HUT63601A - Process for producing alkoxylated phenyl and kumarin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing alkoxylated phenyl and kumarin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT63601A
HUT63601A HU9203501A HU9203501A HUT63601A HU T63601 A HUT63601 A HU T63601A HU 9203501 A HU9203501 A HU 9203501A HU 9203501 A HU9203501 A HU 9203501A HU T63601 A HUT63601 A HU T63601A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl ester
hexoxy
carboxylic acid
umbelliferyl
process according
Prior art date
Application number
HU9203501A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203501D0 (en
Inventor
Norbert Beuscher
Helmut Ritter
Cornelia Bodinet
Original Assignee
Schaper & Bruemmer Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schaper & Bruemmer Gmbh filed Critical Schaper & Bruemmer Gmbh
Publication of HU9203501D0 publication Critical patent/HU9203501D0/hu
Publication of HUT63601A publication Critical patent/HUT63601A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya továbbá egy eljárás, amelyben egy dihalogén-alkilén egy halogénatomját egy első szubsztitúciós reakcióban az (I) képletű vagy (II) általános képletű csoportok valamelyikével helyettesítjük, és egy második szubsztitúciós reakcióban egy (III) vagy egy (IV) általános képletű csoportot viszünk be a molekulába - a képletekben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilcsoport vagy hidroxi-etil-csoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt egy morfolino- vagy piperidinocsoportot jelent, és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport.
A picorna vírusok emberek számos különböző súlyosságú betegségének okozói. Ezek között vannak életveszélyes fertőzések, mint a poliomyelitis, a hepatitis A, az influenza, és enyhébbek, mint a nátha. Ez utóbbit gyakran rhinovírusok okozzák, amelyeknek jelenleg több, mint 100 szerotípusa ismert.
Ezidáig számos olyan anyagot fejlesztettek ki, amelyeknek van bizonyos aktivitásuk rhinovírusokkal szemben. Az ilyen vegyületek szerkezetét és tulajdonságait különböző közleményekben [például Chapman, M.S. és munkatársai: J. Mól. Bioi., 217, 455-463. oldal, (1991)] ismertették. Bár ezek közül a vegyületek közül egyesek, mint például egy oxazolil-izoxazol-származék, egy foszforilezett kalkonszármazék, és egy 4,6'-diklór-flaván-származék in vitro kiváló hatékonyságűak voltak, terápiás alkalmazásuk sajnos ezidáig mégsem volt sikeres vagy az in vivő hiányzó akti- 3 vitás, vagy a jelentős mellékhatások - például az orr nyálkahártyájának erős izgatása - miatt [vö. Higgens, P.G. és munkatársai: The British Soc. fór Antimicrobial Chemotherapy, (1984), 403-409.
oldal].
Figyelemreméltó G. D. Diana és munkatársainak megfigyelése is [J. Med. Chem., 28, 1906-1910, (1985)], hogy izoxazolszármazékok bizonyos vírusellenes hatást - például rhinovírusok ellen mutatnak. Az ezeket az izoxazolokat tartalmazó vegyületcsoportok alkalmazása ezidáig sajnos szintén nem valósult meg.
Találmányunk körébe tartozik az (I) általános képletű fenilés kumarinszármazékok alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek picorna vírusok által kiváltott fertőzések gyógykezelésére alkalmazhatók; különösen olyan vírusos megbetegedések. ellen, amelyeket rhinovírusok váltanak ki.
Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon galenusi készítményekké alakíthatjuk és beadhatjuk orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan vagy topikálisan. Alkalmazhatjuk a szokásos kiszerelési módokat, így például tablettát, kapszulát, drazsét, szirupot, oldatot, szuszpenziót, spray-t vagy kenőcsöt. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizálószereket, oldékonyságnövelőket és puffereket tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- és citrátpuffér, etanol, komplexképzők., úgymint etilén-diamin-tetraecetsav és ezek nem toxikus sói, valamint nagy molekulatömegű polimerek, úgymint folyékony poli(etilén-oxid) a viszkozitás szabályozására. Az injekciós oldatokhoz használt folyékony hordozóanyagok sterilek kell legyenek, és előnyösen ampullákba töltjük.. Szilárd hordozóanyagként előnyösen keményítőt, laktózt, mannitot, metil-cellulózt, talkumot, finomszemcsés kovasavat, nagymolekulájú zsírsavakat - így sztearinsavat zselatint, agar-agart, kalcium-foszfátot, magnézium-sztearátot, állati és növényi zsírokat, szilárd nagy molekulatömegu polimereket úgymint polietilénglikolt - és más kémiai vegyületeket alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületekből ismert eljárásokkal ciklodextrin-komplexek is előállíthatok, amelyek vizes közegben jobb oldhatóságot biztosítanak a vegyületeknek. A módosítatlan ciklodextrinek mellett különösen alkalmasak az alkilezett ciklodextrinszármazékok is, mint például a dimetil-S-ciklodextrin.
