2230cm-1。
例96A及び96Bに記載される5-{[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ‐4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2 H-キノリン-1-オン(34.8mg、0.077mモル)、シアン化ナトリウム(7.53mg、0.15mモル)及び臭化ニッケル(I)(16.8mg、0.077mモル)を、0.68mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
IR(ダイヤモンド):2230cm-1。
例89A及び89Bに記載される4-{[-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ‐4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1,3-ジヒドロインドール-2-オン(70mg、0.16mモル)(特に、ラセミ体として、両ジアステレオマーを含む画分)、シアン化ナトリウム(16.1mg、0.33mモル)及び臭化ニッケル(I)(35.8mg、0.16mモル)を、1.45mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。
IR(ダイヤモンド):2225cm-1。
9.1mgの標記化合物を、例166に記載される反応及びクロマトグラフィー処理の後、得る。
IR(KBr):2225cm-1。
例83A及び83Bに記載される5-{[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン(30.5mg、0.067mモル)、シアン化ナトリウム(6.54mg、0.13mモル)及び臭化ニッケル(I)(14.6mg、0.067mモル)を、0.59mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そしてすでに記載される従来の手段でマイクロ波装置において反応せしめる。作業及びクロマトグラフィー処理により、16.5mg(55.2%)の所望する化合物を得る。
IR(ダイヤモンド):2225cm-1。
例84A及び84Bに記載される5-{[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ‐1 H-キノリン-2-オン(21.4mg、0.047mモル)、シアン化ナトリウム(4.6mg、0.094mモル)及び臭化ニッケル(I)(110.2mg、0.047mモル)を、0.41mlのN−メチルピロリドン中に導入し、そして20バールの圧力及び200℃の温度下でマイクロ波装置において反応せしめる。すでに記載されている同一の条件下での作業及びクロマトグラフィー処理により、15.4mg(73.5%)の所望する化合物を得る。
IR(ダイヤモンド):2230cm-1。
1.4mlのN−メチル−2−ピロリジノン中、20mg(0.04mモル)の5-{[ (5S,6R,8R)-2-クロロ‐8-エチル-3-フルオロ‐1 ,6-ジヒドロキシ-2-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン‐5-イル]アミノ}キノリン-2(1H)-オン、4.2mg(0.08mモル)のシアン化ナトリウム及び9.3mg(0.04mモル)の臭化ニッケル(II)を、マイクロ波により20分間、照射する(CEM Discover(商標)、最大温度200℃、エネルギー120W、最大圧力20バール)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
1mlのN−メチル−2−ピロリジノン中、15mg(0.03mモル)の5-{ [(5S,6R,8R)-2-クロロ‐8-エチル-3-フルオロ‐1 ,6-ジヒドロキシ-2-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン‐5-イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、3.0mg(0.06mモル)のシアン化ナトリウム及び6.7mg(0.03mモル)の臭化ニッケル(II)を、マイクロ波により20分間、照射する(CEM Discover(商標)、最大温度200℃、エネルギー120W、最大圧力20バール)。反応混合物を酢酸エチル及び水により希釈し、そして激しく撹拌する。相を分離し、そして洗浄を水及び飽和塩化ナトリウム溶液により行う。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の除去に続いて、シリカゲル上での分離用薄層クロマトグラフィー処理(酢酸エチル)により、8mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.90 (t, 3H), 1.66 (ddq, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール(例91に記載される方法に類似して合成された)及び5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(670mg、1.49mモル)を、14.9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液14.87mlと共に少しずつ混合する。-40℃での2時間の撹拌、-40〜-20℃での1時間の撹拌、-20〜-10℃での1時間の撹拌、-10℃〜室温での1時間の撹拌の後、撹拌を室温で18時間、続ける。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,09 (3H), 1 ,89 (1 H), 2,02-2,13 (2H), 2,39 (1 H), 3,00 (1 H), 5,07 (1 H), 6,32-6,42 (3H), 6,55-6,73 (2H), 6,96 (1 H), 8,13 (1 H)。
178.4mgの標記化合物を単離し、その調製は例171に記載される。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ=0,93 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,92-2,05 (2H)1 2,37 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,22 (1 H), 6,37 (1 H), 6,42 (1 H), 6,69 (2H), 6,95 (1 H), 8,12 (1 H)。
チタネート工程により、4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール及び5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(290mg、0.66mモル)を、6.6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液6.65mlと共に少しずつ混合する。例172に記載される反応レジメ(温度プログラム)及び作業の後、残渣を、反復されたクロマトグラフィー処理(Flashmaster NH2相、溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)にゆだねる。これにより、37.8mg(13.5%)の標記化合物、及び位置4でエピマー性であるジアステレオマー79.3mg(28.3%)(例175に特徴づけられる)(個々の場合、ラセミ体として)を得る。
5-{[(1R,2S,4R)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び 5-{[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例173に記載されるジアステレオマー69.5mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralcel OD 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、13.9mg(20%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−46.6°、メタノール)及び14.1mg(20.3%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+46.9°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
79.3mg(28.3%)の標記化合物を例174に記載される反応により得る。
