JPH02167226A - 抗脂血剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗脂血剤に関する。

（従来技術） 高脂血症は、血清コレステロール又は血清トリグリセリ
ド等血中脂質の量が増加した状態であり、動脈硬化症等
種々の成人病の主要原因の１つと考えられている。従来
、高脂血症に対しては、りロフィプレート、プロブコー
ルなどの抗脂血剤がその治療・予防剤として用いられて
いる。

一方、コレステロールは血中において超低比重リボ蛋白
（Ｖ　Ｌ　Ｄ　Ｌ）コレステロール、低比重リボ蛋白（
ＬＤＬ）コレステロール、高比重リボ蛋白（ＨＤ　Ｌ）
コレステロール等の形で存在しており、この内ＶＬＤＬ
及びＬ　Ｄ　Ｌは動脈壁へのコレステロールの沈着を促
進し動脈硬化症を引き起こすが、ＩＩ　Ｄ　Ｌはコレス
テロールの動脈壁への沈着を妨げ動脈硬化症の治療・予
防効果を奏することが知られている〔アナルズ・オブ・
インターナル・メディシン（八ｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｉｎ
ｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第９０巻、第８５
〜９１頁（１９７９年）〕。

従って、近年、血清コレステロール及び血清トリグリセ
リド等血中脂質の量を減少させると同時に、ＩＩ　Ｄ　
Ｌ−コレステロール量は増加させうる抗脂血剤の開発が
望まれている。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒ’はフェニル基または置換チアゾリル社、Ｒ
２は水素原子または低級アルキル基、０は単結合手また
は低級アルキレン基を表す。）で示されるベンゾオキサ
ジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる抗脂血剤に関する。

本発明の抗脂血剤の有効成分である化合物（１）及びそ
の薬理的に許容しうる塩は、いずれも新規化合物であり
、血清コレステロール埴低下作用、ＨＤＬ−コレステロ
ール値上昇作用及び／または血清トリグリセリド値低下
作用に基づく優れた抗脂血作用を有する。また、この化
合物■）及びその薬理的に許容し得る塩は、毒性も低い
という特長を有する６例えば、２−（（２−フェニルチ
アゾール−４−イル）メチル）　−６−（（２゜４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−３−オキソ
ー１．４−ベンゾオキサジンのＣＭＣ懸濁液をマウスに
経口投与（投与ｍ　１０００　ｍｇ／ｋｇ）後７２時間
観察したが、死亡例は認められなかった。

従って、化合物（１）又はその薬理的に許容し得る塩は
、抗脂血剤として有用な化合物であり、例えば高脂血症
（例えば、高コレステロール血症〉、動脈硬化症（例え
ば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動脈硬化症）等の治
療・予肪に使用できる。また、血清コレステロール値を
低下さセながらも、ＨＤ　Ｌ−コレステロール値は上昇
させるという特長を有するため、とりわけ動脈硬化症の
治療・予防剤として優れでいる。

本発明の有効成分である化合物（１）の具体例としては
、−形式（１）においてＲ１がフェニル基または２−フ
ェニルチアゾール−４−イル基の如き置換チアゾリル基
であり、Ｒ２が水素原子または、炭素数１〜４のアルキ
ル基であり、０が単結合手または炭素数１〜３のアルキ
レン基である化合物などがある。

特に優れた治療効果を奏する化合物は、−形式（１）に
於いて、Ｒ１が２−フェニルチアゾール−４−イル基で
あり、Ｒ８が水素原子またはメチル基であり、０がメチ
レン基の化合物である。

これらの化合物（１）は、遊離の形でも、又その薬理的
に許容しうる塩の形のいずれでも本発明の目的に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては例えばナ
トリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩
酸塩、硫酸塩の如き酸付加塩等を使用できる。

本発明の抗脂血剤は、経口的にも非経口的にも投与する
ことができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる
。

また、化合物（１）又はその薬理的に許容し得る塩の投
与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び状態によって
も異なるが、通常、１日当たり約５〜２００　ｍ　ｇ　
／　ｋ　ｇ　、とりわけ１０〜２０ｍｇ／ｋｇ程度とす
るのが好ましい。

尚、化合物（１）は、ラセミ体及び光学活性体のいずれ
の形でも本発明の有効成分として使用することができる
。

本発明の有効成分である化合物（【）は、−形式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物をハロゲン化水素酸の存在下、ジアゾ化後、銅触
媒（例えば酸化銅（１））の存在下、アクリル酸メチル
エステルと反応させて一般式 （但し、×１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例えば酢酸
ナトリウム）の存在下チオウレアと反応させ一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
イミン化合物を得、さらに適当な溶媒中、酸（例えばｐ
−トルエンスルホン酸）の存左下、加水分解して′Ｍ造
することができる。

実験例 （血？ｆｆコレステロール値低下作用、トｒＤＬ−コレ
ステロール値上昇作用及び血清トリグリセリド値低下作
用） ＳＤ系ＡｊＣ性ラうト（体重＝１２０〜１４０［，１群
５匹）にコレステロールを２Ｗ／Ｗ％及ヒコール酸ナト
リウムをＱ、５Ｗ／Ｗ％含有した飼料を４日間自由摂取
さセた。この後、対照群には上記飼料を、検体投与群に
は上記飼料に挟体を１００ｍｇ％の割合で加えた飼料を
継続して自由摂取させた。３目抜ラットをエーテル麻酔
し、体重測定及び腹部大動脈よりの採血を行った。該血
液を室温に１時間放置後遠心分離して、血清を得、これ
より血清コレステロール量及び血？８トリグリセリド量
を酵素法により測定した。また該血清の一部からデキス
トラン硫酸を用いたリボ蛋白沈澱法〔カナデイアン・ジ
ャーナル・オブ・バイオケ稟ストリー（Ｃａｎ、Ｊ、１
１ｉｏｃｈｅｒａ、）、第４７巻、１０４３頁（１９６
９年））により、ＨＤ　Ｌ−コレステロールを分離し、
これよりＩＩ　Ｄ　Ｌ−コレステロール量を上記酵素法
により測定した。この結果より下式に従って１ｍ？＃コ
レステロール値低下率、ＨＤＬ−コレステロール値上昇
率及び血清トリグリセリド値低下率を求めた。