Az adagolás különböző tényezőktől függhet, így a beadás módjától, a speciestől, a kortól vagy az egyéni állapottól függhet. A találmány szerinti vegyületeket szokásosan 0,1-100 mg, előnyösen 0,2-80 mg mennyiségben alkalmazzuk naponta és testtömegkilogrammonként. Előnyösen a napi dózist 2-5 részletben adjuk be, minden beadásnál 1-2 darab 0,5-500 mg hatóanyagtartalmú tablettát alkalmazva. A tabletták lehetnek késleltetett hatóanyagfelszabadításúak is, miáltal a naponkénti beadások száma 1-3-ra csökken. A késleltetett hatóanyagfelszabadítású tabletták hatóanyagtartalma 2-1000 mg lehet. A hatóanyagot folytonos infúzió alakjában is adagolhatjuk, aminek során szokásos esetben elegendő napi 5-1000 mg. Topikális adagolás esetén naponta ötig terjedő alkalommal alkalmazható, előnyösen 0,1-50 mg mennyiségben.
Az igényelt vegyületek, amelyek nagyrészt nem voltak ismertek ezidáig, szakember számára ismert eljárásokkal állíthatók elő. A következő példák a vegyületek előállítását ismertetik.
1. előállítási példa
Hexametilén-bisz(7-oxi-kumarin)
8,92 g (55 mmól) umbelliferont (7-hidroxi-kumarin) és 7,60 g (55 mmól) kálium-karbonátot szuszpendálunk 250 ml acetonban, majd hozzáadunk 6,10 g (25 mmól) hexametilén-dibromidot. A reakciókeveréket 30 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezalatt a szuszpenzió egyre híganfolyóbb lesz. Szobahőmérsékletre hűtés után a reakciókeveréket 300 ml vízbe öntjük és hígított sósavoldattal megsavanyítjuk. A szilárd maradékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A nyersterméket elkeverjük 100 ml etanollal és a kristályokat újra leszívatjuk. Végül a színtelen terméket vákuumban p4°10 fölött szárítjuk.
Kitermelés: 5,6 g (55 %); olvadáspont: 162-163°C; IR-spektrum (KBr pasztillában), cm-1 : 3050, 3045 (CH, aromás), 2940, 2905, 2870 (CH, alifás), 1715 (C=O), 1620 (C=C), 1605 (aromás C=C);
H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban, 250 MHz), ppm: 1,55 m (4H), 1,84 m (4H), 4,01 t (4H), 6,21 d (2H), 6,75 - 1,83 m (4H), 7,34 d (2H), 7,61 d (2H).
2. előállítási példa
6-(Bróm-hexoxi)-4-benzoesav-etil-észter
16,6 g 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, 122 g (500 mmól)
1,6-dibróm-hexánt és 10,0 g mozsárban finomra tört és szárított kálium-karbonátot 75 ml abszolút acetonban forralunk visszafolyató hűtő alatt. 20 óra után 2000 Pa nyomáson ledesztilláljuk előszőr az acetont, utána a dibróm-hexán feleslegét. A nyersterméket golyós desztillálóban nagyvákuummal tisztítjuk. Kevés etanolból átkristályosítva és vákuumban P^-^q fölött szárítva körülbelül g analitikai tisztaságú terméket kapunk; olvadáspontja a szobahőmérséklet tartományába esik.