5-{[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}- 7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例174に記載されるジアステレオマー67.4mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralcel OD 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、33.1mg(49.1%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+39.9°、メタノール)及び27.2mg(40.4%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−48.7°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
氷酢酸工程により、4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンタナール及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから調製された5−{[4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペンチリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(455mg、1.04mモル)を、10.4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液10.4mlと共に少しずつ混合する。例172に記載される反応レジメ(温度プログラム)及び作業の後、残渣を、反復されたクロマトグラフィー処理(Flashmaster NH2相、溶離剤:ジクロロメタン/メタノール)にゆだねる。これにより、88.3mg(20.1%)の標記化合物、及び位置4でエピマー性であるジアステレオマー223.1mg(50.7%)(例177に特徴づけられる)(個々の場合、ラセミ体として)を得る。
5-{[(1R,2S,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}- 8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例175に記載されるジアステレオマー71.8mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralcel OD 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、33.5mg(49.4%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−27.2°、メタノール)及び35.6mg(49.6%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+26.5°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
223.1mg(50.7%)の標記化合物を例175に記載される反応により得る。
5-{[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン及び5-{[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン:
例177に記載されるジアステレオマー192.7mgを、その鏡像異性体に、キラルHPLC(Chiralcel OD 5μ、溶離剤:ヘキサン/エタノール)により分離する。これにより、97.9mg(50.8%)の(+)−鏡像異性体([α]D=+74.6°、メタノール)及び104.1mg(54.1%)の(−)−鏡像異性体([α]D=−78.6°、メタノール)を得る。もちろん、絶対的立体化学に関する結論は引出され得ない。
4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール(例91に記載される方法に類似して合成された)及び5−アミノ−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オンから、改良されたチタネート方法(氷酢酸及びジオキサンの添加)により調製された5−{[4−(2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル)ヘキシリデン]アミノ}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(271mg、0.6mモル)を、6mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−50℃で、ジクロロメタン中、三臭化硼素ん1M溶液6mlと共に少しずつ混合する。-40℃での2時間の撹拌、-40〜-20℃での1時間の撹拌、-20〜-10℃での1時間の撹拌、-10℃〜室温での1時間の撹拌の後、撹拌を室温で18時間、続ける。バッチを、炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、150mlの酢酸エチルにより希釈し、そして次に、激しく20分間、撹拌する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,04 (3H)1 1 ,88 (1 H), 2,05 (1 H), 2,23 (1 H), 2,43 (1 H), 5,18 (1 H), 5,55 (1H), 6,19 (1H), 6,42 (1H), 6,62-6,80 (2H), 6,85 (1 H), 6,99 (1 H), 7,28 (1 H), 8,19 (1 H), 9,44 (1 H), 11 ,65 (1 H)。
59.8mg(22.8%)の標記化合物を例177に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,89 (3H), 1 ,69 (1 H), 1 ,82-1 ,99 (2H), 2,30(1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,30(1 H), 6,49 (1 H), 6,66-6,74 (2H), 7,02 (1 H), 7,10 (1 H), 7,25 (1 H), 8,15 (1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンの混合物(676.4mg、1.46mモル)を、7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液7.3mlと共に−40℃で混合する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,08 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,98-2,13 (5H), 2,35 (1 H), 2,98 (1 H), 5,02 (1 H), 6,45 (1 H), 6,50-6,70 (3H), 7,34 (1 H), 8,19 (1 H)。
30.1mg(9.2%)の標記化合物を例180に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,90 (3H), 1 ,71 (1 H), 1 ,89-2,00 (2H), 2,08 (1 H), 2,32 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,93 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,56 (1 H), 6,65 (1 H), 7,32 (1 H),8,18 (1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物(307.5mg、0.64mモル)を、4mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液6.4mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,20 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,05 (1 H), 6,38-6,51 (3H), 6,61 (1 H), 8,18 (1 H)。
