EA003299B1 - Нестероидные ингибиторы воспалений - Google Patents

Нестероидные ингибиторы воспалений Download PDF

Info

Publication number
EA003299B1
EA003299B1 EA200100529A EA200100529A EA003299B1 EA 003299 B1 EA003299 B1 EA 003299B1 EA 200100529 A EA200100529 A EA 200100529A EA 200100529 A EA200100529 A EA 200100529A EA 003299 B1 EA003299 B1 EA 003299B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
hydroxy
fluoro
phthalide
Prior art date
Application number
EA200100529A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100529A1 (ru
Inventor
Манфред Леманн
Конрад Кроликевич
Вернер Скубалла
Петер Шрельке
Франк Калькбреннер
Роланд Экердт
Клаудиа Гизен
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200100529A1 publication Critical patent/EA200100529A1/ru
Publication of EA003299B1 publication Critical patent/EA003299B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описывается применение соединений общей формулы (I)в которой А, В, Ar, R, Rи Rимеют значения, подробно указанные в описании, для получения лекарственных средств, обладающих подавляющим воспаления действием. Предлагаемые соединения общей формулы (I) проявляют при их применении четкое различие между противовоспалительной эффективностью и метаболическим действием.

Description

Настоящее изобретение относится к применению нестероидных соединений для получения лекарственных средств, обладающих противовоспалительной активностью, а также к нестероидным соединениям как таковым.
Наряду с большим числом стероидных соединений, эффективно связывающихся с глюкокордикоидным рецептором и обладающих противовоспалительным действием (глюкокортикоиды), известны и нестероидные соединения, которые хотя и связываются с глюкокортикоидным рецептором, но в отношении которых тем не менее до настоящего времени не удалось установить, способны ли они проявлять эффект по подавлению воспалений [ср. №1Шгс Мебюш 4, стр. 92 (1998), Мо1. Рйатшасо1. 52, стр. 571 (1997)]. Кроме того, имеются описания нестероидных соединений, дериватизированных из стероидных соединений, обладающих сродством к глюкокортикоидному рецептору и предположительно проявляющих опосредованно через рецептор противовоспалительную активность [см. 1оиги. Меб. Сйеш. 36, стр. 3278-3285]. Следует, однако, отметить, что при экспериментах на животных не было обнаружено никаких преимуществ этих соединений в сравнении со стероидными глюкокортикоидами, иными словами, оказалось невозможным провести четкую границу между антивоспалительным действием и метаболическими эффектами, как, например, супрессия функции надпочечников.
В последнее время были получены нестероидные соединения, которые эффективно связываются с глюкокортикоидным рецептором и, опосредованно через эту связь, способствуют подавлению воспалительных процессов. В экспериментах на животных эти соединения проявляют четкое различие между противовоспалительной эффективностью и метаболическим действием и превосходят в этом качестве как уже известные на сегодняшний день стероидные, так и нестероидные глюкокортикоиды.
Пригодными согласно настоящему изобре тению соединениями для получения лекарственных средств, обладающих противовоспалительной активностью, являются нестероидные соединения общей формулы I
в которой
В1 и В2 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой атом водорода, С1-С5алкильную группу или вместе с С-атомом цепи образуют кольцо с в общей сложности 3-7 членами,
В3 представляет собой С1-С5алкильную группу либо частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу,
А представляет собой группу
(прерывистая линия обозначает место присоединения), где
В4 обозначает атом водорода, С1С5алкильную группу, С1-С10ацильную группу, С3-С10карбалкоксиалкильную группу, С2-С5цианалкильную группу, незамещенную либо замещенную С3-С10аллильную группу, незамещенную либо замещенную С3-С10пропаргильную группу, С2-С5алкоксиалкильную группу, частично либо полностью замещенную атомами фтора С1-С5алкильную группу,
В5-В8 имеют идентичные или отличные друг от друга значения и выбраны из группы, включающей атомы водорода либо галогена и С1-С5алкоксигруппы, и кроме того,
В4 и В5 вместе образуют гетероцикличе ское кольцо, которое дополнительно к атому кислорода необязательно может содержать, по меньшей мере, еще один гетероатом из группы, включающей кислород, азот и серу, в общей сложности с 5-7 членами,
В представляет собой карбонильную или СН2-группу и
Аг представляет собой циклическую систему, выбранную из группы, представленной субформулами 2-5,
ляются идентичными или разными и их значения выбраны из группы, включающей атомы водорода, С1-С5алкильные группы, частично где остатки Х3а, Х3Ь, X4, X6, X7 (в субформулах и 3) и Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 (в субформулах 4 и 5) яв3 либо полностью фторированные С1-С5алкильные группы, и кроме того, остатки X4, X6, X7 (в субформулах 2 и 3) или Υ5, Υ7, Υ8 (в субформулах 4 и 5) имеют значения, выбранные из группы, включающей атомы галогенов, гидроксигруппы, С1-С5алкоксигруппы и С1-С5алканоилоксигруппы, а в случае, когда В представляет собой СН2-группу, также физиологически приемлемые соли соединений общей формулы I с кислотами.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I благодаря наличию асимметрических центров могут быть представлены в виде различных стереоизомеров. Как рацематы, так и выделенные стереоизомеры являются объектом настоящего изобретения.
Представленные в виде групп заместители в соединениях общей формулы I могут иметь соответственно следующие значения.
Под С1-С5алкильными группами подразумеваются прежде всего метильная, этильная, нпропильная, изопропильная, н-, изо-, третбутильная или н-пентильная, 2,2-диметилпропильная либо 3-метилбутильная группа. Предпочтительна из них метильная или этильная группа.
Под атомом галогена имеется в виду атом фтора, хлора, брома либо иода. Предпочтителен из них фтор, хлор или бром.
Если К.1 и В2 вместе с С-атомом цепи образуют 3-7-членное кольцо, то это может быть, например, циклопропильное, -бутильное, -пентильное или -гексильное кольцо. Предпочтительным является циклопропильное кольцо.
В качестве частично либо полностью фторированной С1-С5алкильной группы могут рассматриваться указанные выше перфторированные алкильные группы, из которых в свою очередь следует прежде всего назвать трифторметильную и пентафторэтильную группу, и кроме того, в качестве частично фторированных групп - 5,5,5,4,4пентафторпентильная и 5,5,5,4,4,3,3-гептафторпентильная группа.
Под С3-С10карбалкоксиалкильной группой имеются в виду, например, карбоксиметильная, трет-бутоксиметильная или этоксиметилъная группа, предпочтительны из которых две названных первыми. Указанное число С-атомов относится к общему количеству С-атомов, содержащихся в карбалкоксиалкильной группе.
В качестве представителей С2-С5цианалкильной группы можно назвать цианметил, а также 1-и 2-цианэтил; предпочтителен из них цианметил.
С3-С10аллильная группа представляет собой предпочтительно незамещенную аллильную группу; в случае замещенной аллильной группы можно назвать, например, 1-метилаллил, 1,1диметилаллил, 2-метилаллил, 3-метилаллил, 2,3диметилаллил, 3,3-диметилаллил, циннамил и 3циклогексилаллил.
В качестве примеров, представляющих С3С10пропаргильную группу, можно назвать незамещенную пропаргильную, метилпропаргильную, 3-метилпропаргильную, 3-фенилпропаргильную или 3-циклогексилпропаргильную группу; предпочтительна из них незамещенная пропаргильная группа.
С2-С5алкоксиалкил может представлять собой, например, метоксиметил, этоксиметил или 2-метоксиэтил.
Группы, представляющие С1-С5алкоксигруппу, выбраны из числа следующих: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-, изо-, третбутокси, н-пентокси, 2,2-диметилпропокси и 3метилбутокси. Предпочтительны из них метокси- и этоксигруппа.
С1-С5перфторалкоксигруппы представляют собой соответствующие перфорированные группы из числа вышеназванных С1С5алкоксигрупп.
В качестве С1-С5алкильной группы для этерификации гидпроксигрупп могут рассматриваться вышеназванные алкильные группы, в первую очередь метильная или этильная группа.
В качестве С1-С5алканоильной группы для этерификации гидроксигрупп могут рассматриваться формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная либо изовалерильная и пивалоильная группа; предпочтительна из них ацетильная группа.
В качестве С1-С10ацильной группы для этерификации гидроксигрупп можно назвать, например, вышеуказанные алканоильные группы, а из них предпочтительно ацетильную группу, а также бензоильную, толуоильную, фенилацетильную, акрилоильную, циннамоильную и циклогексилкарбонильную группу.
В качестве С1-С5алканоилоксигруппы для X4, X6, X7, Υ4, Υ5, Υ7 или Υ8 могут использоваться формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси- либо изовалерилоксигруппа, предпочтительно ацетоксигруппа.
Если соединения общей формулы I (где В обозначает -СН2-) представлены в виде солей, то такими солями могут быть гидрохлориды, сульфаты, нитраты, малеаты, фумараты, тартраты или бензоаты.
Если соединения по изобретению представлены в виде рацемических смесей, то с помощью известных специалистам методов разделения рацематов их можно разделять на чистые, оптически активные формы. Так, например, рацемические смеси посредством хроматографии на являющемся уже оптически активном носителе (СШКАЬРАК ΆΌ®) можно разделять на чистые изомеры. Другая возможность заключается в том, чтобы свободную гидроксигруппу в рацемическом соединении общей формулы I этерифицировать оптически активной кислотой до образования сложных эфиров и полученные диастереоизомерные эфиры разделять путем фракционной кристаллизации либо посредством хроматографии, после чего разделенные эфиры омылять соответственно с получением в результате оптически чистых изомеров. В качестве оптически активной кислоты можно использовать, например, миндальную кислоту, камфорсульфоновую кислоту или винную кислоту.
