JPH01242574A

JPH01242574A - 含窒素縮合環を有するピペリジン及びピペラジン誘導体、その製造方法並びにそれを含む薬学的組成物

Info

Publication number: JPH01242574A
Application number: JP6971188A
Authority: JP
Inventors: Shoei Eda; 江田　昭英; Junichiro Kita; 淳一郎北; Yoshiaki Kuroki; 良明黒木; Hiroshi Fujiwara; 寛藤原; Shinji Takamura; 真司高村
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1988-03-25
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1989-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、含窒素縮合環を有する新規なピペリジン及び
ピペラジン誘導体、その製造方法並びにそれを含む薬学
的組成物に関し、さらに詳しくは、ベンズイミダゾール
、ベンゾキサゾールまたはベンゾチアゾール骨格を有す
る新規なピペリジン及びピペラジン誘導体、その製造方
法並びにそれを含む抗ヒスタミン性及び抗アレルギー性
薬学的組成物に関する。

（従来の技術）現在までに、薬理活性成分として有用なピペリジン及び
ピペラジン誘導体が数多く見出されている。これらの化
合物の中で、本願発明の化合物と同様の薬理作用を有し
、骨格の一部が類似しているものとしては、特公昭６２
−３０９９０号公報、及び特公昭６２−３１７０７号公
ｆｌ４に開示された化合物があるが、該公報中には、本
願発明の化合物が有する次式［ＩＩ］：＼し式中、ｘ、Ｙはそれぞれ独立して　ＮＨ。

／一〇−、−Ｓ−からなる群から選択され。

Ｒ，、Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロ、低級アルキ
ル、及び低級アルコキシからなる群から選択される基を
表す、］で示される基については、全く記載されていない。

また特開昭６２−１２９２８２号公報に二速式縮合オキ
サゾール及びチアゾールアミン類として、本願発明の化
合物と構造が一部類似しているものが開示されているが
、そのピペリジン部位が異なり、薬理作用も抗パーキン
ソン病特性であり、本発明化合物の薬理作用とは別異の
ものである。

（発明が解決しようとする問題点）従来の抗ヒスタミン剤の多くは中枢神経系に作用して鎮
静（眠気）をもたらすものであるが、本発明者らは、有
効な薬理活性を有する新規なピペリジン及びピペラジン
誘導体を合成すべく鋭意研究を重ねた結果、ベンズイミ
ダゾール、ベンゾキサゾールもしくはベンゾチアゾール
の骨格を有する本発明の新規ピペリジン及びピペラジン
誘導体、その医薬的に許容される酸付加塩が、有用な薬
理学的性質、特に強い抗ヒスタミン性、及び抗アレルギ
ー性を有し、しかも中枢抑制剤であるチオベンタールに
よる眠気の増強作用が少ないことを見い出し、本発明を
完成するに至った。

［発明の構成］本発明の新規ピペリジン及びピペラジン誘導体は、一般
式［Ｉ］：Ａｒ２［式中、Ａｒ’及びＡｒ２はそれぞれ独立して、フェニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低
級アルキル基、もしくはハロゲン原子で置換された低級
アルキル基を有するフェニル基、及びピリジル基からな
る群より選択される基であり；ｎは０またはｌの整数で
あ／　　　　　　　／＼択される基であるが、ただしＡが　Ｎ−である／＼場合には、ｎはＯであり、そしてＡが　ＣＨ−／である場合にはｎはｌまたは０であり；Ｂは炭素数２〜
６の直鎖状の、または、主鎖において少なくとも２個の
炭素原子を有する分岐鎖状のアルキレン基を表し；Ｚは一般式［１１］：（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して　ＮＨ。

／ −Ｏ−、−Ｓ−からなる群から選択される基であり、Ｒ
ｌ　　＊　Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる
群から選択される基を表す、）１で示される化合物、及びその医薬的に許容される酸付加
塩である。

上記一般式［１］において、Ａｒ’またはＡｒ２で表わ
される置換フェニル基としては１例えば、４−フルオロ
フェニル、２−クロロフェこル、３−））口ａフェニル
、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロ
モフェニル、２−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル
などの、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、２−メ
チル、３−メチル、４−メチル、２．４−ジメチル、３
．４−ジメチル、４−エチル、４−イソプロピル、４−
ｎ−プロピル、４−ｎ−ブチルなどのアルキル基で置換
されたフェニル基、トリフルオロメチル基で置換された
フェニル基、４−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３．
４−ジメトキシ、４−エトキシなどのフルコキシ基で置
換されたフェニル基、２−二トロ、３−ニトロ、４−ニ
トロなどのニトロ基で置換されたフェニル基、又は、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなどのピリジ
ル基を表し、ｎは０又はｌの整数であり、Ａは　Ｎ−及
び／＼ＣＨ−からなる群から選択された一員であり、／＼そしてＡが　Ｎ−である場合にはｎは０であり、／モしてＡが　ＣＨ−である場合にはｎは１または０であ
り、Ｂは直鎖状の、又は、連結鎖部分に少なくとも２個
の炭素原子を有する分岐鎖状のアルキレン基を表し、Ｚは一般式［Ｈ］：［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ，及びＲ２は前記と同義である。］で示される化合物である。

