CN101065386A - 亚烷基－四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用 - Google Patents

亚烷基－四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101065386A
CN101065386A CNA2005800383722A CN200580038372A CN101065386A CN 101065386 A CN101065386 A CN 101065386A CN A2005800383722 A CNA2005800383722 A CN A2005800383722A CN 200580038372 A CN200580038372 A CN 200580038372A CN 101065386 A CN101065386 A CN 101065386A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
randomly
hydroxyl
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800383722A
Other languages
English (en)
Inventor
斯特凡·鲍尔勒
马库斯·贝格尔
斯特凡·雅罗赫
康拉德·克鲁利凯维奇
维·阮
哈特穆特·雷温克尔
海克·舍克
诺贝特·施梅斯
维尔纳·斯库巴拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN101065386A publication Critical patent/CN101065386A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)的亚烷基－四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用。

Description

亚烷基-四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用
技术领域
本发明涉及亚烷基—四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用。
背景技术
从现有技术WO 02/10143和WO 03/082827中已知开链的非甾体抗炎药物。在实验中，这些化合物的抗炎和不良代谢作用之间无关联，并优于之前所述的非甾体糖皮质激素或者至少具有同等的作用。
然而，与其它甾族化合物受体相比，现有技术化合物的选择性仍需要改善。
因此本发明的目的是提供选择性得到改善但至少与其它甾族化合物受体相当的化合物。
该目的通过权利要求书中解释的本发明的化合物得以实现。
发明内容
本发明涉及通式(I)的化合物
Figure A20058003837200161
其中
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、或硝基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基，任选地被取代的(C3-C7)-环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基；任选地被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其任选地可被1-3个羟基或1-3个COOR6基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基(exoalkylidene)的基团取代并且任选地包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中该基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，并且R12代表(C1-C5)-烷基或苄基，
R5代表羟基、OR11基、或O-(CO)R11基，其中R11代表任何羟基保护基或C1-C10烷基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)-烷基、杂环基(C2-C8)-烯基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、芳基(C2-C8)-炔基；任选地被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基取代并且任选地包含一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或双环杂芳基；杂芳基(C1-C8)-烷基或杂芳基(C2-C8)-烯基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R7和R8彼此相互独立地是氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的(C1-C5)-烷基、或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合(annelate)的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-2个羟基、或1-4个卤素原子取代。
如下通式I的化合物是本发明的另一个主题，其中：
R1和R2彼此相互独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、或硝基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或者NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基，任选地被取代的(C3-C7)-环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基；任选地被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其任选地可被1-3个羟基或1-3个COOR12基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且任选地包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，并且R12代表(C1-C5)-烷基或苄基，
R5代表羟基、OR11基、或O-(CO)R11基，其中R11代表任何羟基保护基或C1-C10烷基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)-烷基、杂环基(C2-C8)-烯基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、芳基(C2-C8)-炔基；任选地被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基取代并且包含一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或双环杂芳基；杂芳基(C1-C8)-烷基或杂芳基(C2-C8)-烯基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的(C1-C5)-烷基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-2个羟基、或1-4个卤素原子取代。
如下的通式I的化合物是本发明的另一个主题，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、或硝基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基；任选地被取代的(C3-C7)-环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基；任选地被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其任选地可被1-3个羟基或1-3个COOR12基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且任选地包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中该基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基、OR11基、或O-(CO)R11基，其中R11代表任何羟基保护基或C1-C10烷基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)-烷基、杂环基(C2-C8)-烯基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、芳基(C2-C8)-炔基；任选地被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基取代并且包含一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或双环杂芳基；杂芳基(C1-C8)-烷基或杂芳基(C2-C8)-烯基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的(C1-C5)-烷基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、或1-4个卤素原子取代。
如下通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、或硝基，或R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基；任选地被取代的苯基；任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子、或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的甲基或乙基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、或1-4个卤素原子取代。
如下通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基，或R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R4代表C1-C10-烷基、被1-3个羟基或卤素原子取代的C1-C10-烷基；任选地被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子、或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团取代的苯基、萘基、苯酞基(phthalidyl)、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基(benzimidazole)或吲哚基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的甲基或乙基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、或1-4个卤素原子取代。
如下通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基，或一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R4代表任选地被C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、酮基、或(C1-C3)-外亚烷基取代的苯基、萘基、苯酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、甲基或乙基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物。
特别优选是如下通式I的化合物，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、或(C1-C5)-烷氧基，
R3代表氢原子、或卤素原子，
R4代表任选地被C1-C5-烷基、卤素、或酮基取代的喹啉基、喹诺酮基、喹唑啉基、或2，3-二氮杂萘酮基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物。
特别优选的是如下通式I的化合物，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、氟原子或氯原子、或甲氧基，
R3代表氢原子或氯原子，
R4代表任选地被一个或多个选自甲基、羟基、或酮基或氟原子取代的喹啉基、喹诺酮基、喹唑啉基、或2，3-二氮杂萘酮基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表三氟甲基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者
R1和R8一起代表任选地被羟基取代的环合的六元杂环化合物。
如权利要求1的通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R1和R8一起代表包含氧原子和硼原子并且任选地被羟基取代的环合的六元杂环化合物。
所指的卤素原子或卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选是氟、氯、或溴原子，特别优选是氟原子和氯原子。
权利要求中具体而言是R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13所提及的烷基可以是直链或支链，并且代表如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选是C1-C3烷基。
它们可以任选地被选自1-3个羟基、1-3个卤素原子、1-3个(C1-C3)-烷氧基和/或1-3个COOR11基的基团取代。优选被羟基取代。
烷基R4具有前面段落所述的含义，但是可能的取代基是选自羟基、卤素和(C1-C5)-烷氧基。
烷基R7和R8具有第一段中对烷基所述的含义，但是可能的取代基是选自OR10、SR10和N(R9R10)，其中R9和R10代表氢、C1-C5-烷基或(CO)C1-C5-烷基，并且烷基也如上述定义。
烷氧基可以是直链或支链并且代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选为甲氧基或乙氧基。
烷硫基可以是直链或支链并且代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选为甲硫基或乙硫基。
对于可以是直链或支链的部分或完全氟代的烷基而言，例如可以考虑下列部分或完全氟代的基团：氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、C3F7、C3H2F5、C4F9和C5F11。对于后者，优选为三氟甲基或五氟乙基。试剂可以通过市售获得，或者已发表的相应试剂的合成属于现有技术。
芳基取代基R1和R2可以通过两个一起代表选自以下组中的链的芳基取代基形成环：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2。上述基团的末端原子连接在直接相邻的芳基环碳原子上，从而形成环合的环。
取代基NR9R10例如是NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C3H7)、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5H11)、N(C5H11)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9、或NH(CO)C5H11。
环烷基是指任选地被一个或多个选自羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基、或(C1-C5)-烷氧基的基团取代、含3-7个环碳原子的饱和环基，如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基、和甲基环庚基。
环烷基烷基例如是-(CH2)-环烷基、-(C2H4)-环烷基、-(C3H6)-环烷基、-(C4H8)-环烷基、或-(C5H10)-环烷基，其中环烷基如上述所定义。
环烷基烯基例如是-(CH＝CH)-环烷基、-[C(CH3)＝CH)-环烷基、-[CH＝C(CH3)]-环烷基、-(CH＝CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH＝CH)-环烷基、-(CH＝CH-CH2-CH2)-环烷基、-(CH2-CH＝CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH2-CH＝CH)-环烷基、-(C(CH3)＝CH-CH2)-环烷基、或-(CH＝C(CH3)-CH2)-环烷基。
(C1-C3)-外亚烷基定义为通过外双键键合到体系(环或链)的基团。优选为外亚甲基(exomethylene)。
杂环基无芳香性并且可以是如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、或哌啶。作为取代基，羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基是适合的。
杂环基烷基定义为通过C1-C5-烷基键合到骨架上的杂环基，其中该烷基可以是直链或支链。
杂环基烯基定义为通过不饱和的C2-C5-烷基键合到骨架上的杂环基，其中该烯基可以是直链或支链。
芳基R4和R6可以是苯基或萘基。
作为这两个基团的取代基，可以考虑C1-C3-烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、卤素、氰基、COO(C1-C5)烷基、COOH、N(R9R10)、以及硝基。取代度可以是单取代或多取代并且可以包含若干个相同或不同的取代基。优选为单取代或二取代的苯基和萘基R4。
芳基可以部分氢化，从而除上述列出的取代基之外或者作为选择，还可以带有酮基、(C1-C3)-外亚烷基。部分氢化的苯基定义为如环己二烯基、环己烯基、或环己基。部分氢化的取代的萘系统为例如1-四氢萘酮或2-四氢萘酮。
芳基烷基是通过C1-C8烷基键合到骨架上的芳基，其中该烷基可以是直链或支链。例如可以提及苄基或苯乙基(phenethylene)。
芳基烯基是通过C2-C8烯基键合到骨架上的芳基，其中该烯基可以是直链或支链。
芳基炔基是通过C2-C8炔基键合到骨架上的芳基，其中该炔基可以是直链或支链。
