KR20060136365A - 1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도 - Google Patents

1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20060136365A
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안네 멘겔
두위 응우옌
스테판 야로흐
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쉐링 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 다치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체, 그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 치환체들은 제1항에 정의되어 있다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006024432308-PCT00505
테트라히드로나프탈렌 유도체, 소염제

Description

1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체, 그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도 {1-AMINO-2-OXY-SUBSTITUTED TETRAHYDRONAPHTALENE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND THEIR USE AS ANTIPHLOGISTICS}
본 발명은 테트라히드로나프탈렌 유도체, 그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
개방 연쇄형의 비스테로이드성 소염제는 종래 기술로부터 알려져 있다 (DE 100 38 639 및 WO 02/10143). 실험에서, 이들 화합물들은 바람직하지 않은 대사 작용이 배제된 소염 작용을 나타내며, 이전에 기재된 비스테로이드성 글루코코르티코이드보다 뛰어나거나 적어도 양호한 작용을 나타낸다.
그러나, 종래 기술 화합물의 선택성 및 약동학적 파라미터는 여전히 개선이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 다른 스테로이드 수용체에 대한 선택성 및 이들의 약동학 특성이 종래 기술의 화합물보다 적어도 양호하거나 보다 탁월한 입수가능한 화합물을 제조하는 것이다.
이러한 목적은 청구항에서 설명되는 본 발명의 화합물에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 입체이성질체에 관한 것이다.
Figure 112006024432308-PCT00001
식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9 이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬을 의미함),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기 를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, NR8R9기, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 4개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C10)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C10)-알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)-알케닐헤테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C2-C8)알키닐아릴기,
임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기, (C1-C8)알킬헤테로아릴기, (C2-C8)알케닐헤테로아릴기 또는 (C2-C8)알키닐헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계로 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미한다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9 이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬을 의미함),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자 또는 (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있으며, 여기서, R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, NR8R9기, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C10)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C10)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하는, 제2항에 따른 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 또는 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9 이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기 를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1- C5)-알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)-알케닐헤테로시클릴기, (C2-C8)-알키닐헤테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기,
임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기, (C1-C8)알킬헤테로아릴기 또는 (C2-C8)알케닐헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계로 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노 기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드 록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하는, 화학식 Ⅰ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1- 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)-알케닐헤테로시클릴기, (C2-C8)-알키닐헤테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기,
임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기, (C1-C8)알킬헤테로아릴기 또는 (C2-C8)알케닐헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계로 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 Ⅰ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1- 또는 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또 는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)알케닐헤테로시클릴기, (C2-C8)알키닐헤테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기,
임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되거나, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기, (C1-C8)알킬헤테로아릴기 또는 (C2-C8)알케닐헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계로 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 Ⅰ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 Ⅰ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기, 또는 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 임의로 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기 또는 (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 Ⅰ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 페닐기, 또는 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 임의로 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 Ⅰ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기 또는 시아노기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 및 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하며 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 할로겐 원자에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 또는 임의로 (C1-C5)-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C5)-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C3)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C3)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개로 1군데 이상의 위치에서 치환될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하거나, 또는 함께 (C1-C2)-알킬렌디옥시기를 의미하며 (여기서, R1 및 R2는 바로 인접해야 함),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기 를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 (C1-C5)-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C5)-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C3)-알킬기 1 내지 2개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개로 1군데 이상의 위치에서 치환될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 및 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기,
임의로 치환된 페닐기 또는 나프틸기,
임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬을 의미함),
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자 또는 (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기,
임의로 치환된 페닐기,
임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으 며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기 또는 (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기 또는 시아노기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 및 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하며 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨),
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기,
임의로 (C1-C5)-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C5)-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C3)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C3)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개로 1군데 이상의 위치에서 치환될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미 하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 (C1-C5)-알콕시기를 의미하거나, 또는 함께 (C1-C2)-알킬렌디옥시기를 의미하며 (여기서, R1 및 R2는 바로 인접해야 함),
R3은 임의로 (C1-C5)-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C5)-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C3)-알킬기 1 내지 2개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개로 1군데 이상의 위치에서 치환될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아닌, 화학식 I의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는 하기 화학식 Ⅰ의 입체이성질체에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006024432308-PCT00002
식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 (C1-C5)-알킬기 (임의 로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기 또는 OR10기를 의미하며 (여기서, R10은 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미한다.
화학식 Ⅱ의 입체이성질체 또한 화학식 Ⅰ에 포함된다.
본 발명의 또 다른 주제는 하기 화학식 Ⅱ의 입체이성질체에 관한 것이다.
Figure 112006024432308-PCT00003
식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자 또는 (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기 또는 OR10기를 의미하며 (여기서, R10은 C1-C10-알킬기를 의미함),
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미한다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 및 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 페닐기, 또는 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있 음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미한다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 및 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬 일 수 있음),
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 할로겐 원자에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 페닐기, 또는 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 사슬의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하는, 화학식 Ⅱ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기 또는 (C1-C5)-알콕시기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하며 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨),
R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 할로겐 원자에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 또는 임의로 (C1-C5)-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C5)-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C3)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C3)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개로 1군데 이상의 위치에서 치환될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하는, 화학식 Ⅱ의 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기 또는 (C1-C5)-알콕시기를 의미하거나, 또는 함께 (C1-C2)-알킬렌디옥시기를 의미하며 (여기서, R1 및 R2는 바로 인접해야 함),
R3은 임의로 (C1-C5)-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C5)-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸 또는 인돌릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C3)-알킬기 1 내지 2개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개로 1군데 이상의 위치에서 치환될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
R4는 히드록시기를 의미하며,
R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하는, 화학식 Ⅱ의 입체이성질체이다.
테트라히드로나프탈렌계의 방향족 고리에, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, COOR13, NR8R9, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1- 또는 -NH-N=CH- 기로부터 선택되는 치환체를 갖는, 제1항에 따른 입체이성질체가 본 발명의 특정한 주제이다 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접 고리-탄소 원자에 직접 연결되며, 여기서 2가 라디칼은 본 발명에 있어서 2개의 치환체로서 생각할 수 있음).
R13은 수소 또는 C1-C10-알킬 또는 C1-C5-알킬을 의미한다. R1/R2가 COOR13을 의미하는 경우에는, R13은 tert-부틸이 바람직하다.
치환체로서 COOR13을 함유하며, R13이 C1-C10-알킬 또는 C1-C5-알킬인 라디칼에 의해 R3이 형성되는 경우가 특정한 주제이다.
테트라히드로나프탈렌계의 방향족 고리에, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1- 또는 -NH-N=CH- 기로부터 선택되는 치환체 3개를 갖는, 제2항에 따른 입체이성질체가 본 발명의 특정한 주제이다 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접 고리-탄소 원자에 직접 연결되며, 2가 라디칼은 본 발명에 있어서 2개의 치환체로서 생각할 수 있음).
R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 또는 -NH-N=CH- 라디칼을 의미하는, 제2항에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 이들 입체이성질체의 아군이다. 각 경우에서, 상기 제시된 2가 기의 말단 원자는 테트라히드로나프탈렌계의 인접한 탄소 원자에 직접 연결된다.
R1, R2, R11 또는 R12가 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는, 제2항에 따른 입체이성질체가 아군이다.
R1, R2, R11 또는 R12가 임의로 치환된 C1-C5-알킬, 임의로 치환된 C1-C5-알콕시, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는, 제1항 또는 제2항에 따른 입체이성질체가 또 다른 아군이다.
알킬 라디칼 R1 및 R2는 -(CH2)n+2-를 의미하고, 따라서 사슬의 탄소 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성하는, 제2항에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 또 다른 아군에 해당한다.
테트라히드로나프탈렌계의 방향족 고리에, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 또는 -NH-N=CH- 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 갖는 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 특정한 주제이다 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨).
테트라히드로나프탈렌계의 방향족 고리에, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5- 퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1- 또는 -NH-N=CH- 기로부터 선택되는 2개의 치환체를 갖는 화학식 I의 입체이성질체가 아군이다 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결되며, 2가 라디칼은 본 발명에 있어서 치환체 2개로서 생각될 수 있음).
R3이 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 또는 임의로 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 의미하는 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음), 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 페닐기, 또는 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하는 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 질소 원자에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음), 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 임의로 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, CF3, 니트로, COOR13 또는 NR8R9 기로부터의 1개 이상의 라디칼로 치환되는 페닐 또는 나프틸기를 의미하는, 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 (여기서, R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함) 1 내지 3개에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, NR8R9기, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 4개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하는 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음), 제1항 내지 제6항에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물이 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 (여기서, R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함) 1 내지 3개에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, NR8R9기, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 4개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 부위에서 수소화될 수 있음), R5가 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하는, 제1항 내지 제6항에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물이 본 발명의 바람직한 또 다른 주제이다.
R3이 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기, 또는 임의로 C1 -C5-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1 -C5-알콕시로 치환되는 페닐, 나프틸, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체가 본 발명의 바람직한 주제이다.
R3이 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기, 또는 임의로 C1 -C5-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1 -C5-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하는, 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 특정한 주제이다.
R3이 프탈리딜, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 티오프탈리딜, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 푸탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐을 의미하는, 화학식 I의 입체 이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 이소퀴놀로닐, 퀴놀로닐, 퀴나졸리닐 또는 프탈라지닐기를 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 임의로 치환된 이소퀴놀로닐, 퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀로닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로인돌릴, 디히드로인돌로닐, 나프틸, 피리딜 또는 프탈리딜기를 의미하는, 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R3이 이소퀴놀린-1(2H)온-5일, 퀴놀린-2(1H)-온-5일, 8- 또는 7-플루오로-2-메틸-퀴나졸린, 7,8-디플루오로-4-메틸-퀴나졸린, 7,8-디플루오로-2-메틸-퀴나졸린 또는 2-메틸-프탈라진-1-온을 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
라디칼 R3은 아민을 통해 테트라히드로나프탈렌계에 결합된다. 라디칼 R3이 고리계에 결합되는 것이 화학적으로 가능한 여러 위치를 갖는 경우, 본 발명은 이러한 모든 가능성을 포함한다.
1개 이상의 자리에서 수소화되는 경우, 라디칼 R3 또한 본 발명에 의해 포함된다.
모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (헤테로시클릭기) R3의 치환체로서, 상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 히드록시, 할로겐 원자 (특히 불소 및 염소), (C1-C5)-알킬기 (이들은 임의로 히드록시기, (C1-C5)-알콕시기 또는 COOR13기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬, 특히 메틸을 의미함), (C2-C5)-알케닐기, 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기 (특히 CF3, CFH2 또는 C2F5), (C1-C5)-알콕시기 (특히 메톡시 및 에톡시), NR8R9기 (특히 NH2, N(CH3)2 또는 NH(CH3)), 시아노기, 헤테로아릴기의 고리 탄소 원자와 형성되는 케토기, 및 임의로 고리에 존재하는 질소 원자와 함께 N-옥시드를 형성하는 산소가 화학적으로 적합한 위치에서 적합하다. 상기로부터, 라디칼 R3에 대한 치환체 중 바람직한 기로서, 제1항 및 다른 모든 항에서 정의된 바와 같이 불소, 염소, OH, CH3, CF3, CFH2, 또는 C2F5, OCH3, OC2H5, NH2, N(CH3)2 및 NH(CH3), 시아노, 케토 또는 산소로 구성된 군을 따른다.
헤테로시클릭기 R3의 치환체로서, 상기 언급된 본 발명의 주제에 있어서 이전에 정의된 것과 같이, 예를 들어 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기 (이들은 히드록시기 또는 COOR13기에 의해 치환되며, 여기서 R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함), (C2-C5)-알케닐기, 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기 또는 시아노기가 적합한 위치에서 적합하다.
R3이 임의로 C1-C5-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C5-알콕시로 치환되는 페닐, 나프틸, 프탈리딜, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하는, 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체 또한 바람직한 주제이다.
R3이 임의로 C1-C5-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C5-알콕시로 치환되는 페닐, 프탈리딜, 티오프탈리딜, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴기를 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체가 특히 바람직한 주제이다.
헤테로시클릴기 R3은 방향족이 아니며, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 또는 피페리딘 일 수 있다.
R4에서의 히드록시기는 예를 들어 C1-C10유기산의 실릴 에테르 또는 에스테르, 또는 C1-C5-에테르 또는 벤질 에테르, 바람직하게는 통상적으로 사용되는 히드 록시 보호기 중 하나 또는 C1-C5-에테르와 같이 당업자들에게 알려진 통상적으로 사용되는 히드록시 보호기 중 하나에 의해 보호될 수 있다. 라디칼 R4로서, 히드록시기가 특히 바람직하다.
통상적으로 사용되는 히드록시 보호기는 문헌 [T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991]에 상세히 기재되어 있다.
보호기는 바람직하게는 알킬, 아릴 또는 혼합 알킬아릴-치환된 실릴기, 예를 들어 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 트리이소프로필실릴기 (TIPS), 또는 다른 표준 히드록시 보호기 (메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에틸, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐기)이다.
라디칼 R5는 테트라히드로나프탈렌계에 직접 결합한다. 라디칼 R5가 고리계에 결합되는 화학적으로 가능한 여러 위치를 갖는 경우, 본 발명은 이러한 모든 가능성을 포함한다.
R5가 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)알케닐헤 테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기 또는 (C2-C8)알케닐아릴기를 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R5가 (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)알케닐헤테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, 또는 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기, (C1-C8)알킬헤테로아릴기, (C2-C8)알케닐헤테로아릴 기 또는 (C2-C8)알키닐헤테로아릴기를 의미하는 (여기서 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 부위에서 수소화될 수 있음), 제1항에 따른 화학식 I의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 아군이다.
R5가 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기 또는 (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기를 의미하는, 화학식 I의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R5가 (C1-C10)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C10)-알킬기, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 특히 바람직하게는 (C1-C3)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C3)-알킬기, 특히 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C3)-알킬기, 매우 특히 CF3 또는 C2F5에 해당하는, 제1항 내지 제6항에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다.
R5가 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하는, 제5항 및 제6항에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체가 본 발명의 또 다른 주제이다. 바람직하게는, R5는 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 의미한다.
라디칼 R5가 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 특히 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C3)-알킬기를 의미하는, 제1항 내지 제6항에 따른 입체이성질체가 바람직하다.
실시예에 의해 확인된 라디칼 및 이들의 부조합물 모두가 본 발명에 개시된 바와 같이 특히 바람직한 아군를 나타낸다.
할로겐 원자 또는 할로겐이라는 명칭은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
C1-C10- 또는 C1-C5-알킬기인 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11, R12 및 R13은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸기, 및 헥실, 헵틸, 노닐, 또는 데실기 및 이들의 임의의 분지형 유도체를 의미한다. 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
상기 언급된 알킬기는 임의로 히드록시, 시아노, 니트로, COOR13, C1-C5-알콕시기, 할로겐, NR8R9, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기로부터 선택된 기 1 내지 5개에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있으며, 할로겐 원자 1 내지 3개 및(또는) 히드록시기 1 내지 3개 및(또는) 시아노기 1 내지 3개 및(또는) COOR13기 1 내지 3개 치환체가 아군를 나타낸다. 불소 원자 또는 히드록시, 메톡시 및(또는) 시아노기가 바람직한 아군에 해당한다.
알킬기는 임의로 히드록시기 1 내지 3개 및(또는) COOR13기 1 내지 3개에 의해서만 치환될 수 있다. 히드록시기가 바람직하다.
부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C3-알킬기에 대하여, 예를 들어 하기 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 기가 고려된다: 플루오로메틸, 디플루오 로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸. 후자 중에서, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하며, 여기서 완전히 플루오르화된기 또한 퍼플루오로알킬기로 언급된다. 합성 중에 임의로 사용되는 시약은 시판되거나, 상응하는 시약의 공개된 합성법은 종래 기술의 범주에 속하거나 또는 유사한 방법으로 사용될 수 있다.
C1-C10- 또는 C1-C5-알콕시기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시기를 의미한다. C1-C5-알콕시기가 바람직하다. 메톡시 또는 에톡시기가 특히 바람직하다.
상기 언급된 알콕시기는 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 히드록시 및 시아노로부터 선택되는 기 1 내지 3개로 치환될 수 있다.
C1-C5-알킬티오기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오 또는 n-펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 2-메틸부틸티오 또는 3-메틸부틸티오기를 의미한다. 메틸티오 또는 에틸티오기가 바람직하다.
치환체 NR8R9는 예를 들어 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9 또는 NH(CO)C5H11를 의미한다.
시클로알킬기는 임의로 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, NR8R9기, COOR13기, CHO 또는 시아노로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 치환된 고리-탄소 원자 3 내지 7개를 갖는 포화 시클릭기, 예를 들어 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 시클로헵틸 또는 메틸시클로헵틸을 의미한다.
(C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기 R5는 직쇄형 또는 분지형 (C1-C8)-알킬 단위를 통해 고리계에 연결되는 시클로알킬기로 정의된다.
(C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기 R5는 직쇄형 또는 분지형 (C2-C8)-알케닐 단위를 통해 고리계에 연결되는 시클로알킬기로 정의된다.
헤테로시클릴기는 방향족이 아니며, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 또는 피페리딘일 수 있다. 퍼히드로퀴놀린 및 퍼히드로이소퀴놀린 또한 포함된 헤테로시클릴기의 일부이다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체로서, 예를 들어 임의로 치환된 C1-C5-알킬기, 히드록시, C1-C5-알콕시-, NR8R9-, 할로겐, 시아노, COOR13- 및 CHO- 기로부터의 치환체가 고려된다. 치환체들은 임의로 질소 원자에 결합될 수도 있으며, 이때 N-옥시드 또한 정의에 포함된다.
본 발명에 있어서의 아릴기는 예를 들어 페닐 또는 페닐렌과 같이 고리를 갖거나, 예를 들어 나프틸 또는 안트라닐과 같이 여러 축합 고리를 갖는 탄소 원자 6 내지 14개를 갖는 방향족 또는 부분적으로 방향족 카르보시클릭기이다. 예로서, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 안트라닐, 인다닐 및 인데닐이 언급될 수 있다.
아릴기는 안정한 이성질체를 생성하는 임의의 적합한 자리에서, 임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기에 의해 치환되는, 히드록시, 할로겐, 또는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 시아노, CF3 또는 니트로기로부터의 라디칼 1개 이상에 의해 치환될 수 있다. 임의로 치환된 페닐기 및 나프틸기가 바람직하다.
(C1-C8)알킬아릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 아릴기이며, 직쇄형 또는 분지형 (C1-C8)-알킬 단위를 통해 고리계에 연결된다.
(C2-C8)알케닐아릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 아릴기이며, 직쇄형 또는 분지형 (C2-C8)-알케닐 단위를 통해 고리계에 연결된다.
(C2-C8)알키닐아릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 아릴기이며, 직쇄형 또는 분지형 (C2-C8)-알키닐 단위를 통해 고리계에 연결된다.
임의로 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 1 내지 3개에 의해 치환되는, C1-C5-알킬기, C1-C5-알콕시기, 할로겐 또는 엑소메틸렌으로부터 선택되는 치환체 1개 이상에 의해 치환될 수 있다. 치환체는 임의로 헤테로원자에 직접 결합할 수도 있다. N-옥시드 또한 본 발명의 일부이다.
모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 임의로 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 케토기로부터의 기 0 내지 9개를 함유할 수 있으며, 여기서 질소 원자 최대 3 (4)개, 산소 원자 최대 2개, 황 원자 최대 2개 및 케토기 최대 2개를 함유할 수 있다. 이들 기의 어떠한 부조합물도 가능하다. 헤테로아릴기는 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴기는 예를 들어, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 아자인돌리진, 2H- 및 4H-피란, 2H- 및 4H-티오피란, 푸란, 티오펜, 1H- 및 4H-피라졸, 1H- 및 2H-피롤, 옥사졸, 티아졸, 푸라잔, 1H- 및 4H-이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 티아디아졸일 수 있다.
비시클릭 헤테로아릴기는 예를 들어, 프탈리딜, 티오프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌로닐, 디히드로인돌로닐, 이소인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 벤족사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 아자인돌릴, 아자이소인돌릴, 푸라노피리딜, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로푸라노피리 딜, 디히드로푸라노피리미디닐, 디히드로푸라노피라지닐, 디히드로푸라노피리다지닐 또는 디히드로벤조푸라닐기일 수 있다.
헤테로아릴기가 부분적으로 또는 완전히 수소화된 경우, R3이 테트라히드로피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 1H-피리딘-2-오닐, 1H-피리딘-4-오닐, 4-아미노피리딜, 1H-피리딘-4-일리덴아미닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 티오크로마닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-4-오닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사지닐, 1,2-디히드로[1,3]벤족사진-4-오닐, 3,4-디히드로벤즈[1,4]옥사진-4-오닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아지닐, 4H-벤조[1,4]티아지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 1H-신놀린-4-오닐, 3H-퀴나졸린-4-오닐, 1H-퀴나졸린-4-오닐, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-오닐, 2,3-1,2,3,4-테트라히드로[1,5]나프티리디닐, 디히드로-1H-[1,5]나프티리딜, 1H-[1,5]나프티리드-4-오닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-나프티리딘-4-오닐, 1,2-디히드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-오닐, 옥타히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 옥타히드로-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 1,2-디히드로인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,2-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-오닐을 의미하는, 화학식 I 또는 Ⅱ의 이성질체가 본 발명의 일부이다.
(C1-C8)알킬헤테로아릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 헤테로아릴기이 며, 직쇄형 또는 분지형 (C1-C8)-알킬 단위를 통해 고리계로 연결된다.
(C2-C8)알케닐헤테로아릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 헤테로아릴기이며, 직쇄형 또는 분지형 (C2-C8)-알케닐 단위를 통해 고리계로 연결된다.
(C2-C8)알키닐헤테로아릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 헤테로아릴기이며, 직쇄형 또는 분지형 (C2-C8)-알키닐 단위를 통해 고리계로 연결된다.
(C1-C8)알킬헤테로시클릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 헤테로시클릴기이며, 직쇄형 또는 분지형 (C1-C8)-알킬 단위를 통해 고리계로 연결된다.
(C2-C8)알케닐헤테로시클릴기는 상기에서 이미 기재된 바와 같은 헤테로시클릴기이며, 직쇄형 또는 분지형 (C2-C8)-알케닐 단위를 통해 고리계로 연결된다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체는 비대칭 중심의 존재로 인해 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 주제는 라세미체건 거울상이성질체-순수한 형태건 모두 가능한 부분입체이성질체 (예를 들어 RR, RS, SR, SS)이다. 입체이성질체라는 용어는 또한 본 발명에 따른 입체이성질체가 존재할 수 있는 모든 가능한 부분입체이성질체 및 위치이성질체 및 토오토머 (예를 들어, 케토-에놀-토오토머)를 포함하며, 따라서 이들 또한 본 발명의 주제이다.
본 발명에 따른 입체이성질체는 또한 생리학적으로 상용성인 음이온을 갖는 염의 형태, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레 이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 입체이성질체는 종래 기술에서 알려진 방법에 따라 생성되는 하기 화학식 Ⅲ의 개방 연쇄형 전구체에 의해 제조되며, 이는 -70℃ 내지 +80℃ (바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃)의 온도 범위 하에서 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소, 또는 진한 유기산, 바람직하게는 빙초산 중에서 추가의 시약 없이, 또는 무기산, 유기산 또는 루이스산을 첨가하여 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체로 고리화한다.
Figure 112006024432308-PCT00004
테트라히드로나프탈렌 고리에 치환체 2개만을 갖는 것으로부터 화학식 Ⅲ과 구별되는 화학식 Ⅲa를 사용하는 경우, 화학식 Ⅱ의 화합물이 얻어진다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 화학식 Ⅲ의 이민을 -70℃ 내지 +80℃ (바람직하게는 -30℃ 내지 +80℃)의 범위의 온도하에서 용매 또는 진한 유기산 중에서 추가 시약 없이, 또는 무기산, 유기산 또는 루이스산을 첨가하여 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체로 고리화하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 또는 Ⅱ의 입체이성질체 및 또한 화학식 Ⅲ의 이들의 직접적인 전구체를 제조하기 위한 방법이다.
고리화를 위한 신규 이민, 특히 예로써 기재된 것들 또한 본 발명의 주제이다.
글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 다른 스테로이드 호르몬 수용체 (미네랄 코르티코이드 수용체 (MR), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 안드로겐 수용체 (AR))에 대한 물질들의 결합은 재조합 기술로 제조된 수용체를 이용하여 조사한다. 결합 조사에는 GR을 코딩하는 재조합 배큘로바이러스에 감염된 Sf9 세포의 세포질 표본이 사용된다. 물질들은 기준 물질인 [3H]-덱사메타손에 비해 GR에 대해 높은 친화도를 보인다. 예를 들어, 실시예 285로부터 화합물에 대한 IC50(GR)은 86 nM이고, IC50(PR)은 1000 이상으로 측정되었으며, 실시예 49로부터 화합물에 대한 IC50(GR)은 95 nM으로, IC50(PR)은 460으로 측정되었다.
사이토카인, 부착 분자, 효소 및 다른 전구-염증 인자들의 전사에 대한 GR-매개 억제는 글루코코르티코이드의 소염 작용에 대한 필수적인 분자 메카니즘으로 여겨진다. 이러한 억제는 GR과 다른 전사 인자, 예를 들어 AP-1 및 NF-카파-B의 상호작용에 의해 생긴다 (검토를 위해서는 문헌 [Cato, A. C. B. and Wade, E., BioEssays 18, 371-378, 1996] 참조).
본 발명에 따른 화학식 I의 입체이성질체는 지질다당질 (LPS)에 의해 유발되는, 인간 단핵구 세포주 THP-1로의 사이토카인 IL-8 분비를 억제한다. 사이토카인의 농도는 상층액에서 시판 ELISA 키트로 측정하였다. 실시예 285의 화합물은 억 제 IC50(IL8)이 40 nM (79% 효율)로 나타났으며, 실시예 49의 화합물은 억제 IC50(IL8)이 19 nM로 나타났다.
화학식 I의 입체이성질체의 소염 작용은 래트 및 마우스의 크로톤 (croton) 오일-유도 염증 시험에 의한 동물 실험으로 시험하였다 [J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108]. 이를 위해, 에탄올 용액 중 크로톤 오일을 동물의 귀에 국소 도포하였다. 시험 물질도 크로톤 오일과 동시에 또는 크로톤 오일의 투여 2 시간 전에 국소 도포 또는 전신 투여하였다. 16 내지 24 시간 후, 염증성 부종에 대한 척도로서 귀의 중량을, 과립백혈구의 침윤에 대한 척도로서 과산화효소 활성을, 호중구성 과립백혈구의 침윤에 대한 척도로서 엘라스타제 활성을 측정하였다. 상기 시험에서, 화학식 I의 입체이성질체는 국소 도포 후 및 전신 투여 후 둘 다에서, 상기 언급된 3가지 염증 파라미터를 억제하였다.
글루코코르티코이드 요법에서 가장 빈번하게 나타나는 바람직하지 않은 작용들 중 하나는 소위 "스테로이드 당뇨병"이다 (문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien (Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조). 스테로이드 당뇨병의 원인은 그의 원인이 되는 효소의 유도에 의해, 그리고 단백질 분해 (글루코코르티코이드의 이화 작용)에 의해 생성된 자유 아미노산에 의해 간내 글루코스신합성이 자극되는 것이다. 간내 이화 작용의 핵심적인 효소는 티로신아미노 트랜스퍼라제 (TAT)이다. 이 효소의 활성은 광도측정에 의해 간 균질액으로부터 측정될 수 있으며, 바람직하지 않은 글루코코르티코이드의 대사 작용의 우수한 척도가 된다. TAT 유도를 측정하기 위해, 시험 물질 투여 8시간 후에 동물을 희생시키고, 간을 적출하고, 균질액에서 TAT 활성을 측정한다. 상기 시험에서, 화학식 I의 입체이성질체는 소염 작용을 하는 투여량에서는 티로신아미노 트랜스퍼라제를 거의 또는 전혀 유도하지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 입체이성질체는 그의 소염 작용, 및 추가로 항알레르기 작용, 면역억제 작용 및 항증식 작용으로 인해, 포유류 및 인간에서의 하기 병리 증상의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용될 수 있다. 이 경우, "질환"이란 용어는 다음 증상들을 나타낸다.
(i) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 폐 질환:
- 임의 기원의 만성 폐쇄성 폐 질환, 주로 기관지 천식
- 다양한 기원의 기관지염
- 모든 유형의 구속성 폐 질환, 주로 알레르기성 폐포염
- 모든 유형의 폐 부종, 주로 중독성 폐 부종
- 사르코이드증 및 육아종증, 특히 뵈크 병 (Boeck's disease)
(ii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 류마티스 질환/자가면역 질환/관절 질환:
- 모든 유형의 류마티스 질환, 특히 류마티스 관절염, 급성 류마티스 열, 류마티스성 다발성 근육통
- 반응성 관절염
- 다른 기원의 염증성 연조직 질환
- 퇴행성 관절 질환 (관절증)에서의 관절염 증상
- 외상성 관절염
- 임의 기원의 아교질증, 예를 들어 전신성 홍반 루푸스, 경피증, 다발근육염, 피부근육염, 쇠그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 스틸 증후군 (Still's syndrome), 펠티 증후군 (Felty's syndrome)
(iii) 염증 및(또는) 증식 과정을 수반하는 알레르기:
- 모든 유형의 알레르기 반응, 예를 들어 퀸케 부종 (Quincke's edema), 고초열, 곤충 교상, 약제, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염
(iv) 혈관 염증 (혈관염):
- 결절성 전층동맥염, 측두 동맥염, 결절 홍반
(v) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 피부 질환:
- 아토피 피부염 (주로 소아 아토피 피부염)
- 건선
- 모공성 홍색 비강진
- 여러 병독, 예를 들어 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 유발된 홍반성 질환
- 수포성 피부질환
- 태선양계 질환
- 소양증 (예를 들어, 알레르기 기원의 소양증)
- 지루성 습진
- 장미증
- 심상성 천포창
- 다형삼출홍반
- 귀두염
- 음문염
- 원형 탈모증과 같은 모발 손실
- 피부 T-세포 림프종
(vi) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 신장 질환:
- 신장 증후군
- 모든 신장염
(vii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 간 질환:
- 급성 간 세포 분해
- 여러 기원 (예를 들어, 바이러스, 독성물질, 약제-유도)의 급성 간염
- 만성 공격성 간염 및(또는) 만성 간헐성 간염
(viii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 위장관 질환:
- 국소 장염 (크론 병)
- 궤양성 대장염
- 위염
- 역류성 식도염
- 다른 기원의 궤양성 대장염, 예를 들어 선천성 스프루
(ix) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 직장 질환:
- 항문 습진
- 열창
- 치질
- 특발성 직장염
(x) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 안구 질환:
- 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍체염
- 결막염
- 안검염
- 시신경염
- 맥락막염
- 교감성 안염
(xi) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 이비인후 부위 질환:
- 알레르기성 비염, 고초열
- 예를 들어 접촉 피부염, 감염 등에 의해 유발된 외이도염
- 중이염
(xii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 신경계 질환:
- 뇌 부종, 주로 종양-유도 뇌 부종
- 다발성 경화증
- 급성 뇌척수염
- 수막염
- 각종 경련, 예를 들어 영아 점두 연축
(xiii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 혈액 질환:
- 후천성 용혈성 빈혈
- 특발성 저혈소판증
(xiv) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 종양 질환:
- 급성 림프성 백혈병
- 악성 림프종
- 림프육아종증
- 림프육종
- 주로 유방암, 기관지암 및 전립선암에서의 광범위 전이
(xv) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 내분비계 질환:
- 내분비성 안구병증
- 갑상선중독발증
- 드 꿰르벵 갑상선염 (De Quervain's thyroiditis)
- 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis)
- 바제도 병 (Basedow's disease)
(xvi) 장기 및 조직 이식, 이식편 대 숙주 질환
(xvii) 중증 쇼크 상태, 예를 들어 아나필락시스성 쇼크, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)
(xviii) 다음에서의 대체 요법:
- 선천성 원발성 부신 부전, 예를 들어 선천성 부신성기증후군
- 후천성 원발성 부신 부전, 예를 들어 에디슨 병 (Addison's disease), 자가면역성 부신염, 후감염성 종양, 전이 등
- 선천성 속발성 부신 부전, 예를 들어 선천성 뇌하수체저하증
- 후천성 속발성 부신 부전, 예를 들어 후감염성 종양 등
(xix) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정을 수반하는 구토:
- 예를 들어 5-HT3 길항제와 병용시 세포증식억제제에 의해 유발된 구토
(xx) 염증 기원 통증, 예를 들어 요통.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 입체이성질체는 상기에는 언급되지 않은 추가의 병리 증상 (이의 치료 및 예방을 위해 합성 글루코코르티코이드가 현재 사용되고 있음)의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다 (이에 관해서는 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
앞서 언급된 증상 (i) 내지 (xx)는 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 보다 상세히 기재되어 있다.
상기 언급된 병리 증상에서의 치료 작용에 적합한 투여량은 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 활성 농도, 숙주, 투여 유형, 치료할 증상의 유형 및 경중도, 및 예방제 또는 치료제로서의 용도에 따라 달라진다.
본 발명은 약제의 제조를 위한 청구된 화합물/입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(i) 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물/이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물의 용도;
(ii) 본 발명에 따른 화합물을 질환을 억제하는 양으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법; 및
(iii) 본 발명에 따른 화합물들 중 하나 또는 이들의 혼합물 및 1종 이상의 제약 보조제 및(또는) 비히클을 포함하는 질환 치료용 제약 조성물
을 제공한다.
일반적으로, 일일 투여량이 본 발명에 따른 화합물을 체중 1 kg 당 1 내지 100,000 ㎍의 범위로 포함하는 경우에 동물에서 만족스러운 결과가 예상될 수 있다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 권장 일일 투여량은 체중 1 kg 당 본 발명에 따른 화합물 1 내지 100,000 ㎍의 범위이다. 체중 1 kg 당 10 내지 30,000 ㎍의 투여량이 바람직하고, 체중 1 kg 당 10 내지 10,000 ㎍의 투여량이 보다 바람직하다. 예를 들어, 상기 투여량은 1일 수회 투여하는 것이 적합하다. 급성 쇼크 (예를 들어, 아나필락시스성 쇼크)의 치료를 위해서는 상기 언급된 투여량을 상당히 초과하는 개별 투여량이 투여될 수 있다.
상기 신규 화합물을 기재로 하는 제약 제제의 제형화는, 당업계에 공지된 방식으로, 활성 성분을 생약에서 통상적으로 사용되는 비히클, 충전제, 분해 유도 물질, 결합제, 보습제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 착향제, 착색제 등으로 처리하여 원하는 투여 형태로 전환시킴으로써 수행된다. 이에 대하여, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참조한다.
경구 투여에는 특히 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 입제, 지제, 현탁제, 에멀션제 또는 액제가 적합하다.
비경구 투여에는 주사제 및 주입제가 가능하다.
관절내 주사에는 이에 상응하게 제조된 결정 현탁제가 사용될 수 있다.
근육내 주사에는 수성 및 오일성 주사액제 또는 현탁제, 및 상응하는 데포 제제가 사용될 수 있다.
직장내 투여에는 좌약제, 캡슐제, 액제 (예를 들어, 관장제 형태), 및 전신 및 국소 치료 둘 다를 위한 연고제의 형태로 신규 화합물이 사용될 수 있다.
폐내 투여에는 에어로졸제 및 흡입제 형태로 신규 화합물이 사용될 수 있다.
눈, 외이도, 중이, 비강 및 부비강으로의 국소 투여에는 신규 화합물이 점안액, 연고제 및 팅크제로서 상응하는 제약 제제에 사용될 수 있다.
