JPH05345745A - アルコキシレートフェニル誘導体およびクマリン誘導体とその使用 - Google Patents

アルコキシレートフェニル誘導体およびクマリン誘導体とその使用

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JPH05345745A
JPH05345745A JP4298918A JP29891892A JPH05345745A JP H05345745 A JPH05345745 A JP H05345745A JP 4298918 A JP4298918 A JP 4298918A JP 29891892 A JP29891892 A JP 29891892A JP H05345745 A JPH05345745 A JP H05345745A
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Norbert Beuscher
ノルベルト・ボイシャー
Helmut Ritter
ヘルムート・リッター
Cornelia Bodinet
コルネリア・ボデイネット
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Schaper und Bruemmer GmbH and Co KG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】ウイルス感染の治療に用いる薬剤、及びその製
造におけるアルコキシフェノン誘導体及びクマリン誘導
体の使用を提供する。 【構成】Ｒ6 −Ｘ−Ｒ7 の一般式で表されるアルコキシ
フェノン誘導体及びクマリン誘導体を有効成分とするウ
イスル性疾患の治療薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下記一般式で表されるアルコキ
シレートフェニルおよびクマリン誘導体の、ウイルス感
染とくにインフルエンザおよび鼻炎、急性鼻炎の治療法
に用いる薬剤の製造への使用に関わる。
【０００２】Ｒ1 −Ｘ−Ｒ2 （Ｉ） ここでＸは炭素数が２から１２の脂肪族基、炭素数が２
から１２であって酸素数が１から２のヘテロ脂肪族基、
または炭素数が２から１２のシクロ脂肪族基であり、Ｒ
1 は下記化５に示す一般式によって表される。
【０００３】
【化５】 ここでＲ3 は水素、ヒドロキシ基またはアルコキシ基ま
たはカルボン酸誘導体であり、Ｒ4 はカルボン酸官能
基、アルキルカルボン酸官能基、またはアクリル酸官能
基、もしくはその誘導体を表し、Ｒ2 はＲ1 と同様の
基、ヒドロキシ基、臭化物、塩化物、炭素数１から６の
アルコキシカルボニル、無置換のまたは置換されたアミ
ノ官能基、または下記化６に示す一般式で表されるオキ
シフェニル残基である。
【０００４】
【化６】 ここでｍは１から５までの整数、Ｒ3 はアルキル残基ま
たはオキシアルキル残基を表す。
【０００５】さらに本発明は次の一般式で表されるアル
コキシ化されたフェニル誘導体およびクマリン誘導体を
含む薬剤に関わる。
【０００６】Ｒ6 −Ｘ−Ｒ7 （II） ここでＸは炭素数が２から１２の脂肪族基、炭素数が２
から１２であって酸素数が１から２のヘテロ脂肪族基、
または炭素数が２から１２のシクロ（環化）脂肪族基で
あり、Ｒ6 は下記化７に示す一般式によって表される。
【０００７】
【化７】 ここでＲ8 は水素、ヒドロキシ基またはアルコキシ基ま
たはカルボン酸誘導体であり、Ｒ9 はカルボン酸官能
基、またはアルキルカルボン酸官能基、もしくはその誘
導体を表し、Ｒ7 はＲ6 と同様の基、ヒドロキシ基、臭
化物、塩化物、炭素数１から６のアルコキシカルボニ
ル、無置換のまたは置換されたアミノ官能基、または下
記化８に示す一般式で表されるオキシフェニル残基であ
る。
【０００８】
【化８】 ここでｍは１から５までの整数、Ｒ10はアルキル残基ま
たはオキシアルキル残基を表す。
【０００９】体内でピコルナウイルスは程度の異なる一
連の疾患を引き起こす。ポリオ、Ａ型肝炎、インフルエ
ンザなどのように、感染によって生命が脅かされる場合
もあるが、鼻カタルのような軽いものもある。鼻カタル