可以在一个或多个位置被氢化的单环或双环杂芳基R4和R6被定义为包含至少一个杂原子和至多7个杂原子的所有单环或双环芳香环系。优选为含1-5个杂原子的环系。作为杂原子，1-4个氮原子、1-2个氧原子和1-2个硫原子是适合的，只要它们不超过各个杂原子指定的数目，且在总数上不超过七个杂原子的最高数，它们可以采用所有的亚组合(subcombination)出现在环系中。因此，其中R4和R6代表例如如下基团的通式I的化合物是本发明的一部分，并且代表本发明的具体实施方案：呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮杂吲嗪基(Azaindolizinyl-)、苯酞基、硫代苯酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基-、二氢异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃吡啶基、呋喃嘧啶基、呋喃吡嗪基、呋喃哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃吡啶基、二氢呋喃嘧啶基、二氢呋喃吡嗪基、二氢呋喃哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基。
如果杂芳基部分或完全氢化，则其中R4是如下基团的通式I化合物是本发明的一部分：四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-吡啶-4-亚基胺基(1H-pyridin-4-ylidenaminyl)、色烷基、硫代色烷基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、二氢-1H-[1，5]二氮杂萘基、1H-[1，5]二氮杂萘基-4-酮基(naphthyrid-4-only)、5，6，7，8-四氢-1H-二氮杂萘基-4-酮基、1，2-二氢吡啶[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶基或2，2-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-酮基。
如果是杂芳基烷基，应理解它包括通过可以是直链或支链的C1-C8烷基键合到骨架上的如上所述任选地还被部分氢化的杂芳基。
杂芳基烯基定义为如上所述通过可以是直链或支链的C2-C8烯基键合到骨架上的任选地还被部分氢化的杂芳基。
如果需要可采用本领域技术人员已知的保护基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、或苄基作为羟基保护基R11。
R5中的羟基可以被常用的羟基保护基之一如苄基醚、甲硅烷基醚如(CH3)3Si-O-、(苯基)(CH3)2Si-O-、(叔丁基)(CH3)2Si-O-保护，或者可以作为C1-C5-烷基醚或C1-C5-烷基酯或苄基酯的形式存在。
作为基团R5，优选为羟基。
如果R1和R8形成5到8元的碳环化合物或杂环化合物(也可以被取代)，则形成三环系统。
作为杂原子，氮、氧、硫或硼是适合的。
所形成的杂环化合物含硼的情况是本发明的一个具体方面。如果存在6元杂环化合物，则基团R1和R8形成两个链接(link)，而已存在的四氢化萘(tetraline)系统形成另外4个链接。为此目的，R1键合到直接与桥碳原子相邻的碳原子上，而R8则是外双键的Z取代基。
其中R6代表(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基，杂环基、杂环基(C1-C8)-烷基、杂环基(C2-C8)-烯基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、或芳基(C2-C8)-烯基的通式I的化合物是本发明的另一个主题。
其中R4代表任选地被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基或萘基、苯酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基的通式I的化合物为优选的主题。
其中R4代表喹啉基、喹诺酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、2，3-二氮杂萘基或2，3-二氮杂萘酮基的通式I的化合物为本发明另一个优选的主题。特别优选的主题是其中R4代表喹啉基、喹诺酮基、喹唑啉基、或2，3-二氮杂萘酮基的通式I的化合物。
如果上述杂环化合物含酮基，则所有化学上有用的区域异构体如2H-2，3-二氮杂萘-1-酮和2，3-二氮杂萘-2-酮也是本发明的主题。
其中R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、或(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基的通式I的化合物是本发明的一个具体的主题。
其中R6代表(C1-C3)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C3)-烷基的通式I化合物是本发明的另一个主题。特别优选为完全氟代的烷基，尤其是CF3。
如下通式I的化合物为本发明的另一个主题，其中R4代表任选地可被1-3个羟基、卤素原子取代的C1-C10-烷基，任选地被取代的苯基；任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤素原子、1-2个(C1-C3)-外亚烷基取代和/或包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或双环杂芳基，其中这些基团可以通过任何位置连接到氮原子上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化。
特别优选如下的通式I的化合物，其中R4代表任选地可被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(它可以任选地被1-3个羟基或1-3个COOR6基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且任选地包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中该基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，并且R12代表(C1-C5)-烷基或苄基。
如下的化合物是本发明优选的主题，其中R4代表苯基、苯酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基的通式I的化合物为本发明的优选目的。特别优选其中R4代表喹啉基、喹诺酮基、喹唑啉基、或2，3-二氮杂萘酮基的通式I的化合物。
本发明的通式I的化合物由于具有不对称中心因此可以立体异构体存在。所有可能的非对映异构体(如：RR、RS、SR、SS)，既可以是外消旋体也可以为对映异构体纯的形式，都是本发明的主题。
此外，本发明的化合物可以E-/Z-异构体形式存在。因此单独的E或Z异构体以及其混合物都是本发明的主题。E-/Z-混合物可以采用常用的方法例如色谱法进行分离。
本发明的化合物还可以与生理学可相容的阴离子的盐的形式存在，例如以盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、三甲基乙酸盐(pivalate)、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式存在。
本发明的化合物制备如下：
a)根据现有技术中已知的方法，例如通过通式IV的化合物的环丙基化产生其中基团R1、R2、R3、R4、R5和R6具有在权利要求1中所示的含义通式(II)的开环前体，
Figure A20058003837200311
然后在-70℃至+80℃温度范围内(优选在-30℃至+80℃温度范围内)，不加其他试剂或加入无机或有机酸或路易斯酸进行环化和重排生成通式(I)的化合物，
b)根据现有技术中已知的方法制备通式(III)的苯乙烯，将它通过与手性路易斯酸发生任选地对映体选择性地进行的En反应转化为通式(IV)的化合物，其中R5代表羟基，其可以任选地以本领域技术人员已知的方式根据权利要求1中对R5所定义的其他含义转化为保护基。根据本领域技术人员已知的方法通过还原和氨化制备亚胺(V)，
Figure A20058003837200321
然后在-70℃至+80℃温度范围内(优选在-30℃至+80℃温度范围内)，不加其他试剂或加入无机或有机酸或路易斯酸进行环化生成通式(I)的化合物。在上述引用的通式中概括定义的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1中所示的含义并且R12代表(C1-C5)-烷基或苄基。
借助于重组生成的受体检测物质与糖皮质激素受体(GR)或其它甾族激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)、以及雄性激素受体(AR))的结合。将被编码GR的重组杆状病毒(baculovirus)感染的Sf9细胞的胞质溶胶制品用于结合研究。与参比物质[3H]-地塞米松相比，所述物质显示对GR高的亲和力。测定实施例1的化合物的IC50(GR)＝20nM并且IC50(PR)＞1μM，而实施例2的化合物IC50(GR)＝30nM并且IC50(PR)＞1μM。
糖皮质激素抗炎作用的基本的分子机理被认为是GR-介导的对细胞因子、粘着分子、酶以及其它促炎因子的转录的抑制作用。这种抑制作用是通过GR与其它转录因子如AP-1和NF-κ-B的相互作用而产生(详情参见Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
本发明通式I的化合物可抑制由脂多糖(LPS)触发的细胞因子IL-8向人类单核细胞细胞系THP-1中的分泌。细胞因子的浓度是通过可商购的ELISA试剂盒在上清液中测定。相对于作为标准的[3H]-地塞米松，实施例1的化合物在90％的有效性下的抑制IC50(IL8)＝6.4nM。
在动物实验中通过巴豆油诱导的大鼠和小鼠炎症来测定通式I的化合物的抗炎作用(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此，将乙醇溶液中的巴豆油局部施用于动物耳部。受试物质也在相同时间或在施用巴豆油之前两小时局部或全身施用。16-24小时之后，测量耳部重量作为炎性肿胀的尺度，过氧化物酶作为粒细胞侵入的尺度，并将弹性蛋白酶活性作为嗜中性粒细胞侵入的尺度。在该实验中，通式I的化合物在局部给药和全身给药后都可抑制上述三种炎性参数。
糖皮质激素治疗的最常见的不良作用之一是所谓的“类固醇糖尿病”(steroid diabete)[参看，Hatz，H.J.，Glucocorticoide：ImmunologischeGrundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998]。其原因是负责该方面的酶的诱导以及蛋白质降解产生的游离氨基酸对肝脏中糖异生的刺激(糖皮质激素的分解代谢作用)。肝脏中这种分解代谢的关键酶为酪氨酸氨基转移酶(TAT)。这种酶的活性可以通过以光度法测定肝脏组织匀浆测得，并且为糖皮质激素不良代谢作用的良好度量。为了测量TAT诱导，在受试物质给药8小时后将动物处死，除下肝脏，并在匀浆中测定TAT活性。该实验中，在具有抗炎作用的剂量下，通式I的化合物仅诱导少量或不诱导酪氨酸氨基转移酶。
由于其抗炎以及此外的抗过敏、免疫抑制及抗增殖作用，本发明通式I的化合物可以作为治疗或预防哺乳动物和人类的下列病理状态的药物。就此而言，术语“DISEASE”代表下列适应症：
(i)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肺病：
-任何起因的慢性、阻塞性肺病，原发性支气管哮喘
-不同起因的支气管炎
-成人呼吸窘迫综合征(ARDS)
-支气管扩张
-所有形式的限制性肺病、原发性过敏性肺泡炎
-所有形式的肺水肿、原发性中毒性肺水肿，如放射性肺炎
-结节病和肉芽肿病，尤其是Boeck’s病
(ii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节病
-所有形式的风湿性疾病，尤其是风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、Behcet氏病
-复发性关节炎(reactive arthritis)
-其它起因的炎性软组织疾病
-退化性关节疾病情况下的关节炎综合征(关节病)
-外伤性关节炎
-白癜风
-任何起因的胶原性疾病，如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、Sjgren氏综合症、Still氏综合症、Felty氏综合症
-结节病和肉芽肿病
-风湿性软组织病
(iii)伴随炎症和/或增生过程的过敏或假性变态(pseudoallergic)疾病
-所有形式的过敏反应，如，Quincke氏水肿、花粉症、昆虫叮咬，对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应，过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎、过敏性和刺激性接触性皮炎、过敏性血管病
-血管炎(Vasculitis allergica)
(iv)脉管炎症(血管炎病)
-结节性全身动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑
-结节性多动脉炎
-Wegener氏肉芽肿症
-巨细胞动脉炎
(v)伴随炎症、过敏和/或增生过程的皮肤病：
-特应性皮炎(主要于儿童中)
-所有形式的湿疹，如特应性皮炎(主要于儿童中)
-任何起因的皮疹或皮炎
-银屑病和副银屑病
-毛发红糠疹
-各种有害因素如辐射、化学品、烧伤等引起的红斑性疾病
-大疱性皮肤病，如自身免疫性寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮
-苔癣样疾病类(diseases of the lichenoid group)
-瘙痒症(如，源于过敏的)
-皮脂溢性湿疹
-红斑痤疮类(Rosacea group)
-寻常性天疱疮
-多形渗出性红斑(Erythema exudativum multiforme)
-龟头炎
-外阴炎
-血管病表现
-脱发，如斑秃
-皮肤淋巴瘤
-副银屑病
(vi)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肾病：
-肾病综合症
-所有的肾炎(nephritides)，如肾小球肾炎
(vii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肝病：
-急性肝细胞分解
-各种起因如病毒、中毒、药物诱导的急性肝炎
-慢性攻击性(aggressive)肝炎和/或慢性间歇性肝炎
(viii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的胃肠道疾病：
-局限性肠炎(Crohn氏病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其它起因如先天性口炎性腹泻导致的溃疡性结肠炎
(ix)伴随炎症、过敏和/或增生过程相关的直肠疾病：
-肛门湿疹
-裂沟
-痔疮
-突发性直肠炎
(x)伴随炎症、过敏和/或增生过程的眼病：
-过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎
(xi)伴随炎症、过敏和/或增生过程的耳-鼻-喉区疾病：
-过敏性鼻炎、花粉热
-如因接触性皮炎、感染等引起的外耳炎
-中耳炎
(xii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的神经疾病：
-大脑水肿，主要是肿瘤引起的大脑水肿
-多发性硬化
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种形式的惊厥，如小儿点头状痉挛
-急性脊髓损伤
-中风
(xiii)伴随炎症、过敏和/或增生过程的血液疾病：
-获得性溶血性贫血
-突发性血小板减少
(xiv)伴随炎症、过敏和/或增生过程的肿瘤疾病：
-急性淋巴细胞性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-主要是乳腺肿瘤、支气管肿瘤和前列腺肿瘤的广泛扩散(Extensive metastases)
(xv)伴随炎症、过敏和/或增生过程的内分泌疾病：
-内分泌眶病
-甲状腺毒性危象(thhyreotoxic crisis)
-De Quervain氏甲状腺炎
-Hashimoto氏甲状腺炎
-Basedow氏病
-内分泌性眼病(endocrine ophthalmopathy)
-肉芽肿性甲状腺炎
-淋巴腺样甲状腺肿
-Grave氏病
(xvi)器官和组织移植，移植-抵抗-宿主疾病
(xvii)严重性休克症，如过敏性休克、全身炎症反应综合症(SIRS)
(xviii)用于以下疾病中的替代疗法：
-先天性原发性肾上腺不足，如先天性肾上腺生殖综合征
-获得性原发性肾上腺不足，如Addison氏病、自身免疫性肾上腺炎、传染后肿瘤(meta-infective tumors)、转移等。
-先天性继发性肾上腺不足，如先天性垂体机能减退
-获得性继发性肾上腺不足，如传染后肿瘤等。
(xix)伴随炎症、过敏和/或增生过程的呕吐：
-如与5-HT3拮抗剂结合的细胞生长抑制剂导致的呕吐
(xx)炎症导致的疼痛，如，腰痛。
(xxi)多种疾病。
此外，本发明通式I的化合物可用于治疗和预防上述未提及的现今用合成糖皮质激素治疗的其它病理状态(参看，Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
本发明还涉及联合治疗，其中一种或多种本发明的化合物或其药物学可接受的盐或包含一种或多种化合物的药物或包含一种或多种化合物的剂型同时给药或者陆续给药或者作为含有一种或多种其他治疗活性物质或用于治疗一种或多种疾病的活性物质的组合制剂给药。
之前所有提及的适应症(i)至(xx)在Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998中有更为详细的描述。
对于在上述病理状态中的治疗作用，其适当的剂量是变化的，并取决于例如通式I的化合物的活性强度、主体、给药方式、所治疗疾病的类型和严重性，以及作为预防药物还是治疗药物应用。
此外，本发明提供：
(i)本发明通式I的化合物之一或其混合物在制备用于治疗DISEASE的药物中的应用；
(ii)一种治疗DISEASE的方法，所述方法包括给药一定量的本发明化合物，其中所述量能够抑制疾病，并且所述量的化合物是向需要这种药物的患者给药；
(iii)一种用于治疗DISEASE的药物组合物，所述治疗包括本发明化合物之一或其混合物以及至少一种药物佐剂和/或载体。
通常，当日剂量在每公斤体重1μg至100,000μg本发明的化合物的范围时，可以在动物中达到满意的结果。对于较大的哺乳动物如人类来说，推荐日剂量介于每公斤体重1μg至100,000μg范围内。优选的剂量为每公斤体重10μg至30,000μg，更优选的剂量为每公斤体重10μg至10,000μg。例如，该剂量适于每天给药数次。用于治疗急性休克(如过敏性休克)时，可给药明显高于上述剂量的单独的剂量。
基于新化合物的药物制剂是以本领域熟知的方法制备，将活性成分与植物制剂(galenicals)中经常使用的载体、填充剂、影响分解的物质、粘合剂、润湿剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等加工，并转化成所需的给药形式。就此而言，可参照Remington’s PharmaceuticalScience，15th Edition，Mack Publishing Company，East Pennsylvania(1980)
