JPH03232885A

JPH03232885A - キナゾリン誘導体およびその塩

Info

Publication number: JPH03232885A
Application number: JP2688590A
Authority: JP
Inventors: Norihiko Shimazaki; 島崎　憲彦; Hirokazu Tanaka; 田中　洋和; Akio Kuroda; 昭雄黒田; Shinji Hashimoto; 眞志橋本
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-02-06
Filing date: 1990-02-06
Publication date: 1991-10-16
Anticipated expiration: 2014-05-31
Also published as: JP2897310B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は新規なキナゾリン誘導体に関するものである
。さらにくわしくは、この発明は、アルドースリダクタ
ーゼ阻害活性を有する新規なキナゾリン誘導体とその塩
、それを製造する方法、それを含有する医薬組成物、お
よび薬物製造のためのそれの使用に関するものである。

したがってこの発明の目的のひとつは、新規かつ有用な
キナゾリン誘導体およびその塩を提供することである。

この発明の他の目的のひとつは、該キナゾリン誘導体お
よびその塩を製造する方法を提供することである。

この発明のさらに他の目的のひとつは、活性成分として
該キナゾリン誘導体およびその塩を含有する医薬組成物
を提供することである。

この発明のさらに他の目的のひとつは、糖尿病合併症た
とえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロパシー、網
膜症、腎障害などの治療処置のための薬物の製造のため
の該キナゾリン誘導体およびその塩の使用を提供するこ
とである。

この発明の新規なキナゾリン誘導体は、次の一般式で表
すことができる。

−Ｒ２Ｕ式中、Ｒ１は水素またはハロゲン、Ｒ２はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、Ｒ３はハロゲンを有
していてもよいベンゾチアゾリル基、Ａは低級アルキレ
ン基、および２は低級アルキレン基をそれぞれ意味する
］目的化合物（１）の適当な塩は、ふつうの医薬的に許容
される塩であり次のようなものを包含しうる。すなわち
無機塩基塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩（たと
えばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アンモニウ
ム塩、有機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たとえばト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、エタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン
塩、等）；塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン）との
塩：その他。

この発明によれば、目的のキナゾリン誘導体（Ｉ）およ
びその塩は以下に示すようなプロセスで製造することが
できる。

プロセスＩ −Ｒ２（ｎ）又はその塩一プロセス２Ｚ−Ｒ，。

（■ ａ） −ＣＯＯＨ（１−ｂ）又はその塩［式中、Ｒ’　　Ｒ”　　Ｒ３Ａ、および２はそれぞれ
前に定義したとおりであり、Ｒ’ａは保護されたカルボ
キシ基であり、Ｘは脱離基である］この明細書の前述の
および後述の記載において、定義の範囲内に包含される
種々の適当な例が以下にくわしく説明される。

この明細書で用いられる「低級」という用語は、別設の
指示のない限り、１〜６個の炭素原子を意味するものと
する；適当な「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、沃素その他
を包含しうる。

適当な「保護されたカルボキシ」としてはエステル化さ
れたカルボキシ基、たとえば低級アルコキシカルボニル
（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、等）、ニ
トロ基を有していても良いモノ（又はジ又はトリ）フェ
ニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばペンジル
オ牛ジカルボニル、４−ニトロベンジルオ牛シ力ルホニ
ル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、トリチルオキシカルボニル、等）、その
他であって良く、それらのうちさらに好ましい例はＣ３
〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり、そして最も好まし
いものはエトキシカルボニルである。

適当な［低級アルキレン−１は、たとえばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン
、プロピレン、等のような直鎖式の又は分枝状のものを
包含し得、これらのうちさらに好ましい例はＣ１〜Ｃ４
アルキレンであり、そして最も好ましいものはメチレン
およびメチルメチレンである。

適当な「脱離基」はヒドロキシ及び酸残基を包含し得、
そして「酸残基」の適当な例はハロゲン（たとえば塩素
、臭素、ヨウ素、等）、スルホニルオキシ（たとえばメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ト
ルエンスルホニルオキシ、等）、その他であり得、その
うちで好ましい例はハロゲンである。

この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）を製造する方法は、
以下にくわしく説明される。

（１）プロセス１化合物（１）又はその塩は、化合物（ＩＩ）又はその塩
を化合物（ＩＩＩ）又はその塩と反応させることにより
製造することができる。

化合物（ＩＩ）及び（Ｉ［Ｉ）の適当な塩は、化合物（
１）のそれと同様なものであって良い。

この反応は次のような有機又は無機の塩基の存在下で行
うことができる。すなわちアルカリ金属（たとえばリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、等）アルカリ土類金属（
たとえばカルシウム、等）、アルカリ金属の水素化物（
たとえば水素化ナトリウムζ等）、アルカリ土類金属の
水素化物（たとえば水素化カルシウム、等）、アルカリ
金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、等）、アルカリ金属の炭酸水
素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、等）、アルカリ金属のアルコキサイド（たとえばナト
リウムエトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ムｔ−ブトキサイド、等）、アルカリ金属アルカン酸（
たとえば酢酸ナトリウム、等）、トリアルキルアミン（
たとえばトリエチルアミン、等）、ピリジン化合物（た
とえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルア
ミノピリジン、等）、キノリン、その他。