はライノウイルスによって引き起こされるが、このウイ
ルスに関しては百を越す血清が知られている。
【００１０】これまでにリノウイルスに対して確かな効
果を示す多くの物質が開発されている。こうした化合物
の構造および特性は様々な著書、たとえばM.S.Chapman
et al.、J.Mol.Biol.(1991) 、217 、455 頁から463 に
記載されている。この化合物には、たとえばオキサゾリ
ニル−イソオキサゾールまたはホスホリル化された誘導
体または４，６´−ジクロルフラバンのにように傑出し
た効果を示すものもあるが、生体内での効果が乏しいこ
と、もしくは鼻腔内の粘膜に強い刺激性炎症が生じるな
どの副作用がひどいことが原因となり、残念ながらこれ
までに成功したことはなかった（参照、P.G.Higgens et
al.、The British Soc. for Antimicrobial Chemother
apy 、(1984)、403 頁から409 頁）。
【００１１】イソオキサゾール誘導体がたとえばリノウ
イルスなどに対して周知の抗ウイルス効果を示すとい
う、G.D.Diana et al.（J.Med.Chem.(1985) 、28、1906
頁から1910頁）の考察は注目に値する。このようなイソ
オキサゾール含有物質の適用はこれまでいずれも成功し
ていない。
【００１２】本発明は、ピコルナウイルスによる感染の
治療とくにリノウイルスにより克服されていたウイルス
性疾患の克服に用いる薬剤製造における、一般式（Ｉ）
に表すアルコキシレートフェニル誘導体およびクマリン
誘導体の使用に関わる。
【００１３】一般式（Ｉ）に記載の物質は通常どおりガ
レノス方式（Ｗｅｉｓｅ ｇａｌｅｎｉｓｃｈ）で表さ
れており、口内、静脈内、筋肉内、あるいは局所的に投
与される。通常の投与形式としては、たとえば錠剤、カ
プセル、塘衣錠、シロップ、溶液、懸濁液、スプレー、
あるいは軟膏などの形式がある。注射溶媒としては水が
好んで用いられており、注射溶液の場合には安定化物
質、溶媒、緩衝物質といった通常の添加物が水に含有さ
れる。こうした添加物には、たとえば酒石酸緩衝剤およ
びクエン酸緩衝剤、エタノール、エチレンジアミン四酢
酸およびその非毒性塩などの錯化合物、ならびに粘性を
低下させるために用いる液体ポリエチレンオキシドなど
の高分子ポリマーがある。注射溶液用の液体担体は無菌
状態にせねばならず、アンプルに満たしておくのが好ま
しい。固体担体としては、たとえばデンプン、ラクトー
ス、マンニット、メチルセルロース、タルク、高分散性
ケイ酸、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性
の脂肪のような高分子脂肪酸、ポリエチレングリコール
のような固体高分子ポリマー、さらに他の化学化合物が
ある。
【００１４】周知の方法を用いて要求される物質からシ
クロデキストリン含有物が形成され、この含有物が水性
媒体における溶性を改善する。無変質のシクロデキスト
リンの次に適したものとして、たとえばジメチル−β−
シクロデキストリンのようなアルキル化シクロデキスト
リン誘導体がある。
【００１５】処方量は投与方法、種類、年齢、あるいは
個人の状態といった様々な要素に左右される。本発明の
化合物は一日あたり体重1 キログラムに対し通常０．１
から１００ｍｇ、好ましくは０．２から８０ｍｇ投与さ
れる。一日あたりの処方量を二回から五回に分けて投与
するのが好ましく、各回に作用物質含有量０．５から５
００ｍｇの錠剤を一粒から二粒ほど投与する。錠剤は抑
制されてもよく、その場合には一日あたりの投与数が一
回から三回ほど減らされる。抑制剤の作用物質含有量は
２から１０００ｍｇとする。作用物質は継続注入により
注入することができ、通常この場合には一日あたり５か
ら１０００ｍｇの量で十分である。局所的に処方する場
合には一日あたり五回まで投与できるが、０．１から５
０ｍｇの量を投与するのが好ましい。
【００１６】
【実施例】従来大部分まだ知られていない請求された化
合物を当業者に周知の方法で合成する。以下の例は化合
物の合成に特徴的である。
【００１７】合成例１：ヘキサメチレン−ビス（７−オ
キシクマリン） ８．９２ｇ（５５ｍｍｏｌ）のウンベリフェロン（７−
ヒドロキシ−クマリン）及び７．６０ｇ（５５ｍｍｏ
ｌ）のＫ2 ＣＯ3 を２５０ｍｌのアセトンに懸濁させ、
続いて６．１０ｇ（２５ｍｍｏｌ）のヘキサメチレンジ
ブロミドを加える。該反応混合物を３０時間、還流下で
加熱する。この場合に、懸濁液は流動性が増大する。室
温に冷却した後に、反応混合物を３００ｍｌの水を注入
し、希塩酸によって酸性にする。固形の沈殿物を吸引し
て、水で洗浄する。粗生成物を１００ｍｌのエタノ−ル
とともに攪拌し、結晶を再び吸引する。最後に無色の生
成物をＰ4 Ｏ10上で真空乾燥する。
【００１８】収量：５．６ｇ（５５％）；融点：１６２
〜１６３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５０，３０４５（ＣＨ，芳香
族）；２９４０，２９０５，２８７０（ＣＨ，脂肪
族）；１７１５（Ｃ＝Ｏ） １６２０（Ｃ＝Ｃ） １６
０５（芳香族 Ｃ＝Ｃ）、夫々ｃｍ-1で。
【００１９】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨ
ｚ）；１．５５ｍ（４Ｈ）、１．８４ｍ（４Ｈ）、４．
０１ｔ（４Ｈ）、６．２１ｄ（２Ｈ）、６．７５〜１．
８３ｍ（４Ｈ）、７．３４ｄ（２Ｈ）、７．６１ｄ（２
Ｈ）、夫々ｐｐｍで。
【００２０】合成例２：６−ブロムヘキサオキシ−（４
−安息香酸エチルエステル） １６．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ安息香
酸エチルエステル、１２２ｇ（５００ｍｍｏｌ）の１．
６−ジブロムヘキサン、１０．０ｇのＫ2 ＣＯ3 （細く
粉砕し、かつ乾燥した）を、７５ｍｌの無水アセトン
中、還流下で加熱する。２０時間後に、まずアセトン
を、次いで残ったジブロモヘキサンを１５トルで分留す
る。精製のために、粗生成物を高真空で蒸留装置（Ｋｕ
ｇｅｌｒｏｈｒｄｅｓｔｉｌｌｅ）によって精製する。
少量のエタノ−ルから再結晶させ、Ｐ4 Ｏ10上で真空乾
燥した後に、約１０ｇの分析用の生成物を得る。融点は
室温である。
【００２１】合成例３：６−（Ｎ−ジエタノ−ルアミ
ノ）−ヘキサオキシ−（４−安息香酸エチルエステル） ３．２９ｇ（１ｍｍｏｌ）の６−ブロムヘキサオキシ−
（４−安息香酸エチルエステル）（合成例２を参照）及
び２．２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のジエタノ−ルアミンを
１０ｍｌのニトロメタン中で４時間、還流下で加熱し、
次いで真空で溶剤を気化させる。残留物を４０ｍｌのジ
クロロメタンに入れ、水分を徹底的に除去し、有機相を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して、濾過し、乾燥のために蒸発さ
せる。残留物に少量のエ−テルと石油エ−テルとを加え
る。約０度のときに、純粋な最終生成物は晶出される。
融点は約１８ないし２０℃。
【００２２】本発明の範囲では、以下の化合物が特に好
ましい構造として実証された。
【００２３】ヘキサメチレン−ビス（４−オキシケイ皮
酸エチルエステル） ヘキサメチレン−ビス（４−オキシケイ皮酸メチルエス
テル） ヘキサメチレン−ビス（７−オキシクマリン） ペンタメチレン−ビス（４−オキシケイ皮酸エチルエス
テル） １（４−トルオイルオキシ−６−（４−オキシ安息香酸
エチルエステル）−ヘキサン １−（ウンベリフェリル）−６−（４−オキシ安息香酸
エチルエステル）−ヘキサン ６−ブロムヘキサオキシ−（４−安息香酸エチルエステ
ル） ６−（Ｎ−ジエタノ−ルアミノ）−ヘキサオキシ−（４
−安息香酸エチルエステル） 本発明の化合物の抗ウイルス性作用を以下の例によって
説明する。但し、本発明はこの限りでない。
【００２４】例１ ライノウイルスは、該ライノウイルスが結合する受容基
に基づいて、２つのグル−プ、すなわちライノウイルス
２型が属している大グル−プと、ライノウイルス１Ａ型
が属している小グル−プとに分類される。ライノウイル
ス２型に対して本発明の化合物は以下の活性を示す。
【００２５】 表１ 濃度 プラーク数 ［μｇ／ｍｌ］ 比 較 例 − １７６ ヘキサメチレン−ビス（４− オキシ安息香酸エチルエステル） ２５ ０ オクタメチレン−ビス（４− オキシ安息香酸エチルエステル） ２５ ２１ ヘキサメチレン−ビス（４− オキシケイ皮酸エチルエステル） ２５ ０ ヘキサメチレン−ビス（４− オキシケイ皮酸エチルエステル） １２．５ ０ ヘキサメチレン−ビス（４− オキシケイ皮酸エチルエステル） ６．２５ ０ ライノウイルス１Ａ型に対して本発明の化合物は、以下
の活性を示す。
【００２６】 表２ 濃度 プラ−ク数 ［μｇ／ｍｌ］ 物質なしの比較例 − １６８ ヘキサメチレン− ビス（４−オキシケイ皮酸 １２．５ ０ エチルエステル） ヘキサメチレン− ビス（４−オキシケイ皮酸 ６．２５ ４７ エチルエステル） 本発明の化合物の親和性は種々の哺乳類の細胞（Ｚｅｌ
ｌｉｎｉｅｎ）で試験した。その際、ヒ−ラー細胞で以
下の結果を得た。
【００２７】 表３ 非毒性の限界濃度 ［μｇ／ｍｌ］ 物質なしの比較例 − トリメチレン−ビス（４− オキシ安息香酸エチルエステル） ２００ テトラメチレン−ビス（４− オキシ安息香酸エチルエステル） ２００ ヘキサメチレン−ビス（４− オキシ安息香酸エチルエステル） ５０ ヘキサメチレン−ビス（４− オキシケイ皮酸エチルエステル） ２００ オクタメチレン−ビス（４− オキシケイ皮酸エチルエステル） ２５ １−（４−トルオイルオキシ）−６− （４−オキシ安息香酸エチルエステル） ２００ １（ウンベリフェリル）−６−（４− オキシ安息香酸エチルエステル）−ヘキサン ５０ ６−ブロムヘキサオキシ−（４− 安息香酸エチルエステル） １００ １−（Ｎ−モルホリル−６−（４− オキシ安息香酸エチルエステル）−ヘキサン ２５ ヘキサメチレン−ビス（７−オキシクマリン） ２００ １−ジエタノ−ルアミノ−６−（４−オキシ 安息香酸エチルエステル）−ヘキサン １２ 好ましい物質は、細胞培養において、非常に良好な親和
性を有する。該親和性は、部分的に、４´−エトキシ−
２´ヒドロキシ−４、６´−ジメチルカルコンに関して
発表されたデ−タ（Ｈ．イシツカ等、アンチマイクロ−
ブ、エイジェンツ・アンド・キモセラピ−（１９８２）
２２（４）、６１６〜６２１頁を参照）にある。
【００２８】ライノウイルス２型に対する、本発明の物
質の驚くべき抗ウイルス性活性は、更に、表４から明ら
かである。この場合、選択指数は５０％〜１００％のプ
ラ−ク数の減少に関連し、５０％ＳＩに就いては、少な
くとも５０％のプラ−ク数の減少を引き起こす最高の非
細胞毒素の濃度と、少なくとも５０％のプラ−ク数の減
少を引き起こす最低の非細胞毒素の濃度との商から生じ
る。同様なことが１００％ＳＩにも該当する（モハメッ
ド・アブ−カラム、Ｗ．ト−マス・シ−ア、ジャ−ナル
・オブ・ナチュラル・プロダクツ；５３巻、２号、３４
０〜３４４頁、１９９０年３／４月）。表４における略
語「ｎ．ｂ．」は「測定不能」（ｎｉｃｈｔ ｂｅｓｔ
ｉｍｍｂａｒ）の意味である。
【００２９】 表４ ライノウイルス２型に対する抗ウイルス性活性 試験物質 「５０％ＳＩ」 「１００％ＳＩ」 有効濃度範囲 μｇ／ｍｌ ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（２− ４ ｎ．ｂ． 10−2.5 メチルベンゾール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（４− ４ ｎ．ｂ． 10− 5 ベンゾニトリル） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（２− ２ ２ 25−12.5 ニトロベンゾール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（４− ８ ２ 50−6.25 プロピオフェノン） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（３，４− ８ ４ 10−1.3 ジメチルベンゾール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（４− ２ １ 1.25−0.5 ベンゾフェノン） ウンベリフェリル− ヘキシルブロミド ４ ２ 5−1.3 ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（４− ２ １ 2.5−1.3 ニトロベンゾール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（４− ２ １ 2.5−1.3 メチルベンゾール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（２− ２ １ 2.5−1.3 ブロムベンゾール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ− ２ ｎ．ｂ 2.5−1.3 ベンゾール ウンベリフェリル− ヘキサオキシ−４− ｎ．ｂ． ｎ．ｂ． −−− フルオロベンゾール ウンベリフェリル− ヘキサオキシ（３− ２ １ 50−25 クロロ−２−トルオール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ−４− ２ ｎ．ｂ． 12.5−6.25 クロロベンゾール ウンベリフェリル− ヘキサオキシ− ４ １ 50−12.5 ３−アニソール ウンベリフェリル− ヘキサオキシ− ８ ｎ．ｂ． 10−1.25 ２−ナフタリン ウンベリフェリル− ヘキサオキシ− ２ ｎ．ｂ． 10− 5 １−ナフタリン ウンベリフェリル− ヘキサオキシ− ｎ．ｂ． ｎ．ｂ． −−− ３−メチルベンゾール） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ−２，６− ２ １ 5−2.5 ジメチルベンゾール ウンベリフェリル− ヘキサオキシ− ２０ １０ 2.5−0.125 オイゲノール ｍ−フェニレン−ビス （オキシヘキシル− ２ ｎ．ｂ． 5−2.5 ウンベリフェロン） ウンベリフェリル− ヘキサオキシ− ４ ｎ．ｂ． 10−2.5 ４−ケイ皮酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 67/31 69/92 9279−4Ｈ 217/22 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 311/08 7252−4Ｃ (72)発明者 ヘルムート・リッター ドイツ連邦共和国、デー − 5600 ブッ パータール、ガウスシュトラーセ 20、ベ ルギッシエ・ウニフェルシテット・ブッパ ータール (72)発明者 コルネリア・ボデイネット ドイツ連邦共和国、デー − 3320 ザル ツギッター 51、エルンスト − ロイタ ー − シュトラーセ ３

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表されるアルコキシ化され
    たフェニル誘導体およびクマリン誘導体の、ウイルス感
    染とくにインフルエンザおよび鼻炎の治療法に用いる薬
    剤の製造への使用。 Ｒ1 −Ｘ−Ｒ2 （Ｉ） Ｘは炭素数が２から１２の脂肪族基、炭素数が２から１
    ２であって酸素数が１から２のヘテロ脂肪族基、または
    炭素数が２から１２のシクロ脂肪族基であり、Ｒ1 は下
    記化１に示す一般式によって表され、 【化１】 ここでＲ3 は水素、ヒドロキシ基またはアルコキシ基ま
    たはカルボン酸誘導体であり、Ｒ4 はカルボン酸官能
    基、アルキルカルボン酸官能基、またはアクリル酸官能
    基、もしくはその誘導体を表し、Ｒ2 はＲ1 と同様の
    基、ヒドロキシ基、臭化物、塩化物、炭素数１から６の
    アルコキシカルボニル、無置換のまたは置換されたアミ
    ノ官能基、または下記化２に示す一般式で表されるオキ
    シフェニル残基であり、 【化２】 ここでｍは１から５までの整数、Ｒ5 はアルキル残基ま
    たはオキシアルキル残基を表す。
  2. 【請求項２】 Ｒ4 がカルボン酸アミド官能基、アルキ
    ルカルボン酸アミド官能基、またはアクリル酸アミド官
    能基である、請求項１に記載の薬剤の使用。
  3. 【請求項３】 Ｒ4 が炭素数１から１０のカルボン酸ア
    ルキルエステル官能基、アルキルカルボン酸アルキルエ
    ステル官能基、またはアクリル酸アルキルエステル官能
    基である、請求項１に記載の薬剤の使用。
  4. 【請求項４】 Ｒ4 がカルボン酸シクロヘキシルエステ
    ル官能基、アルキルカルボン酸シクロヘキシルエステル
    官能基、またはアクリル酸シクロヘキシルエステル官能
    基である、請求項１に記載の薬剤の使用。
  5. 【請求項５】 前記酸アミド官能基が脂肪族置換基を示
    す、請求項２に記載の薬剤の使用。
  6. 【請求項６】 前記酸アミド官能基が置換基としてシク
    ロヘキシル残基を示す、請求項２に記載の薬剤の使用。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 がＮ−ピペリジル基、Ｎ−モルホリ
    ル基、Ｎ−ジタノールアミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−エ
    タノールアミン基、またはＮ−ジアルキル基である、請
    求項１ないし６のいずれか１項に記載の薬剤の使用。
  8. 【請求項８】 下記一般式で表されるアルコキシ化され
    たフェニル誘導体およびクマリン誘導体を含む薬剤。 Ｒ6 −Ｘ−Ｒ7 （II） Ｘは炭素数が２から１２の脂肪族基、炭素数が２から１
    ２であって酸素数が１から２のヘテロ脂肪族基、または
    炭素数が２から１２のシクロ脂肪族基であり、Ｒ6 は下
    記化３に示す一般式によって表され、 【化３】 ここでＲ8 水素、ヒドロキシ基またはアルコキシ基また
    はカルボン酸誘導体であり、Ｒ9 はカルボン酸官能基、
    またはアルキルカルボン酸官能基、もしくはその誘導体
    を表し、Ｒ7 はＲ6 と同様の基、ヒドロキシ基、臭化
    物、塩化物、炭素数１から６のアルコキシカルボニル、
    無置換のまたは置換されたアミノ官能基、または下記化
    ４に示す一般式で表されるオキシフェニル残基であり、 【化４】 ここでｍは１から５までの整数、Ｒ10はアルキル残基ま
    たはオキシアルキル残基を表す。
  9. 【請求項９】 Ｒ8 がカルボン酸アミド官能基、アルキ
    ルカルボン酸アミド官能基、またはアクリル酸アミド官
    能基である、請求項８に記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 Ｒ8 が炭素数１から１０のカルボン酸
    アルキルエステル官能基、アルキルカルボン酸アルキル
    エステル官能基、またはアクリル酸アルキルエステル官
    能基である、請求項８に記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】 Ｒ8 がカルボン酸シクロヘキシルエス
    テル官能基、アルキルカルボン酸シクロヘキシルエステ
    ル官能基、またはアクリル酸シクロヘキシルエステル官
    能基である、請求項８に記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 前記酸アミド官能基が脂肪族置換基を
    示す、請求項９に記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 前記酸アミド官能基が置換基としてシ
    クロヘキシル残基を示す、請求項９に記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 Ｒ7 がＮ−ピペリジル基、Ｎ−モルホ
    リル基、Ｎ−ジタノールアミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−
    エタノールアミン基、またはＮ−ジアルキル基である、
    請求項１ないし６のいずれか１項に記載の薬剤。
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