口服给药特别适合的是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液。
非胃肠道给药可采用注射剂和输注制剂。
关节内注射可使用相应地制备的结晶混悬液。
肌肉内注射可以使用水性和油性注射溶液或混悬液以及相应的储库型制剂。
对于直肠给药，该新化合物可以栓剂、胶囊剂、溶液(如，采用灌肠剂的形式)和软膏剂的形式用于全身和局部治疗。
新化合物肺部给药可以气雾剂和吸入剂的形式应用所述新化合物。
对于局部施用于眼部、外耳道、中耳、鼻腔和鼻窦而言，该新化合物可以相应的药物制剂形式用作滴剂、软膏剂和酊剂。
对于局部施用而言，可为凝胶、软膏、油膏(fatty ointment)、乳膏、贴剂、散剂、乳液(milk)和酊剂剂型。要达到足够的药理作用，通式I化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％-20％。
本发明还包括作为治疗性活性成分的本发明通式I的化合物。此外，本发明的通式I化合物作为治疗性活性成分与药物学可相容并可接受的佐剂和载体共同是本发明的一部分。
本发明还包括包含本发明的药物学活性化合物之一或其混合物或其药物学可相容的盐以及药物学可相容的盐以及药物学可相容的佐剂和载体的药物组合物。
实施例
实施例1
(顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸乙酯
在0℃将396ml、0.5克分子浓度(198mmol)的双-(三甲基甲硅烷基)-氨基钾(potassium amide)在甲苯中的溶液于40分钟内滴加到26g(180mmol)2，6-二氟苯甲醚和14.6ml(198mmol)环丙基腈在500mL甲苯中的溶液内。在室温下搅拌18小时并在用冰冷却时与水和1M硫酸混合。分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相数次。用盐水洗涤、硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯10％-20％)纯化后得到12.7g的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基腈。在-78℃将12.7g(66.1mmol)的该腈与82.7ml(99.2mmol)二异丁基氢化铝溶液(20％的甲苯中的溶液)在甲苯中缓慢混合，并在-78℃保持3小时后，滴加11.1ml异丙醇。加热至-5℃，加入150ml 10％的酒石酸水溶液。用乙醚稀释后，剧烈搅拌，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取数次。用盐水洗涤、硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到11.8g醛的黄色油状物。用冰冷却的同时，在20分钟内将16.3g(60.7mmol)2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸乙酯在60ml四氢呋喃中的溶液与33.4ml(66.8mmol)2M二异丙基氨基锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并在0℃搅拌30分钟。在0℃下于30分钟内，滴加11.8g(60.7mmol)I在61ml四氢呋喃中的溶液。在室温下20小时后，加入冰水并用乙醚和乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化铵溶液洗涤、硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗品在室温下用170ml 2M的氢氧化钠在170ml乙醇中的溶液进行皂化15小时。得到13.9g酸，将其在90℃与87ml 2N硫酸搅拌16小时。冷却后，用碳酸钾碱化、乙醚洗涤并用盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化钠溶液洗涤并除去溶剂，得到10.2g粗酮酸。将10.2g(40.6mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸和4.5ml(85.3mmol)硫酸(96％)在200ml乙醇中回流一小时。在真空下蒸发浓缩，将残余物加入到冰水中并用饱和碳酸氢钠溶液进行碱化。用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯20％)纯化后得到9.6g的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.90(m，4H)，1.29(t，3H)，3.09(s，2H)，3.99(d，3H)，4.20(q，2H)，6.87(ddd，1H)，6.95(ddd，1H)，7.07(d，1H)。
3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛
在0℃将9.6g(34.3mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸乙酯和34.5ml(233mmol)(三氟甲基)-三甲基硅烷在343ml DMF中的溶液与46.9g碳酸铯混合。在0℃搅拌2小时，然后将反应混合物加入到水中。用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯10％-40％)纯化后，得到10.4g 3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙酸乙酯的黄色油状物。将该油状物与2.25g(59.4mmol)氢化铝锂在0℃的297ml乙醚中混合并在室温搅拌1小时。在0℃下小心加入20ml饱和氯化铵溶液，并继续剧烈搅拌15分钟。用乙醚萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯10％-50％)纯化后得到5.6g 3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-(三氟甲基)-丙烷-1，2-二醇。在10分钟内将12.4ml(89mmol)三乙胺及11g(70mmol)吡啶SO3复合物分次加入到5.6g(18.1mmol)二醇在100ml二氯甲烷和61ml DMSO的溶液中。将其搅拌3小时并加入饱和氯化铵溶液。将混合物再搅拌15分钟，分层，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-50％)纯化后得到5.9g产品。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.68-0.76(m，2H)，0.90-1.02(m，2H)，2.03(d，1H)，2.91(d，1H)，3.85(s，1H)，4.03(s，3H)，6.80(d，1H)，6.87(ddd，1H)，6.98(dd，1H)，9.26(s，1H)。
在100℃将200mg(0.65mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-三氟甲基丙醛、120mg(0.76mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和0.3ml四乙醇钛在25ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂得到270mg3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-1-[(2-甲基-喹啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇的粗品。在-30℃将5.5mL(5.5mmol)1M的三溴化硼溶液滴加至270mg(0.6mmol)亚胺在27ml CH2Cl2的溶液中。加热至室温并搅拌20小时。与饱和NaHCO3混合，分层，水相用CH2Cl2萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-70％)接着经HPLC(Kromasil C18，水/乙腈30-60％)得到24mg产品。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.74(d，3H)，2.52(d，1H)，2.69(s，3H)，3.12(d，1H)，4.55(s，1H)，5.81(q，1H)，6.34(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(t，1H)。
实施例2
(顺，Z)-5-{[4-亚乙基-6-氟-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
5-氨基异喹啉-2(1H)-酮：
在常压下，在作为催化剂的450mg于活性炭上的钯的存在下，将4.5g 5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1981)，29，pp.651-56)在200ml乙酸乙酯和500ml甲醇中与氢气进行氢化直到反应完全。通过硅藻土过滤除去催化剂，并将反应溶液经真空蒸发浓缩。得到3.8g标题化合物的黄色固体。
1H-NMR(DMSO)：δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(br，1H)。
将0.41ml(2.0mmol)四乙醇钛加入到300mg(0.98mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和188mg(1.18mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮在3ml甲苯中的溶液内并将混合物加热1小时至100℃。冷却后，将其倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。如此得到的5-({3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-(三氟甲基)丙烷-1-基}-亚氨基)-喹啉-2(1H)-酮的粗品经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯50％)进行纯化。然后将得到的235mg(0.52mmol)亚胺置于10ml二氯甲烷中并冷却至-60℃。在10分钟内滴加8.9mL(8.9mmol)1M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液并加热过夜。将该溶液倒入至冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-50％)接着经HPLC(Kromasil C18，水/乙腈30-60％)得到10.3mg的预期产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.76(d，3H)，2.53(d，1H)，3.13(d，1H)，4.53(s，1H)，5.82(q，1H)，6.19(d，1H)，6.57(d，1H)，6.69(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.29(t，1H)，8.24(d，1H)。
实施例3
5-{[2-羟基-4-亚丙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
2-羟基-4-苯基-2-(三氟甲基)-庚-4-烯醛
将1.4ml(0.7mmol)0.5M的四异丙醇钛在甲苯中的溶液加入到400mg(1.4mmol)的1，1′-双-2-萘酚中并将该红色溶液在室温搅拌2小时。加入1.1g(7.6mmol)2-苯基-1-戊烯和2.5g(15.2mmol)三氟丙酮酸乙酯并将混合物加热8小时至100℃。冷却后，立即经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯15％)纯化得到1.85g 2-羟基-4-苯基-2-(三氟甲基)-庚-4-烯酸乙酯的E/Z混合物。将0.75g(2.3mmol)(E)-2-羟基-4-苯基-2-(三氟甲基)-庚-4-烯酸乙酯在20ml乙醚中冷却至-5℃并在约10分钟内分次加入175mg(4.6mmol)固体形式的氢化铝锂。在0℃搅拌1小时并倒入饱和氯化铵溶液中。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-15％)分离得到0.42g(E)-2-羟基-4-苯基-2-(三氟甲基)-庚-4-烯醛和0.12g乙醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.06(t，3H)，2.26(dq，2H)，3.26(d，1H)，3.33(d，1H)，3.69(s，1H)，5.79(t，1H)，7.20-7.33(m，5H)，9.22(s，1H)。
将0.3ml(1.5mmol)四乙醇钛加入到200mg(0.73mmol)2-羟基-4-苯基-2-(三氟甲基)-庚-4-烯醛和120mg(0.73mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮在5ml甲苯中的溶液内并将混合物加热2小时至100℃。冷却后，将其倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂得到310mg 5-{[2-羟基-4-苯基-2-(三氟甲基)-庚-4-烯-1-基]亚氨基}-喹啉-2(1H)-酮粗品。将155mg(0.36mmol)粗品置于5ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。在5分钟内滴加1.8mL(1.8mmol)1M的四氯化钛在二氯甲烷中的溶液并在10分钟后除去冷浴。再过30分钟后，将加热至室温的溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-50％)得到12mg预期的产品。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.17(t，3H)，2.32(dq，2H)，2.85(d，1H)，3.07(d，1H)，5.18(s，1H)，6.32(t，1H)，6.52(d，1H)，6.60(d，1H)，6.71(d，1H)，7.18(d，1H)，7.26(t，2H)，7.37(t，1H)，7.69(d，1H)，8.25(d，1H)。
实施例4
(顺，Z)-5-{[4-亚乙基-6-氯-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮：
3-溴-4-硝基-苯酞
将5.37g 4-硝基-苯酞(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g N-溴代丁二酰亚胺和196mg过氧化苯甲酰在80ml三氟甲苯中回流并暴露在光线下加热直至反应完全。加入水中，用二氯甲烷萃取、用水洗涤数次、干燥并真空除去溶剂。得到7.24g 3-溴-4-硝基-苯酞的固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.3(d，1H)，8.56(d，1H)。
5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮
在100℃将18.25g硫酸肼和14.88g碳酸钠在300ml DMF中搅拌1小时。然后加入7.24g 3-溴-4-硝基-苯酞在100ml DMF中的溶液并在100℃再搅拌4小时。将其加入水中，用乙酸乙酯萃取数次，有机相用水及盐水洗涤。干燥并真空除去溶剂。从乙酸乙酯重结晶后得到2.35g 5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮的固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)。
2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮
将1.6g 5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮和2.31g碳酸钾在60ml DMF中室温搅拌10分钟。加入1.1ml碘甲烷并搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取数次并用水及盐水洗涤有机相。干燥，并真空除去溶剂。得到1.57g 2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮的黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)。
5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
将1.57g 2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮和130mg活性炭上的钯悬浮于45ml乙酸乙酯中并在常压下用氢气氢化。用硅藻土过滤并真空除去溶剂。得到1.26g 5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮的黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝3.81(s，3H)，7.0(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)，8.16(s，1H)。
将0.6ml(2.4mmol)的四乙醇钛加入到430mg(1.4mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和253mg(1.44mmol)5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮在50ml甲苯的溶液中并将混合物加热2小时至100℃。冷却后，将其倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。如此获得的650mg5-({3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-(三氟甲基)丙烷-1-基}-亚氨基)-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮粗品置于55ml二氯甲烷中并冷却至-30℃。在10分钟内滴加12ml(12mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，接着将该溶液回流8小时。将冷却的溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-50％)，以及接着的HPLC(Kromasil C18，水/乙腈30-60％)后得到75mg预期的产品。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.76(d，3H)，2.55(d，1H)，3.13(d，1H)，3.84(s，3H)，4.59(s，1H)，5.85(q，1H)，6.74-6.84(m，3H)，7.56(t，1H)，7.63(d，1H)，8.56(s，1H)。