국소 투여에는 겔제, 연고제, 지방성 연고제, 크림제, 페이스트제, 산제, 유제 및 팅크제 형태의 제제가 가능하다. 충분한 약리 작용을 달성하기 위해서는 화학식 I의 화합물의 투여량이 이들 제제 중 0.01 내지 20％이어야 한다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 치료 활성 성분으로서 제약상 상용되고 허용되는 보조제 및 비히클과 함께 본 발명의 일부를 형성한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 제약 활성 화합물들 중 하나 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 제약상 상용되는 염, 및 제약상 상용되는 보조제 및 비히클을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
실시예 1
4-{[8-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온
4-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-3-니트로벤조산 30 g (165.6 mmol)을 메탄올 150 ml에 첨가하고, 진한 황산 2.9 ml를 첨가한 이후 2일 동안 환류시켰다. 냉각 이후에, 결정물 (25.55 g = 79％)을 흡인 제거하고, 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00005
2-(브로모메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 25.55 g (130.9 mmol)을 사염화탄소 300 ml에 첨가하고, N-브로모숙신이미드 25.6 g (141.7 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 62.8 mg과 혼합하였다. 환류 7일 후에, 냉각 이후 숙신이미드를 흡인 제거하고, 건조 상태에 도달할 때까지 여액을 회전시켰다. 목적 화합물을 조질 형태로 다음 단계 잔류물에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00006
2-(아지도메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-(브로모메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 10 g (36.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 36 ml 및 물 24 ml와 혼합하였다. 나트륨 아지드 3.54 g을 첨가한 이후, 배치를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 여과시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 목적 아지드를 89.6％ (7.72 g)의 수율로 얻었으며, 조질 형태로 추가로 혼입하였다
Figure 112006024432308-PCT00007
4-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온
2-(아지도메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 1 g (4.2 mmol)을 에탄올 10 ml 및 빙초산 2 ml에 첨가하고, Pd/C 148.5 mg과 혼합하였다. 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반한 이후, 유리 섬유 필터를 통해 촉매를 흡인 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시마스터 (Flashmaster, 이동 용매)에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 391.5 mg (62.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00008
4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 )- 펜탄알
rac-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올 (WO 00/32584) 6.55 g (21.11 mmol)을 디클로로메탄 224 ml에 용해시키고, 실온에서 무수 디메틸 술폭시드 74 ml 및 트리에틸아민 10.68 g (105.55 mmol)과 혼합하였다. 15 내지 18℃에서, SO3/피리딘 착물 10.08 g (63.33 mmol)을 40분 이내로 소량씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 포화 염화암모늄 용액 84 ml를 첨가하였다. 약간의 열이 발생하였다. 실온에서 15분 교반한 이후, 각각 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 용매를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥 산). 목적 화합물 5.85 g (90％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00009
4-{[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴]아미노}2,3-디히드로이소인돌-1-온
rac-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)-펜탄알 400 mg (1.297 mmol)을 실온에서 4일 동안 빙초산 1.89 ml 중 4-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온 192.1 mg (1.297 mmol)과 교반하였다. 혼합물을 톨루엔과 3회 혼합하고 회전식 증발기에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 429.7 mg (75.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00010
4-{[8- 플루오로 -2-히드록시-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (부분입체이성질체 A);
4-{[8-플루오로-2,5디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (부분입체이성질체 A);
4-{[8-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (부분입체이성질체 B)
상기 단락에 기재된 4-{[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}2,3-디히드로이소인돌-1-온 화합물 420 mg (0.958 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 9.6 ml와 혼합하고, 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 구체적으로 pH 8까지 포화 중탄산나트륨과 한방울씩 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 이후, 냉조를 제거하고 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후에, 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 건조시키고 (황산나트륨), 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 (실리카 겔, NH2 상) 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올). 4-{[8-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (부분입체이성질체 A, F1) 67.7 mg (16.6％), 4-{[8-플루오로-2,5 디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (부분입체이성질체 A, F2) 12.9 mg (3.2％) 및 4-{[8-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이 소인돌-1-온 (부분입체이성질체 B, F3) 32.2 mg (7.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00011
실시예 2
5-{[7- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
5-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온
5-니트로이소쿠마린
실시예 1에서 기재된 2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 16.4 g (84.03 mmol)을 130℃에서 12시간 동안 디메틸포름아미드 85 ml 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 26.8 g (225.1 mmol)과 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 배출시키고, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 포화 NaCl 용액으로 세척한 이후, 유기 상을 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 8.73 g (54.4％)이 단 리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00012
5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온
5-니트로이소쿠마린 2.51 g (13.13 mmol)을 에탄올 100 ml에 첨가하였다. 암모니아를 오토클레이브에서 가압하였다. 생성물을 침전시키고, 흡인 제거하였다. 목적 화합물 1.98 g (79.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00013
5-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온
5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 268.3 mg (1.51 mmol)을 에탄올 14 ml 및 테트라히드로푸란 5.4 ml 중 염화암모늄 376.5 mg 및 물 2.6 ml에 첨가하였다. 아연 분말 1.23 g (30 내지 35℃로 가열)을 소량씩 첨가한 이후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 재세척하였다. 여액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 이후, 유기 상을 평소와 같이 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하여, 목적 아민 196.5 mg (88.1％)을 생산하였다.
Figure 112006024432308-PCT00014
4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-1- 올
3-클로로아니솔 22 ml 중 2-히드록시-4-메틸렌-2-(트리플루오로메틸)발레르산 에틸 에스테르 3 g의 용액을 실온에서 알루미늄 트리클로라이드와 소량씩 혼합하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 이후, 배치를 2N 염산 및 헥산과 혼합하고, 추가 시간 동안 교반하였다. 2N 염산 및 물로 세척한 이후, 과량의 3-클로로아니솔을 진공하에 증류시켜 제거하였다. 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트). 황색 오일로서 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)발레르산 에틸 에스테르와 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)발레르산 에틸 에스테르 위치이성질체 화합물과의 혼합물 2.85 g을 얻었다. 이러한 물질 혼합물을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 445 mg과 에테르 90 ml 중 혼합하고, 12시간 동안 교반하였다. 배치를 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, 규조토를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 헥산/에틸 아세테이트) 이후, 무색 오일로서, 목적 화합물 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올 1.87 g을 제1 분획물로서 얻었으며, 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올 위치이성질 체 화합물 160 mg을 제2 분획물로서 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00015
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
디클로로메탄 14.5 ml 중 옥살릴 클로라이드 854.6 mg (6.733 mmol)을 가열된 플라스크에 도입하였다. -70℃에서, 디클로로메탄 3 ml에 용해된 DMSO 1.05 ml를 한방울씩 첨가하고, 배치를 5분 더 교반하였다. 이후, 디클로로메탄 6 ml에 용해된 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1-올 2 g (6.12 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 20분 동안 교반한 이후, 배치를 트리에틸아민 4.24 ml (30.61 mmol)와 구체적으로 -70 내지 -60℃의 온도에서 조심스럽게 혼합하였다. -70℃에서 5분 동안 교반한 이후, 반응 혼합물이 서서히 실온이 되도록 하였다. 물 25 ml를 첨가하고, 배치를 실온에서 추가 시간 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 수성 상을 디클로로메탄 100 ml와 1회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1％ 황산, 5％ 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 통상적인 절차에 따라서, 목적 알데히드 1.92 g (96.9％)을 얻어, 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00016
5-{[4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 )- 펜 틸리덴 ]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 300 mg (0.924 mmol)을 실온에서 4일 동안 빙초산 1.33 ml 중 5-아미노-이소퀴놀린-1-온 148 mg (0.924 mmol)과 교반하였다. 혼합물을 톨루엔과 3회 혼합하고, 회전식 증발기에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 382.4 mg (88.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00017
5-{[7-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
상기 단락에 기재된 화합물 5-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}2,3-이소퀴놀린-1-온 50 mg (0.107 mmol)을 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1M 용액 2.1 ml와 혼합하고, -20℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액과 -20℃에서 한방울씩 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 이후, 배치가 실온이 되도록 하고, 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합 물 12.5 mg (25％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00018
실시예 3
(+)-6-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 및
(-)-6-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
2,6- 디플루오로아니솔
2,6-디플루오로페놀 20 g (153.74 mmol)을 아세톤 200 ml에 용해시키고, 질소 하에서 탄산칼륨 42.5 g (307.48 mmol)과 혼합하였다. 메틸 요오다이드 19.1 ml (2 당량)을 첨가한 이후, 3시간 30분 동안 환류시켰다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 건조상태가 될 때까지 여액을 회전시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 생성물 17.27 g (77.9％)을 얻었다. 생성물이 약간 휘발성이라는 점에 주목해야 한다. 욕조 온도는 30℃를 초과하지 말아야 하며, 회전식 증발기의 진공이 적당하다.
Figure 112006024432308-PCT00019
2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
2,6-디플루오로아니솔 10 g (69.39 mol)을 톨루엔 200 ml에 용해시키고, 실 온에서 이소부티르산 니트릴 5.75 g (83.27 mmol)과 혼합하였다. 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸디실아지드의 0.5 몰 용액 166.5 ml를 35분 내에 천천히 첨가하였다. 이 경우에서, 온도가 27.5℃로 약간 상승하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 물 200 ml 및 에틸 아세테이트 400 ml와 혼합하고, pH 4까지 10％ 황산으로 산성화하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (200 ml)와 1회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수와 진탕하였다. 용매를 건조시키고, 여과하고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 7.66 g (57.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00020
2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판알
상기 기재된 니트릴 7.66 g (39.64 mmol)을 톨루엔 158 ml에 용해시켰다. -65 내지 -60℃에서, 톨루엔 중 DIBAH 1.2 몰 용액 49.5 ml를 40분 내에 한방울씩 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 이후, 10％ L-(+)-타르타르산 용액 493 ml의 적가를 시작하였다. 100 ml 이후, 온도가 -10℃로 상승하였다. 타르타르산 용액의 나머지를 재빨리 첨가하고, 배치를 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 디에틸 에테르 400 ml와 2회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수와 진탕하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 얻어진 잔류물 (7.8 g = 102％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00021
(E/Z)-4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸펜트 -2- 엔산 에틸 에스테르
THF 중 2 몰 LDA 용액 21.3 ml를 0℃에서 무수 THF 40 ml 중 2-에톡시-포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 용액 9.87 g (39.75 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 이후, THF 26 ml에 용해된 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판알 7.8 g (39.75 mmol)을 0℃에서 한방울씩 재빨리 첨가하였다. 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 이후, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 8.39 g (68.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00022
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-엔산
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르 8.39 g (27.03 mmol)을 에탄올/물 (2:1) 중 1N NaOH 270 ml와 혼합하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 에탄올을 회전식 증발기에서 배출시키고, 잔류물을 각각 디에틸 에테르 150 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, TLC 모니터링 이후 버렸다. 수성 상을 pH 3까지 진한 염산으로 산성화시키고, 각각 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 시키고, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물 (5.89 g = 77.2％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00023
4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2-옥소- 펜탄산
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 5.89 g (20.86 mmol)을 실온에서 1 몰 황산 126 ml와 혼합하고, 빙초산 21 ml를 첨가한 이후, 90℃의 욕조 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 반응 혼합물을 pH 9가 될 때까지 고체 탄산칼륨과 조심스럽게 혼합하였다다 (다량의 포말). 이것을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, TLC 이후에 버렸다. 합쳐진 수성 상을 pH 4가 될 때까지 진한 염산으로 산성화시키고, 각각 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물이 여전히 아세트산을 함유하기 때문에, 각각 톨루엔 100 ml와 2회 회전시켜 제거하였다. 남아있는 잔류물 (4.14 g = 78.1％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00024
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 4.14 g (16.28 mmol)을 에탄올 97 ml에 용해시키고, 황산 1.79 ml와 혼합하고, 4시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 회전식 증발기에서 배출하고, 잔류물을 pH 9가 될 때까지 포화 중탄산나트륨 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 이것을 각각 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 이후 염수로 세척하였다. 건조제로 건조시키고, 여과 제거하고, 이후 용매를 회전시킨 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 4.16 g (90.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00025
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 4.16 g (14.74 mmol)을 THF 24 ml에 용해시키고, 0℃에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 2.51 g (17.68 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 36.1 mg과 혼합하였다. 0 내지 5℃ 사이에서 2시간 30분 동안 교반한 이후, 배치를 빙수 50 ml에 부었다. 이것을 각각 디에틸 에테르 150 ml로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 후처리하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 5.24 g (83.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00026
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴옥시-펜탄-1-올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르 5.24 g (12.34 mmol)을 디에틸 에테르 45 ml에 용해시키 고, 0 내지 5℃에서 LiAlH4 936.9 mg (24.69 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 4시간 30분 동안 실온에서 교반한 이후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키면서 포화 NaHCO3 용액과 조심스럽게 혼합하고, 저온 상태에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 통상적인 후처리 이후, 목적 화합물 및 실릴 에테르가 이동한 화합물로 구성된 혼합물 4.11 g (87.1％)을 얻었다. 혼합물을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1-올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-2-트리메틸실릴옥시-펜탄-1-올 4.11 g (10.75 mmol)을 THF 61 ml에 용해시키고, Bu4NF 트리하이드레이트 3.39 g (10.746 mmol)과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 평소와 같이 물 및 염수로 세척하였다. 건조제로 건조시키고, 여과하여 배출하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 2.71 g (81.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00027
4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 펜탄알
디클로로메탄 13 ml 중 옥살릴 클로라이드 765 mg (6.03 mmol)을 가열된 플 라스크로 도입하였다. -78℃에서, 디클로로메탄 2.5 ml에 용해된 DMSO 0.855 ml를 한방울씩 첨가하고, 배치를 5분 더 교반하였다. 이후, 디클로로메탄 5 ml에 용해된 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄올 1.7 g (5.48 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 15분 동안 교반한 이후, 배치를 트리에틸아민 3.79 ml (27.40 mmol)와 조심스럽게 혼합하고, -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 서서히 실온이 되도록 하였다. 물 20 ml를 첨가하고, 배치를 실온에서 추가 시간 동안 교반하였다. 상 분리 이후, 수성 상을 디클로로메탄 100 ml와 1회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1％ 황산, 5％ 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 통상적인 절차 이후, 알데히드 1.617 g (96.2％)을 얻었으며, 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00028
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(1H-인다졸-4-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 1.46 g (4.746 mmol)을 실온에서 2일 동안 빙초산 6.78 ml 중 4-아미노인다졸 632 mg (4.746 mmol)과 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 톨루엔으로 3회 배출하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 1.47 g (73.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00029
(+)-6- 플루오로 -5- 메톡시 -1-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 및
(-)-6- 플루오로 -5- 메톡시 -1-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
상기 기재된 이민, 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(1H-인다졸-4-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 1.32 g (3.117 mmol)을 디클로로메탄 22.8 ml에 용해시켰다. 디클로로메탄 (3 당량) 중 TiCl4 1M 용액 9.35 ml를 -30℃에서 이 용액에, 구체적으로는 질소하에서 15분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 30분 동안 -30 내지 -15℃에서 교반하였다. 배치를 -30℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 이후, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 각각 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출한 이후, 유기 상을 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 회전시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올) 이후, 라세미체로서 목적 생성물 1.07 g (81.1％)을 얻었다. 생성물을 거울상이성질체로 분리하였다 (키랄팩 (Chiralpak) AD 5μ, 이동 용매: 헥산/에탄올). (+)-거울상이성질체는 회전 각 [α]D = +1.6°(c = 1, MeOH)를 나타내고, (-)-거울상이성질체는 회전 각 [α]D = -1.3°(c = 1, MeOH)를 나타내었다.
(+)-6-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
상기 기재된 (+)-6-플루오로-5-메톡시-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 200 mg (0.472 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 중 BBr3 1M 용액 4.7 ml와 혼합하고, 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩, 구체적으로는 pH 8이 될 때까지 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 이후, 냉조를 제거하고, 배치를 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트와 2회 진탕한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 용매를 여과하고 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올). 목적 화합물 171.3 mg (88.6％)을 얻었다. 실온에서 측정된 회전각은 [α]D = +7.3 (c = 1, MeOH)이었다.
(-)-6-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
상기 기재된 (-)-6-플루오로-5-메톡시-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 200 mg을 실온에서 디클로로메탄 중 BBr3 1M 용액 4.7 ml와 혼합하고, 3시간 45분 동안 실온에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과, 구체적으로는 pH 8이 될 때까지 조금씩 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 이후, 냉조를 제거하고 배치를 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트와 2회 진탕한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 이후 용매를 여과하고 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올). 목적 화합물 179.4 mg (92.8％)을 얻었다. 실온에서 측정한 회전각은 [α]D = -7.8 (c = 1, MeOH)이었다.
실시예 4
4-{[8- 플루오로 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-6- 플루오로 -2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
4-아미노-6- 플루오로 -2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
2-메틸-5-플루오로-3-니트로벤조산
황산 116 ml를 도입하고, 5-플루오로-2-메틸벤조산 14.70 g (95.37 mmol)과 혼합하였다. 니트로화산 (nitrating acid, 발연 질산 4.79 ml 및 진한 황산 21.8 ml)을 이 혼합물에 한방울씩, 구체적으로는 -15 내지 -10℃에서 90분 동안 첨가하였다. 3시간 더 교반한 이후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 약 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전된 결정물을 흡인 제거하고, 물로 중성 세척하고, 건조시켰다. 다양한 위치이성질체 및 부산물의 혼합물 8.56 g (45.1％)을 수득하였다. 이 혼합 물을 이 단계에서 정제하고, 다음 단계 (에스테르화 반응)로 혼입하였다.
2-메틸-5-플루오로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-5-플루오로-3-니트로벤조산 8.56 g (42.99 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 76 ml 중 첨가하고, 메틸 요오다이드 9.15 g (64.48 mmol) 및 탄산칼륨 8.91 g (64.48 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 65시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 예틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 건조 (황산나트륨) 이후, 건조제를 흡입 배출하고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산)를 반복하여, 구체적으로는 25.9％ (2.37 g)의 수득량으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00030
2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 2.37 g (11.12 mmol)을 사염화탄소 35 ml에 첨가하고, N-브로모숙신이미드 2.24 g (12.24 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 5.4 mg과 혼합하였다. 4일 동안 환류시킨 이후, 냉각 이후 숙신이미드를 흡인 제거 (유리 섬유 필터)하고, 이후 여액을 건조 상태가 될 때까지 회전시켰다. 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 2.47 g (75.9％)을 산출하였 다.
Figure 112006024432308-PCT00031
2-(아지도메틸)-5-플루오로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 2.47 g (8.46 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 8.3 ml 및 물 5.5 ml와 혼합하였다. 나트륨 아지드 0.82 g (12.66 mmol)을 첨가한 이후, 배치를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 여과하고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하여 목적 아지드 2.06 g (95.8％)을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00032
4-아미노-6-플루오로-2,3-디히드로이소인돌-1-온
2-(아지도메틸)-5-플루오로-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 1.86 g (7.32 mmol)을 에탄올 46 ml 및 빙초산 3.4 ml에 첨가하고, Pd/C 256.6 mg과 혼합하였다. 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 교반한 이후, 유리 섬유 필터를 통해 촉매를 흡인 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 목적 화합물 1.18 mg (97.5％)인 잔류물을 조질 형태로 추가로 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00033
4-{[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 펜틸리덴 ]아미노}6- 플루오로 -2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
rac-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)-펜탄알 400 mg (1.297 mmol)을 빙초산 1.89 ml 중 4-아미노-6-플루오로-2,3-디히드로이소인돌-1-온 215.5 mg (1.297 mmol)과 실온에서 4일 동안 교반하였다. TLC에 따르면 출발 물질이 여전히 존재하기 때문에, 반응 혼합물을 톨루엔과 혼합하고, 20시간 동안 물 분리기에서 비등시켰다. 혼합물을 톨루엔과 3회 혼합하고, 회전식 증발기에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 383.4 mg (64.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00034
4-{[8-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-플루오로-2,3-디히드로이소인돌-1-온
4-{[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}6-플루오로-2,3-디히드로이소인돌-1-온 380 mg (0.832 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 중 BBr3 1M 용액 8.3 ml와 혼합하고, 빙조 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 4에 기재된 바와 같이 배치의 후처리를 수행하였다. 플래시마스터 상에서 조생성물의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 9.2 mg (2.7％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00035
실시예 5
4-{[5-플루오로-2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온
2- 플루오로 -3- 메톡시벤즈알데히드
2-플루오로아니솔 27 ml (240.62 mmol)을 테트라히드로푸란 700 ml에 용해시켰다. -70℃에서, sec-BuLi (시클로헥산 중 1.3 M 용액) 200 ml를 한방울씩 첨가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 테트라히드로푸란 50 ml에 용해된 N,N-디메틸포름아미드 152 ml를 이 온도에서 한방울씩 첨가하였다. -70℃에서 추가 시간 동안 교반한 이후, 염산 380 ml (w = 10％)를 한방울씩 첨가하였다. 이 경우에서, 배치는 서서히 실온으로 되었다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고, 격렬한 교반 이후에 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥 산). 목적 화합물 25.66 g (69.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00036
2-플루오로-3-메톡시벤질 알콜
2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 25.66 g (166.47 mmol)을 에탄올 140 ml에 용해시키고, 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 3.15 g (83.35 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수와 진탕하고, 건조시키고, 건조제를 흡인 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 24.79 g (95.3％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00037
2-플루오로-3-메톡시벤질 클로라이드
2-플루오로-3-메톡시벤질 알콜 24.79 g (158.75 mmol)을 디클로로메탄 35 ml에 용해시켰다. 약간 냉각시키면서, 티오닐 클로라이드 58.4 ml를 한방울씩 첨가하고, 이후 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태가 될 때까지 회전시키고, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 반-포화 탄산칼륨 용액과 2회 진탕하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 후처리하였다. 얻어진 잔류물을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00038
2- 플루오로 -3-메톡시벤질 시아나이드
2-플루오로-3-메톡시벤질 클로라이드 24.89 g (142.56 mmol)을 90℃에서 3시간 동안 시안화나트륨 8.38 g (171.07 mmol)과 DMSO 200 ml 중 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조제를 흡인 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 우선, 잔류물 (21.43 g)의 일부만을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00039
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
2-플루오로-3-메톡시벤질 시아나이드 4 g (24.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 38 ml에 용해시키고, 메틸 요오다이드 6.87 g (48.35 mmol)과 혼합하였다. 0℃에서, 수소화나트륨 (55％) 2.11 g (48.35 mmol)을 45분 내에 소량씩 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 이후, 배치를 빙수에 붓고, 각각 디에틸 에테르 200 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후에, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 4.66 g (99.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00040
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판알
2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 4.66 g (24.12 mmol)을 톨루엔 96 ml에 용해시켰다. -65℃ 내지 -60℃에서, 톨루엔 중 DIBAH 1.2 몰 용액 30 ml (36.18 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. -65℃에서 3시간 30분 동안 교반한 이후, 10％ L(+)-타르타르산 용액 276 ml를 이 온도에서 한방울씩 첨가하였다. 이 경우에서, 온도가 0℃로 상승하였다. 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 디에틸 에테르 300 ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하였다 (물, 염수, 건조). 용매를 회전시켜 제거한 이후, 목적 화합물 4.78 g (100％를 약간 초과)이 남았다.
Figure 112006024432308-PCT00041
E/Z-4-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-4- 메틸펜트 -2- 엔산 메틸 에스테르
포스포노아세트산 트리메틸 에스테르 20.26 g (111.26 mmol)을 테트라히드로푸란 68 ml로 도입하였다. 0℃에서, THF/헵탄/에틸벤젠 중 LDA 2 M 용액 61 ml를 한방울씩 첨가하였다. 45분 동안 교반한 이후, 테트라히드로푸란 68 ml에 용해된 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판알 21.83 g (111.26 mmol)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 밤새 교반한 이후, 빙조에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 평 소와 같이 처리하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 23.30 g (75.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00042
4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄산 메틸 에스테르
E/Z-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 메틸 에스테르 23.30 g (84.33 mmol)을 탄소상 팔라듐 1.2 g의 존재 하에 에탄올 310 ml 중 혼합하고, 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 유리 섬유 필터를 통한 여과 제거, 증발에 의한 농축 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 19.58 g (83.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00043
4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜탄산 메틸 에스테르
4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄산 메틸 에스테르 19.58 g (77 mmol)을 테트라히드로푸란 245 ml에 도입하고, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. 1시간 이내에, 톨루엔 중 칼륨-비스-(트리메틸실릴아미드) 0.5 몰 용액 220.7 ml를 한방울씩 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 -70℃에서 45분 더 교반하였다. 테트라히드로푸란 245 ml에 용해된 데이비스 시약 28.3 g (107.79 mmol)을 30분 이내에 한방울씩 바로 첨가하였다. -70℃에서 2시간 동안 교반한 이후, 포화 염화암모늄 용액 250 ml를 한방울씩 서서히 첨가하고, 이 경우에서 배치를 실온이 되도록 하였 다. 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 평소와 같이 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 여러회 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 궁극적으로, 목적 화합물 12.14 g (58.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00044
메틸-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트
메틸 4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-펜타노에이트 11.14 g (41.22 mmol)을 디크롤로메탄 260 ml 및 디메틸 술폭시드 71.3 ml에 첨가하였다. 트리에틸아민 20.8 g (205.78 mmol)을 첨가한 이후, 배치를 SO3/피리딘 착물 13 g (81.71 mmol)과 혼합하고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약간 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 100 ml와 혼합하고, 격렬하게 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 상을 평소와 같이 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 샘플 배치 (1 g)로부터 생성되는 잔류물과 함께 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 10.03 g (83.2％, 두 배치로부터)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00045
메틸-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-(트리메 틸실릴옥시)-펜타노에이트
메틸-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 10.03 g (37.39 mmol)을 테트라히드로푸란 63 ml에 용해시키고, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 5.68 g (39.98 mmol) 및 이후 테트라부틸암모늄 플로라이드 82.3 mg과 혼합하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 배치를 냉수에 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 생성물 6.94 g (45.2％) 이외에, 동일한 절차를 다시 하여 출발 물질 2.75 g (오염됨)이 단리되었다. 결과로서, 추가로 메틸-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-(트리메틸실릴옥시)-펜타노에이트 1.91 g이 포함된다.
Figure 112006024432308-PCT00046
4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-(트리메틸실릴옥시)펜탄-1-올 및
4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1-(트리메틸실릴옥시)펜탄-2-올
메틸-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-(트리메틸실릴옥시)-펜타노에이트 8.85 g (21.56 mmol)을 디에틸 에테르 77 ml에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.64 g (43.12 mmol)을 0℃에서 소량씩 이 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 이후, 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 약 80 ml를 조심스럽게 한방울씩 첨가하였다. 이후, 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 배치를 메틸 tert-부틸 에테르로 여러회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로, 이후 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 건조제를 흡인 제거하고, 용매를 회전시키고, 잔류물 (7.36 g; 실릴 에테르 위치이성질체 2개의 혼합물)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1,2-디올
실릴 에테르 2개의 혼합물 7.36 g (19.24 mmol)을 테트라히드로푸란 108 ml 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트 6.07 g (19.24 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 이후 유기 용매를 건조 이후에 회전시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 5.3 g (88.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00047
4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
rac-4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1,2-디올 2.5 g (8.06 mmol)을 디클로로메탄 52 ml, 디메틸 술폭시드 14 ml 및 트리에틸아민 4.08 g (40.29 mmol)으로 구성된 혼합물에 도입하였다. 실온에서, SO3/피리딘 착물 2.57 g (16.11 mmol)을 첨가하고, 배치를 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액과 혼합하고, 격렬하게 교반하였다. 추가적으로 통상적인 후처리 이후, 목적 알데히드 2.11 g (85％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00048
4-{[5-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-펜탄알 150 mg (0.487 mmol)을 4-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온 72.7 mg (0.487 mmol)과 빙초산 0.9 ml 중 혼합하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 배치를 건조 상태가 될 때까지 회전시키고, 잔류물을 크로마토그래피하였다 (플래시마스터). 목적 시클릭 화합물 119.8 mg (56.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00049
4-{[5-플루오로-2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온
rac-4-{[5-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온 109.8 mg (0.250 mmol)을 디클로로메탄 중 BBr3 1 M 용액 3.4 ml와 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 배치를 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에 서 크로마토그래피하였다. 최종 생성물 15.6 mg (14.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00050
실시예 6
4-{[7- 브로모 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-1,3- 디히드로인돌 -2-온
4-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온
디메틸-2-(2,6-디니트로페닐)-말로네이트
디메틸 말로네이트 42.95 g (311.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 300 ml에 용해시키고, 칼륨-tert 부틸레이트 35.15 g (296.22 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 생성된 tert-부탄올을 증류시켜 제거한 이후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 2,6-디클로로벤젠 30 g (148.11 mmol)을 혼합물에 소량씩 재빨리 첨가하였다. 90℃에서 3시간 동안 교반한 이후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1％ NaOH 용액 (빙냉됨) 800 ml에 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. TLC 모니터링에 따라서 합쳐진 에테르 상을 버렸다. 빙조에서 냉각시키면서 수성 상을 진한 질산 (w = 65％)으로 조심스럽게 산성화하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 6회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 통상적으로 후처리하여 (물, 염수, 건조, 여과 및 용매의 회전시켜 제거) 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 12.09 g (27.09％)이 단 리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00051
메틸-(2,6-디니트로페닐)-아세테이트
디메틸-2-(2,6-디니트로페닐)-말로네이트 10.08 g (33.8 mmol)을 과염소산 2.7 ml와 빙초산 54 ml 중 혼합하고, 125℃에서 환류시켰다. 이 경우에서, 생성된 에틸 아세테이트를 증류시켜 제거하였다. 90분 이후, 반응이 중단되었는데, TLC에 따르면 출발 물질이 더 이상 존재하지 않기 때문이다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 5％ 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수와 진탕하였다. 유기 상을 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 이후 메탄올 (16 ml) 및 진한 황산 (0.4 ml)과 에스테르화하여 (2,6-디니트로페닐)-아세트산 4.69 g이 단리되었다. 이를 위하여, 산 및 시약을 7시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 회전시켜 제거하고, 잔류물을 통상적인 방법으로 후처리하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 에스테르 4.43 g (89％)를 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00052
4-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온
메틸-(2,6-디니트로페닐)-아세테이트 4.43 g (18.45 mmol)을 빙초산 38.8 ml 및 물 11 ml에 첨가하고, 철 분말 3.75 g과 혼합하고, 4시간 더 교반하였다. 이 경우에서, 40 내지 60℃로의 가열이 발생하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 이후 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 4-니트로-인돌-2-온 2.38 g이 단리되었다. 니트로 화합물을 철 분말 2.7 g과 빙초산/물 중 다시 혼합하고, 추가 시간을 통해 상기 기재된 사이클을 실시하였다. 목적 아민 1.63 g이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00053
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄산 에틸 에스테르 (4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소펜탄산으로부터 출발하여 2 단계로 합성됨, WO 98/54159) 2.55 g (6.17 mmol)을 디에틸 에테르 102 ml에 용해시키고, 0 내지 -5℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 351.3 mg (9.256 mmol)과 소량씩 혼합하고, 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉조에서 냉각시키면서 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩 혼합하고, 5℃에서 15분 동안, 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 흡인 제거하고, 디에틸 에테르로 재세척하고, 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 알데히드 ( 다음 단계 참조) 308 mg 이외에, 디올 2.025 g (88.4％)을 얻었다.
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올 2.03 g (5.442 mmol)을 실시예 3에 기재된 것과 같이 스원 (Swern)에 따라서 알데히드로 산화하였다. 목적 화합물 1.839 g (91.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00054
4-{[4-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 펜틸리덴 ]아미노}-1,3- 디히드로인돌 -2-온
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알 300 mg (0.812 mmol)을 실온에서 주말 동안 4-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온 120.4 mg (0.812 mmol)과 빙초산 1.5 ml 중 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태가 될 때까지 증발시키고, 잔류물을 플래시마스터 컬럼에 두었다. 목적 이민 235.9 mg (58.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00055
4-{[7- 브로모 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일)아미노}-1,3- 디히드로인돌 -2-온
4-{[4-(4브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}-1,3-디히드로인돌-2-온 235.9 mg을 0℃에서 디클로로메탄 중 BBr3 1M 용액 6.42 ml와 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 이후, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 건조제를 흡인 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 125.4 mg (54％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00056
실시예 7
(+)-4-({7-히드록시-9,9-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로나프토[1,2-d]-1,3-디옥솔-6-일}아미노)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 및
(-)-4-({7-히드록시-9,9-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로나프토[1,2-d]-1,3-디옥솔-6-일}아미노)-2,3-디히드로이소인돌-1-온
1,3-벤조디옥솔-4-카르복실산-메틸 에스테르
메탄올 450 ml 중 2,3-디히드록시벤조산 50 g을 실온에서 티오닐 클로라이드 50 ml와 조금씩 혼합하였다. 이후, 용액을 5시간 동안 60℃로 가열하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 용매를 진공에서 완전히 제거하고, 남아있는 오일을 디에틸 에테르에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 용매를 제거한 이후, 2,3-디히드록시벤조산-메틸 에스테르 46 g을 얻었다. 후자를 탄산칼륨 56.7 g과 DMF 575 ml 및 디브로모에탄 20.2 ml 중 혼합하고, 아르곤 하에서 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 혼합한 이후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 물로 여러회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 갈색 고체로서 1,3-벤조디옥솔-4-카르복실산-메틸 에스테르 50.2 g을 얻었다.
융점: 55-57℃
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소펜탄산 에틸 에스테르
무수 THF 65 ml 중 1,3-벤조디옥솔-4-카르복실산-메틸 에스테르 4.76 g을 실온에서 한방울씩 아르곤 하에서 THF 중 3 M 메틸마그네슘 클로라이드 용액 21 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이후 1N 염산과 서서히 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척한 이후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 갈색 고체로서 1-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-1-메틸에탄올 5 g을 얻었다. 3급 알콜 (27.17 mmol)을 사염화주석 5.4 g (20.8 mmol)과 -70℃에서 디클로로메탄 100 ml 중 2-(트리메틸실릴옥시)-아크릴산 에틸 에스테르 7.8 g (41.6 mmol)과 함께 혼합하였다. -70℃에서 15분 동안 교반한 이후, 용액을 반 포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 유사한 범위의 여러 배치로부터의 생성물과 함께 희석된 황색 오일 7.15 g을 얻었다.
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄산 에 틸 에스테르
테트라히드로푸란 130 ml에 용해된 4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소펜탄산 에틸 에스테르 6.1 g (21.91 mmol)을 테트라히드로푸란 중 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 9.5 ml (65.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 1 M 용액 4.42 ml와 반응시켰다. 실시예 3에 기재된 것과 같이 반응의 수행 및 후처리를 수행하였다. 얻어진 조 생성물을 유사한 범위의 배치 1개 [출발 물질로서 4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-4-메틸-2-옥소펜탄산 에틸 에스테르 9.19 g (33.02 mmol)]와 함께 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 2개 배치 모두로부터 목적 생성물 16.45 g (86％)이 단리되었다.
4-(1,3- 벤조디옥솔 -4-일)-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )펜탄-1,2- 디올
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄산 에틸 에스테르 12.5 g (36.03 mmol)을 디에틸 에테르 430 ml로 도입하고, 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.05 g (54.1 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 배치를 조심스럽게 중탄산나트륨 용액에 첨가하였다. 이것을 규조토에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 이후 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 알콜 6.7 g (61％)을 수득하였다.
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1,2-디올 2.26 g (7.38 mmol)을 실시예 3에 기재된 것과 같이 스원에 따라서 알데히드로 산화시켰다. 통상적인 후처리 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 알데히드 1.85 g (82.3％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00057
(+)-4-({7-히드록시-9,9-디메틸-7-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라히드로나프토 [1,2-d]-1,3-디옥솔-6-일}아미노)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 및
(-)-4-({7-히드록시-9,9-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로나프토[1,2-d]-1,3-디옥솔-6-일}아미노)-2,3-디히드로이소인돌-1-온
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 800 mg (2.63 mmol)을 실온에서 밤새 4-아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온 389 mg (2.63 mmol)과 빙초산 5.2 ml 중 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태가 될 때까지 회전시키고, 잔류물을 플래시마스터에서 크로마토그래피하였다. 라세미체로서 목적 화합물 725 mg (62.8％)이 단리되었다. 라세미체를 분할시켜 (키랄팩 AD 20μ, 이동 용매: 헥산/에탄올/디에틸아민) (+)-거울상이성질체 {[α]D = + 20.7 (c = 1.03, 메탄올)} 279.2 mg 및 (-)-거울상이성질체 {[α]D = - 23.4 (c = 1.02, 메탄올)} 297.5 mg을 수득하였다.
실시예 8
5-{[8- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테 트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1-올 2 g (6.12 mmol)을 실시예 2에 기재된 것과 같이 스원에 따라서 옥살릴 클로라이드 854.6 mg (6.733 mmol) 및 DMSO 1.05 ml (14.812 mmol)로 산화시켰다. 후처리 이후, 목적 알데히드 1.95 g (98.4％)을 얻었으며, 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00058
5-{[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)-펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 300 mg (0.924 mmol)을 실온에서 4일 동안 빙초산 1.33 ml 중 5-아미노-이소퀴놀린-1-온 148 mg (0.924 mmol)과 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 3회 배출시키고, 회전식 증발기에서 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 345.8 mg (80.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00059
5-{[8- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테 트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
상기 단락에 기재된 화합물 5-{[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}2,3-이소퀴놀린-1-온 50 mg (0.107 mmol)을 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1M 용액 2.1 ml와 혼합하고, 2시간 30분 동안 -20 내지 0℃ 사이의 온도 범위에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 이후, 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 각각 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 16.5 mg (33％)이 단리되었다.
MS (ES+): 453, 455
실시예 9
8- 브로모 -1-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 에틸 에스테르
알루미늄 트리클로라이드 34.45 g (258.91 mmol)을 4-브로모아니솔 354.35 g (237.02 mmol)으로 도입하였다. 2-히드록시-4-메틸렌-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 에틸 에스테르 38.95 g (172.19 mmol)을 이 혼합물에 한방울씩 1시간 이내로 첨가 하였다. 실온에서 밤새 교반하면서, 배치를 빙수에 첨가하고, 10％ 염산으로 산성으로 만들었다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 1N 염산 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘에서 건조한 이후, 용매를 회전시켜 제거하였다. 과량의 4-브로모아니솔 대부분을 증류시켜 제거하였다 (10 mbar; 배치 온도 110℃). 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 36.87 g (51.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00060
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 에틸 에스테르 3 g (7.25 mmol)을 디에틸 에테르 120 ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 426.5 mg (10.89 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 출발 물질은 더이상 존재하지 않았다. 빙조에서 냉각시키면서 배치를 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 침전물을 흡인 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 회전시킨 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 540.5 mg 이외에, 목적 알콜 1.14 g (그러 나, 데스브롬 (Desbrom) 화합물 또한 함유함)이 단리되었다.