本　：対１（α群の平均血清コレステロール量：１４９
＋ｓｇ／旧 一：対１１ｉｉ（群の平均＋１ＤＬ−コレステロール量
：２７　、　０噛ｇ〕ｄｉ 本本＊：対照群の平均血清トリグリセリド量；９３、　
５ｍｇ／ｄｌ 結果を下記第１表に示す。

Ａ：血清コレステロール値低下作用 Ｂ：１１０し−コレステロール値上昇作用Ｃ：血清トリ
グリセリド値低下作用 製造例　１ （１）　　６−アξノー２−ベンジル−３−オキソ−１
，４−ベンゾオキサジン４．８ｇ、Ｆ！塩塩酸３ｍ反び
アセトン６０ｍ１の混合物に亜硝酸す・トリウム１．３
ｇの水３　ｍ　ｌ　溶液を水冷下に滴下する。室温で３
０分間攪拌後、アクリル酸メチル１０．６ｍｌを加え、
３５〜４０℃に加温して酸化銅（１）５００ｍｇを少量
ずつ加える。３０分間攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸
エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する
。残置をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製することによす
粗製の３−（２−ベンジル−３−オキソ−１，４−ベン
ゾオキサジン−６−イル）−２−クロロプロピオン酸メ
チル４．９５ｇを得る。

収率　７３％ ｍ、ｐ、１２４−１２７℃（ｎ−ヘキサン）Ｍａｓｓ（
ｓｅ／ｅ）３６１．３５９（Ｍ”　）、３２３（２）　
本島４．９ｇ、チオウレア２．０７ｇ。

酢酸ナトリウム１．３ｇ及びエチレングリコールモノメ
チルエーテル３０　ｍ　ｌの混合物１ｏｏ℃で７時間加
熱する。冷却後、反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾
過、水及びエーテルで洗浄、乾燥することにより２−ベ
ンジル−６−（（２−・イξ〕−４−オキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチルツー３−オキソ−１，４−ベンゾ
オキサジン３１８ｇを得る。

収率　７６％ ｍ、ｐ、２５１−２５４℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３６７（Ｍ”　　）、２５２（３）
　本島３．７８ｇ、ｐ−）ルエンスルホン酸・モノハイ
ドレート２．８６ｇ、水６　ｍ　ｌ及びエチレングリコ
ールモノメチルエーテル３０ｍ１の混合物を４時間加熱
還流する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残置
をシリカゲルカラムクロマト〈溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）にて精製することにより２−ベン
ジル−６−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチルツー３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン
３．２ｇを淡褐色泡状物として得る。

収率　８４％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３６Ｂ（Ｍ”　）、２５３．２５２
製造例　２〜８ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して下記第２表
記載の化合物を得る。

第　　２　　表 （ＩＩ） 〔原料化合物の調製〕 参考例１ （１）３−フェニルプロピオンＭ１２．Ｏｇｆチオニル
クロリドで酸クロリドとし、これをＮブロモスクシンイ
ミドでブロモ化して２−ブロモ３−フェニルプロピオン
酸りロリドヲ得、ついで、これを２−アごノー４−二ト
ロフェノール１２．３ｇとＮ、Ｎ−ジメチルアニリンの
存在下縮合反応させる。さらに、炭酸カリウムの存在下
加熱閉環させて２−ベンジル−６−ニトロ−３−オキソ
−１，４−ベンゾオキサジン１２．２５ｇを得る。

ｍ、ｐ、１９ｃ５−１９７．５℃ （２）　本島６．５ｇをヨウ化メチルでアルキル化シて
２−ベンジル−４−メチル−６−ニトロ３−オキソ−１
，４−ベンゾオキサジン５．８６ｇを得る。

ｎ＋、ｐ、１６６−１６９℃ （３）　本島６．２ｇをパラジウム−カーボン触媒の存
在下接触還元して、６−アξノー２−ベンジル−４−メ
チル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジンを得る。

ｍ、ｐ、８２−８５℃（エーテル−〇−ヘキサン）参考
例　２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第３表
記載の化合物を得る。（但し、参考例２□４．５．７は
参考例１−（１）及び（３）、参考例３．　６．　８は
参考例１−　（１）〜（３）に従って処理した。） 第　　３　　表 （■）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１はフェニル基または置換チアゾリル基、
   Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基、Ｑは単結合手
   または低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体またはその薬理的に
   許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。 ２、Ｒ＾１が２−フェニルチアゾール−４−イル基であ
   り、Ｒ＾２が水素原子またはメチル基であり、Ｑがメチ
   レン基である請求項１記載の抗脂血剤。 ３、２−〔（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチ
   ル〕−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
   ル）メチル〕−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン
   またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
   抗脂血剤。 ４、２−〔（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチ
   ル〕−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
   ル）メチル〕−４−メチル−３−オキソ−１，４−ベン
   ゾオキサジンまたはその薬理的に許容しうる塩を有効成
   分としてなる抗脂血剤。 ５、高脂血症及び／又は動脈硬化症の予防・治療剤であ
   る請求項１〜４記載の抗脂血剤。