38.3mg(25.7%)の標記化合物を例181に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,79 (1 H), 1 ,95-2,05 (2H), 2,18(3H), 2,40 (1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,99 (1 H), 6,29 (1 H), 6,42 (1 H), 6,48 (1 H), 6,60 (1 H), 8,19(1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物(867.4mg、1.8mモル)を、9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液18mlと共に−40℃で混合する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,12 (3H), 1 ,93 (1 H), 2,05-2,19 (5H), 2,39 (1 H), 3,04 (1 H), 5,00 (1 H), 6,51-6,68 (3H), 7,25 (1 H), 8,21 (1 H)。
18.8mg(4.2%)の標記化合物を例183に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,78 (1 H), 1 ,93-2,05 (2H), 2,12(3H), 2,39 (1 H), 3,32 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,95 (1 H), 6,40 (1 H), 6,53-6,65 (2H), 7,22 (1 H), 8,20 (1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ−2H−キノリン−1−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オン及び5−{[4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オンの混合物(845.2mg、1.84mモル)を、9mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液9.1mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,06 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,99-2,1 1 (5H), 2,36 (1 H), 3,01 (1 H), 5,00 (1 H), 6,54 (1 H), 6,78 (1 H), 7,06-7,13 (2H), 7,35 (1 H), 7,68 (1 H)。
51.4mg(12.5%)の標記化合物を例185に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,92 (3H), 1 ,72 (1 H)1 1 ,89-2,00 (2H), 2,07(3H), 2,32 (1 H), 3,31 (1 H), 4,93 (1 H), 6,56 (1 H), 6,81 (1 H), 6,88 (1 H), 7,13 (1 H),7,32 (1 H), 7,62 (1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ−2−メチルキナゾリンの混合物から調製された、1,1,1−トリフルオロ−2−[(2−メチルキナゾリン−5−イルイミノ)メチル]−4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)ヘキサン−2−オール及び1,1,1−トリフルオロ−3−メチル−2−[(2−メチルキナゾリン−5−イルイミノ)−メチル]−4−(3−フルオロ−4−メチル−2−メトキシフェニル)−ペンタン−2−オールの混合物(536.4mg、1.16mモル)を、7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.6mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,80 (1 H), 1 ,95-2,10 (2H), 2,11 (3H),2,42 (1 H), 2,83 (3H), 3,39 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,15 (1 H), 6,62 (1 H), 6,81 (1 H), 7,20 (1 H), 7,80 (1 H), 9,62 (1 H)。
20mlのジクロロメタン中、91mg(0.2mモル)の(5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ5-[(2-メチルキノリン5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオールを、85mg(0.49mモル)の3−クロロペルオキシ安息香酸と共に混合する。その混合物を室温で2時間、撹拌し、そして飽和NaHCO3溶液を添加する。15分後、その混合物を水により希釈し、そしてジクロロメタンにより反復して抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理(ヘキサン/酢酸エチル0〜100%、次に酢酸エチル/アセトン25%)により、51mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ= 0.93 (t, 3H), 1.73 (ddq, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.57 (dd, 1 H),6.83 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3,4−ジメチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(3,4ジメチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンの混合物(543.5mg、1.18mモル)を、7mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液11.8mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,02 (3H), 1 ,82-2,14 (9H), 2,25 (1 H), 2,95 (1 H), 5,12 (1 H), 5,92 (1 H), 6,05 (1 H), 6,38 (1 H), 6,45-6,61 (3H), 7,23 (1 H), 8,12 (1 H), 8,22 (1 H), 11 ,54 (1 H)。
20mg(3.8%)の標記化合物を例189に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6);δ=0,82 (3H), 1 ,52 (1 H), 1 ,69-1 ,91 (2H), 1 ,95- 2,10 (6H), 2,18 (1 H), 3,19 (1 H), 4,98 (1 H), 5,85 (1 H), 6,05 (1 H), 6,30-6,41 (2H), 6,48 (1 H), 6,52 (1 H), 7,19 (1 H), 8,04 (1 H), 8,12 (1 H), 11 ,53 (1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3,4−ジメチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オン及び5−{[4−(3,4ジメチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−8−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの混合物(703.5mg、1.47mモル)を、8mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液14.7mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(250ml)上に注ぐ。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6);δ=1 ,02 (3H), 1 ,80-2,18 (9H), 2,22 (1 H), 2,94 (1 H), 5,08 (1 H), 5,89 (1 H), 5,92 (1 H), 6,40-6,50 (2H), 6,53 (1 H), 7,20 (1 H), 8,13 (1 H), 8,25 (1 H), 11 ,45 (1 H)。
39.6mg(5.8%)の標記化合物を例191に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,90 (3H), 1 ,68 (1 H), 1 ,80-2,00 (2H), 2,03-2,16 (6H), 2,30 (1 H), 3,30 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 4,89 (1 H), 6,32 (1 H), 6,52 (1 H), 6,61 (1 H), 7,18 (1 H), 8,19 (1 H)。