实施例5
(顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
5-氨基-2-甲基喹唑啉
将12.7g(62mmol)2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers J.Org Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在75ml磷酰氯中回流20小时。冷却后，将其倒入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并除去溶剂。得到14g 4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，将其中的4.5g(20.2mmol)溶于225ml乙酸乙酯和22.5ml三乙胺中。将2g钯加入到碳中，并用冰冷却的同时在常压下在氢气氛中搅拌4小时。经硅藻土过滤除去催化剂，并用200ml乙醇重新洗涤并蒸发浓缩。经硅胶色谱用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)洗脱得到530mg产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.87(s，3H)，4.52(br.，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H)。
将0.8ml四乙醇钛加入到500mg(1.63mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和300mg(1.88mmol)5-氨基-2-甲基-喹唑啉在75ml甲苯的溶液中并将混合物加热2小时至100℃。冷却后，将其倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-60％)后得到350mg 3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-1-[(2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇，并将其置于36ml二氯甲烷中并冷却至-30℃。在10分钟内滴加7.9ml(7.9mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，接着将该溶液回流5小时。将冷却的溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和HPLC(Kromasil C18，水/乙腈30-60％)得到86mg预期的产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.83(d，3H)，2.66(d，1H)，2.81(s，3H)，3.22(d，1H)，5.03(d，1H)，4.67(d，1H)，5.85(d，1H)，5.95(q，1H)，6.55(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.28(d，1H)，7.66(t，1H)，9.35(s，1H)。
实施例5A/5B通过制备型手性HPLC(Chiracel OD 20μ)将(外消旋，顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇拆分成对映体纯的化合物：
(+)-对映体：分析型HPLC：Rt＝8.0min(Chiracel OD 10μ，250×4.6mm，己烷/乙醇10％，流速1ml/min)
(-)-对映体：分析型HPLC：Rt＝11.1min(Chiracel OD 10μ，250×4.6mm，己烷/乙醇10％，流速1ml/min)
实施例6
(顺，Z)-6-氯-4-亚乙基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
3，3，3-三氟-2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基丙醛1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基腈：
将5.50g(30.36mmol)(3-氯-2-甲氧基-苯基)乙腈溶于50ml DMF中。在0℃于30分钟内在保护气(cover gas)下加入2.96g(73.93mmol)氢化钠混悬液(55-60％)。在0℃下继续搅拌30分钟后，滴加7.16g(38.09mmol)1，5-二溴乙烷。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物加入到水中并用甲基叔丁基醚萃取三次。将合并的有机萃取液像平常一样用盐水洗涤并干燥。将滤除干燥剂并旋干溶剂之后剩余的残余物进行硅胶色谱(流动相：乙酸乙酯/己烷)。分离得到4.36g(69.2％)所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.34(2H)，1.70(3H)，4.13(3H)，7.02(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)。
1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙醛：
将4.36g(21mmol)1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙腈溶于75ml甲苯中，并将反应混合物冷却至-70℃。在该温度下，滴加26.14ml(31.50mmol)1.2克分子浓度的DIBAH在甲苯中的溶液，并在此温度下再搅拌2小时。然后小心滴加239.2ml 10％的酒石酸，从而温度迅速升高至-5℃至+5℃。简短地继续拌后，加入甲基叔丁基醚并剧烈搅拌。分离有机相，之后用甲基叔丁基醚重新萃取水相两次。合并有机萃取液、用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。滤除干燥剂并旋干溶剂之后得到5.42g(＞100％)醛，其以粗品形式继续使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(2H)，1.68(3H)，3.86(3H)，7.00-7.12(2H)，7.37(1H)，9.20(1H)。
(E/Z)-3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-乙氧基-丙烯酸乙酯：
在0℃将15.3ml(24.25mmol)丁基锂(1.6克分子浓度的己烷溶液)缓慢滴加到2.5g(24.47mmol)二异丙基胺在5.9ml四氢呋喃中的溶液内并搅拌30分钟。将如此生成的LDA滴加到5.63g(20.98mmol)(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯中，特别地，在0℃加入17.3ml四氢呋喃中。搅拌20分钟后，将前面章节所述的溶于17.3ml THF中的4.42g(20.98mmol)醛于0℃下滴加到去质子化的膦酸盐中。室温下搅拌过夜后，将反应混合物与水混合，并用甲基叔丁基醚萃取三次。合并有机萃取液、按通常方法进行处理，并将残余物通过硅胶色谱(流动相：乙酸乙酯/己烷)。分离得到4.83g(70.9％)预期化合物的E/Z混合物。因此，在下述1H-NMR中只指出信号的位置而无积分。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.85-0.99，1.09，1.16-1.40，3.49，3.73，3.94，4.00，4.10-4.29，5.70，6.08，6.90-7.00，7.19-7.30。
(E/Z)-3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-乙氧基-丙烯酸：
将4.83g(14.87mmol)(E/Z)-3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-乙氧基-丙烯酸乙酯与140ml 1M NaOH在乙醇/水2∶1中混合并在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪除去乙醇，用水稀释该混合物并用甲基叔丁基醚萃取三次。TLC监测后弃去有机相。水相用1M HCl酸化并用甲基叔丁基醚萃取三次。合并有机萃取液，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。根据通常方法得到的残余物(4.33g＝98.2％)在下一步中以粗品形式使用。因此，在下述1H-NMR中只指出信号的位置而无积分。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.88，1.00，1.13-1.49，3.50，3.80，3.95，4.00，5.93，6.22，6.92-7.00，7.19-7.30，7.40。
3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-氧代-丙酸：
将4.33g(14.59mmol)(E/Z)-3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-乙氧基-丙烯酸加入到65ml硫酸(1M)中并在90℃搅拌过夜。冷却后用水稀释并用碳酸钾碱化。用甲基叔丁基醚萃取三次并在TLC监测后弃去合并的有机萃取液。水层用1M HCl酸化并用甲基叔丁基醚萃取。在进行其他常规处理后得到3.40g(86.7％)预期的α-酮酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.97(2H)，1.05(2H)，3.19(2H)，4.05(3H)，6.99(1H)，7.20-7.30(2H)。
3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-氧代-丙酸乙酯：
将15.12g(56.27mmol)3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-氧代-丙酸溶于350ml乙醇并与6.3ml浓硫酸混合。回流5小时后，将反应混合物旋转蒸发直至干燥。将残余物置于700ml饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液、用盐水洗涤、硫酸钠干燥并在滤除干燥剂后旋干溶剂。残余物经硅胶色谱(流动相：乙酸乙酯/己烷)后分离得到12.36g(74％)预期的酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.90-0.98(4H)，1.30(3H)，3.19(2H)，3.97(3H)，4.20(2H)，6.95(1H)，7.20-7.30(2H)。
2-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基甲基]-3，3，3-三氟-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙酸乙酯：
将6.18g(20.83mmol)3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-2-氧代-丙酸乙酯和3.55g(24.99mmol)(三氟甲基)-三甲基硅烷溶于33ml四氢呋喃中。加入51mg三水合四丁基氟化铵后于室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，先用水洗涤再用盐水洗涤。按常规方法处理后(干燥和滤除溶剂)，残余物经硅胶色谱(流动相：乙酸乙酯/己烷)。分离得到5.65g(66.4％)预期的但含杂质的化合物。
2-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸乙酯：
将前面章节所述的5.65g(1.75mmol)化合物溶于76ml四氢呋喃中并与4.34g(13.75mmol)三水合四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌1小时后，按通常方法处理并将溶剂旋干后的残余物经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-30％)纯化。分离得到3.24g(64.3％)预期化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.59-0.69(1H)，0.73-0.82(1H)，0.98-1.20(5H)，1.75(1H)，3.09(1H)，3.39-3.51(1H)，3.80(1H)，3.85-4.03(4H)，6.92(1H)，7.08(1H)，7.25(1H)。
3，3，3-三氟-2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基甲基]-2-羟基-丙醛：
将前面章节所述的0.85g(2.317mmol)酯溶于8ml乙醚中并在0℃分次与66mg(1.74mmol)氢化铝锂在保护气下混合。在0至5℃下再搅拌2个小时后，在0℃小心滴加2.7ml碳酸氢钠溶液。用甲基叔丁基醚萃取三次后，合并有机萃取液并按通常方法洗涤。将最终得到的残余物经快速色谱纯化。分离得到750mg(65.5％)由64％预期醛和36％起始酯组成的混合物。
将0.39ml(1.9mmol)四乙醇钛加入到300mg(0.93mmol)3，3，3-三氟-2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基甲基]-2-羟基-丙醛和155mg(0.98mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉在28ml甲苯中的溶液内并将混合物加热2小时至100℃。冷却后，将其倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。将其用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。将如此获得的3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基]-1-[(2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇粗品置于23ml二氯甲烷中并冷却至-20℃。在10分钟内滴加7.8ml(7.8mol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，接着将该溶液回流3小时。将冷却的溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶色谱(分离1：己烷/乙酸乙酯15-20％，分离2：己烷/2-丙醇10％)得到4mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.75(d，3H)，2.58(d，1H)，2.83(s，3H)，3.15(d，1H)，4.65(s，1H)，5.87(q，1H)，6.50(d，1H)，6.84(d，1H)，7.19(d，1H)，7.25(d，1H)，7.71(t，1H)，9.65(s，1H)。
实施例7
(顺，Z)-6-氯-4-亚乙基-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉
将17g(70.5mmol)3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I Fagervall，L.- G.- Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2g盐酸乙脒、13.4g碳酸钾及10.4g分子筛(4A)一起加到70ml丁腈中。剧烈搅拌下加热17小时至145℃并真空除去溶剂。残余物用己烷/乙酸乙酯(0-70％)进行硅胶色谱后得到4.5g 7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将1g(3.82mmol)7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶于74ml甲苯中并冷却至-70℃。在30分钟内，滴加9.5ml(11.4mmol)1.2M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液。将反应混合物加热至-40℃并在-40℃搅拌4小时。缓慢加入水并在室温下搅拌30分钟直到生成沉淀，沉淀经硅藻土过滤。分层，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行硅胶色谱得到64mg产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H)。
与实施例6相似，将15mg相应地生成的3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基]-1-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇用BBr3溶液处理并回流1小时。处理后经硅胶色谱(乙酸乙酯)得到1.6mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.82(d，3H)，2.60(d，1H)，2.81(s，3H)，3.24(d，1H)，4.60(d，1H)，5.94(q，1H)，6.08(d，1H)，6.24(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.27(d，1H)，9.25(s，1H)。
实施例8
(顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
与实施例5相类似，由800mg(2.61mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和500mg(2.82mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基-喹唑啉定量合成1-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇。用24ml(24mmol)BBr3溶液处理然后回流14小时，通过相似的色谱和HPLC后得到130mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.77(d，3H)，2.57(d，1H)，2,80(s，3H)，3.14(d，1H)，4.64(s，1H)，5.86(q，1H)，6.26(dd，1H)，6.77-6.97(m，2H)，7.02(dd，1H)，9.57(s，1H)。
实施例8A/8B
通过制备手性HPLC(Chiracel OD-H 5μ)将(外消旋，顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇拆分成对映体纯的化合物：
(+)-对映体：分析型HPLC：Rt＝10.4min(Chiracel OD 10μ，250×4.6mm，己烷/乙醇7％，流速1ml/min)
(-)-对映体：分析型HPLC：Rt＝16.5min(Chiracel OD 10μ，250×4.6mm，己烷/乙醇7％，流速1ml/min)