次に本発明の代表的化合物の一例を列挙するが、本発明
がこれらの化合物に限定されることがないことはいうま
でもない。

２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジルＪエチルチオ］ベン
ゾキサゾール５−クロロ−２−［２−［４−（（４−クロロフェニル
）−２−ピリジルメトキシ］−”ｌ−ピペリジル］エチ
ルチオ］ベンゾキサゾール５−クロロ−２−［２−（４
−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジル］エチルチ
オ］ベンゾキサゾール２−　［２−［４−（（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルチオベンゾ
キサゾールフマル酸塩２−　［３−［ａ−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジル］プロピルチオ］ベ
ンゾキサゾール２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−’１−ピペリジル］エチルチオ］−
６−メチルベンゾキサゾール２−　［２−［４−（（４
−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピ
ペリジル］エチルオキシ］ベンゾキサゾール２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルアミノ］ベ
ンゾキサゾール２−　［２−［４−（（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ１−ｔ−ピペリジル］エチルアミノ］ベ
ンゾキサゾールフマル酸塩２−　［２−［４−（（４−
クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピペ
リジル］エチルチオ］ベンゾチアゾール２−　［３−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジル］プロピル千オ］ベ
ンゾチアゾール２−［３−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリ
ジルメトキシ］−１−ピペリジル］プロピルチオ］−６
−ニトキシベンゾチアゾール２−　［２−［４−（（４
−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピ
ペリジル］エチルアミノ］ベンゾチアゾール２−　［２−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニルＪエチルチオ］ベンゾチアゾール２−　［３−（
４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピ
ルチオ］ベンゾチアゾール　　　　　　　　　・２−　［３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］プロピルチオ］ペンゾチアゾール２マレイン酸
塩２−　［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］プロピルチオ］ベンズイミダゾール本発明によれば、前記式［Ｉ］で示される化合物は１次
の反応式１〜３で示される方法１〜３によりＳ８！造す
ることができる。

反応式（１）［式中、Ｗは、脱離し得る基、例えば、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子などの／＼ロゲン原子、あるいは、メ
タンスルホニルオキシ基、）くラートルエンスルホニル
オキシ基などの反応性エステル基などであり、Ａｒｌ　
　、Ａｒｚ　ｏｎ　＋Ａ、Ｂ＋及びＺは前記と同義であ
る。］化合物［Ｉ］及びその塩は反応式（１）で示されるよう
に、化合物［０１１を式［ｒＶ］で示される化合物と反
応させることにより容易に製造することができる。

前記の反応は、該反応に対して不活性な、適当な有機溶
媒中で行なわれる。適当な有機溶媒の例としては、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノー
ルなどの低級アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、１．４−ジオキサン、Ｔ
ＨＦなどのエーテル類、アセトン、エチルメチルケトン
、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルミアミドなどのアミド類、又はこれらの２種
以上の混合溶媒が挙げられる。また、この反応は塩基の
存在下で行うのが好ましく、そのような塩基の例として
は、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸
化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、炭酸カリ
ウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸カルシウムなどの炭
酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水
素アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの水素化アリカ
リ金属、水素化カルシウムなどの水素化アルカリ土類金
属、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属のアルコ
キシド、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン及
びピリジン化合物等が挙げられる。

また、反応促進剤として、例えばヨウ化ナトリウム又は
カリウムなどの、少量の適当な金属ヨウ化物を添加して
も良い０反応速度を高めるためには、若干の１温化で反
応を行なうことが好ましく、場合によっては、反応混合
物の還流温度で反１色を行なうこともできる。

反応生成物は、反応混合物から分路され、必要に応じて
一般的に公知の方法で更に精製される。

［Ｖ］　　　　　　　　　　　　　　　　［ＶＩ］反応
式（２）［式中、Ｗ′は、脱離し１１する）＾、例えば、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などのノ１０ゲン原子であり
、Ａｒｌ　、Ａｒ２　、ｎ　、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ。

Ｒ１＋及びＲ２は前記と同義である。］化合物［Ｉ］及
びその塩は反応式（２）で示されるように、化合物［Ｖ
］を式［ＶＩ］で示される化合物と反応させることによ
り、容易に製造することかでさる。

この反応は方法ｌと実質的に同様に行われる。

［■］［］反応式（３）１式中、Ａｒｌ　　、Ａｒ２　　、ｎ　、Ａ、Ｂ、Ｗ、
Ｙ。

Ｒ１＋及びＲ２は前記と同義である。］化合物［Ｉ］及
びそのＩｎは反応式（３）で示されるように、化合物［
■］を式〔■〕で示される化合物と反応させることによ
り容易に製造することができる。

この反応は方法ｌと実質的に同様に行われる。

また、原料として、用いられるピペリジン及び＼ピペラジン誘導体について、Ａ、Ｉ＞＜Ｎ−であり、／そしｒｎが０である式［ｍｌの中間生成物［■−ａ］は
一般的に公知であり（Ｃ，Ａ、土Ａニア３２７ｄ　（１
９５０）、Ｃ，Ａ、６４：３４９９ｅ（１９６６）など
）、そして、それらは全て当業界で公知である方法の適
用により製造される。

そのような中間生成物は例えば、まず適当なアロイルハ
ライドを適当なアレンを用いてフリーデル−クラフッ反
応させてＡｒ”　　、Ａｒ２−メタノンを得、それを次
に通常の方法で、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用い
て、対応するメタノールに還元することにより製造され
る０次に得られたアルコールを標準的方法に従ってジア
リールハロゲノメタン、あるいは反応性エステル［■］
　（式中、Ｗは塩素、臭素などのハロゲン原子、あるい
は、パラ−トルエンスルホニルオキシ基などの反応性エ
ステル基であり、Ａｒ’及びＡｒ２は前記と同義である
）に転化し、次に化合物［ＩＸ］　とピペラジン［Ｘ］
　との反応により希望する中間生成物［ｍ−ａｌが得ら
れる。

Ａｒ” ［ＩＸ］　　　　　　　　［Ｘ］Ａｒ２［ｍ−ａｌ＼Ａが　ＣＨ−であり、モしてｎが１である式［ｍｌの中
間生成物（ｍ−ｂ］は、化合物［ＸＩ］（式中、Ｑは例
えばホルミル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基などの７ミノ基に用いられる一般的
な保護基を表し、Ａｒ’及びＡｒ２は前記と同義である
。）を化合物［ＸＩ］の適当なハロゲン化物、あるいは
反応性エステルを用いてＯ−アルキル化し１次にこのよ
うにして得られた［）ａＩＩの保護基を−・数的な方法
で除くことにより容易に製造できる。

Ａが　ＣＨ−であり、モしてｎが０である式［ｍｌの中
間生成物［ｍ−ｃ］は、化合物［）！！１１（式中、Ｍ
はアルカリ金属原子を表し、Ａｒ”及ｒ／Ａｒ２１±−
曲記と同義である。）をピペリジン［ＸＩＩＦ］　　（
式中、Ｗ及びＱは前記と同義である）と反応させ、１ツ
られた［ＸＶ］の保護基を一般的な方法で除くことによ
り容易に製造できる。