3. előállítási példa
6-(N-dietanol-amino)-hexoxi-(4-benzoesav-etil-észter)
3,29 g (1 mmól) 6-(bróm-hexoxi)-4-benzoesav-etil-észtert (2. előállítási példa) és 2,2 g (2,1 mmól) dietanol-amint 10 ml nitro-metánnal 4 órát forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot felvesszük 40 ml diklór-metánban, vízzel alaposan kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kevés éterrel és petroléterrel rétegezzük. 0°C-on a végtermék tiszta formában kristályosodik; olvadáspontja 18-20°C.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyultak a következők:
hexametilén-bisz(4-oxi-fahéj sav-etil-észter) hexametilén-bisz(4-oxi-fahéj sav-metil-észter) hexametilén-bisz(7-oxi-kumarin) pentametilén-bisz(4-oxi-fahéj sav-etil-észter)
1-(4-toluil-oxi)-6-(4-oxi-benzoesav-etil-észter)-hexán l-umbelliferil-6-(4-oxi-benzoesav-etil-észter)-hexán
6-(bróm-hexoxi)-4-benzoesav-etil-észter
6-(N-dietanol-amino)-hexoxi-(4-benzoesav-etil-észter)
A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását a következő nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa
A rhinovírusokat két csoportra oszthatjuk a receptorok alapján, amelyekhez kötődnek; egy nagy csoportra, ide tartozik a 2 típusú rhinovírus, és egy kis csoportra, ide tartozik az IA típusú rhinovírus. A 2 típusú rhinovírussal szemben a találmány szerinti vegyületek a következő hatást mutatják:
1. táblázat
Koncentráció Plakkok száma ^g/ml)
Kontroll -176 hexametilén-bisz(4-oxi-benzoesav- 250
-etil-észter) oktametilén-bisz(4-oxi-benzoesav- 2521
-etil-észter) hexametilén-bisz(4-oxi-fahéj sav- 250
-etil-észter) hexametilén-bisz(4-oxi-fahéjsav- 12,50
-etil-észter) hexametilén-bisz(4-oxi-fahéjsav- 6,250
-etil-észter)
Az Al típusú rhinovírussal szemben a találmány szerinti veKoncentráció Plakkok száma gyületek a következő hatást mutatják:
2. táblázat (/ig/ml)
Kontroll (hatóanyag nélkül) hexametilén-bisz(4-oxi-fahéj sav- 12,5
-etil-észter) hexametilén-bisz(4-oxi-fahéj sav- 6,25
168
-etil-észter)
A találmány szerinti vegyületek tolerálhatóságát emlős sejtvonalakon vizsgáltuk. Hela-sej teken a következő erdeményeket kaptuk:
3. táblázat
Nemtoxikus határkoncentráció (gg/ml)
Kontroll (hatóanyag nélkül) trimetilén-bisz(4-oxi-benzoesav-200
-etil-észter) tetrametilén-bisz(4-oxi-benzoesav-200
-etil-észter hexametilén-bisz(4-oxi-benzoesav-50
-etil-észter)
4« ····
3. táblázat folytatása hexametilén-bisz(4-oxi-fahéjsav-200
-etil-észter) oktametilén-bisz(4-oxi-benzoesav-25
-etil-észter)
1-(4-toluil-oxi)-6-(4-oxi-benzoesav-200
-etil-észter) l-umbelliferil-6-(4-oxi-benzoesav-50
-etil-észter)-hexán
6-(bróm-hexoxi)-4-benzoesav-etil-100
-észter
1-(N-morfoliiy 6-(4-oxi-benzoesav-25
-etil-észter)-hexán hexametilén-bisz(7-oxi-kumarin)200
1-(dietanol-amino)-6-(4-oxi-benzoesav-12
-etil-észter)-hexán
Az előnyös vegyületek tehát sejttenyészetben igen jó - részben a 4-'etoxi-2'-hidroxi-4,6-dimetil-kalkonról közölt adatokat [vö. Ishitsuka, H. és munkatársai: Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 22, (4), 617-621, (1982)] lényegesen meghaladó - tolerálhatóságot mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek meglepő vírusellenes hatása típusú rhinovírusok ellen a következő 4. táblázatból látható. A szelektivitási indexet 50 %-os illetve 100 %-os plakkcsökkenésre vonatkoztattuk és az Sí 50 % annak a legmagasabb nem citotoxi*♦ ··*· • ·
- 10 kus koncentrációnak, amely legalább 50 %-os plakkcsökkenést okoz, és annak a legalacsonyabb nem citotoxikus koncentrációnak a hányadosa, amely legalább 50 %-os plakkcsökkenést okoz. Ennek megfelelően számítjuk ki az Sí 100 %-ot is [Abou-Karam, Mohamed, Shier, W. Thomas: Journal of Natural Products, 53. kötet, No. 2. 340-344. oldal, 1990 március-április]. A 4. táblázatban alkalmazott n.h.m rövidítés jelentése: nem határozható meg.