К предпочтительным согласно настоящему изобретению относятся такие соединения общей формулы I, в которой
В1 и В2 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой атом водорода, метильную либо этильную группу или вместе с С-атомом цепи образуют циклопропильное кольцо, и/или
В3 представляет собой С1-С5перфторалкильную группу, и/или А представляет собой группу
к (прерывистая линия обозначает место присоединения), где В4 обозначает атом водорода, метильную, этильную, пропильную либо 2-пропильную группу, ацетильную, метокси-, этоксилибо трет-бутоксикарбонильную группу, цианметильную либо 2-цианэтильную группу, аллильную группу, пропаргильную группу, метоксиметильную, метоксиэтильную либо этоксиэтильную группу, моно-, ди- либо трифторметильную группу, пентафторэтильную или нонафторбутильную группу,
В5-В8 в одном или двух положениях обозначают атомы фтора либо хлора, а в остальных положениях - атомы водорода, или
В4 и В5 оба вместе с атомами 2 и 3 фенильного кольца образуют фурановое, дигидрофурановое или 2,3-дигидро-1,4-диоксиновое кольцо, а В6, В7 и В8 обозначают атомы водорода,
Х3а представляет собой атом водорода или метальную группу или
Х3а и Х3Ь являются идентичными либо разными и представляют собой атом водорода или метальную группу,
X4, X6 и X7 являются идентичными или разными и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или атом фтора либо хлора, и/или
Υ4 представляет собой метильную, этильную, пропильную, 2-пропильную либо трифторметильную группу, и/или
Υ5, Υ7 и Υ8 являются идентичными или разными и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или атом фтора либо хлора, а все другие заместители имеют значения, указанные в формуле I.
Предпочтительно далее использовать такие соединения общей формулы I, в которых Аг обозначает кольцевую систему согласно субформуле 2 или 5.
К наиболее предпочтительным для использования согласно изобретению соединениям относятся следующие:
5-{2-гидрокси-3-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-трифторметилпропиониламино } фталид;
5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино } фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-{3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино } фталид;
5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
4-бром-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид;
4-бром-5-[4-(3-бром-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
6- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[2-гидрокси-4-(2-гидроксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-этил2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Помимо вышеприведенных предпочтительно использование соединений, указанных в табл. 3-6.
Все названные соединения предпочтительно использовать в виде оптических антиподов или разделенных диастереомеров.
Нестероидные соединения как таковые со смешанным спектром гестагенной и андрогенной активности в различном ее проявлении уже являются объектом поданной 2 июня 1998 г.
заявки РСТ/ЕР 98/03242 (приоритет 30 мая 1997 г., ΌΕ 19723722.3). Применяемые согласно настоящему изобретению для получения лекарственных средств с противовоспалительным действием соединения общей формулы I подпадают под объем общей формулы, представленной в заявке РСТ/ЕР 98/03242. Указанные ниже соединения общей формулы I, каждое конкретно, хотя и подпадают под объем общей формулы в не опубликованной заявке РСТ/ЕР 98/03242, конкретно в ней не рассматриваются и подробно не описываются. Тем самым они являются новыми и благодаря их противовоспалительному действию, отличному от метаболических эффектов, что впервые было установлено в отношении нестероидных соединений, они отвечают критерию патентоспособности в части, касающейся изобретательской деятельности. Поэтому данные соединения как таковые также являются объектом настоящего изобретения.
Таковыми соединениями являются следующие:
5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталид;
5- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино } фталид;
4-бром-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид;
4- бром-5-[4-(3-бром-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
6- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[2-гидрокси-4-(2-гидроксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-этил-2,3бензоксазин-1-он;
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он;
5- {3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино } фталид;
6- [2-гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксифенил)4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он;
5- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропио ниламино } фталид;
6- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропио ниламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он;
(-)-4-бром-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
(-)-4-бром-5-[4-(3-бром-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид;
5-[2-гидрокси-4-(5-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-метокси-5-пропилфе нил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-бензилокси-5-фторфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-дифторметокси-5фторфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксиметоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-этоксиметокси-5-фторфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-{2-гидрокси-4-[5-фтор-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4-метил-2-трифторметилвалероиламино} фталид.
Фармакологические характеристики
В тесте на связывание с глюкокортикоидным рецептором (ГР) с использованием цитозольных препаратов из гомогенатов тимуса крысы и [3Н]-дексаметазона в качестве эталонного вещества соединения формулы I проявляют высокое вплоть до очень высокого сродство к ГР.
Наряду с этим указанные соединения в тесте на связывание с гестагенным рецептором с использованием цитозольных препаратов из гомогенатов матки кролика и [3Н] -прогестерона в качестве эталонного вещества проявляют сродство к гестагенному рецептору.
Кроме того, в тесте на связывание с минералокортикоидным рецептором (МР) с использованием цитозольных препаратов из гиппокампа крыс и [3Н]-альдостерона в качестве эталонного вещества указанные соединения проявляют сродство к МР.
В качестве существенного, молекулярного механизма противовоспалительного действия глюкортикоидов считают опосредованное ГР подавление транскрипции цитокинов, адгезионных молекул, ферментов и других провоспалительных факторов. Это подавление обусловливается взаимодействием ГР с другими факторами транскрипции, например АР-1 и ΝΡ-каппа-В [соответствующий обзор см. в публикации Са1о, А.С.В. аиб \Уабс. Ε, ВюЕккаук 18, стр. 371-378 (1996)].
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I подавляют вызываемую липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина !Е-8 в моноцитарных клетках линии ТНР-1 человека. Концентрацию цитокинов определяли в надосадочной жидкости с помощью коммерчески доступных наборов для ЕЬКА.
Противовоспалительное действие соединений общей формулы I исследовали в экспериментах на животных (на крысах и мышах) тестированием при воспалении, индуцированном кретоновым маслом. С этой целью раствор кротонового масла в этаноле наносили (местное применение) животным на уши. Одновременно или за два часа до обработки кротоновым маслом тестируемые субстанции также применяли для местного либо системного нанесения. По истечении 16-24 ч измеряли вес ушей в качестве меры определения воспалительного отека, выявляли активность пероксидазы в качестве меры определения миграции гранулоцитов и активность эластазы в качестве меры определения нейтрофильных гранулоцитов. Как было установлено при проведении указанных экспериментов, соединения общей формулы I способны подавлять все три вышеназванных фактора воспаления как при местном, так и при системном применении.
Одним из наиболее часто проявляющихся нежелательных действий при терапии с использованием глюкокортикоидов является так называемый стероидный диабет [ср. На!/, Н.к, 61исосогбсо1бе: 1ттипо1од18сйе 6гипб1адеи, Рйагтакокще ииб Тйегар1епсй!11шеи, изд-во ГС188еп8скай11сйе УепадкдекеШсйай тЬН, 8!и!!даг!, 1998]. Причиной этого является стимулирование глюконеогенеза в печени в результате индукции ответственных за данный фактор ферментов и действия свободных аминокислот, образующихся вследствие разложения протеинов (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического обмена веществ в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента может быть определена фотометрическим путем на гомогенатах печени и представляет собой существенный показатель нежелательных метаболических эффектов глюкокортикоидов. Для выявления ТАТ-индукции подопытных животных по истечении 8 ч после введения тестируемых субстанций умерщвляют, затем извлекают печень и определяют активность ТАТ в гомогенате. В этом тесте соединения общей формулы I в дозировке, при которой они проявляют свою противовоспалительную эффективность, не индуцируют тиразинаминотрансферазу вовсе или индуцируют лишь в незначительной степени.
Поскольку субстанции общей формулы I обладают также высокой степенью сродства к рецептору прогестерона, новые соединения тестировали на их гестагенное действие в экспериментах на животных. В этих целях проводили тест на сохранение беременности у подвергнутых овариэктомии крыс. Для этого женские особи крыс спаривали, на восьмой день беременности по истечении 2 ч после введения субстанций их подвергали под наркозом овариэктомии. В период с 8-го по 14-й день беременности животных ежедневно обрабатывали тестируемыми субстанциями, а на 15-ый день животных умерщвляли и у каждой особи выявляли число живых и мертвых плодов. В матках без плода число мест имплантации определяли путем окрашивания 10%-ным раствором сульфида аммония. Было установлено, что новые соединения формулы I при дозировке 500 мкг на кг веса тела не приводят или приводят лишь крайне редко к сохранению беременности. Если же суточную дозу увеличить до порядка 10 мг на кг веса тела, то наблюдается ослабленное гестагенное действие. На этом основании можно сделать вывод о том, что предлагаемые субстанции не могут применяться в качестве гестагенов с типичным для последних спектром действия.
Суммируя сказанное, следует отметить, что новые соединения общей формулы I в сравнении с применявшимися до настоящего времени стероидными глюкокортикоидами обладают следующими свойствами:
- они имеют нестероидную структуру, иными словами, эти субстанции сохраняют эффективность у пациентов, в отношении которых вследствие их аллергической реакции на стероидные структуры обычных глюкокортикоидов более неприемлема терапия с использованием последних [ср. Би!/, М.Е., е1-А/йагу В.А., Мауо С11и. Ргос. 72, стр. 1141-1144 (1997)];
- проявляют примерно такое же положительное противовоспалительное действие при незначительной метаболической эффективности;
- проявляют слабое гестагенное действие несмотря на высокую степень сродства к рецептору прогестерона.