［ＸＩＦ］本発明化合物［Ｉ］に、適当な酸を作用させることによ
って、非情性の、薬理的に有効な酸付加１１１にするこ
とができる。この場合、適ちな酸の例としては、例えば
塩化水素酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫
酸、硝酸、リン酸などの無機酸類、及び、酢酸、プロピ
オン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸
、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマー
ル酸、ジヒドロキシフマール酸、シュウ酸、安息香酸、
桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスル
ホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、４−アミノサ
リチル酸などの有機酸などが挙げられる。

式［Ｉ］で示される本発明化合物、及びその医薬的に許
容される酸付加塩は、有用な薬理学的性質、特に強い抗
ヒスタミン性及び抗アレルギー性を有している。さらに
、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢
神経に対する刺激又は抑圧といった二次的効果が最少限
に抑えられるという特徴を有しており、そのままで、あ
るいは適当な担体と組合わせて、人及び動物の治療用の
、有効な薬剤として用いることができる。具体的には、
葎麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、アレ
ルギー性鼻炎感冒等の上気道炎によるくシ令み、鼻汁、
咳漱、気管支喘息などの治療又は処置に適用できる。

本発明化合物を、抗ヒスタミン剤として使用子る場合は
、主として経口投与あるいは塗布により投与される。投
与量は疾患の相違、症状の程度、年令などにより適宜増
減され、通常最大１日あたり約２〜５０ｍｇ、好ましく
は約５〜２５ｍｇである。

本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で１錠剤、カプセル剤、散剤、シロッ
プ剤、軟膏剤等の剤型とする。

一般に本発明化合物は、試験管内でも、生体中でも気管
や脈管の平滑筋を弛緩させ、単位動物体重Ｋｇに１ｍｇ
の服用量で経口投与したモルモットでは、ヒスタミン塩
酸塩によって誘発されるシ璽ツク死を有意に抑制する。

また、中枢抑制剤としてチオベンタールを用い、誘発さ
れる麻酔作用の継続時間に対する影響をこれらの化合物
について調べたところ、著しい増強作用はほとんど認め
られなかった０本発明に属する次の代表的な化合物につ
いての薬理試験結果を以下に示す。

化合物Ａ２−［２−［４−（（４−クロロフェニル）−２−ピリ
ジルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルチオ］ベンゾ
キサゾール（実施例１で調製）化合物Ｂ２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルチオ］ベン
ゾキサゾールフマル酸塩（実施例２で調製）化合物Ｃ２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリ
ジルメトキシ］−１−ピペリジル］プロピル千オ］ベン
ゾキサゾール（実施例９で調製）化合物Ｄ２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］　−１−ピペリジル］エチルアミノ］
ベンゾキサゾールフマル＃塩（実施例１４で調製）化合物Ｅ２−　［２−（４−［（４−クロロフェニル）−一２−
ピリジルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルチオ］ベ
ンゾチアゾール（実施例１５で調整）化合物Ｆ２−　［３−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジル］プロピルチオ〕ベ
ンゾチアゾール（実施例１６で調整）化合物Ｇ２−　［３−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピ
リジルメトキシ］−１−ピペリジル］プロピル千オー６
−ニトキシベンゾチアゾールフマル酸塩（実施例１８で
調整）化合物Ｈ２−［２−Ｃ４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリ
ジルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルアミノ］ベン
ゾチアゾール（実施例１９で調整）化合物Ｉ２−　［３−［４−（（４−ジフェニルメチル）−１−
ピペラジニル］プロピル千才］ベンゾチアゾール２マレ
イン酸塩（実施例２２で調整）体重２００〜２５０ｇの
Ｈａｒｔｌｅ７系雄性モルモットを使用した。実験動物
を５時間給食した後、被験物質を１ｍｇ／Ｋｇの用量で
経口投与した。被験物質投与２時間後にヒスタミン塩酸
塩１　、２５ｍｇ／Ｋｇを静脈内投与し、ヒスタミンシ
ョックを誘発した。被験物質の力価はヒスタミンによっ
て誘発されたショック死の抑制率で判定゛した。試験結
果を表１に示す。

オペン　−ルに　　　　　　正ｄｄＹ系マウス雄性５週令を使用した。チオベンタール
ナトリウムは生理食塩水に溶解し、被験物質は０．５％
ｔｗｅｅｎＢ　Ｏと１％トラガントゴムが１：２．５の
割合の懸濁剤で調整した。実験動物を４時間給食した後
、被験物質６０ｍｇ／　ｌ　Ｏｄ／Ｋｇを腹腔内投与（
あるいは経口投与）し、２０分後（経口投与の場合は１
時間後）にチオベンタールナトリウム３０ｍｇ／　ｌ　
Ｏａｋ／Ｋｇを静脈内投与した。静脈内投与直後から正
向反射発現までの時間を測定し、これを麻酔時間とした
。麻酔適長率を求める式を以下に示す。

試験結果を表１に示す。

アレルギー治療は主として化学伝達物質（ケミカルメデ
イエータ−）の遊離を抑制するか、またはそれらの特異
的受容体との相互作用を抑止するかのいずれかであり、
Ｈ１重合体拮抗薬として知られた抗ヒスタミン剤は主要
な役割を果す、しかし、Ｈ，受容体は末梢系だけでなく
、中枢神経中にも存在し、抗ヒスタミン剤が中枢系受容
体を遮断すると、鎮静作用（眠気）という好ましくない
副作用をもたらす、従って、この副作用を軽減させるた
めには、薬剤の中枢系への流入を防止することが望まし
い、即ち、中枢神経系へつながる血液脳関門を通過しに
くく、末梢のＨ，受容体のみに作用する薬剤が好ましい
、対照薬剤としてのチルフェナジン及びアステミゾール
は鎮静副作用がほとんどないと言われている。