通常、この反応はたとえばジクロロメタン、メタノール
、エタノール、プロパツール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等、もしくはそれらの混合物のような
、反応に悪い影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

反応の温度は臨界的なものでなく、そして反応は通常冷
却下から加熱下の間で行なわれる。

（２）プロセス２化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩は、化合物（１−ａ）を加
水分解して製造することができる。

化合物（Ｉ−ｂ）の適当な塩は、化合物（１）のそれと
同様である。

加水分解は塩基又は酸の存在下に行うことが出来、適当
な塩基はプロセス１に示したような無機塩基である。適
当な酸は有機酸（たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、等）及び無機酸くたとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、等）である。

通常、この反応はたとえば水、アセトン、ジクロロメタ
ン、メタノール、エタノール、プロパツール、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、等又はその混合物の
ようなこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる
。なおこの反応に用いる塩基又は酸が液体のときは、そ
れもまた溶媒として使用することができる。

反応温度は臨界的なものでな（、該反応はふつう冷却下
から加熱下のあいだで行われる。

この新規なキナゾリン誘導体（Ｉ）及びその塩はアルド
ースリダクターゼ阻害活性を有していることが見出され
、たとえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロパシー
、網膜症、腎障害のような糖尿病合併症とくに白内障や
ニューロパシーの治療的処理のための薬剤として価値が
ある。

キナゾリン誘導体（１）のうち代表的なもの＼アルドー
スリダクターゼ阻害活性値を下に示す。

試験管内テスト（１）酸素アッセイ法：０．５Ｍりん酸緩衡液（ｐＨ６、２）　　　　　　　０
．１ｍ＆２．０Ｍ硫酸リチウム　　　　　　　　　　０
．２ｍｌこの発明の化合物（生理食塩水に溶かしたもの）　　０．１ｍｌ酵素溶液（アルドース・リダクターゼ溶液、下記（２）で調整したもの）　　０．５ｍ１２６
０ｍＭＤ、Ｌ−グリセルアルデハイド　　０．０５ｍｆ
ｆ２、５ｍＭニコチンアミド　アデニン　ジヌクレオチ
ド　ホスフェート（還元体）（ＮＡＤＰＩＩ）　　　　
　　　　　　　　　　　０．０５ｍ１２上記反応液を３
５℃で２分間反応したときのＮＡＤＰ）ｌの減少度合を
エルケービー　プロダクターＡ、Ｂ、社製（ＬＫＢ　Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｅｒ　Ａ、Ｂ、）のオートマチック　リア
クション　レート　アナライザーエルケービー−８６０
０（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｒａｔｅ
Ａｎａｌｙｚｅｒ　ＬＫＢ−８６００）を用いて測定し
た。吸光度の変化が１分間当りｏ、　ｏｏｉのときの酵
素活性を１単位と決めた。

（２）酵素溶液の調整うさぎの眼をとり、そこから水晶体を集める。

４°Ｃ（以下の操作も全て４°Ｃで行った）で水晶体を
３倍量の蒸留水でホモジナイズし、次に１０．０００Ｇ
で６０分間遠心分離して、」二澄液を得た。この上澄液
を０．０５Ｍ食塩水２１に対して透析した。このように
して得られた透析内液を酵素溶液として使用した。

（３）被検化合物１−カルボキシメチル−３−［（５−ブロモベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−７−クロロー２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４゜テトラヒドロキナゾリン（以
下「化合物Ａ」と称する）（４）テスト結果結果を以下の表に示す。

ＩＣ５，値（Ｍ）は、アルドースリダクターゼ活性を５
０％抑制するときの本発明化合物の濃度活性化合物すな
わち化合物（１）又はその塩を、外用、内服又は局所投
与に適した有機又は無機の担体又は／及び臓形薬と共に
含有するところの固形製剤、半固形製剤及び液状製剤の
形態で提供される。この活性化合物は、無毒で薬理的に
許容される補助成分と共に、たとえば錠剤、ベレット剤
、カプセル剤、平割、液剤、乳剤、けんだく剤、等のよ
うな適当な用量形態を提供するために使用される。その
ような補助的成分は、たとえば水、グルコース、ラクト
ース、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、トリケ
イ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイ
ド状シリカ、バレイショ澱粉、尿素、等のような固形、
半固形又は液状の製剤の製造に効果的に使用できるもの
を包含する。さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳
香剤のような補助剤もまた包含されうる。この発明によ
る医薬組成物はまた、その活性化合物の活性を保存する
ために保存剤を含有することもできる。該組成物は、関
連する疾病の進度又は病状に対して所望の治療的効果を
生ぜしめるに充分な量の該活性化合物を含有しているべ
きである。

この医療組成物がヒトに用いられるときは、望ましくは
静脈内、筋肉内又は経口的に投与される。

各々の活性化合物の有効量は、治療をうける患者の年令
及び／又は症状に依存する。しかし一般には該医薬組成
物は単位用量形態ごとに約５０■、１００＋ｎｇ　、　
２５０ｍｇ　、　５００ｍｇ、又は１０００　ｍｇの活
性化合物を含有しており、そしてヒト又は動物に対し体
重１眩あたり０．１〜１００■の一日量が投与される。

以下実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する
。

実施例１１−エトキシカルボニルメチル−７−クロロ−２゜４−
ジオキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロキナゾリン
（１，ＯＩｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ
）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５５■〉
を撹拌しながら加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し
た。

この混合物に５−ブロモ−２−クロロメチルベンゾチア
ゾール（９８５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。

反応混合物を水で希釈した。得られた析出物を濾取し、
水およびエタ／−ルでδＬ浄して、１−ニド牛ジカルボ
ニルメチル−３−［（５−ブロモベンゾチアゾール−２
−イル）メチル１−７−りＯロー２．４ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（１３６ｇ）を結
晶として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｎ）δ−１，１９（３１１，ｔ、
　Ｊ＝　７Ｈｚ　）、　４．１６（２１＋ｑ、　Ｊ　＝
　７ｌ−１ｚ　）、　５．　Ｏｆ　（２）１．　Ｓ）、
　５．５６（２＋１．　Ｓ）、　７．５３（ＪＩＬ　ｄ
ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ１７．５Ｂ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　
８．２ｔｌｚ）、７．７３（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　２Ｈｚ
　）、　８．０４（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　８Ｈｚ　）
、　８．　ＩＩ（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝　８Ｈｚ１８．
１７（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝’２Ｈｚ　）実施例２ ■−エトキシカルボニルメチルー３−　［（５−ブロモ
ベンゾチアゾール−２−イル）メチルコー７−クロロー
２．４−ジオ牛ン−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン（１，３４ｇ）およびＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液（２，９ｍ１）のエタノール（５（１ｍ１）中温合物
を８０　’Ｃで１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、
水で希釈し、ＩＮ塩酸（３ｍｆｆ）で酸性にした。得ら
れた析出物を濾取し、水およびエタノールで洗浄して、
Ｉ−カルボキシメチル−３−［（５−ブロモベンゾチア
ゾール−２−イル）メチルコー７−クロロー２．１ジオ
キソ−Ｊ、　２．３．イーテトラヒドロキナゾリン（１
゜１ｇ）を結晶として得た。

ＮＭＩ？（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　６　＝　４．９３（２＋
１．　Ｓ）、　５．５７（２＋１．　Ｓ）、　７．．１
２（ＪＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ−＝　９．２Ｈｚ　）、　７
．５１（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝　９．２Ｈｚ　）、　
７．７０（ＩＩＩ。

ｄ、　Ｊ＝　２Ｈｚ　）、　８．０５（ＩＩＩ、　ｄ、
　Ｊ＝　９Ｈｚ　）、　８．１２（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ
＝　９Ｈ２）、　８．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　２Ｈｚ
　）実施例３実施例Ｉと実質的に同様の方法により、下記の化合物を
得た。

■−エト手ジカルボニルメチルー３−［（５−クロロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−７−フルオロー
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリンＮｕＲ（ＤＭｓｏ−ｄ、）δ＝　１．２０（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝　７Ｈｚ　）、　４．１７（２）１．　ｑ。

Ｊ−７１柱）、　４．９９（２１，Ｓ）、　５．５７（
２Ｈ，Ｓ）、　７．２４（ＩＨ，ｍ）、　７．４３−７
．５８（２Ｈ，ｍ）、　８゜０５（Ｉ）Ｊ、ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）、８．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ　）、　８
．２０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　９．７Ｈｚ　）実施例
４実施例２と実質的に同様の方法により、下記の化合物を
得た。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはハロゲン、Ｒ＾２はカルボ
キシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３はハロゲ
ンを有していてもよいベンゾチアゾリル基、Ａは低級ア
ルキレン基、およびＺは低級アルキレン基をそれぞれ意
味する］で示されるキアゾリン誘導体およびその塩。