その対応するアルデヒド及び5−アミノ−2H−キノリン−1−オンの混合物から調製された、5−{[4−(3,4−ジメチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチ)ヘキシリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オン及び5−{[4−(3,4ジメチル−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチ)ペンチリデン]アミノ}−2H−キノリン−1−オンの混合物(1.08g、2.35mモル)を、13mlのジクロロメタンに溶解し、そしてジクロロメタン中、三臭化硼素の1M溶液23.5mlと共に−40℃で混合する。-40℃の温度での3時間の撹拌の後、反応を室温にゆっくりする。室温での一晩の撹拌の後、バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び氷の混合物(350ml)上に注ぐ。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=1 ,08 (3H), 1 ,82-2,18 (9H), 2,38 (1 H), 3,02 (1 H), 5,00 (1 H), 6,59 (1 H), 6,78 (1 H), 7,07-7,14 (2H), 7,36 (1 H), 7,68 (1 H)。
23.2mg(2.2%)の標記化合物を例193に記載される反応により得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0,98 (3H), 1 ,75 (1 H), 1 ,89-2,19 (8H), 2,37 (1 H), 3,38 (1 H, 溶媒シグナルの下に一部存在する), 5,01 (1 H), 6,68 (1 H), 6,85-6,95 (2H), 7,19 (1 H), 7,39 (1 H), 7,69 (1 H)。
4−(3−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール:
122mgのジクロロメタン及び13.8mlのピリジン中、20g(122.7mモル)の2,3−ジクロロフェノールを、11.3ml(128mモル)の塩化プロピオニルと共に0℃で混合する。この混合物を16時間、撹拌し、そして100mlの2M塩酸を添加する。その混合物をジクロロメタンにより抽出し、そして水により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び真空下での溶媒の除去により、25.2gの2,3−ジクロロフェニルプロピオネートを得る。12mlの1,2−ジクロロベンゼン中、25.2g(115.2mモル)の2,3−ジクロロフェニルプロピオネートを、12mlの1,2−ジクロロベンゼン中、15.4g(115.2mモル)の三塩化アルミニウムに滴下し、そして続いて、その混合物を100℃で5時間、撹拌する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =1.01 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3);δ =0.80 (t, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 2H), 2.32 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 3.07 (m,1 H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H)。混合物においては、(2R、4R)−4−(3/4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナールを含む。
2.3gの(2R、4R/S)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.92 (t, 3H), 1.70 (ddq, 1 H), 1.19 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H)。
標記化合物を例195に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.91 (t, 3H), 1.68 (ddq, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.10 (d.1H).6.25 (d, 1H). 6.39 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。
例195におけるのと同じ手段で、300mg(0.93mモル)の(2R, 4R)−4−(3,4−ジクロロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ヘキサナール、183mg(1.03mモル)の5−アミノ−7−フルオロ−2−メチルキナゾリン及び0.58ml(1.86mモル)のチタンtert-ブトキシドを反応し、5−{[(2R, 4R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−[(7−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル)イミノ]−2−(トリフルオロメチル)へキサン−2−オールを得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ =0.94 (t, 3H), 1.71 (ddq, 1 H), 1.99 (dd, 1 H), 2.00 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。
標記化合物を例197に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.93 (t, 3H), 1.72 (ddq, 1H), 2.00 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.49 (s, 1H)。
標記化合物を例197に従って追加の生成物として単離する。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD);δ=0.92 (t, 3H), 1.69 (ddq, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
Claims (18)
- 下記一般式(Ia):
R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、任意に置換された(C1-C10)アルキル基、任意に置換された(C1-C10)アルコキシ基、(C1-C10)アルキルチオ基、(C1-C5)ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基であり、あるいはR1及びR2は一緒になって、基-O-(CH2)n-O-、-0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1、-NH-N=CH-(nは1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環炭素原子に結合される)、あるいはNR8R9(R8及びR9はお互い独立して、水素、C1-C5アルキル又は(CO)‐C1-C5アルキルであり得る)であり;
R3は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された(C1-C10)アルキル基、(C1-C10)アルコキシ基、(C1-C10)アルキルチオ基、(C1-C5)ペルフルオロアルキル基であり;
R4は、任意に1〜3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、1〜3個の(C1-C5)アルコキシ基により置換された(C1-C10)アルキル基であり、あるいは任意に置換された(C3-C7)シクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクリル基、任意に置換されたアリール基、任意に(C1-C5)アルキル基(1〜3個のヒドロキシル又は1〜3個のCOOR13基により任意に置換され得る)、(C1-C5)アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR8R9基、エキソメチレン基、及び酸素から選択された1又は複数の基により、お互い独立して、置換され、そして任意には、1〜4個の窒素原子及び/又は1〜2個の酸素原子及び/又は1〜2個の硫黄原子及び/又は1〜2個のケト基を含む単環式又は二環式へテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、テトラヒドロナフタレン系のアミンに、いずれかの所望する位置を通して結合されてもよく、そしてこのヘテロアリール基は、1又は複数の部位で任意に水素化され;