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올 1.13 g (3.06 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 및 DMSO 5.4 ml에 첨가하였다. 트리에틸아민 1.55 g (15.32 mmol) 및 SO3/피리딘 착물 975.28 mg (6.13 mmol)과 혼합한 이후, 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 이후, SO3/피리딘 착물이 가득찬 다른 스파트라 팁 (spatula tip)을 첨가하고, 여러 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액과 혼합하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 알데히드 (또한 데스브롬 화합물) 902.7 mg (79.81％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00061
1,1,1- 트리플루오로 -4-(5- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-2-[(1H- 인다졸 -4-일) 이미노메틸 ]-4- 메틸펜탄 -2-올
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 300 mg (0.813 mmol)을 4-아미노인다졸 108.2 mg (0.813 mmol)과 빙초산 1.19 ml 중 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 배치를 건조상태가 될 때까지 회전시키고, 잔류물을 톨루엔으로 3회 배출하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산), 목적 이민 (또한 데스브롬 화합물의 이 민) 352.5 mg (89.5％)을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00062
8-브로모-5-메톡시-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1,1,1-트리플루오로-4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-[(1H-인다졸-4-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 100 mg (0.206 mmol)을 디클로로메탄 1 ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 BBr3 1M 용액 4 ml를 15분 내로 한방울씩 첨가하고, 이후 배치를 -30℃에서 45분 더 교반하였다. -30℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액 약 10 ml를 조심스럽게 한방울씩 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 이후, 10분 동안 교반하고, 이후 각각 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 여러회 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/디클로로메탄). 목적 화합물 21 mg (또한 상응하는 데스브롬 화합물)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00063
8-브로모-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
8-브로모-5-메톡시-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 21 mg (0.043 mmol)을 실온에서 1 M BBr3 용액 0.4 ml와 혼합하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 혼합한 이후, 포화 중탄산나트륨 용액을 조금씩 첨가하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 평소와 같이 중성 세척하고, 용매를 회전시킨 이후 남는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 목적 화합물 (또한 데스브롬 화합물) 17.1 mg (83.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00064
실시예 10
1-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
디메틸포름아미드 250 ml 중 4-메틸-2-옥소-4-페닐펜탄산 (WO 98/54159) 10.4 g을 -5℃에서 티오닐 클로라이드 4.1 ml와 혼합하고, 15분 이후, 메탄올 4 ml와 혼합하였다. 실온에서 15시간 이후, 배치를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켜 4-메틸-2-옥소-4-페닐펜탄산-메틸 에스테르 9.3 g을 얻었다. 후자를 -5℃에서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 15.5 ml (104.63 mmol) 및 세슘 카르보네이트 20.5 g (63.28 mmol)과 DMF 558 ml 중 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고 건 조시켰다 (Na2SO4). 증발에 의해 농축된 중간체 생성물을 THF 200 ml에 용해시키고, THF 중 테트라부틸암모늄 플로라이드 1M 용액 50 ml를 첨가하였다. 이것을 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 (0-30％)로 크로마토그래피한 이후, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄산-메틸 에스테르 8.35 g을 얻었다. 에스테르 (8.3 g, 28.59 mmol)를 THF 180 ml에 용해시키고, 2.5시간 동안 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.52 g (36.20 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 전환의 완료 이후, 에틸 아세테이트 5 ml를 한방울씩 첨가하고, 추가로 10분 이후, 물 10 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 조심스럽게 세척하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-35％)를 갖는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1,2-디올 5.40 g을 얻었다. 트리에틸아민 5.7 ml (40.3 mmol)을 디클로로메탄 75 ml 및 DMSO 28 ml 중 디올 2.5 g (9.53 mmol)에 첨가하고, 20분 동안 피리딘/SO3 착물 5 g을 소량씩 첨가하였다. 이것을 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 40 ml를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 생성물 3 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00065
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(1H-인다졸-4-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 130 mg (0.50 mmol)을 톨루엔 15 ml에 용해시키고, 4-아미노-인다졸 73 mg (0.55 mmol) 및 티타늄 테트라에틸레이트 0.22 ml와 혼합하고, 아르곤 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 용액을 포화 염화나트륨 용액 1 ml와 혼합하고, 30분 동안 교반하였다. 이후 현탁액을 셀라이트 (Celite)에서 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트 200 ml로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다: 246 mg. 실리카 겔 상에서 펜탄-에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 190 mg을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00066
1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(1H-인다졸-4-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 190 mg (0.51 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 용액을 10분 동안 티타늄 테트라클로라이드 용액 (디클로로메탄 중 1 mol) 9 ml와 혼합하고, -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 냉각된 용액을 포화 중탄산나트륨 200 ml에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다: 208 mg. 디클로로메탄-메탄올로 컬럼 크로마토그래피하여 목적 생성물 53 mg (28％)을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00067
실시예 11
1-[(2-메틸벤조티아졸-7-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(2-메틸벤조티아졸릴-7-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
Figure 112006024432308-PCT00068
1-[(2- 메틸벤조티아졸 -7-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )- 1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00069
실시예 12
6-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-9,9-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[1,2-d]-1,3-디옥솔-7-올
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(1H-인다졸-4-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
Figure 112006024432308-PCT00070
6-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-9,9-디메틸-7-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라히드로 - 나프토 [1,2-d]-1,3- 디옥솔 -7-올
Figure 112006024432308-PCT00071
실시예 13
1-[(2- 메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄- 2-올
2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 120 mg, 5-아미노-2-메틸퀴놀린 67 mg 및 티타늄 테트라에틸레이트 163 μl를 100℃에서 2시간 동안 톨루엔 중 교반하였다. 냉각 이후, 배치를 물 2 ml와 혼합하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 시클로헥산-에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 111 mg을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00072
1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1 M 티타늄 테트라클로라이드-CH2Cl2 용액 5.1 ml를 -78℃에서 CH2Cl2 84 ml 중 1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 111 mg의 용액에 한방울씩 첨가하였다. -78℃에서 1시간 이후, 배치를 포화 NaHCO3와 혼합하고, 실온으로 가열하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 시클로헥산-에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 94 mg을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00073
실시예 14
1-[(퀴놀린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(퀴놀린-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
실시에 13과 유사하게, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜탄알 120 mg 및 5-아미노퀴놀린 61 mg을 생성물 95 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00074
1-[(퀴놀린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올
실시예 13과 유사하게, 1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(퀴놀린-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 95 mg을 생성물 90 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00075
실시예 15
5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프 탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
5-{[2-히드록시-4- 메틸 -4- 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 펜틸리덴 ]아미노}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 13과 유사하게, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 600 mg 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 (52313) 337 mg을 생성물 570 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00076
5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 13과 유사하게, 5-{[2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 23 mg을 생성물 11 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00077
실시예 16
1-[(2-메톡시퀴놀린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(2-메톡시퀴놀린-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
실시예 13과 유사하게, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄 알 200 mg 및 5-아미노-2-메톡시퀴놀린 122 mg을 생성물 190 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00078
1-[(2-메톡시퀴놀린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 13과 유사하게, 1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(2-메톡시퀴놀린-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 185 mg을 생성물 127 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00079
실시예 17
1-[페닐아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(페닐)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
실시예 1과 유사하게, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 200 mg 및 아닐린 64 μl를 생성물 180 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00080
1-[ 페닐아미노 ]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
1 M 티타늄 테트라클로라이드-CH2Cl2 용액 9.6 ml를 -78℃에서 CH2Cl2 160 ml 중 1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(페닐)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 175 mg의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 먼저, 이것을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가로 티타늄 테트라클로라이드-CH2Cl2 용액 10 ml를 첨가한 이후, 실온에서 60시간 동안 교반하였다.
배치를 포화 NaHCO3와 혼합하고, 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 시클로헥산-에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 45 mg을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00081
실시예 18
4-{[2-히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴
1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
실시예 13과 유사하게, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 120 mg 및 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)아닐린 78 mg을 생성물 71 mg으로 변 환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00082
4-{[2-히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 13과 유사하게, 1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-[(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 71 mg을 생성물 58 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00083
실시예 19
5-{[5- 브로모 -2-히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
(2-브로모페닐)-아세토니트릴
2-브로모벤질 브로마이드 25 g (100 mmol)을 시안화칼륨 9.75 g (150 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 100 ml 및 물 64 ml 중 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥 산). 목적 화합물 18.9 g (96.4％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00084
2-(2- 브로모페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴
(2-브로모페닐)-아세토니트릴 18.9 g (96.41 mmol) 및 메틸 요오다이드 31.41 g (221.74 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 150 ml에 용해시켰다. 0℃에서, 수소화나트륨 (오일 중 60％ 현탁액) 8.87 g (221.74 mmol)을 소량씩 첨가하고, 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 평소와 같이 후처리하였다. 크로마토그래피 이후 단리된 화합물 (20.9 g)이 여전히 목적 화합물 이외에 2-(2-브로모페닐)-프로피오니트릴을 함유하기 때문에, 전체량을 동일 양의 시약과 추가 시간 동안 반응시켰다. 이 반응 또한 여전히 모노-메틸 화합물을 함유하는 물질만 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드 150 ml 중 메틸 요오다이드 15 g 및 수소화나트륨 4.45 g과의 추가적인 알킬화 이후, 목적 화합물 18.57 g이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00085
2-(2- 브로모페닐 )-2- 메틸 - 프로판알
구체적으로, 실시예 3에 기재된 것과 같이, 2-(2-브로모페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 18.57 g (82.21 mmol)을 톨루엔 325 ml에서 톨루엔 중 1.2 M DIBAH 102.72 ml로 환원시켰다. 후처리 이후, 목적 알데히드 18.17 g (97.34％)이 단리 되어, 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00086
(E/Z)-4-(2- 브로모페닐 )-4- 메틸펜트 -2- 엔산 에틸 에스테르
2-(2-브로모페닐)-2-메틸-프로판알 18.17 g (80.02 mmol)을 실시예 3에 기재된 호르너 비티그 반응 (Horner-Wittig reaction)과 유사하게 실시하였다. 후처리 및 후속적으로 상기 기재된 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 생성물 22.3 g (81.67％)이 단리되었다.
(E/Z)-4-(2-브로모페닐)-4-메틸펜트-2-엔산
(E/Z)-4-(2-브로모페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르 22.3 g (65.349 mmol)을 실시예 3에 기재된 것과 같이 수산화나트륨 용액 (에탄올/물 2:1 중 1 N) 650 ml와 비누화시켰다. 후처리 이후, 목적 산 14.32 g (69.9％)이 단리되었다.
4-(2-브로모페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산
(E/Z)-4-(2-브로모페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 14.32 g (45.72 mmol)을 실시예 3에 기재된 것과 같이 빙초산 중 황산에 의해 반응시켜 목적 케토카르복실산을 형성하였다. 13 g (99.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00087
4-(2-브로모페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
4-(2-브로모페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 13 g (45.59 mmol)을 에탄올 및 진한 황산과 반응시켜 에스테르를 형성하였다. 실행 및 후처리 이후 (실시예 3 참 조), 목적 화합물 13.01 g (91.1％)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00088
4-(2-브로모페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
4-(2-브로모페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 13 g (41.5 mmol)을 실시예 3에 기재된 것과 같이 루퍼트 시약 (Rupperts reagent)과 반응시켰다. 후처리 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 16.15 g (85.6％)이 단리되었다.
DIBAH 용액 (톨루엔 중 1.2 M) 73.6 ml (88.39 mmol)을 -10℃에서 톨루엔 148 ml 중 상기 언급된 트리플루오로메틸 알콜 6.1 g (35.45 mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하였다 (35분). -10℃ 내지 -5℃ 사이의 온도에서 30분 동안 교반한 이후, 이소프로판올 24.2 ml 및 이후 물을 -10℃에서 한방울씩 조심스럽게 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 이후, 생성된 침전물을 G4 프릿 (G4 frit)에서 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 건조 상태가 될 때까지 회전시켰다. 실시예 3에 기재된 것과 같이 잔류물 (실릴 에테르 2개의 위치이성질체 혼합물; 14.5 g = 95.4％ = 35.08 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트과 반응시켰다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 5.26 g이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00089
4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알
4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1-올 2 g (5.86 mmol)을 실시예 1에 기재된 것과 같이 SO3-피리딘 착물로 산화시켰다. 목적 알데히드 1.72 g (86.8 mmol)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00090
4-{[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴]-아미노}}이소퀴놀린-1(2H)-온
4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알 200 mg (0.589 mmol)을 실온에서 5일 동안 빙초산 0.86 ml 중 5-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 2) 94.3 mg (0.589 mmol)과 교반하였다. 통상적인 후처리 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 170.8 mg (60.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00091
5-{[5- 브로모 -2-히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
4-{[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아 미노}}이소퀴놀린-1(2H)-온 50 mg (0.104 mmol)을 디클로로메탄 중 BBr3 1M 용액 1 ml와 혼합하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 통상적인 후처리 (실시예 2) 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄) 이후, 목적 화합물 49.2 mg (98.4％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00092
상시 실시예에 기재된 상응하는 출발 알데히드 및 아민을 사용하여, 이민을 통해 하기 시클릭 화합물을 제조하였다.
실시예 20
5-브로모-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 19에 기재된 것과 같이, 고리화 이후 생성물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00093
실시예 21
5-브로모-4,4-디메틸-1-프로필아미노-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-2-올
실시예 19에 기재된 것과 같이, 고리화 이후 생성물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00094
실시예 22
5-브로모-1-[(3-히드록시프로필)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 19에 기재된 것과 같이, 고리화 이후 생성물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00095
실시예 23
5-{[8-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 19에 기재된 것과 같이, 고리화 이후 생성물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00096
실시예 24
4-{[7-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테 트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-플루오로-2,3-디히드로이소인돌-1-온
실시예 19에 기재된 것과 같이, 고리화 이후 생성물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00097
실시예 25
5-{[6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 3에 기재된 것과 같이, 고리화 이후 생성물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00098
얻어진 생성물을 거울상이성질체로 분리하고 (키랄팩 AD 20μ; 이동 용매: 헥산/에탄올/DEA), 이후 후자를 에테르 분해에 사용하였다 (실시예 3과 유사함).
5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온 (시스, 거울상이성질체 A)
Figure 112006024432308-PCT00099
5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온 (시스, 거울상이성질체 B)
Figure 112006024432308-PCT00100
실시예 26
4-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2,3-디히드로이소인돌-1-온
실시예 3에 기재된 것과 같이, 고리화 및 에테르 분해 이후 생성물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00101
실시예 27
6-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
3- 클로로 -2- 메톡시벤질시아나이드
NBS 39.4 g (221.3 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 100 mg을 CCl4 500 ml 중 3-클로로-2-메톡시톨루엔 31.6 g (201.7 mmol)에 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시키고, 냉각 및 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하고, 여액을 N,N-디메틸포름아미드 214 ml 및 물 142 ml에 용해시켰다. 0℃에서 시안화칼륨 20.9 g (322.1 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, tert-부틸-메틸 에테르로 여러회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 여러회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 20％) 이후, 생성물 29.7 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00102
4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
260 ml DMF 중 4-클로로-2-메톡시벤질시아나이드 29.7 g (163.7 mmol) 및 메틸 요오다이드 46.5 g (327.4 mmol)을 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％) 13.2 g (327.4 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 이것을 밤새 교반하고, 이후 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 이것을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5) 이후, 무색 오일로서 2-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-2-메틸프로피오니트릴 32.4 g을 얻었다. 니트릴 7 g (33.4 mmol)을 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 (톨루엔 중 20％) 41.6 ml (50.1 mmol)와 톨루엔 중 서서히 혼합하고, -78℃에서 3시간 이후, 이소프로판올 5.55 ml를 한방울씩 첨가하였다. 이것을 -5℃로 가열하고, 10％ 수용성 타르타르산 용액 380 ml를 첨가하였다. 에테르로 희석하면서, 격렬하게 교반하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에테르로 여러회 추출하였다. 이것을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5) 이후, 무색 오일로서 2-(4-클로로-메톡시-페닐)-2-메 틸프로판알 7.1 g을 얻었다. 테트라히드로푸란 30 ml 중 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세트산-에틸 에스테르 8.95 g (33.4 mmol)의 용액을 얼음으로 냉각시키면서 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 19 ml (38 mmol)과 20분 내에 혼합하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 30분 내에, 테트라히드로푸란 27 ml 중 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판알 7.1 g (33.4 mmol)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 20시간 이후, 물을 첨가하고, 에테르 및 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 이것을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10％)하여 조 생성물을 정제하고, 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-3-에톡시-2-엔-발레르산 에틸 에스테르 8.5 g을 얻었다. 중간체 생성물을 3 M 수산화나트륨 용액 80 ml/에탄올 160 ml로 비누화하였다. 90℃에서 16시간 동안 2N 황산 80 ml와 교반하여 산 5.3 g을 얻었다. 냉각 이후, 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고, 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 제거한 이후, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 4.0 g을 얻었다. 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 6.6 g (24.3 mmol) 및 황산 (96％) 2.74 ml (51.4 mmol)을 5시간 동안 에탄올 150 ml 중 환류시켰다. 배치를 진공에서 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 세척하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조 시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제한 이후 (헥산/에틸 아세테이트 10％), 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산-에틸 에스테르 5.9 g을 얻었다. THF 34 ml 중 이 에스테르 및 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 3.4 g (23.8 mmol)을 0℃에서 테트라부틸암모늄 플로라이드 49 mg과 혼합하였다. 이것을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일로서 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산-에틸 에스테르 2.96 g을 얻었다. 이 오일을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 510 ml와 디에틸 에테르 24 ml 중 혼합하고, 실온에서 4시간 더 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 20 ml를 0℃에서 배치에 조심스럽게 첨가하고, 1시간 더 격렬하게 교반하였다. 이것을 tert-부틸 메틸 에테르로 여러회 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트 1.83 (5.79 mmol)과 THF 33 ml 중 혼합하고, 16시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 25％) 이후, 4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄- 1,2-디올 1.81 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00103
4-(3- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 펜탄알
트리에틸아민 1.87 g (18.5 mmol) 및, 10분에 걸쳐 소량씩 피리딘 SO3 착물 1.17 g (7.4 mmol)을 디클로로메탄 24 ml 및 DMSO 6.4 ml 중 디올 1.2 g (3.7 mmol)에 첨가하였다. 이것을 5시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트, 0-50％) 이후, 생성물 0.98 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00104
1,1,1- 트리플루오로 -4-(3- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-[(1H- 인다졸 -4-일) 이미노메틸 ]-4- 메틸펜탄 -2-올
4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 125 mg (0.385 mmol)을 빙초산 0.7 ml 중 4-아미노인다졸 51.3 mg (0.385 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 건조 상태가 될 때까지 증발에 의해 농축시킨 이후, 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 11.9 mg (74.1％)이 단리되었다.
6-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
이민 116.9 mg (0.285 mmol)을 디클로로메탄 2.6 ml에 용해시키고, 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드 1M 용액 1.13 ml와 -25℃에서 혼합하였다. -20℃ 내지 +10℃ 사이에서 6시간 더 교반한 이후, 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 이후, 유기 상을 건조 상태가 될 때까지 회전시켰다. 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하여 목적 시클릭 화합물 (또한 데스클로로 (Deschloro) 화합물) 91.9 mg (78.6％)을 수득하였다.
6-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
6-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 69.9 mg (0.159 mmol)을 디클로로메탄 중 BBr3 1몰 용액 1.45 ml와 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 통상적인 후처리 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 28.1 mg (41.5％)이 단리되었다.
융점: 112-120℃
실시예 28
시스 -7- 클로로 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알
2-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸프로판알
DMF 140 ml 중 4-클로로벤질 시아나이드 10 g 및 메틸 요오다이드 14.3 ml를 0℃에서 소량씩 수소화나트륨 (오일 중 60％)과 혼합하였다. 이것을 밤새 교반하고, 이후 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
이것을 물로 완전히 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95:5) 이후, 무색 오일로서 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피오니트릴 11.73 g을 얻었다. 후자를 -78℃에서 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 (톨루엔 중 20％) 55.4 ml와 서서히 혼합하고, -78℃에서 4시간 이후, 에틸 아세테이트 50 ml를 한방울씩 첨가하였다. 실온으로 가열하면서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 규조토를 통한 여과 이후, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥 산/에틸 아세테이트 95:5) 이후, 무색 오일로서 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판알 10.2 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00105
4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산
테트라히드로푸란 50 ml 중 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세트산-에틸 에스테르 15.04 g의 용액을 20분 내에 얼음으로 냉각시키면서 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 30 ml와 혼합하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 30분 이내에, 테트라히드로푸란 50 ml 중 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판알 10.2 g의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 20시간 이후, 2N 황산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 2 M 수산화나트륨 용액 200 ml/에탄올 400 ml로 비누화하였다. 격렬하게 교반하면서, 2N 황산 300 ml 및 빙초산 100 ml와 3시간 동안 환류시켜 산 13.8 g을 얻었다. 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 이후, 적색 오일로서 4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 10.9 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00106
4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
4-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알의 합성 (실시예 27)과 유사하게, 에탄올/황산 중 4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 10.9 g을 에스테르화하고, 생성물을 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 및 테트라부틸암모늄 플로라이드와 반응시키고, 형성된 히드록시 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜, 무색 오일로서 4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1,2-디올 4.22 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00107
4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
트리에틸아민 6.8 ml (33.3 mmol) 및, 20분에 걸쳐 소량씩 피리딘 SO3 착물 1.5 g을 디클로로메탄 50 ml 및 DMSO 22 ml 중 디올 2 g (6.7 mmol)에 첨가하였다. 이것을 5시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 40 ml를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-30％)이후, 생성물 1.27 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00108
7-클로로-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상기 기재된 알테히드로부터 시작하여, 실시예 83에 기재된 것과 같이 이민 을 통해 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00109
실시예 29
5,8-디플루오로-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
4-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 (WO 02/10143) 5.4 g (15.5 mmol)을 0℃에서 디에틸 에테르에 용해시키고, 20분 내로 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.76 g (46.5 mmol)과 혼합하였다. 이것을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 더이상 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 충분한 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 15분 더 교반하고, 이후 형성된 침전물을 여과 제거하였다. 이것을 증발에 의해 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (50％)로 크로마토그래피하였다. 담황색 결정질 오일로서 2,5-디플루오로페닐-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 2.45 g을 얻었다.
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알
4-(2,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄-1,2-디올 800 mg (2.8 mmol)을 디클로로메탄 20 ml로 도입하고, 0℃에서, DMSO 9.5 ml 및 트리에틸 아민 1.95 ml를 첨가하였다. 용액을 SO3-피리딘 착물 1.34 g (8.4 mmol)과 서서히 혼합하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 MTBE 사이에 분산시키고, 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, NaSO4로 건조시켰다. 이것을 증발에 의해 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (30％)로 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 710 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00110
5,8-디플루오로-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
이민을 통해 목적 화합물을 합성하였다 (부분입체이성질체 A).
Figure 112006024432308-PCT00111
실시예 30
5-{[4,4-디메틸-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
5- 아미노퀴놀린 -2(1H)-온
5-니트로퀴놀린-2(1H)-온 [Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56] 4.5 g을 에틸 아세테이트 200 ml 및 메탄올 500 ml 중 촉매로서 활성탄상 팔라듐 450 mg의 존재 하에 상압 하에서 수소로 반응이 종결될 때까지 수소화하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과 제거하고, 반응 용액을 진공에서 증발에 의해 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 3.8 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00112
5-{[4,4-디메틸-6- 플루오로 -2-히드록시-5- 메톡시 -2- 트리플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 3과 유사하게, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알 500 mg 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 260 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 80 mg과 티타늄 테트라클로라이트 (디클로로메탄 중 1 M) 0.5 ml의 반응에 의해, 표제 화합물 20 mg을 얻었다.
실시예 31 및 32
5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 B
5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 A
4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
디에틸 에테르 630 ml 중 4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (WO 00/32584) 19.3 g을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.3 g과 소량씩 혼합였다. 10분 동안 교반한 이후, 포화 비카르보네이트 용액을 첨가하고, 규조토 를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 10％) 이후, 황색 고체로서 디올 16.3 g을 얻었다.
DMSO 24 ml 중 디올 2.0 g, 트리에틸아민 5.2 ml 및 삼산화황-피리딘 착물 5.12 g을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이것을 0.5N 염산에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 3％) 이후, 황색 오일로서 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 1.44 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00113
5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 B 및 5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 A
실시예 2와 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 1.0 g 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 553 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. BBr3 0.22 ml (디클로로메탄 중 1N)과 이민 50 mg의 반응에 의해 분획물 1로서 5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 21 mg 및 분획물 2로서 5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 5 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00114
인화점 = 269-270℃
Figure 112006024432308-PCT00115
실시예 33 및 34
(-)-5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
(+)-5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
(+/-)-5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온의 분리:
키랄 담체 물질 (chiral carrier material)(키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니 (DAICEL Company)) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (ESI): M++1 = 433, [α]D -70.1°(c = 1.0, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (ESI): M++1 = 433, [α]D +78.5°(c = 1.0, CHCl3)를 얻었다.
실시예 35
(+)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 B
실시예 3과 유사하게, (+)-5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 50 mg과 BBr3 0.22 ml (디클로로메탄 중 1 M)의 반응에 의해 표제 화합물 5 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00116
실시예 36
(-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 B
실시예 3과 유사하게, (-)-5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 70 mg과 BBr3 0.32 ml (디클로로메탄 중 1 M)의 반응에 의해 표제 화합물 32 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00117
실시예 37
5-{[7-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 2와 유사하게, 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 1.0 g 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 492 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 300 mg과 BBr3 3.2 ml (디클로로메탄 중 1N)의 반응에 의해 표제 화합물 20 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00118
실시예 38
5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 2와 유사하게, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 (실시예 3) 1.0 g 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 520 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 300 mg과 BBr3 3.3 ml (디클로 로메탄 중 1N)의 반응에 의해 표제 화합물 255 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00119
실시예 39 및 40
(-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 및
(+)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
(+/-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온의 분리:
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 물질을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 436, [α]D -23.6°(c = 1.0, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 436, [α]D +25.0°(c = 1.0, CHCl3)를 얻었다.
실시예 41
5-{[4,4-디메틸-5-메톡시-7-메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 A
4-(2- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-4- 메틸 -2- 옥소펜탄산 에틸 에스테르
실시예 7과 유사하게, 2-메톡시-4-메틸벤조산 메틸 에스테르를 DMF 643 mg 중 탄산칼륨 124.3 g과 2,4-크레소트산 30 g 및 메틸 요오다이드 58.6 ml로부터 제조하였다. THF 475 ml 중 메틸마그네슘 클로라이드 141 ml (THF 중 3 M)와 에스테르를 반응시켜 1-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-메틸에탄올을 형성하였다. 얻어진 생성물 5 g을 사염화주석 2.3 ml와 -70℃에서 디클로로메탄 102 ml 중 2-(트리메틸실릴옥시)-아크릴산 에틸 에스테르 6.4 g과 반응시켜 표제 화합물 4.84 g을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00120
4-(2- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 펜탄알
실시예 7과 유사하게, 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소펜탄산 에틸 에스테르 4.84 g을 THF 56 ml 중 트리플루오로메틸트리메틸실란 7 ml 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액 3 ml (THF 중 1 M)와 반응시켜 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 에틸 에스테르 4.14 g을 형성하였다. 생성물을 디에틸 에테르 170 ml 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 856 mg과 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 3.58 g으로 환원시켰다. 실시예 7과 유사하게, 스원 조건 하에서 옥살릴 클로라이드 1.1 ml, DMSO 2.1 ml 및 트리에틸아민 8.0 ml와 표제 화합물 3.01 g으로 디올의 산화를 수행하였다.
Figure 112006024432308-PCT00121
5-{[4,4-디메틸-5- 메톡시 -7- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 2와 유사하게, 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 280 mg 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 156 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 후자를 2.5시간 동안 알루미늄 클로라이드 93 mg과 실온에서 교반하였다. 배치를 포화 비카르보네이트 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/2-프로판올 0 -> 5％) 이후, 표제 화합물 24 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00122
실시예 42
5-{[4,4-디메틸-7-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 펜탄알
디에틸 에테르 600 ml 중 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄 산 에틸 에스테르 (WO 00/32584) 16.8 g을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.7 g과 소량씩 혼합하였다. 10시간 동안 교반한 이후, 포화 비카르보네이트 용액을 첨가하고, 규조토를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 10％) 이후, 디올 6.7 g 및 표제 화합물 2.65 g을 얻었다.
얻어진 디올로부터 48시간의 반응 시간 동안에 실온에서 DMSO 34 ml 중 디올 3.0 g, 트리에틸아민 6.6 ml 및 삼산화황-피리딘 착물 6.5 g의 반응에 의해 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 이것에 0.5 N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 15％) 이후, 황색 오일로서 표제 화합물 2.7 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00123
5-{[4,4-디메틸-7- 플루오로 -2-히드록시-5- 메톡시 -2- 트리플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 41과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 500 mg 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 260 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 220 mg과 알루미늄 클로라이드 197 mg의 반응에 의해 표제 화합물 10 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00124
실시예 43
(+)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 3과 유사하게, (+)-5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 50 mg과 BBr3 0.22 ml (디클로로메탄 중 1 M)의 반응에 의해 표제 화합물 5 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00125
실시예 44
4-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 600 mg과 4-아미노-프탈라이드 308 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다 [Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1951, Special Edition 5, p. 7, 96]. 실시예 2에서와 같이, BBr3 (디클로로메탄 중 1M) 7.7 ml와 이민 650 mg을 반응시켜, 표제 화합물 165 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00126
실시예 45
7-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
실시예 2와 유사하게, 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 410 mg 및 4-아미노인다졸 168 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 200 mg과 BBr3 6.7 ml (디클로로메탄 중 1N)의 반응에 의해 표제 화합물 98 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00127
실시예 46 및 47
(-)-7-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
(+)-7-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
(+/-)-7-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메 틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/2-프로판올 (98:2, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 425/427, [α]D -3.0°(c = 1.0, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 425/427, [α]D +5.0°(c = 1.0, CHCl3)를 얻었다.
실시예 48 및 49
7-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
7-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
실시예 2와 유사하게, 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 1.8 g 및 4-아미노인다졸 780 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 300 mg과 BBr3 10.6 mg (디클로로메탄 중 1N)과의 반응에 의해, 분획물 1로서 7-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 13 mg 및 분획물 2로서 7-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 30 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00128
실시예 50 및 51
(-)-7-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
(+)-7-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
(+/-)-7-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올의 분리:
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/2-프로판올 (98:2, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 409, [α]D -40.5°(c = 0.2, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 409를 얻었다.
실시예 52 및 53
5-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올, 부분입체이성질체 A
5-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올, 부분입체이성질체 B
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
디에틸 에테르 140 ml 중 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 4.12 g을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 666 mg과 소량씩 혼합하였다. 10시간 동안 교반한 이후, 포화 비카르보네이트 용액에 첨가하고, 규조토를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 10％) 이후, 디올 2.74 g 및 표제 화합물 416 mg을 얻었다.
48시간의 반응 시간 동안에 실온에서 DMSO 34 ml 중 디올 3.0 g, 트리에틸아민 6.6 ml 및 삼산화황-피리딘 착물 6.5 g의 반응에 의해, 얻어진 디올로부터 표제화합물의 제조를 수행하였다. 이것을 0.5 N 염산에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이 트 0 -> 15％) 이후, 황색 오일로서 표제 화합물 1.73 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00129
5- 플루오로 -1-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올, 부분입체이성질체 A 및 5-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올, 부분입체이성질체 B
실시예 2와 유사하게, 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 1.7 g 및 4-아미노인다졸 736 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 300 mg과 BBr3 (디클로로메탄 중 1N) 10.6 ml의 반응에 의해, 분획물 1로서 5-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올, 부분입체이성질체 B 12 mg 및 분획물 2로서 5-플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올, 부분입체이성질체 A 90 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00130
실시예 54
1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올, 부분입체이성질체 A
실시예 41과 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 850 mg 및 4-아미노인다졸 390 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 알루미늄 클로라이드 495 mg과 이민 500 mg의 반응에 의해 표제 화합물 138 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00131
실시예 55
1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올, 부분입체이성질체 B
실시예 2와 유사하게, 실시예 54에서 얻어진 이민 300 mg을 BBr3 11 ml (디클로로메탄 중 1N)와 반응시켜 표제 화합물 24 mg을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00132
실시예 56
1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
실시예 54의 화합물 100 mg을 실시예 1과 유사하게 BBr3 3.7 ml (디클로로메 탄 중 1N)과 반응시켜 표제 화합물 47 mg을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00133
실시예 57
7-클로로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 2와 유사하게, 4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 350 mg 및 4-아미노인다졸 158 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. BBr3 1.8 ml (디클로로메탄 중 1N)와 이민 50 mg의 반응에 의해, 표제 화합물 29 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00134
실시예 58
1-[(1-메틸-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
4-아미노-1- 메틸인다졸
DMF 110 ml 중 4-니트로인다졸 [Chem. Ber. (1904), 37, 2583] 6.5 g, 메틸 요오다이드 1.9 ml 및 세슘 카르보네이트 14.4 g을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다. 1-메틸-4-니트로인다졸 2.49 g을 얻었다. 후자를 THF 70 ml 중 활성탄상 팔라듐 420 mg의 존재하에 상압 하에서 수소로 수소화하였다. 배치를 규조토를 통해 여과하고, 증발에 의해 완전히 농축시켰다. 표제 화합물 2.1 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00135
1-[(1-메틸-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 3과 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 296 mg 및 4-아미노-1-메틸인다졸 150 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 티타늄 테트라클로라이드 0.5 ml와 이민 100 mg의 반응에 의해, 표제 화합물 100 mg을 얻었다.
융점:172-174℃
실시예 59 및 60
7-에틸-1-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-4,4-디메틸-5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
7-에틸-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
2-히드록시-4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 메틸 에스테르
4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 (WO 98/54159) 3 g을 0℃에서 메탄올 12 ml 중 티오닐 클로라이드 1.3 ml의 용액에 첨가하고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 비카르보네이트 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 조생성물로서 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 메틸 에스테르 3.2 g을 얻었다. 이 에스테르를 0℃에서 DMF 70 ml 및 세슘 카르보네이트 1.63 g 중 트리플루오로메틸트리메틸실란 4.5 ml와 혼합하고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플로라이드 20 mg을 첨가하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 배치를 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 15％) 이후, 황색 오일로서 표제 화합물 1.47 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00136
4-(4-에틸-2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2- 트리플루오로메틸펜탄알
THF 17 ml 중 2-히드록시-4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 메틸 에스테르 1 g, 트리부틸비닐 주석 860 mg, 팔라듐-디벤질리덴 아세톤 착물 103 mg 및 트리페닐포스핀 30 mg을 57시간 동안 아르곤 분위기 하에서 환류시켰다. 이것을 규조토를 통해 여과시키고, 증발에 의해 완전히 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 2％) 이후, 2-히드록시-4-(2-메톡시-4-비닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 메틸 에스테르 339 mg을 얻었다. 후자를 실온에서 10시간 동안 디에틸 에테르 11 ml 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 56 mg과 교반하였다. 이것을 포화 디카르보네이트 용액에 첨가하고, 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 10％) 이후, 2-히드록시-4-(2-메톡시-4-비닐페닐)-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜탄올 148 mg을 얻었다. 후자를 상압 하에서 활성탄상 팔라듐 14 mg과 에틸 아세테이트 4.3 ml 중 수소로 수소화하였다. 배치를 규조토를 통해 여과하고, 증발에 의해 완전히 농축시켰다. 4-(4-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄올 127 mg을 얻었다. 얻어진 디올을 실온에서 10시간의 반응 시간 동안에 DMSO 1.3 ml 중 트리에틸아민 0.29 ml 및 삼산화황-피리딘 착물 280 mg과 반응시켰다. 이것을 포화 염화암모늄 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 3％) 이후, 무색 오일로서 표제 화합물 94 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00137
7-에틸-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 및 7-에틸-1-[(1H- 인다졸 -4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
실시예 2와 유사하게, 4-(4-에틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 90 mg 및 4-아미노인다졸 38 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. BBr3 0.39 ml (디클로로메탄 중 1N)와 이민 68 mg의 반응에 의해, 분획물 1로서 7-에틸-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 16 mg 및 분획물 2로서 7-에틸-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 7 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00138
실시예 61
1-[(1-메틸-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
실시예 2와 유사하게, BBr3 0.97 ml (디클로로메탄 1N)와 실시예 58에 따라서 기재된 이민 163 mg을 반응시켜 표제 화합물 44 mg을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00139
실시예 62 및 63
5-{[7-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
5-{[7-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 2와 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 385 mg 및 5-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 200 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. BBr3 10.0 ml(디클로로메탄 중 1N)와 이민 300 mg의 반응에 의해, 분획물 1로서 5-{[7-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온 10 mg 및 분획물 2로서 5-{[7-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린- 1(2H)-온 100 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00140
실시예 64 및 65
(-)-5-{[7-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
(+)-5-{[7-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
(+/-)-5-{[7-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 436, [α]D -62.5°(c = 0.5, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 436, [α]D +75.6°(c = 0.8, CHCl3)을 얻었다.
