JP2897310B2 - キナゾリン誘導体およびその塩 - Google Patents
キナゾリン誘導体およびその塩Info
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- JP2897310B2 JP2897310B2 JP2688590A JP2688590A JP2897310B2 JP 2897310 B2 JP2897310 B2 JP 2897310B2 JP 2688590 A JP2688590 A JP 2688590A JP 2688590 A JP2688590 A JP 2688590A JP 2897310 B2 JP2897310 B2 JP 2897310B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規なキナゾリン誘導体に関するものであ
る。さらにくわしくは、この発明は、アルドースリダク
ターゼ阻害活性を有する新規なキナゾリン誘導体とその
塩、それを製造する方法、それを含有する医薬組成物、
および薬物製造のためのそれの使用に関するものであ
る。
る。さらにくわしくは、この発明は、アルドースリダク
ターゼ阻害活性を有する新規なキナゾリン誘導体とその
塩、それを製造する方法、それを含有する医薬組成物、
および薬物製造のためのそれの使用に関するものであ
る。
したがってこの発明の目的のひとつは、新規かつ有用
なキナゾリン誘導体およびその塩を提供することであ
る。
なキナゾリン誘導体およびその塩を提供することであ
る。
この発明の他の目的のひとつは、該キナゾリン誘導体
およびその塩を製造する方法を提供することである。
およびその塩を製造する方法を提供することである。
この発明のさらに他の目的のひとつは、活性成分とし
て該キナゾリン誘導体およびその塩を含有する医薬組成
物を提供することである。
て該キナゾリン誘導体およびその塩を含有する医薬組成
物を提供することである。
この発明のさらに他の目的のひとつは、糖尿病合併症
たとえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロパシー、
網膜症、腎障害などの治療処置のための薬物の製造のた
めの該キナゾリン誘導体およびその塩の使用を提供する
ことである。
たとえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロパシー、
網膜症、腎障害などの治療処置のための薬物の製造のた
めの該キナゾリン誘導体およびその塩の使用を提供する
ことである。
この発明の新規なキナゾリン誘導体は、次の一般式で
表すことができる。
表すことができる。
［式中、R1は水素またはハロゲン、R2はカルボキシ基ま
たは保護されたカルボキシ基、R3はハロゲンを有してい
てもよいベンゾチアゾリル基、Ａは低級アルキレン基、
およびＺは低級アルキレン基をそれぞれ意味する］ 目的化合物（Ｉ）の適当な塩は、ふつうの医薬的に許
容される塩であり次のようなものを包含しうる。すなわ
ち無機塩基塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナト
リウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アンモニ
ウム塩、有機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たとえば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、N,N′‐ジベンジルエチレンジアミン
塩、等）；塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン）との
塩；その他。
たは保護されたカルボキシ基、R3はハロゲンを有してい
てもよいベンゾチアゾリル基、Ａは低級アルキレン基、
およびＺは低級アルキレン基をそれぞれ意味する］ 目的化合物（Ｉ）の適当な塩は、ふつうの医薬的に許
容される塩であり次のようなものを包含しうる。すなわ
ち無機塩基塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナト
リウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アンモニ
ウム塩、有機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たとえば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、N,N′‐ジベンジルエチレンジアミン
塩、等）；塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン）との
塩；その他。
この発明によれば、目的のキナゾリン誘導体（Ｉ）お
よびその塩は以下に示すようなプロセスで製造すること
ができる。
よびその塩は以下に示すようなプロセスで製造すること
ができる。
［式中、R1、R2、R3、Ａ、およびＺはそれぞれ前に定義
したとおりであり、R4 aは保護されたカルボキシ基であ
り、Ｘは脱離基である］ この明細書の前述のおよび後述の記載において、定義
の範囲内に包含される種々の適当な例が以下にくわしく
説明される。
したとおりであり、R4 aは保護されたカルボキシ基であ
り、Ｘは脱離基である］ この明細書の前述のおよび後述の記載において、定義
の範囲内に包含される種々の適当な例が以下にくわしく
説明される。
この明細書で用いられる「低級」という用語は、別段
の指示のない限り、１〜６個の炭素原子を意味するもの
とする。
の指示のない限り、１〜６個の炭素原子を意味するもの
とする。