R5は、(C1-C10)アルキル基又は任意には部分的に又は完全に弗素化された(C1-C10)アルキル基、(C3-C7)シクロアルキル基、(C1-C8)アルキル(C3-C7)シクロアルキル基、(C2-C8)アルケニル(C3-C7)シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、(C1-C8)アルキルへテロシクリル基、(C2-C8)アルケニルへテロシクリル基、アリール基、(C1-C8)アルキルアリール基、(C2-C8)アルケニルアリール基、(C2-C8)アルキニルアリール基、任意には1〜2個のケト基、1〜2個の(C1-C5)アルキル基、1〜2個の(C1-C5)アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子、1〜2個のエキソメチレン基により置換され、そして1〜3個の窒素原子及び/又は1〜2個の酸素原子及び/又は1〜2個の硫黄原子を含む単環式又は二環式へテロアリール基、(C2-C8)アルキルへテロアリール基、(C2-C8)アルケニルヘテロアリール基又は(C2-C8)アルキルへテロアリール基であり、それらの基はテトラヒドロナフタレン系に、いずれかの所望する位置を通して結合されていてもよく、そしてそれらの基は1又は複数の部位で任意には水素化され;
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基又はエチレン基である]
で表される立体異性体(但し、6−フルオロ−1−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−4−エチル−2−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,5−ジオールを除く)、及び生理学的耐性のアニオンとの前記一般式(Ia)の立体異性体の塩。 - 1−アミノ−(1,2,3,4)−テトラヒドロナフタレン−2−オール親構造体が(1S, 2R, 4R)又は(1S, 2R, 4S)配置を有することを特徴とする請求項1記載の立体異性体。
- 前記テトラヒドロナフタレン系の芳香族環上に、それらは、基C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、COOR13、NR8R9、C1-C5ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロからお互い独立して選択される置換基をR1及びR2として担持し、そして水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)アルコキシ基、(C1-C3)アルキルチオ基、(C1-C3)ペルフルオロアルキル基から選択される置換基をR3として担持することを特徴とする請求項1又は2記載の立体異性体。
- R4が、次の置換基、すなわちヒドロキシル、ハロゲン原子、特に弗素及び塩素、(C1-C5)アルキル基(任意には、それら自体、ヒドロキシル基、(C1-C5)アルコキシ基又はCOOR13基により置換され得、R13は水素又は(C1-C5)アルキルである)、特にメチル、(C2-C5)アルケニル基、完全に又は部分的に弗素化された(C1-C5)アルキル基、特にCF3、CFH2又はC2F5、(C1-C5)アルコキシ基、特にメトキシ及びエトキシ、NR8R9基、特にNH2, N(CH3)2、 又はNH(CH3)、シアノ基及び又はケト基(ヘテロアリール基の環の炭素原子と共に形成される)、及び酸素(任意に存在する環の窒素原子と共にN−オキシドを形成する)により置換される複素環式基であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の立体異性体。
- R4が、次の置換基、すなわち、窒素、塩素、OH、CH3、CF3、CFH2、C2F5、OCH3、OC2H5、NH2、N(CH3)2、NH(CH3)、シアノ、ケト又は酸素により、1又は複数回、置換される複素環式基であることを特徴かする請求項1〜4のいずれか1項記載の立体異性体。
- R5が、(C2-C6)アルキル基、又は任意には部分的に又は完全に弗素化された(C1-C3)アルキル基であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の立体異性体。
- 式Iaの化合物が、生理学的に耐性のアニオンとの塩の形で、特に塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩(mesylate)、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項記載の立体異性体。
- (I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、−OH、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、Hから選択され、
(II)基R4が、キノリン、キナゾリン又はフタラジン基(メチル又はエチルにより、0〜2度、置換され、そしてまた、弗素により、0〜2度、置換される)から選択され、
(III )基R5が、任意には部分的に又は完全に弗素化されたC1-C3アルキル基であり、そして
(IV)基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)2又は-CH=CH2から選択されることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項記載の立体異性体。 - I)基R1、R2及びR3がお互い独立して、-OH、O-CH3、Cl、F、Hから選択され、
II)基R4が、
2−メチルキノリン−5−イル、
2−メチルキナゾリン−5−イル、
2−エチルキナゾリン−5−イル、
7−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル、
8−フルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル、
7,8−ジフルオロ−2−メチルキナゾリン−5−イル、
キノリン−2(1H)−オン−5−イル、
8−フルオロキノリン−2(1H)−オン−5−イル、
イソクロメン−1−オン−5−イル
2−メチルフタラジン−1−オン−5−イル、
イソキノリン−2(1H)−オン−5−イルから選択され、
III)基R5が、−CF3であり、そして
IV) 基R6が、-CH3、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、又は-CH=CH2から選択されることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項記載の立体異性体。 - 鏡像異性体化合物が、1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール親構造体の1α、2α、4β配置で存在することを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項記載の立体異性体。
- 特に、
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
(+)-(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
(-)-(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α, 6α,8β)-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(5α,6α,8β)-1 ,6-ジヒドロキシ-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
8-フルオロ-5-{[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-キノリン-2(1 H)-オン、
(+)-5-{[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
(-)-5-{[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2-メチルフタラジン-1 -オン、
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ] 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 1-メトキシ-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-6-オール、