실시예 66
5-{[6-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A
5-아미노-2- 메틸 - 프탈라진 -1-온
3-브로모-4-니트로-프탈라이드
4-니트로프탈라이드 [Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50] 5.37 g, N-브로모숙신이미드 8.04 g 및 벤조일 퍼옥시드 196 mg을 벤조트리플로라이드 80 ml 중 환류시키고, 반응이 완료될 때까지 빛을 쬐어 가열하였다. 이것을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 여러회 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 고체로서 3-브로모-4-니트로-프탈라이드 7.24 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00141
5-니트로-프탈라진-1-온
히드라진 술페이트 18.25 g 및 탄산나트륨 14.88 g을 100℃에서 1시간 동안 DMF 300 ml 중 교반하였다. 이후, DMF 100 ml 중 3-브로모-4-니트로-프탈라이드 7.24 g을 첨가하고, 추가로 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정 한 이후, 고체로서 5-니트로-프탈라진-1-온 2.35 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00142
2-메틸-5-니트로-프탈라진-1-온
5-니트로-프탈라진-1-온 1.6 g 및 탄산칼륨 2.31 g을 DMF 60 ml 중 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 1.1 ml를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 고체로서 2-메틸-5-니트로-프탈라진-1-온 1.57 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00143
5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온
2-메틸-5-니트로-프탈라진-1-온 1.57 g 및 활성탄상 팔라듐 130 mg을 에틸 아세테이트 45 ml에 현탁하고, 상압 하에서 수소로 수소화하였다. 이것을 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 고체로서 5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온 1.26 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00144
5-{[6-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 200 mg 및 5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온 114 mg으로부 터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 티타늄 테트라클로라이드 0.23 ml와의 반응에 의해 이민 50 mg을 반응시켜, 표제 화합물 12 mg을 얻었다.
융점: 262-263℃
실시예 67
5-{[6- 플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}- 프탈라진 -1(2H)-온
5-아미노- 프탈라진 -1-온
5-니트로-프탈라진-1-온 (실시예 66) 980 mg 및 활성탄상 팔라듐 100 mg을 에틸 아세테이트 50 ml 및 트리에틸아민 1 ml에 현탁하고, 상압 하에서 수소로 수소화하였다. 이것을 규조토를 통해 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 고체로서 5-아미노-프탈라진-1-온 830 g을 조생성물로서 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00145
5-{[6- 플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}- 프탈라진 -1(2H)-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg 및 5-아미노-프탈라진-1-온 105 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 티타늄 테트라클로라이 드 0.22 ml와 이민 50 mg을 반응시켜, 표제 화합물 36 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00146
실시예 68
5-{[7-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg 및 5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온 108 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 2에서와 같이, BBr3 2.3 ml (디클로로메탄 중 1 M)와 이민 225 mg을 반응시켜, 표제 화합물 12 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00147
실시예 69
5-{[6-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 B
실시예 10과 유사하게, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg 및 5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온 114 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 2에서와 같이, BBr3 0.36 ml (디 클로로메탄 중 1 M)와 이민 112 mg을 반응시켜, 표제 화합물 38 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00148
실시예 70
5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 1과 유사하게, 실시예 69의 화합물 29 mg을 BBr3 0.13 ml (디클로로메탄 중 1N)와 반응시켜 표제 화합물 18 mg을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00149
실시예 71
5-{[6- 플루오로 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}- 프탈라진 -1(2H)-온
실시예 1과 유사하게, 실시예 67의 화합물 80 mg을 BBr3 0.35 ml (디클로로메탄 중 1N)와 반응시켜 표제 화합물 15 mg을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00150
실시예 72 및 73
5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1(2H)-온
5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1(2H)-온
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 500 mg 및 5-아미노-프탈라진-1-온 277 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 2에서와 같이, BBr3 5.4 ml (디클로로메탄 중 1 M)와 이민 470 mg의 반응에 의해, 분획물 1로서 5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1(2H)-온 32 mg 및 분획물 3으로서 5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1(2H)-온 35 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00151
실시예 74, 75 및 76
5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A
5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 B
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 500 mg 및 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 302 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 2에서와 같이, BBr3 6.4 ml (디클로로메탄 중 1 M)와 이민 570 mg의 반응에 의해, 분획물 1로서 5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 158 mg, 분획물 4로서 5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A 66 mg 및 분획물 5로서 5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A 77 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00152
실시예 77 및 78
(-)-5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테 트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
(+)-5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
(+/-)-5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 447, [α]D -48.0°(c = 0.7, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 447, [α]D +45.6°(c = 0.8, CHCl3)를 얻었다.
실시예 79 및 80
(-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A
(+)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A
(+/-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (85:15, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거 울상이성질체: MS (EI): M+ = 433, [α]D -25.3°(c = 1.0, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 433을 얻었다.
실시예 81 및 82
(-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A
(+)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A
(+/-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 B의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 433, [α]D -10.1°(c = 0.8, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 433, [α]D +5.8°(c = 0.9, CHCl3)를 얻었다.
실시예 83
시스 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 ( 마르쿠스 베르거 ( Markus Berger )
5-아미노-2-메틸퀴나졸린
2-메틸-5-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 [M. T. Bogert, V. J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658] 12.7 g (62 mmol) 및 포스포러스 펜타클로라이드 37.5 g을 20시간 동안 포스포릴 클로라이드 75 ml 중 환류시켰다. 냉각 이후, 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 225 ml 및 트리에틸아민 22.5 ml에 4.5 g (20.2 mmol)을 용해시켜, 4-클로로-2-메틸-5-니트로퀴나졸린 14 g을 얻었다. 탄소상 팔라듐 2 g을 첨가하고, 얼음으로 냉각시키면서 상압에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 용액으로부터 촉매를 제거하고, 에탄올 200 ml으로 재세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 에틸 아세테이트-에탄올 (0-10％)을 갖는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 생성물 530 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00153
rac -1,1,1,- 트리플루오로 -4- 페닐 -2-[(E/Z)-(2- 메틸 - 퀴나졸 -5-일) 이미노메틸 ]-4- 메틸 -펜탄-2-올
티타늄 테트라에틸레이트 0.3 ml를 톨루엔 15 ml 중 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 140 mg (0.54 mmol) 및 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 100 mg (0.63 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 이후, 물에 붓고, 계속 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하 고, 에틸 아세테이트로 완전히 재세척하였다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 이것을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 0-60％) 이후, rac-1,1,1,-트리플루오로-4-페닐-2-[(E/Z)-(2-메틸-퀴나졸-5-일)이미노메틸]-4-메틸-펜탄-2-올 123 mg을 얻었다.
시스 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
이민 82 mg (0.20 mmol)을 디클로로메탄 7 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M 티타늄 테트라클로라이드 용액 0.8 ml (0.8 mmol)을 10분 동안 한방울씩 첨가하고, -65℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 증발에 의한 농축 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-65％) 이후, 목적 화합물 46 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00154
실시예 84
트랜스-5- 메톡시 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루 오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
실시예 83과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00155
실시예 85
시스 -6- 클로로 -5- 메톡시 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
실시예 83과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00156
실시예 86
시스 -6- 플루오로 -5- 메톡시 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
실시예 83과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00157
실시예 87
시스 -6-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-9,9-디메틸-7-( 트리플루오로메틸 )- 6,7,8,9- 테트라히드로 - 나프토 [1,2-d]-1,3- 디옥솔 -7-올
실시예 83에 기재된 것과 같이 화합물을 합성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00158
실시예 88
시스 -6- 클로로 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
실시예 3에 기재된 것과 같이 에테르 분해에 의해 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00159
실시예 89
시스 -6- 플루오로 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
실시예 3에 기재된 것과 같이 에테르 분해에 의해 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00160
실시예 90
시스 -6-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-9,9-디메틸-7-( 트리플루 오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라히드로 - 나프토 [1,2-d]-1,3- 디옥솔 -7-올
5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린
3,6-디플루오로-2-N-피바로일아미노벤즈알데히드 [L. Florvall, I. Fagervall, L.-G.- Larsson, S. B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151] 17 g (70.5 mmol), 아세트아미딘 히드로클로라이드 9.2 g, 탄산칼륨 13.4 g 및 분자체 (4A) 10.4 g을 부티로니트릴 70 ml에 합하였다. 17시간 동안 격렬하게 교반하면서 145℃로 가열하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (0-70％)로 잔류물을 크로마토그래피한 이후, 7-플루오로-5-N-피바로일아미노-2-메틸퀴나졸린 4.5 g을 얻었다.
7-플루오로-5-N-피바로일아미노-2-메틸퀴나졸린 1 g (3.82 mmol)을 톨루엔 74 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 1.2 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 9.5 ml (11.4 mmol)를 30분 동안 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가열하고, -40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 침전물이 형성될 때까지 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 상을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 (0-100％)로 크로마토그래피 한 이후, 생성물 64 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00161
티타늄 테트라에틸레이트 0.1 ml를 톨루엔 7 ml 중 rac. 4-(1,3-벤조디옥솔- 4-일)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 60 mg (0.46 mmol) 및 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 32 mg (0.18 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 이후, 물에 붓고, 계속 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 완전히 재세척하였다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 이것을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이런 식으로 얻어진 4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(E/Z)-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노메틸]-4-메틸-펜탄-2-올 조생성물을 디클로로메탄 8 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M 티타늄 테트라클로라이드 용액 1.1 ml (1.1 mmol)를 10분 동안 한방울씩 첨가하고, -70℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-75％) 이후, 목적 생성물 26 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00162
실시예 91
트랜스-5- 메톡시 -1-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸- 2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
실시예 83과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00163
실시예 92
시스 -6- 클로로 -1-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
실시예 3에 기재된 것과 같이 에테르 분해에 의해 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00164
실시예 93
시스 -6- 플루오로 -1-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
실시예 3에 기재된 것과 같이 에테르 분해에 의해 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00165
실시예 94
트랜스-7- 플루오로 -1-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 메톡시 - 4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00166
실시예 95
시스 -6- 클로로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린
물 11 ml 및 50℃인 진한 염산 1.6 ml 중 2,5-디플루오로아닐린 2.4 g (18.6 mmol)의 용액을 사전에 이 온도에서 1시간 동안 교반된, 물 72 ml 중 클로랄 하이드레이트 3.35 g (20.25 mmol) 및 황산나트륨 21.27 g (149.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 물 19 ml 중 히드록실암모늄 클로라이드 4.09 g (58.9 mmol)을 첨가한 이후, 45분 동안 125℃로 가열하고, 이 온도에서 5분 동안 유지시켰다. 냉각 및 추가 시간 이후, 침전된 밝은 갈색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 중간체 생성물로서 히드록실이민 3.0 g (15.0 mmol)을 얻었으며, 60℃에서 진한 황산 15 ml에 소량씩 용해시켰다. 첨가가 종료된 후, 2시간 동안 80℃로 가열하고, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 용액을 얼음 100 g에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 (0-45％)로 크로마토그래피 한 이후, 4,7-디플루오로이사틴 1.2 g (7.1 mmol)을 얻었다. 30％ 과산화수소 용액 1.8 ml 를 10분 동안 1 몰 수산화나트륨 용액 30 ml 중 이사틴에 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 0℃로 냉각시키고, 4 몰 염산 5 ml를 첨가하고, 물 50 ml로 희석시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켜, 추가적인 정제 없이 반응하는 3,6-디플루오로안트라닐산 1.27 g을 정량적으로 얻었다.
3,6-디플루오로안트라닐산을 아세트산 무수물 8 ml 중 45분 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 이후, 생성된 아세트산 및 과량의 아세트산 무수물을 진공에서 톨루엔으로 공비 제거하였다. 얼음으로 냉각시키면서 잔류물을 25％ 암모니아 용액 40 ml와 혼합하고, 72시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 희석하고, 아세트산으로 산성화하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이에 따라 얻어진 5,8-디플루오로-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 1.03 g (5.25 mmol) 및 포스포러스 펜타클로라이드 6 g을 포르포릴 클로라이드 20 ml에서 12시간 동안 125℃로 가열하였다. 냉각 이후, 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 60 ml 및 트리에틸아민 5 ml에 용해된 4-클로로-5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 1.7 g을 정량적으로 얻었다. 탄소상 팔라듐 600 mg을 첨가하고 상압에서 수소 분위기하에 2시간 동안 진탕하였다 (수소 흡수 480 ml). 셀라이트 상에서의 여과에 의해 용액으로부터 촉매를 제거하고, 에탄올 100 ml로 재세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트-에탄올 (0-40％)로 크로마토그래피 한 이후, 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 550 mg을 얻었다. 나트륨 아지드 890 mg (13.7 mmol)을 DMF 10 ml 중 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 240 mg (1.3 mmol), 18-크라운-6 300 mg (1.13 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 125℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여, 생성물 52 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00167
티타늄 테트라에틸레이트 0.23 ml (1.1 mmol)를 톨루엔 14 ml 중 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 140 mg (0.46 mmol) 및 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 100 mg (0.56 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 이후, 물에 붓고, 계속 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 완전히 재세척하였다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 이것을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이에 따라 얻어진 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-[(E/Z)-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)이미노메틸]-4-메틸-펜탄-2-올 조생성물을 디클로로메탄 23 ml에 용해시키고, -30℃으로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M 보론 트리브로마이드 용액 7.8 ml (7.8 mmol)을 10분 동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 실온이 되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 및 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트 륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 증발에 의한 농축 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후 (헥산/에틸 아세테이트 0-50％), 목적 생성물 64 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00168
실시예 96
시스 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00169
실시예 97
트랜스-8- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00170
실시예 98
시스 -7- 클로로 -1-[(-8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2- ( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00171
실시예 99
시스 -6- 클로로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00172
실시예 100
시스 -6- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00173
실시예 101
시스 -6-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-9,9-디메틸-7-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라히드로 - 나프토 [1,2-d]-1,3- 디옥솔 -7-올
Figure 112006024432308-PCT00174
실시예 102
시스 -6- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸- 2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00175
실시예 103
시스 -6-[(2- 메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-9,9-디메틸-7-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라히드로 - 나프토 [1,2-d]-1,3- 디옥솔 -7-올
Figure 112006024432308-PCT00176
실시예 104
시스 -6-[(2- 메틸 -1,7- 나프틸리딘 -5-일)아미노]-9,9-디메틸-7-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라히드로 - 나프토 [1,2-d]-1,3- 디옥솔 -7-올
Figure 112006024432308-PCT00177
실시예 105
Rac-5,8-디플루오로-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (부분입체이성질체 B)
융점: 209-211℃
실시예 106
Rac-5-플루오로-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-메톡시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-디올 (부분입체이성질체 B)
융점: 115℃
실시예 107
Rac-5-플루오로-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 (부분입체이성질체 B)
Figure 112006024432308-PCT00178
실시예 108
Rac-5-플루오로-1-[(2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-6-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-디올 (부분입체이성질체 A)
MS (ESI): 4590 (M+1)
실시예 109
6-플루오로-1-{[(2-히드록시메틸)-퀴놀린-5-일)아미노]}-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
5-[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸리덴아미노]-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
진한 아세트산 5.0 ml 중 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜탄알 (872 mg, 2.84 mmol) 및 5-아미노퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (570 mg, 2.84 mmol)로 구성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 톨루엔과 동시 증발을 반복한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아 세테이트 (0-100％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물 820 mg (이론치의 59％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00179
5-(6- 플루오로 -2-히드록시-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2- 트리플루오로메틸 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
5-[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸리덴아미노]-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (120 mg, 0.243 mmol)를 디클로로메탄 2.0 ml에 용해시켰다. 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M 용액, 0.73 ml, 0.73 mmol)을 -30℃에서 15분 내로 한방울씩 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -15℃에서 3시간 동안 교반하였다. -30℃에서 포화 중탄산나트륨 용액를 첨가하여, 반응을 중단시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 후속적으로 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (0-3％ 메탄올)로 정제한 이후, 생성물 70 mg (이론치의 58％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00180
6- 플루오로 -1-{[(2- 히드록시메틸 )-퀴놀린-5-일)아미노]}-5- 메톡시 -4,4-디메 틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
5-(6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.14 mmol)를 메탄올 5.0 ml에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (22 mg, 0.57 mmol)와 혼합하였다. 1시간 이후 및 2시간 이후, 각각의 경우에서 동일한 양을 나트륨 보로하이드라이드에 첨가하였다 (총 량: 66 mg, 0.171 mmol). 물을 첨가하여, 반응을 중단시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거한 이후, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (0-100％ 에틸 아세테이트)로 잔류물의 정제를 수행하였다. 생성물 21 mg (이론치의 32％)를 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00181
실시예 110
1-[(5-클로로-1H-인다졸-4-일)아미노]-6-플루오로-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
5-클로로-4-니트로-1H-인다졸
문헌 [Mori et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4859 ff] 및 또한 [Brand and Zoeler, Chem. Ber. 1907, 3324 ff]에 따라서 제조된, 4-클로로-2-메틸-3-니트 로페닐아민 2.24 g (12 mmol)을 아세트산 100 ml에 용해시켰다. 10℃에서, 2몰 수성 나트륨 니트라이트 용액 6.0 ml를 한방울씩 첨가하였다. 이후 현탁액을 15분 내로 끓는 아세트산 (150 ml)에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 아세트산을 진공에서 제거한 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거한 이후, 조생성물을 추가로 반응시켰다 (1.81 g, 76％).
Figure 112006024432308-PCT00182
5-클로로-1H-인다졸-4-일아민
5-클로로-4-니트로-1H-인다졸 (872 mg, 4.41 mmol)로 구성된 용액을 탄소상 팔라듐 (10％) 150 mg과 혼합하고, 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 45분 이후, 촉매를 1개 프릿 상에서 흡인 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시키고, 가열하였다. 흡인 제거를 반복하고, 여액을 증발에 의해 제거한 이후, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (100-33％ 헥산)로 정제를 수행하였다. 생성물 296 mg (이론치의 40％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00183
2-[(5-클로로-1H-인다졸-4-일이미노)-메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오 로-2-메톡시페닐)-4-메틸-펜탄-2-올
크실렌 20 ml 중 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로-메틸펜탄알 (278 mg, 0.9 mmol) 및 5-클로로-1H-인다졸-4-일아민 (121 mg, 0.72 mmol)으로 구성된 용액을 티타늄(IV)에틸레이트 (0.42 ml, 2.0 mmol)와 혼합하고, 10시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 이후, 크실렌을 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (30-100％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물 123 mg (이론치의 37％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00184
1-(5-클로로-1H-인다졸-4-일아미노)-6-플루오로-5-메톡시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올
실시예 109와 유사하게, 분취용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제한 이후, 디클로로메탄 2.0 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1M 용액 0.72 ml, 0.72 mmol)와 2-[(5-클로로-1H-인다졸-4-일이미노)-메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-펜탄-2-올 (111 mg, 0.24 mmol)의 반응으로 생성물 27 mg (이론치의 24％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00185
실시예 111
1-(5-메틸-1H-인다졸-4-일아미노)-6-플루오로-4,4-디메틸-2-트리플루오로메 틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2,5-디올
5-메틸-1H-인다졸-4-일아민
진한 황산 80 ml 중 2,4-디메틸아닐린 (12.4 ml, 100 mmol)으로 구성된 용액을 0℃에서 발연 질산 5.0 ml와 혼합하고, 4℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 600 ml에 붓고, 5N 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하였다. 침전물을 흡인 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 위치이성질체 혼합물로서 2,4-디메틸니트로페닐아민 15.72 g (이론치의 95％)을 얻었다.
5-클로로-4-니트로-1H-인다졸의 제조와 유사하게, 아세트산 (250 ml) 중 2 몰 수성 나트륨 니트라이트 용액 6.0 ml와 2,4-디메틸니트로페닐아민 (2.0 g, 12 mmol)의 반응에서 2개 위치이성질체의 혼합물로서 생성물 1.14 g (이론치의 57％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00186
5-클로로-1H-인다졸-4-일아민의 제조와 유사하게, 상기 반응의 위치이성질체 혼합물 (1.0 g, 5.64 mmol)을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에서 메탄올 중 탄소상 팔라듐 100 mg의 존재 하에 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (33％ 헥산, 이후 100％ 에틸 아세테이트)로 정제한 이후, 5-메틸-1H-인다 졸-4-일아민 53 mg (이론치의 6％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00187
1-(5-메틸-1H-인다졸-4-일아미노)-6-플루오로-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2,5-디올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 (308 mg, 1.0 mmol) 및 5-메틸-1H-인다졸-4-일아민 (148 mg, 1.0 mmol)을 크실렌 15.0 ml로 도입하고, 티타늄(IV)에틸레이트 (0.42 ml, 2.0 mmol)와 혼합하였다. 환류하에서 3시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 용액을 첨가한 이후, 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전된 침전물을 흡인 제거하고, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (30-40％ 에틸 아세테이트)로 크로마토그래피하여 정제를 수행하였다. 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5-메틸-1H-인다졸-4-일이미노)메틸]-펜탄-2-올 345 mg (이론치의 79％)을 얻었다.
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5-메틸-1H-인다졸-4-일이미노)-메틸]-펜탄-2-올 (150 mg, 0.34 mmol)을 실온에서 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1M 용액 3.40 ml, 3.4 mmol)와 혼합하였다. 실온에서 4시간 이후, 반응 혼합물을 -30℃에서 밤새 방치하고, 이후 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (50％ 에틸 아세테이트)를 갖는 실리카 겔 상에서의 분취용 박층 크로마토그래피에 의한 정제 이후, 생성물 56 mg (이론치의 39％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00188
실시예 112
7-브로모-1-[(1H-인다졸-4-일)아미노]-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (SL 4753-4)
Figure 112006024432308-PCT00189
실시예 113
5-[(2-히드록시-4,4-펜타메틸렌-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)아미노]-2-퀴놀론
5-[2-히드록시-4-페닐-4,4-펜타메틸렌-2-트리플루오로메틸부틸-1-이미노]-2-퀴놀론
실시예 15와 유사하게, 2-히드록시-4-페닐-4,4-펜타메틸렌-2-트리플루오로메틸부티르알데히드 150 mg을 티타늄 테트라에틸레이트 0.21 ml의 존재 하에 5-아미 노퀴놀론 88 ml와 축합하여 이민 (102 mg)을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00190
5-[(2-히드록시-4,4-펜타메틸렌-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)아미노]-2-퀴놀론
실시예 15와 유사하게, 이민 100 mg을 1 M 티타늄 테트라클로라이드-CH2Cl2 용액 4 ml와 생성물 59 mg으로 변환시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00191
실시예 114
시스 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-디올
물 2 ml 중 시안화칼륨 200 mg (3.1 mmol)을 THF 4 ml 및 물 2 ml 중 1,1,1-트리플루오로-4-페닐-부탄-2-온 [D. Yang; M.-K. Wong; Z. Yan J. Org. Chem. (2000); 65; 4179-4184] 0.55 g (2.7 mmol)에 첨가하였다 . 이것을 0℃로 냉각시키고, 25％ 황산 1 ml를 첨가하고, 실온으로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 디에틸 에테르 15 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 시아나이드 조생성물을 정량적으로 얻었다. 톨루엔 중 1.2 M DIBAL 용액 4.6 ml (5.5 mmol)을 10분 동안 한방울씩 첨가하였다. 이것 을 실온으로 2시간 동안 가열하고, 10％ 타르타르산 용액으로 켄칭하고, 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 이후, 실리카 겔 5 g 및 1 M 황산 10 ml를 첨가하였다. 이것을 12시간 동안 격렬하게 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 30％) 이후, 여전히 오염된 2-히드록시-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)-부탄알 300 mg을 얻었다.
티타늄 테트라에틸레이트 0.5 ml (2.4 mmol)를 톨루엔 15 ml 중 이런 식으로 얻어진 알데히드 및 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 200 mg (1.13 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 이후, 물에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 완전히 다시 세척하였다. 여액의 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 재세척하였다. 이것을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 30％) 이후, 1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)부탄-2-올 100 mg을 얻었다. 이민을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 1 M 티타늄 테트라클로라이드 용액 1 ml (1 mmol)을 10분 동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 증발에 의한 농축 및 실리카 겔 상에서의 크로 마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 50％) 이후, 목적 생성물 44 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00192
실시예 115
시스 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00193
실시예 116
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린
헥산 중 2.5 M 부틸리튬 용액 156 ml (391 mmol)를 -70℃에서 THF 385 ml 중 2,2-디메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-프로피온아미드 41.7 g (180 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반하고, 이후 THF 90 ml 중 DMF 38.6 ml를 한방울씩 첨가하고, 용액을 -60℃로 가열하였다. 이것을 추가 시간 동안 -70℃에서 교반하고, 이후 차가운 반응 혼합물을 얼음 2 kg 및 진한 염산 400 ml의 혼합물에 부었다. 이것을 격렬하게 교반하고, 1시간 이후 디에틸 에테르로 여러회 추출하였다. 유기 상을 물로 중성 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 증발에 의해 농축시킨 이후, 4,5,6-트리플루오로-2-N-피바로일아미노벤즈알데히드 조생성물 49.3 g (188 mmol)을 얻고, 부티로니트릴 206 ml 중 아세트아미딘 히드로클로라이드 26 g (275 mmol), 탄산칼륨 38.3 g (277 mmol) 및 분자체 (4A) 30 g과 함께 첨가하였다. 18시간 동안 격렬하게 교반하면서, 145℃로 가열하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (0-100％)로 잔류물을 크로마토그래피한 이후, 7,8-디플루오로-5-N-피바로일아미노-2-메틸퀴나졸린 9.1 g을 얻었다.
7,8-디플루오로-5-N-피바로일아미노-2-메틸퀴나졸린 2.0 g (7.2 mmol)을 톨루엔 140 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 1.2 M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액 24 ml (28.8 mmol)을 30분 동안 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -25℃로 가열하고, -25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 및 이후 물을 서서히 첨가하고, 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거되는 침전물이 형성될 때까지 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물로 잘 세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 100 g 및 이산화망간 20 g과 함께 에틸 아세테이트 에틸 아세테이트 200 ml 및 메탄올 50 ml에서 격렬하게 교반하였다. 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물로 잘 재세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-100％)를 갖는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 생성물 370 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00194
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리 플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00195
실시예 117
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-6- 플루오로 -5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00196
실시예 118
5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-2,5-비스( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 15 (13)에 기재된 것과 같이 제조를 수행하였다. 그러나, 톨루엔 중 TiCl4 대신 환류 하에서 트리플루오르아세트산 중 생성물에서 이민으로의 고리화가 발생하였다.
Figure 112006024432308-PCT00197
실시예 119
5-{[6-클로로-2-히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 15에 기재된 것과 같이 합성을 수행하였다.
Figure 112006024432308-PCT00198
실시예 120
5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00199
실시예 121
5-{[2-히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-5,6-트리메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00200
키랄 HPLC (용리액으로서 95:5 헥산-에탄올를 갖는 키랄팩 AD 20μ-컬럼)를 통해 거울상이성질체 분리를 수행하였다. 11.4분에서 (-)-거울상이성질체를 용리하고, 14.1분에서 (+)-거울상이성질체를 용리하였다.
실시예 122
5-{[6-클로로-2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00201
실시예 123
5-{[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00202
키랄 HPLC (용리액으로서 85:15 헥산-에탄올를 갖는 키라셀 (chiracel) OD 20μ-컬럼)를 통해 거울상이성질체 분리를 수행하였다. 10.4분에서 (+)-거울상이성질체를 용리하고, 14.8분에서 (-)-거울상이성질체를 용리하였다.
(+)-거울상이성질체:
Figure 112006024432308-PCT00203
(-)-거울상이성질체:
Figure 112006024432308-PCT00204
실시예 124
5-{[5-브로모-2-히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
톨루엔 중 TiCl4 대신 환류 하에 트리플루오로아세트산에서 생성물로의 이민 전구체의 고리화를 수행하였다.
Figure 112006024432308-PCT00205
실시예 125
5-{[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-4,4-트리메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00206
실시예 126
5-{[6-클로로-2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,4-트리메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00207
키랄 HPLC (용리액으로서 헥산-에탄올를 갖는 키랄팩 AD 20μ-컬럼)를 통해 거울상이성질체 분리를 수행하였다. (-)-거울상이성질체를 먼저 용리하였다.
Figure 112006024432308-PCT00208
(+)-거울상이성질체:
Figure 112006024432308-PCT00209
실시예 127
5-{[5- 디플루오로메톡시 -2-히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
톨루엔 중 TiCl4 대신 환류 하에 트리플루오로아세트산에서 이민에서 생성물로의 고리화를 수행하였다.
Figure 112006024432308-PCT00210
실시예 128
4-{[6-클로로-2-히드록시-4,4-디메틸-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-인다졸
Figure 112006024432308-PCT00211
실시예 129
5-(6-클로로-2-히드록시-7-메톡시-4,4디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 22％) 75 ml를 0℃에서 THF 200 ml로 도입하고, THF 200 ml 중 메틸-3-클로로-4-메톡시벤조에이트 9.17 g (45.7 mmol)을 1시간 내로 한방울씩 첨가하였다. 변환이 완료된 이후, 포화 염화암모늄 용액 30 ml를 첨가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분산시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다.
조생성물 4.5 g (22.4 mmol, 수율 98％)을 디클로로메탄 100ml로 도입하고, 먼저 2-트리메틸실라닐옥시-아크릴산 에틸 에스테르 6.0 g (42.7 mmol)을, 이후 사염화주석 1.85 ml를 -70℃에서 한방울씩 첨가하였다. 10분 이후, 반응 혼합물을 포화 탄산칼륨 용액에 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 1M 염산 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에 서 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 이후, 목적 중간체 생성물 2.0 g (29％)을 얻었다.
이 케토 에스테르 1.5 g (5.0 mmol)를 트리메틸-트리플루오로메틸실란 2.1 ml 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 620 μl (THF 중 1 M 용액)와 -70℃에서 THF 중 혼합하였다. 이것을 실온으로 녹이고, 18시간 동안 교반하고, 이후 혼합물을 0℃에서 테트라부틸암모늄 플로라이드 6 ml (THF 중 1 M 용액)와 혼합하였다. 추가로 10분 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M 염산 용액 사이에 분산시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 1 M 염산 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 디에틸 에테르 15 ml에 용해된 목적 중간체 생성물을 디에틸 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.40 g의 현탁액에 한방울씩 첨가하여, 1.81 g을 얻었다. 0℃에서 1시간 및 실온에서 18시간 이후, 포화 중탄산나트륨 용액 25 ml를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 재세척하고, 여액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 8:2) 이후, 목적 디올-중간체 생성물 1.04 g (65％)을 얻었다.
디클로로메탄 중, 옥살릴 클로라이드 109 μl (1.12 mmol)를 도입하고, -75℃에서, 먼저 DMSO 190 μl (2.68 mmol)를, 교반 15분 이후 디클로로메탄 중 디올 중간체 단계 366 mg의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 추가로 15분 이후, 트리에틸 아민 830 μl (5.62 mmol)를 한방울씩 첨가하였다 (-50℃에서). 이것을 서서히 녹이고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 1M 염산, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, NaSO4로 건조시켰다. 이것을 증발에 의해 농축시키고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 크로마토그래피하였다. 목적 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알 302 mg (84％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00212
5-(6-클로로-2-히드록시-7-메톡시-4,4디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄알 100 mg (0.31 mmol) 및 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 50 mg (0.31 mmol)을 톨루엔 30 ml에 도입하고, 티타늄 테트라에틸레이트 0.16 ml를 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 100℃의 욕조 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 이후, 용액을 얼음에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액 수 ml를 첨가하고, 규조토에서 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 재세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 25:75) 이후 얻어진 이민 (30％)을 디클로로메탄에 재용해시키고, -50℃에서 티타늄 테트라클로라이드 (톨루엔 중 1 m) 3.6 ml와 혼합하였다. 이것을 가온시키고, 18시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 얼음에 첨가하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축한 이후, 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄 중 2％ 메탄올). 얻어진 생성물을 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다 (수율: 28％).
융점: 182℃;
Figure 112006024432308-PCT00213
실시예 130
5-(6-클로로-2-히드록시-7-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
상기 실시예 129에 기재된 알데히드 및 상응하는 아민을 사용하여 이 화합물을 제조하였다.
융점: 85℃, MS (ESI): 467 (M+1).
실시예 131
5-(6-클로로-2-히드록시-7-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-2H-프탈라진-1-온
상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 129에 기재된 것과 같이 실시예 131 을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00214
실시예 132
6-클로로-7-메톡시-4,4-디메틸-1-(2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 129에 기재된 것과 같이 실시예 132를 합성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00215
실시예 133
6-클로로-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-7-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 129와 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00216
실시예 134
5-(6-클로로-2,7-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
5-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,2-디히드록시-4-메틸펜틸아미노]-1H-퀴놀린 -2-온 (43 μmol) 20 mg을 디클로로메탄으로 도입하고, 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M 용액) 0.86 mmol과 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액으로 반응을 종결시켰다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 조생성물을 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 목적 생성물 9 mg (40％)을 얻었다.
융점: 158℃; MS (ESI): 453 (M+1).
실시예 135
1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-7-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
실시예 5에 기재된 것과 같이, 4-메톡시벤질 시아나이드로부터 알데히드를 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00217
1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-7- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
실시예 129에 기재된 것과 같이, 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 화합 물을 제조하였다.
융점 97℃; MS (ESI): 450 (M+1).
실시예 136
5-(2-히드록시-7-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 129에 기재된 것과 같이, 2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 및 상응하는 아민을 사용하여 제조를 수행하였다.
융점 128℃; MS (ESI): 433 (M+1).
실시예 137
5-(2-히드록시-7-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 129에 기재된 것과 같이, 2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 및 상응하는 아민을 사용하여 제조를 수행하였다.
융점 112℃; MS (ESI): 433 (M+1).
실시예 138
5-(2-히드록시-7- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온
실시예 129에 기재된 것과 같이, 2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트 리플루오로메틸)-펜탄알 및 상응하는 아민을 사용하여 제조를 수행하였다.
융점 197℃; MS (ESI): 434 (M+1).
실시예 139
7- 메톡시 -4,4-디메틸-1-(2- 메틸퀴놀린 -5- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2-올
실시예 129에 기재된 것과 같이, 2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 및 상응하는 아민을 사용하여 제조를 수행하였다.
융점 84℃; MS (ESI): 431 (M+1).
키랄 HPLC를 사용하여 라세미체를 거울상이성질체로 분리하였다.
분석 HPLC: 키랄팩 AD 10μ, 250×4.6 mm, 1 ml min-1, 헥산/에탄올 90/10
(+)-거울상이성질체: Rt = 7.0분; 융점 84℃; MS (ESI): 431 (M+1);
(-)-거울상이성질체: Rt = 17.8분; 융점 85℃; MS (ESI): 431 (M+1); 특수한 광회전: -5.9 (c = 0.14, CHCl3).
실시예 140
4,4-디메틸-1-(2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,7-디올
실시예 134와 유사하게, 실시예 139에 기재된 에테르를 BBr3로 에테르 분해 하였다.
융점 127℃; MS (ESI): 417 (M+1).
실시예 141
5-(2,7-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-2H-프탈라진-1-온
실시예 134와 유사하게, 실시예 138에 기재된 에테르를 BBr3로 에테르 분해 하였다.
융점 116℃; MS (ESI): 420 (M+1).
실시예 142
1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2,7- 디올
실시예 134와 유사하게, 실시예 135에 기재된 에테르를 BBr3로 에테르 분해 하였다.
Figure 112006024432308-PCT00218
실시예 143
5-(2,7-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 134와 유사하게, 실시예 136에 기재된 에테르를 BBr3로 에테르 분해 하였다.
Figure 112006024432308-PCT00219
실시예 144
5-(2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 129에 기재된 것과 같이, 2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 및 상응하는 아민을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
융점 228℃; MS (ESI): 405 (M+1)
실시예 145
1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올
실시예 129에 기재된 것과 같이, 2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 및 상응하는 아민을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다.