適当な「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、沃素その
他を包含しうる。
他を包含しうる。
適当な「保護されたカルボキシ」としてはエステル化
されたカルボキシ基、たとえば低級アルコキシカルボニ
ル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
等）、ニトロ基を有していても良いモノ（又はジ又はト
リ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえば
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、
等）、その他であって良く、それらのうちさらに好まし
い例はC1〜C4アルコキシカルボニルであり、そして最も
好ましいものはエトキシカルボニルである。
されたカルボキシ基、たとえば低級アルコキシカルボニ
ル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
等）、ニトロ基を有していても良いモノ（又はジ又はト
リ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえば
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、
等）、その他であって良く、それらのうちさらに好まし
い例はC1〜C4アルコキシカルボニルであり、そして最も
好ましいものはエトキシカルボニルである。
適当な「低級アルキレン」は、たとえばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン、等のような直鎖式の又は分枝状のもの
を包含し得、これらのうちさらに好ましい例はC1〜C4ア
ルキレンであり、そして最も好ましいものはメチレンお
よびメチルメチレンである。
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレン、等のような直鎖式の又は分枝状のもの
を包含し得、これらのうちさらに好ましい例はC1〜C4ア
ルキレンであり、そして最も好ましいものはメチレンお
よびメチルメチレンである。
適当な「脱離基」はヒドロキシ及び酸残基を包含し
得、そして「酸残基」の適当な例はハロゲン（たとえば
塩素、臭素、ヨウ素、等）、スルホニルオキシ（たとえ
ばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシ、等）、その他であり
得、そのうちで好ましい例はハロゲンである。
得、そして「酸残基」の適当な例はハロゲン（たとえば
塩素、臭素、ヨウ素、等）、スルホニルオキシ（たとえ
ばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシ、等）、その他であり
得、そのうちで好ましい例はハロゲンである。
この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）を製造する方法
は、以下にくわしく説明される。
は、以下にくわしく説明される。
（１）プロセス１ 化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（II）又はその塩
を化合物（III）又はその塩と反応させることにより製
造することができる。
を化合物（III）又はその塩と反応させることにより製
造することができる。
化合物（II）及び（III）の適当な塩は、化合物
（Ｉ）のそれと同様なものであって良い。
（Ｉ）のそれと同様なものであって良い。
この反応は次のような有機又は無機の塩基の存在下で
行うことができる。すなわちアルカリ金属（たとえばリ
チウム、ナトリウム、カリウム、等）、アルカリ土類金
属（たとえばカルシウム、等）、アルカリ金属の水素化
物（たとえば水素化ナトリウム、等）、アルカリ土類金
属の水素化物（たとえば水素化カルシウム、等）、アル
カリ金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、等）、アルカリ金属の炭
酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、等）、アルカリ金属のアルコキサイド（たとえば
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カ
リウムｔ−ブトキサイド、等）、アルカリ金属アルカン
酸（たとえば酢酸ナトリウム、等）、トリアルキルアミ
ン（たとえばトリエチルアミン、等）ピリジン化合物
（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、等）キノリン、その他。
行うことができる。すなわちアルカリ金属（たとえばリ
チウム、ナトリウム、カリウム、等）、アルカリ土類金
属（たとえばカルシウム、等）、アルカリ金属の水素化
物（たとえば水素化ナトリウム、等）、アルカリ土類金
属の水素化物（たとえば水素化カルシウム、等）、アル
カリ金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、等）、アルカリ金属の炭酸塩（たとえば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、等）、アルカリ金属の炭
酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、等）、アルカリ金属のアルコキサイド（たとえば
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カ
リウムｔ−ブトキサイド、等）、アルカリ金属アルカン
酸（たとえば酢酸ナトリウム、等）、トリアルキルアミ