(5α,6α,8β)-クロロ-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(+)-5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ}-キノリン-2(1H)-オン、
(-)-5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ}-キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]-アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン 、
(5α,6α,8α)-3-クロロ-2-フルオロ-8-メチル-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-8-メチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-8-エチル-5-[-2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(+)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(-)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5R,6S,8S)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(+)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(-)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
(+)-5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、
(-)-5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ }-2-メチルフタラジン-1-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-イソキノリン(2H)-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソクロメン-1 -オン、
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-8-エチル-2-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-5-[(7,8-ジフルオロ2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-エチル-2-フルオロ-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(yα,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
(+)-5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
(-)-5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2-メチルフタラジン-1 -オン 、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ }-イソキノリン(2H)-オン 、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソクロメン-1 -オン 、
(5α,6α,8β)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-5-[(2-エチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-フルオロ-8-プロピル-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(5S,6R,8R)-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(+)-(5α,6α,8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(-)-(5α,6α, 8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5, 6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(+)-5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
(-)-5-{[(1α,2α, 4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1H)-オン、
(5α,6α,8β)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}フタラジン-1 -オン、
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
3-クロロ-8-エチル-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1, 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[-7-クロロ-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソクロメン-1-オン、
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1 -イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8α)-2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-2-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール 、
(5α,6α,8α)-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-1-イル-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
2-フルオロ-5-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-8-(プロプ-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
2-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-8-プロプ-2-イル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
4-エテニル-1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-2-オール、
5-{[4-エテニル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[4-エチル-2-ヒドロキシ-2-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]- アミノ}-キノリン-2(1 H)-オン、
3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-2,6-ジオール、
5-{[7-クロロ-2,6-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2( 1 H)-オン 、
5-{[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソキノリン1 (2H)-オン 、
5-{[2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]-アミノ}イソクロメン-1-オン、
5-{[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2( 1H)-オン、
5-{[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン1 -イル]アミノ}イソキノリン-1(2H)-オン、