융점 132℃; MS (ESI): 422 (M+1)
실시예 146
7-클로로-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
2-클로로-5-메틸아니솔
2-클로로-5-메틸페놀 50 g (350.65 mmol)을 아세톤 450 ml에 용해시키고, 탄 산칼륨 96.5 g (701.3 mmol)과 질소 하에서 혼합하였다. 메틸 요오다이드 43.6 ml (2 당량)를 첨가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 건조 상태가 될 때까지 회전시켰다 (욕조 온도 30℃). 잔류물이 여전히 탄산칼륨을 함유하기 때문에, 소량의 디에틸 에테르에 용해시키고, 반복적으로 여과하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 조생성물로서 다음단계에 혼입되는 목적 화합물 57 g (103.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00220
4- 클로로 -3-메톡시벤질 브로마이드
2-클로로-5-메틸아니솔 57 g (363.96 mmol)을 사염화탄소 800 ml에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 69.9 g (393.08 mmol)과 실온에서 혼합하였다. 벤조일 퍼옥시드 174.6 mg을 첨가한 이후, 5시간 동안 환류시켰다 (욕조 온도 105℃). 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 흡인 제거하고, 재세척하고, 용액을 회전식 증발기에서 회전시켜 제거하였다. 조질 형태로 다음 단계에 혼입되는 목적 화합물 83.6 g (97.5％, 출발 물질 및 디브롬을 미량 함유)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00221
4- 클로로 -3-메톡시벤질 시아나이드
브로마이드 조생성물 83.6 g (354.97 mmol)을 DMF 255 ml에 용해시키고, 물 266 ml와 혼합하였다. 시안화칼륨 34.7 g (532.45 mmol)을 첨가한 이후 (가열), 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 1리터에 붓고, 각각 디에틸 에테르 50 ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 44.7 g (69.4％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00222
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
상기 기재된 니트릴 44.7 g (246.1 mmol)을 DMF 380 ml에 용해시키고, 메틸 요오다이드 69.8 g (492.2 mmol)과 혼합하였다. 0℃로 냉각한 이후, NaH (55％ 현탁액) 21.5 g (492.2 mmol)을 3시간 30분 이내로 반응 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 실온에서 18시간 이후, 배치를 빙수 600 ml에 붓고, 각각 디에틸 에테르 500 ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전식 증발기에서 회전시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 42.37 g (81.1％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00223
2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판알
상기 기재된 니트릴 25 g (119.23 mmol)을 톨루엔 475 ml에 용해시켰다. -65 내지 -60℃에서, 톨루엔 중 DIBAH 1.2 몰 용액 149 ml를 60분 이내로 한방울씩 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 이후, 20％ L-(+)-타르타르산 용액 681 ml의 적가를 시작하였다. 200 ml 이후, 온도가 -10℃로 상승하였다. 타르타르산 용액의 나머지를 재빨리 첨가하고, 배치를 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 디에틸 에테르 600 ml로 2회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 진탕하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 얻어진 잔류물 (25 g = 98.8％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00224
에틸-E-4-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-4- 메틸펜트 -2- 에노에이트
트리에틸포스포노아세테이트 25.6 g (114.3 mmol)을 테트라히드로푸란 148 ml에 도입하였다. 0℃에서, THF/헵탄/에틸벤젠 중 LDA 2 M 용액 60.8 ml를 한방울씩 첨가하였다 (15분 동안). 0℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 테트라히드로푸란 100 ml에 용해된 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로판알 22.1 g (103.91 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 5일 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 묽은 염화암모늄 용액 200 ml에 붓고, 각각 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 24.1 g (82％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00225
에틸-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜타노에이트
에틸-E-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 24.1 g (85.23 mmol)을 탄소상 팔라듐 (10％) 2.41 g과 에틸 아세테이트 228 ml 중 혼합하고, 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 유리 섬유 필터를 통해 여과 제거하고, 증발에 의해 농축시킨 이후, 남아있는 잔류물 (24.1 g = 99.1％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00226
에틸-4-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸펜타노에이트
에틸-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜타노에이트 24.1 g (84.63 mmol)을 테트라히드로푸란 296 ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 -70℃ 내지 -65℃로 냉각시켰다. 45분 이내에, 톨루엔 중 칼륨-비스-(트리메틸실릴아미드) 0.5 몰 용액 236.9 ml를 한방울씩 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 -70℃에서 75분 더 교반하였다. 테트라히드로푸란 296 ml에 용해된 데이비스 시약 30.9 g (118.48 mmol)을 60분 이내에 한방울씩 바로 첨가하였다. -70℃에서 2시간 동안 교반한 이후, 포화 염화암모늄 용액 152 ml를 한방울씩 서서히 첨가하고, 냉조를 제거하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 디에틸 에테르로 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 물 및 염수로 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 21.4 g (84.2％, 약간 오염됨)이 단리되었다.
에틸-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트
에틸 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-펜타노에이트 6.15 g (20.45 mmol)을 디클로로메탄 213 ml에 용해시키고, 디메틸 술폭시드 71 ml와 혼합하였다. 트리에틸아민 10.3 g (102.23 mmol)을 첨가한 이후, 배치를 SO3/피리딘 착물 8.1 g (51.12 mmol)과 소량씩 혼합하고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약간 냉각하면서 포화 염화암모늄 용액 81 ml와 혼합하고, 격렬하게 교반하였다. 디에틸 에테르로 2회 추출한 이후, 합쳐진 유기 상을 평소와 같이 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후 남아있는 잔류물을 다른 배치 (15.27 g)로부터 생성된 잔류물과 함께 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 15.46 g (72.9％, 2개 배치로부터)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00227
rac -에틸-4-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-2-( 트리메틸실릴옥시 )- 펜타노에이트
에틸-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 15.46 g (51.75 mmol)을 테트라히드로푸란 85 ml에 용해시키고, 0℃에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 8.83 g (62.09 mmol)과 혼합하였다. 테트라부틸암모늄 플로라이드 126.8 mg을 첨가한 이후, 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 배치를 빙수 150 ml에 첨가하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 생성물 14.11 g (61.8％, 오염됨)을 단리시켰으며, 따라서 다음단계로 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00228
에틸-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시- 펜타노에이트
오염된 에틸-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-(트리메틸실릴옥시)-펜타노에이트 8.9 g (20.18 mmol)을 테트라히드로푸란 116 ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트 6.37 g (20.18 mmol)과 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 각각 디에틸 에테르 250 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조한 이후, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 4.03 g (54.2％)이 단리되었다. 다른 배치를 유사하게 실시하였다.
Figure 112006024432308-PCT00229
4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
rac-에틸-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-펜타노에이트 5.25 g (14.24 mmol)을 디에틸 에테르 53 ml에 용해시키고, 0℃에서 30분 이내에 리튬 알루미늄 하이드라이드 405.2 mg (10.68 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 더 교반하였다. 가수분해를 위하여, 빙조에서 냉각시키면서 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 12.5 ml와 조금씩 혼합하였다. 빙조에서 냉각시키면서 30분 동안, 및 실온에서 60분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 흡인 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 여전히 몇몇 출발 에스테르를 함유하는 목적 알데히드 3.29 g (71.2％) 및 상응하는 디올 54.7 mg이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00230
4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-{[(E)-8-플루오로-2-메틸-퀴나졸린-5-일이미노]-메틸}-4-메틸-펜탄-2-올
rac-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 350 mg (1.08 mmol)을 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 190.9 mg (1.08 mmol)과 o-크실렌 5.8 ml 중 혼합하였다. 티타늄(IV) 이소프로필레이트 0.64 ml (2.16 mmol)을 첨가한 이후, 3시간 동안 환류시켰다 (욕조 온도 120℃). 냉각 이후, 배치를 포화 염화나트륨 용액에 첨가하고, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조한 이후, 건조제를 흡인 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 이민 327.5 mg (62.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00231
7-클로로-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
이민 80 mg (0.165 mmol)을 디클로로메탄 1.2 ml에 용해시키고, 0℃에서 티 타늄 테트라클로라이드 0.5 ml와 조금씩 혼합하고, 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩 혼합하고, 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 냉조를 제거하고, 배치를 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 후처리하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄) 이후, 목적 화합물 60.7 mg (75.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00232
7-클로로-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
상기 단락에 기재된 화합물 35 mg (0.072 mmol)을 빙조에서 냉각시키면서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1M 용액 0.7 ml와 혼합하고, 빙조에서 냉각시키면서 2시간 동안 교반하였다. 우선 pH 8 까지, 반응 혼합물을 -30℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩 혼합하였다. 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 유기 추출물을 평소와 같이 후처리하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄) 이후, 결국 목적 화합물 17.7 mg (52.2 mg)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00233
실시예 147
5-(7- 클로로 -2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트 라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 -2H-이소퀴놀린-1-온
5-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜트-일리덴아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
상기 실시예에 기재된 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 400 mg (1.232 mmol)을 반응시켜, 5-아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 197.3 mg (1.232 mmol)과 함께 이민을 형성하였다. 반응, 표준 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 이민 332.9 mg (57.9％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00234
5-(7- 클로로 -2-히드록시-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
이민 100 mg (0.214 mmol)을 실시예 146에 기재된 것과 같이 티타늄 테트라클로라이드와 반응시켰다. 구체적으로는 65:35 비에서의 부분입체이성질체 혼합물로서, 목적 시클릭 화합물 36.9 mg (36.9％)이 단리되었다.
MS (ES+): 467 (100％)
5-(7-클로로-2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노-2H-이소퀴놀린-1-온
상기 단락에 기재된 에테르 27 mg (0.058 mmol)을 실시예 146에 기재된 것과 같이 보론 트리브로마이드와 반응시켰다. 반응이 실행되고, 통상적인 후처리 이후, 구체적으로는 균일한 부분입체이성질체로서 목적 화합물 19.9 mg (75.9％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00235
실시예 148
5-(7- 클로로 -2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 -2- 메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
5-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노)-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
상기 기재된 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 350 mg (1.078 mmol)을 반응시켜 5-아미노-2-메틸-2H-프탈라진-1-온 251.8 mg (1.078 mmol)과 이민을 형성하였다. 반응, 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 이민 328.4 mg (63.2％)를 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00236
5-(7- 클로로 -2-히드록시-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 -2- 메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
이민 100 mg (0.207 mmol)을 실시예 146에 기재된 것과 같이 티트늄 테트라클로라이드와 디클로로메탄으로 고리화하였다. 구체적으로는 부분입체이성질체 혼 합물로서, 목적 화합물 30.5 mg (30.5％)을 단리시켰다.
MS (ES+): 482 (100％)
5-(7-클로로-2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
상기 단락에 기재된 에테르 24 mg (0.049 mmol)을 실시예 146에 기재된 것과 같이 보론 트리브로마이드와 반응시켰다. 반응을 실행하고, 통상적인 후처리 이후, 구체적으로는 부분입체이성질체 혼합물로서 목적 화합물 18.7 mg (75.9％)을 얻었다.
MS (ES+): 468 (100％)
실시예 149
5-(7- 클로로 -2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 -1H-퀴놀린-2-온
5-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노)-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예에 기재된 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 350 mg (1.078 mmol)을 반응시켜 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 172.6 mg (1.078 mmol)과 이민을 형성하였다. 반응, 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 아민 319.4 mg (63.49％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00237
5-(7-클로로-2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노-1H-퀴놀린-2-온
이민 106 mg (0.227 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1M 용액 2.3 ml와 -20℃에서 혼합하고, -20 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 8이 되도록 하고, 평소와 같이 후처리하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄) 이후, 자유 페놀로서 목적 시클릭 화합물 55.1 mg (53.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00238
실시예 150
7- 클로로 -1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,6- 디올
4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-[(2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸]-4-메틸-펜탄-2-올
rac-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg (0.616 mmol)을 반응시켜 실시예 146에 기재된 것과 같이 5-아미노-2-메틸퀴나졸린 98.1 mg (0.616 mmol)과 이민을 형성하였다. 통상적인 후처리 및 정제 이후, 목적 이민 184.3 mg (64.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00239
7- 클로로 -1-(2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
이민 180 mg (0.386 mmol)을 기재된 것과 같이 티타늄 테트라클로라이드에 의해 고리화하였다. 목적 고리 165.6 mg (92％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00240
7-클로로-1-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
상기 단락에 기재된 유도체 50 mg (0.107 mmol)을 반응시켜 보론 트리브로마이드에 의해 상응하는 페놀을 형성하였다. 목적 화합물 30.2 mg (66.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00241
실시예 151
7-클로로-1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-[(7-플루오로-2-메틸퀴나 졸린-5-일이미노)-메틸]-4-메틸-펜탄-2-올
알데히드 200 mg (0.616 mmol)을 이미 여러회 기재된 것과 같이 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 109.1 mg (0.616)과 반응시켰다. 목적 이민 173 mg이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00242
7- 클로로 -1-(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상기 언급된 이민 170 mg (0.351 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드 1.05 ml (1.053 mol)로 고리화하였다. 통상적인 후처리 및 후속적인 크로마토그래피 이후, 에테르로서 목적 시클릭 화합물 168.4 mg (99％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00243
7- 클로로 -1-(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,6- 디올
상기 단락에서 기재된 에테르 50 mg (0.103 mmol)를 평소와 같이 보론 트리브로마이드로 에테르 분해하였다. 후처리 및 실리카 겔 상에서의 통상적인 크로마토그래피 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄) 이후, 목적 화합물 32.2 mg (66.4％) 이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00244
실시예 152
7- 클로로 -1-(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,6- 디올
4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸]-4-메틸-펜탄-2-올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 알데히드 200 mg (0.616 mmol)을 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 120 mg (0.616)과 반응시켰다. 목적 이민 201.3 mg (65.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00245
7- 클로로 -1-(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
상기 기재된 이민 200 mg (0.398 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드 1.19 ml (1.194 mmol)로 고리화하였다. 통상적인 후처리 및 후속적인 크로마토그래피 이후, 목적 시클릭 화합물 163.6 mg (81.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00246
7-클로로-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,4-디메틸-2-(트 리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
상기 단락에서 기재된 에테르 50 mg (0.099 mmol)을 평소와 같이 보론 트리브로마이드로 에테르 분해하였다. 후처리 및 플래시 크로마토그래피로 정제 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄)한 이후, 목적 화합물 29.5 mg (60.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00247
실시예 153
4-(7-클로로-2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1,3-디히드로인돌-2-온
4-[4-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 펜틸리덴아미노 ]-1,3-디히드로인돌-2-온
상기 실시예에서 이미 기재된 것과 같이 티타늄 테트라이소프로필레이트를 첨가한 이후, 알데히드 150 mg (0.462 mmol)을 크실렌 중 4-아미노-1,3-디히드로인돌-2-온 102.7 mg (0.693 mmol)과 물 분리기에서 비등시켰다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 이민 119.3 mg (56.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00248
4-(7-클로로-2-히드록시-6-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1,3-디히드로인돌-2-온
상기 기재된 이민 119 mg (0.261 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클 로라이드 0.78 ml와 평소와 같이 고리화하였다. 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 78.1 mg (65.6％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00249
4-(7-클로로-2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1,3-디히드로인돌-2-온
상기 단락에서 기재된 에테르 65 mg (0.143 mmol)을 디클로로메탄 중 1.4 보론 트리브로마이드와 혼합하였다. 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 페놀 45.4 mg (72.1％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00250
실시예 154
8,8-디메틸-5-(나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(나프탈렌-1-일이미노메틸)-펜탄-2-올
2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 150 mg (0.517 mmol)을 티타늄 테트라이소프로필레이트를 사용하여 톨루엔 중 1-나프틸아민 74 mg (0.517 mmol)과 이민으로 변환시켰다. 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 이민 166.7 mg (77.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00251
8,8-디메틸-5-(나프탈렌-1- 일아미노 )-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1,6-디올
상기 기재된 이민 160.9 mg (0.387 mmol)을 0℃에서 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하고, 통상적인 후처리 및 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 시클릭 페놀 100.9 mg (62.7％)을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00252
실시예 155
8,8-디메틸-5-(나프탈렌-2- 일아미노 )-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1,6- 디올
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(나프탈렌-2-일이미노메틸)-펜탄-2-올
2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 150 mg (0.517 mmol)을 티타늄 테트라이소프로필레이트를 사용하여 톨루엔 중 2-나프틸아민 74 mg (0.517 mmol)과 이민으로 변환시켰다. 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 아민 192.8 mg (89.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00253
8,8-디메틸-5-(나프탈렌-2- 일아미노 )-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1,6-디올
상기 기재된 이민 173.0 mg (0.416 mmol)을 0℃에서 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하고, 통상적인 후처리 및 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 시클릭 페놀 132.6 mg (76.6％)을 제조하였다.
Figure 112006024432308-PCT00254
실시예 156
2- 클로로 -5-(6-히드록시나프탈렌-1- 일아미노 )-8,8-디메틸-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-1,6- 디올
5-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노]-나프탈렌-2-올
2-히드록시-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg (0.616 mmol)을 반응시켜 5-아미노-2-나프톨 98.1 mg (0.616 mmol)과 평소와 같이 이민을 형성하였다. 목적 화합물 185.1 mg (64.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00255
2- 클로로 -5-(6-히드록시나프탈렌-1- 일아미노 )-8,8-디메틸-6-( 트리플루오로메 틸 )-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 이민 185.1 mg (0.397 mmol)을 보론 트리브로마이드로 고리화하였다. 목적 페놀 146.9 mg (81.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00256
실시예 157
2-클로로-5-(5-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올
5-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노]-나프탈렌-1-올
2-히드록시-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg (0.616 mmol)을 반응시켜 5-아미노-1-나프톨 98.1 mg (0.616 mmol)과 평소와 같이 이민을 형성하였다. 목적 화합물 145.0 mg (50.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00257
2- 클로로 -5-(5-히드록시나프탈렌-1- 일아미노 )-8,8-디메틸-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 이민 145.0 mg (0.311 mmol)을 보론 트리브 로마이드로 고리화하였다. 목적 페놀 87.6 mg (62.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00258
실시예 158
3-클로로-5-(6-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올
5-(4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노]-나프탈렌-2-올
2-히드록시-4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg (0.616 mmol)을 반응시켜 5-아미노-2-나프톨 98.1 mg (0.616 mmol)과 평소와 같이 이민을 형성하였다. 목적 화합물 113.0 mg (39.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00259
3-클로로-5-(6-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 이민 113.0 mg (0.243 mmol)을 보론 트리브 로마이드로 고리화하였다. 목적 화합물 85.7 mg (78.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00260
실시예 159
2- 클로로 -8,8-디메틸-5-(피리딘-3- 일아미노 )-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1,6- 디올
4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1,1,1-(트리플루오로메틸)-4-메틸-(피리딘-3-일이미노메틸)-펜탄-2-올
2-히드록시-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg (0.616 mmol)을 반응시켜 3-아미노피리딘 57.9 mg (0.616 mmol)과 평소와 같이 이민을 형성하였다. 목적 화합물 197.2 mg (79.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00261
6-클로로-5-메톡시-4,4-디메틸-1-(피리딘-3-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-올
상기 여러회 기재된 것과 같이, 이민 190.0 mg (0.474 mmol)을 티타늄 테트라클로라이드로 고리화하였다. 에테르로서 목적 고리 184.0 mg (96.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00262
2- 클로로 -8,8-디메틸-5-(피리딘-3- 일아미노 )-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1,6- 디올
상기 기재된 에테르 100 mg (0.249 mmol)을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 85.8 mg (88.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00263
실시예 160
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(피리딘-3-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보니트릴
실시예 159에 기재된 2-클로로-8,8-디메틸-5-(피리딘-3-일아미노)- 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 50 mg을 1-메틸-2-피롤리디논 0.12 ml에 용해시키고, 시안화나트륨 12.6 mg (0.258 mmol) 및 니켈(II) 브로마이드 28.2 mg (0.129 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 문헌 [J. Org. Chem. 68, 9122 (2003)]에 기재된 것과 같이 마이크로웨이브 (200℃, 20 bar)에서 반응하도록 하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이후 소량의 물을 첨가하였다. 혼합물을 익스트레루트 (Extrelute) 상에서 여과하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트). 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 목적 니트릴 9.4 mg (19.2％)이 단리되었다.
MS (CI): 378 (100％); IR (KBr): 2228.
실시예 161
2-클로로-8,8-디메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-1,1,1-(트리플루오로메틸)-4-메틸-(피리딘-4-일이미노메틸)-펜탄-2-올
2-히드록시-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 200 mg (0.616 mmol)을 반응시켜 4-아미노피리딘 57.9 mg (0.616 mmol)과 평소와 같이 이민을 형성하였다. 목적 화합물 167.9 mg (68.0％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00264
6- 클로로 -5- 메톡시 -4,4-디메틸-1-(피리딘-4- 일아미노 )-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2-올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 이민 160.0 mg (0.399 mmol)을 티타늄 테트라클로라이드로 고리화하였다. 에테르로서 목적 고리 45.2 mg (28.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00265
2-클로로-8,8-디메틸-5-(피리딘-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
상기 기재된 에테르 37 mg (0.092 mmol)을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 13.8 mg (38.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00266
실시예 162
5-(2,5-디히드록시-6-이소프로필-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 )-2H-이소퀴놀린-1-온
메틸 -3-이소프로필-2- 메톡시벤조에이트
2-히드록시-3-이소프로필벤조산 28 g (156.25 mmol)을 DMF 280 ml에 용해시키고, DMF 274 ml 중 탄산칼륨 47.5 g의 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 더 교반한 이후, 요오도메탄 21.4 ml (343.76 mmol)를 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 10％ 황산과 pH 3 내지 4로 산성화 (빙조 냉각)한 이후, 반응 혼합물을 각각 메틸 tert-부틸 에테르 500 ml로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 여러회 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 메틸 tert-부틸 에테르/헥산). 목적 화합물 25.59 g (79.02％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00267
2-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-프로판-2-올
메틸-3-이소프로필-2-메톡시벤조에이트 25.59 g (142.81 mmol)을 테트라히드로푸란 250 ml에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M) 114.25 ml (342.74 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. 이 경우에서, 온도가 46℃로 증가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 이후, 포화 염화암모늄 용액 625 ml를 반응 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물 (28.16 g = 95.15％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00268
에틸-4-(3-이소프로필-2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2-옥소- 펜타노에이트
사염화주석 15.3 ml (129.71 mmol)를 -72℃로 냉각된, 디클로로메탄 420 ml 중 2-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-프로판-2-올 28.16 g (135.19 mmol) 및 2-트리메틸실라닐옥시-아크릴산 에틸 에스테르 50.9 g (270.38 mmol)으로 구성된 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 이 경우에서, 온도는 -65℃로 상승하였다. 이 온도 간격에서 30분 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액 및 디클로로메탄 (각각 250 ml)으로 구성된 혼합물에 부었다. 실온에서 30분 동안 교반한 이 후, 배치를 구형 분별 깔때기로 보내고, 물과 디클로로메탄으로 구성된 1:1 혼합물을 상 분리가 발생할 때까지 첨가하였다. 유기 상을 탄산나트륨, 1N 염산 및 물과 진탕한 이후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 통상적인 절차 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 20.44 g (48.35％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00269
에틸-2-히드록시-4-(3-이소프로필-2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-펜타노에이트
에틸-4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 11.82 g (38.58 mmol) 및 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 6.58 g (46.29 mmol)을 테트라히드로푸란 70 ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트 50 mg과 혼합하였다 (온도가 약간 상승함). 3시간 이후, 반응의 종료가 여전히 일어나지 않았기 때문에, 동일한 양의 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트를 한번 더 첨가하였다. 밤새 교반한 이후, 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트 12.17 g을 첨가하여 제조된 실릴에테르를 분해하며, 바로 자유 히드록실 화합물이 되는 실릴 에테르가 되었다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 건조 (황산나트륨)시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 여과 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 여러회 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 11.04 g (76％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00270
4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
상기 단락에서 기재된 에스테르 11.04 g (29.33 mmol)을 디에틸 에테르 90 ml에 용해시키고, 2℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.23 g (58.66 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 빙조에서 냉각시키면서 포화 중탄산나트륨 용액 50 ml를 한방울씩 조심스럽게 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 이후, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 후처리하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후에 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 디올 7.15 g (72.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00271
2-히드록시-4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
옥살릴 클로라이드 3.17 g (25.04 mmol)을 디클로로메탄 83 ml로 도입하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 디클로로메탄 10 ml에 용해된 디메틸 술폭시드 3.9 g (50.08 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 5분 동안 교반한 이후, 디클로로메탄 21.4 ml에 용해된 4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜 탄-1,2-디올 7.15 g (21.38 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 이러한 저온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 10.8 g (106.9 mmol)을 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 이후 배치를 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 물을 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반을 끝낸 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1％ 황산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 궁극적으로 목적 알데히드 5.93 g (83.44％) 를 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00272
5-[2-히드록시-4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온
상기 단락에서 기재된 알데히드 147.3 mg (0.443 mmol)을 실온에서 밤새 빙초산 1.3 ml 중 5-아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 71 mg (0.443 mmol)과 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 3회 배출하고, 잔류물을 플래시마스터상에서 크로마토그래피하였다. 목적 이민 157 mg (75％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00273
5-(2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
이민 157 mg (0.331 mmol)을 디클로로메탄 2.5 ml에 용해시키고, 티타늄(IV) 클로라이드 0.95 ml (0.993 mmol)와 0℃에서 조금씩 혼합하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩 혼합하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 유기 추출물을 평소와 같이 처리하였다. 플래시마스터 상에서의 잔류물의 크로마토그래피 이후, 라세미체로서 목적 시클릭 화합물 108 mg (68.98％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00274
5-(2,5-디히드록시-6-이소프로필-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
상기 기재된 시클릭 에테르 70 mg (0.147 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1M 용액 1.5 ml와 실온에서 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 조각과 혼합하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨 용액에 구체적으로는 pH 8까지 한방울씩 조심스럽게 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 희석시킨 이후, 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 용매를 여과하고, 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 목적 화합물 43.2 mg (63.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00275
실시예 163
5-(2,5-디히드록시-6-이소프로필-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
5-[2-히드록시-4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 162에 기재된 2-히드록시-4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 300 mg (0.903 mmol)을 반응시키고, 상기 실시예에 기재된 것과 같이 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온으로 후처리하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 이민 372 mg (86.91％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00276
5-(2-히드록시-6-이소프로필-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
기재된 이민 120 mg (0.253 mmol)을 실시예 162에 기재된 것과 같이 디클로로메탄 중 티타늄(IV) 클로라이드로 고리화하였다. 후처리 및 크로마토그래피 이 후, 목적 고리 64.3 mg (53.6％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00277
5-(2,5-디히드록시-6-이소프로필-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
기재된 이민 114 mg (0.240 mmol)을 -20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 1 M 보론 트리브로마이드 용액 2.4 ml와 혼합하였다. 먼저, 이것을 -20℃ 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 8까지 포화 중탄산나트륨 용액과 -20℃에서 한방울씩 혼합하였다. 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 진탕하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 시클릭 에테르 및 시클릭 페놀로 구성된 혼합물 48 mg을 얻었다. 균일한 에테르 분해된 화합물을 얻기 위하여, 혼합물을 실온에서 보론 트리브로마이드 용액 1.2 ml로 한번 더 처리하였다 (3시간 30분 교반함). 이미 기재된 통상적인 후처리 이후, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후 목적 화합물 52.6 mg (92.9％)를 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00278
실시예 164
5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트 리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
1,1,1-트리플루오로-2-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸-]-4-(3-이소프로필-2-메톡시-페닐)-4-메틸-펜탄-2-올
실시예 162에 기재된 알데히드 150 mg (0.451 mmol)을 반응시켜 티타늄(IV) 이소프로필레이트에 의해 7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아민 79.9 mg (0.451 mmol)과 이민을 형성하였다. 통상적인 후처리 이후, 목적 화합물 207.8 mg (93.6％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00279
1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상기 단락에 기재된 이민 207.8 mg (0.422 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄(IV) 클로라이드 1.26 ml로 고리화하였다. 실시예 162에 기재된 방법에 따라서, 목적 화합물 194.4 mg (93.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00280
(-)-1-(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-6-이소프로필-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
(+)-1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4- 디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
라세미 화합물 94 mg을 에테르 단계 중 키랄 컬럼 상에서 분리하여 거울상이성질체 2개를 얻었다. (-)-거울상이성질체 36 mg 및 (+)-거울상이성질체 32 mg이 단리되었다.
(-)-거울상이성질체: [α]D= -34.4°(c= 1, CH3OH); (+)-거울상이성질체: [α]D= +31.77°(c= 1, CH3OH)
5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-디올 100 mg (0.203 mmol)을 디클로로메탄 중 BBr3로 처리하였다. 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 페놀 18.5 mg (19.1％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00281
(-)-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
(+)-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
라세미체에 대하여 기재된 것과 같이, 상기 기재된 거울상이성질체-순수한 에테르를 거울상이성질체-순수한 페놀로 변환시켰다. 에테르 24.7 mg으로부터 페놀 10.4 mg (43.5％)을 얻었다 ((-)-거울상이성질체). 에테르 26.7 mg으로부터 페놀 5.1 mg (19.6％)이 단리되었다 ((+)-거울상이성질체).
실시예 165
5-(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1,6- 디올
1,1,1-트리플루오로-2-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸-]-4-(3-이소프로필-2-메톡시-페닐)-4-메틸-펜탄-2-올
실시예 162에 기재된 알데히드 150 mg (0.451 mmol)을 티타늄(IV) 이소프로필레이트를 사용하여 반응시켜 크실렌 중 7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아민 88 mg (0.451 mmol)과 이민을 형성하였다. 통상적인 후처리 이후, 목적 화합물 208.6 mg (90.7％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00282
1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상기 단락에 기재된 이민 208.6 mg (0.409 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄(IV) 클로라이드 1.23 ml로 고리화하였다. 실시예 162에 기재된 방법에 따라서, 목적 화합물 198 mg (95.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00283
(-)-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
(+)-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
라세미 화합물 80 mg을 에테르 단계 중 키랄 컬럼 상에서 분리하여 거울상이성질체 2개를 얻었다. (-)-거울상이성질체 38.1 mg 및 (+)-거울상이성질체 35.5 mg을 얻었다.
(-)-거울상이성질체: [α]D = -38.5°(c = 1, CH3OH); (+)-거울상이성질체: [α]D = +37°(c = 1, CH3OH)
5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 100 mg (0.196 mmol)을 디클로로메탄 중 BBr3로 처리하였다. 후처 리 및 크로마토그래피 이후, 목적 페놀 33 mg (33.9％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00284
(-)-5-(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
(+)-5-(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
라세미체에 대하여 기재된 것과 같이, 상기 기재된 거울상이성질체-순수한 에테르를 거울상이성질체-순수한 페놀로 변환시켰다. 에테르 29.7 mg으로부터 페놀 6.6 mg (22.9％)을 얻었다 ((-)-거울상이성질체). 에테르 27.1 mg으로부터 페놀 10.7 mg (40.6％)이 단리되었다 ((+)-거울상이성질체).
실시예 166
5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
1,1,1-트리플루오로-2-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸-]-4-(3-이소프로필-2-메톡시-페닐)-4-메틸-펜탄-2-올
실시예 162에 기재된 알데히드 150 mg (0.451 mmol)을 티타늄(IV) 이소프로필레이트를 사용하여 반응시켜 크실렌 중 8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아민 79.9 mg (0.451 mmol)과 이민을 형성하였다. 통상적인 후처리 이후, 목적 화합물 176 mg (79.3％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00285
1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-6-이소프로필-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상기 단락에 기재된 이민 176 mg (0.358 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄(IV) 클로라이드 1.1 ml로 고리화하였다. 실시예 162에 기재된 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 147.3 mg (83.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00286
5-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-2-이소프로필-8,8-디메틸-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
이미 여러회 기재된 것과 같이, 1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 50 mg (0.102 mmol)을 디클로로메탄 중 BBr3로 처리하였다. 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 페놀 13.7 mg (28.2％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00287
실시예 167
4-(2,5-디히드록시-6-이소프로필-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1- 일아미노 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
4-[2-히드록시-4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노]-1,3-디히드로-인돌-2-온
실시예 162에 기재된 2-히드록시-4-(3-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 250 mg (0.903 mmol)을 상기 실시예에 기재된 것과 같이 4-아미노-1,3-디히드로-인돌-2-온과 반응시키고, 후처리하였다. 크로마토그래피 이후, 목적 이민 334.9 mg (92.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00288
4-(2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아미노)-1,3-디히드로-인돌-2-온
기재된 이민 230 mg (0.497 mmol)을 실시예 162에 기재된 것과 같이 디클로로메탄 중 티타늄(IV) 클로라이드로 고리화하였다. 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 고리화 화합물 208.3 mg (90.5％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00289
4-(2,5-디히드록시-6-이소프로필-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
기재된 에테르 50 mg (0.108 mmol)을 디클로로메탄 중 BBr3 용액으로 처리하였다. 상기 기재된 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 35.6 mg (73.4 ％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00290
상응하는 알데히드 및 이민으로부터 하기 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 168
시스 -6- 클로로 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00291
실시예 169
시스 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-7- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00292
실시예 170
시스 -6- 클로로 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00293
실시예 171
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-6- 플루오로 -4,4-디메 틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00294
실시예 172
시스 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,7- 디올
Figure 112006024432308-PCT00295
실시예 173
2-히드록시-3-(1-페닐시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)프로판알
THF 215 ml 중 에틸-2-옥소-3-(1-페닐시클로헥실)-프로피오네이트 (WO 9854159) 12.6 g (45.9 mmol) 및 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 19.9 ml (138 mmol)을 -70℃로 냉각시키고, THF 중 1 몰 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액 8.6 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온으로 가열하고, 이후 포화 염화나트륨 용액에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 20％) 이후, 황색 오일로서 에틸-2-히드록시-3-(1-페닐시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)-프로피오네이트 13.1 g을 얻었다. 0℃에서, THF 173 ml 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.33 g (87.7 mmol)의 용액을 THF 174 ml 중 에스테르 13.1 g (38.1 mmol)에 한방울씩 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 20 ml를 0℃에서 배치에 조심스럽게 첨가하고, 15분 더 격렬하게 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 0％-33％) 이후, 3-(1-페닐-시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)-프로판-1,2-디올 6.1 g을 얻었다. 트리에틸아민 15.7 ml (113 mmol) 및 10분 동안 소량씩 피리딘 SO3 착물을 디클로로메탄 245 ml 및 DMSO 79 ml 중 디올 6.1 g (20.2 mmol)에 첨가하였다. 이것을 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트, 0-33％) 이후, 목적 화합물을 정량적으로 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00296
시스 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -3'-( 트 리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
Figure 112006024432308-PCT00297
실시예 174
시스 -4'-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3,4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
Figure 112006024432308-PCT00298
실시예 175
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00299
실시예 176
트랜스-1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-6- 플루오로 -4,4-디 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00300
실시예 177
시스 -5-{3',4'- 디히드로 -3'-히드록시-3'-( 트리플루오로메틸 )-스피로[시클로 헥산 -1,1'(2'H)-나프탈렌-4'-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00301
실시예 178
시스 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3,4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
Figure 112006024432308-PCT00302
실시예 179
시스 -6- 클로로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로에틸)-펜탄알
THF 7 ml 중 에틸-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소발레레이트 1.0 g (3.35 mmol) 및 (펜타플루오로에틸)-트리메틸실란 0.96 (5.0 mmol)을 -40℃에서 테트라메틸암모늄 플로라이드 62 mg (0.67 mmol)과 혼합하였다. 이것을 -25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 1N 염산 1 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 후에 물에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.22 g (5.9 mmol)과 0℃에서 디에틸 에테르 14.5 ml에 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 에틸-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드 록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)-발레레이트 1.44 g을 얻었다. 배치를 빙수에 붓고, 15분 더 격렬하게 교반하였다. 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 0％-20％) 이후, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-(펜타플루오로에틸)-4-메틸-프로판-1,2-디올 0.77 g을 얻었다. 트리에틸아민 0.84 ml (6.1 mmol) 및 피리딘 SO3 착물 388 mg (2.44 mmol)을 디클로로메탄 9.5 ml 및 DMSO 2.5 ml 중 디올 0.46 g (1.22 mmol)에 첨가하였다. 이것을 2시간 동안 교반하고, 이후 추가로 피리딘 SO3 착물 388 mg (2.44 mmol)을 투여하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 이것을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트, 30％) 이후, 생성물 357 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00303
시스 -6- 클로로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
Figure 112006024432308-PCT00304
실시예 180
시스 -6- 클로로 -1-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00305
실시예 181
트랜스-6- 클로로 -1-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00306
실시예 182
시스 -5-{[6- 클로로 -2-히드록시-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00307
실시예 183
시스 -5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라 히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00308
실시예 184
시스 -7'- 플루오로 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로헥실]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알
톨루엔 중 비스-(트리메틸실릴)-칼륨 아미드의 0.5 몰 (182 mmol) 용액 385 ml를 0℃에서 40분 동안 톨루엔 500 ml 중 2,6-디플루오로아니솔 26.5 g (184 mmol) 및 시클로헥실시아나이드 24 ml (198 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 얼음으로 냉각시키면서 물과 혼합하고, 용액을 4N 염산으로 pH 4로 설정하였다.
유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 여러회 추출하였다. 이것을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 5％-10％) 이후, 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로헥실니트릴 28.5 g을 얻었다. 니트릴 27.5 g (118 mmol)을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액 147 ml (176 mmol, 톨루엔 중 20％)와 톨루엔 430 ml 중 서서히 혼합하고, -78℃에서 3시 간 후에, 이소프로판올 35 ml를 한방울씩 첨가하였다. 이것을 -5℃로 가열하고, 10％ 타르타르산 수용액 600 ml를 첨가하였다. 에테르로 희석한 이후, 격렬하게 교반하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 이것을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일로서 알데히드 27.5 g을 얻었다. 얼음으로 냉각하면서, 테트라히드로푸란 25 ml 중 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세트산-에틸 에스테르 5.7 g (21.2 mmol)의 용액을 15분 이내에 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액 13.6 ml (27.2 mmol)와 혼합하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 30분 이내에, 테트라히드로푸란 5 ml 중 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로헥실포르마날 5 g (21.2 mmol)의 용액을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 16시간 이후, 빙수를 첨가하고, 에테르로 여러회 추출하였다. 이것을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 조생성물을 실온에서 4일 동안 에탄올 100 ml 및 물 50 ml 중 수산화나트륨 6 g으로 비누화하였다. 2N 황산 35 ml 및 아세트산 7 ml와 90℃에서 30시간 교반하여 산 1.7 g을 얻었다. 냉각 이후, 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고, 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 제거한 이후, 케토산 조생성물 1.09 g을 얻었다. 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피온산 1.09 g (3.7 mmol) 및 황산 (96％) 0.45 ml를 2시간 동안 에탄올 40 ml 중 환류시켰다. 배치를 진공에서 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 빙수에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액 으로 염기성으로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 20％) 이후, 에틸-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트 1.05 g을 얻었다.