4. táblázat
Vírusellenes hatás 2 típusú rhinovírus ellen
Vizsgált anyag Sí 50 % Sí 100 % Hatásos koncent- ráció μς/τηΐ
umbelliferil-hexoxi- 4 n.h.m. 10 - 2,5
-(2-metil-benzol) umbelliferil-hexoxi- 4 n.h.m. 10 - 5
-(4-benzonitril) umbelliferil-hexoxi- 2 2 25 - 12,5
-(2-nitro-benzol) umbelliferil-hexoxi- 8 2 50 - 6,25
-(4-propiofenon) umbelliferil-hexoxi- 8 4 10 - 1,3
-(3,4-dimetil-benzol) umbelliferil-hexoxi- 2 1 1, 25- 0,5
-(4-benzofenon) umbelliferil-hexil- 4 2 5 - 1,3
-bromid • ·· ··«·
4. táblázat folytatása
umbelliferil-hexoxi- 2 1 2,5 - 1,3
-(4-nitro-benzol)
umbelliferil-hexoxi- 2 1 2,5 - 1,3
-(4-metil-benzol)
umbelliferil-hexoxi- 2 1 2,5 - 1,3
- (2-bróm-benzol)
umbelliferil-hexoxi- 2 n.h.m. 2,5 - 1,3
-benzol
umbelliferil-hexoxi- n.h.m. n.h.m. —
- (4-fluor-benzol)
umbelliferil-hexoxi- 2 1 50 - 25
-(3-klór-2-toluol)
umbelliferil-hexoxi- 2 n.h.m. 12,5 - 6,25
-(4-klór-benzol)
umbelliferil-hexoxi- 4 1 50 - 12,5
-(3-anizol)
umbelliferil-hexoxi- 8 n.h.m. 10 - 1,25
-2-naftalin
umbelliferil-hexoxi- 2 n.h.m. 10 - 5
-1-naftalin
umbelliferil-hexoxi- n.h.m. n.h.m.
-(3-metil-benzol)
umbelliferil-hexoxi- 2 1 5 - 2,5
- (2,6-dimetil-benzol)
umbelliferil-hexoxi- 20 10 2,5 - 0,125
-eugenol ♦ ·· ··«»
4. táblázat folytatása
m-fenilén-bisz(oxi- 2 n.h.m. 5 - 2,5
-hexil-umbelliferon)
umbelliferil-hexoxi- 4 n.h.m. 10 - 2,5
-4-fahéj sav

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy dihalogén-alkilén vagy annak egy származéka legalább egy halogénatomját az (I) képletű vagy (II) általános képletű csoportok valamelyikével helyettesítjük - a (II) általános képletben m és n jelentése külön-külön 0 és 5 közötti egész számok,
    R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkil-, alkoxi- vagy karbonsavcsoport,
    R jelentese akrilsavfunkcio.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dihalogén-alkil mindkét halogénatomját helyettesítjük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a két halogénatomot azonos helyettesitőkkel· helyettesítjük.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a két halogénatomot különböző helyettesítőkkel helyettesítjük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dihalogén-alkil egyik halogénatomját helyettesítjük.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megmaradt halogénatomot egy (III) vagy (IV) általános képletű ν «· ···· *ν 44 * · 99 1 • · · 4·« • · · · 4· • ··4· csoporttal helyettesítjük - a képletekben
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilcsoport vagy hidroxi-etil-csoport, vagy R3 és R4 és nitrogénatommal együtt egy morfolino- vagy piperidinocsoportot jelent,
    R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megmaradt halogénatomot hidroxilcsoporttal helyettesítjük.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R^ helyén karbonsav, alkil-karbonsav vagy akrilsavamid, -észter vagy -ciklohexil-észter funkciót tartalmazó vegyületet állítunk elő.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R^ helyén egy alifás vagy ciklusos helyettesítővel szubsztituált karbonsav-, alkil-karbonsav- vagy akrilsavamid-csoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő.
HU9203501A 1991-11-09 1992-11-06 Process for producing alkoxylated phenyl and kumarin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT63601A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4136900A DE4136900C1 (hu) 1991-11-09 1991-11-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203501D0 HU9203501D0 (en) 1993-01-28
HUT63601A true HUT63601A (en) 1993-09-28

Family

ID=6444430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203501A HUT63601A (en) 1991-11-09 1992-11-06 Process for producing alkoxylated phenyl and kumarin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5489585A (hu)
EP (1) EP0543201A3 (hu)
JP (1) JPH05345745A (hu)
CN (1) CN1075632A (hu)
CA (1) CA2082446A1 (hu)
DE (1) DE4136900C1 (hu)
HU (1) HUT63601A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001003681A2 (en) 1999-07-08 2001-01-18 Prendergast Patrick T Use of flavones, coumarins and related compounds to treat infections
DE102004048410A1 (de) * 2004-10-01 2006-05-04 Institut für Niedertemperatur-Plasmaphysik e.V. Anordnung zur Oberflächenbehandlung von Schüttgut in einer Plasmazone bei Atmosphärendruck
CN101121706B (zh) * 2007-09-18 2010-11-24 南京中瑞药业有限公司 一种香豆素衍生物及其制备方法和用途
WO2020055368A2 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 Istanbul Medipol Universitesi Usage of terpenic coumarin derived molecules in treating viral diseases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098816A (en) * 1973-08-23 1978-07-04 Beecham Group Limited Polycyclic oxy-aromatic acid
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation
SU697515A1 (ru) * 1978-03-17 1979-11-15 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Химикотехнологический Институт Им. Д.И. Менделеева Способ получени 3-тиопроизводных 4-оксикумарина
CA1181760A (en) * 1980-02-07 1985-01-29 Roger A. Parker Anti-rhinovirus agents
US4398031A (en) * 1980-06-11 1983-08-09 The Regents Of The University Of California Coumarin derivatives and method for synthesizing 5'-methyl psoralens therefrom
GB2078217B (en) * 1980-06-14 1984-01-11 Beecham Group Ltd Phenolic ethers their preparation and use
US4727027A (en) * 1983-05-02 1988-02-23 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
DE3483751D1 (de) * 1983-05-02 1991-01-31 Diamond Scient Co Photochemische entkeimungsbehandlung von vollem blut oder blutbestandteilen.
US4556556A (en) * 1984-03-23 1985-12-03 Advanced Genetics Research Institute Vaccine for the prevention of vesicular stomatitis virus infection
US4545987A (en) * 1983-12-20 1985-10-08 Advanced Genetics Research Institute Psoralen inactivated double-stranded RNA viral vaccines
CA1337268C (en) * 1987-03-09 1995-10-10 Edmund P. Bass Canine distemper virus vaccine
AU4074789A (en) * 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
DE3834861A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Basf Ag Arylalkoxycumarine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers

Also Published As

Publication number Publication date
HU9203501D0 (en) 1993-01-28
EP0543201A2 (de) 1993-05-26
CA2082446A1 (en) 1993-05-10
JPH05345745A (ja) 1993-12-27
CN1075632A (zh) 1993-09-01
EP0543201A3 (en) 1993-07-14
US5489585A (en) 1996-02-06
DE4136900C1 (hu) 1993-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0600949B1 (de) Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JPS6310746A (ja) ナフタレン誘導体
FR2476088A2 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0464859A1 (en) A lipoxygenase inhibitor
JPH05503534A (ja) （２Ｒ，３Ｒ）―シス―β―フエニルグリシド酸の製造方法
US5374772A (en) Substituted benzoic acids, inhibitors of phospholipases A2
EP0360685B1 (fr) "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant"
US3268582A (en) Phenylalkyl-carboxylic acid amides
DE60121809T2 (de) Materialien und verfahren zur herstellung von stilbenen
HUT63601A (en) Process for producing alkoxylated phenyl and kumarin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0051514B1 (fr) Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
FR2534582A1 (fr) Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0470686A2 (en) (Benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
WO1990003972A1 (fr) Derives de methyl-4 ((phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole
DE69719627T2 (de) Rheinderivate und Verfahren zum Herstellen von Rheinderivaten
CH632261A5 (fr) Nouveaux derives du chromene et leurs procedes de preparation.
EP0294258A1 (fr) Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0123605B1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU211233A9 (en) Bis (phenyl) ethane derivatives and phamaceuticals containing them
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
EP0288647B1 (fr) Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés
US4658033A (en) Synthesis of interphenylene prostaglandin analogs

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal