JPH0460583B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は抗脂血剤に関する。 （従来技術） 高脂血症は、血清コレステロール又は血清トリ
グリセリド等血中脂質の量が増加した状態であ
り、動脈硬化症等種々の成人病の主要原因の１つ
と考えられている。従来、高脂血症に対しては、
クロフイブレード、プロブコールなどの高脂血剤
がその治療・予防剤として用いられている。 一方、コレステロールは血中において超低比重
リポ蛋白（VLDL）コレステロール、低比重リポ
蛋白（LDL）コレステロール、高比重リポ蛋白
（HDL）コレステロール等の形で存在しており、
この内VLDL及びLDLは動脈壁へのコレステロ
ールの沈着を促進し動脈硬化症を引き起こすが、
HDLはコレステロールの動脈壁への沈着を妨げ
動脈硬化症の治療・予防効果を奏することが知ら
れている〔アナルズ・オブ・インターナル・メデ
イシン（Annals of Internal Medicine）、第90
巻、第85〜91頁（1979年）〕。 従つて、近年、血清コレステロール及び血清ト
リグリセリド等血中脂質の量を減少させると同時
に、HDL−コレステロール量は増加させうる高
脂血剤の開発が望まれている。 （発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、R¹はフエニル基または置換チアゾリ
ル基、R²は水素原子または低級アルキル基、Ｑ
は単結合手または低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体またはその薬
理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血
剤に関する。 本発明の抗脂血剤の有効成分である化合物
（）及びその薬理的に許容しうる塩は、いずれ
も新規化合物であり、血清コレステロール値低下
作用、HDL−コレステロール値上昇作用及び／
または血清トリグリセリド値低下作用に基づく優
れた抗脂血作用を有する。また、この化合物
（）及びその薬理的に許容しうる塩は、毒性も
低いという特徴を有する。例えば、２−〔（２−フ
エニルチアゾール−４−イル）メチル〕−６−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン
のCMC懸濁液をマウスに経口投与（投与量1000
mg／Kg）後72時間観察したが、死亡例は認められ
なかつた。 従つて、化合物（）又はその薬理的に許容し
うる塩は、抗脂血剤として有用な化合物であり、
例えば高脂血症（例えば高コレステロール血症）、
動脈硬化症（例えば、粥状動脈硬化症、メンケベ
ルク動脈硬化症）等の治療・予防に使用できる。
また、血清コレステロール値を低下させながら
も、HDL−コレステロール値は上昇させるとい
う特徴を有するため、とりわけ動脈硬化症の治
療・予防剤として優れている。 本発明の有効成分である化合物（）の具体例
としては、一般式（）においてR¹がフエニル
基または２−フエニルチアゾール−４−イル基の
如き置換チアゾリル基であり、R²が水素原子ま
たは、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｑが単
結合手または炭素数１〜３のアルキレン基である
化合物などがある。 特に優れた治療効果を奏する化合物は、一般式
（）に於いて、R¹が２−フエニルチアゾール−
４−イル基であり、R²が水素原子またはメチル
基、Ｑがメチレン基の化合物である。 これらの化合物（）は、遊離の形でも、又そ
の薬理的に許容しうる塩のいずれでも本発明の目
的に用いることができる。薬理的に許容しうる塩
としては例えばナトリウム塩、カリウム塩の如き
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如
き酸付加塩等を使用できる。 本発明の抗脂血剤は、経口的にも非経口的にも
投与することができ、常法により例えば錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の
医薬製剤として用いる。 また、化合物（）又はその薬理的に許容しう
る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及
び状態によつても異なるが、通常、１口当たり約
５〜200mg／Kg、とりわけ10〜20mg／Kg程度とす
るのが好ましい。 尚、化合物（）は、ラセミ体及び光学活性体
のいずれの形でも本発明の有効成分として使用す
ることができる。 本発明の有効成分である化合物（）は、一般
式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物をハロゲン化水素酸の存在下、
ジアゾ化後、銅触媒（例えば酸化銅（））の存
在下、アクリル酸メチルエステルと反応させて一
般式 （但し、X¹はハロゲン原子を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例え
ば酢酸ナトリウム）の存在下チオウレアと反応さ
せ一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるイミン化合物を得、さらに適当な溶媒
中、酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在
下、加水分解して製造することができる。 実験例 （血清コレステロール値低下作用、HDL−コレ
ステロール値上昇作用及び血清トリグリセリド値
低下作用） SD系雄性ラツト（体重：120〜140g、１群５
匹）にコレステロールを2W／Ｗ％及びコール酸
ナトリウムを0.5W／Ｗ％含有した飼料を４日間
自由摂取させた。この後、対照群には上記飼料
を、検体投与群には上記飼料に検体を100mg％の
割合で加えた飼料を継続して自由摂取させた。３
日後ラツトをエーテル麻酔し、体重測定及び腹部
大動脈よりの採血を行つた。該血液を室温に１時
間放置後遠心分離して、血清を得、これより血清
コレステロール量及び血清トリグリセリド量を酵
素法により測定した。また該血清の一部からデキ
ストラン硫酸を用いたリポ蛋白沈澱法〔カナデイ
アン・ジヤーナル・オブ・バイオケミストリー
（Can.j.Biochem.）、第47巻、1043頁（1969年）〕
により、HDL−コレステロールを分離し、これ
よりHDL−コレステロール量を上記酵素法によ
り測定した。この結果より下式に従つて血清コレ
ステロール値低下率、HDL−コレステロール値
上昇率及び血清トリグリセリド値低下率を求め
た。 〔血清コレステロール値低下率〕＝〔１−検体投与群の
平均血清コレステロール量／対照群の平均血清コレステ
ロール量＊〕×100 〔HDL−コレステロール値上昇率〕＝〔検体投与群の平
均HDL−コレステロール量／対照群の平均HDL−コレステ
ロール量＊＊〕−１〕×100 〔血清トリグリセリド値低下率〕＝〔１−検体投与群の
平均血清トリグリセリド量／対照群の平均血清トリグリ
セリド量＊＊＊〕×100 ＊ ：対照群の平均血清コレステロール量：
149mg／dl ＊＊ ：対照群の平均HDL−コレステロール
量：27.0mg／dl ＊＊＊：対照群の平均血清トリグリセリド量：
93.5mg／dl 結果を下記第１表に示す。

【表】 Ｃ：血清トリグリセリド値低下作用

製造例 １ (1) ６−アミノ−２−ベンジル−３−オキソ−
１，４−ベンゾオキサジン4.8g、濃塩酸３ml及
びアセトン60mlの混合物に亜硝酸ナトリウム
1.3gの水３ml溶液を氷冷下に滴下する。室温で
30分間攪拌後、アクリル酸メチル10.6mlを加
え、35〜40℃に加温して酸化銅（）500mgを
少量ずつ加える。30分間攪拌後、反応液を水に
注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマト（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
100：１）にて精製することにより粗製の３−
（２−ベンジル−３−オキソ−１，４−ベンゾ
オキサジン−６−イル）−２−クロロプロピオ
ン酸メチル4.95gを得る。 収率 73％ m.p.124−127℃（ｎ−ヘキサン） IRν^nujol _nax（cm_-1）：1750，1700，1610 Mass（ｍ／ｅ）361，359（M₊），323 (2) 本品4.9g、チオウレア2.07g、酢酸ナトリウ
ム1.3g及びエチレングリコールモノメチルエー
テル30mlの混合物を100℃で７時間加熱する。
冷却後、反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾
過、水及びエーテルで洗浄、乾燥することによ
り２−ベンジル−６−〔（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−３−オ
キソ−１，４−ベンゾオキサジン3.78gを得る。 収率 76％ m.p.251−254℃（分解） IRν^nujol _nax（cm_-1）：1680，1640 Mass（ｍ／ｅ）367（M₊），252 (3) 本品3.78g、ｐ−トルエンスルホン酸・モノ
ハイドレート2.86g、水６ml及びエチレングリ
コールモノメチルエーテル30mlの混合物を４時
間加熱還流する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ル抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマト（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
10：１）にて精製することにより２−ベンジル
−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−３−オキソ−１，４−ベンゾ
オキサジン3.2gを淡褐色泡状物として得る。 収率 84％ Mass（ｍ／ｅ）368（M₊），253，252 IRν^nujol _nax（cm_-1）：1750，1690 製造例 ２〜８ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して下
記第２表記載の化合物を得る。

【表】

〔原料化合物の調製〕

参考例 １ (1) ３−フエニルプロピオン酸12.0gをチオニル
クロリド酸クロリドとし、これをＮ−ブロモス
クシンイミドでブロモ化して２−ブロモ−３−
フエニルプロピオン酸クロリドを得、ついで、
これを２−アミノ−４−ニトロフエノール
12.3gとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下縮
合反応させる。さらに、炭酸カリウムの存在下
加熱閉環させて２−ベンジル−６−ニトロ−３
−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン12.25gを
得る。 m.p.194.5−197.5℃ (2) 本品6.5gをヨウ化メチルでアルキル化して２
−ベンジル−４−メチル−６−ニトロ−３−オ
キソ−１，４−ベンゾオキサジン5.86gを得る。 m.p.166−169℃ (3) 本品6.2gをパラジウム−カーボン触媒の存在
下接触還元して、６−アミノ−２−ベンジル−
４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキ
サジンを得る。 m.p.82−85℃（エーテル−ｎ−ヘキサン） 参考例 ２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下
記第３表記載の化合物を得る。（但し、参考例２，
４，５，７は参考例１−(1)及び(3)、参考例３，
６，８は参考例１−(1)〜(3)に従つて処理した。）

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R¹はフエニル基または置換チアゾリ
   ル基、R²は水素原子または低級アルキル基、Ｑ
   は単結合手または低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体またはその薬
   理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血
   剤。 ２ R¹が２−フエニルチアゾール−４−イル基
   であり、R²が水素原子またはメチル基であり、
   Ｑがメチレン基である請求項１記載の抗脂血剤。 ３ ２−〔（２−フエニルチアゾール−４−イル）
   メチル〕−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
   −５−イル）メチル〕−３−オキソ−１，４−ベ
   ンゾオキサジンまたはその薬理的に許容しうる塩
   を有効成分としてなる抗脂血剤。 ４ ２−〔（２−フエニルチアゾール−４−イル）
   メチル〕−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
   −５−イル）メチル〕−４−メチル−３−オキソ
   −１，４−ベンゾオキサジンまたはその薬理的に
   許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。 ５ 高脂血症及び／又は動脈硬化症の予防・治療
   剤である請求項１〜４記載の抗脂血剤。