THF 7 ml 중 에틸-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로헥실]-2-옥소프로피오네이트 1.05 g (3.3 mmol) 및 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 0.74 ml (5 mmol)를 -40℃에서 테트라메틸암모늄 플로라이드 62 mg과 혼합하였다. 이것을 -25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 추가로 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 0.35 ml (2.4 mmol) 및 테트라메틸암모늄 플로라이드 62 mg을 첨가하였다. 추가로 2시간 이후, 2N 염산 1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 10％-40％) 이후, 황색 오일로서 에틸-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-프로피오네이트 800 mg을 얻었다. 이 오일을 리튬 알루미늄 하이드라이드 150 g (4 mmol)과 0℃에서 디에틸 에테르 40 ml 중 혼합하고, 실온에서 2.5시간 더 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 20 ml를 0℃에서 배치에 조심스럽게 첨가하고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농 축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 10％-15％) 이후, 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-(트리플루오로메틸)-프로판-1,2-디올 630 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00309
트리에틸아민 1.6 ml (11 mmol) 및 10분 동안 소량씩 피리딘 SO3 착물 1.4 g (70 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 및 DMSO 7.8 ml 중 디올 700 mg (2 mmol)에 첨가하였다. 이것을 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 목적 알데히드를 정량적으로 얻었다.
시스 -7'- 플루오로 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
Figure 112006024432308-PCT00310
실시예 185
시스 -7'- 플루오로 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히 드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00311
실시예 186
시스 -7'- 플루오로 -4'-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
Figure 112006024432308-PCT00312
실시예 187
시스 -5-{7'- 플루오로 -3',4'- 디히드로 -3'-히드록시-8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )-스피로[시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌-4'-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00313
실시예 188
시스 -6- 클로로 -1-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00314
실시예 189
시스 -6- 클로로 -1-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 펜타플루오 로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00315
실시예 190
시스 -5-{7'- 클로로 -3,4'- 디히드로 -3',8'-디히드록시-3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌-4'-일]-아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00316
실시예 191
시스 -6- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)펜탄알
THF 7 ml 중 에틸-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-4-메틸-발레레이트 1.0 g (3.54 mmol) 및 (펜타플루오로에틸)-트리메틸실란 0.98 g (5.1 mmol)을 -40℃에서 테트라메틸암모늄 플로라이드 65 mg (0.7 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 가열하고, 이 온도에서 교반하였다. 4.5시간 이후, 2N 염산 1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조생성물로서 에틸-4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2- 히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)발레레이트 1.65 g을 얻었다. 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드 300 mg (8 mmol)과 0℃에서 디에틸 에테르 80 ml 중 혼합하고, 실온에서 3.5시간 더 교반하였다. 소량의 물을 0℃에서 배치에 조심스럽게 첨가하고, 15분 더 격렬하게 교반하였다. 이것을 셀라이트에 의해 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 완전히 재세척하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 10％-15％) 이후, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)펜탄-1,2-디올 800 mg을 얻었다. 트리에틸아민 1.8 ml (13 mmol) 및 10분 동안 소량씩 피리딘 SO3 착물 1.6 g (10 mmol)을 디클로로메탄 25 ml 및 DMSO 8.9 ml 중 디올 800 mg (2.2 mmol)에 첨가하였다. 이것을 2.5시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 목적 알데히드를 정량적으로 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00317
시스 -6- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 메톡시 - 4,4-디메틸-2-(펜타플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
Figure 112006024432308-PCT00318
실시예 192
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-6- 플루오로 -5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00319
실시예 193
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-6- 플루오로 -2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00320
실시예 194
시스 -5-{[6- 플루오로 -2-히드록시-5- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00321
실시예 195
시스 -6- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸- 2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00322
실시예 196
시스 -4'-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-7'- 플루오로 -3',4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )-스피로[ 시클로프로판 -1,1'(2'H)- 나프탈 렌]-3'-올
에틸-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트
톨루엔 중 비스-(트리메틸실릴)-칼륨 아미드의 0.5 몰 (198 mmol) 용액 396 ml를 0℃에서 40분 동안 톨루엔 500 ml 중 2,6-디플루오로아니솔 26 g (180 mmol) 및 시클로프로필시아나이드 14.6 ml (198 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 얼음으로 냉각시키면서, 물 및 1M 황산과 혼합하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 이것을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 10％-20％) 이후, 1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필니트릴 12.7 g을 얻었다. 니트릴 12.7 g (66.1 mmol)을 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액 (톨루엔 중 20％) 82.7 ml (99.2 mmol)와 -78℃에서 톨루엔 중 혼합하고, -78℃에서 3시간 후, 이소프로판올 11.1 ml를 한방울씩 첨가하였다. 이것을 -5℃로 가열하고, 10％ 타르타르산 수용액 150 ml를 첨가하였다. 에테르로 희석한 이후, 격렬하게 교반하 고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 이것을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일로서 알데히드 11.8 g을 얻었다. 얼음으로 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 60 ml 중 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세트산-에틸 에스테르 16.3 g (60.7 mmol)의 용액을 20분 이내에 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 리튬 디이소프로필아미드의 2M 용액 33.4 ml (66.8 mmol)와 혼합하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 이내에, 테트라히드로푸란 61 ml 중 I 11.8 g (60.7 mmol)의 용액을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 20시간 이후, 빙수를 첨가하고, 에테르 및 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 이것을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 조생성물을 실온에서 15시간 동안 에탄올 170 ml 중 2 M 수산화나트륨 용액 170 ml로 비누화하였다. 90℃에서 16시간 동안 2N 황산 87 ml와 교반하여 산 13.9 g을 얻었다. 냉각 이후, 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고, 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 제거한 이후, 케토산 조생성물 10.2 g을 얻었다. 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피온산 10.2 g (40.6 mmol) 및 황산 (96％) 4.5 ml (85.3 mmol)를 1시간 동안 에탄올 200 ml에서 환류시켰다. 배치를 진공에서 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 빙수에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상 에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 20％) 이후, 에틸-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트 9.6 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00323
3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알
DMF 343 ml 중 에틸-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트 9.6 g (34.3 mmol) 및 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 34.5 ml (233 mmol)를 0℃에서 세슘 카르보네이트 46.9 g과 혼합하였다. 이것을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 반응 용액을 물에 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 10％-40％) 이후, 황색 오일로서 에틸-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-프로피오네이트 10.4 g을 얻었다. 이 오일을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.25 g (59.4 mmol)과 디에틸 에테르 297 ml 중 혼합하고, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 0℃에서 포화 염화암모늄 용액 20 ml를 배치에 조심스럽게 첨가하고, 15분 더 격렬하게 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 여러회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트 10％-50％) 이후, 3-[1-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-(트리플루오로메틸)-프로판-1,2-디올 5.6 g을 얻었다. 트리에틸아민 12.4 ml (89 mmol) 및 10분 동안 소량씩 피리딘/SO3 착물 11 g (70 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 및 DMSO 61 ml 중 디올 5.6 g (18.1 mmol)에 첨가하였다. 이것을 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제 (헥산/에틸 아세테이트, 0-50％) 이후, 생성물 5.9 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00324
시스 -4'-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-7'- 플루오로 -3',4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )-스피로[ 시클로프로판 -1,1'(2'H)- 나프탈 렌]-3'-올
Figure 112006024432308-PCT00325
실시예 197
시스 -7'- 플루오로 -3',4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -4'-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미 노]-3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
Figure 112006024432308-PCT00326
실시예 198
시스 -7'- 플루오로 -3',4'- 디히드로 -4'-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3'-( 트리플루오로메틸 )-스피로[ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00327
실시예 199
시스 -4'-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-7'- 플루오로 -3',4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'-디올
Figure 112006024432308-PCT00328
실시예 200
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 플루오로 -6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00329
실시예 201
시스 -1-[(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 플루오로 -4,4-디메 틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,6- 디올
Figure 112006024432308-PCT00330
실시예 202
시스 -7'- 플루오로 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00331
실시예 203
시스 -7'- 플루오로 -4'-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00332
실시예 204
시스 -6- 클로로 -5- 메톡시 -1-[(2- 메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
Figure 112006024432308-PCT00333
실시예 205
시스 -6- 클로로 -1-[(2- 메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로 메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
Figure 112006024432308-PCT00334
실시예 206
시스 -1-[(2- 메틸 -1-퀴놀린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올-N- 옥시드
Figure 112006024432308-PCT00335
실시예 207
시스 -6- 클로로 -1-[(2- 메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 N- 옥시드
70％ meta-클로로퍼벤조산 75 mg을 디클로로메탄 8 ml 중 시스-6-클로로-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 84 mg (0.19 mmol)에 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 고체 중탄산나트륨 50 mg을 첨가하고, 30분 후에 물에 부었다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 증발에 의한 농축 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0-100％) 이후, 표제 화합물 58 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00336
실시예 208
시스 -6-[(2- 메틸 -퀴놀린-5-일)아미노]-9,9-디메틸-7-( 트리플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[1,2-d]-1,3-디옥솔-7-올 N- 옥시드
Figure 112006024432308-PCT00337
실시예 209
시스 -7'- 플루오로 -4'-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00338
실시예 210
시스 -5-{7'- 플루오로 -3',4'- 디히드로 -3',8'-디히드록시-3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌-4'-일]-아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112006024432308-PCT00339
실시예 211
시스 -7'- 클로로 -4'-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드 로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00340
실시예 212
시스 -7'- 클로로 -3',4'- 디히드로 -4'-[(2- 메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00341
실시예 213
시스 -7'- 클로로 -3',4'- 디히드로 -4'-[(2- 메틸 -퀴놀린-5-일)아미노]-3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올 N- 옥시드
Figure 112006024432308-PCT00342
실시예 214
시스 -7'- 클로로 -4'-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3,4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'- 올
Figure 112006024432308-PCT00343
실시예 215
시스 -7'- 클로로 -4'-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3,4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00344
실시예 216
시스 -7'- 클로로 -3',4'- 디히드로 -4'-[(2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3'-( 트리플루오로메틸 )-스피로[ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌-3',8'- 디올
Figure 112006024432308-PCT00345
실시예 217
(-)-2-클로로-5-(1H-인다졸-4-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8,-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올 및
(+)-2-클로로-5-(1H-인다졸-4-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8,-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올
(-)-6-클로로-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오 로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 및
(+)-6-클로로-1-(1H-인다졸-4-일아미노)-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조된 라세미 화합물 (324.2 mg)을 에테르 단계 중 키랄 컬럼 (키랄팩 AD 20μ, 용리액 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. (-)-거울상이성질체 122.8 mg 및 (+)-거울상이성질체 147.1 mg을 얻었다.
(-)-거울상이성질체: [α]D= -0.8 (c= 1, MeOH)
(+)-거울상이성질체: [α]D= +1.0 (c= 1, MeOH)
(-)-2-클로로-5-(1H-인다졸-4-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8,-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올 및
(+)-2-클로로-5-(1H-인다졸-4-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8,-테트라히드로-나프탈렌-1,6-디올
BBr3로 에테르 분해하여, (-)-거울상이성질체 에테르 115.8 mg으로부터 페놀 24 mg (21.4％)을 얻었다.
BBr3로 에테르 분해하여, (+)-거울상이성질체 에테르 141.2 mg으로부터 페놀 91.5 mg (66.9％)을 얻었다.
실시예 218
5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5- 메톡시 -2-( 펜타플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라 히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
4-(2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 펜타플루오로에틸 ) 펜탄알
실시예 7과 유사하게, 에틸-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (WO 00/32584) 687 mg을 THF 18 ml 중 (펜타플루오로에틸)트리메틸실란 1 g 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액 (THF 중 1 M) 0.5　ml와 반응시켜 에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)-펜타노에이트를 형성하였다. 디에틸 에테르 12 ml 중 얻어진 에스테르 450 mg을 리튬 알루미늄 하이드라이드 66 mg과 0℃에서 소량씩 혼합하였다. 11시간 동안 교반한 이후, 포화 비카르보네이트 용액을 첨가하고, 규조토를 통해 여과시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일로서 디올 420 mg을 얻었다. 디올 400 mg을 옥살릴 클로라이드 0.11 ml, DMSO 0.21 ml 및 트리에틸아민 1 ml와 상응하는 알데히드로 산화시켰다. 이것을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 0 -> 5％) 이후, 황색 오일로서 표제 화합물 268 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00346
5-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(펜타플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오 로에틸)펜탄알 180 mg 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 83 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 디클로로메탄 1.5 ml 중 이민 70 mg과 알루미늄 트리클로라이드 58 mg의 반응에 의해 표제 화합물 7 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00347
실시예 219
5-{[6-클로로-4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온
5-아미노-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온
2-클로로-6-메틸퀴놀린 [J. Med. Chem. 1992, pp. 2761-2768] 4.12 g을 0℃에서 100％ 질산 15 ml 및 96％ 황산 2 ml로 구성된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 4시간 이후, 물에 첨가하고, 생성물을 여과 제거하였다. 베이지색 고체로서 2-클로로-6-메틸-5-니트로퀴놀린 4.66 g을 얻었다. 후자를 100℃에서 80시간 동안 빙초산 46 ml 및 물 26 ml 중 반응하였다. 이렇게 하여 얻어진 6-메틸-5-니트로퀴놀린-2(1H)-온을 반응 용액으로부터 여과 제거하였다. 얻어진 생성물 3.45 g을 활성탄 상에서 반응시켜 팔라듐 상에서 메탄올 중 상압하에서 수소와 아닐린을 형성하였다. 베이지색 고체로서 표제 화합물 2.89 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00348
5-{[6-클로로-4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 500 mg 및 5-아미노-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온 300 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 디클로로메탄 4.3 ml 중 이민 80 mg과 티타늄 테트라클로라이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 2.5 ml와의 반응에 의해 표제 화합물 10 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00349
실시예 220
5-{[2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.48 ml와 실시예 41 화합물 74 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 19 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00350
실시예 221
5-{[2-히드록시-5- 메톡시 -2-( 펜타플루오로에틸 )-4,4,7- 트리메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)펜탄알
4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)-펜탄알의 합성과 유사하게, (펜타플루오로에틸)트리메틸실란 1.4 g과 에틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (실시예 41) 1.7 g으로부터 출발하여, 후속적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드 344 mg으로 환원하고, 궁극적으로 스원 조건 하에서 산화하여 표제 화합물 1.05 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00351
5-{[2-히드록시-5-메톡시-2-(펜타플루오로에틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)펜탄알 200 mg 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 93 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 디클로로메탄 5 ml 중 이민 80 mg과 티타늄 테트라클로라이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 1.6 ml의 반응에 의해 표제 화합물 2 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00352
실시예 222
5-{[2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,6-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
에틸-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트
실시예 7과 유사하게, 메틸-2-메톡시-3-메틸벤조에이트를 DMF 640 ml 중 탄 산칼륨 125 g으로 3-메틸살리실산 30 g 및 메틸 요오다이드 60 ml로부터 제조하였다. 에스테르를 THF 435 ml 중 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M) 129 ml와 반응시켜 1-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-메틸에탄올을 형성하였다. 얻어진 생성물 20.8 g을 사염화 주석 10.4 ml으로 0℃에서 디클로로메탄 410 ml 중 2-(트리메틸실릴옥시)-아크릴산 에틸 에스테르 27.1 g과 반응시켜 표제 화합물 12.63 g을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00353
4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
실시예 7과 유사하게, 에틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 14.68 g을 THF 195 ml 중 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 21.6 ml 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액 (THF 중 1 M) 9.7 ml와 반응시켜 에틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 13.73 g을 형성하였다. 생성물을 디에틸 에테르 560 ml 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 2.84 g과 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄올 11.62 g으로 환원시켰다. 옥살릴 클로라이드 3.8 ml, DMSO 7.1 ml 및 트리에틸아민 26.5 ml와 스원 조건 하에서 실시예 7과 유사하게 디올의 산화를 수행하여, 표제 화합물 5.91 g을 형성하였다.
Figure 112006024432308-PCT00354
5-{[2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,6-트리메틸-1,2,3,4-테 트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 600 mg 및 5-아미노퀴놀린-2(1H)-온 315 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 디클로로메탄 20 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 8.3 ml와 이민 370 mg의 반응에 의해 표제 화합물 12 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00355
실시예 223 및 224
4-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드 및 4-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 600 mg 및 4-아미노프탈라이드 308 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 이민 640 mg과 브로모트리브로마이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 7.7 ml와의 반응에 의해, 분획물 1로서 4-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드 165 mg 및 분획물 2로서 4-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드 115 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00356
실시예 225 및 226
(-)-4-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드 및
(+)-4-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드
(+/-)-4-{[4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (95:5, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 421, [α]D-79.3˚(c = 0.9, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 421을 얻었다.
실시예 227 및 228
(-)-4-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히 드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드 및
(+)-4-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}- 프탈라이드
(+/-)-4-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라이드의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (95:5, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 407, [α]D -66.0˚(c = 1.0, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 407을 얻었다.
실시예 229
5-{[5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 500 mg 및 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 288 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 디클로로메탄 5 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 0.4 ml와의 반응에 의해 이민 90 mg을 반응시켜, 표제 화합물 25 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00357
실시예 230 및 231
(-)-5-{[5- 메톡시 -2-히드록시-2-( 트리플루오로메틸 )-4,4,7- 트리메틸 -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 및
(+)-5-{[5- 메톡시 -2-히드록시-2-( 트리플루오로메틸 )-4,4,7- 트리메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-2- 메틸프탈라진 -1-온
(+/-)-5-{[5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 용리액으로서 에탄올로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 461 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 461, [α]D +4.9˚(c = 0.7, CHCl3)를 얻었다.
실시예 232
5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 1.0 g 및 5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온 542 mg으로부터 출발하여, 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 디클로로메탄 40 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 43.6 ml와의 반응에 의해 이민 840 mg을 반응시켜, 표제 화합물 114 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00358
실시예 233 및 234
(-)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 및
(+)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
(+/-)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD® 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 481/483 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 481/483, [α]D +10.6°(c = 0.8, CHCl3)를 얻었다.
실시예 235
5-{[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테 트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.13 ml와 5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 20 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 19 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00359
실시예 236
(-)-5-{[6- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-아미노}-2- 메틸프탈라진 -1-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 디클로로메탄 0.25 ml 중 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.5 ml와 (-)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 26 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 23 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00360
실시예 237
(+)-5-{[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 디클로로메탄 0.25 ml 중 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.4 ml와 (+)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 20 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 12 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00361
실시예 238
(+)-5-{[2,5-디히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.13 ml와 5-{[5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸 -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 20 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 19 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00362
실시예 239
5-{[5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,6-트리메틸-1,2,3,4-테 트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-메틸-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 600 mg 및 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 316 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 디클로로메탄 31 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 5.2 ml와의 반응에 의해 이민 460 mg을 반응시켜, 표제 화합물 36 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00363
실시예 240
5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 1.0 g 및 5-아미노-프탈라진-1-온 494 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 디클로로메탄 46 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 24.9 ml와의 반응에 의해 이민 775 mg을 반응시켜, 표제 화합물 483 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00364
실시예 241 및 242
(-)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온 및
(+)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온
(+/-)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: 인화점 = 267-270℃ 및 (+)-거울상이성질체: 인화점 = 263-265℃, [α]D +6.5°(c = 1.2, CHCl3)를 얻었다.
실시예 243
5-{[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-아미노}-프탈라진-1-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.13 ml와 5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온 20 mg으로부터 출발하여 표제 화합 물 19 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00365
실시예 244
(-)-5-{[6- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-아미노}-2- 메틸프탈라진 -1-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 디클로로메탄 1 ml 중 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 2.1 ml와 (-)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온 100 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 94 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00366
실시예 245
(+)-5-{[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-아미노}-프탈라진-1-온
실시예 3과 유사하게, 40℃에서 디클로로메탄 1 ml 중 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 2.1 ml와 (+)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온 100 mg 으로부터 출발하여 표제 화합물 82 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00367
실시예 246
5-{[2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 500 mg 및 5-아미노-프탈라진-1-온 287 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 디클로로메탄 20 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 7.2 ml와의 반응에 의해 이민 320 mg을 반응시켜, 표제 화합물 80 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00368
실시예 247 및 248
(-)-5-{[2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온 및
(+)-5-{[2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
(+/-)-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-5-메톡시-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온의 분리
키랄 담체 물질 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 용리액으로서 에탄올로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 447, [α]D -3.4°(c = 0.7, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 447, [α]D +3.7°(c = 1.1, CHCl3)를 얻었다.
실시예 249
5-{[2-히드록시-5-메톡시-2-(펜타플루오로에틸)-4,4,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(펜타플루오로에틸)펜탄알 250 mg 및 5-아미노-프탈라진-1-온 118 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 디클로로메탄 6 ml 중 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 0.38 ml와 이민 65 mg을 반응시켜, 표제 화합물 8 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00369
실시예 250
5-{[6-클로로-4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-퀴놀린-2(1H)-온
5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄 350 ml 중 2,5-디플루오로아닐린 10 g 및 피리딘 6 g을 염화신남산 12.9 g과 0℃에서 조금씩 혼합하고, 0℃에서 완전히 변환될 때까지 교반하였다. 배치를 2N 염산에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이것을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 얻어진 고체를 알루미늄 클로라이드 11.1 g과 혼합하고, 8시간 동안 150℃로 가열하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 5,8-디플루오로퀴놀린-2(1H)-온 2.9 g을 얻었다. 이것을 60 bar에서 암모니아 분위기 중 20시간 동안 산화구리(II) 780 mg의 존재 하에 에틸렌 글리콜 100 ml 중 반응시켰다. 이 경우, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 분획물 A로서 5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을, 분획물 B로서 2,5-디아미노-8-플루오로퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00370
5-{[6-클로로-4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 10과 유사하게, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 250 g 및 5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 137 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3과 유사하게, 티타늄 테트라 클로라이드 (디클로로메탄 중 1 M) 1.4 ml와 형성된 이민의 반응에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00371
실시예 251
2-아미노-5-{[6-클로로-4,4-디메틸-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-퀴놀린
실시예 10과 유사하게, 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 250 g 및 2,5-디아미노-8-플루오로퀴놀린 137 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3과 유사하게, 티타늄 테트라클로라이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 1.0 ml와 형성된 이민의 반응에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00372
실시예 252 및 253
5-{[4,4-디메틸-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-퀴놀린-2(1H)-온 및
2-아미노-5-{[4,4-디메틸-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-8-플루오로-퀴놀린
실시예 10과 유사하게, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 237 g 및 5-아미노-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온과 2,5-디 아미노-8-플루오로퀴놀린으로 구성된 혼합물 137 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민의 혼합물을 제조하였다. 실시예 3과 유사하게, 티타늄 테트라클로라이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 2.5 ml와 이민의 혼합물을 반응시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 표제 화합물 2개를 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00373
실시예 254
5-{[7-플루오로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로부탄-1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
3-{(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
실시예 3에서의 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알의 합성과 유사하게, 2,6-디플루오로아니솔 및 시클로부탄카르보니트릴로부터 출발하여 3-{(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00374
5-{[7- 플루오로 -3-히드록시-8- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디히드로 - 2H-스피로( 시클로부탄 -1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 10과 유사하게, 3-{(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로부틸}-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 350 g 및 5-아미노-퀴놀린-2(1H)-온 200 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3과 유사하게, 이민을 티타늄 테트라클로라이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 1.6 ml와 반응시켜, 표제 화합물 35 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00375
실시예 255
5-{[3,8-디히드록시-7- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-스피로( 시클로부탄 -1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 3과 유사하게, 실온에서 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.2 ml와 5-{[7-플루오로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로부탄-1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 20 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 12 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00376
실시예 256
5-{[7-플루오로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로- 2H-스피로(시클로펜탄-1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
3-{(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
실시예 3에서의 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알의 합성과 유사하게, 2,6-디플루오로아니솔 및 시클로펜탄카르보니트릴로부터 출발하여 3-{(3-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-펜탄알을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00377
5-{[7-플루오로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로펜탄-1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 10과 유사하게, 3-{(3-플루오로-2-메톡시페닐)시클로부틸}-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 350 g 및 5-아미노-퀴놀린-2(1H)-온 190 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3과 유사하게, 티타늄 테트라클로라이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 5.25 ml와 이민을 반응시켜, 표제 화합물 193 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00378
실시예 257
5-{[3,8-디히드록시-7-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피 로(시클로펜탄-1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
실시예 3과 유사하게, 실온에서 BBr3 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 0.25 ml와 5-{[7-플루오로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로펜탄-1,1'-나프탈렌-4-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 60 mg으로부터 출발하여 표제 화합물 17 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00379
실시예 258
5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 10과 유사하게, 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 1.0 g 및 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 560 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 보론 트리브로마이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 10 ml와 형성된 이민을 반응시켜, 표제 화합물 45 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00380
실시예 259 및 260
(-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 및
(+)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
(+/-)-5-{[2,5-디히드록시-4,4-디메틸-7-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온의 분리
키랄 지지체 (키랄팩 AD®, 다이셀 컴파니) 상에서 헥산/에탄올 (90:10, vvv)로 크로마토그래피하여 거울상이성질체 혼합물을 분리하였다. 따라서, (-)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 451, [α]D -34.6°(c = 1.3, CHCl3) 및 (+)-거울상이성질체: MS (EI): M+ = 451 , [α]D +35.4°(c = 1.3, CHCl3)를 얻었다.
실시예 261 및 262
5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 B 및
5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온, 부분입체이성질체 A
실시예 10과 유사하게, 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 800 mg 및 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 380 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 실시예 3에서와 같이, 보론 트리브로마이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) 3.4 ml와 형성된 이민을 반응시켜, 분획물 A로서 5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온의 부분입체이성질체 B 37 mg 및 분획물 B로서 5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온의 부분입체이성질체 A 11 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00381
실시예 263
5-{[7-클로로-3,8-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로헥산-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
3-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로헥실]-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판알
3-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로헥실]-2-옥소프로피온산 (상응하는 출발물질로부터 출발, WO 98/54159에 기재된 설명에 따라서 이 혼합물을 유사하게 제조함) 9.57 g (30.79 mmol)을 에탄올 191 ml 및 진한 황산 3.34 ml와 혼합하였다. 5시간 동안 환류시킨 이후, 배치를 건조 상태가 될 때까지 회전시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 500 ml와 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시 켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 에스테르 7.07 g (67.8％)을 얻었다.
에틸-3-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로헥실]-2-옥소프로피오네이트 7.07 g (20.87 mmol)을 테트라히드로푸란 33 ml에 용해시키고, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 3.56 g (25.04 mmol)과 혼합하였다. 테트라부틸암모늄 플로라이드 51.1 mg을 첨가한 이후, 배치를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고, 물 및 이후 염수로 세척하였다. 통상적인 후처리 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 단리된 생성물 5.71 g (60.4％)을 테트라부틸암모늄 플로라이드 3.98 g (12.61 mmol)과 테트라히드로푸란 70 ml 중 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합한 이후, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 통상적인 후처리 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물인 에틸-2-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로헥실메틸]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로피오네이트 2.63 g (51.1％)이 단리되었다.
상기 기재된 에스테르 1.59 g (3.89 mmol)을 디에틸 에테르 14 ml에 용해시키고, 0℃에서 소량씩 리튬 알루미늄 하이드라이드 110.7 mg (2.92 mmol)과 혼합하였다. 0 내지 5℃ 사이에서 2시간 동안 교반한 이후, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 수성 상을 반복하여 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 알데히드 2/3 및 에스테르 1/3로 구성된 혼합물 750 mg (52.8％)을 얻었다.
5-{2-[1-(3- 클로로 -2- 메톡시페닐 )- 시클로헥실메틸 ]-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-프로필리덴아미노}-1H-퀴놀린-2-온
상기 단락에서 기재된 알데히드 375 mg (0.683 mmol, 또한 에스테르)을 3시간 동안 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 109.4 mg (0.683 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로필레이트 388.3 mg (1.366 mmol)과 크실렌 3.6 ml 중 환류시켰다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 혼합물을 익스트레루트에 첨가하고, 디클로로메탄 100 ml로 용리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 에스테르 145 mg 이외에, 목적 이민 231.6 mg (알데히드 함량에 대하여 66.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00382
5-{[7-클로로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로헥산-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
상기 기재된 이민 151.6 mg (0.299 mmol)을 디클로로메탄 2.8 ml에 용해시켰다. -15℃에서 티타늄 테트라클로라이드 1.96 ml (1.796 mmol)를 적가한 이후, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 플래시마스터 상 에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 67.9 mg (44.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00383
5-{[7-클로로-3,8-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로헥산-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
상기 단락에 기재된 시클릭 에테르 65.9 mg (0.13 mmol)을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M) 2.6 ml와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. -5℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨을 통해 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후 남아있는 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 페놀 51.3 mg (80.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00384
실시예 264
5-{[7-클로로-3,8-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로헥산-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-2H-이소퀴놀린-1-온
5-{[7-클로로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로헥산-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-2H-이소퀴놀린-1-온
이민 (상응하는 출발 물질을 사용하여, 실시예 263에 기재된 설명에 따라서 제조됨) 149.7 mg (0.295 mmol)을 티타늄 테트라클로라이드 1.93 ml (1.772 mmol) 로 고리화하였다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 34.9 mg (23.3％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00385
5-{[7- 클로로 -3,8-디히드록시-3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-스피로(시클로헥산-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 263에 기재된 것과 같이 상기 기재된 에테르 26.8 mg (0.053 mmol)을 에테르 분해시켰다. 통상적인 방법으로 반응을 수행하고, 크로마토그래피한 이후, 목적 페놀 13.5 g (51.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00386
실시예 265
7'- 클로로 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -8'- 메톡시 -3'-( 트리플루오로메틸 )- 스피로 [시클로헥산-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
티타늄(IV) 클로라이드 1.61 ml (1.488 mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄 2.4 ml에 용해된 상응하는 이민 129.8 mg (0.248 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. -20 내지 +5℃ 사이의 온도 범위에서 1시간 30분 동안 교반한 이후, 배치를 평소와 같이 후처리하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 11.4 mg (8.8％)이 단리되었다.
MS (CI): 524 (100％)
실시예 266
5-{[7-클로로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로프로필-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
3-[1-(3- 클로로 -2- 메톡시페닐 )- 시클로프로필 ]-2-히드록시-2-( 트리플루오로메틸 )프로판알
3-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피온산 (상응하는 출발 물질로부터 출발함, WO 98/54159에 기재된 설명에 따라서 이 화합물을 유사하게 제조함) 15.12 g (56.27 mmol)을 에탄올 350 ml 및 진한 황산 6.3 ml와 혼합하였다. 5시간 동안 환류시킨 이후, 배치를 건조상태가 될 때까지 회전시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 700 ml와 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 에스테르 12.36 g (74％)을 얻었다.
에틸-3-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피오네이트 6.18 g (20.83 mmol)을 테트라히드로푸란 33 ml에 용해시키고, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 3.55 g (24.99 mmol)과 혼합하였다. 테트라부틸암모늄 플로라이드 51 mg을 첨가한 이후, 배치를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에 테르로 희석시키고, 물 및 이후 염수로 1회 세척하였다. 통상적인 후처리 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 단리된 생성물 5.65 g (66.4％)을 테트라부틸암모늄 플로라이드 4.34 g (13.75 mmol)과 테트라히드로푸란 76 ml 중 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합한 이후, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 통상적인 후처리 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물인 에틸-2-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로프로필메틸]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로피오네이트 2.39 g (47.4％)이 단리되었다.
상기 기재된 에스테르 0.850 mg (2.32 mmol)을 디에틸 에테르 8 ml에 용해시키고, 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 66 mg (1.74 mmol)과 소량씩 첨가하였다. 0 내지 5℃ 사이에서 2시간 동안 교반한 이후, 포화 중탄산나트륨 용액 2.7 ml를 한방울씩 조심스럽게 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 수성 상을 반복적으로 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 알데히드 2/3 및 에스테르 1/3으로 구성된 혼합물 490 mg (65.5％)을 얻었다.
5-{2-[1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-시클로프로필메틸]-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필리덴아미노}-1H-퀴놀린-2-온
(에스테르와의 혼합물로서) 상기 단락에 기재된 알데히드 490 mg (0.972 mmol)을 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 155.7 mg (0.972 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로 필레이트 552.6 mg (1.944 mmol)과 크실렌 5.1 ml 중 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 10분 동안 격렬히 교반한 이후, 혼합물을 익스트레루트에 첨가하고, 디클로로메탄 200 ml로 용리시켰다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 에스테르 93.9 mg 이외에, 목적 이민 312.8 mg (알데히드 함량에 대하여 69.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00387
5-{[7-클로로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로프로판-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
상기 기재된 이민 232.8 mg (0.501 mmol)을 디클로로메탄 4.7 ml에 용해시켰다. 티타늄 테트라클로라이드 3.3 ml (3.009 mmol)를 -20℃에서 한방울씩 첨가한 이후, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 111.8 mg (48％)를 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00388
실시예 267
5-{[7-클로로-3,8-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로 (시클로프로판-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-2H-이소퀴놀린-1-온
5-{[7-클로로-3-히드록시-8-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로프로판-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-2H-이소퀴놀린-1-온
디클로로메탄 2.3 ml에 용해된 이민 (상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 263에 기재된 설명에 따라서 제조함) 113.8 mg (0.245 mmol)을 티타늄 테트라클로라이드 1.6 ml (1.472 mmol)로 고리화하였다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 36.8 mg (32.3％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00389
5-{[7-클로로-3,8-디히드록시-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-스피로(시클로프로판-1,1'-나프탈렌-4-일)]아미노}-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 263에 기재된 것과 같이, 상기 기재된 에테르 22.7 mg (0.049 mmol)을 에테르 분해하였다. 통상적인 방법으로 반응을 수행하고, 크로마토그래피한 이후, 목적 페놀 10.9 mg (45.5％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00390
실시예 268
7'-클로로-4'-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-3',4'-디히드로-3'-(트리플루오로메틸)스피로[시클로프로판-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'-디올
7'-클로로-4'-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-3',4'-디히드로- 8'-메톡시-3'-(트리플루오로메틸)-스피로[시클로프로판-1,1'(2'H)-나프탈렌]-3'-올
티타늄(IV) 클로라이드 1.64 ml (1.512 mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄 2.4 ml에 용해된 상응하는 이민 121.3 mg (0.252 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. -20℃ 내지 +5℃ 사이의 온도 범위에서 1시간 30분 동안 교반한 이후, 배치를 평소와 같이 후처리하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 (약간 오염됨) 7.4 mg (6.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00391
7'- 클로로 -4'-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-3',4'- 디히드로 -3'-( 트리플루오로메틸 ) 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'(2'H)-나프탈렌]-3',8'- 디올
상응하는 이민 40 mg (0.083 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1M 용액 1.1 ml와 혼합하였다. 이 온도에서 45분 동안 교반한 이후, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 페놀 15 mg (38.6％)을 얻었다.
MS (CI): 468 (100％)
실시예 269
[6-히드록시-1- 메톡시 -8,8-디메틸-5-(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5- 일아미 노 )-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]- 아세토니트릴
메틸-2-메톡시-3-메틸벤조에이트 (RS 2690 F2)
탄산칼륨 199.9 g (1.45 mol)을 디메틸포름아미드 1.5 l에 도입하였다. 실온에서, 디메틸포름아미드 250 ml에 용해된 2-히드록시-3-메틸벤조산 100 g (657.29 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 30분 동안 교반한 이후, 메틸 요오다이드 90 ml를 한방울씩 첨가하고, 배치를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 건조 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 70.21 g (59.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00392
2-(2-메톡시-3-메틸페닐)-프로판-2-올
테트라히드로푸란 640 ml에 용해된 메틸-2-메톡시-3-메틸벤조에이트 70.21 g (389.64 mmol)을 디에틸 에테르 (3M) 중 메틸 마그네슘 브로마이드 311.7 ml에 한방울씩 첨가하였다. 이 경우에서, 반응 혼합물을 약 48℃까지 가열하였다. 배치를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 포화 염화암모늄 용액 약 1.5 l를 한방울씩 바로 첨가하고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 조질 형태로 추가로 혼입되는 목적 화합 물 71.37 g (> 100％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00393
에틸-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트
2-(2-메톡시-3-메틸페닐)-프로판-2-올 71.37 g (395.96 mmol) 및 2-트리메틸실라닐옥시아크릴산 에틸 에스테르 149 g (791.92 mmol)을 디클로로메탄 1.1 l에 도입하였다. -78℃에서, 사염화주석 44.8 ml (379.91 mmol)를 한방울씩 첨가하고, 이후 배치를 이러한 낮은 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반-농축 탄산칼륨 용액 1.4 l를 한방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 배치를 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 용액을 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 여러회 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 45.81 g (41.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00394
에틸-2-히드록시-4-(2- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 펜타노에이트
에틸-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 20 g (71.90 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 12.3 g (86.28 mmol)을 테트라히드로푸란 117 ml에 도입하였다. 실온에서, 테트라부틸암모늄 플로라이드 180 mg을 첨가하였다 (약 35℃로 가열함). 밤새 교반한 이후, 테트라부틸암모늄 플로라이드 22.7 g (71.90 mmol)를 첨가하고, 배치를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 희석한 이후, 유기 상을 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 16.33 g (65.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00395
4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
상기 기재된 에스테르 16.33 g (46.88 mmol)을 디에틸 에테르 160 ml에 용해시키고, 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.56 g (93.76 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 실온에서 주말 동안 교반한 이후, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 이후 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 영매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 디올 10.76 g (74.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00396
4-(3-브로모메틸-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄-1,2-디올
4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올 3 g (9.79 mmol)을 사염화탄소 22 ml에 용해시키고, NBS 1.91 g (10.60 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 5 mg과 혼합하고, 24시간 동안 환류시켰다. 숙신이미드를 유리 섬유 필터로 여과 제거한 이후, 디클로로메탄으로 재세척하고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물 (5.42 g > 100％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
[2- 메톡시 -3-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 히드록시메틸 -1,1- 디메틸부틸 )페닐]-아세토니트릴
상기 기재된 브로마이드 화합물 5.42 g (14.07 mmol)을 디메틸포름아미드 및 물 (14 및 10.5 ml)로 구성된 혼합물 중 시안화칼륨 1.37 g (14.07 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 이후 용매를 회전시켜 제거하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후 목적 화합물 2.6 g (55.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00397
[2-메톡시-3-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-포르밀-1,1-디메틸부틸)페닐]아세토니트릴
옥살릴 클로라이드 0.26 ml (2.99 mmol)을 디클로로메탄 6.6 ml 중 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 1.2 ml에 용해된 디메틸 술폭시드 0.42 ml (5.98 mmol)를 적가한 이후, 10분 더 교반하고, 이후 디클로로메탄 2.6 ml 중 [2-메톡시-3-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-히드록시메틸-1,1-디메틸부틸)페닐]아세토니트릴 900 mg (2.72 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 이후, 트리에틸아민 1.88 ml (13.58 mmol)를 한방울씩 첨가하고, 배치를 실온이 되도 록 하였으며, 이후 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 물과 혼합한 이후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1％ 황산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 알데히드 599.4 mg (67.1％)이 남는다.