表１にまとめた試験結果からみると、対照薬として用い
た上記６化合物のうち、チルフェナジン以外は、いずれ
もチオベンタールによって誘発された睡眠時間を有意に
増加させることが確認された６本発明化合物である新規
なピペリジン及びピペラジン誘導体は、一般にチオベン
タールに対する増強作用が少なく、従って著しい睡眠時
間の延長は認められず、しかも、チルフェナジンよりも
強い抗ヒスタミン活性を有している。また、本発明化合
物は、極めて安全性が高く、医薬として長期連用が可能
であり、経口投与によるマウスの毒性試験において良好
な耐容性を有することが確認された。化合物Ｂの場合、
雄性マウスについてのＬＤ５０は１７００ｍｇ／Ｋｇで
あり、化合物Ｄ（７）場合、７４０　ｍｇ／　Ｋｇであ
る。

（実施例）本発明を、以下の実施例によって、さらに詳しく説明す
るが、実例として挙げられている化合物は、本発明を更
に詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を何
ら限定するものではない。

実」Ｕｌｌ４−　［（４−”ロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シコピペリジン１．２１ｇ（４，００ミリモル）、及び
２−（２−ブロモエチルチオ）ベンゾキサゾール０．９
７ｇ（３，フロミリモル）をジオキサンｌＯａ＆に溶解
させた後、この混合溶液に炭酸カリウム０．５５ｇを加
えて、油浴温度６０−６５℃で５時間加熱撹拌した０反
応終了後、不溶物を枦別し、炉液を減圧下で濃縮した。

残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離した。単離した目的化合物の
両分を減圧下で濃縮し、油状物の２−　［２−［４−［
（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１
−ピペリジル］エチルチオ］ベンゾキサゾール１．５１
ｇ（８４％）を得た。

＋ｉ！を量分新値：　　Ｅｌ−ＭＳ　ｍ／ｅ−４７９（
Ｍ”　）　。

ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｅ−４８０（Ｍ”　　÷１）ｌ　Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）： δ（ｐｐｓ）　＝　１．７５（２Ｈ，ｂ）、　１．８５
（２Ｈ，ｂ）。

２．２５（２Ｈ，曹）、　　２．７７（２Ｈ，ｔ）。

２．８０（２Ｈ，ｂ）、　３．４５（２Ｈ，ｔ）。

３．４９（ＩＨ，禦）、　　５．１３Ｑ（ＩＨ，ｓ）。

？、ｌＯ〜７．７２（ＩＩＨ，ｍ）、　８．５１（ＩＨ
，ｍ）実１１１ヱ実施例１で得られた２−［２−［４−［（４−クロロフ
ェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピペリジル］
エチルチオ］ベンゾキサゾール０．４８ｇ　（１，００
ミリモル）とフマール酸０．１１６ｇ（１，００ミリモ
ル）をエタノール２０−に溶解させ、均一溶液にした後
、この混合溶液を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロピ
ルエーテルから結晶化させた。枦別した生成物を酢酸エ
チルより再結晶して２−［２−［４−［（４−クロロフ
ェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピペリジル］
エチルチオ］ペンゾキサゾールフマール酸塩０．５０ｇ
（８４％）、融点１５４−１５６℃を得た。

元素分析値：Ｃ３０Ｈ３０ＣＩＮ３０ＢＳ　・Ｋ　Ｈ２Ｏとして計算
値：　Ｃ５９，９９Ｈ５，１２Ｎ　７．００実測値：　
Ｃ８０，１９Ｈ５，１３Ｎ　１３．９８支施諮Ｊ（＋）−酒石酸を用いて、実施例２に記されている方法
と同様な方法で２−　［２−［４−［（４−クロロフェ
ニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピペリジノ］−
エチルチオ］ベンゾキサゾール（＋）−酒石酸塩、融点
９２−９７°を得た。

元素分析値：Ｃ３０Ｈ３２ＣＩＮ３０ＢＳ　＠Ｈ２０として計算値：
　Ｃ５５，ＨＨ５，２８Ｎ　８．４８実測値：　Ｃ５５
，８ｉａ　　Ｈ５，２３Ｎ　ｆ！、２０支凰舊」クエン酸を用いて、実施例２に記されている方法と同様
な方法で、２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル
）−２−ピリジルメトキシ］　−１−ピペリジノ］−エ
チルチオ］ベンゾキサゾールクエン酸塩、融点８８−９
２°を得た。

元素分析値：Ｃ３Ｃ５２Ｈ３４ＣＩＮ３０・Ｈ２Ｏとして計算値：　
Ｃ５５４９Ｈ５゜２５　　Ｎ８．０９実測値：　Ｃ５５
，９９Ｈ５，２８Ｎ　５．７９支施１Ｊシュウ酸を用いて、実施例２に記されている方法と同様
な方法で、２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル
）−２−ピリジルメトキシ］　−１−ピペリジノ］−エ
チルチオゴベンゾキサゾールシュウ酊塩、融点１６６−
１６９°を得た。

元素分析値：Ｃ２ＢＨ２ＢＣＩＮ３０（ＢＳとして計算値：　Ｃ５９，００Ｈ４，９５Ｎ　７．３７実測値
：　　Ｃ５８，８５、Ｈ５，１８Ｎ　７．１４見崖１」４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ
コピペリジン２．００ｇ（６，６０ミリモル）、及び２
−（２−ブロモエチルチオ）−５−クロロベンゾキサゾ
ール２．３９ｇ（８，１７ミリモル）をジオキサン１０
−に溶解させた後、この混合溶液に炭酸カリウム１．ｌ
Ｏｇ（７，９６ミリモル）を加えて、油浴温度７５−８
０℃で６時間加熱撹拌した０反応終了後、不溶物を炉別
し、炉液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム、メ
タノールの容量比５０：ｌの混合液を展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離し
た目的化合物の両分を減圧下でａ縮し、油状物の５−ク
ロロ−２−［２−［４−［（４＝クロロフェニル）−２
−ピリジルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルチオコ
ベンゾキサゾール１．８３ｇ（５４％）を得た。

質量分析値：　　Ｅｌ−ＭＳ　ｍ／ｅ＝５１３（Ｍ”　
）　。

Ｃ１−ＭＳ　ｍ／ｅ−５１４（Ｍ”　＋１）”　　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）： δ　（ｐｐ層）　富　１．７４（２Ｈ，ｂ）、　　１．
８７ΩＨ，ｂ）。