5-{[4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソクロメン-1 -オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6,7-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソキノリン1 (2H)-オン 、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2β,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1S,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-イソクロメン-1 -オン、
5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-イソクロメン-1-オン、
5-{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-イソクロメン-1-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-イソクロメン-1-オン、
4-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
4-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4-{[(1R,2S,4S)-)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1R,2S,4S-)6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2, 5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン 、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン 、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-イソクロメン-1 -オン、
5-{[(1S, 2R, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-イソクロメン-1 -オン、
5-{[(1R, 2S, 4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-イソクロメン-1 -オン、
5-{[(1S, 2R, 4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-4-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-イソクロメン-1-オン、
4-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4 -{[(1R,2S,4S)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)- 1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
4-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
(1R,2S,4S-)-5-{[6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R, 4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[ (1R,2S,4S)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
(5α,6α,8α)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5α,6α,8β)-2-クロロ-8-エチル-5-[(インダゾール-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
6-{[(1α,2α,4α)-6-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン、
6-{[( 1α,2α, 4β)-6-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-4-メチルベンゾ[d][1 ,2]オキサジン-1 -オン、
5-{[(1α,2α,4α)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
(5α,6α,8β)-エチル-3-イソプロピル5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
4-{[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-イソクロメン-1-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-7-イソプロピル-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン 、
5-{[(1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-2H-キノリン-1-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1α,2α,4α)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソクロメン-1 -オン、
4-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[ (1R,2S,4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[ (1S,2R,4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
(5α,6α,8β)-3-クロロ-8-エチル-2-メチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[( 1R,2S, 4R)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[( 1S,2R, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[( 1α,2α, 4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[( 1R,2S, 4S)-7-クロロ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-2H-キノリン-1-オン、
5-{[4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソクロメン-1 -オン、
(5S,6R,8R)-8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン 、
5-{[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ }-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-4-エチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}イソキノリン-1(2H)-オン、
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-エチル-3-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1 R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1 R,2S,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ--2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1H-キノリン-2-オン ,
5-{[(1R,2S,4S)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-4,6-ジエチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