实施例9
(顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉
将事先于50℃搅拌1小时的2.4g(18.6mmol)2，5-二氟苯胺在11ml水和1.6ml浓盐酸(37％)中的50℃的溶液加入到3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸钠在72ml水中的溶液内。室温下再搅拌30分钟并在加入4.09g(58.9mmol)盐酸羟胺在19ml水中的溶液后，经45分钟加热至125℃并维持该温度5分钟。冷却并再过1小时后，滤除淡棕色沉淀，用水洗涤并干燥。得到3.0g(15.0mmol)羟亚胺中间体，并于60℃将其分次溶于15ml浓硫酸中。加完之后，加热2小时至80℃并加热4小时至90℃。冷却后将溶液倒入100g冰中。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。用己烷-乙酸乙酯(0-45％)硅胶色谱后得到1.2g(7.1mmol)4，7-二氟靛红。将1.8ml30％的过氧化氢溶液在10分钟内滴加到在30ml 1克分子浓度氢氧化钠溶液中的靛红内。室温下搅拌2小时后，冷却至0℃并加入5ml 4克分子浓度的盐酸中并用50ml水稀释。用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，蒸发浓缩，定量得到1.27g无需进一步纯化即用于反应的3，6-二氟邻氨基苯甲酸。
将3，6-二氟邻氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加热45分钟至100℃。冷却后，将产生的乙酸以及多余的乙酸酐与甲苯真空共沸除去。在用冰冷却的同时将残余物与40ml 25％氨水溶液混合并搅拌72小时。用水稀释并用乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。然后将得到的1.03g(5.25mmol)5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中加热12小时至125℃。冷却后将其倒入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并除去溶剂。定量生成1.7g 4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，将其溶于60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。加入600mg钯碳并在常压氢气下振摇2小时(吸氢480ml)。通过硅藻土过滤除去催化剂，并用100ml乙醇重新洗涤并蒸发浓缩。经硅胶色谱用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)洗脱后得到550mg 5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。将890mg(13.7mmol)叠氮化钠加入到240mg(1.3mmol)5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)18-冠-6-醚在10mlDMF的溶液中并将混合物加热8小时至125℃。真空除去溶剂并用乙酸乙酯进行硅胶色谱得到52mg产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.92(s，3H)，4.31(br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H)。
将0.62ml(2.9mmol)四乙醇钛加入到400mg(1.3mmol)3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和266mg(1.5mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基-喹唑啉在50ml甲苯的溶液中并将混合物加热2小时至100℃。冷却后，将其倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。如此得到600mg 1-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇粗品，将其置于60ml二氯甲烷中并冷却至0℃。在10分钟内滴加13.5ml(13.5mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，之后将该溶液回流4.5小时。将冷却的溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶色谱(己烷/2-丙醇0-15％)得到300mg预期的产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.83(d，3H)，2.64(d，1H)，2.89(s，3H)，3.18(d，1H)，4.60(d，1H)，5.53(d，1H)，5.95(q，1H)，6.45(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.41(dd，1H)，9.34(s，1H)。
实施例9A/9B
通过制备手性HPLC(Chiracel OD 10μ)将(外消旋，顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇拆分成对映体纯的化合物：
(+)-对映体：分析型HPLC：Rt＝15.7min(Chiracel OD 10μ，250×4.6mm，己烷/乙醇7％，流速1ml/min)
(-)-对映体：分析型HPLC：Rt＝26.1min(Chiracel OD 10μ，250×4.6mm，己烷/乙醇7％，流速1ml/min)
实施例10
(顺，Z)-4-亚乙基-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
与实施例6相似，用BBr3溶液处理420mg相应地生成的3-[1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-环丙基]-1-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇并回流2小时。处理后经硅胶色谱(己烷/2-丙醇20-30％)得到13mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.75(d，3H)，2.57(d，1H)，2.87(s，3H)，3.14(d，1H)，4.60(s，1H)，5.86(q，1H)，6.41(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.25(d，1H)，7.48(dd，1H)，9.68(s，1H)。
实施例11
(顺)-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-亚异丙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)己-4-烯醛
在0℃将24.5ml(235mmol)2-甲基-丙酰氯滴加到20ml(214mmol)2-氟苯酚在150ml二氯甲烷及24ml吡啶的溶液中。将混合物搅拌2小时并加入200ml 1M的盐酸。用二氯甲烷萃取并用水洗涤。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂后，定量得到43g 2-甲基丙酸-2-氟苯酯。将43g(214mmol)2-甲基丙酸-2-氟苯酯在20ml 1，2-二氯苯中的溶液滴加到28g三氯化铝在25ml 1，2-二氯苯的溶液中，并在100℃下将混合物搅拌24小时。冷却，用二氯甲烷稀释并小心倒入4M的盐酸和冰的混合物中。分层，经二氯甲烷萃取，用水洗涤并用硫酸钠干燥。粗品经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-40％)纯化得到26.5g 1-(3-氟-2-羟基苯基)-2-甲基-丙-1-酮和12g 1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-丙-1-酮。将4.4g(24mmol)1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-丙-1-酮溶于30ml DMF中，并加入3.37g(27mmol)碳酸钾和1.7ml(27mmol)碘甲烷。将混合物在室温下搅拌20小时，将其倒入水中并用乙醚/己烷(1∶1)和乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂后，定量得到4.8g 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙-1-酮。
将3.25g(50mmol)锌粉和139mg(0.5mmol)氯化铅(II)悬浮于50ml THF中，并在室温下加入2.9ml(26mmol)二溴甲烷中。再搅拌30分钟，滴加5.5ml(5.5mmol)1M四氯化钛(IV)在二氯甲烷中的溶液并将混合物轻微加热。在室温下1小时后，滴加1.0g(5.1mmol)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙-1-酮在10ml THF中的溶液。在室温下再搅拌13小时。用乙酸乙酯稀释并将反应混合物小心加入4M的盐酸和冰的混合物中。分层，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，硫酸钠干燥并除去溶剂。粗品经硅胶柱色谱(己烷/异丙基醚0-20％)纯化得到0.47g 2-氟-1-甲氧基-6-(2-甲基-亚甲基丙基)-苯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.09(d，6H)，2.76(m，1H)，3.89(s，3H)，5.00(s，1H)，5.11(s，1H)，6.90(dd，1H)，7.08-7.13(m，2H)，9.38。
将0.25ml(0.12mmol)0.5M的四异丙醇钛在甲苯中的溶液加入到69mg(0.24mmol)的1，1′-双-2-萘酚在0.5ml甲苯的溶液中并将该红色溶液在室温下搅拌2小时。加入0.45g(2.3mmol)2-氟-1-甲氧基-6-(2-甲基-亚甲基丙基)-苯和780mg(4.6mmol)三氟丙酮酸乙酯，并在0℃搅拌24小时，室温搅拌24小时，并将混合物加热5小时至100℃。冷却后，立即经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-20％)纯化得到250mg4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯。将250mg(0.7mmol)4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯在10ml乙醚中冷却至-5℃，并在10分钟内分次滴加56mg(1.4mmol)固体形式的氢化铝锂。在0℃搅拌2小时并倒入饱和氯化铵溶液中。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯30％)分离得到140mg 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)-己-4-烯醛和80mg醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.56(s，3H)，1.88(s，3H)，3.09(d，1H)，3.26(d，1H)，3.67(s，1H)，3.89(s，3H)，6.68-6.90(m，3H)，9.14(s，1H)。
将0.2ml(1.0mmol)四乙醇钛加入到75mg(0.23mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)-己-4-烯醛和41mg(0.23mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在4ml甲苯的溶液中并将混合物加热2小时至100℃。冷却后，倒入水中并继续剧烈搅拌。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂得到115.5mg 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)-亚氨基]-5-甲基-2-(三氟甲基)-己-4-烯-醇粗品。将亚胺置于7ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。在5分钟内滴加1.3ml(1.3mmol)1M四氯化钛在二氯甲烷中的溶液，20分钟后，除去冷浴。再过15分钟后，将加热至0℃的溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯50％)后得到11mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.93(s，3H)，2.03(s，3H)，2.69(d，1H)，2.90(s，3H)，3.17(d，1H)，3.68(s，3H)，4.68(d，1H)，5.52(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.43(dd，1H)，9.38(s，1H)。
实施例12
(顺，Z)-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-亚乙基-6-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉
在-70℃将156ml(391mmol)2.5M丁基锂在己烷中的溶液滴加到41.7g(180mmol)2，2-二甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-丙酰胺在385ml THF中的溶液中。搅拌1小时之后滴加38.6ml DMF在290ml THF中的溶液，并且必须将溶液加热至-60℃。在-70℃再搅拌1小时，然后将冷却的反应液倒入2kg冰和400ml浓盐酸的混合物中。剧烈搅拌，并在1小时后用乙醚萃取数次。有机相用水洗至中性并用硫酸钠干燥。蒸发浓缩后得到49.3g(188mmol)4，5，6-三氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛粗品，将其与26g(275mmol)盐酸乙脒、38.3g(277mmol)碳酸钾及30g分子筛(4A)一起加入到206ml丁腈中。剧烈搅拌下加热18小时至145℃并真空除去溶剂。残余物用己烷/乙酸乙酯(0-100％)进行硅胶色谱后得到9.1g7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
该2.0g(7.2mmol)7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶于140ml甲苯中并冷却至-70℃。30分钟内，滴加24ml(28.8mmol)1.2M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液。2小时内将反应混合物加热至-25℃并在-25℃搅拌2小时。然后缓慢加入异丙醇和水并在室温搅拌12小时直至生成沉淀，将沉淀通过硅藻土过滤除去。用亚甲基氯-甲醇混合物重新充分洗涤并蒸发浓缩。残余物在200ml乙酸乙酯和50ml甲醇中与100g硅胶和20g二氧化锰一起剧烈搅拌。经硅藻土过滤，用亚甲基氯-甲醇混合物重新充分洗涤并蒸发浓缩。硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯0-100％)后得到370mg产品。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝2.81(s，3H)，6.64(dd，1H)，9.52(s，1H)。
与实施例6相似，将33mg相应地生成的3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基]-1-[(7，8-二氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇用BBr3溶液处理并回流1小时。处理后经硅胶色谱(己烷/2-丙醇15％)得到4.5mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.83(d，3H)，2.61(d，1H)，2.87(s，3H)，3.22(d，1H)，4.55(d，1H)，5.90(d，1H)，5.95(q，1H)，6.30(dd，1H)，6.82(dd，1H)，7.01(dd，1H)，9.31(s，1H)。
实施例13
(顺，E)-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-亚乙基-6-氟-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
E-4-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯醛：
在0℃将19.6ml(225mmol)丙酰氯滴加到20ml(214mmol)2-氟苯酚在150ml二氯甲烷及24ml吡啶的溶液中。将混合物搅拌2小时并加入200ml 1M的盐酸。用二氯甲烷萃取并用水洗涤。用硫酸钠干燥并真空除去溶剂后定量得到36g丙酸-2-氟苯酯。将36g(214mmol)在20ml 1，2-二氯苯中的丙酸-2-氟苯酯滴加到28g三氯化铝在25ml 1，2-二氯苯的溶液中并在100℃下将混合物搅拌24小时。冷却，用二氯甲烷稀释并小心倒入4M盐酸和冰的混合物中。分层，用二氯甲烷萃取，用水洗涤并用硫酸钠干燥。粗品经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-40％)纯化得到17g 1-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮和12.7g 1-(3-氟-4-羟基苯基)-丙-1-酮。将17g(102mmol)1-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮溶于160ml丙酮中，并加入26g碳酸钾和11.5ml碘甲烷。将混合物在70℃搅拌7小时并一次性(in one large portion)除去溶剂。将残余物倒入水中并用乙醚萃取。用水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂后，定量得到18.5g 1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-丙-1-酮。将38.5g(589mmol)锌粉和804mg(2.9mmol)氯化铅(II)悬浮于595ml THF中，并在室温下加入36ml(513mmol)二溴甲烷。再拌搅30分钟，在0℃滴加68.8ml(68.8mmol)1M四氯化钛(IV)在二氯甲烷中的溶液。除去冷浴，30分钟后在室温下滴加12.5g 1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-丙-1-酮在128ml THF中的溶液。在室温下再搅拌5小时，又2小时后轻微加热，通过水浴冷却。用乙醚稀释并将反应混合物小心加入4M的盐酸和冰中。分层，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，硫酸钠干燥并除去溶剂。粗品经硅胶柱色谱(己烷/异丙基醚0-3％)纯化得到8.1g 2-氟-6-(1-亚甲基丙基)-苯酚。