Figure 112006024432308-PCT00398
{2- 메톡시 -3-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-1,1-디메틸-3-[(2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일이미노)-메틸]-부틸)-페닐}아세토니트릴
크실렌 3.4 ml 중 상기 기재된 알데히드 200 mg (0.607 mmol)을 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 97.3 mg (0.607 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로필레이트 345.1 mg (1.214 mmol)과 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 이후, 염수 용액과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 격렬히 교반한 이후, 배치를 익스트레루트에 첨가하고, 디클로로메탄 200 ml로 용리시켰다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 이민 228.7 mg (79.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00399
[6-히드록시-1-메톡시-8,8-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미 노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일]-아세토니트릴
이민 141.2 mg (0.299 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1M 용액 4.5 ml와 혼합하고, 4시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 첨가한 이후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 8 mg (5.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00400
실시예 270
[5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-히드록시-1-메톡시-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일]-아세토니트릴
{2-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5일-이미노메틸)-3-히드록시-1,1-디메틸부틸]페닐}아세토니트릴
실시예 269에 기재된 알데히드 200 mg (0.61 mmol)을 3시간 동안 크실렌 3.4 ml 중 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 107.5 mg (0.61 mmol) 및 티타늄 테트라클로라이드 345.1 mg (1.214 mmol)과 환류시켰다. 통상적인 후처리 및 크로마토 그래피 이후, 목적 이민 129.5 mg (43.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00401
[5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-히드록시-1-메톡시-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일]-아세토니트릴
상기 기재된 이민 100.9 mg (0.21 mmol)을 고리화하고, 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1M 용액 3.1 ml와 평소와 같이 후처리 하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 및 후속적인 플레이트 분리 이후, 목적 화합물 7.5 mg (7.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00402
실시예 271
1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,6-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
2-히드록시-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
실시예 269에 기재된 4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올 2 g (6.53 mmol)을 이 실시예에서의 기재와 유사하게 스원에 따라서 알데히드로 산화시켰다. 통상적인 후처리 및 플래시마스터 상에서의 정제 이후, 목적 알데히드 1.20 g (60.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00403
1,1,1- 트리플루오로 -2-[(7- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일이미노 )- 메틸 ]-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올
기재된 알데히드 150 mg (0.493 mmol)을 반응시켜 크실렌 2.5 ml 중 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 87.3 mg (0.493 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 280.3 mg (0.986 mmol)과 이미 여러회 기재된 바와 같이, 평소와 같이 이민을 형성하였다. 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 174.9 mg (76.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00404
1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,6-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
상기 기재된 이민 174.9 mg (0.377 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드로 고리화하였다. 이미 여러회 기재된 것과 같이, 반응의 실행, 후처리 및 크로마토그래피를 수행하였다. 목적 화합물 159.7 mg (91.3％)을 부분입체이성질체 혼합물로서 9:1의 비로 단리시켰다 (주요 부분입체이성질체에 대한 NMR 데이터).
Figure 112006024432308-PCT00405
실시예 272
1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,6-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
1,1,1-트리플루오로-2-[(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸]-4-(2-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올
기재된 알데히드 150 mg (0.493 mmol)을 반응시켜 크실렌 2.5 ml 중 5-아미노-7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 96.2 mg (0.493 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 280.3 mg (0.986 mmol)과 이미 여러회 기재된 것과 같이, 평소와 같이 이민을 형성하였다. 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 155.5 mg (65.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00406
1-(7,8- 디플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-5- 메톡시 -4,4,6- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-올
이전에 기재된 이민 155.5 mg (0.323 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드로 고리화하였다. 이미 여러회 기재된 것과 같이, 반응의 실행, 후처리 및 크로마토그래피를 수행하였다. 목적 화합물 101.6 mg (65.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00407
실시예 273
5-[2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 ]-2- 메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
3-메톡시벤질 시아나이드 50 g (339.72 mmol)을 DMF 530 ml에 용해시키고, 메틸 요오다이드 96.4 g (6792.4 mmol)과 혼합하였다. 0℃로 냉각시킨 이후, NaH (55％ 현탁액) 21.5 g (492.2 mmol)을 4시간 이내에 반응 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 실온에서 18시간 이후, 배치를 빙수 700 ml에 붓고, 각각 디에틸 에테르 500 ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조한 이후, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전식 증발기에서 회전시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 48.9 g (82.2％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00408
2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로판알
상기 기재된 니트릴 25 g (142.67 mmol)을 톨루엔 570 ml에 용해시켰다. 톨루엔 중 DIBAH 1.2 몰 용액 178 ml를 -65 내지 -60℃에서 75분 내에 한방울씩 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 이후, 20％ L-(+)-타르타르산 용액 815 ml의 적가를 시작하였다. 150 ml 이후, 온도가 -10℃로 증가하였다. 타르타르산 용액의 나머지를 재빨리 첨가하고, 배치를 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 디에틸 에테르 600 ml와 2회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수와 진탕하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 얻어진 잔류물 (25.1 g = 98.8％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00409
에틸-E-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트
포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 33.6 g (114.3 mmol)을 테트라히드로푸란 148 ml에 도입하였다. 0℃에서, THF/헵탄/에틸벤젠 중 LDA 2M 용액 79.7 ml를 한방울씩 첨가하였다 (1시간 30분). 1시간 동안 교반한 이후, 테트라히드로푸란 130 ml에 용해된 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로판알 24.3 g (136.34 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 5일 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 묽은 암모늄 클로라이드 용액 250 ml에 붓고, 각각 디에틸 에테르 400 ml와 2회 혼합하였다. 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 27.2 g (80.4％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00410
에틸-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜타노에이트
에틸-E-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 27.2 g (109.5 mmol)을 에틸 아세테이트 293 ml 중 탄소상 팔라듐 (10％) 2.72 g과 혼합하고, 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유리 섬유 필터를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 증발에 의한 농축 이후 남아있는 잔류물 (27.2 g = 99.2％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00411
에틸-4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜타노에이트
에틸-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜타노에이트 27.2 g (108.65 mmol)을 테트라히드로푸란 380 ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 -70℃ 내지 -65℃로 냉각시켰다. 2시간 이내에, 톨루엔 중 칼륨-비스-(트리메틸실릴아미드) 0.5 몰 용액 304 ml를 한방울씩 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 -70℃에서 75분 더 교반하였다. 테트라히드로푸란 380 ml에 용해된 데이비스 시약 39.7 g (152.11 mmol)을 90분 이내에 한방울씩 바로 첨가하였다. -70℃에서 2시간 동안 교반한 이후, 포화 염화암모늄 용액 195 ml를 한방울씩 서서히 첨가하고, 냉조를 제거하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 디에틸 에테르로 추출한 이후 (각각 800 ml로 2회), 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 평소와 같이 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 20.9 g (72.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00412
에틸-4-(3- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2- 옥소펜타노에이트
에틸 4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-펜타노에이트 2019 g (78.47 mmol)을 디클로로메탄 820 ml에 용해시키고, 디메틸 술폭시드 273 ml와 혼합하였다. 트리에틸아민 39.7 g (392.36 mmol)을 첨가한 이후, 배치를 SO3/피리딘 착물 31.2 g (196.18 mmol)과 소량씩 첨가하고, 이후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기에서 디클로로메탄 약 400 ml를 배출시켰다. 이후, 반응 혼합물을 약간 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 312 ml와 혼합하고, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 디에틸 에테르로 2회 추출한 이후 (각각 800 ml), 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후 남는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 15.59 g (75.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00413
에틸-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-(트리메틸실릴옥시)-펜타노에이트
에틸-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 15.59 g (58.98 mmol)을 테트라히드로푸란 96 ml에 용해시키고, 0℃에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 10.1 g (70.78 mmol)과 혼합하였다. 테트라부틸암모늄 플로라이드 144.5 mg을 첨 가한 이후, 0 내지 5℃에서 2시간 45분 동안 교반하였다. 배치를 빙수 150 ml에 첨가하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고 (각각 300 ml), 합쳐진 유기 추출물을 평소와 같이 처리하였다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 생성물 (오염됨) 17.10 g (71.3％)이 단리되고, 이에 따라 다음 단계로 혼입하였다.
4-(3- 메톡시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄-1,2- 디올
rac-에틸-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-(트리메틸실릴옥시)-펜타노에이트 6.77 g (16.65 mmol)을 디에틸 에테르 61 ml에 용해시키고, 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.26 g (33.31 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 한시간 동안, 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 가수분해를 위하여, 혼합물을 빙조에서 냉각시키면서 포화 NaHCO3 용액 30 ml와 조금씩 혼합하였다. 이것을 빙조에서 냉각시키면서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 침전물을 흡인 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 트리메틸실릴기가 부분적으로 1차 히드록시기 및 부분적으로 2차 히드록시기에 있는 혼합물 5.64 g (71.2％)이 단리되었다. 이후 혼합물 (5.64 g)을 추가적인 정제 없이 테트라히드로푸란 72 ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트 4 g (12.79 mmol)과 혼합하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 각각 디에틸 에테르 150 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척한 이후, 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거하였다. 조생성물 (5.8 g)을 다른 실시된 배치 (공급 원료 7.97 g, 조생성물의 수득량 10.4 g)와 함께 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 디올 10.07 g을 배치 모두로부터 단리시켰다.
Figure 112006024432308-PCT00414
4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알
상기 기재된 디올 10.07 g (34.45 mmol)을 이미 여러회 기재된 것과 같이 스원에 따라서 상응하는 알데히드로 산화시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 7.16 g (71.6％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00415
5-[4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노)-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
상기 기재된 4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 300 mg (1.033 mmol)을 반응시켜 5-아미노-2-메틸-2H-프탈라진-1-온 180.9 mg (1.033 mmol)과 이민을 형성하였다. 반응, 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 목 적 이민 318.2 mg (68.8％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00416
5-(2-히드록시-6-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
실시예 146에 기재된 것과 같이, 이민 100 mg (0.223 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드로 고리화시켰다. 주로 부분입체이성질체 혼합물로서, 목적 화합물 43.4 mg (43.4％)이 단리되었다.
MS (ES+): 448 (100％)
5-[2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일아미노]-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
실시예 146에 기재된 것과 같이, 상기 단락에 기재된 에테르 37 mg (0.082 mmol)을 보론 트리브로마이드와 반응시켰다. 반응 및 통상적인 후처리를 실시한 이후, 주로 부분입체이성질체 혼합물로서 목적 화합물 20.9 mg (58.4％)을 얻었다.
MS (ES+): 434 (100％)
실시예 274
1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,6- 디올
4-(3-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-{[8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일 이미노]-메틸}-4-메틸-펜탄-2-올
실시예 146에 기재된 것과 같이, 4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 400 mg (1.722 mmol)을 반응시켜 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 305.1 mg (1.722 mmol)과 이민을 형성하였다. 크로마토그래피 이후, 목적 이민 494.4 mg (79.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00417
1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 ( AM 2016)
실시예 146에 기재된 것과 같이, 이민 150 mg (0.347 mmol)을 티타늄 테트라클로라이드 1 ml와 0℃에서 디클로로메탄 2.5 ml 중 고리화시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄) 이후, 목적 화합물 87.1 mg (58.1％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00418
1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
4-(3-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-{[8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노]-메틸}-4-메틸펜탄-2-올 60 mg (0.133 mmol)을 빙조에서 냉각시키면서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1M 용액 1.3 ml와 혼합하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 얼음과 혼합하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 pH 가 8이 될 때까지 조금씩 첨가하였다. 냉조를 제거하고, 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 이후 염수로 세척하였다. 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 궁극적으로, 목적 화합물 19.5 mg (33.5％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00419
실시예 275
5-(2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 )-2H-이소퀴놀린-1-온
5-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온
이미 여러회 기재된 것과 같이, 4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 271 mg (0.936 mmol)을 반응시켜 5-아미노-2H-이소퀴놀린-1-온 150 mg (0.936 mmol)과 이민을 형성하였다. 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 341.1 mg (84.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00420
5-(2-히드록시-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 274에 기재된 것과 같이, 상기 기재된 이민 150 mg (0.347 mmol)을 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드로 목적 화합물에 고리화하였다. 크로마토그래피 이후, 18.8 mg (12.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00421
5-(2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
실시예 274에 기재된 것과 같이, 이전에 기재된 이민 90 mg (0.208 mmol)을 보론 트리브로마이드와 직접 자유 페놀에 고리화하였다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 부분입체이성질체 혼합물로서 목적 화합물 53.8 mg (61.7％)을 3:2 비율로 얻었다.
MS (ES+): 419 (100％)
실시예 276
5-(2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
5-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴아미노]-1H-퀴놀린-2-온
이미 여러회 기재된 것과 같이, 4-(3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 300 mg (1.033 mmol)을 반응시켜 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 165.4 mg (1.033 mmol)과 이민을 형성하였다. 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 414.3 mg (92.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00422
5-(2-히드록시-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1- 일아미노 )-1H-퀴놀린-2-온
이전에 기재된 이민 150 mg (0.347 mmol)을 실시예 274에 기재된 것과 같이 디클로로메탄 중 티타늄 테트라클로라이드와 목적 화합물에 고리화하였다. 크로마토그래피 이후, 부분입체이성질체 A 35.8 mg (23.8％) 및 추가로 부분입체이성질체 혼합물로서 14.3 mg (9.5％)이 단리되었다. 분광 데이타는 순수한 부분입체이성질체에 관한 것이다.
Figure 112006024432308-PCT00423
5-(2,6-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-1H-퀴놀린-2-온
실시예 274에 기재된 것과 같이, 이전에 기재된 이민 90 mg (0.208 mmol)을 보론 트리브로마이드와 직접 자유 페놀에 고리화하였다. 통상적인 후처리 및 크로마토그래피 이후, 부분입체이성질체 혼합물로서 목적 화합물 37.6 mg (43.1％)을 4:1의 비율로 얻었다.
MS (ES+): 419 (100％)
실시예 277
7-플루오로-1-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
4- 브로모메틸 -1- 플루오로 -2- 메톡시벤젠
2-플루오로-5-메틸아니솔 41.7 g (297.54 mmol)을 사염화탄소 945 ml 중 N-브로모숙신이미드 59.9 g (327.48 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 145 mg와 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물 (72.85 g > 100％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
(4-플루오로-3-메톡시페닐)-아세토니트릴
디메틸포름아미드 330 ml 및 물 209 ml로 구성된 혼합물 중 이전에 기재된 브로마이드 화합물 72.85 g을 첨가하였다. 실온에서 시안화칼륨 32.5 g (498.86 mmol)을 첨가한 이후 (약간 가온), 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 이후 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 니트릴 33.34 g (61.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00424
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로피오니트릴
(4-플루오로-3-메톡시페닐)-아세토니트릴 16.67 g (100.93 mmol)을 메틸 요오다이드 30.1 g (211.96 mmol)과 디메틸포름아미드 158 ml에 도입하였다. 0℃에서, 55-60％ 수소화나트륨 현탁액 8.50 g (211.96 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이후 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 건조시키고, 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 5.11 g (26.2％) 및 재알킬화된 모노메틸 화합물 6.18 g이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00425
2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로피온알데히드
구체적으로는 이전 실시예 몇몇에서 기재된 것과 같이, 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸프로피오니트릴 9.37 g (48.50 mmol)을 -78℃에서 톨루엔 중 DIBAL 1.2 M 용액 39.98 ml (72.48 mmol)로 환원시켰다. 가수분해를 위해, 이소프로판올 및 타르타르산을 사용하였다. 출발 물질 1/3 및 목적 알데히드 2/3로 구성된 혼합물 9.31 g이 단리되었다. 이 혼합물을 -78℃에서 다시 DIBAL 반응시키고, 후처리 이후 니트릴, 알데히드 및 상응하는 알콜로 구성된 혼합물 (9.18 g)을 제조하였다. 이 혼합물을 추가 시간동안 -10 내지 0℃의 온도에서 DIBAL로 환원시켰 다. 이소프로판올로 가수분해 한 이후, 목적 알데히드 1.45 g 및 상응하는 알콜 5.68 g이 단리되었다. 이 알콜을 이미 여러회 기재된 것과 같이 스원 조건 하에서 알데히드로 산화시켰다. 통상적인 후처리 및 정제 이후, 목적 알데히드 5.09 g이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00426
에틸-(E)-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트
트리에틸포스포노아세테이트 6.10 g (27.23 mmol)을 테트라히드로푸란 16.5 ml에 용해시켰다. 0℃에서, LDA 14.9 ml (29.12 mmol)를 한방울씩 첨가하고, 배치를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 기재된 알데히드 5.34 g (27.22 mmol)을 적가한 이후, 테트라히드로푸란 16.5 ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서, 물을 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 10분 동안 격렬하게 교반하고, 이후 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 5.75 g (79.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00427
에틸-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜타노에이트
에틸-(E)-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 5.75 g (21.59 mmol)을 Pd/C (10％) 307.3 mg을 사용하여 에탄올 80 ml 중 수소 분위기에 서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 흡인 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 추가로 조질 형태로 혼입되는, 목적 화합물 5.69 g (98.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00428
에틸-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜타노에이트
실시예 273에 기재된 것과 같이, 에틸-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸펜타노에이트 5.69 g (21.21 mmol)을 데이비스 시약 7.76 g (26.70 mmol)과 반응시켰다. 후처리 및 본원에서 기재된 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 2.98 g (49.5％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00429
에틸-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트
에틸-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸펜타노에이트 2.78 g (9.78 mmol)을 실시예 273에서와 같이, 디클로로메탄 중 SO3/Py와 상응하는 α-케토에스테르로 산화시켰다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 2.48 g (89.9％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00430
4-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸페닐 -2-( 트리플루오로메틸 )- 펜탄알
에틸-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 2.48 g (8.79 mmol)을 실시예 273에 기재된, 루퍼트 시약과의 트리플루오로메틸화, 리튬 알루미늄 하이드라이드과 에스테르의 알콜로의 환원 및 후속적인 알콜의 산화의 순서를 통해 스원에 따라서 알데히드로 전환시켰다. 궁극적으로, 3단계에 걸쳐 목적 알데히드 382.3 mg이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00431
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일이미노)-메틸]-4-메틸펜탄-2-올
상기 여러회 기재된 것과 같이, 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸페닐-2-(트리플루오로메틸)-펜탄알 127.4 mg (0.413 mmol)을 반응시켜 크실렌 2.2 ml 중 8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 73.2 mg (0.413 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로필레이트 235.1 mg (0.827 mmol)과 상응하는 이민을 형성하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 138.5 mg (71.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00432
7- 플루오로 -1-(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5- 일아미노 )-4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디올
상기 기재된 이민 20 mg (0.043 mmol)을 0℃에서 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M 용액) 0.6 ml와 반응시키고, 이에 따라 고리화 페놀로 전환하였 다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 7.1 mg (36.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00433
실시예 278
5-[7-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온
5-[4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜틸리덴아미노]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 277에 기재된 알데히드 127 mg (0.413 mmol)을 반응시켜 본원에서 기재된 5-아미노-1H-퀴놀린-2-온 66.32 mg (0.413 mmol)과 이민을 형성하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 89.2 mg (47.9％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00434
5-[7- 플루오로 -2-히드록시-6- 메톡시 -4,4-디메틸-2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온
상기 기재된 이민 89.2 mg (0.198 mmol)을 반응시켜 티타늄 테트라클로라이드 1.3 ml (1.188 mmol)과 디클로로메탄 1.9 ml 중 시클릭 에테르를 형성하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, 목적 화합물 5.7 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00435
실시예 279
6-플루오로-1-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-4-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
Figure 112006024432308-PCT00436
실시예 280 및 281
5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 A 및
5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온, 부분입체이성질체 B
실시예 10과 유사하게, 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 800 mg 및 5-아미노-퀴놀린-2(1H)-온 348 mg으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. 보론 트리브로마이드 용액 (디클로로메탄 중 1 M) l7.9 ml와 이민 800 ml의 반응에 의해 5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온의 부분입체이성질체 (분획물 A) 16 mg 및 5-{[7-브로모-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린- 2(1H)-온의 부분입체이성질체 B (분획물 B) 79 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00437
Figure 112006024432308-PCT00438
실시예 282
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
5-(6-클로로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 75 mg (0.166 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 1.3 ml에 용해시키고, 실시예 160에 기재된 것과 같이, 시안화나트륨 16.27 mg (0.332 mmol) 및 니켈(II) 브로마이드 36.27 mg (0.166 mmol)과 마이크로웨이브에서 반응시켰다. 블랙 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 세척한 이후, 여액 또한 추가로 에틸 아세테이트 60 ml와 혼합하였다. 이것을 물 및 염수와 진탕하였다. 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 상에서 크로마토그래피하였다 (아민 플레이트; 이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 목적 니트릴 16.2 mg (22.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00439
실시예 283
rac -5-{[6- 플루오로 -2,5-디히드록시-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
5-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-3-니트로벤조산 30 g (165.6 mmol)을 메탄올 150 ml에 첨가하고, 진한 황산 2.9 ml를 첨가한 이후, 2일 동안 환류시켰다. 냉각 이후, 결정물 (22.55 g = 79％)을 흡인 제거하고, 다음 단계로 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00440
2-(브로모메틸)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 25.55 g (130.9 mmol)을 사염화탄소 300 ml에 첨가하고, N-브로모숙신이미드 25.6 g (141.7 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 62.8 mg과 혼합하였다. 7일 동안 환류 시킨 이후, 냉각 이후에 숙신이미드를 흡인 제거하고, 이후 여액을 건조 상태가 될 때까지 회전시켰다. 조질 형태로 다음 단계에 혼입되는 목적 화합물이 남았다.
Figure 112006024432308-PCT00441
5-니트로이소쿠마린
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 16.4 g (84.03 mmol)을 130℃에서 12시간 동안 디메틸포름아미드 85 ml 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 26.8 g (225.1 mmol)과 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 배출하고, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 포화 NaCl 용액으로 세척 한 이후, 유기 상을 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 8.73 g (54.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00442
5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온
5-니트로이소쿠마린 2.51 g (13.13 mmol)을 에탄올 100 ml에 첨가하였다. 오토클레이브에서 암모니아를 가압하였다. 생성물을 침전시키고, 흡인 제거하였다. 목적 화합물 1.98 g (79.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00443
5-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온
5-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 268.3 mg (1.51 mmol)을 에탄올 14 ml 및 테트라히드로푸란 5.4 ml 중 염화암모늄 376.5 mg 및 물 2.6 ml에 첨가하였다. 아연 분말 1.23 g을 소량씩 첨가한 이후 (30 내지 35℃로 가열), 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 재세척하였다. 여액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 이후, 유기 상을 평소와 같이 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시켜 제거하여 목적 아민 196.5 mg (88.1％)을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00444
2-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
2,6-디플루오로-3-메틸아니솔 14.48 g (91.56 mmol)을 톨루엔 800 ml에 용해시켰다. 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸 디실아지드 0.5 몰 용액 272.2 ml (137.35 mmol)를 첨가한 이후, 이소부티로니트릴 25.31 g (366.26 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 배치를 실온에서 10일 동안 교반하고, 이후 1M HCl 용액을 첨가하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 회전 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 10.32 g (49.5％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00445
2-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판알
상기 기재된 니트릴 10.32 g (45.33 mmol)을 톨루엔 138 ml에 용해시켰다. 커버 기체 (cover gas) 하에서, 톨루엔 중 DIBAH 1.2 몰 용액 37.4 ml를 -70℃에서 한방울씩 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 이후, 이소프로판올 7.92 ml, 및 약간 교반한 이후, 10％ L-(+)-타르타르산 용액 516 ml를 한방울씩 첨가하였다. 온도를 상승시키고, 배치를 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 2회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 진탕하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 얻어진 잔류물 (11.61 g > 100％)이 여전 히 출발 물질 약 30％를 함유하기 때문에, 후처리 도중에 조건을 달리하여 1회 더 환원시켜 이소프로판올을 제거하였다. 목적 알데히드 이외에 여전히 출발 물질 및 상응하는 알콜을 함유하는 생성물 9.94 g이 단리되었다. 이 혼합물을 -20℃로 톨루엔 중 1.2 M DIBAH 용액과 다시 혼합하고, -10 내지 0℃에서 더 교반하여 균일한 화합물을 얻었다. 통상적인 후처리 및 실리카 겔 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 상에서의 크로마토그래피 이후, 궁극적으로는 상응하는 알콜 5.82 g 및 알데히드 1.50 g을 얻었다. 알콜 (5.82 g = 27.42 mmol)을 -78℃에서 스원에 따라서 알데히드로 산화시켰다. 통상적인 후처리 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 알데히드 5.22 g (90.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00446
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르
THF 중 2 몰 LDA 용액 17.1 ml를 0℃에서 무수 THF 20 ml 중 2-에톡시-포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 8.62 g (32.96 mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 이후, THF 20 ml에 용해된 2-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판알 6.72 g (31.96 mmol)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 반응 혼합물을 물 80 ml와 조심스럽게 혼합하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하 고, 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 이후 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 이외에, 출발 물질 (알데히드)도 함유하고, 다음 단계에서 분리되는 혼합물 8.74 g (84.3％)이 단리되었다.
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸펜트-2-엔산
(E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르 8.74 g (26.95 mmol)을 에탄올/물 (2:1) 중 1N NaOH 245 ml와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 회전식 증발기에서 배출하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물은 상기 기재된 반응으로부터 반응하지 않은 알데히드를 함유한다. 빙조에서 냉각시키면서 수성 상을 진한 염산으로 조심스럽게 pH 3으로 산성화하고, 각각 메틸 tert-부틸 에테르 300 ml로 3회 추출하였다. 이 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물 (6.41 g = 80.3％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다. 회수된 알데히드를 호르너 비티그 반응 및 후속적으로 비누화하는 과정을 다시 하였다. 결과적으로, (E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 목적 화합물 2.29 g을 추가로 얻었다. 화합물이 E/Z 혼합물이기 때문에 (1:1 비율이 아님), NMR 스펙트럼에서 시그날의 위치만이 나타난다.
Figure 112006024432308-PCT00447
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산
이전의 배치로부터 얻어진 (E/Z)-4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸펜트-2-엔산 8.70 g (29.36 mmol)을 1 몰 황산 139 ml 및 빙초산 13.9 ml와 혼합하고, 90℃의 배치 온도에서 2일 동안 교반하였다. 냉각 이후, 배치를 고체 탄산칼륨으로 염기성으로 만들었다 (위험, 포말). 이것을 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 TLC 모니터링 이후 버렸다. 수성 상을 진한 염산으로 산성화하고, 메틸 tert-부틸 에테르와로 3회 진탕하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 남아있는 잔류물 (6.04 g = 76.6％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00448
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 6.04 g (22.52 mmol)을 에탄올 140 ml에 용해시키고, 황산 2.5 ml와 혼합하고, 6시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 회전식 증발기에서 배출시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 300 ml와 조심스럽게 혼합하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 건 조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시킨 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 5.58 g (83.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00449
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 5.58 g (18.83 mmol)를 THF 30 ml에 용해시키고, 0℃에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 3.21 g (22.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 46.1 mg과 혼합하였다. 0 내지 5℃ 사이에서 6시간 동안 교반한 이후, 배치를 빙수에 첨가하였다. 이것을 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 7.5 g (90.8％)을 얻었다.
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르 7.5 g (17.1 mmol)을 디에틸 에테르 60 ml에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 LiAlH4 1.3 g (34.2 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 이후, 빙조에서 냉각시키면서 포화 NaHCO3 60 ml를 반응 혼합 물에 한방울씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한 이후, 유기 상을 염수와 진탕하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 디올 3.65 g (65.8％)을 얻었다.
MS (CI): 342 (100％), 181 (18％).
4-(3- 플루오로 -2- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-펜탄알
옥살릴 클로라이드 1.57 g (12.31 mmol)을 디클로로메탄 27 ml로 도입하고, -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 5.2 ml에 용해된 DMSO 1.93 g을 적가한 이후, 배치를 5분 더 교반하였다. 이후, 디클로로메탄 11.5 ml에 용해된 4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-펜탄-1,2-디올 3.65 (11.26 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 2시간 도안 교반한 이후, 배치를 트리에틸아민 6.61 ml (56.28 mmol)와 조심스럽게 혼합하였다. 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반한 이후, 물을 첨가하고, 배치를 디클로로메탄과 2회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1％ 황산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하였다. 얻어진 알데히드 2.79 g (76.9％)이 남아 추가로 조질 형태로 혼입되었다.
Figure 112006024432308-PCT00450
rac-5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루 오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 150 mg (0.465 mmol), 5-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온 74.5 mg (0.465 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 264.4 mg (0.930 mmol)을 120℃에서 5시간 동안 크실렌 2.5 ml 중 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 1회 세척하였다. 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 98.6 mg (45.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00451
rac -5-{[6- 플루오로 -2-히드록시-5- 메톡시 -4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
티타늄 테트라클로라이드 1.39 ml (1.27 mmol)를 0℃에서 전 단락에 기재된 rac-5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온 화합물 98.6 mg (0.212 mmol)에 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조한 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 플래시마스터 상 에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 63.3 mg (64.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00452
rac-5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
rac-5-{[6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온 59.7 mg (0.128 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1몰 용액 1.3 ml와 혼합하고, 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. -10℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 바로 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 배치를 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 46.5 mg (80.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00453
실시예 284
rac -5-{[6- 플루오로 -2,5-디히드록시-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
5- 아미노퀴놀린 -2(1H)-온
5-니트로퀴놀린-2(1H)-온 [Chem. Pharm. Bull. 29, 651 (1981)] 4.5 g을 반응이 완료될 때까지 수소와 상압 하에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐 450 mg의 존재 하에 에틸 아세테이트 200 ml 및 메탄올 500 ml 중 수소화하였다. 촉매를 규조토를 통한 여과 제거, 반응 용액을 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 황색 고체로서 표제 화합물 3.8 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00454
rac-5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-2(1H)-온
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 (실시예 1에 기재됨) 150 mg (0.465 mmol), 5-아미노-이소퀴놀린-2(1H)-온 74.5 mg (0.465 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 264.4 mg (0.930 mmol)을 120℃에서 5시간 동안 크실렌 2.5 ml 중 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 1회 세척하였다. 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 132.2 mg (61.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00455
rac -5-{[6- 플루오로 -2-히드록시-5- 메톡시 -4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-2(1H)-온
티타늄 테트라클로라이드 1.86 ml (1.708 mmol)를 0℃에서 이전 단락에 기재된 rac-5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오 로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-2(1H)-온 화합물 132.2 mg (0.285 mmol)에 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 106.7 mg (80.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00456
rac -5-{[6- 플루오로 -2,5-디히드록시-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-2(1H)-온
rac-5-{[6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-2(1H)-온 101.4 mg (0.218 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 보론트리브로마이드 1몰 용액 2.2 ml와 혼합하고, 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. -10℃에서 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 바로 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 배치를 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피 하였다. 목적 화합물 93.7 mg (95.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00457
실시예 285
rac -6- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2,5- 디올
5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린
물 11 ml 및 진한 염산 (37％) 1.6 ml 중 2,5-디플루오로아닐린 2.4 g (18.6 mmol)의 용액을 50℃에서, 이 온도에서 1시간 동안 미리 교반한 물 72 ml 중 클로랄 하이드레이트 3.35 g (20.25 mmol) 및 황산나트륨 21.27 g (149.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 물 19 ml 중 히드록실암모늄 클로라이드 4.09 g (58.9 mmol)의 첨가 이후, 45분 동안 125℃로 가열하고, 이 온도를 5분 동안 유지시켰다. 냉각 및 추가 시간 이후, 침전된 밝은 갈색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 중간체 생성물로서 히드록실이민 3.0 g (15.0 mmol)을 얻어, 60℃에서 진한 황산 15 ml에 소량씩 용해시켰다. 첨가가 완료된 이후, 2시간 동안 80℃로, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 용액을 얼음 100 g에 부었다. 이것을 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (0-45％)를 갖는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후, 4,7-디플루오로이사틴 1.2 g (7.1 mmol)을 얻었다. 30％ 과산화수소 1.8 ml를 1몰 수산화나트륨 용액 30 ml 중 이사틴에 10분 동안 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 0℃로 냉각시키고, 4몰 염산 5 ml를 첨가하고, 물 50 ml로 희석시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시키고, 추가적인 정제 없이 반응하는 3,6-디플루오로안트라닐산 1.27 g을 정량적으로 얻었다. 3,6-디플루오로안트라닐산을 아세트산 무수물 8 ml 중 45분 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 이후, 생성된 아세트산 및 과량의 아세트산 무수물을 진공에서 톨루엔으로 공비 제거하였다. 얼음으로 냉각시키면서 잔류물을 25％ 암모니아 용액 40 ml와 혼합하고, 72시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 희석시키고, 아세트산으로 산성화하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이에 따라 얻어진 5,8-디플루오로-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 1.03 g (5.25 mmol) 및 포스포러스 펜타클로라이드 6 g을 포스포릴 클로라이드 20 ml 중 12시간 동안 125℃로 가열하였다. 냉각 이후, 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 60 ml 및 트리에틸아민 5 ml에 용해된 4-클로로-5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 1.7 g을 정량적으로 얻었다. 탄소상 팔라듐 600 mg을 첨가하고, 상압에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 진탕하였다 (수소 흡수 480 ml). 셀라이트 상에서 여과하여 용액으로부터 촉매를 제거하고, 에탄올 100 ml로 재세척하고, 증발에 의해 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트-에탄올 (0-40％)을 갖는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이 후, 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 550 mg을 얻었다. 나트륨 아지드 890 mg (13.7 mmol)을 DMF 10 ml 중 5,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린 240 mg (1.3 mmol), 18-크라운-6 300 mg (1.13 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 125℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 생성물 52 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00458
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-[(8-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 (실시예 1에 기재됨) 150 mg (0.465 mmol), 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 83.7 mg (0.465 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 264.4 mg (0.930 mmol)을 120℃에서 5시간 동안 크실렌 2.5 ml 중 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 1회 세척하였다. 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 152.8 mg (68.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00459
rac -6- 플루오로 -1-[(8- 플루오로 -2- 메틸퀴나졸린 -5-일)아미노]-5- 메톡시 - 4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
티타늄 테트라클로라이드 2.1 ml (1.902 mmol)를 0℃에서 이전 단락에 기재된 1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-[(8-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 화합물 152.8 mg (0.317 mmol)에 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액과 0℃에서 조심스럽게 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 남아있는 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 121.8 mg (79.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00460
rac-6-플루오로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
rac-6-플루오로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 111.2 mg (0.231 mmol) 을 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1몰 용액 3.2 ml와 0℃에서 혼합하고, 이것을 0 내지 5℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 0℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 바로 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 격렬히 교반한 이후, 배치를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 66.4 mg (61.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00461
실시예 286
rac -5-{[6- 플루오로 -2,5-디히드록시-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
5-아미노-2- 메틸 - 프탈라진 -1-온
3- 브로모 -4-니트로- 프탈라이드
4-니트로프탈라이드 [Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50] 5.37 g, N-브로모숙신이미드 8.04 g 및 벤조일 퍼옥시드 196 mg을 벤조트리플로라이드 80 ml 중 환류시키고, 반응이 종료될 때까지 빛을 쬐어 가열하였다. 이것을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 여러회 세척하고, 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 고체로서 3-브로모-4-니트로-프탈라이드 7.24 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00462
5-니트로-프탈라진-1-온
히드라진 술페이트 18.25 g 및 탄산나트륨 14.88 g을 1시간 동안 100℃에서 DMF 300 ml 중 교반하였다. 이후, DMF 100 ml 중 3-브로모-4-니트로-프탈라이드 7.24 g을 첨가하고, 100℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 이후, 고체로서 5-니트로-프탈라진-1-온 2.35 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00463
2-메틸-5-니트로-프탈라진-1-온
5-니트로-프탈라진-1-온 1.6 g 및 탄산칼륨 2.31 g을 DMF 60 ml 중 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 1.1 ml를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 여러회 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 고체로서 2-메틸-5-니트로-프탈라진-1-온 1.57 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00464
5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온
2-메틸-5-니트로-프탈라진-1-온 1.57 g 및 활성탄상 팔라듐 130 mg을 에틸 아세테이트 45 ml에 현탁하고, 상압하에서 수소로 수소화하였다. 이것을 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 고체로서 5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온 1.26 g을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00465
rac-5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루 오로메틸)펜틸리덴]아미노}2-메틸-프탈라지논-1-온
rac-4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 400 mg (1.241 mmol), 5-아미노-2-메틸-프탈라진-1-온 271.4 mg (1.241 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 705.5 mg (2.482 mmol)을 120℃에서 5시간 동안 크실렌 7 ml 중 교반하였다. 냉각 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 1회 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 40.9 mg (68.5％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00466
rac-5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 및 rac-5-{[6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
rac-5-{[4-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}2-메틸-프탈라지논-1-온 100 mg (0.208 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1M 용액 2.1 ml와 혼합하고, 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액과 조심스럽게 혼합한 이후, 배치를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하 고, 건조시키고, 회전시킨 이후 남아있는 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 및 상응하는 에테르로 구성된 혼합물 38.1 mg을 얻었다. 먼저, 페놀로부터 에테르의 분리를 주로 HPLC (키라셀 OD 20μ, 용리액: 헥산/에탄올)를 사용하여 수행하였다. 이후 각각의 라세미체를 키랄 HPLC (키랄팩 AD 20μ, 용리액: 헥산/2-프로판올 또는 헥산/에탄올)를 사용하여 이들 각각의 거울이성질체로 분리하여 하기 4가지 화합물을 생성하였다.
(+)-5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
(-)-5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
Figure 112006024432308-PCT00467
(+)-5-{[6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
Figure 112006024432308-PCT00468
(-)-5-{[6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 287
rac -5-{[6- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
2-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
2-클로로-6-플루오로-3-메틸아니솔 17.6 g (100.8 mmol)을 톨루엔 880 ml에 용해시켰다. 이소부티르산 니트릴 27.8 g (403.2 mmol)을 첨가한 이후, 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸 디실아지드 0.5 몰 용액 302.4 ml (151.2 mmol)를 40분 이내로 한방울씩 첨가하였다 (온도는 27℃로 상승). 실온에서 19일 동안 교반한 이후, 배치를 물 300 ml 및 에틸 아세테이트 400 ml와 혼합하고, 이후 10％ 황산으로 pH 4로 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 200 ml와 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 이후 건조시켰다. 회전 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 12.01 g (53.4％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00469
2-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판알
상기 기재된 니트릴 11 g (49.17 mmol)을 톨루엔 196 ml에 용해시켰다. -65℃ 내지 -60℃에서, 톨루엔 중 DIBAH 1.2 몰 용액 61.5 ml를 질소 하에 한방울씩 첨가하였다. -65℃에서 2시간 동안 교반한 이후, 20％ L-(+)-타르타르산 용액 280 ml를 한방울씩 첨가하였다. 온도가 0℃까지 상승하였다. 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 2회 진탕하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수와 진탕하고, 건조시키고, 용매 를 회전시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 목적 화합물 6.12 g을 수득하였다.
Figure 112006024432308-PCT00470
(E/Z)-4-(3- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-2- 에톡시 -4- 메틸펜트 -2- 엔산 에틸 에스테르
THF 중 2 몰 LDA 용액 14.9 ml를 0℃에서 무수 THF 30 ml에 용해된 2-에톡시-포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 7.45 g (27.79 mmol)의 용액에 20분 이내로 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 이후, THF 1.8 ml에 용해된 2-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-메틸프로판알 6.3 g (27.79 mmol)을 0℃에서 한방울씩 재빨리 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 이후, 반응 혼합물을 물 100 ml에 붓고, 각각 디에틸 에테르 250 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 이후 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 이외에 여전히 출발 물질 (알데히드)도 함유 하고, 다음 단계에서 분리되는 화합물 8.4 g이 단리되었다.
(E/Z)-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-에톡시-4-메틸펜트-2-엔산
(E/Z)-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-에톡시-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르 8.4 g (24.65 mmol)을 에탄올/물 (2:1) 중 1N NaOH 246 ml와 혼합하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 에탄올을 회전식 증발기에서 배출하고, 잔류물 을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 50 ml로 1회 세척하였다. 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물 (상기 기재된 반응에서 반응하지 않은 알데히드)은 2 g이었으며, 호르너 비티그 반응과 후속적인 비누화에서 재사용하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 합쳐진 수성 상을 pH 3이 될 때까지 진한 염산으로 조심스럽게 산성화하였으며, 각각 디에틸 에테르 300 ml로 2회 추출하였다. 이들 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물 (5.62 = 72.9％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다. 화합물이 1:1 비율이 아닌 E/Z 혼합물이기 때문에, 시그날의 일부만이 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
Figure 112006024432308-PCT00471
4-(3- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-4- 메틸 -2-옥소- 펜탄산
상기 배치로부터 얻어진 (E/Z)-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-에톡시-4-메틸펜트-2-엔산 7.30 g (23.34 mmol)을 실온에서 1 몰 황산 143 ml 및 빙초산 20 ml와 혼합하고, 90℃의 욕조 온도에서 30시간 동안 교반하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 이후, 90℃에서 추가로 2일 동안 격렬하게 교반하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 배치를 고체 탄산칼륨으로 염기성으로 만들었다 (위험, 포말). 이것을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 TLC 모니터링 이후 버렸다. 빙조에서 냉각시키면서, 수성 상을 pH 4가 될 때까지 진한 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르와 2회 진탕하였다. 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 남아있는 잔류물 (5.37 g = 80.8％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00472
4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 5.37 g (18.86 mmol)을 진한 황산 2 ml와 혼합된 에탄올 112 ml에 용해시키고, 5시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 회전식 증발기에서 배출하고, 물 50 ml를 첨가한 이후 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시킨 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 4.81 g (81.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00473
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르
4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 4.8 g (15.35 mmol)을 THF 25 ml에 용해시키고, (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 2.62 g (18.41 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 37.6 mg과 0℃에서 혼합하고, 0 내지 5℃ 사이에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 배치를 빙수 50 ml에 첨가하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 4.4 g (63％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00474
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르 4.4 g (9.67 mmol)을 테트라히드로푸란 56 ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플로라이드 트리하이드레이트 3.05 g (9.67 mmol)과 혼합하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 건조 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 1.26 g이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00475
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 및 rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메 틸)-펜탄-1,2-디올
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 1.05 g (2.74 mmol)을 디에틸 에테르 10 ml에 용해시키고, 0℃에서 LiAlH4 78 mg (2.06 mmol)과 소량씩 혼합하였다. 0℃에서 1시간, 0 내지 10℃ 사이에서 추가 시간 동안 교반한 이후, 빙조에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 2.4 ml와 조금씩 혼합하였다. 빙조에서 냉각시키면서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 이후 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산), 알데히드 425 mg (45.8％) 및 디올 420.4 mg (44.9％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00476
rac-5-{[4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 225 mg (0.664 mmol), 5-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온 106.3 mg (0.664 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 0.39 ml (1.328 mmol)를 120℃에서 2시간 30분 동안 o-크실렌 3.6 ml 중 교반하였다. 냉각 이후, 배치를 포화 염수 15 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 실온에서 20분 동안 격렬하게 교반한 이후, 익스트레루트로 충전된 컬럼 상에서 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 224.7 mg (70.3％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00477
rac-5-{[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
상기 단락에 기재된 rac-5-{[4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온 화합물 130 mg (0.27 mmol)을 디클로로메탄 1.6 ml에 용해시키고, 0℃에서 티타늄 테트라클로라이드 0.8 ml (0.81 mmol)와 조금씩 혼합하고, 이후 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액 (pH 8)과 조심스럽게 혼합하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉조를 제거하고, 실온에서 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 71.3 mg (54.8％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00478
rac-5-{[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
rac-5-{[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온 40 mg (0.083 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1몰 용액 0.8 ml와 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 여전히 존재하였기 때문에, 추가로 보론 트리브로마이드 용액 0.8 ml를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 포화 중탄산나트륨 용액 (pH 8)과 조금씩 혼합하였다. 배치를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 냉조를 제거하였다. 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 배치를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하였다 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 목적 화합물 19.9 mg (51.2％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00479
실시예 288
rac -5-{[6- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )- 1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
rac-5-{[4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-2(1H)-온
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 (실시예 287에 기재됨) 225 mg (0.664 mmol) 및 5-아미노-이소퀴놀린-2(1H)-온 (실시예 2에 기재됨) 106.3 mg (0.664 mmol)을 크실렌 3.6 ml와 혼합하였다. 티타늄 테트라이소프로필레이트 0.39 ml (1.328 mmol)를 첨가한 이후, 배치를 120℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염수 15 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트 20 ml로 희석시켰다. 반응 혼합물을 익스트레루트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 구성된 혼합물 300 ml로 세척하였다. 얻어진 용액을 회전시켰으며, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 248.5 mg (77.8％)mg이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00480
rac-5-{[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-2(1H)-온
티타늄 테트라클로라이드 0.8 ml (0.81 mmol)를 0℃에서 이전 단락에 기재된 디클로로메탄 1.6 ml에 용해된 rac-5-{[4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-2(1H)-온 화합물 130 mg (0.270 mmol)에 조금씩 첨가하고, 이후 배치를 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 조금씩 혼합하였다. 냉조를 제거한 이후, 실온에서 추가로 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 82 mg (63.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00481
rac -5-{[6- 클로로 -2,5-디히드록시-4,4,7- 트리메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일]아미노}-이소퀴놀린-2(1H)-온
rac-5-{[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-2(1H)-온 43 mg (0.089 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1몰 용액 0.9 ml와 혼합하고, 실온에서 2시간 15분 동안 교반하였다. -30℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 조금씩 바로 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 이후, 냉조를 제거하고, 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반한 이후 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에탄올/디 클로로메탄). 목적 화합물 37.8 mg (90.6 ％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00482
실시예 289
rac-6-클로로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
rac-1,1,1-트리플루오로-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-[(8-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
rac-4-(3-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 (실시예 287에 기재됨) 225 mg (0.664 mmol) 및 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 117.6 mg (0.664 mmol)을 o-크실렌 3.6 ml와 혼합하였다. 티타늄 테트라이소프로필레이트 0.39 ml (1.328 mmol)를 첨가한 이후, 배치를 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염수 15 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트 20 ml로 희석시켰다. 반응 혼합물을 익스트레루트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 구성된 혼합물 300 ml로 세척하였다. 얻어진 용액을 회전시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 217.5 mg (65.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00483
rac-6-클로로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-5-메톡시-4,4,7- 트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
이전 단락에 기재된 rac-1,1,1-트리플루오로-4-(3-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-[(8-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올의 화합물 110 mg (0.221 mmol)을 디클로로메탄 1.3 ml에 용해시키고, 0℃에서 티타늄 테트라클로라이드 0.66 ml (0.663 mmol)와 조심스럽게 혼합하였다. 이후, 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 조금씩 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 이후, 냉조를 제거하고, 배치를 실온에서 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 9:1 부분입체이성질체 혼합물로서 목적 화합물 76.5 mg (69.5％)이 단리되었다. 주요 부분입체이성질체의 시그날을 나타낸다.
Figure 112006024432308-PCT00484
rac-6-클로로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
rac-6-클로로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 40 mg (0.08 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1몰 용액 0.8 ml와 실온에서 혼합하 고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 수행되지 않았기 때문에 추가로 보론 트리브로마이드 용액 0.8 ml를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 이후, 반응이 완료되었다. -30℃에서, 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 바로 첨가하고, 배치를 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 냉조를 제거한 이후 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 배치를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 메탄올/디클로로메탄). 목적 화합물 38.2 mg (98.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00485
실시예 290
rac-5-{[7-클로로-6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
2-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
3-클로로-2,6-디플루오로-아니솔 16.78 g (93.97 mmol)을 톨루엔 800 ml에 용해시켰다. 이소부티로니트릴 25.97 g (375.88 mmol)을 첨가한 이후, 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸 디실아지드 0.5 몰 용액 283.97 ml (140.95 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 이 경우에서, 온도가 28℃로 상승하였다. 배치를 60℃에서 7일 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트와 혼합한 이후, 반응 혼합물을 1M 황산으로 pH 4가 되도록 하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 이후, 합쳐진 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 회전 및 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 목적 화합물 7.46 g (21.4％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00486
2-(4- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2- 메틸프로판알
상기 기재된 니트릴 7.46 g (32.78 mmol)을 톨루엔 131 ml에 용해시켰다. -65℃ 내지 -60℃에서, 톨루엔 중 DIBAH 1.2 몰 용액 41.1 ml를 질소 하에서 한방울씩 첨가하였다. -65℃에서 2시간 동안 교반한 이후, 10％ L-(+)-타르타르산 용액 374 ml를 한방울씩 첨가하였다. 배치를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수와 진탕하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 조생성물로서 다음 단계에 혼입되는 목적 화합물 7.35 g (97.2％)을 얻었다.
(E/Z)-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-에톡시-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르
THF (1.25 당량) 중 2 몰 LDA 용액 19.9 ml를 0℃에서 무수 THF 34 ml에 용해된 2-에톡시-포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 10.3 g (38.83 mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 이후, THF 21 ml에 용해된 2-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판알 7.35 g (31.86 mmol)을 0℃에서 한방울씩 재빨리 첨가하였다. 실온에서 주말 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수 로 세척하고, 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 이후, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 이외에 출발 물질 (알데히드) 또한 여전히 함유하고, 다음 단계에서 분리되는 물질 8.41 g이 단리되었다.
(E/Z)-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-에톡시-4-메틸펜트-2-엔산
(E/Z)-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-에톡시-4-메틸펜트-2-엔산 에틸 에스테르 8.41 g (24.39 mmol)을 에탄올/물 (2:1) 중 1N NaOH 222 ml와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 회전식 증발기에서 배출시키고, 물과 혼합한 이후, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물이 반응하지 않은 알데히드 이외에 목적 산을 함유하였기 때문에, 1 M NaOH로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 잔류물 (상기 기재된 반응으로부터 반응하지 않은 알데히드)은 1.59 g이었으며, 호르너 비티그 반응 및 후속적은 비누화에 다시 사용하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 합쳐진 수성 상을 진한 염산으로 조심스럽게 산성화하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 이들 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하고, 잔류물 (5.99 = 77.5％)을 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다. 화합물이 1:1 비율이 아닌 E/Z 혼합물이므로, 시그날의 일부만이 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
Figure 112006024432308-PCT00487
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산
상기 배치로부터 얻어진 (E/Z)-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-에톡시-4-메틸펜트-2-엔산 6.06 g (19.13 mmol)을 실온에서 1 몰 황산 126 ml 및 빙초산 12.6 ml와 혼합하고, 90℃의 배치 온도에서 9일 동안 교반하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 배치를 고체 탄산칼륨으로 염기성 (pH 9)으로 제조하고 (위험, 포말), 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 수성 상을 pH 4가 될 때까지 진한 염산으로 산성화하고, 메틸 tert-부틸 에테르와 3회 진탕하였다. 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거하였다. 남아있는 잔류물은 2.23 g이었다. 제1 에테르 상이 여전히 생성물을 함유하므로, 후자를 증발에 의해 농축시키고, 고체 잔류물을 물 및 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시켰다. 산성화 이후, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 통상적인 후처리 이후, 합쳐진 유기 추출물은 추가로 목적 생성물 3.21 g을 생성한다. 전체적으로, 산 5.44 g (98.5％)을 얻어, 조질 형태로 다음 단계에 혼입하였다.
Figure 112006024432308-PCT00488
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 5.44 g (18.84 mmol)을 에탄올 117 ml에 용해시키고, 진한 황산 2.1 ml와 혼합하고, 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 250 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 건조시키고, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 회전시킨 이후, 목적 화합물 5.19 g (87％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00489
rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 5.19 g (16.38 mmol)을 THF 26 ml에 용해시키고, 실온에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 2.79 g (19.66 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플로라이드 40.1 mg과 혼합하고, 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 혼합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 4.71 g (62.6％)을 얻었다
rac -4-(4- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르
rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-트리메틸실릴옥시-펜탄산 에틸 에스테르 4.71 g (10.26 mmol)을 테트라히드로푸란 57 ml에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 플로라이드 3.24 g (10.26 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 주말 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 건조시킨 이후, 용매를 회전시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 목적 화합물 3.07 g (77.4％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00490
rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알
rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 1.00 g (2.59 mmol)을 디에틸 에테르 9.5 ml에 용해시키고, LiAlH4 73.7 mg (1.94 mmol)과 0℃에서 소량씩 혼합하였다. 0℃에서 계속 교반하면서, 매 15분 마다 TLC를 실시하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 이후, 빙조에서 냉각시키면서 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 2.4 ml와 조금씩 혼합하였다. 빙조에서 냉각시키면서, 30분 동안 격렬하게 교반하고, 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 침전물을 흡인 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피 한 이후, 560.2 mg을 얻었다. 이 경우에서, 이것은 알데히드와 출발 에 스테르의 3:2 혼합물이다.
rac -5-{[4-(4- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2-히드록시-4- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 펜틸리덴 ]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온
rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 및 rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르로 구성된 혼합물 560 mg (알데히드가 혼합물의 2/3을 구성하기 때문에, 혼합물 560.2 mg은 알데히드 336.1 mg (0.981 mmol)에 해당함)을 2시간 동안 120℃에서 o-크실렌 6 ml 중 5-아미노-이소퀴놀린-1(2H)-온 157.1 mg (0.981 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로필레이트 0.557 mg (1.962 mmol)과 가열하였다. 냉각 이후, 배치를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수와 혼합하였다. 유기 상을 분리시키고, 평소와 같이 후처리하였다. 플래시마스터 상에서의 크로마토그래피 이후, (혼합물 중 알데히드의 분율에 대하여) 목적 화합물 144.7 mg (30.4％)을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00491
rac-5-{[7-클로로-6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-이소퀴놀린-1(2H)-온
rac-5-{[4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸리덴]아미노}이소퀴놀린-1(2H)-온 80.3 mg (0.166 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 몰 용액 1.7 ml와 혼합하고, 2시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 혼합하고, 이후 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 첨가하였다 (pH 8). 에틸 아세테이트를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 24.6 mg (31.6％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00492
실시예 291
rac-7-클로로-6-플루오로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
rac-1,1,1-트리플루오로-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(8-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 및 rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 (실시예 290에 기재됨)로 구성된 혼합물 457 mg (알데히드가 혼합물의 2/3을 구성하기 때문에, 혼합물 457 mg은 알데히드 305.3 mg (0.891 mmol)에 해당함) 및 5-아미노-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린 158 mg (0.891 mmol)을 o-크실렌 5.5 ml와 혼합하였다. 티타늄 테트라이소프로필레이트 506.6 mg (1.782 mmol)을 첨가한 이후, 배치를 120℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수와 혼합하였다. 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 반응 혼합물을 익스트레루트 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시켰다. 얻어진 용액을 회전시키고, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 295.8 mg (66.1％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00493
rac-7-클로로-6-플루오로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
rac-1,1,1-트리플루오로-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(8-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 295.8 mg (0.589 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1몰 용액 6.1 ml와 혼합하고, 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 혼합하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 적가한 이후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 여러회 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 38 mg (13.2％) 이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00494
실시예 292
rac-7-클로로-6-플루오로-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린
3,6-디플루오로-2-N-피바로일아미노벤즈알데히드 [L. Florvall, I. Fagervall, L.-G- Larsson, S. B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151] 17 g (70.5 mmol), 아세트아미딘 히드로클로라이드 9.2 g, 탄산칼륨 13.4 g 및 분자체 (4A) 10.4 g을 부티로니트릴 70 ml에 함께 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서, 17시간 동안 145℃로 가열하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (0-70％)로 크로마토그래피 한 이후, 7-플루오로-5-N-피바로일아미노-2-메틸퀴나졸린 4.5 g을 얻었다.
7-플루오로-5-N-피바로일아미노-2-메틸퀴나졸린 1 g (3.82 mmol)을 톨루엔 74 ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 30분 동안 톨루엔 중 1.2 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 9.5 ml (11.4 mmol)를 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가열하고, -40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 침전물이 형성될 때까지 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 상을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 생성물 64 mg을 얻었다.
Figure 112006024432308-PCT00495
rac-1,1,1-트리플루오로-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(7-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올
rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜탄알 및 rac-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 (실시예 8에 기재됨)로 구성된 혼합물 400 mg (알데히드가 혼합물의 2/3를 구성하기 때문에, 혼합물 400 mg은 알데히드 266.6 g (0.778 mmol)에 해당함) 및 5-아미노-7-플루오로-2-메틸퀴나졸린 137.8 mg (0.778 mmol)을 o-크실렌 5 ml와 혼합하였다. 티타늄 테트라이소프로필레이트 442.3 mg (1.56 mmol)을 첨가한 이후, 배치를 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수와 혼합하였다. 10분 동안 격렬하게 교반한 이후, 반응 혼합물을 익스트레루트 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시켰다. 얻어진 용액을 회전시키고, 잔류물을 플래시마스터 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 312.4 mg (80％)이 단리되었다. 수득량은 혼합 물에 함유된 알데히드와 관련된다.
Figure 112006024432308-PCT00496
rac-7-클로로-6-플루오로-1-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
rac-1,1,1-트리플루오로-4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(7-플루오로-2-메틸-퀴나졸릴-5-일)이미노메틸]-4-메틸펜탄-2-올 312.4 mg (0.622 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1몰 용액 6.4 ml와 0℃에서 혼합하고, 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 혼합하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 한방울씩 조심스럽게 첨가한 이후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 회전시켜 제거한 이후, 잔류물을 플래시마스터 상에서 여러회 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 51 mg (16.7％)이 단리되었다.
Figure 112006024432308-PCT00497
본래 실시예 283 내지 292에 상세히 기재된 화합물과 유사하게, 상응하는 출발물질을 사용하여 하기 화학식을 합성하였다.
실시예 293
1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-플루오로-5-메톡시-4,4,7- 트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 294
5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 295 및 296
1-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-플루오로-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올, 부분입체이성질체 A 및
1-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-플루오로-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올, 부분입체이성질체 B
실시예 297
5-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 부분입체이성질체 A
실시예 298
5-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 부분입체이성질체 B
실시예 299 및 300
5-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 부분입체이성질체 A 및
5-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로 메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 부분입체이성질체 B
실시예 301 및 302
(+)-5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 및
(-)-5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온
5-{[6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아미노}-퀴놀린-2(1H)-온 라세미 화합물 83 mg을 키랄 컬럼 (키랄팩 AD-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. (+)-거울상이성질체 34 mg 및 (-)-거울상이성질체 33 mg을 얻었다.
[α]D = +41.1±0.5 (c = 0.51, 메탄올)
[α]D = -41.8±0.4 (c = 0.505, 메탄올)
실시예 303 및 304
(+)-6-플루오로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 및
(-)-6-플루오로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올
6-플루오로-1-[(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,5-디올 라세미 화합물 50.8 mg을 키랄 컬럼 (키랄팩 AD-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. (+)-거울상이성질체 25.3 mg 및 (-)-거울상이성질체 23.8 mg이 단리되었다.
[α]D = +57.8±1.1 (c = 0.50, 메탄올)
[α]D = -53.3±0.3 (c = 0.50, 메탄올)
실시예 305
5-[7-클로로-6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 306
5-[7-클로로-6-플루오로-2-히드록시-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1,3 디히드로인돌-2-온
실시예 307
5-[7-클로로-6-플루오로-2,5-디히드록시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1,3 디히드로인돌-2-온
실시예 308
7-클로로-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-플루오로-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 309
3-클로로-5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디 메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 310 및 311
7-클로로-1-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-플루오로-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올, 부분입체이성질체 A 및
7-클로로-1-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-플루오로-5-메톡시-4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올, 부분입체이성질체 B
실시예 312
3-클로로-5-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 313 및 314
3-클로로-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 거울상이성질체 A 및
3-클로로-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 거울상이성질체 B
3-클로로-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 라세미 화합물 22.5 mg을 키랄 컬럼 (키랄팩 AD-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. 거울상이성질체 A 10.5 mg (체류 시간 5.28분) 및 거울상이성 질체 B 9.9 mg (체류 시간 10.79분)이 단리되었다.
실시예 315 및 316
(+)-3-클로로-5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 거울상이성질체 A 및
(-)-3-클로로-5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올, 거울상이성질체 B
(+)-3-클로로-5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-플루오로-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올 라세미 화합물 40 mg을 키랄 컬럼 (키랄팩 AD 10μ, 용리액: 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. 각 경우에서 2개의 거울상이성질체 16 mg을 얻었다.
[α]D = +53.1±0.6 (c = 0.555, 메탄올)
[α]D = -46.0±0.6 (c = 0.58, 메탄올)
실시예 317
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-8-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일 아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
IR (현미경, 매트릭스: 다이아몬드): 2232
실시예 318
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-8-(2-옥소-1,3-디히드로인돌-4-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
IR (현미경, 매트릭스: 다이아몬드): 2238
실시예 319
6-클로로-1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 320
2-클로로-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 321
6-클로로-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 322
2-클로로-5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 323
4-[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1,3-디히드로인돌-2-온
실시예 324
4-[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1,3-디히드로인돌-2-온
실시예 325
6-클로로-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-1-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
실시예 326
2-클로로-3,8,8-트리메틸-5-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 327 및 328
(+)-6-클로로-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 및
(-)-6-클로로-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
6-클로로-1-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 라세미 화합물 88 mg을 키랄 컬럼 (키랄팩 AD-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. (+)-거울상이성질체 42.6 mg 및 (-)-거울상이성질체 41.3 mg을 얻었다.
[α]D = +36.9±0.6 (c = 0.50, 메탄올)
[α]D = -32.8±0.3 (c = 0.51, 메탄올)
실시예 329
(+)-2-클로로-5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 45에 기재된 에테르 ((+)-거울상이성질체) 33.9 mg을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 거울상이성질체-순수한 페놀 30.1 mg (91.4％)이 단리되었다.
[α]D = +49.1±0.3 (c = 0.55, 메탄올)
실시예 330
(-)-2-클로로-5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 45에 기재된 에테르 ((-)-거울상이성질체) 37.2 mg을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 거울상이성질체-순수한 페놀 30.9 mg (85.6％)이 단리되었다.
[α]D = -44.7±0.4 (c = 0.55, 메탄올)
실시예 331 및 332
(+)-6-클로로-1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트 리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 및
(-)-6-클로로-1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
6-클로로-1-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 라세미 화합물 143 mg을 키랄 컬럼 (키랄팩 OD-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. (+)-거울상이성질체 58.4 mg 및 (-)-거울상이성질체 51.2 mg을 얻었다.
[α]D = +30.5±0.7 (c = 0.50, 메탄올)
[α]D = -27.3±0.8 (c = 0.51, 메탄올)
실시예 333
(+)-2-클로로-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 49에 기재된 에테르 ((+)-거울상이성질체) 51 mg을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 거울상이성질체-순수한 페놀 47.3 mg (95.5％)이 단리되었다.
[α]D = +41.6±0.8 (c = 0.55, 메탄올)
실시예 334
(-)-2-클로로-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-3,8,8,-트리메틸- 6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
실시예 49에 기재된 에테르 ((-)-거울상이성질체) 44.5 mg을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 거울상이성질체-순수한 페놀 41.4 mg (95.8％)이 단리되었다.
[α]D = -40.2±0.6 (c = 0.57, 메탄올)
실시예 335 및 336
(+)-5-[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온 및
(-)-5-[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온
5-[6-클로로-2-히드록시-5-메톡시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온 라세미 화합물 124 mg을 키랄 컬럼 (키랄팩 OJ-H 5μ, 용리액: 헥산/에탄올) 상에서 거울상이성질체로 분리하였다. (+)-거울상이성질체 54.7 mg 및 (-)-거울상이성질체 47.8 mg을 얻었다.
[α]D = +37.0±0.6 (c = 0.57, 메탄올)
[α]D = -46.6±0.4 (c = 0.54, 메탄올)
실시예 336
(+)-5-[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 334에 기재된 에테르 ((+)-거울상이성질체) 47.3 mg을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 거울상이성질체-순수한 페놀 42.6 mg (92.8％)이 단리되었다.
[α]D = +53.3±0.4 (c = 0.52, 메탄올)
실시예 337
(-)-5-[6-클로로-2,5-디히드록시-4,4,7-트리메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 334에 기재된 에테르 ((-)-거울상이성질체) 42.4 mg을 보론 트리브로마이드로 평소와 같이 처리하였다. 거울상이성질체-순수한 페놀 39.4 mg (95.8％)이 단리되었다.
[α]D = -56.3±0.4 (c = 0.54, 메탄올)
실시예 338
1,6-디히드록시-3,8,8-트리메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로인돌-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
IR (현미경, 매트릭스: 다이아몬드): 2235
실시예 338
5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
IR (현미경, 매트릭스: 다이아몬드): 2228
실시예 283 내지 292에서 기재된 화합물과 유사하게, 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화학식을 합성하였다.
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-8-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-8-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-8-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-8-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-( 트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(2,6-디메틸퀴놀린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(6-클로로-2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-8-(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-4,7-디히드록시-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-8-(1H-인다졸-4-일아미노)-5,5-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5,-디메틸-8-(나프탈렌-1-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5,-디메틸-8-(나프탈렌-2-일아미노)7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5,-디메틸-8-(6-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-플루오로-4,7-디히드록시-5,5,-디메틸-8-(5-히드록시나프탈렌-1-일아미노) -7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
3-클로로-2-플루오로-5-(6-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
3-클로로-2-플루오로-5-(5-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
3-클로로-2-플루오로-5-(나프탈렌-1-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
3-클로로-2-플루오로-5-(나프탈렌-2-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
3-클로로-2-플루오로-5-(1H-인다졸-4-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
3-클로로-2-플루오로-5-(5-클로로-1H-인다졸-4-일아미노)-8,8-디메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
5-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
5-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플 루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8-트리메틸-5-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8-트리메틸-5-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8-트리메틸-5-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8-트리메틸-5-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8-트리메틸-5-(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(2,6-디메틸퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(6-클로로-2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-5-(1H-인다졸릴-4-일아미노)-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오 로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-5-(5-클로로-1H-인다졸릴-4-일아미노)-3,8,8,-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(나프탈렌-2-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(6-히드록시-나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-3,8,8,-트리메틸-5-(5-히드록시-나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
2-클로로-5-(1H-인다졸-4-일아미노)-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-플루오로-5-(1H-인다졸-4-일아미노)-3,8,8-트리메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-클로로-3,8,8-트리메틸-5-(나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-플루오로-3,8,8-트리메틸-5-(나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-클로로-3,8,8-트리메틸-5-(6-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오 로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-플루오로-3,8,8-트리메틸-5-(6-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-클로로-3,8,8-트리메틸-5-(5-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
2-플루오로-3,8,8-트리메틸-5-(5-히드록시나프탈렌-1-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1,6-디올
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(2-에틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴
1,6-디히드록시-8,8-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006024432308-PCT00498
    {식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
    R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
    NR8R9 이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬을 의미함),
    R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
    R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
    R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기,
    임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기,
    임의로 치환된 헤테로시클릴기,
    임의로 치환된 아릴기,
    임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 (여기서, R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함) 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, NR8R9기, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 4개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
    R5는 (C1-C10)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C10)-알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)-알케닐헤테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C2-C8)알키닐아릴기,
    임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기, (C1-C8)알킬헤테로아릴기, (C2-C8)알케닐헤테로아릴기 또는 (C2-C8)알키닐헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계로 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미함}
  2. 하기 화학식 I의 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112006024432308-PCT00499
    {식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
    R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자 는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
    NR8R9 이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬을 의미함),
    R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
    R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
    R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자 또는 (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기,
    임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기,
    임의로 치환된 헤테로시클릴기,
    임의로 치환된 아릴기,
    임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 (여기서, R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함) 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알 콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
    R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기, 헤테로시클릴기, (C1-C8)알킬헤테로시클릴기, (C2-C8)-알케닐헤테로시클릴기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C2-C8)알키닐아릴기,
    임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되거나, 또는 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기, (C1-C8)알킬헤테로아릴 기 또는 (C2-C8)알케닐헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계로 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미하되,
    단 R1, R2, R11 및 R12 라디칼 중 3개 이상은 수소가 아님}
  3. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006024432308-PCT00500
    {식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
    R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
    NR8R9 이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
    R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
    R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
    R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기,
    임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기,
    임의로 치환된 헤테로시클릴기,
    임의로 치환된 아릴기,
    임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 (여기서, R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함) 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, NR8R9기, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R4는 히드록시기, OR10기 또는 O(CO)R10기를 의미하며 (여기서, R10은 히드록시 보호기 또는 C1-C10-알킬기를 의미함),
    R5는 (C1-C10)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C10)-알킬기를 의미하며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미함}
  4. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006024432308-PCT00501
    {식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는
    R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자 및(또는) 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
    NR8R9 이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
    R11은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬기를 의미하며,
    R12는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬기 또는 (C1-C10)-알콕시기를 의미하며,
    R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기,
    임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기,
    임의로 치환된 헤테로시클릴기,
    임의로 치환된 아릴기,
    임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13기 (여기서, R13은 수소 또는 (C1-C5)-알킬을 의미함) 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 (C1-C5)-알킬기, (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자, 엑소메틸렌기 또는 산소로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 서로 독립적으로 임의로 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의 의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R4는 히드록시기 또는 OR10기를 의미하며 (여기서, R10은 C1-C10-알킬기를 의미함),
    R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미함}
  5. 하기 화학식 Ⅱ의 입체이성질체.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006024432308-PCT00502
    {식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)-알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- 또는 -(CH2)n+2-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
    NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
    R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 페닐기, 또는 임의로 케토기 1 내지 2개, (C1-C5)-알킬기 1 내지 2개, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 2개, 할로겐 원자 1 내지 3개, 또는 엑소메틸렌기 1 내지 2개에 의해 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R4는 히드록시기를 의미하며,
    R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기, 아릴기, (C1-C8)알킬아릴기, (C2-C8)알케닐아릴기, (C3-C7)시클로알킬기, (C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬기, 또는 (C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬기를 의미하며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미함}
  6. 하기 화학식 Ⅱ의 입체이성질체.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006024432308-PCT00503
    {식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, (C1-C10)- 알킬기, (C1-C10)-알콕시기, (C1-C10)-알킬티오기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬기, 시아노기 또는 니트로기를 의미하거나, 또는 R1 및 R2가 함께 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)n+1 및 -NH-N=CH-로부터 선택되는 기를 의미하거나 (여기서, n은 1 또는 2이며, 말단 산소 원자 및(또는) 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는
    NR8R9이며 (여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
    R3은 임의로 히드록시기 1 내지 3개, 할로겐 원자, (C1-C5)-알콕시기 1 내지 3개에 의해 치환되는 C1-C10-알킬기, 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬기, 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 임의로 치환된 아릴기, 또는 임의로 (C1-C5)-알킬기 (임의로 히드록시기 1 내지 3개 또는 COOR13 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있음), (C1-C5)-알콕시기, 할로겐 원자 또는 엑소메틸렌기로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 치환되며, 임의로 질소 원자 1 내지 3개 및(또는) 산소 원자 1 내지 2개 및(또는) 황 원자 1 내지 2개 및(또는) 케토기 1 내지 2개를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기를 의미하며 (여기서, 이들 기는 임의의 위치를 통해 테트라 히드로나프탈렌계의 아민에 연결될 수 있으며, 임의로 1개 이상의 자리에서 수소화될 수 있음),
    R4는 히드록시기 또는 OR10기를 의미하며 (여기서, R10은 C1-C10-알킬기를 의미함),
    R5는 (C1-C5)-알킬기 또는 임의로 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 (C1-C5)-알킬기를 의미하며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, 또는 테트라히드로나프탈렌계의 탄소 원자와 함께 (C3-C6)-시클로알킬 고리를 의미함}
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R5가 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 나타내는 화학식 I의 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 상용성인 음이온을 갖는 염의 형태인 화학식 I의 입체이성질체.
  9. 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 입체이성질체 의 용도.
  10. 염증 질환 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체의 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체 1종 이상 또는 이들의 혼합물 및 제약학적으로 상용성인 비히클을 함유하는 제약 제제.
  12. 하기 화학식 Ⅲ의 입체이성질체를 임의로 무기산, 유기산 또는 루이스산을 첨가하여 화학식 I 화합물로 고리화하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 입체이성질체의 제조 방법.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112006024432308-PCT00504
    (식 중, 라디칼 R1, R11, R12, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 명시된 의미를 가짐)
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