ン（たとえばトリエチルアミン、等）ピリジン化合物
（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、等）キノリン、その他。
通常、この反応はたとえばジクロロメタン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、N,N−ジメ
チルホルムアミド等、もしくはそれらの混合物のよう
な、反応に悪い影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ル、エタノール、プロパノール、ピリジン、N,N−ジメ
チルホルムアミド等、もしくはそれらの混合物のよう
な、反応に悪い影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応の温度は臨界的なものでなく、そして反応は通常
冷却下から加熱下の間で行われる。
冷却下から加熱下の間で行われる。
（２）プロセス２ 化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩は、化合物（Ｉ−ａ）を
加水分解して製造することができる。
加水分解して製造することができる。
化合物（Ｉ−ｂ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）のそれ
と同様である。
と同様である。
加水分解は塩基又は酸の存在下に行うことが出来、適
当な塩基はプロセス１に示したような無機塩基である。
適当な酸は有機酸（たとえばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、等）及び無機酸（たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、等）である。
当な塩基はプロセス１に示したような無機塩基である。
適当な酸は有機酸（たとえばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、等）及び無機酸（たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、等）である。
通常、この反応はたとえば水、アセン、ジクロロメタ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、ビリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、等又はその混合物の
ようなこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。なおこの反応に用いる塩基又は酸が液体のときは、
それもまた溶媒として使用することができる。
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、ビリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、等又はその混合物の
ようなこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。なおこの反応に用いる塩基又は酸が液体のときは、
それもまた溶媒として使用することができる。
反応温度は臨界的なものでなく、該反応はふつう冷却
下から加熱下のあいだで行われる。
下から加熱下のあいだで行われる。
この新規なキナゾリン誘導体（Ｉ）及びその塩はアル
ドースリダクターゼ阻害活性を有していることが見出さ
れ、たとえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロパシ
ー、網膜症、腎障害のような糖尿病合併症とくに白内障
やニューロパシーの治療的処理のための薬剤として価値
がある。
ドースリダクターゼ阻害活性を有していることが見出さ
れ、たとえば角膜損傷癒合欠損、白内障、ニューロパシ
ー、網膜症、腎障害のような糖尿病合併症とくに白内障
やニューロパシーの治療的処理のための薬剤として価値
がある。
キナゾリン誘導体（Ｉ）のうち代表的なもののアルド
ースリダクターゼ阻害活性値を下に示す。
ースリダクターゼ阻害活性値を下に示す。
試験管内テスト （１）酸素アッセイ法： 0.5Mりん酸緩衝液（pH6.2） 0.1ml 2.M硫酸リチウム 0.2ml この発明の化合物（生理食塩水に溶かしたもの） 0.1ml 酵素溶液（アルドース・リダクターゼ溶液、下記（２）
で調整したもの） 0.5ml 60mM D,L−グリセルアルデハイド 0.05ml 2.5mMニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド ホ
スフェート（還元体）（NADPH） 0.05ml 上記反応液を35℃で２分間反応したときのNADPHの減
少度合をエルケービー プロダクターA.B.社製（LKB Pr
oducter A.B.）のオートマチック リアクション レー
ト アナライザー エルケービー−8600（Automatic Re
action Rate Analyzer LKB-8600）を用いて測定した。
吸光度の変化が１分間当り0.001のときの酵素活性を１
単位と決めた。
で調整したもの） 0.5ml 60mM D,L−グリセルアルデハイド 0.05ml 2.5mMニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド ホ
スフェート（還元体）（NADPH） 0.05ml 上記反応液を35℃で２分間反応したときのNADPHの減
少度合をエルケービー プロダクターA.B.社製（LKB Pr
oducter A.B.）のオートマチック リアクション レー
ト アナライザー エルケービー−8600（Automatic Re
action Rate Analyzer LKB-8600）を用いて測定した。
吸光度の変化が１分間当り0.001のときの酵素活性を１
単位と決めた。
（２）酵素溶液の調整 うさぎの眼をとり、そこから水晶体を集める。４℃
（以下の操作も全て４℃で行った）で水晶体を３倍量の
蒸留水でホモジナイズし、次に10,000Gで60分間遠心分
離して、上澄液を得た。この上澄液を0.05M食塩水2lに
対して透析した。このようにして得られた透析内液を酵
素溶液として使用した。
（以下の操作も全て４℃で行った）で水晶体を３倍量の
蒸留水でホモジナイズし、次に10,000Gで60分間遠心分
離して、上澄液を得た。この上澄液を0.05M食塩水2lに
対して透析した。このようにして得られた透析内液を酵
素溶液として使用した。
（３）被検化合物 １−カルボキシメチル−３−［（５−ブロモベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］−７−クロロ−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4,−テトラヒドロキナゾリン（以下「化
合物Ａ」と称する） （４）テスト結果 結果を以下の表に示す。
アゾール−２−イル）メチル］−７−クロロ−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4,−テトラヒドロキナゾリン（以下「化
合物Ａ」と称する） （４）テスト結果 結果を以下の表に示す。
IC50値（Ｍ）は、アルドースリダクターゼ活性を50％
抑制するときの本発明化合物の濃度をあらわす。
抑制するときの本発明化合物の濃度をあらわす。
医薬組成物は種々の形態で、たとえば本発明の活性化
合物すなわち化合物（Ｉ）又はその塩を、外用、内服又
は局所投与に適した有機又は無機の担体又は／及び臓形
薬と共に含有するところの固形製剤、半固形製剤及び液
状製剤の形態で提供される。この活性化合物は、無毒で
薬理的に許容される補助成分と共に、たとえば錠剤、ペ
レット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、けんだく
剤、等のような適当な用量形態を提供するために使用さ
れる。そのような補助的成分は、たとえば水、グルコー
ス、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペース
ト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチ
ン、コロイド状シリカ、バレイショ澱粉、尿素、等のよ
うな固形、半固形又は液状の製剤の製造に効果的に使用
できるものを包含する。さらには、安定剤、増量剤、着
色剤及び芳香剤のような補助剤もまた包含されうる。こ
の発明による医薬組成物はまた、その活性化合物の活性
を保存するために保存剤を含有することもできる。該組
成物は、関連する疾病の進度又は病状に対して所望の治
療的効果を生ぜしめるに充分な量の該活性化合物を含有
しているべきである。
合物すなわち化合物（Ｉ）又はその塩を、外用、内服又
は局所投与に適した有機又は無機の担体又は／及び臓形
薬と共に含有するところの固形製剤、半固形製剤及び液
状製剤の形態で提供される。この活性化合物は、無毒で
薬理的に許容される補助成分と共に、たとえば錠剤、ペ
レット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、けんだく
剤、等のような適当な用量形態を提供するために使用さ
れる。そのような補助的成分は、たとえば水、グルコー
ス、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペース
ト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチ
ン、コロイド状シリカ、バレイショ澱粉、尿素、等のよ
うな固形、半固形又は液状の製剤の製造に効果的に使用
できるものを包含する。さらには、安定剤、増量剤、着
色剤及び芳香剤のような補助剤もまた包含されうる。こ
の発明による医薬組成物はまた、その活性化合物の活性
を保存するために保存剤を含有することもできる。該組
成物は、関連する疾病の進度又は病状に対して所望の治
療的効果を生ぜしめるに充分な量の該活性化合物を含有
しているべきである。
この医療組成物がヒトに用いられるときは、望ましく
は静脈内、筋肉内又は経口的に投与される。各々の活性
化合物の有効量は、治療をうける患者の年令及び／又は
症状に依存する。しかし一般的には該医薬組成物は単位
用量形態ごとに約50mg、100mg、250mg、500mg、又は100
0mgの活性化合物を含有しており、そしてヒト又は動物
に対し体重1kgあたり0.1〜100mgの一日量が投与され
る。
は静脈内、筋肉内又は経口的に投与される。各々の活性
化合物の有効量は、治療をうける患者の年令及び／又は
症状に依存する。しかし一般的には該医薬組成物は単位
用量形態ごとに約50mg、100mg、250mg、500mg、又は100
0mgの活性化合物を含有しており、そしてヒト又は動物
に対し体重1kgあたり0.1〜100mgの一日量が投与され
る。
以下実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明す
る。
る。
実施例１ １−エトキシカルボニルメチル−７−クロロ−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4,−テトラヒドロキナゾリン（1.01
g）の乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に水素化
ナトリウム（鉱油中60％、155mg）を攪拌しながら加
え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。この混合物に５
−ブロモ−２−クロロメチルベンゾチアゾール（985m
g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で
希釈した。得られた析出物を濾取し、水およびエタノー
ルで洗浄して、１−エトキシカルボニルメチル−３−
［（５−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチル］
−７−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キナゾリン（1.36g）を結晶として得た。
ジオキソ−1,2,3,4,−テトラヒドロキナゾリン（1.01
g）の乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に水素化
ナトリウム（鉱油中60％、155mg）を攪拌しながら加
え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。この混合物に５
−ブロモ−２−クロロメチルベンゾチアゾール（985m
g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で
希釈した。得られた析出物を濾取し、水およびエタノー
ルで洗浄して、１−エトキシカルボニルメチル−３−
［（５−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチル］
−７−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キナゾリン（1.36g）を結晶として得た。
NMR（DMSO-d6）δ＝1.19（3H,t,J＝7Hz）,4.16（2H,
q,J＝7Hz）,5.01（2H,S）,5.56（2H,S）,7.53（1H,dd,J
＝8.2Hz）,7.58（1H,dd,J＝8.2Hz）,7.73（1H,d,J＝2H
z）,8.04（1H,d,J＝8Hz）,8.11（1H,d,J＝8Hz）,8.17
（1H,d,J＝2Hz） 実施例２ 1-エトキシカルボニルメチル−３−［（５−ブロモベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−７−クロロ−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン（1.34
g）およびIN水酸化ナトリウム水溶液（2.9ml）のエタノ
ール（50ml）中混合物を80℃で１時間加熱した。反応混
合物を濃縮し、水で希釈し、IN塩酸（3ml）で酸性にし
た。得られた析出物を濾取し、水およびエタノールで洗
浄して、１−カルボキシメチル−３−［（５−ブロモベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−７−クロロ−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン（1.1
g）を結晶として得た。
q,J＝7Hz）,5.01（2H,S）,5.56（2H,S）,7.53（1H,dd,J
＝8.2Hz）,7.58（1H,dd,J＝8.2Hz）,7.73（1H,d,J＝2H
z）,8.04（1H,d,J＝8Hz）,8.11（1H,d,J＝8Hz）,8.17
（1H,d,J＝2Hz） 実施例２ 1-エトキシカルボニルメチル−３−［（５−ブロモベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−７−クロロ−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン（1.34
g）およびIN水酸化ナトリウム水溶液（2.9ml）のエタノ
ール（50ml）中混合物を80℃で１時間加熱した。反応混
合物を濃縮し、水で希釈し、IN塩酸（3ml）で酸性にし
た。得られた析出物を濾取し、水およびエタノールで洗
浄して、１−カルボキシメチル−３−［（５−ブロモベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−７−クロロ−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン（1.1
g）を結晶として得た。
NMR（DMSO-d6）δ＝4.93（2H,S）,5.57（2H,S）,7.42
（1H,dd,J＝9.2Hz）,7.51（1H,dd,J＝9.2Hz）,7.70（1
H,d,J＝2Hz）,8.05（1H,d,J＝9Hz）,8.12（1H,d,J＝9H
z）,8.18（1H,d,J＝2Hz） 実施例３ 実施例１と実質的に同様の方法により、下記の化合物
を得た。
（1H,dd,J＝9.2Hz）,7.51（1H,dd,J＝9.2Hz）,7.70（1
H,d,J＝2Hz）,8.05（1H,d,J＝9Hz）,8.12（1H,d,J＝9H
z）,8.18（1H,d,J＝2Hz） 実施例３ 実施例１と実質的に同様の方法により、下記の化合物
を得た。
１−エトキシカルボニルメチル−３−［（５−クロロ
ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−７−フルオロ
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン NMR（DMSO-d6）δ＝1.20（3H,t,J＝7Hz）,4.17（2H,
q,J＝7Hz）,4.99（2H,S）,5.57（2H,S）,7.24（1H,m）,
7.43-758（2H,m）,8.05（1H,d,J＝2Hz）,8.11（1H,d,J
＝9Hz）,8.20（1H,dd,J＝9.7Hz） 実施例４ 実施例２と実質的に同様の方法により、下記の化合物
を得た。
ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−７−フルオロ
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン NMR（DMSO-d6）δ＝1.20（3H,t,J＝7Hz）,4.17（2H,
q,J＝7Hz）,4.99（2H,S）,5.57（2H,S）,7.24（1H,m）,
7.43-758（2H,m）,8.05（1H,d,J＝2Hz）,8.11（1H,d,J
＝9Hz）,8.20（1H,dd,J＝9.7Hz） 実施例４ 実施例２と実質的に同様の方法により、下記の化合物
を得た。
１−カルボキシメチル−３−［（５−クロロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］−７−フルオロ−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン NMR（DMSO-d6）δ＝4.90（2H,S）,5.57（2H,S）,7.23
（1H,m）,7.4-7.5（2H,m）,8.05（1H,d,J＝2Hz）,8.10
（1H,d,J＝9Hz）,8.19（1H,dd,J＝9.7Hz）
アゾール−２−イル）メチル］−７−フルオロ−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン NMR（DMSO-d6）δ＝4.90（2H,S）,5.57（2H,S）,7.23
（1H,m）,7.4-7.5（2H,m）,8.05（1H,d,J＝2Hz）,8.10
（1H,d,J＝9Hz）,8.19（1H,dd,J＝9.7Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−96476（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−131164（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−181793（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−131169（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−97268（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 417/06 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素またはハロゲン、R2はカルボキシ基ま
たは保護されたカルボキシ基、R3はハロゲンを有してい
てもよいベンゾチアゾリル基、Ａは低級アルキレン基、
およびＺは低級アルキレン基をそれぞれ意味する］ で示されるキナゾリン誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2688590A JP2897310B2 (ja) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | キナゾリン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2688590A JP2897310B2 (ja) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | キナゾリン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03232885A JPH03232885A (ja) | 1991-10-16 |
| JP2897310B2 true JP2897310B2 (ja) | 1999-05-31 |
Family
ID=12205725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2688590A Expired - Lifetime JP2897310B2 (ja) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | キナゾリン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2897310B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5994542A (en) * | 1995-11-14 | 1999-11-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing 1-substituted tetrahydroquinazolines |
| EP0896961A4 (en) * | 1995-12-28 | 1999-04-07 | Fuji Chem Ind Co Ltd | PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 3-DIHALOBENZYL-2,4-QUINAZOLINEDIONE DERIVATIVES |
-
1990
- 1990-02-06 JP JP2688590A patent/JP2897310B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03232885A (ja) | 1991-10-16 |
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