将3.3ml(1.65mmol)0.5M的四异丙醇钛在甲苯中的溶液加入到896mg(3.3mmol)的1，1′-双-2-萘酚中并将该红色溶液在室温下搅拌2小时。加入5.07g(28.1mmol)2-氟-6-(1-亚甲基丙基)-苯酚和7.3ml(60.8mmol)三氟丙酮酸乙酯并将混合物加热17小时至140℃。冷却后，立即经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-5％)纯化得到4.6g 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯的E/Z混合物。将2.0g(5.7mmol)E-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯在100ml乙醚中冷却至-5℃并在10分钟内分次加入固体形式的498g(13.1mmol)氢化铝锂。在室温下搅拌2小时并倒入饱和氯化铵溶液中。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-15％)分离得到0.51g E-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯醛和1.2g乙醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.85(d，3H)，3.31(d，1H)，3.42(d，1H)，3.71(s，1H)，3.89(s，3H)，5.78(q，1H)，6.67(d，1H)，6.92(ddd，1H)，7.00(ddd，1H)，9.31(s，1H)。
与实施例11相似，在-78℃将77mg相应地生成的E-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己-4-烯-2-醇用四氯化钛溶液处理30分钟。处理后经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯50％)得到4mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.94(d，3H)，2.89(s，3H)，2.92(d，1H)，2.99(d，1H)，3.88(s，3H)，4.79(d，1H)，5.69(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.77(q，1H)，6.92(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.28(s，1H)。
实施例14
(顺/反，E)-4-亚乙基-6-氟-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
与实施例11相似，将150mg(0.49mmol)E-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯醛与78mg(0.49mmol)5-氨基-2-甲基喹啉反应生成相应的E-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)-己-4-烯-2-醇。将该亚胺置于15ml二氯甲烷中并在-30℃用5ml(5mmol)1M的三溴化硼溶液处理。加热30分钟至室温并于4小时后将该溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯30-60％)得到44mg标题化合物和82mg实施例15的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.86(d，1.5H)，1.96(d，1.5H)，2.65(d，0.5H)，2.72(s，3H)，2.92-2.97(m，1H)，3.04(d，0.5H)，2.99(d，1H)，4.70(d，0.5H)，4.77-4.85(m，1H)，4.94(d，0.5H)5.99(q，0.5H)，6.61(d，0.5H)，6.67-6.96(m，3H)，7.24(d，1H)，7.51(m，2H)，8.01(d，1H)。
实施例15
(顺)-9-氟-3-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1-氧代-2-硼非那烯(boraphenalene)-2，5-二醇
制备方法在实施例14中描述。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.06(s，3H)，2.71(s，3H)，3.15(d，1H)，3.32(d，1H)，4.89(d，1H)，5.19(d，1H)，6.81(d，1H)，7.05(m，2H)，7.23(d，1H)，7.48-7.56(m，2H)，8.08(d，1H)。
实施例16
(顺)-9-氟-6-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，4，5，6-四氢苯并[de]色烯-5-醇
3-(8-氟-2H-色烯-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙醛：
将33.2g(296mmol)2-氟苯酚和18.4ml(281mmol)丙烯腈与5.0g(29.6mmol)苄基三甲基氢氧化铵在80℃一起搅拌4天。室温下将其与冰混合并加入2N的盐酸。搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯5-50％)分离后得到6.4g 3-(2-氟苯氧基)-丙腈。将6.4g(38.8mmol)3-(2-氟苯氧基)-丙腈于38.6ml浓盐酸中回流2小时。室温下用冰水稀释并搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后得到6.5g 3-(2-氟苯氧基)-丙酸。将6.5g(35.6mmol)3-(2-氟苯氧基)-丙酸加入到39g多磷酸(polyphosphoricacid)中并于70℃搅拌4小时。冷却过夜后，倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后得到5.5g 8-氟色满-4-酮结晶性固体。
将29.8g(456mmol)锌粉和710mg(2.5mmol)氯化铅(II)悬浮于450ml THF中，并在室温下加入28.6ml(253mmol)二溴甲烷。再拌搅60分钟，用冰冷却的同时，在40分钟内滴加50.7ml(50.7mmol)1M四氯化钛(IV)在二氯甲烷中的溶液。1小时后，室温下滴加8.4g(50.7mmol)8-氟色满-4-酮在500ml THF中的溶液。在室温下再搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并将反应混合物小心加入到4M的盐酸和冰的混合物中。分层，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，硫酸钠干燥并除去溶剂。粗品经硅胶柱色谱(己烷/异丙基醚0-20％)纯化得到0.81g 8-氟-4-亚甲基-色满。
将0.98ml(0.49mmol)0.5M的四异丙醇钛在甲苯中的溶液加入到281mg(0.98mmol)的1，1′-双-2-萘酚中，并将该红色溶液于室温下搅拌2小时。加入0.81g(4.9mmol)8-氟-4-亚甲基-色满和1.21ml(9.8mmol)三氟丙酮酸乙酯，并将混合物加热3小时至120℃。冷却后，立即经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-20％)纯化得到0.69g 3-(8-氟-2H-色满-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙酸乙酯。将345mg(1.0mmol)3-(8-氟-2H-色满-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙酸乙酯在10ml乙醚中冷却至-5℃，并在10分钟内分次加入78mg(2.0mmol)固体形式的氢化铝锂。在室温下搅拌2小时并倒入饱和氯化铵溶液中。该混悬液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液分层并再用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-15％)分离得到46g 3-(8-氟-2H-色满-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙醇和71mg乙醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.07(d，1H)，3.25(d，1H)，3.89(s，1H)，4.77(m，2H)，5.79(t，1H)，6.85(ddd，1H)，6.95-7.01(m，2H)，9.64(s，1H)。
与实施例11相似，将46mg(0.16mmol)3-(8-氟-2H-色满-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙醛与26mg(0.17mmol)5-氨基-2-甲基喹啉反应生成相应的3-(8-氟-2H-色满-4-基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)-丙烷-2-醇。将该亚胺置于1.9ml二氯甲烷中并在-30℃用0.95ml(0.95mmol)1M的三溴化硼溶液处理。加热30分钟至室温并将该溶液倒入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌5分钟。用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经蒸发浓缩和硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯30％)得到7mg预期产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.74(s，3H)，2.92(d，1H)，3.25(d，1H)，4.51(d，1H)，4.84-4.98(m，2H)，5.02(d，1H)，6.74(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.86(dd，1H)，7.00(ddd，1H)，7.28(d，1H)，7.55(t，1H)，7.59(d，1H)，8.12(d，1H)。
实施例17
(顺，Z)-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-(亚丙基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.03(t，3H)，2.05(ddq，1H)，2.20(ddq，1H)，2.49(d，1H)，2.77(s，3H)，3.08(d，1H)，4.59(s，1H)，5.67(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.65(t，1H)，9.59(s，1H)。
实施例18
(顺，E)-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-亚丙基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.12(t，3H)，2.28(m，2H)，2.76(d，1H)，2.77(s，3H)，2.99(d，1H)，4.96(d，1H)，6.69-6.73(m，3H)，6.84(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.69(t，1H)，9.59(s，1H)。
实施例19
(顺，Z)-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-亚丙基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，3H)，2.15(ddq，1H)，2.25(ddq，1H)，2.63(d，1H)，2.79(s，3H)，3.23(d，1H)，4.56(d，1H)，5.82(dd，1H)，6.21(m，2H)，6.80(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.93(dd，1H)，9.29(s，1H)。
实施例20
(顺，E)-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-亚丙基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，3H)，2.12(ddq，1H)，2.21(ddq，1H)，2.93(s，3H)，3.00(m，2H)，4.93(d，1H)，6.44(m，2H)，6.87-6.96(m，3H)，(d，1H)，7.01(dd，1H)，9.28(s，1H)。
实施例21
(顺，E)-3-氯-8-亚乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.90(d，3H)，2.74(s，3H)，2.80(d，1H)，3.04(d，1H)，4.92(s，1H)，6.38(d，1H)，6.80(d，1H)，6.82(q，1H)，7.33(d，1H)，7.43(d，1H)，7.49(t，1H)，8.48(d，1H)。
实施例22
(顺，Z)-3-氯-8-亚乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.77(d，3H)，2.54(d，1H)，2.75(s，3H)，3.14(d，1H)，4.56(s，1H)，5.86(q，1H)，6.61(d，1H)，6.81(d，1H)，7.34(d，1H)，7.44(d，1H)，7.53(t，1H)，8.50(s，1H)。
实施例23
(顺，Z)-3-氯-8-亚乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.78(d，3H)，2.58(d，1H)，2.77(s，3H)，3.10(d，1H)，4.62(s，1H)，5.89(q，1H)，6.45(d，1H)，6.93(d，1H)，7.13(d，1H)，7.65(t，1H)，9.59(s，1H)。
实施例24
(顺，Z)-3-氯-8-亚乙基-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.77(d，3H)，2.57(d，1H)，2.81(s，3H)，3.14(d，1H)，4.64(s，1H)，5.90(q，1H)，6.30(d，1H)，6.82(d，1H)，6.88(d，1H)，7.13(d，1H)，9.58(s，1H)。
实施例25
(顺，Z)-3-氯-8-亚乙基-2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.72(d，3H)，2.52(d，1H)，2.84(s，3H)，3.10(d，1H)，4.54(s，1H)，5.83(q，1H)，6.39(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.47(dd，1H)，9.65(s，1H)。
实施例26
(顺，Z)-3-氯-5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-亚乙基-2-氟-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.75(d，3H)，2.54(d，1H)，2.80(s，3H)，3.11(d，1H)，4.58(s，1H)，5.82(q，1H)，6.35(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.13(d，1H)，9.58(s，1H)。
实施例27
(顺，Z)-5-{[7-氯-2，5-二羟基-4-亚乙基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.74(d，3H)，2.48(d，1H)，3.07(d，1H)，4.45(s，1H)，5.82(q，1H)，6.12(d，1H)，6.52(d，1H)，6.66(d，1H)，6.78(d，1H)，7.26(t，1H)，8.20(d，1H)。
实施例28
(顺，E)-5-{[7-氯-2，5-二羟基-4-亚乙基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.84(d，3H)，2.74(d，1H)，2.95(d，1H)，4.82(s，1H)，6.36(d，1H)，6.52(d，1H)，6.70(d，1H)，6.78(d，1H)，6.80(q，1H)，7.32(t，1H)，8.22(d，1H)。
实施例29
(顺，Z)-5-{[7-氯-2，5-二羟基-4-亚乙基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.71(d，3H)，2.50(d，1H)，3.09(d，1H)，3.81(s，3H)，4.52(s，1H)，5.81(q，1H)，6.76(d，1H)，6.82(d，1H)，7.55(t，1H)，7.62(d，1H)，8.53(s，1H)。
实施例30
(顺，E)-3-氯-8-亚乙基-2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.86(d，3H)，2.78(s，3H)，2.80(d，1H)，2.97(d，1H)，4.97(s，1H)，6.71(d，1H)，6.78(d，1H)，6.85(q，1H)，7.17(d，1H)，7.71(t，1H)，9.60(s，1H)。
实施例31
(顺，E)-3-氯-8-亚乙基-2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.91(d，3H)，2.80(s，3H)，2.87(d，1H)，3.01(d，1H)，5.07(s，1H)，6.61(d，1H)，6.82(d，1H)，6.83(d，1H)，6.95(q，1H)，9.59(s，1H)。
实施例32
(顺，E)-3-氯-5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-8-亚乙基-2-氟-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.87(d，3H)，2.78(s，3H)，2.81(d，1H)，2.97(d，1H)，4.98(s，1H)，6.64(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.89(q，1H)，9.57(s，1H)。
实施例33