(5R,6S,8R)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8S)-2,8-ジエチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-7-クロロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}キノリン-2(1 H)-オン 、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-6-クロロ-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-7-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-3-フルオロ-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(5S,6R,8R)-8-エチル-3-フルオロ-1 ,6-ジヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ}-8-フルオロキノリン-2(1 H)-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-7-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4S)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R, 4R)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[( 1α,2α, 4β)-7-ブロモ-2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-6-フルオロ-2,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(8-フルオロ-2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8β)-8 -エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-[(1-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8α)-8 -メチル-1 ,6-ジヒドロキシ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イルアミノ)-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8β)-1,6-ジヒドロキシ-8-メチル-5-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-インドール-4-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8α)-5-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルアミノ)-1 ,6-ジヒドロキシ-8- メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8β)-5-[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキシ-5-イル)アミノ]-1 ,6-ジヒドロキシ-8 -メチル-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
5-{[(5S,6R,8R)-8-エチル-1 ,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-[(2-オキソ-1 ,2-ジヒドロキノリン-5- イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
(5α,6α,8β)-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-5-[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル、
5-{[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
(1RS, 2SR, 4SR)-5-{[2, 5-ジヒドロキシ-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-2,5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}- 7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1S,2R,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アミノ}- 8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1R,2S,4S)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1S,2R,4R)-2, 5-ジヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-6-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-6-フルオロ-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-7-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2, 5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1α,2α,4β)-4-エチル-6-フルオロ-2,5-ジヒドロキシ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン 、
(5α,6α,8β)-8-エチル-2-フルオロ-3-メチル-5-[2-メチルキナゾリン-5-イルアミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)- 8-エチル-2,3-ジフルオロ-5-[(2-メチル-1-オキシキノリン-5-イル)アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
5-{[(1α,2α,4α)-4-エチル-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン 、
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 , 2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-8-フルオロ-1 H-キノリン-2-オン、
5-{[(1α,2α,4α)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(1α,2α,4β)-2,5-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-エチル-2-(トリフルオロメチル)-1 ,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1 -イル]アミノ}-2H-キノリン-1 -オン、
5-{[(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-3-フルオロ-2,6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)アミノ]キノリン-(1H)-オン、
5-{[(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-1,6-ジヒドロキシ-2,6-(トリフルオロメチル)- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル]アミノ}-7-フルオロキノリン-2(1 H)-オン
(5S,6R,8R)-2,3-ジクロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-2-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
(5S,6R,8R)-3-クロロ-8-エチル-5-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1 ,6-ジオール、
である請求項1〜10のいずれか1項記載の立体異性体。 - 一般式(IV)のスチレンが、任意には鏡像異性体選択的に行われるエン反応により、[Cu(S, S)ビス(tert-ブチルオキサゾリン)(SbF6)2又は[Cu(R, R)ビス(tert-ブチルオキサゾリン)(SbF6)2を、前記鏡像異性体選択性エン反応の触媒として用いて、一般式(V)の化合物に転換されることを特徴とする一般式(V)の化合物の調製方法。
- 薬剤の生成のためへの少なくとも1つの請求項1〜11のいずれか1項記載の立体異性体の使用。
- 炎症性障害の処理のための薬剤の生成のためへの少なくとも1つの請求項1〜11のいずれか1項記載の立体異性体の使用。
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