Показания к применению
Благодаря их противовоспалительному и в дополнение к этому противоаллергическому, иммуносупрессорному и антипролиферативному действию предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут найти применение в качестве медикаментозных средств для лечения или профилактики следующих заболеваний и болезненных состояний у млекопитающих и человека. При этом под понятием заболевания подразумеваются показания к применению при таких заболеваниях, к которым относятся
1) заболевания легких, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- заболевания легких любого генезиса, вызываемые хронической обтурацией, прежде всего бронхиальная астма,
- бронхиты различного происхождения,
- все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит,
- все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких,
- саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека;
2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, со провождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматоидный артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия,
- реактивный артрит,
- воспалительные заболевания мягких тканей другого происхождения,
- артритные симптомы при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозы),
- травматические артриты,
- коллагенозы любого происхождения, например системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит-синдром Сьегрена, синдром Стилла, синдром Фелти;
3) аллергии, сопровождающиеся воспалительными и/или пролиферативными процессами:
- все формы аллергических реакций, например отек Квинке (Ритекс), сенной насморк, аллергия к укусам насекомых, аллергические реакции на лекарственные средства, препараты крови, контрастные вещества и т.п., анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит;
4) воспаления стенок сосудов (васкулиты):
- панартериит (РаиаПешПк иойока), темпоральный артериит, узловатая эритема;
5) кожные заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- атопический дерматит (прежде всего у детей),
- псориаз,
- красный волосяной лишай,
- эритематозные заболевания, вызываемые различными патогенными факторами, как, например, радиация, химикалии, ожоги и т.п.,
- буллезный дерматит,
- заболевания лихеноидного характера,
- кожный зуд (например аллергического генезиса),
- себорейная экзема,
- розацеа (хронический дерматоз лица)
- обыкновенная пузырчатка,
- многоформная экссудативная эритема,
- баланит,
- вульвит,
- облысение, как, например, круговидная алапеция,
- Т-клеточные лимфомы кожи;
6) заболевания почек, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- нефротический синдром,
- все виды нефритов;
7) заболевания печени, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- острый цирроз печени,
- острый гепатит различного происхождения, например вирусный, токсический, вызванный определенными лекарственными средствами,
- хронический агрессивный и/или хронический интермиттирующий (перемежающийся) гепатит;
8) желудочно-кишечные заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- региональный энтерит (болезнь Крона),
- язвенный колит,
- гастрит,
- рефлюкс-эзофагит,
- гастроэнтериты другого происхождения, например эндемический спру;
9) проктологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- экзема заднего прохода,
- трещины,
- геморрой,
- идиопатический проктит;
10) заболевания глаз, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- аллергический кератит, увеит, ирит,
- конъюнктивит,
- блефарит,
- неврит зрительного нерва,
- хориоидит,
- симпатическая офтальмия;
11) заболевания уха, горла, носа, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- аллергический ринит, сенной насморк,
- наружный отит, обусловленный контактной экземой, инфекцией и т.п.,
- средний отит;
12) неврологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- отек головного мозга, прежде всего отек головного мозга, обусловленный опухолью,
- множественный склероз,
- острый энцефаломиелит,
- менингит,
- различные формы судорожных припадков, например ΒΝδ-судороги (молниеносные кивательные [салаамовы] судороги);
13) заболевания крови, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- приобретенная гемолитическая анемия,
- идиопатическая тромбоцитопения;
14) онкологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- острый лимфалейкоз,
- злокачественная лимфома,
- лимфогранулематоз,
- лимфосаркома,
- обширное метастазирование, прежде всего при карциноме молочной железы, бронха и предстательной железы;
15) эндокринные заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- эндокринная орбитопатия,
- тиреотоксический криз,
- тироидит де Квервайна (йе Онсгуат).
- тироидит Хашимото,
- базедова болезнь;
16) заболевания, связанные с трансплантацией органов и тканей, реакция трансплантат против хозяина (17):
- тяжелые шоковые состояния, например анафилактический шок, синдром системного воспалительного ответа (8ГЙ.8);
18) заболевания, связанные с применением заместительной терапии в следующих случаях:
- врожденная первичная недостаточность надпочечников, например врожденный андреногенитальный синдром,
- приобретенная первичная недостаточность надпочечников, например болезнь Аддисона, аутоиммунный андреналитит, постинфекционная недостаточность, опухоли, метастазы и т. п.,
- врожденная вторичная недостаточность надпочечников, например врожденный гипопитуитаризм,
- приобретенная вторичная недостаточность надпочечников, например постинфекционная, опухоли и т.п.;
19) рвота, сопровождающаяся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- например рвота, обусловленная применением цитостатиков в сочетании с 5-НТ3антагонистом;
20) боли воспалительного генезиса, например люмбаго.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут применяться для терапии и профилактики других, не указанных выше заболеваний и болезненных состояний, при которых в настоящее время используют синтетические глюкокортикоиды [см. ΗαΙζ, Н.к, 61исосог11со1йе: [ттипо1од15сйе Сгипй1адеп, Рйагтако1од1е ипй Т11егар1епс11111п1еп, изд-во ГСбкепкскаГШсйе Уег1адкдеке11ксйай тЬН, 8ишдаг1 (1998)].
Все вышеназванные показания к применению 1)-20) подробно описаны в публикации ΗηΙζ, Н.к, 61исосог11со1йе: Iттиηо1од^κсйе Сгипй1адеп, Рйагтако1од1е ипй Т11егар1епс111кшеп, изд-во ГСбкепксйаГШсйе Уег1адкдеке11ксйай тЬН, 8ишдаг1 (1998).
Для достижения требуемого терапевтического эффекта при указанных выше заболеваниях и болезненных состояниях назначаемая доза может быть разной и зависит, в частности, от эффективности действия соединения общей формулы I, от индивидуальных особенностей пациента, методики введения, типа и степени тяжести заболевания, а также от применения соединения в качестве соответствующего профилактического или терапевтического средства.
Изобретение относится далее
1. к применению соединений формулы I по изобретению или их смеси для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения соответствующего заболевания;
2. к способу лечения заболевания, заключающемуся в использовании определенного количества соединения по изобретению, которое подавляет заболевание и которое вводят пациенту, нуждающемуся в таком лекарственном средстве;
3. к фармацевтической композиции для лечения соответствующего заболевания, содержащей в своем составе одно из соединений по изобретению либо их смесь и, по меньшей мере, одно фармацевтическое вспомогательное вещество и/или один фармацевтический носитель.
Для достижения удовлетворительных результатов суточная доза для животных, как правило, должна составлять от 1 до 100000 мкг соединения по изобретению на кг веса тела. Для крупных млекопитающих, в частности для человека, рекомендуется суточная доза в пределах от 1 до 100000 мкг на кг веса тела. Предпочтительна доза от 10 до 30000 мкг, более предпочтительно от 10 до 10000 мкг на кг веса тела. При определенных условиях эту дозу целесообразно вводить несколько раз в сутки. При лечении острого шока, например анафилактического шока, могут назначаться разовые дозы, значительно превышающие указанную выше дозировку.
Фармацевтические препараты на основе новых соединений изготавливают по обычной технологии путем переработки активного вещества совместно с обычно используемыми в галенике носителями, наполнителями, средствами, способствующими распаду, связующими, смачивателями, замасливателями, абсорбентами, разбавителями, вкусовыми добавками, красителями и т.д. и переводят в соответствующую лекарственную форму. В этой связи можно сослаться на публикацию КеттЦоп'к РйагтасеиИса1 8с1епсе, 15е издание, изд-во Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Еак1 Реппкуката (1980).
Для орального применения могут назначаться прежде всего таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, грануляты, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы. Для парентерального введения возможно использование композиций для инъекций и инфузии. Для внутрисуставной инъекции могут применяться соответствующим образом приготовленные суспензии кристаллов. Для внутримышечной инъекции могут применяться водные и масляные растворы или суспензии и соответствующие препараты продленного действия. Для ректального вве15 дения новые соединения могут применяться в виде суппозиториев, капсул, растворов (например для клизм) и мази как при системной, так и местной терапии. Новые соединения могут назначаться и для введения через дыхательные пути в форме аэрозолей и ингалятов. Для местного применения на глазах, а также для лечения слухового прохода, среднего уха, полости носа и околоносовых пазух новые соединения могут использоваться в виде капель, мазей и настоек в соответствующих фармацевтических композициях. Для местного нанесения могут применяться композиции в виде гелей, мазей, жирных мазей, кремов, паст, пудры, молочка и настоек. Для достижения требуемого фармакологического эффекта соединения общей формулы I в последнем случае рекомендуется назначать в дозировке от 0,01 до 20%.
Изобретение относится также к предлагаемым соединениям общей формулы I в качестве терапевтического активного вещества. Изобретение относится далее к предлагаемым соединениям общей формулы I, используемым в качестве терапевтического активного вещества совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями. Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе одно из фармацевтически активных предлагаемых соединений либо их смесь и фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Особенно эффективное фармацевтическое действие проявляют прежде всего соединения из представленной ниже группы, где наиболее предпочтительным является второе из них:
5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид;
5- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид;
6- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-
4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Примеры
Соединения общей формулы I по изобретению можно получать следующим образом.
Способы получения (1) Карбонильное соединение общей формулы II
в которой А, В, Аг, К.1 и В2 имеют значения, указанные в формуле I, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы СпР2п+1-81В3 где
В3 имеет значения, указанные в общей формуле I, в присутствии катализатора либо с металлоорганическим соединением, например с реактивом Гриньяра или алкиллитием, с получением в результате соединения формулы I. В качестве катализатора могут использоваться фториды или основные соединения, такие как карбонаты щелочных металлов (см. 1оигп. Ат. Сйет. 8ое. 111, стр. 393 (1989)).
(2) Соединение общей формулы III
III в которой А, В, В1, В2 и В3 имеют значения, указанные в формуле I, а РС обозначает уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы Аг-ΝΗ-Β9, где В9 обозначает атом водорода или С£-С5ацильную группу и Аг имеет значение, указанное в общей формуле I, при этом остаток В9 при определенных услови ях затем отщепляют с целью получить соединение формулы I. Соединение общей формулы III при этом можно необязательно образовывать лишь как промежуточный продукт, который может представлять собой, например, хлорангидрид кислоты, образованный из соответствующей карбоновой кислоты. В качестве уходящей группы можно назвать, например, атом фтора, хлора либо брома или тозилат.
(3) Соединение общей формулы IV
IV в которой А, В1, В2 и В3 имеют значения, указанные в формуле I, подвергают взаимодействию с соединением формулы Аг^Н-В9. где В9 и Аг имеют значения, указанные в разделе (2), в растворителе либо без растворителя, при этом остаток В9 при определенных условиях затем отщепляют с целью получить соединение формулы I, где В обозначает СН2-группу.
(4) Соединение формулы I, в которой В4 обозначает атом водорода, подвергают взаимодействию с соответствующим реагентом с целью получить соединения, где В4 имеет другие значения, указанные для формулы I. Одной из возможностей этого является, например, этерификация соответствующего гидроксильного соединения с образованием простого или сложного эфира.
Для получения всех соединений, подпадающих под общую формулу I, пригодными из представленных выше вариантов способа являются варианты (1) и (2).
II
С помощью варианта (3) могут быть получены соединения общей формулы I, где В представляет собой СН2-группу.
При необходимости соединения, которые получали по одному из вышеприведенных способов и в которых А представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо, с помощью известных способов можно селективно замещать по этому ароматическому остатку. Примерами осуществления названного способа являются каталитическое гидрирование многократных связей, азотирование и галогенирование.
Используемые в примерах исходные материалы получают следующим образом:
Получение исходных материалов
3- [1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2оксопропионовая кислота
В соответствии с технологией, описанной в .Тоигп. Огд. Сйет. 40, стр. 3497 (1975), подвергают взаимодействию 16,7 г 2-метоксифенилацетонитрила, 158 мл триизопропиламида лития (2молярный раствор) и 46,7 мл 1,2-дихлорэтана в 96 мл тетрагидрофурана и 58,6 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Таким путем получают 5,6 г 1(2-метоксифенил)циклопропилкарбонитрила, 1П||| 104-115°С/0,1 мбар, продолжая реакцию далее аналогично описанной при получении (1-фенилциклобутил)-2-оксопропионовой кислоты. В результате получают 3-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-
2-оксопропионовую кислоту в виде масла.