(顺，E)-3-氯-8-亚乙基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-1-甲氧基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-6-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.89(d，3H)，2.78(d，1H)，2，80(s，3H)，3.08(d，1H)，3.70(s，3H)，4.96(s，1H)，6.68(d，1H)，6.83(q，1H)，6.98(d，1H)，7.14(d，1H)，7.18(d，1H)，7.69(t，9.57(s，1H)。
实施例34
(顺，Z)-5，6-二氟-4-亚乙基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.83(m，3H)，2.72(d，1H)，2，82(s，3H)，3.24(d，1H)，4.69(d，1H)，5.98(q，1H)，6.08(d，1H)，6.54(d，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.28(d，1H)，7.68(t，1H)，9.41(s，1H)。
实施例35
(顺，E)-5，6-二氟-4-亚乙基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.90(d，3H)，2.77(s，3H)，2.94(m，2H)，5.15(s，1H)，6.63(q，1H)，6.80(d，1H)，6.98-7.09(m，2H)，7.17(d，1H)，7.72(t，1H)，9.60(s，1H)。
实施例36
(顺，Z)-5-氟-4-亚乙基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氯甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.74(m，3H)，2.57(d，1H)，2.77(s，3H)，3.08(d，1H)，4.71(s，1H)，5.86(q，1H)，6.54(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.13(d，1H)，7.67(t，1H)，9.58(s，1H)。
实施例37
(顺，E)-5-{[2，6-二羟基-4-亚乙基-5-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.66(m，3H)，2.45(d，1H)，2.99(d，1H)，4.49(s，1H)，5.76(q，1H)，6.14(d，1H)，6.43(d，1H)，6.57(d，1H)，6.72(t，1H)，6.81(d，1H)，7.18(t，1H)，8.11(d，1H)。
实施例38
(顺，Z)-4-亚乙基-7-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.97(d，3H)，2.66(d，1H)，2.74(s，3H)，2.94(d，1H)，5.11(s，1H)，5.73(q，1H)，6.62(d，1H)，6.73(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，9.52(s，1H)。
实施例39
(顺，E)-4-亚乙基-7-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.83(d，3H)，2.73(s，3H)，2.76(d，1H)，3.05(d，1H)，5.22(s，1H)，6.27(q，1H)，6.69(d，1H)，6.74(d，1H)，6.86(d，1H)，7.18(d，1H)，9.53(s，1H)。
实施例40
(顺，Z)-5-{[2，6-二羟基-4-亚乙基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.94(d，3H)，2.62(d，1H)，2.92(d，1H)，4.90(s，1H)，5.71(q，1H)，6.49(d，1H)，6.60(d.1H)，6.68(d，1H)，6.92(d，1H)，7.03(d，1H)，7.33(t，1H)，8.18(d，1H)。
实施例41
(顺，E)-5-{2，6-二羟基-4-亚乙基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.84(d，3H)，2.74(d，1H)，3.03(d，1H)，5.06(s，1H)，6.24(q，1H)，6.50(d，1H)，6.57(d，1H)，6.69(d，1H)，6.87(d，1H)，7.17(d，1H)，7.35(t，1H)，8.20(d，1H)。
实施例42
(顺，E)-7-氯-4-亚乙基-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.85(d，3H)，2.69(d，1H)，2.75(s，3H)，3.04(d，1H)，5.23(s，1H)，6.34(q，1H)，6.70(d，1H)，6.78(d，1H)，7.11(s，1H)，7.18(s，1H)，9.52(s，1H)。
实施例43
(顺，Z)-7-氯-4-亚乙基-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.96(d，3H)，2.67(d，1H)，2.80(s，3H)，2.95(d，1H)，5.00(s，1H)，5.77(q，1H)，6.72(dd，1H)，7.07(s，1H)，7.21(s，1H)，7.51(dd，1H)，9.61(s，1H)。
实施例44
(顺，E)-7-氯-4-亚乙基-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.83(d，3H)，2.75(d，1H)，2.80(s，3H)，3.01(d，1H)，5.12(s，1H)，6.31(q，1H)，6.78(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.15(s，1H)，7.51(dd，1H)，9.62(s，1H)。
实施例45
(顺，Z)-7-氯-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-亚乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.97(d，3H)，2.68(d，1H)，2.78(s，3H)，2.94(d，1H)，5.06(s，1H)，5.78(q，1H)，6.71(dd，1H)，7.09(s，1H)，7.19(s，1H)，9.55(s，1H)。
实施例46
(顺，E)-7-氯-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-亚乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.84(d，3H)，2.77(d，1H)，2.79(s，3H)，3.02(d，1H)，5.16(s，1H)，6.32(q，1H)，6.79(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.17(d，1H)，9.56(s，1H)。
实施例47
(顺，Z)-5-{[7-氯-2，6-二羟基-4-亚乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.96(d，3H)，2.65(d，1H)，2.94(d，1H)，3.80(s，3H)，4.99(s，1H)，5.77(q，1H)，7.04(s，1H)，7.06(d，1H)，7.17(s，1H)，7.59(d，1H)，7.60(t，1H)，8.46(s，1H)。
实施例48
(顺，E)-5-{[7-氯-2，6-二羟基-4-亚乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.82(d，3H)，2.72(d，1H)，2.99(d，1H)，3.79(s，3H)，5.12(s，1H)，6.32(q，1H)，7.06(s，1H)，7.13(s，1H)，7.14(d，1H)，7.60(m，2H)，8.50(s，1H)。
实施例49
(顺，E)-5-{[7-氯-2，6-二羟基-4-亚乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.75(m，3H)，2.65(d，1H)，2.81(d，1H)，5.14(d，1H)，6.08-6.19(m，2H)，6.37(d，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.95(s，1H)，7.18(t，1H)，7.19(s，1H)，8.14(d，1H)，10.07(s，1H)，11.54(s，1H)。
实施例50
(顺)-2-氟-8-亚异丙基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.86(s，3H)，1.94(s，3H)，2.23(d，1H)，2.73(s，3H)，3.62(d，1H)，4.53(d，1H)，5.46(d，1H)，6.34(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.87(dd，1H)，7.20-7.42(m，3H)，8.21(d，1H)。
实施例51
(顺)-2-氟-8-亚异丙基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.83(s，3H)，1.95(s，3H)，2.22(d，1H)，2.83(s，3H)，3.55(d，1H)，4.55(s，1H)，6.45(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.70(t，1H)，9.65(s，1H)。
实施例52
(顺)-8-氯-9-氟-3-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-1-氧杂-硼非那烯-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝2.03(s，3H)，2.74(s，3H)，3.05(d，1H)，3.44(d，1H)，5.46(s，1H)，6.84(d，1H)，7.15(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42(d，1H)，7.58(t，1H)，8.51(d，1H)。
应相信本领域技术人员不需进一步阐述就可以使用前述的说明书最大程度地利用本发明。因此，前面优选的具体实施方案仅仅是举例说明性的，并且在任何方面都不限制本公开的剩余部分。
在前述以及实施例中，除非另有说明，所有温度为未经校正的摄氏温度，并且所有部分和百分比为重量百分比。
此处引用的所有申请、专利和出版物和相关的2004年9月9日提交的德国申请No.102004044680.6、以及2004年10月5日提交的美国临时申请No.60/615,604的全部公开都并入此处作为参考。
通过将前述实施例中所用的反应物和/或反应条件替换为本发明概括地或具体地描述的反应物和/或反应条件可以类似地成功地重复前述的实施例。
本领域的技术人员可以根据前面的描述轻易地确定本发明的要旨，在不偏离本发明的宗旨和范围的情况下可以对本发明进行许多变化和改进以适应各种用途和条件。

Claims (19)

1、通式(I)的立体异构体
其中
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、或硝基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自羟基、卤素原子、或(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基，任选地被取代的(C3-C7)-环烷基，任选地被取代的杂环基，任选地被取代的芳基，任选地被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其任选地可被1-3个羟基或1-3个COOR12基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子、或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且任选地包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中该基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，并且R12代表(C1-C5)-烷基或苄基，
R5代表羟基、OR11基、或O-(CO)R11基，其中R11代表任何羟基保护基或C1-C10烷基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)-烷基、杂环基(C2-C8)-烯基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、芳基(C2-C8)-炔基；任选地被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基取代并且包含一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或双环杂芳基；杂芳基(C1-C8)-烷基或杂芳基(C2-C8)-烯基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的(C1-C5)-烷基、或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-2个羟基、或1-4个卤素原子取代。
2、通式I的立体异构体，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、或硝基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、以及-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或者NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自羟基、卤素原子、或(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基；任选地被取代的(C3-C7)-环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基、任选地被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其任选地可被1-3个羟基或1-3个COOR12基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子、1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且任选地包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中该基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，并且R12代表(C1-C5)-烷基或苄基，
R5代表羟基、OR11基、或O-(CO)R11基，其中R11代表任何羟基保护基或C1-C10烷基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)-烷基、杂环基(C2-C8)-烯基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、芳基(C2-C8)-炔基；任选地被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基取代并且包含一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或双环杂芳基；杂芳基(C1-C8)-烷基或杂芳基(C2-C8)-烯基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统，并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、N(R9R10)取代的(C1-C5)-烷基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-2个羟基、或1-4个卤素原子取代。
3、如权利要求1的通式I的立体异构体，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、硝基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基；任选地被取代的(C3-C7)-环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基；任选地被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其任选地可被1-3个羟基或1-3个COOR6基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子、(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且任选地包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中该基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基、OR11基、或O-(CO)R11基，其中R11代表任何羟基保护基或C1-C10烷基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)-烷基、杂环基(C2-C8)-烯基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、芳基(C2-C8)-炔基；任选地被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子、或(C1-C3)-外亚烷基取代并且包含一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或双环杂芳基；杂芳基(C1-C8)-烷基或杂芳基(C2-C8)-烯基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的(C1-C5)-烷基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、或1-4个卤素原子取代。
4、如权利要求1的通式(I)的立体异构体，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、氰基、硝基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、以及-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，或NR9R10，其中R9和R10彼此相互独立，可以是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟代烷基、或氰基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基、任选地被取代的苯基、任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子、或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团取代并且包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基、芳基、芳基(C1-C8)-烷基、芳基(C2-C8)-烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)-烯基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、应当被OR10、SR10、或N(R10)2取代的甲基或乙基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、或1-4个卤素原子取代。
5、如权利要求1的通式(I)的立体异构体，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C5)-烷基、或(C1-C5)-烷氧基，或者R1和R2一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R4代表C1-C10-烷基，被一个或多个选自1-3个羟基或卤素原子的基团取代的C1-C10-烷基；任选地被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子、或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团取代的苯基、苯酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基、吲哚基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、应当被OR10、SR10、或N(R9R10)取代的甲基或乙基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、或1-4个卤素原子取代。
6、如权利要求1的通式(I)的立体异构体，其中：
R1和R1彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基，或者一起代表选自以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，并且末端原子是连接到直接相邻的环碳原子上，
R3代表氢原子、羟基、卤素原子、任选地被取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R4代表任选地被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子、或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团取代的苯基、苯酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表(C1-C5)-烷基或任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、卤素原子、甲基或乙基，或者与亚甲基的碳原子一起代表(C3-C6)-环烷基环，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物。
7、如权利要求1的通式(I)的立体异构体，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、卤素原子、或(C1-C5)-烷氧基，
R3代表氢原子、或卤素原子，
R4代表任选地被C1-C5-烷基、卤素、或酮基取代的喹啉基、喹诺酮基、2，3-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表任选地部分或完全氟代的(C1-C5)-烷基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者
R1和R8一起代表环合的五到八元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其任选地被羟基取代。
8、如权利要求1的通式(I)的立体异构体，其中：
R1和R2彼此相互独立地代表氢原子、羟基、氟原子或氯原子、或甲氧基，
R3代表氢原子或氯原子，
R4代表任选地被一个或多个选自甲基、羟基、或酮基或氟原子取代的喹啉基、喹诺酮基、喹唑啉基、或2，3-二氮杂萘酮基，其中这些基团可以通过任何位置连接到四氢化萘系统的胺上并且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R5代表羟基，
R6代表三氟甲基，
R7和R8彼此相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者
R1和R8一起代表任选地被羟基取代的环合的六元杂环化合物。
9、如权利要求1的通式(I)的立体异构体，其中R1和R8一起代表包含氧原子和硼原子并且任选地被羟基取代的环合的六元杂环化合物。
10、如前述权利要求中任意一项所述的立体异构体在制备药物中的应用。
11、如权利要求1-4所述的立体异构体在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用。
12、一种药物制剂，其包含至少一种如权利要求1-4所述的立体异构体或其混合物以及药物学可相容的载体。
13、制备通式I的立体异构体的方法，其中除非另有说明，各基团均具有如权利要求1中所定义的含义，其特征为：
将R1、R2、R3、R7和R8具有如权利要求1所述的含义的通式(III)的立体异构体
Figure A2005800383720011C1
通过在任选地手性的路易斯酸存在下与其中R12是(C1-C5)-烷基或苄基的α-酮酸R6(CO)COOR12发生任选地对映体选择性地进行的En反应转化为通式(IV)的化合物，
其中R5是羟基，其任选地根据权利要求1中对R5所定义的其他含
义被转化为保护基，
通过还原并与其中R4具有如权利要求1所示的含义的式R4-NH2的胺发生反应制得其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1中所示的含义的通式(V)的化合物，
Figure A2005800383720011C3
之后在-70℃至+80℃温度下，在不加入其他试剂或加入无机或有机酸或路易斯酸的情况下将它们环化为通式(I)的化合物。
14、制备通式I的立体异构体的方法，其中任选地在加入无机或有机酸或路易斯酸的情况下将其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1中所示的含义的通式V的立体异构体环化，
或者任选地在加入无机或有机酸或路易斯酸的情况下将其中基团R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如权利要求1中所示的含义的通式II的立体异构体环化和重排
15、制备如权利要求13的通式I的立体异构体的方法步骤，其中，将其中R1、R2、R3、R7和R8具有如权利要求1所述的含义的通式(III)的立体异构体
通过在任选地手性的路易斯酸存在下与其中R12是(C1-C5)-烷基或苄基的α-酮酸R6(CO)COOR12发生任选地对映体选择性地进行的En反应转化为通式(IV)的化合物，
Figure A2005800383720013C1
其中R5是羟基，其任选地可以根据权利要求1中对R5所定义的其他含义被转化为保护基。
16、如权利要求15的通式IV的立体异构体，其中各基团如权利要求1所定义，并且R12是(C1-C5)-烷基或苄基
Figure A2005800383720013C2
17、如权利要求12的制备通式I的立体异构体的方法步骤，其中将通式(IV)的立体异构体
Figure A2005800383720014C1
其中R5是羟基，其任选地可以根据权利要求1中对R5所定义的其
他含义被转化为保护基，基团R1、R2、R3、R6、R7和R8具有在权利要求1中所示的含义，并且R13是(C1-C5)-烷基或苄基，通过还原并与其中R4具有权利要求1所示的含义的式R4-NH2的胺反应而转化为通式(V)的化合物，
Figure A2005800383720014C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有在权利要求1中所示的含义。
18、如权利要求17的通式V的立体异构体，
Figure A2005800383720014C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如权利要求1中所示的含义。
19、如权利要求1-9、16和18中任意一项的通式I的立体异构体，其为生理学相容的阴离子的盐的形式。
CNA2005800383722A 2004-09-09 2005-09-02 亚烷基－四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用 Pending CN101065386A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004044680.6 2004-09-09
DE102004044680A DE102004044680B3 (de) 2004-09-09 2004-09-09 Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101065386A true CN101065386A (zh) 2007-10-31

Family

ID=35517445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800383722A Pending CN101065386A (zh) 2004-09-09 2005-09-02 亚烷基－四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1786823B1 (zh)
JP (1) JP2008512416A (zh)
KR (1) KR20070050469A (zh)
CN (1) CN101065386A (zh)
AR (1) AR050733A1 (zh)
AT (1) ATE384069T1 (zh)
AU (1) AU2005281859A1 (zh)
BR (1) BRPI0515186A (zh)
CA (1) CA2577861A1 (zh)
DE (2) DE102004044680B3 (zh)
EA (1) EA200700550A1 (zh)
EC (1) ECSP077306A (zh)
ES (1) ES2301056T3 (zh)
GT (1) GT200500241A (zh)
IL (1) IL181832A0 (zh)
MX (1) MX2007002833A (zh)
NO (1) NO20071805L (zh)
PA (1) PA8644701A1 (zh)
PE (1) PE20060596A1 (zh)
RS (1) RS20070095A (zh)
SV (1) SV2006002220A (zh)
TW (1) TW200621703A (zh)
UY (1) UY29109A1 (zh)
WO (1) WO2006027236A1 (zh)
ZA (1) ZA200701399B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PL1670458T3 (pl) 2003-10-08 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-hydroksy-podstawione pochodne tetrahydronaftalenu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków hamujących zapalenie
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1917963A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic phenyl-substituted indazols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2010519206A (ja) * 2007-02-16 2010-06-03 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用のための置換縮合環化合物
EP2072509A1 (en) 2007-12-18 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2208844A1 (en) * 1994-12-29 1996-07-11 Alan T. Johnson Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2003218342B8 (en) * 2002-03-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PL1670458T3 (pl) * 2003-10-08 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-hydroksy-podstawione pochodne tetrahydronaftalenu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków hamujących zapalenie

Also Published As

Publication number Publication date
SV2006002220A (es) 2006-03-15
EP1786823A1 (de) 2007-05-23
AR050733A1 (es) 2006-11-15
JP2008512416A (ja) 2008-04-24
ATE384069T1 (de) 2008-02-15
GT200500241A (es) 2006-08-17
BRPI0515186A (pt) 2008-07-22
AU2005281859A1 (en) 2006-03-16
RS20070095A (en) 2008-11-28
CA2577861A1 (en) 2006-03-16
DE502005002595D1 (de) 2008-03-06
DE102004044680B3 (de) 2006-06-08
PE20060596A1 (es) 2006-07-26
UY29109A1 (es) 2006-03-31
EA200700550A1 (ru) 2007-10-26
ECSP077306A (es) 2007-04-26
EP1786823B1 (de) 2008-01-16
PA8644701A1 (es) 2006-07-03
MX2007002833A (es) 2007-07-09
KR20070050469A (ko) 2007-05-15
IL181832A0 (en) 2007-07-04
NO20071805L (no) 2007-06-07
WO2006027236A1 (de) 2006-03-16
ZA200701399B (en) 2008-09-25
ES2301056T3 (es) 2008-06-16
TW200621703A (en) 2006-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101065386A (zh) 亚烷基－四氢化萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药物的应用
CN1151133C (zh) 邻氨基苯甲酰胺及其用于制备药物的应用
CN1034939C (zh) 有胆碱能活性的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法
CN1043762C (zh) 用作兴奋性氨基酸受体拮抗剂的化合物及其药物组合物
CN1171883C (zh) 非甾体抗炎药
CN1071164A (zh) 含氮杂环化合物
CN1063748C (zh) 萘的衍生物及其制备方法和中间体
CN1190432C (zh) 作为5－htib拮抗药的哌嗪衍生物
CN1915231A (zh) 非甾体化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用
CN1017242B (zh) 新的喹唑啉衍生物的制备方法
CN1867555A (zh) 重排的戊醇,其制备方法以及它们作为抗炎药物的应用
CN1906189A (zh) 用于治疗呼吸系统疾病的1－乙酸－吲哚、－吲唑和－苯并咪唑衍生物
CN1063869A (zh) 新的含氮双环衍生物，其制备方法，由此得到的新的中间体，其药物用途和含这类物质的药物组合物
CN1030757A (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1284076A (zh) 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体
CN1446218A (zh) 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用
CN86105309A (zh) 作为消炎和镇痛药的1-取代的羟吲哚-3-碳酰胺类化合物
CN1129937A (zh) 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物
CN1245405C (zh) 哌嗪衍生物
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1310890C (zh) 异喹啉衍生物
CN1158129A (zh) 具有cgmp-磷酸二酯酶抑制活性的新苯并咪唑衍生物
CN1067053C (zh) 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法
CN1478092A (zh) 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用
CN1125942A (zh) N-取代的β-芳基-和β-杂芳基-α-氰基丙烯酰胺衍生物及其制备

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1109902

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20071031

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1109902

Country of ref document: HK