２．２８（２）（、ｂ）、　２．７７（２）１．　　ｔ
）。

２．８０（２Ｈ，ｂ）、　　３．４４（２Ｈ，ｔ）。

３．４９（ＬＨ，ｍ）、　　５．６０（ＩＨ，ｓ）。

７．１２〜７．７２（１０８，ｍ）、　　８．５１（Ｉ
Ｈ，ｍ）実」１れ１４−ジフェニルメトキシ−１−ピペリジン及び２−（２
−ブロモエチルチオ）−５−クロロベンゾキサゾールを
用いて、実施例６に記されている方法と同様にして反応
を行い、得られた無色の結晶をイソプロピルエーテルよ
り再結晶して５−クロロ−２−［２〜［４−（ジフェニ
ルメトキシ）−ｉ−ピペリジル］エチルチオ］ベンゾキ
サゾール、融点９８−１０１　’Ｃを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）： δ　（ｐｐｍ）　　諺　１．７２（２Ｈ，ｂ）、　　１
．８５（２Ｈ，ｂ）。

２．２７（２Ｈ，ｂ）、　２．７７（２Ｈ，ｔ）。

２．８１（２Ｈ，ｂ）、　３．４４（２Ｈ，ｔ＋■）。

５．５１（ＩＨ，ｓ）。

７．１７〜７．４１Ｃ１２Ｈ，幻、　７．５５ＣＩＨ，
ｄ）支鳳遣Ｊ４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ
コピペリジン１．００ｇ（３，３０ミリモル）、及び２
−（２−ブロモエチルチオ）−６−メチルベンゾキサゾ
ール１．０８ｇ（３，９７ミリモル）をアセトン１２−
に溶解させた後、この混合溶液に炭酸カリウム０．４７
ｇ（３，４０ミリモル）を加えて５時間還流撹拌した０
反応終了後、不溶物を炉別し、炉液を減圧下で濃縮した
。残液をまずクロロホルム単独、続いてクロロホルム、
メタノールの容量比３０：１の混合液を展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離
した目的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の２−
　［２−［４−［（４−１０ロフエニル）−２−ピリジ
ルメトキシ］−１−ピペリジル］エチルチオ］−６−メ
チルベンゾキサゾール１．５５ｇ（９１％）を得た。

質量分析値：　　Ｅｌ−ＭＳｍ／ｅｌＩ４９３（Ｍ”　
）　。

Ｃｌ−Ｈ５ｍ／ｅ−４９４（Ｍ”　＋１）Ｉ　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）： δ（ｐｐｍ）　　−１，７４（２Ｈ，ｂ）、　　１．８
７（２Ｈ，ｂ）。

２．２５（２Ｈ，ｂ）、　２．４２（３Ｈ，ｓ）。

２．７１３（２Ｈ，ｔ）、　２．８０（２Ｈ，ｂ）。

３．４２（２）１．　ｔ）、　３．４８（ＩＨ，履）。

５、ｅＯ（２Ｈ，ｓ）。

７．０４〜？、７Ｑ（ＩＱＨ，＋ｓ）、　１１１．５（
１（ＩＮ、耐火」Ｕ１遣４−［（４−クロロフェニル）　−２−１：”リジルメ
トキシコピペリジン、及び２−（３−プロモブロピルチ
オ）ベンゾキサゾールを用いて、実施例１に記されてい
る方法と同様にして反応を行い、油状物の２−　［３−
［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ］−１−ピペリジル］プロピルチオ］ベンゾキサゾー
ルを得た。

質量分析値：ＥＩ−ＭＳＭ＋ピークなし。

ＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｅ−４９４（Ｍ”　＋１）’　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２　）： δ（ＰＰＭ）　−１，７３（２Ｍ、　ｂ）、　１．８８
（２８，ｂ）。

２．００（２Ｈ，ｍ）、　２．１２（２Ｈ，ｂ）。

２．４７（２）１．　ｔ）、　２．７３（２Ｈ，ｂ）。

３．３４（２Ｈ，ｔ）、　３．４７（１）１．　ｍ）。

５、ＥｌＯ（ＩＨ，ｓ）。

７．１１〜７．７０（ＩＩＨ，ｍ）、　　８．５０（Ｉ
Ｈ，腸）Ｌ簾舊ユ」４−（（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ
コピペリジン１．００ｇ（３，３０ミリモル）、及び２
−ブロモエタノール０．４９ｇ（３，９２ミリモル）を
ア七トン１０−に溶解させた後、この混合溶液に炭酸カ
リウム０．５５ｇ（３，９８ミリモル）を加えて、室温
で１５時間撹拌した０反応終了後、不溶物を炉別し、炉
液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム、メタノー
ルの容量比２０：ｌの混合液を展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離した目的
化合物の両分を減圧下でａ縮し、油状物の２−　（４−
［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシゴー
１−ピペリジル］エタノール０．６４ｇ（５６％）を得
た。

質量分析値：ＥＩ−ＭＳＮ＋ピークなし。

ＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｅ−３４７（Ｍ”　＋１）’　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２　）： δ（ｐｐｍ）　−１，７３（２Ｈ，ｂ）、　１．８８（
２Ｌ　ｂ）。

２．２２（２Ｈ，ｂ）、　２．５０（２Ｈ，ｔ）。

２．７７（２Ｈ，ｂ）、　２．９８（１Ｍ、　ｓ）。

３．４９（ＩＨ，ｍ）、　３．５９（２Ｈ，ｔ）。

５．６０（ＩＨ，ｓ）。

７．１２〜７．７１（７Ｈ，ｍ）、　８．５０（ＩＨ，
ｍ）！直重」」実施例１０で得られた２−［４−［（４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシゴー１−ピペリジル］エタ
ノール２．３５ｇ（６，７８ミリモル）をトルエン２０
−に溶解させ、水素化ナトリウム０．５３ｇを加えた後
、この混合溶液に２−クロロベンゾキサゾール１．２５
ｇを加えて、７時間還流撹拌した０反応終了後、不溶物
を炉別し、７戸液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホ
ルム、メタノールの容量比４０：ｌの混合液を展開溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した
。単離した目的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物
の２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−
ピリジルメトキシ］−１−ピペリジル］エトキシ］ベン
ゾキサゾール１．１０ｇ（３５％）を得た。

質量分析値：　　ＥＩ−ＭＳ　Ｍ＋ビークなし。

ＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｅ−４ｆｔ４（Ｍ”　＋１）Ｌ　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）： δ（ｐｐ■）　−１，７０（２Ｍ、　ｂ）、　１．８３
（２Ｈ，ｂ）。

２．２４（２Ｈ，ｂ）、　２Ｊ８（２）１．　ｔ）。

２．７９（２Ｈ，ｂ）、　３．４８（ＩＨ，ｍ）。

３．９１（２Ｎ、　　ｔ）、　５ＪＯ（ＩＨ，ｓ）。

６．９８〜７．７１（ＩＩＨ，ｍ）、　８．５０（ＩＨ
，ｍ）実１目１１ヱ４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ
コピペリジン７．５０ｇ　（２４，７７ミリモル）、及
びＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド６．９２ｇ（
２７，２４ミリモル）をジオキサン６０−に溶解させた
後、炭酸カリウム４、ｌ　Ｉｇ　（２９，７４ミリモル
）を加えて、油浴温度９０−１００℃で、３時間加熱撹
拌した。

反応終了後、不溶物を炉別し、炉液を減圧下で濃縮した
。残液を酢酸エチル、メタノールの容量比２５：１の混
合液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離した。単離した生成物の両分を減圧下で濃縮
し、得られた固体にエタノール６０−とヒドラジン（抱
水）を加えて、還流撹拌した０反応混合物にＩＮ＊酸化
ナトリウム水溶液２００−を加えた後、クロロホルム２
００−で２回抽出した。クロロホルム相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下で濃縮して油状物の２−　［４
−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ］
−１−ピペリジル」エチルアミン３．５０ｇ（４１％）
を得た。

質量分析値：ＥＩ−ＭＳＮ＋ピークなし。

ＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｅ−３４ｆｌ（Ｍ”　＋１）’　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）： δ（ｐｐｍ）露１．４９（２Ｈ，ｓ）、　１．７３（２
Ｈ，ｂ）。

１．８８（２Ｈ，ｂ）、　２．１３（２Ｈ，ｂ）。

２．３８（２Ｈ，ｔ）、　２．７３（２Ｈ，ｂ）。

２．７８（２Ｈ，ｔ）、　３．４６（１）１．　ｍ）。

５．６０（ＩＨ，ｓ）。

７．１２〜？、７２（７Ｈ，ｍ）、　８．５０（ＩＨ，
ｍ）支土負ユ」実施例１２で得られた２−［４−［（４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ］　−１−ピペリジルコエ
チルアミン１．１２ｇ（３，２４ミリモル）、及び２−
クロロベンゾキサゾール０．６０ｇ（３，９１ミリモル
）の混合物に炭酸カリウム０．５７ｇ（４，１２ミリモ
ル）とジオキサン５−を加えて、油浴温度８０−８５℃
で３時間加熱撹拌した０反応終了後、不溶物を炉別し、
ｒ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムを展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し
、目的化合物の両分を減圧下で濃縮し、油状物の２−　
［２−［ａ−（（ａ−クロロフェニル）−２−ピリジル
メトキシ］　−１−ピペリジル］エチルアミン］ベンゾ
キサゾール０．７２ｇ（４８％）を得た。

質量分析値：ＥＩ−ＭＳＭ＋ピークなし。

ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｅ−４６３（Ｍ”　　＋１）’　Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）： δ（ＰＰＭ）　−１，７４（２）１．　ｂ）、　１．８
８（２Ｈ，ｂ）。

２．２０（２Ｈ，ｂ）、　２．８０（２Ｈ，Ｂ。

２．７５（２Ｈ，ｂ）、　３．５２（３Ｈ，を十１゜５
．６０（ＩＨ，ｓ）、　５．８８（ＩＨ，ｂ）。

６．９６〜７．２１（ＩＩＨ，ｌ）、　８．５１（ＩＨ
，ｍ）見立１」」実施例１３で得られた２−［２−［４−［（４−クロロ
フェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピペリジル
］エチルアミノ］ベンゾキサゾールとフマル酸とを用い
て、実施例２に記されている方法と同様な方法で２−　
［２−［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジル
メトキシ］−１−ピペリジル］エチルアミノ］ベンゾキ
サゾールフマル酸塩、融点１７９−１８１°を得た。

元素分析値：Ｃ３０Ｈ３１ＣＩＮ４０Ｂとして計算値：　Ｃ８２，２３Ｈ５，４０Ｎ　９．６８実測値
：　　Ｃｅ２．２３　　Ｈ５，３９Ｎ　９．６０支立掬
」」４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ
コピペリジン１．６０ｇ（５，２８ミリモル）、及び２
−（２−クロロエチルチオ）ベンゾキサゾール１．８６
ｇ（８，０９ミリモル）の混合物にジオキサン１５ａ／
と炭酸カリウム１．１２ｇ　（８，０９ミリモル）を加
えて、油浴温度９０−９５℃で８〜１０時間加熱撹拌し
た０反応終了後、不溶物を炉別し、炉液を減圧下で濃縮
した。残渣をクロロホルム、メタノールの容量比５０：
１の混合液を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーで分離し、目的化合物の両分を減圧下で濃縮し、油
状物の２−　［２−［４−［（４−クロロフェニル）−
２−ピリジルメトキシゴー１−ピペリジル］エチルチオ
］ベンゾチアゾール０．５２ｇ（２０％）を得た。

質量分析値：ＥＩ−ＭＳＭ◆ビークなし。

ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｅ−４９８（Ｍ”　　＋１）Ｉ　Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： δ　（ｐｐ層）　　−１，７８（２Ｈ，ｂ）、　　１．
８８（２Ｈ，ｂ）。

２．２７（２Ｈ，ｂ）、　２．７８（２１１，ｔ）。

２．８２（２Ｈ，ｂ）、　３．５０（２Ｍ、　ｔ）。

５．８０（ＩＨ，り。

７．１２〜７．８６（ＩＩＨ，ｍ）、　８．５０（ＩＨ
，ｍ）見凰璽」Ｊ４−（（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ
コピペリジン０．７６ｇ（２，５１ミリモル）、及び２
−（３−ブロモプロピルチオ）ベンゾチアゾール０．７
３ｇ（２，５３ミリモル）の混合物に、アセトン６−と
炭酸カリウム０．３５ｇ（２，５３ミリモル）を加えて
、室温で１５時間撹拌した０反応終了後、不溶物を７戸
別し、炉液を減圧下でａ縮した。残渣をまずクロロホル
ム単独１次いでクロロホルム、メタノールの容量比３０
：１の混合液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離し、目的化合物の両分を！ｌｉｔシ
て油状物の２−　［３−［４−［（４−クロロフェニル
）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピペリジル］プロピ
ル千オ］ベンゾチアゾール０．５２ｇ（４１％）を得た
。

質量分析値：ＥＩ−ＭＳＮ＋ピークなし。

Ｃ：Ｉ−ＭＳ　　ｍ／ｅ−５１０（Ｍ”　　−１）’　
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ　）： δ　（ｐｐｍ）　　雪　１．７（３Ｃ２Ｈ，ｂ）、　　
１．ｌ１ｌＱ（２）１．　　ｂ）。

２．０１（２Ｈ，ｍ）、　２．１９（２Ｈ，ｂ）。

２．７８（２Ｈ，ｂ）、　３．３８（２Ｈ，ｔ）。

３．４８（１Ｍ、■）、　５．８０（１１，ｓ）。

７．１２〜７．８７（ＩＩＨ，ｍ）、　８．５０（ＩＨ
，ｍ）支立亘」１４−　［（４−クロロフェニル）−２−ビ＋）ジルメト
キシコピペリジン１．０２ｇ（３，３７ミリモル）、及
び１−ブロモ−３−クロロプロパン０．５３ｇ（３，３
８ミリモル）の混合物にアセトン７−と炭酸カリウム０
．４７ｇ（３，４０ミリモル）を加えて、室温で１４時
間撹拌した１次いで、この反応混合物に６−ニトキシー
２−メルカプトベンゾチアゾール０．８５ｇ　（４，０
０ミリモル）、炭酸カリウム０．４７ｇ（３，４０ミリ
モル）、及びヨウ化カリウム０．２０ｇ（１，２０ミリ
モル）を加えて、１５時間還流撹拌した０反応終了後、
不溶物を７戸別し、炉液を減圧下で濃縮した。残渣をま
ずクロロホルム単独、統いでクロロホルム、メタノール
の容量比３０：１の混合液を展開溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離し、目的化合物の両分
を減圧下で濃縮して油状物の２−　［３−［４−［（４
−１０ロフエニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピ
ペラジル］ピロピルチオ］−６−ニトキシベンゾチアゾ
ール１．００ｇ（５３％）を得た。

質量分析値：　　Ｅｌ−ＭＳ　ｍ／ｅ−５５３（Ｍ”　
）　　。

ＣＩ−ＭＳ　ｓｒ／ｅ−５５４（Ｍ”　＋１）１　　Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）： δ（ｐｐｍ）　　＝　１．４３（３Ｈ，ｔ）、　　１．
７３（２Ｈ，ｂ’）。

１．８８’（２Ｈ，ｂ）、　　１．９７（２Ｈ，ｍ）。

２．１２（２Ｈ，ｂ）、　２．４８（２Ｈ，ｔ）。

２．７２（２Ｈ，ｂ）、　　３．３３（２Ｈ，ｔ）。

３．４８（ＩＩ、　ｍ）、　４．０６（２Ｈ，ｑ）。

５．８０（ＩＨ，ｓ）。

８．９７〜７．７４（ＩＯＨ，ｍ）、　　８．５０（Ｉ
Ｈ，ｓ）実去Ｄ１上Ｊ実施例１７で得られた２’−ｔ３−１　［４−［（４−
クロロフェニル）−２−ピリジルメトキシ］−１−ピペ
リジル］プロ、ピルチオ−６−ニドキシベンゾチアゾー
ルとフマル酸を用いて実施例２に記されている方法と同
様な方法で、２−　［３−［４−［（４−クロロフェニ
ル）−２−ピリジルメトキシ］　−１−ピペリジルＪプ
ａピル千オー６−ニトキシベンゾチアゾールフマル酸塩
、融点１４４−１４７℃を得た。

元素分析値：Ｃ３３Ｈ３６ＣＩＮ３０θＳ２　・Ｈ２Ｏとして計算値
：　Ｃ５７，５９Ｈ５，５７Ｎ６．１０実測値：　Ｃ５
７，７１１１Ｈ５，２８Ｎ　５．７４実ｊ目１上遣２−　［４−（（４−クロロフェニル）−２−ピリジル
メトキシ］−１−ピペリジル］エチルアミンと２−クロ
ロベンゾチアゾールを用いて、実施例１３に記されてい
る方法と同様にして反応を行い、油状物の２−　［２−
［４−［（４−クロロフェニル）−２−ピリジルメトキ
シ］−１−ピペリジル］エチルアミノ］ベンゾチアゾー
ルを得た。

５！を量分新値：　　ＥＩ−ＭＳ　Ｎ”ピークなし。

ＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ◆◆１）”　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２　）： δ　（ｐｐ■）　諺　１．７５（２Ｈ，ｂ）、　　１．
９０（２Ｈ，ｂ）。

２．２２（２Ｈ，ｂ）、　２．８１（２Ｈ，ｔ）。

２．７５（２Ｈ，ｂ）、　　３．４７（３Ｈ，ｔ◆讃）
。

５、ｅＯ（ＩＨ，ｓ）、　５．９５（ＩＨ，ｂ）。

７．０３〜７．７２（ＩＩＬ　ｍ）、　８．５０（ＩＨ
，ｍ）丈ｍ４−（ジフェニルメチル）ピペラジン１．００ｇ（３，
９６ミリモル）、及び２−（２−クロロエチルチオ）ベ
ンゾチアゾール１　、２８ｇ（５，５７ミリモル）の混
合物に、ジオキサン１０ａＺ、ジメチルホルムアミド２
−１炭醜カリウム０．８５ｇ（６，１５ミリモル）を加
えて、３時間還流撹拌した０反応終了後、不溶物を枦別
し、炉液を濃縮した。残渣をクロロホルム、メタノール
の容量比３０：１の混合液を展開溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離し、目的物の画分を減
圧下で濃縮して、油状物の２−　［２−［４−（ジフェ
ニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルチオ］ベンゾ
チアゾール０．６１ｇ（３５％）を得た。

質量分析値：ＥＩ−ＭＳＭ＋ビークなし。

ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｅ−４４８（Ｍ”　　＋１）”　Ｈ
−ＮＭＲ（ｉｌｌ：ＤＣ＋３　）：δ（ｐｐｍ）・２．
４４（４Ｈ，ｂ）、　２．５７（４）１．　ｂ）。

２．７８（２）１．　ｔ）、　３．５０（２Ｈ，ｔ）。

４．２２（ＩＨ，ｓ）。

７．１３〜７．４２（１２Ｈ，ｍ）。

７．７０（ＩＨ，ｄｄ）、　？、８３（１）１．　ｄｄ
）実ｊ目［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン、ｌ−ブロモ−３
−クロロプロパン、及び２−メルカプトベンゾチアゾー
ルを用いて、実施例１７に記されている方法と同様にし
て反応を行い、得られた結晶をヘキサンより再結晶して
、２−　［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル千オ］ベンゾチアゾール、融点１０
４−１０５°を得た。

質量分析値：　　Ｅｌ−ＭＳ　ｍ／ｅ−４５９（Ｍ”　
）　　。

ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｅ−４８０（Ｍ”　　◆ｌ）Ｉ　Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）： δ　（ｐｐｍ）　　寓　２．００（２）１．　　鳳）、
　　２．４６（ＩＯＨ，ｂ◆ｔ）３．３７（２Ｈ，ｔ）
、　４．２２（ＩＨ，ｓ）。

７．１３〜７．４３（１２Ｈ，ｍ）。

７．７３（１）１．　ｄｄ）、　７．１３３（ＩＨ，ｄ
ｄ）支立皇ヱ」実施例２１で得られた２−［３−［４−（ジフェニルメ
チル）−１−ピペラジニル］プロピルチオ］ベゾチアゾ
ール０．７０ｇ（１，５２ミリ％ル）ｔ”１５＋＋Ｉ！
のエタノールに溶解させた後、マレイン酸０．４０ｇ　
（３，４５ミリモル）を加えて、室温で約２時間撹拌し
た。析出した結晶を枦別し、エタノールより再結晶させ
て２−　［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル千オ］ベンゾチアゾール２プレイン
酸塩、融点１６５−１６６°を得た。

元素分析値：Ｃ３５Ｈ３７Ｎ３０８Ｓ２・ＨＨ２Ｏとして計算値：　
Ｃ８０，３７Ｈ５，４２ＮＢ、０３実測値：　Ｃ１３Ｑ
、１ｌ１２　　Ｈ５，３９Ｎ　５．５９支振１ユ」４−（ジフェニルメチル）ピペラジン、ｌ−プロ％−３
−クロロプロパン、及び２−メルカプトベンズイミダゾ
ールを用いて、実施例１Ｂに記されている方法と同様に
して反応を行い泡状物の２−　［３−［４−（ジフェニ
ルメチル）−１−ピペラジニル］プロピルチオ］ベンズ
イミダゾールを得た。

質量分析値：　　Ｅｌ−ＭＳ　Ｍ”ピークなし。

ＣＩ−ＭＳ　　ｍ／ｅ−４４３（Ｍ”　　＋１）’　）
Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ（ｐｐｍ）　−２，０１（２１（、■）、　２．４４
（ＩＨ，ｂ）　。

２．６８（８）１．　ｂ）、　２．７３（２Ｈ，ｔ）。

３．２３（２Ｈ，ｔ）、　４．４７（１Ｂ、　ｓ）　。

７．１４〜７．４８（１４Ｈ，ｍ）（発明の効果）本発明にかかる新規化合物怖、薬学的ないしは医薬的、
特に、抗ヒスタミン活性ないしは抗アレルギー活性を有
する薬学的組成物を提供するものであり、その産業上の
重要性は大である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ａｒ＾１及びＡｒ＾２はそれぞれ独立して、フ
ェニル基；ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基
、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換された低
級アルキル基を有するフェニル基；及びピリジル基から
なる群より選択される基であり；ｎは０または１の整数
であり；Ａは■Ｎ−及び■ＣＨ−からなる群から選択さ
れる基であるが、ただしＡが■Ｎ−である場合には、ｎ
は０であり、そしてＡが■ＣＨ−である場合にはｎは１
または０であり；Ｂは炭素数２〜６の直鎖状の、または
、主鎖において少なくとも２個の炭素原子を有する分岐
鎖状のアルキレン基を表し；Ｚは一般式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して■ＮＨ、−Ｏ−、−
Ｓ−からなる群から選択される基であり、Ｒ＿１、Ｒ＿
２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択され
る基を表す。）］で示される化合物、及びその医薬的に許容される酸付加
塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、ｎ及びＡは請求項１にお
いて定義したとおりである。］で示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗは脱離し得る基であり；Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿１
及びＲ＿２は請求項１において定義したとおりである。］で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ＾１及びＡｒ＾２、ｎ、Ａ及びＢは前記と
同義であり、Ｚは請求項１記載のとおりである。］で示される請求項１記載の化合物及びその医薬的に許容
される酸付加塩の製造方法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、ｎ、Ａ、Ｂ及びＸは請求
項１において定義したとおりである。］で示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗ′は脱離し得る基であり、Ｙ、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１において定義したとおりで
ある。］で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、ｎ、Ａ及びＢは前記と同
義であり、Ｚは請求項１において定義したとおりである
。］で示される請求項１記載の化合物及びその医薬的に許容
される酸付加塩の製造方法。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、ｎ、Ａ及びＢは請求項１
において定義したとおりであり、Ｗは脱離可能な基を表
す。］で表される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙ、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１において定義
したとおりである。］で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ＿１
、及びＲ＿２は前記と同義である。］で表される請求項
１記載の化合物及びその医薬的に許容される酸付加塩の
製造方法。（５）請求項１記載の化合物またはその医薬
的に許容される酸付加塩を有効成分とする抗ヒスタミン
性及び抗アレルギー性薬学的組成物。