4- (5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановая кислота
1,3 г безводного хлорида цинка и 13,2 г зернистого марганца нагревают до кипения в 100 мл тетрагидрофурана и кипятят в течение 30 мин с 0,2 мл металлилбромида. Затем в течение 2 ч при температуре кипения добавляют по каплям раствор из 25 г металлилбромида и 17 г этилового эфира трифторпировиноградной кислоты в 80 мл тетрагидрофурана и продолжают кипятить еще в течение 1 ч. После этого при охлаждении льдом добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и 300 мл этилацетата, перемешивают в течение 30 мин при 0°С и отделенную этилацетатную фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония и трижды водой. Растворитель сушат (Να28Ο4) и выпаривают, а остаток перегоняют под вакуумом. В результате получают 17,6 г этилового эфира 2гидрокси-4-метилен-2-трифторметилвалериановой кислоты, 1кип 48°С/1 гПа.
Далее к 5 мл 4-фторанизола и 0,9 г этилового эфира 2-гидрокси-4-метилен-2-трифторметилвалериановой кислоты добавляют 0,8 г безводного хлорида алюминия. После перемешивания в течение 40 ч при комнатной температуре сливают на охлажденную льдом 2н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают 1н. соляной кислотой и водой, сушат (№28О4) и упаривают. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 1:1) получают 1 г этилового эфира 4-(5-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, 1пл 38-39°С.
1,9 г этилового эфира 4-(5-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником с 40 мл гидроксида калия в метаноле (10%-ного). После выпаривания растворителя под вакуумом добавляют воду, экстрагируют гексаном и отделенную водную фазу подкисляют 6н. соляной кислотой. После экстракции этилацетатом этилацетатную фазу промывают водой, сушат (№28О4) и упаривают. Остаток кристаллизуют из гексана. Таким путем получают 1,55 г 4-(5фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалериановой кислоты, 1пл 102104°С.
Представленные в нижеследующей табл. 1 кислоты получали аналогичным образом.
Таблица 1
Ζη (не обозначает Н) 1пл (°С)
Ζ2 = ОСН3 98-99
Ζ2 = Ζ5 = ОСН3 136-137
Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = СН3 106-107
Ζ2 = ОСН3, Ζ4 = г 103-106
Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = С1 103-105
Ζ2 = ОСН3, Ζ4 = Вг 115-116
Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = С3Н7 106
Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = СН(СН3)2 137-138
Из представленных в таблице кислот либо их предварительных стадий путем соответствующего превращения с помощью стандартных методов получают также другие кислоты:
4-(4-циан-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановая кислота
Указанную в заголовке кислоту получают из этилового эфира 4-(4-бром-2-метоксифенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, цианида цинка и тетракистрифенилфосфинпалладия в диметилформамиде при 140°С. После омыления получают указанную в заголовке кислоту в виде аморфного порошка.
4-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота
К 24,2 ммоля метилмагнийбромида в 23 мл диэтилового эфира добавляют 3,2 г метилового эфира 4-иод-2-метоксибензойной кислоты в 10 мл диэтилового эфира. По истечении 20 ч добавляют раствор хлорида аммония, эфирную фазу отделяют, сушат и упаривают. 2,4 г образовавшегося остатка растворяют в 10 мл дихлорметана, смешивают с 714 мг этилового эфира 2-триметилсилилоксиакриловой кислоты, охлаждают до -70°С и примешивают 0,27 мл хлорида олова (IV). Через 15 мин раствор сливают на раствор карбоната калия. После экс19 тракции диэтиловым эфиром органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают. 500 мг полученного таким путем этилового эфира 4-(4иод-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре с 8,6 мл 1М гидроксида натрия в этаноле/воде (объемное соотношение 2:1). После добавления воды экстрагируют диэтиловым эфиром, водную фазу подкисляют 1-молярной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После сушки и упаривания получают 410 мг 4-(4-иод-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде масла желтоватого цвета.
4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановая кислота
Указанную в заголовке кислоту получают аналогично предыдущему примеру, 1,,.-, 58-60°С.
4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-оксовалериановая кислота
Указанную в заголовке кислоту получают аналогично предыдущему примеру в виде масла.
4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-4-метил2-оксовалериановая кислота
Из 1,7 г метилового эфира 2,3дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты в 35 мл диэтилового эфира и 7 мл 3-молярного раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране по обычной технологии получают 1,69 г 1-(2,3дигидро-7-бензофуранил)-1-метилэтанола. Этот продукт подвергают далее превращению аналогично описанному способу получения 4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты. В результате получают 1,8 г указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого масла.
4-(3-хлор-2-метоксифенил)-2-оксовалериановая кислота
К 10 г 3-хлорсалициловой кислоты и 18 г карбоната калия в 88 мл диметилформамида добавляют 8,2 мл метилиодида и смесь перемешивают в течение ночи. Затем разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток перегоняют с помощью трубки с шаровым расширением. В результате получают 10 г метилового эфира 3-хлор-2-метоксибензойной кислоты, 1пл 100°С/0,17 мбар. Этот эфир подвергают дальнейшему превращению аналогично описанному способу получения 4-(4-иод-2-метоксифенил)-4метил-2-оксовалериановой кислоты. Таким путем получают 8 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
4-(6-фтор-2-метоксифенил)-2-оксовалериановая кислота
Из 18 г 6-фторсалициловой кислоты аналогично описанному способу получения 4-(3хлор-2-метоксифенил)-2-оксовалериановой кислоты получают 18 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилпентиловый эфир 4-толуолсульфокислоты
810 мг 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты подвергают восстановительной реакции в 20 мл простого эфира, используя с этой целью 190 мг алюмогидрида лития. После добавления водного раствора гидрокарбоната натрия эфирную фазу отделяют, сушат (Ыа28О4), упаривают и остаток перегоняют с помощью трубки с шаровым расширением. В результате получают 700 мг 2-гидрокси-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентанола, который растворяют в 7 мл пиридина и при 0°С смешивают с 440 мг хлорангидрида 4толуолсульфокислоты. По истечении 2 дней выдержки при 0°С концентрируют под вакуумом, распределяют между 1М соляной кислотой и этилацетатом, этилацетатную фазу еще несколько раз промывают 1М соляной кислотой, сушат (Ыа2804) и упаривают. Таким путем получают соединение, указанное в заголовке, !пл 9394°С.
4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-2трифторметилпентиловый эфир 4-толуолсульфокислоты
Указанное в заголовке соединение получают аналогично предыдущему примеру, !пл 4850°С.
2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропил]-2-трифторметилоксиран
3,5 г 2-гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентанола и 3,45 г трифенилфосфина растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и при 0°С тремя порциями смешивают с 2,5 мл диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. По истечении 1 ч выдержки при 0°С продолжают перемешивание еще в течение 16 ч при комнатной температуре, затем в течение 7 ч кипятят с обратным холодильником и повторно в течение 48 ч перемешивают при комнатной температуре. После упаривания добавляют смесь из гексана и изопропилового эфира, фильтруют и фильтрат хроматографируют на силикагеле. Элюированный гексаном/этилацетатом продукт перегоняют с помощью трубки с шаровым расширением, 1кип 100°С/0,5 мбара.
2-[2-(4-бром-2-метоксифенил)-2-метилпропил]-2-трифторметилоксиран
Указанное в заголовке соединение получают аналогично предыдущему примеру, 1,,,,,, 120°С/0,04 мбара.
4-бром-5-аминофталид г 3-бром-4-нитро-1,2-ксилола суспендируют в 200 мл пиридина и 600 мл воды и при
60°С порциями смешивают с 260 г перманганата калия, при этом температура повышается до
90°С. Далее в течение 2 ч нагревают до 95°С, фильтруют, фильтрат подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром.
После выпаривания растворителя получают 27 г
3- бром-4-нитрофталевой кислоты. Затем 12 г этой кислоты в течение 15 мин нагревают до 220°С, после чего перегоняют с помощью трубки с шаровым расширением. В результате перегонки под давлением 0,03 гПа получают 10 г ангидрида 3-бром-4-нитрофталевой кислоты. Этот ангидрид растворяют в 120 мл диметилформамида и при 0°С медленно смешивают с 78,8 мл 0,5М раствора борогидрида натрия в диметилформамиде. После 3-часовой выдержки при 0°С осторожно добавляют 2н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. После промывки раствором бикарбоната натрия, сушки (Иа28О4) и упаривания этилацетатной фазы получают 6,6 г 4-бром-5-нитрофталида. Затем 6,6 г
4- бром-5-нитрофталида растворяют в 45 мл этанола и по каплям добавляют к нагретой до 60°С и тщательно перемешанной смеси из 65 г сульфата железа(11), 220 мл воды и 65 мл аммиака (33%-ного). После 2-часовой выдержки при 60°С смесь пять раз размешивают с 200 мл диэтилового эфира. Диэтилэфирные фазы упаривают и получают в виде остатка 4,1 г 4-бром-5аминофталида с 1пл 176-180°С.
6-бром-5-аминофталид
Ангидрид 4-бром-5-нитрофталевой кислоты получают аналогично способу, описанному в предыдущем примере, из 4-бром-5-нитро-1,2ксилола. Кипячением с этанолом из него получают смесь 2-бром-6-этоксикарбонил-3-нитробензойной кислоты и 3-бром-2-этоксикарбонил4-нитробензойной кислоты.
К 7,2 мл 0,66-молярного раствора диметилформамида в дихлорметане при 0°С осторожно добавляют по каплям 1,2 мл хлорангидрида щавелевой кислоты. Раствор перемешивают сначала в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 5 мин при комнатной температуре. После упаривания под вакуумом образовавшийся остаток суспендируют в 7 мл ацетонитрила, охлаждают до -35°С и по каплям смешивают с 1,5 г смеси сложных эфиров. После выдержки в течение одного часа при этой температуре охлаждают до -70°С и по каплям добавляют 2,4 мл 2молярного раствора борогидрида натрия в диметилформамиде. Далее в течение 20 ч перемешивают при комнатной температуре, добавляют воду, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Диэтилэфирную фазу сушат (Иа28О4) и упаривают. В результате получают смесь из 5-бром-6-нитрофталида и 6бром-5-нитрофталида, которую разделяют на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 95:5). Восстановление до аминофталида осуществляют по описанной выше технологии. Таким путем получают 6бром-5-аминофталид с 1пл 235-241°С.
Аналогичным путем получают также фталиды, представленные в табл. 2.
Таблица 2
5- ацетамидофталид г 5-аминофталида, 10 мл ацетангидрида и 30 мл тетрагидрофурана кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровывают вакуум-фильтрацией и промывают изопропиловым эфиром. В результате получают 3,3 г указанного в заголовке соединения с 1пл>300°С.
6- амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он г 2-метил-5-нитроацетофенона, 38,5 г 2,2-диметил-1,3-пропандиола и 6 г п-толуолсульфокислоты кипятят в 1 л толуола с использованием водоотделителя до завершения образования воды. Затем раствор промывают карбонатом калия, сушат (Иа28О4) и упаривают. Из пентана получают 71,7 г кристаллического кеталя. Этот кеталь по технологии, описанной выше при получении 4-бром-5-аминофталида, окисляют в 1,5 л пиридина и 4,5 л воды, 350 г перманганата калия, получая в результате 56,4 г 4-нитро-2-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)бензойной кислоты.
г этой кислоты гидрируют в 500 мл метанола и 500 мл этилацетата 10 граммами палладия на угле (10%-ного). Из пентана получают 45,5 г кристаллического аминосоединения. Далее 10 г амина в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником со 100 мл концентрированной соляной кислоты. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником с 15,7 г гидрохлорида гидроксиламина, 8,4 г гидроксида калия, 120 мл этанола и 50 мл воды. Затем разбавляют водой и выпавшие кристаллы отфильтровывают вакуумфильтрацией. После сушки получают 3,5 г 6амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она с 1пл 291296°С.
6-амино-4-этил-2,3-бензоксазин-1-он
Это соединение получают аналогично получению 2-метил-5-нитропропиофенона, 1пл 8993°С.
6-ацетамидо-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Это соединение получают аналогично получению 5-ацетамидофталида из 6-амино-4метил-2,3-бензоксазин-1-она с тем, однако, отличием, что кипятят с обратным холодильником только в течение 6 дней, а затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. После сушки и выпаривания растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде кристаллов с 1пл 223-229°С.
5-[4-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино] фталид
1,7 г 4-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты растворяют в 25 мл диметилацетамида и в атмосфере аргона при -8°С смешивают с 0,37 мл тионилхлорида. После 20минутного перемешивания при температуре в интервале от -3 до +3°С добавляют 700 мг 5аминофталида. Затем перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат (Ыа28О4) и после выпаривания растворителя и хроматографии сырого продукта на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 80:20) получают 1,5 г 5-[4-(4-иод-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида в виде пенистого вещества.
5-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино]фталид
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 5-аминофталида и 4-(4-бром-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, 1пл 136-140°С.
5-[4-(3-хлор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино]фталид
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 5-аминофталида и 4-(3-хлор-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде пенистого вещества бежевого цвета.
5-[4-(6-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино]фталид
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 5-аминофталида и 4-(6-фтор-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, 1пл 175-179°С.
5-{3-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2оксопропиониламино } фталид
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 5-аминофталида и 3-[1-(2метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты, 1пл 190-202°С.
5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропиониламинофталид
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 5-аминофталида и 3-[1-(5-фтор-2метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты, 1пл 190-193°С.
5- [4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-4метил-2-оксовалероиламино]фталид
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 5-аминофталида и 4-(2,3дигидро-7-бензофуранил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде белого пенистого вещества.
6- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино] -4-метил-2,3 -бензоксазин- 1-он
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 6-амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она и 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, 1пл 171-173°С.
4-этил-6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метил-2-оксовалероиламино] -2,3 -бензоксазин-1 -он
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 6-амино-4-этил-2,3-бензоксазин-
1- она и 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты, 1пл 157-158°С.
6-[4-(6-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалероиламино]-4-метил-2,3 -бензоксазин-1 -он
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод-2метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино] фталида из 6-амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она и 4-(6-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты, 1||л 178-181°С.
6-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропиониламино }-4-метил-2,3бензоксазин-1-он
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод-
2- метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 6-амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она и 3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты, 1пл 222227°С.
6-[4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Это соединение получали аналогично вышеописанному способу получения 5-[4-(4-иод2-метоксифенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида из 6-амино-4-метил-2,3-бензоксазин -1-она и 4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-4метил-2-оксовалериановой кислоты, 1пл 171177°С.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах его выполнения. Другие соединения можно получать за счет использования гомологичных/аналогичных реагентов. Необходимые для их получения исходные соединения описаны выше в разделе Исходные соединения.
Пример 1 (способ 1)
5-{2-гидрокси-3-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-трифторметилпропиониламино}фталид
500 мг 5-{3-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропиониламино } фталида растворяют в атмосфере аргона в 15 мл диметилформамида и при охлаждении льдом смешивают с 0,77 мл трифторметилтриметилсилана и 500 мг карбоната цезия. После 18-часового перемешивания при комнатной температуре добавляют 5 мл 1М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и несколько капель воды и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления 100 мл воды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используя с этой целью гексан/этилацетат (в соотношении 80:20) и в результате получают в чистом виде указанное в заголовке соединение. Энантиомерную смесь разделяют посредством хроматографии на хиральном носителе (СШВАЬРАК АО®, фирма ОАГСЕЬ) с использованием гексана/2-пропанола/этанола (в объемном соотношении 900:25:25). Таким путем получают (+)-энантиомер с !пл 200-208°С, [а]с + 106,9°' *(с=0,5, СНС13), (-)-энантиомер с !пл 195-208°С, [α]ο104,9° -(с = 0,5, СНС13).
Пример 2.
5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1 из 5-{3-[1-(5-фтор2-метоксифенил)циклопропил]-2-оксопропиониламино} фталида, !пл 170-179°С (рацемат).
Пример 3 (способ 2)
5-[2-гидрокси-4-(2-метоксиметил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид
400 мг 2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4метил-2-трифторметилвалериановой кислоты смешивают в 5 мл диметилацетамида при 0°С с 0,23 мл тионилхлорида. После 30-минутного перемешивания при 0°С добавляют 390 мг 5аминофталида в 2 мл диметилацетамида и при этой температуре смесь продолжают перемешивать еще в течение 4 ч. Затем добавляют ледяную воду, экстрагируют этилацетатом и после сушки (Ыа28О4) сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используя с этой целью гексан/этилацетат (в соотношении 50:50), и в результате получают указанное в заголовке соединение в виде кристаллов с !пл 134-135°С. После разделения рацематов получают (+)-энантиомер с !пл 135-136°С, [а]с +192,2° •(с = 1, СНС13), (-)-энантиомер с !пл 136-137°С, [а]с +194,8° -(с = 1, СНС13).
Аналогичным путем получают соединения, представленные в табл. 3.
Таблица 3
Пример Ζη (не обозначает Н) !пл (°С) Изомерия, соотв. [α]ρ (с = 0,5) *
4 Ζ2 = Ζ5 = ОСН3 145 рацемат
5 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = СН3 126-127 рацемат
6 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = СН3 169-170 ( + )-форма
7 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = СН3 169 (-) -форма
8 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = СН(СН3)2 135 рацемат
9 Ζ2=ОСН3, Ζ5=С3Н7 120-122 рацемат
10 Ζ2 = ОСН3, Ζ4 = г 180-181 рацемат
11 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = г 140-141 рацемат
12 Ζ2 = ОСН3, Ζ6 = г 171-174 рацемат
13 Ζ2 = ОСН3, Ζ3 = С1 72-74 рацемат
14 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = С1 141 рацемат
15 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = С1 106-108 + 105,5*
16 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 = С1 105-207 -97
17 Ζ2 = ОСН3, Ζ4 = Вг 144-145 рацемат
18 Ζ2 = ОСН3, Ζ4 = Вг 176-177 ( + ) -энантиомер
19 Ζ2 = ОСН3, Ζ4 = Вг 177-178 -139,6
20 Ζ2 = ОСН3, Ζ4 = I 175-180 рацемат
21 ζ2 = ОСН3, ζ4 = с\ 135-136 рацемат
* Примечание: Представленные в таблице оптически активные соединения разделяли аналогично примеру 1. Если не указано иное, измерение проводили в метаноле.
Если в примере 3 вместо 5-аминофталида использовать 6-амино-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, соответственно 6-амино-4-этил-2,3-бензоксазин-1-он, то получают соединения, представленные в табл. 4 согласно примерам, также указанным в таблице.
Таблица 4
Пример Ζη (не обозначает Н) Υ4 !пл [°С] Изомерия, соотв. [α]ρ (с = 0,5) *
22 Ζ2 = ОСН3 СН3 161-163 рацемат
23 Ζ2 = ОСН3 СН3 173-175 -54,7
24 Ζ2 = ОСН3 СН3 173-175 + 52,2
25 Ζ2 = ОСН3 С2Н5 164 рацемат
26 Ζ2 = ОСН3 С2Н5 190-191 ( + )-форма
27 Ζ2 = ОСН3 С2Н5 190-191 -161,3 (СНС13)
28 ζ^α^ζ^επ СН3 166-167 рацемат
29 Ζ2 = ОСН3, Ζ5 - г СН3 165 рацемат
30 Ζ = ОСН3, Ζ5 = г СН3 188-189 ( + ) -форма
31 Ζ2 = ОСН3, Ζ5=г СН3 187-188 -132,8 (СНС13)
32 Ζ2 = ОСН3, Ζ5=г С2Н5 126-128 рацемат
33 Ζ2=ОСН3, Ζ5=г С2Н5 170-171 -147,4
34 Ζ2=ОСН3, Ζ5=г С2Н5 171 ( + ) -форма
35 Ζ2 = ОСН3, Ζ6=г СН3 209-219 рацемат
36 Ζ2=ОСН3, Ζ5=С1 СН3 182-184 рацемат
37 Ζ2=ОСН3, Ζ5=С1 СН3 198-199 + 90,0
38 Ζ2=ОСН3, Ζ5=С1 СН3 197-198 -90,2
39 Ζ2=ОСН3, Ζ4=Вг СН3 206-207 рацемат
40 Ζ2=ОСН3, Ζ4=Вг СН3 194-198 ( + ) -форма
41 Ζ2=ОСН3, Ζ4=Вг СН3 196-198 -122,2 (СНС13)
* Примечание: Представленные в таблице оптически активные соединения разделяли аналогично примеру 1.
Если не указано иное, измерение проводили в метаноле.
2Ί
Пример 42.
5- [2-гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксифенил)4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид
688 мг ацамидофталида в 15 мл тетрагидрофурана смешивают в атмосфере аргона при 0°С с 108 мг 80%-ной гидрид натрия/масляной суспензии. После 10-минутного перемешивания при этой температуре добавляют 556 мг [2гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-трифторметилпентилового]эфира 4-толуолсульфокислоты. После 16-часового перемешивания при 60°С сливают на 1М соляную кислоту, нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. После сушки (№28О4) сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используя с этой целью гексан/этилацетат (в соотношении 60:40), и получают таким путем указанное в заголовке соединение в виде кристаллов с 1,,.-, 148-149°С.
Пример 43.
6- [2-гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксифенил)4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
584 мг 2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2метилпропил]-2-трифторметилоксирана, 282 мг 6-амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она и 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро -2[1 Н]-пиримидинона нагревают в течение 6 ч до 120°С. После добавления 1 мл тетрагидрофурана хроматографируют на силикагеле и, используя гексан/этилацетат/тетрагидрофуран (в соотношении 55:40:5), элюируют указанное в заголовке соединение, !пл 178-179°С.
Пример 44.
5- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино} фталид
225 мг 5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталида смешивают в 4,5 мл дихлорметана при 0°С с 2,48 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. После перемешивания в течение 3 ч при 0°С смесь сливают на воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат (№28О4) и упаривают. После растирания остатка с гексаном получают указанное в заголовке соединение в кристаллической форме, !пл 196-199°С.
Пример 45.
6- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают аналогично 5-{3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталиду из 6-{3-[1-(5-фтор-2метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2трифторметилпропиониламино}-4-метил-2,3бензоксазин-1-она, !пл 236-244°С.
Пример 46.
6-[2-гидрокси-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают аналогично 5-{3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталиду из 6-[2-гидрокси4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-она, I 234-236°С, (+)-энантиомер, 1ил 230-234°С, [α]Β +34° •(с=0,5), (-)-энантиомер, !пл 230-232°С, [α]Β -34,1° •(с = 0,5).
Пример 47.
6-[2-гидрокси-4-(2-гидроксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-этил2,3-бензоксазин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают аналогично 5-{3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталиду из 6-[2-гидрокси-4(2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-этил-2,3-бензоксазин-1-она, I 164°С, (+)-энантиомер с !пл 191-192°С, [а]с +161,5° *(с = 0,5, СНС13), (-)-энантиомер с 190-191°С, [α]Β -161,3° •(с = 0,5, СНС1э).
Аналогичным путем получают соединения, представленные в табл. 5А и 5Б согласно примерам, также указанным в таблицах.
Таблица 5 А
Пример В ζη (не обозначает Н) 1пл [°С] Изомерия, соотв. [осЬ (с=0,5)*
48 С = 0 ζ2 = ОН 222-224 рацемат
49 С = 0 ζ2 = ζ5 = ОН 265-267 рацемат
50 С = 0 ζ2=ОН, ζ5=СН3 215-217 рацемат
51а С = 0 ζ2=ОН, ζ5=СН3 173-174 (+) -форма
52 С = 0 ζ2 = ОН, ζ5 = СН3 174-175 (-) -форма
53 С = 0 ζ2=О11/ СНСИ) 163-165 рацемат
51б С = 0 ζ2=ОН, ζ5 = С3Н7 162 рацемат
54 С = 0 ζ2 = ОН, ζ4 = Γ 240-242 рацемат
55 С = 0 ζ2 = ОН, ζ5 = Γ 207-211 + 166° (СНС13)
56 С = 0 ζ2 = ОН, ζ5 = Γ 207-211 -165,8° (СНС13)
57 С = 0 ζ2 = ОН, ζ6 = Γ 215-225 рацемат
58 С = 0 ζ2 = ОН, ζ5 = С1 220-221 рацемат
59 С=0 ζ2 = ОН, ζ5 = С1 >100°С разлож. (+) -энантиомер
60 С=0 ζ2 = ОН, ζ4 = Вг 224-226 рацемат
61 СН2 ζ2 = ОН, ζ5 = Γ 156-157 рацемат
62 СН2 ζ2 = ОН, ζ5 = Γ 157-159 + 23,5
63 СН2 ζ2 = ОН, ζ5 = Γ 157-159 -18,7
64 С=0 ζ2 = ОН, ζ4 - Вг 224-226 рацемат
активные соединения разделяли аналогично примеру 1.
Если не указано иное, измерение проводили в метаноле.
* Примечание: Представленные в таблице оптически
Таблица 5Б
Пример В ζη (не обозначает Н) 1пл [°С] Изомерия, соотв. [α]ρ (с = 0,5)*
65 С = 0 ζ2 = ОН, ζ5 = Е 234-236 рацемат
66 С = 0 Ζ2 = ОН, Ζ5 = Е 232-234 + 34,5
67 С = 0 Ζ2 = ОН, Ζ6 = Е 240-252 рацемат
68 С = 0 Ζ2 = ОН, Ζ4 = Вг 248-250 рацемат
69 С = 0 Ζ2 = ОН, Ζ4 = Вг 249-251 + 20,0 (с = 0,5, ТГФ)
* Примечание: Представленные в таблице оптически активные соединения разделяли аналогично примеру 1. Если не указано иное, измерение проводили в метаноле.
Пример 70 (способ 5)
5-[4-(2-этокси-5-фторфенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид мг 5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида в течение 24 ч перемешивают в 1 мл диметилформамида при комнатной температуре с 28 мг карбоната калия и 50 мг этилиодида. Затем смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат (Иа28О4) и после выпаривания растворителя получают 35 мг 5-[4-(2-этокси-5фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 1пл 108°С.
Аналогично предыдущему примеру получали соединения, представленные в табл. 6.
Таблица 6
Пример К Реагент 1пл [°С] Изомерия, сосав. [аЬ(с=0,5) *
71 СН(СН3)2 ВгСН(СН3)2 153-154 рацемат
72 СН2СН = СН2 ВГСН2СН = СН2 152 рацемат
73 СЩСН^СН ВгСЩСН^СН 187-189 рацемат
74 СЩРЬ ВгСЩРЕ 93 рацемат
75 СН2СИ ВгСНСИ 170-172 рацемат
76 СН2СООС(СН3)8 В1СН2СООС(СН3), 145 рацемат
77 СНгСООС(СН3)3 В1СН2СООС(СН3), 143 -131,5
78 СНэСООСХ'СНу); В1СН2СООС(СН3), 142-143 + 132
79 сне2 С1СЕ2СООН 163 рацемат
80 СН2ОСН3 С1СН2ОСН3 126-127 рацемат
81 СН2О5С2Н с С1СН2ОС2Н5 113-114 рацемат
82 СН2СН2ОСН3 С1СН2СН2ОСН3 168-169 рацемат
* Примечание: Представленные в таблице оптически активные соединения разделяли аналогично примеру 1. Если не указано иное, измерение проводили в метаноле.
Пример 83.
(-)-4-бром-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид мг (-)-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталида смешивают в атмосфере азота в 1 мл диметилформамида при 2°С с 18 мг Ν бромсукцинимида. После выдержки в течение 2 ч при этой температуре разбавляют 20 мл этилацетата, экстрагируют водой и органическую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают. Путем хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 4:1) элюируют указанное в заголовке соединение в кристаллической форме, 1,,.-, 228-232°С.
Пример 84. (-)-4-бром-5-[4-(3-бром-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид
Если в предыдущем примере на 100 мг (-)5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилпентиламино]фталида использовать 44 мг Ν-бромсукцинимида, то после хроматографии на силикагеле, используя с этой целью гексан/этилацетат (в соотношении 7:3), получают указанное в заголовке соединение в кристаллической форме, 1пл 144-146°С.
Пример 85.
5- [4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаноиламино]фталид
Это соединение получают аналогично примеру 1 из 5-[4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-4-метил-2оксопентаноиламино]фталида, 182-185°С.
Пример 86.
6- [4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаноиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Это соединение получают аналогично примеру 1 из 6-[4-(2,3-дигидро-7-бензофуранил)-4-метил-2-оксопентаноиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-она, 1пл 215-220°С.
Примеры по исследованию фармакологических свойств
В тесте на связывание с глюкокортикоидным рецептором (ГР) с использованием цитозольных препаратов из гомогенатов тимуса крысы и 10 нМ [3Н]-дексаметазона в качестве эталонного вещества [ср. БсГсЬугс и др., 1оигп. δΐβΓοίά. Вюейеш. 33, стр. 557-563 (1989)] соединения формулы I проявляют высокое вплоть до очень высокого сродство к ГР (см. таблицу).
Таблица ГР-показателей
Соединение 1С50 моль/л
I 2,8-е-9
11) 2,3-е-9
12) 4,6-е-9
15) 4,9-е'9
V 2,6-е'9
Дексаметазон 2,0-е-8
Примечание: е представляет собой основание натурального логарифма. Указанные в таблице соединения относятся к особенно предпочтительным. Таковыми являются следующие соединения:
1) 5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
2) 5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
3) 6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
4) 6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
5) 6-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I подавляют вызываемую липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина ГБ8 в моноцитарных клетках линии ТНР-1 человека. Концентрацию цитокинов определяли в надосадочной жидкости с помощью коммерчески доступных наборов для ЕЫ8А [ср. \Уе1кег и др., й!. Агсй. А11егду Iттиηο1. 109, стр. 110-115 (1996)]. Максимальную эффективность подавления секреции цитокинов порядка 50-80% соединения проявляют в концентрации 1 мкМ.
Противовоспалительное действие соединений общей формулы I исследовали в экспериментах на животных (крысах и мышах) тестированием при воспалении, индуцированном кротоновым маслом [ср. ТиЬадо и др., Адеп1з АсРопз 17, стр. 347-349 (1985)]. С этой целью раствор кротонового масла в этаноле наносили (местное применение) животным на уши. Одновременно или за два часа до обработки кротоновым маслом тестируемые субстанции также применяли для местного либо системного нанесения. По истечении 16-24 ч измеряли вес ушей в качестве меры определения воспалительного отека, выявляли активность пероксидазы, в качестве меры определения миграции гранулоцитов и активность эластазы в качестве меры определения миграции нейтрофильных гранулоцитов. Как было установлено при проведении указанных экспериментов, соединения общей формулы I способны подавлять все три вышеназванных фактора воспаления как при местном, так и при системном применении.
Для выявления ТАТ-индукции (индукции тирозинаминотрансферазы) животных по истечении 6 ч после введения тестируемых субстанций умерщвляли, затем извлекали печень и определяли активность ТАТ в гомогенате [ср. Б|атапбз1опе и др., Апа1. В1осйет1з!гу 16, стр. 395-401 (1966)]. В дозировке 10-30 мг/кг веса тела соединения подавляли ушной воспалительный процесс на приблизительно 50-80% и индуцировали при такой дозировке тирозинаминотрансферазу в печени животных в 1-4 раза выше исходного показателя.
Поскольку субстанции общей формулы I обладают также высокой степенью сродства к рецептору прогестерона, новые соединения тестировали на их гестагенное действие в экспериментах на животных. В этих целях проводили тест на сохранение беременности у подвергнутых овариэктомии крыс [ср. Ыеитапп и др., Аг/пеппЦ1е1-Рогзс11ипд (Эгид Вез.) 34, стр. 296-318 (1984)]. Для этого женские особи крысы спаривали и на восьмой день беременности через 2 ч после введения субстанций их подвергали под наркозом овариэктомии. В период с 8-го по 14-й день животных ежедневно обрабатывали тестируемыми субстанциями, а на 15-й день животных умерщвляли и у каждой особи выявляли число живых и мертвых плодов. В матках без плода число мест имплантации определяли путем окрашивания 10%-ным раствором сульфида аммония. Было установлено, что новые соединения формулы I при дозировке 500 мкг на кг веса тела не приводят или приводят лишь крайне редко к сохранению беременности. При дозировках вплоть до 500 мкг на кг веса тела новые соединения общей формулы I не проявляли вовсе или проявляли лишь крайне слабое гестагенное действие, при увеличении же суточной дозы до 10 мг на кг веса тела наблюдалось ослабленное гестагенное действие.
Наиболее эффективное фармацевтическое действие проявляют прежде всего следующие соединения:
5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид;
6- [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Благодаря их противовоспалительному и в дополнение к этому антиаллергическому, иммуносупрессорному и антипролиферативному действию предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут найти применение в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики следующих заболеваний и болезненных состояний у млекопитающих и человека. При этом, как указывалось выше, под понятием заболевания подразумеваются показания к применению при таких заболеваниях, к которым относятся:
1) заболевания легких,
2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов,
3) аллергии,
4) воспаления стенок сосудов (васкулиты),
5) кожные заболевания,
6) заболевания почек,
7) заболевания печени,
8) желудочно-кишечные заболевания,
9) проктологические заболевания,
10) заболевания глаз,
11) заболевания уха, горла, носа,
12) неврологические заболевания,
13) заболевания крови,
14) онкологические заболевания,
15) эндокринные заболевания,
16) заболевания, связанные с трансплантацией,
17) тяжелые шоковые состояния,
18) заболевания, связанные с применением заместительной терапии при недостаточности надпочечников,
19) рвота,
20) боли воспалительного генезиса (например люмбаго).
Кроме того, соединения общей формулы I по изобретению могут применяться для терапии и профилактики других, не указанных выше заболеваний и болезненных состояний, при которых в настоящее время используют синтетические глюкокортикоиды [см. Ηαΐζ, Н.Т, С1исосогйсо1бе: [ттипо1од18сйе Сгипб1адеп, Рйагтако1още ипб ТНегар1ег1сЫНп1еп, изд-во ХУйкепксйаГШсйе Vе^1адκдеκе11κсйаΓί тЬН, 8!и!!даг!, (1998)].
Для достижения требуемого терапевтического эффекта при вышеназванных заболеваниях и болезненных состояниях назначаемая доза может быть разной и зависит, например, от эффективности действия соединения общей формулы I, от индивидуальных особенностей пациента, методики введения, типа и степени тяжести заболевания, а также от применения соединения в качестве соответствующего профилактического или терапевтического средства.

Claims (26)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) заболевания легких,
1. Применение, по меньшей мере, одного соединения общей формулы I для получения лекарственных средств, обладающих подавляющим воспаления действием,
I в которой
В1 и В2 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой атом водорода, С1-С5алкильную группу или вместе с С-атомом цепи образуют кольцо в общей сложности с 3-7 членами,
В3 представляет собой С1-С5алкильную группу либо частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу,
А представляет собой группу к
(прерывистая линия обозначает место присоединения), где
В4 обозначает атом водорода, С)-С5алкильную группу, С1-С10ацильную группу, С3С10карбалкоксиалкильную группу, С2-С5цианалкильную группу, незамещенную либо замещенную С3-С10аллильную группу, незамещенную либо замещенную С3-С10пропаргильную группу, С2-С5алкоксиалкильную группу, частично либо полностью замещенную атомами фтора С1-С5алкильную группу,
В5-В8 имеют идентичные или отличные друг от друга значения и выбраны из группы, включающей атомы водорода либо галогена и С1-С5алкоксигруппы, и, кроме того,
В4 и В5 вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое дополнительно к атому кислорода необязательно может содержать, по меньшей мере, еще один гетероатом из группы, включающей кислород, азот и серу, в общей сложности с 5-7 членами,
В представляет собой карбонильную или СН2-группу и
Аг представляет собой циклическую систему, выбранную из группы, представленной формулами 2-5,
2.3- бензоксазин-1-он, а также все соединения, представленные в табл. 3-6 и в примерах 85 и 86.
2.3- бензоксазин-1-он;
2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов,
2. Применение, по меньшей мере, одного соединения общей формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения, по меньшей мере, одного из сле35 дующих заболеваний, сопровождающихся в большинстве случаев воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, к которым относятся:
2 3
3. Применение соединений общей формулы I по п.1 или 2 в форме рацемата, если соответствующее соединение может быть представлено в виде различных стереоизомеров.
3) аллергии,
(-)-4-бром-5-[4-(3-бром-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид;
(-)-4-бром-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
4- бром-5-[4-(3-бром-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] фталид;
4-бром-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
4- бром-5-[4-(3-бром-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
4-бром-5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
4. Применение соединений общей формулы I по п.1 или 2 в форме разделенных стереоизомеров, если соответствующее соединение может быть представлено в виде различных стереоизомеров.
4) воспаления стенок сосудов (васкулиты),
4 5 где остатки Х3а, Х3Ь, X4, X6, X7 (в формулах 2 и 3) и Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 (в формулах 4 и 5) являются идентичными или разными и их значения выбраны из группы, включающей атомы водорода, С1-С5алкильные группы, частично либо полностью фторированные С1-С5алкилъные группы, и, кроме того, остатки X4, X6, X7 (в формулах 2 и 3) или Υ5, Υ7, Υ8 (в формулах 4 и 5) имеют значения, выбранные из группы, включающей атомы галогенов, гидроксигруппы, С1С5алкоксигруппы и С1-С5алканоильные группы, а в случае, когда В представляет собой СН2группу, также физиологически приемлемые соли соединений общей формулы I с кислотами.
5-{2-гидрокси-4-[5-фтор-2-(2-метоксиэтокси)фенил]-4-метил-2-трифторметилвалероиламино} фталид.
5-[2-гидрокси-4-(2-этоксиметокси-5фторфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксиметоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-дифторметокси-5фторфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-бензилокси-5-фторфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-метокси-5-пропилфенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-[2-гидрокси-4-(5-изопропил-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино} фталид;
5- {3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино} фталид;
5-{3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталид;
5- {3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталид;
5- [4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]фталид;
5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид;
5-{3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталид;
5-[2-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-4-метил2-трифторметилвалероиламино]фталид;
5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}фталид;
5-{2-гидрокси-3-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-трифторметилпропиониламино}фталид;
5. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С1-С5алкильная(ые) группа(ы) в соединении общей формулы I выбрана(ы) из группы, включающей метил, этил, нпропил, изопропил, н-, изо-, трет-бутил, нпентил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил.
5) кожные заболевания,
6- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6- [2-гидрокси-4-(5-фтор-2-метоксифенил)4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он;
6-[2-гидрокси-4-(2-гидроксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-этил2,3-бензоксазин-1-он;
6-{3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил-
6-[4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилпентиламино]-4-метил-
6-[2-гидрокси-4-(2-гидроксифенил)-4метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-этил2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6- {3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он;
6. Применение по пп. 1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что атом галогена Υ5, Υ7, Υ8 выбран из группы, включающей фтор, хлор и бром.
6) заболевания почек,
7. Применение по пп. 1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что К и К2 вместе с С-атомом цепи образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо.
7) заболевания печени,
8. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что полностью фторированная С1-С5алкильная группа представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-, изо-, трет-бутильную, нпентильную, 2,2-диметилпропильную или 3метилбутильную группу.
8) желудочно-кишечные заболевания,
9. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что частично фторированная С1
С5алкильная группа представляет собой 5,5,5,4,4-пентафторпентильную или 5,5,5,4,4, 3,3-гептафторпентильную группу.
9) проктологические заболевания,
10. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С3-С10карбалоксиалкильная группа представляет собой карбоксиметильную, третбутоксиметильную или этоксиметильную группу.
10) заболевания глаз,
11. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С2-С5цианалкильная группа представляет собой цианметильную, 1- или 2цианэтильную группу.
11) заболевания уха, горла, носа,
12. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С3-С10аллильная группа представляет собой незамещенную аллильную группу, 1-метилаллильную, 1,1-диметилаллильную, 2-метилаллильную, 3-метилаллильную, 2,3-диметилаллильную, 3,3-диметилаллильную, циннамильную или 3-циклогексилаллильную группу.
12) неврологические заболевания,
13. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отли- чающееся тем, что С3-С10пропаргильная группа представляет собой незамещенную пропаргильную группу, метилпропаргильную, 3метилпропаргильную, 3-фенилпропаргильную или 3-циклогексилпропаргильную группу.
13) заболевания крови,
14. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С2-С5алкоксиалкильная группа представляет собой метоксиметильную, этоксиметильную или 2-метоксиэтильную группу.
14) онкологические заболевания,
15. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С1-С5алкоксигруппа представляет собой метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси,- н-, изо-, трет-бутокси-, н-пентокси-, 2,2диметилпропокси- или 3-метилбутоксигруппу.
15) эндокринные заболевания,
16. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С1-С5перфторалкоксигруппа представляет собой перфорированную метокси-, этокси,- н-пропокси-, изопропокси-, н-, изо-, третбутокси-, н-пентокси-, 2,2-диметилпропокси- или 3метилбутоксигруппу.
16) заболевания, связанные с трансплантацией,
17. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отли- чающееся тем, что С1-С5алканоильная группа представляет собой формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную или пивалоильную группу.
17) тяжелые шоковые состояния,
18. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С1-С10ацильная группа представляет собой бензоильную, толуоильную, фенилацетильную, акрилоильную, циннамоильную или циклогексилкарбонильную группу.
18) заболевания, связанные с применением заместительной терапии при недостаточности надпочечников,
19. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что С1-С5алканоилоксигруппа, являющаяся одним из значений X4, X6, X7, Υ4, Υ5, Υ7 или Υ8, представляет собой формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси- или изовалерилоксигруппу.
19) рвота,
20. Применение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что, если соединения общей формулы I (при В в значении -СН2-) представ37 лены в форме солей, то они представлены в виде гидрохлорида, сульфата, нитрата, малеата, фумарата, тартрата или бензоата.
20) боли воспалительного генезиса (например, люмбаго).
21. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что используют соединение общей формулы I, в которой
В1 и В2 имеют идентичные либо разные значения и представляют собой атом водорода, метильную либо этильную группу или вместе с С-атомом цепи образуют циклопропильное кольцо, и/или
В3 представляет собой С1-С5перфторалкильную группу, и/или
А представляет собой группу (прерывистая линия обозначает место присоединения), где
В4 обозначает атом водорода, метильную, этильную, пропильную либо 2-пропильную группу, ацетильную, метокси-, этокси- либо трет-бутоксикарбонильную группу, цианметильную либо 2-цианэтильную группу, аллильную группу, пропаргильную группу, метоксиметильную, метоксиэтильную либо этоксиэтильную группу, моно-, ди- либо трифторметильную группу, пентафторэтильную или нонафторбутильную группу,
В5-В8 в одном или двух положениях обозначают атомы фтора либо хлора, а в остальных положениях - атомы водорода, или
В4 и В5 оба вместе с атомами 2 и 3 фенильного кольца образуют фурановое, дигидрофурановое или 2,3-дигидро-1,4-диоксиновое кольцо, а В6, В7 и В8 обозначают атомы водорода,
Х3а представляет собой атом водорода или метильную группу или
Х3а и Х3Ь являются идентичными или разными и представляют собой атом водорода или метильную группу,
X4, X6 и X7 являются идентичными или разными и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или атом фтора либо хлора, и/или
Υ4 представляет собой метильную, этильную, пропильную, 2-пропильную либо трифторметильную группу, и/или
Υ5, Υ7 и Υ8 являются идентичными или разными и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или атом фтора либо хлора, а все другие заместители имеют значения, указанные в формуле I.
22. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что используют соединение общей формулы I, в которой Аг представляет собой циклическую систему согласно формуле 2 или 5.
23. Применение, по меньшей мере, одного соединения по п.1 или 2, выбранного из группы, включающей
24. Соединения общей формулы I по п.1, а именно:
25. Фармацевтические препараты, содержащие в своем составе, по меньшей мере, одно соединение по п.24 и фармацевтически приемлемый носитель.
26. Применение, по меньшей мере, одного соединения по п.24 для получения соответствующих лекарственных средств.
EA200100529A 1998-11-27 1999-11-29 Нестероидные ингибиторы воспалений EA003299B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19856475A DE19856475A1 (de) 1998-11-27 1998-11-27 Nichtsteroidale Entzündungshemmer
PCT/EP1999/009754 WO2000032584A2 (de) 1998-11-27 1999-11-29 Nichtsteroidale entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100529A1 EA200100529A1 (ru) 2001-12-24
EA003299B1 true EA003299B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=7890303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100529A EA003299B1 (ru) 1998-11-27 1999-11-29 Нестероидные ингибиторы воспалений

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6323199B1 (ru)
EP (1) EP1133486B1 (ru)
JP (1) JP2002531446A (ru)
KR (1) KR100762058B1 (ru)
CN (1) CN1171883C (ru)
AR (1) AR021419A1 (ru)
AT (1) ATE285405T1 (ru)
AU (1) AU762735B2 (ru)
BG (1) BG65030B1 (ru)
BR (1) BR9915755A (ru)
CA (1) CA2352367A1 (ru)
CO (1) CO5140109A1 (ru)
CZ (1) CZ20011866A3 (ru)
DE (2) DE19856475A1 (ru)
EA (1) EA003299B1 (ru)
EE (1) EE200100283A (ru)
ES (1) ES2235543T3 (ru)
HK (1) HK1043592B (ru)
HR (1) HRP20010483B1 (ru)
HU (1) HUP0104578A3 (ru)
IL (2) IL143393A0 (ru)
MY (1) MY136016A (ru)
NO (1) NO20012562L (ru)
NZ (1) NZ511950A (ru)
PE (1) PE20001245A1 (ru)
PL (1) PL348329A1 (ru)
PT (1) PT1133486E (ru)
SK (1) SK7212001A3 (ru)
UA (1) UA73102C2 (ru)
WO (1) WO2000032584A2 (ru)
ZA (1) ZA200105280B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7238707B2 (en) * 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
ATE408593T1 (de) * 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
US6960581B2 (en) * 2002-01-14 2005-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations, and uses thereof
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PT1490062E (pt) * 2002-03-26 2008-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticóides, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas e suas utilizações
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ATE403648T1 (de) * 2002-08-21 2008-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
US20040097574A1 (en) * 2002-08-29 2004-05-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7112584B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CA2512257A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004071389A2 (en) * 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20050090559A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CA2531060A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Heterocyclically-substitued pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
DE10347385A1 (de) 2003-10-08 2005-05-12 Schering Ag Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
ATE366726T1 (de) * 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1836166B1 (en) * 2004-12-27 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RU2007148225A (ru) 2005-06-10 2009-07-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Глюкокортикоидные миметики, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение
DE102005030292A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-11 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
GB0513297D0 (en) * 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2519010A1 (en) 2005-09-13 2007-03-13 Cognos Incorporated Query framework system and method
TW200815361A (en) * 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0522880D0 (en) * 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2006324090B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Propionamide compounds as antiinflammatory agents
KR101023001B1 (ko) * 2005-12-09 2011-03-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 항염증제로서의 글루코코티코이드 수용체 조절제
WO2007120083A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Astrazeneca Ab The use of carboxamide derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory, allergic and dermatological conditions
AR060536A1 (es) * 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008000777A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Glaxo Group Limited Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
BRPI0720131A2 (pt) * 2006-12-06 2014-02-04 Boehringer Ingelheim Int Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
EP2099766A1 (en) * 2006-12-20 2009-09-16 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor ligands
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
US20100056565A1 (en) * 2007-02-15 2010-03-04 Argenta Discovery Limited Heterocyclic Derivatives as M3 Muscarinic Receptors
TW200951114A (en) * 2008-05-20 2009-12-16 Astrazeneca Ab Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives
WO2009149139A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
CA2769563A1 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2019081517A2 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Association Pour La Recherche À L`Igbmc (Ari) NON-STEROIDIC GLUCOCORTICOIC RECEPTOR (SEGRAM) RECEPTOR AGONIST MODULATORS AND USES THEREOF
EP3569228A1 (en) 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0173516A2 (en) * 1984-08-20 1986-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. (Fused)benz(thio)amides
EP0253500A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilide derivatives
EP0253503A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Substituted anilides having antiandrogenic properties
WO1998054159A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-03 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0173516A2 (en) * 1984-08-20 1986-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. (Fused)benz(thio)amides
EP0253500A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilide derivatives
EP0253503A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Substituted anilides having antiandrogenic properties
WO1998054159A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-03 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010086055A (ko) 2001-09-07
AU1976000A (en) 2000-06-19
ATE285405T1 (de) 2005-01-15
HUP0104578A3 (en) 2003-01-28
HK1043592B (zh) 2005-06-03
UA73102C2 (en) 2005-06-15
ES2235543T3 (es) 2005-07-01
SK7212001A3 (en) 2003-02-04
MY136016A (en) 2008-07-31
CN1334809A (zh) 2002-02-06
PL348329A1 (en) 2002-05-20
WO2000032584A3 (de) 2000-11-09
HRP20010483B1 (en) 2007-08-31
PT1133486E (pt) 2005-04-29
EE200100283A (et) 2002-08-15
EA200100529A1 (ru) 2001-12-24
HRP20010483A2 (en) 2003-12-31
DE59911340D1 (de) 2005-01-27
BG65030B1 (bg) 2006-12-29
BG105527A (en) 2002-02-28
BR9915755A (pt) 2001-08-28
NZ511950A (en) 2003-12-19
HUP0104578A2 (hu) 2002-04-29
ZA200105280B (en) 2002-06-26
EP1133486B1 (de) 2004-12-22
AU762735B2 (en) 2003-07-03
JP2002531446A (ja) 2002-09-24
KR100762058B1 (ko) 2007-10-04
US6323199B1 (en) 2001-11-27
NO20012562D0 (no) 2001-05-25
EP1133486A2 (de) 2001-09-19
NO20012562L (no) 2001-07-26
IL143393A (en) 2006-04-10
HK1043592A1 (en) 2002-09-20
WO2000032584A2 (de) 2000-06-08
PE20001245A1 (es) 2000-11-08
CA2352367A1 (en) 2000-06-08
IL143393A0 (en) 2002-04-21
CO5140109A1 (es) 2002-03-22
CN1171883C (zh) 2004-10-20
AR021419A1 (es) 2002-07-17
DE19856475A1 (de) 2000-05-31
CZ20011866A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003299B1 (ru) Нестероидные ингибиторы воспалений
US7166592B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
AU2005303926B2 (en) 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a method for the production thereof and their use as antiphlogistics
UA78304C2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, use thereof as anti-inflammatory agents and pharmaceutical preparation based thereon
JPH01316363A (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
MX2007007420A (es) Aminoalcoholes triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como inhibidores de inflamacion.
AU2004279583A1 (en) Rearranged pentanols, a method for the production thereof, and their use as antiphlogistics
US7112584B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
KR20060121894A (ko) 1-(퀴놀린 아미노) 및 1-(이소퀴놀린 아미노)-치환펜탄-2-올, 이들의 제조 방법, 및 소염제로서의 이들의용도
JPS60130567A (ja) ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体
MXPA01005280A (es) Antiinflamatorios no esteroides
CA2392149A1 (en) 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPH02167226A (ja) 抗脂血剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM